DK160612B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ved begge n-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af ved begge n-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK160612B
DK160612B DK194783A DK194783A DK160612B DK 160612 B DK160612 B DK 160612B DK 194783 A DK194783 A DK 194783A DK 194783 A DK194783 A DK 194783A DK 160612 B DK160612 B DK 160612B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
octahydro
general formula
dioxo
compound
pyridazo
Prior art date
Application number
DK194783A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160612C (da
DK194783A (da
DK194783D0 (da
Inventor
Michael Richard Attwood
Cedric Herbert Hassall
Robert Wilson Lambert
Geoffrey Lawton
Sally Redshaw
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK194783D0 publication Critical patent/DK194783D0/da
Publication of DK194783A publication Critical patent/DK194783A/da
Publication of DK160612B publication Critical patent/DK160612B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160612C publication Critical patent/DK160612C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

DK 160612 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ved begge N-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol-og pyridazinderivater med den almene formel I 5 V5
(CH,) N X
I 2 I B ! i .CH n y
R — CH— NH^ V
l2 i T
hvor B betegner methylen, ethylen eller vinylen, R1 betegner C^.g-alkyl, phenyl-C^.g-alkyl, idet phenylgruppen 10 eventuelt kan være substitueret med halogen, C^_4~alkoxy eller phenyl; amino-alkyl, phenyl-C1_6-alkylcarbonylamino-Ci-e-alkyl, phthalimido-C1_6-alkyl, phenyl-C1_4-alkoxycar-bonylamino-C1_g-alkyl, phenyl-Ci_4-alkylaminocarbonylamino-alkyl eller p-toluensulfonylamino-C^.g-alkyl, R2 betegner 15 carboxyl, C^.g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4-alkoxy-carbonyl eller en gruppe med formlen (i) eller (ii) O OH 0
w/ S
—p' eller —c \ \ g
OH N—R
l7.
(i) (ii) R3 betegner carboxyl, C^-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-20 C1_4-alkoxycarbonyl, R4 og R5 hver betegner hydrogen, eller R4 og R5 tilsammen betegner oxo, R6 og R7 hver betegner hydrogen eller c^^g-alkyl, og n betegner 0, 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
DK 160612 B ! 2 I EP-A-25 941 og EP-A-42 100 beskrives pyrazolpyridaziner og pyridazopyrida z iner, hvilke forbindelser i lighed med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser inhiberende virkning på det angiotensin-5 omdannende enzym. De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser adskiller sig på signifikant måde fra de således kendte forbindelser ved, at der er en aminogruppe knyttet til den bicycliske del, samt ved, at der eventuelt foreligger en 7-leddet ring i 10 stedet for en 5- eller 6-leddet ring, henholdsvis en 5- leddet ring i stedet for en 6-leddet ring. Disse strukturmæssige forskelle resulterer i, at de ved fremgangsmåden i ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en højere aktivitet end de hidtil kendte forbindelser.
15 Det vil fremgå, at forbindelserne med den almene formel I indeholder asymmetriske carbonatomer og derfor kan forekomme som optisk rene diastereoisomerer, som diastereoiso-merracemater eller som diastereomerblandinger. Den foreliggende opfindelse skal forstås som omfattende alle disse 20 former. I forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er konfigurationen ved hvert asymmetrisk carbonatom fortrinsvis (S). 1 nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "C^g-alkyl", alene eller i kombination, ligekædet eller for-25 grenet alkyl, som indeholder 1-6, fortrinsvis 1-4, carbonatomer (fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl og hexyl). Det tilstedeværende aryl i aryl-oxycarbonylamino-alkyl, aralkoxycarbonylamino-alkyl er phenyl eller phenyl, der bærer én eller flere substituenter 30 valgt blandt halogen (fx fluor, chlor, brom eller iod), alkyl, alkoxy, trifluormethyl, phenyl og lignende. Amino-alkyl kan fx være aminomethyl, 2-aminoethyl, etc. Methyla-mino-methyl, 2-methylamino-ethyl, 2-ethylamino-ethyl, etc. kan nævnes som eksempler på monoalkylamino-alkyl, og 2-35 dimethylamino-ethy 1, 2-diethylamino-ethyl, 3-dimethylamino- DK 160612 3 propyl, etc. kan nævnes som eksempler på dialkylamino-alkyl. Alkoxygruppen og alkoxydelen i C^.g- og Ci_4~alkoxy-carbonyl kan være ligekædet eller forgrenet og indeholder 1-6, fortrinsvis 1-4, carbonatomer. Specifikke eksempler på 5 alkoxycarbonyl er methoxycarbonyl og ethoxycarbonyl.
En interessant undergruppe af forbindelser med den almene formel I omfatter sådanne, hvor R1 betegner C^g-alkyl, phenyl-C^g-alkyl, idet phenylgruppe eventuelt kan være substitueret med halogen, C1_4-alkoxy eller phenyl; amino-10 alkyl, phenyl-C1_6-alkylcarbonylamino-C1_5-alkyl, phenyl-C^-alkoxycarbonylamino-Ci.g-alkyl, phenyl-C1_4-alkylami-nocarbonylamino-alkyl eller p-toluensulfonylamino-alkyl, R2 betegner carboxyl eller C^-g-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (i), og R3 betegner carboxyl eller C^-g-alkoxy-15 carbonyl.
En foretrukken klasse af forbindelser tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse omfatter sådanne, hvor B betegner methylen eller ethylen. R1 betegner fortrinsvis C^.g-alkyl, phenyl-C1_g-alkyl, phenyl-C^g-alkylcarbonylamino-alkyl, 20 phthalimido-Ci_g-alkyl, phenyl-Ci_4-alkoxycarbonylamino~ alkyl eller phenyl-C1»4-alkylaminocarbonylamino-alkyl. R2 betegner fortrinsvis carboxyl, C^.g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C^_4-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (ii) ovenfor. R3 betegner fortrinsvis carboxyl. Forbindel-25 ser med den almene formel I, hvor n betegner 2, er også foretrukne.
Det vil klart fremgå af det ovenstående, at specielt foretrukne forbindelser med den almene formel I ovenfor er sådanne, hvor B betegner methylen eller ethylen, R1 be-30 tegner C^g-alkyl, phenyl-C^-g-alkyl, phenyl-Ci_g-alkyl-carbonylamino-alkyl, phthalimido-C^g-alkyl, phenyl-C;^-alkoxycarbonylamino-alkyl eller phenyl-C1_4-alkylamino-carbonylamino-alkyl, R2 betegner carboxyl, Ci-g-alkoxycar-bonyl eller phenyl-C1_4-alkoxycarbonylamino eller en gruppe
DK 160612B
4 med formlen (ii) ovenfor, R3 betegner carboxyl, og n betegner 2.
Særlig foretrukne forbindelser med den almene formel I ovenfor er: 5 9-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9—(l—ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 8- (l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-10 5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9- (l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9- (l-carbamoyl-3-phenylpropylamino) octahydro-6,10-dioxo-6H-15 pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-(l-ethylcarbamoyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-(l-carboxy-4-phenylbutylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 20 9-(l-carboxy-2-phenylethylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9- (l-carboxy-4-methy lpentylamino) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[i,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-(l-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino)octahydro-6,10-25 dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-[3-(4-chlorphenyl)-1-ethoxycarbonylpropylamino]octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-[l-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)propylamino]octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l-car- 30 boxylsyre, 9-[3- (4-biphenylyl) -l-ethoxycarbonylpropylamino]octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-(l-ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino)octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 35 8-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexa- 5 DK 160612 B j hydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepin-l-car-boxylsyre, ] 9-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-10-oxo- ! 6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre og ' 5 9-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentylamino)-octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l-carboxylsyre.
Følgende er eksempler på andre interessante forbindelser med den almene formel I ovenfor: 10 8-(l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,9- dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, tert.butyl 8-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6, 9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat, methyl octahydro-8-(1-methoxycarbonyl-3-phenylpropylamino-15 9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat, octahydro-8-(3-phenyl-l-phosphonopropylamino)-6,9-dioxo-pyr idazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, 8-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-1,4,5,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, 20 2-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)hexahydro-3-oxo-lH-pyra- z olo[1,2-a]pyridaz in-5-carboxylsyre, methyl 8-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentyl-amino)-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat, 8-(5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino)octahydro-9-25 oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, 8- (5-amino-l-carboxypentylamino)octahydro-9-oxopyridazo-[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, methyl 8- (l-methoxycarbonyl-4-phenylbutylamino) octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat, 30 8-(l-carboxy-4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo- [1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, methyl 8- (l-methoxycarbonyl-4-methylpentylamino) octahydro- 9- oxopyridazo[1,2-a]pyridaz in-1-carboxylat, 8-(l-carboxy-4-methylpentylamino)octahydro-9-oxopyri-35 dazo[l,2-a]pyridazin-1-carboxylsyre,
DK 160612 B
6 methyl octahydro-8-[l-methoxycarbonyl-5-(3-phenylpropionami-do) penty lamino ] -9-oxopyridazo [1,2-a] pyr idaz in-l-carboxy lat, 8 - [ l-carboxy-5- (3-phenylpropionamido) penty lamino] octahydro- 9-oxopyridazo[1,2-a]pyridaz in-l-carboxylsyre, 5 methyl 8-[5-(3-benzylureido-l-ethoxycarbonyl)pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridaz in-l-carboxylat, 8-[5-(3-benzylureido-l-carboxy)pentylamino]octahydro-9-oxo-pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, methyl octahydro-8-[l-methoxycarbonyl-5-(p-toluensulfonami-10 do) penty lamino] -9-oxopyr idazo [ 1,2-a]pyridazin-l-carboxylat, 8- [ l-carboxy-5- (p-toluensulf onamido) penty lamino ] octahydro- 9- oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre og 8-(1-ethoxycarbony1-3-phenylpropylamino)-1,4,6,7,8,9-hexa-hydro-6,9^4idxopyr idazo [ 1,2-a] pyr idaz in-l-carboxylsyre.
IS Yderligere eksempler på andre interessante forbindelser med den almene formel I er:
Tert. butyl 9- (l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy-lat, 20 tert.butyl 9-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy-lat, methyl 9-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy-25 lat, methyl 9-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat, methyl 9 - (l-ethoxycarbonyl-3 -phenylpropylamino) octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat, 30 ethyl 9-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat, tert.butyl 9-(l-carbamoyl-3-phenylpropylamino)octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat, tert.butyl 9-(l-ethylcarbamoyl-3-phenylpropylamino)octa- 35 hydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy-lat, 7
DK 160612 B
tert. butyl 9- (l-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino) octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy- lat, ! tert.butyl 9-[3-(4-chlorphenyl)-1-ethoxycarbonylpropyl-5 amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [l,2]diazepin- 1-carboxylat, tert.butyl 9-[l-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)propyl-amino] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2] diazepin- l-carboxy lat , 10 tert.butyl 9-[3-(4-biphenylyl)-1-ethoxycarbonylpropyl- amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin- 1-carboxylat, tert.butyl 9-(l-ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-15 carboxylat, tert.butyl 8-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]-diazepin-l-carboxylat, benzyl 9- (l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) octahydro-20 10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat og tert. butyl 9- (5-benzyloxyf ormamido-l-ethoxycarbonylpentyl-amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin- l-carboxy lat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 25 forbindelserne med den almene formel I eller farmaceutisk acceptable salte deraf ved er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel II
R4 R5
Hal y'
Il 13
O RJ
30
DK 160612 B
8
hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner halogen, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
5 r1—CH—NH2 ΙΠ R2 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller
b) en forbindelse med den almene formel IV
< rS
10 2 i1 ΐ hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning, reduktivt alkyleres med en forbindelse med den almene formel V 15 R1-C=0 l2 v hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 20 I, hvor R2 betegner C^g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4- alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (ii), og R3 betegner C^g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4--alkoxycar-bonyl, omsætter en forbindelse med den almene formel IV ovenfor, hvor R3 betegner C^.g-alkoxycarbonyl eller phenyl- DK 160612 B j 9 i
C-^-alkoxycarbonyl, med en forbindelse med den almene formel VI
R1—CH — Q
R20 VI
5 i 20 hvor Rx har den ovenfor anførte betydning, R betegner Ci.g-alkoxycarbonyl eller phenyl-Cj^-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (ii), og Q betegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, eller 10 d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner en gruppe med formlen (ii), og R3 betegner carboxyl eller tert.butoxycarbonyl, en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner C^.g-alkoxycarbo-nyl, og R3 betegner carboxyl eller tert.butoxycarbonyl,
15 omsættes med en forbindelse med den almene formel VII
^R6 HNX 7
R
hvor R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, eller 20 e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner ethylen, en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner vinylen, hydrogeneres katalytisk, eller f) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 25 I, hvor R2 og/eller R3 betegner C1_6-alkoxycarbonyl eller phenyl-Ci_4-alkoxycarbonyl, en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, esterifi-ceres relevant, eller
DK 160612 B
10 g) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner C1_6-alkoxycarbony1, behandles med en syre eller en base, eller 5 h) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner methylen eller ethylen, og R2 og/eller R3 betegner carboxyl, en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner phenyl-C1_4~alkoxycarbonyl, underkastes hydrogenolyse, eller 10 i) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner aminoalkyl, alkoxycarbonyl-, aryloxy-carbonyl- eller aralkoxycarbonylgruppen spaltes fra en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner alkoxycarbonylamino-alkyl, aryloxycarbonylamino-15 alkyl eller aralkoxycarbonylamino-alkyl, og j) en vunden diastereoisomerblanding om ønsket adskilles i diastereoisomerracematerne eller de optisk rene diastereo-isomerer, og/eller k) et vundet racemat om ønsket opspaltes i de to antipoder, 20 og l) en forbindelse med den almene formel I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel III ifølge fremgangs-25 mådevariant a) kan foretages på i sig selv kendt måde. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af et syrebindende middel. Hensigtsmæssige inerte organiske opløsningsmidler omfatter aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen, etc.), dime-30 thylformamid og lignende. Det anvendte syrebindende middel er fortrinsvis en organisk base og især en tertiær organisk 11 DK 160612 B !
S
4 base såsom triethylamin, etc. Imidlertid kan et overskud af en forbindelse med den almene formel III anvendes og derved fungere som det syrebindende middel. Omsætningen foretages hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur (fx ved en tempera-5 tur på fra ca. 60°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur) .
Den reduktive alkylering af en forbindelse med den almene formel IV med en forbindelse med den almene formel V ifølge fremgangsmådevariant b) kan udføres på i sig selv kendt 10 måde. Ved én metode kan omsætningen udføres i nærværelse af natriumcyanoborhydrid i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom vand, en blanding af vand og en alkanol (fx vandigt ethanol), etc. Denne omsætning udføres hensigtsmæssigt under neutrale betingelser og ved ca. stuetemperatur. Ved 15 en anden metode omsættes en forbindelse med den almene formel IV med en forbindelse med den almene formel V, og den dannede Schiff'ske base hydrogeneres katalytisk in situ. Ved denne katalytiske hydrogenering reduceres en vinylengruppe B samtidig til en ethylengruppe. Den kataly-20 tiske hydrogenering udføres under sædvanlige betingelser, fx under anvendelse af en ædelmetalkatalysator (fx palla-dium/kul) eller Raney-nikkel i et inert organisk opløsningsmiddel (fx en alkanol såsom ethanol) ved stuetemperatur og ved et tryk på 1-10 atmosfærer.
25 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IV, hvor R3 betegner alkoxycarbonyl eller aralkoxycarbony1, med en forbindelse med den almene formel VI ifølge fremgangsmådevariant c) udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel (fx dimethylformamid, 30 dimethylsulfoxid, acetonitril, etc.) ved en temperatur på ca. 0-100°C og i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetalcarbonat (fx natriumcarbonat), en tertiær organisk base (fx triethylamin) eller en basisk ionbytter-harpiks. Det fraspaltelige atom eller den fraspaltelige 35 gruppe betegnet Q i en forbindelse med den almene formel VI kan fx være halogen såsom brom eller sulfonat med formlen -
DK 160612 B
12 O-SO2Y, hvor Y betegner methyl, trifluormethyl, p-tolyl eller lignende.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner alkoxycarbonyl, og R3 betegner carboxyl eller 5 tert.butoxycarbonyl, med en forbindelse med den almene formel VII ifølge fremgangsmådevariant d) kan udføres ved i sig selv kendte metoder, fx i vand eller i et alkoholisk medium ved lav temperatur (fx ca. 0°C) eller i et forseglet rør ved forhøjet temperatur.
10 Den katalytiske hydrogenering af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner vinylen, ifølge fremgangsmådevariant e) kan udføres på almindelig kendt måde. Egnede katalysatorer, som kan anvendes, er ædelmetalkatalysatorer (fx palladium, platin, ruthenium eller rhodium) og Raney-15 nikkel. Ædelmetalkatalysatoren kan bæres på et egnet bærermateriale (fx palladium/kul, rhodium/aluminiumoxid, etc.).
Den katalytiske hydrogenering kan udføres i et konventionelt inert organisk opløsningsmiddel såsom fx et aromatisk carbonhydrid (fx benzen, toluen, xylen, etc.), en alkanol 20 (fx methanol, ethanol, etc.) eller en ether (fx dioxan, etc.). Den katalytiske hydrogenering udføres med fordel ved stuetemperatur og atmosfæretryk, selv om den kan udføres ved forhøjet temperatur og/eller tryk.
Esterificeringen af en forbindelse med den almene formel I, 25 hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, ifølge fremgangsmådevariant f) kan udføres ved i sig selv kendte metoder.
Fx kan en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, omsættes med en egnet alkanol (fx methanol, ethanol, etc.) i nærværelse af en syre 30 (fx en mineralsyre såsom saltsyre, etc.) eller med en egnet diazoalkan (fx diazomethan eller phenyldiazomethan). Alternativt kan en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, omdannes på en i sig selv kendt måde (fx ved behandling med thionylchlorid, phosphor-35 trichlorid eller phosphorpentachlorid) til et tilsvarende DK 160612 B !
13 I
syrechlorid, som derefter omsættes, ligeledes på en i sig selv kendt måde, med en egnet alkanol. En forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, kan omsættes med isobuten i nærværelse af svovlsyre, hvil-5 ket giver en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner tert.butoxycarbonyl.
En forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner alkoxycarbonyl, omdannes til en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 10 betegner carboxyl, ifølge fremgangsmådevariant g) ved behandling med en syre eller en base. Denne udførelsesform af fremgangsmåden udføres på en i sig selv kendt måde, fx ved behandling med et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, hensigtsmæssigt ved en 15 temperatur på mellem stuetemperatur og blandingens kogepunkt, eller hvis alkoxycarbonylgruppen er tert.butoxycarbonyl, ved behandling med vandfri syre.
Hydrogenolysen af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner aralkoxycarbony1, til dannelse 20 af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner methylen eller ethylen, og R2 og/eller R3 betegner carboxyl, ifølge fremgangsmådevariant h) kan udføres på i sig selv kendt måde. Ved denne hydrogenolyse reduceres en vinylengruppe B samtidig til en ethylengruppe.
25 Spaltningen ifølge fremgangsmådevariant i) kan udføres på i sig selv kendt måde, idet den pågældende spaltningsmetode, der vælges, afhænger af karakteren af den gruppe, der skal spaltes fra. Fx kan en aralkoxycarbonylgruppe (fx benzyl-oxycarbonyl) spaltes fra ved hydrogenolyse eller hydrolyse.
30 Adskillelsen af diastereoisomerblandinger i diastereomer-isomerracematerne eller de optisk rene diastereoisomerer ifølge fremgangsmådevariant j) og opspaltningen af racematerne i de to antipoder ifølge fremgangsmådevariant k) kan udføres ved i sig selv kendte metoder.
DK 160612 B
14
Ifølge fremgangsmådevariant 1) kan forbindelser med den almene formel I omdannes til farmaceutisk acceptable salte ved behandling med en farmaceutisk acceptabel syre eller base. Eksempler på farmaceutisk acceptable syrer er uorga-5 niske syrer såsom hydrogenhalogenidsyrer (fx brombrintesyre eller saltsyre), svovlsyre, phosphorsyre og salpetersyre, og organiske syrer såsom eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, methansulfonsyre og paratoluensulfon-syre. Eksempler på farmaceutisk acceptable baser er alkali-10 metalhydroxider (fx natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), jordalkalimetalhydroxider (fx calciumhydroxid eller magnesiumhydroxid) , ammoniumhydroxid og organiske baser (fx dicyclohexylamin).
Udgangsmaterialerne med den almene formel II, der anvendes 15 ved fremgangsmådevariant a) , hvor B betegner ethylen eller vinylen, R3 betegner carboxyl eller alkoxycarbonyl, R4 og R5 tilsammen betegner oxo, og n betegner 1, er almindeligt kendte forbindelser. Specifikke repræsentanter, som ikke hidtil er blevet beskrevet, kan fremstilles som beskrevet i 20 nedenstående eksempler eller i analogi dermed.
De resterende udgangsmaterialer med den almene formel II kan fx fremstilles ved at cyclisere en forbindelse med den almene formel VIII
R5 R4-j—X -
25 VIII
Hal^VY^ l R1 hvor R4, R5, η, B og Hal har den ovenfor anførte betydning, 30 X betegner halogen, og R betegner alkoxycarbonyl, og om .
nødvendigt omdanne alkoxycarbonylgruppen R i produktet
DK 160612 B
15 til en carboxylgruppe, en anden alkoxycarbonylgruppe eller en aralkoxycarbonylgruppe.
Cycliseringen af en forbindelse med den almene formel VIII kan udføres på kendt måde, fx i nærværelse af et hensigts-5 mæssigt inert organisk opløsningsmiddel (fx dimethylformamid eller tetrahydrofuran) og eventuelt i nærværelse af en base såsom et alkalimetalcarbonat (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.) eller en tertiær organisk base (fx triethylamin, N-ethylmorpholin, etc.) ved en hensigtsmæssig 10 temperatur på 0-80°c. Cycliseringen udføres hensigtsmæssigt in situ, dvs. uden at isolere forbindelsen med den almene formel VIII fra det medium, hvori den fremstilles.
30 .
Omdannelsen af alkoxycarbonylgruppen R i produktet, dvs. en forbindelse med den almene formel II, hvor R3 betegner 15 alkoxycarbonyl, til en carboxylgruppe kan udføres på en måde, der er analog med den ovenfor i forbindelse med fremgangsmådevariant g) beskrevne. Den således vundne forbindelse med den almene formel II, hvor R3 betegner carboxyl, kan derefter om ønsket esterificeres på en måde, 20 der er analog med det i fremgangsmådevariant f) beskrevne. Alternativt kan en forbindelse med den almene formel II, hvor R3 betegner alkoxycarbonyl, transesterificeres ifølge kendte metoder til dannelse af en forbindelse med den almene formel II, hvor R3 betegner en anden alkoxycarbonyl-25 gruppe eller en aralkoxycarbonylgruppe.
Forbindelserne med den almene formel VIII, hvor R4 og R5 hver betegner hydrogen, kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX
I B
30 hL/ ix T30
DK 160612B
16
med en forbindelse med den almene formel X
X—CH — (CH-)— CH—COC1
1 2 n i X
Hal
5 og fjerne benzyloxycarbonylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene formel XI
CH--X
T!'· Ό il *30
O R
. . 30 10 i hvilke formler B, R , η, X og Hal har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner benzyloxycarbonyl.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX, som er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, med en forbindelse med den almene formel X, som 15 ligeledes er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, kan udføres på almindelig kendt måde, fx i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, fx et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan) og i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetal-20 carbonat (fx natriumcarbonat) eller et alkalimetalhydrogen-carbonat (fx natriumhydrogencarbonat) ved ca. stuetemperatur.
Spaltningen af benzyloxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XI kan fx udføres ved behandling med 25 hydrogenbromid i iseddike ved ca. stuetemperatur eller under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator ifølge kendte teknikker.
17 DK 160612 B | i
Forbindelserne med den almene formel VIII, hvor R4 og R5 tilsammen betegner oxo, kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX ovenfor med en ! forbindelse med den almene formel XII 5
BzO^
.C —(CH0) —CH—COCl XII
2 η I
ϋ Hal - hvor n og Hal har den ovenfor anførte betydning, og Bz betegner benzyl,
10 fjerne benzyl- og benzyloxycarbonylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene formel XIII
O. /OBz
(CH,)n ZN^X
I 2 n I B XIII
>N/V
Kal » T30
0 R
30 15 hvor B, R , n, Hal, Bz og Z har den ovenfor anførte betydning,
og omdanne den resulterende syre med den almene formel XIV
DK 160612 B
18
>-OH
(CH-) HN^\
I 2 η I N X!V
ΧΒχ ^N /
Hal' y' ΰ i30 30 hvor B, R , n og Hal har den ovenfor anførte betydning, 5 til et tilsvarende syrehalogenid.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel XII, som er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, kan udføres på en måde, der er analog med den tidligere i 10 forbindelse med omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel X beskrevne måde.
Fjernelsen af benzyl- og benzyloxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XIII kan udføres ifølge 15 almindelig kendte metoder, fx ved anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom en ædelmetalkatalysator (fx palladium/kul), eller, hvis R har en anden betydning end tert.butoxycarbonyl, under anvendelse af hydrogenbromid i iseddike.
20 Omdannelsen af en syre med den almene formel XIV til et tilsvarende syrehalogenid med den almene formel VIII kan ligeledes udføres ifølge i sig selv kendte metoder, fx under anvendelse af et hensigtsmæssigt halogeneringsmiddel såsom thionylchlorid, phosphorpentachlorid og lignende.
25 Udgangsmaterialerne med den almene formel III, der anvendes i fremgangsmådevariant a), er kendte forbindelser eller analoge til kendte forbindelser, som kan fremstilles på lignende måde som de kendte forbindelser.
DK 160612 B
19
Forbindelserne med den almene formel IV, der anvendes som udgangsmaterialer i fremgangsmådevariant b), er hidtil ukendte og er også genstand for den foreliggende opfindelse.
5 Forbindelserne med den almene formel IV kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel II med et alkalimetalazid og reducere det resulterende azid med den almene formel XV
R4 R5 (ce'/)
10 |2 η I ^ XV
3 l ^ hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med et alkalimetalazid, fortrinsvis natriumazid, kan udføres på 15 kendt måde, fx i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel (fx en keton såsom acetone) ved forhøjet temperatur (fx reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur) .
Konventionelle fremgangsmåder kan anvendes til reduktionen 20 af et azid med den almene formel XV til dannelse af en forbindelse med den almene formel IV. En foretrukken fremgangsmåde omfatter behandling af et azid med den almene formel XV med triphenylphosphin i et hensigtsmæssigt inert organisk opløsningsmiddel såsom dioxan ved ca. stuetempera-25 tur efterfulgt af syrehydrolyse (fx under anvendelse af saltsyre).
20
DK 160612 B
Forbindelserne med den almene formel IV kan også fremstilles ved fx at cyclisere en forbindelse med den almene formel XVI
R5 4 I
R — C—X
(CH,) Βψ^\ 5 | 2 n | Nb I i30 3 0
hvor B, k , R4, R5, n og X har den ovenfor anførte betydning, og R8 betegner phthaloylamino, og fjerne phthalo-ylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene 10 formel XVII
R4 R5 CH I /
88/ V
I i30 o Λ hvor B, RJ , R4, R5, R8 og n har den ovenfor anførte be-15 tydning, idet alkoxycarbonylgruppen R eventuelt omdannes til en carboxylgruppe, til en anden alkoxycarbonylgruppe eller til en aralkoxycarbonylgruppe før eller efter fjernelsen af phthaloylgruppen, alt efter hvad der er mest hensigtsmæssigt.
20 Cycliseringen af en forbindelse med den almene formel XVI kan udføres på almindelig kendt måde , fx på i det væsentlige samme måde som beskrevet ovenfor i forbindelse med cyclisering af en forbindelse med den almene formel VIII. Forbindelserne med den almene formel XVI cycliseres for-25 trinsvis in situ.
DK 160612 B
21
Fjernelsen af phthaloylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XVII kan udføres på en i sig selv kendt måde ! under anvendelse af hydrazin, hensigtsmæssigt i et inert i organisk opløsningsmiddel såsom en alkanol (fx ethanol) ved 5 stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur (fx ved blandingens tilbagesvalingstemperatur).
30
Den eventuelle omdannelse af en alkoxycarbonylgruppe R til en carboxylgruppe, en anden alkoxycarbonylgruppe eller en aralkoxycarbonylgruppe kan udføres på en måde, der er 10 analog med den ovenfor i forbindelse med fremstilling af udgangsmaterialer med den almene formel II beskrevne.
Forbindelserne med den almene formel XVI, hvor R4 og R® hver betegner hydrogen, kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX ovenfor med en 15 forbindelse med den almene formel XVIII
X— CH,— (CH,) — CH— C0C1 XVIII
2 2 n i R8
hvor R8, n og X har den ovenfor anførte betydning, og 20 fjerne benzyloxycarbonylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene formel XIX
cVx
Wn I I 5 xix O R30 25 hvor B, R30, R8, η, X og Z har den ovenfor anførte betydning.
DK 160612B
22
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel XVIII, som er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, kan udføres på samme måde som ovenfor beskrevet i forbindelse 5 med omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel X.
Fjernelsen af benzyloxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XIX kan udføres på samme måde som ovenfor beskrevet i forbindelse med fjernelsen af benzyl-10 oxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XI.
Forbindelserne med den almene formel XVI, hvor R4 og R5 tilsammen betegner oxo, kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX ovenfor med en 15 forbindelse med den almene formel XX
BzO^
^C— (CH,)—CH —C0C1 XX
S 2 n 0 k8
hvor R&, n og Bz har den ovenfor anførte betydning, fjerne 20 benzyl- og benzyloxycarbonylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene formel XXI
i DK 160612 B ! 23 \
C
I /V
^|Η2^η Ζ? XXI
CH N y
y V
i' I3°
hvor B, R8, R30, η, Z og Bz har den ovenfor anførte be-5 tydning, og omdanne den resulterende syre med den almene formel XXII
°y0H
«jVn S T30 o 30 10 hvor B, R8, R og n har den ovenfor anførte betydning, til et tilsvarende syrehalogenid.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel XX, som er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, kan 15 udføres på samme måde som ovenfor beskrevet i forbindelse med omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel X.
Fjernelsen af benzyl- og benzyloxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XXI kan udføres på samme 20 måde som ovenfor beskrevet i forbindelse med fjernelsen af
DK 160612 B
24 disse grupper fra en forbindelse med den almene formel XIII.
Omdannelsen af en syre med den almene formel XXII til et tilsvarende syrehalogenid med den almene formel XVI kan 5 udføres på en måde, der er analog med den ovenfor i forbindelse med omdannelsen af en syre med den almene formel XIV til et tilsvarende syrehalogenid beskrevne måde. !
Udgangsmaterialerne med de almene formler V og VI, der anvendes i fremgangsmådevariant b) og c), er kendte for-10 bindeiser eller analoge til kendte forbindelser, som kan fremstilles på lignende måde som de kendte forbindelser.
Udgangsmaterialerne med den almene formel VII, der anvendes i fremgangsmådevariant d), er kendte forbindelser.
Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceu-15 tisk acceptable salte er nyttige som antihypertensive midler. De inhiberer det angiotensin-omdannende enzym (ACE), hvilket fører til omdannelse af angiotensin I til angiotensin II, og er derfor nyttige til at reducere eller lette angiotensin-betinget hypertension.
20 De foreliggende forbindelsers virkning med hensyn til inhibering af det angiotensin-omdannende enzym in vitro kan bestemmes ved følgende test.
Den anvendte metode er baseret på Cushman og Cheung's metode (Biochem. Pharmacol. 20. s. 1637-1648) med modifika-25 tionerne af Hayakari et al. (Anal. Biochem. 84. s. 361— 369). Substratet (hippuryl-histidyl-leucin, 2 mM) inkuberes med angiotensin-omdannende enzym i nærværelse eller fraværelse af forskellige koncentrationer af teststof i ka-liumphosphatpuffer (pH 8,3; 100 mM) indeholdende natrium-30 chlorid (300 mM) i 24 minutter ved 37°C (totalværdi 500 μΐ). (Hvis teststoffet er en ester, er det hensigtsmæssigt at spalte den ved hjælp af svineleveresterase før
DK 160612 B
25 udførelse af testen). Reaktionen afsluttes ved tilsætning af 3 ml kaliumphosphatpuffer (pH 8,3; 200 mM) ved 0°C.
2,4,6-Trichlor-s-triazin (3%) i 1,5 ml dioxan tilsættes, og blandingen omrystes, indtil den gule chromophor er fuldt 5 udviklet. Prøverne centrifugeres derefter for at fjerne eventuelt bundfald, som har dannet sig. Den gule chromophor dannet ved omsætning af 2,4,6-trichlor-s-triazin med fri hippursyre måles spektrofotometrisk ved 382 nm. I-Værdier defineres som den koncentration af teststof, som med 50% 10 reducerer det angiotensin-omdannende enzyms spaltning af hippuryl-histidyl-leucin under de ovenfor nævnte betingelser.
Resultaterne, der blev opnået ved ovenstående test under anvendelse af repræsentative forbindelser med den almene 15 formel I som teststof, er vist i følgende tabel.
Forbindelse A: 9(S)-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2- a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre; isomer A (jfr. eksempel 1).
20 Forbindelse B: 8(S)-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)- octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-carboxylsyre; isomer 2 (jfr. eksempel 4).
Forbindelse C: 8-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)- 2 5 octahydro-9-oxopyrida z o[1,2-a]pyr ida- zin-l-carboxylsyre; racemat B (jfr. eksempel 9).
Forbindelse D: 9(S)-[1(R og S)-carboxy-4-phenylbutyl- amino]octahydro-6,10-di oxo-6H-pyrida-30 zo[l,2-a][l,2]diazepin-1(S)-carboxyl syre (jfr. eksempel 48).
Forbindelse E: 9(S)-[1(R og S)-carboxy-2-phenylethyl- amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxy1-35 syre (jfr. eksempel 49).
DK 160612 B
26
Forbindelse F: 9(S)-[1(R og S)-earboxy^-methylpen- tylamino] octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)~ carboxylsyre (jfr. eksempel 50).
5 Forbindelse G: 9(S)-[1(R eller S)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [l,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre.
Forbindelse H: 9(S)~[1(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenyl- 10 propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)~ carboxylsyre.
Forbindelse I: 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenyl- propylamino]octahydro-10-oxo-6H-pyri-15 dazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-car boxylsyre .
Forbindelse J: 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-met- hoxyphenyl)propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-20 1(S)-carboxylsyre.
Forbindelse K: 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(S)-ethoxy- carbonyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre.
25 Forbindelse L: 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-l(S)-ethoxycar- bonyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre.
Sammenligningsforbindelser: 30 Forbindelse M: 8-Mercaptomethyl-octahydro-6,9-dioxo- pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxyl-syre; kendt fra EP-A-25 941 som deri foretrukken forbindelse.
Forbindelse N: Hexahydro-2-(2-mercaptoethyl)-2-met- 35 hyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyri- dazin-5-carboxylsyre; kendt fra EP-A-42 100 som deri foretrukken forbindelse.
Forbindelse O: 2-(2-Mercaptoethyl)-2,3,5,8-tetrahy- 4 0 dro-1,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo[1,2- -a]pyridazin-5-carboxylsyre; kendt fra USA-patent nr. 4.307.094.
DK 160612 B : 27 j
Tabel
Forbindelse ICg0
A 4,2 x 1CT9 M
5 B 2,2 X 10-8 M
C 5,5 X 10’8 M
D 1,1 X ΙΟ"8 M
E 2,6 x 10~8 M
F 1,2 x ΙΟ"8 M
10 G 4,0 x 10”9 M
H 4,0 x 10"9 M
I 2,0 X 10’9 M
J 3,0 x ΙΟ"9 M
K 3,0 x 10“9 M
15 L 3,0 x 10-9 M
M 3,8 X 10“8 M
N 1,0 X ΙΟ"7 M
O 4,75 X 10-7 M
20 _ •Af de ovenstående resultater ses, at virkningen af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er klart bedre end virkningen af de hidtil kendte forbindelser.
<? 25 Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte kan anvendes som medikamenter i form af farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelserne sammen med et kompatibelt farmaceutisk bærermateriale.
Dette bærermateriale kan være et organisk eller uorganisk 30 bærermateriale, som er egnet til enteral (fx oral) eller parenteral administration; eksempler på sådanne bærermaterialer er vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler, vaseline, etc. De farmaceutiske præ-35 parater kan være fremstillet i fast form (fx som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler) eller i flydende form (fx som opløsninger, suspensioner eller emulsioner). De farmaceutiske præparater kan underkastes farmaceutiske standardprocesser såsom sterilisation og/eller kan inde-
DK 160612 B
28 holde adjuvanser såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De farmaceutiske præparater kan også indeholde andre terapeutisk 5 værdifulde stoffer.
Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte kan administreres til voksne i en daglig dosis på ca. 0,1-100 mg, fortrinsvis ca. 1-50 mg, pr. kg legemsvægt. Den daglige dosis kan administreres som 10 en enkelt dosis eller i deldoser. Det vil forstås, at det ovenfor nævnte doseringsområde kun er anført som eksempel og kan varieres opad eller nedad alt afhængig af faktorer såsom den særlige forbindelse eller det pågældende salt, der administreres, administrationsvejen, alvoren af den 15 indikation, der behandles, og patientens tilstand, alt afhængig af den behandlende læges skøn.
Nedenstående eksempler belyser den foreliggende opfindelse. EKSEMPEL 1 1,25 g 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-20 [1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-monohydrat og 1,8 g 2-oxo-4-phenyIsmørsyre blev opløst i 6 ml 2N natriumhydroxidopløsning ved stuetemperatur. 0,3 g natriumcyano-borhydrid blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 50 minutter. Yderligere 0,3 g natriumcyanoborhydrid blev 25 derefter tilsat, og efter yderligere 85 minutter blev yderligere 0,3 g natriumcyanoborhydrid og 0,9 g 2-oxo-4-phenylsmørsyre tilsat. pH-Værdien blev indstillet på 7,5-8 ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning, og blandingen fik lov at henstå i 3 dage. 100 ml diethylether, 20 ml vand 30 og 30 g Duolite® C225 ionbytterharpiks (H+-form) blev tilsat, og blandingen blev omrørt grundigt i 100 minutter.
Den etheriske fase blev fjernet, og den vandige fase indeholdende harpiksen blev hældt på en søjle med yderligere 10
DK 160612B
29 g af førnævnte harpiks. Søjlen blev vasket med 80 ml vand og derefter elueret med 200 ml vand indeholdende 2% pyri-din. Eluatet blev inddampet, hvilket gav 1,1 g rå 9(S)-[l(R og S)-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-5 pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l-carboxylsyre.
Isomerblandingen blev adskilt på søjler af Amberlite® XAD-2 polystyrenharpiks under anvendelse af 0,1M vandigt ammoniak indeholdende 5% methanol til elueringen. Produktet di-astereomer A blev elueret før produktet diastereomer B; 10 diastereomer A havde også den højeste Rf-værdi ifølge tyndtlagschromatografi på siliciumdioxidplader elueret med butan-l-ol/vand/eddikesyre (4:1:1). Man fik 0,32 g diastereomer A og 0,35 g diastereomer B i form af ammoniumsalte, fra hvilke ammoniak blev fjernet ved hjælp af Duo-15 lite® C225-harpiks under anvendelse af vand indeholdende 2% pyridin til elueringen.
9(S)-Amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepin-l(S)-carboxylsyre-monohydratet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 20 A) 16 g L-glutaminsyre-7-benzylester og 11 g phthalsyre-anhydrid, begge fint pulveriserede, blev omrørt i 20 ml toluen ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. 50 ml toluen blev tilsat, og blandingen blev inddampet. Yderligere 80 ml toluen blev derefter tilsat, og blandingen 25 fik lov at krystallisere. Omkrystallisation af toluen gav 15 g α(S)—(2—benzyloxycarbonylethyl)—1,3—dihydro—1,3—dioxo— 20 2-isoindoleddikesyre med et smeltepunkt på 96-98“C. [a] jj = -50,4° (c = 1 i methanol).
B) 56 g α(S)-(2-benzyloxycarbonylethyl)-l,3-dihydro-l,3-30 dioxo-2-isoindoleddikesyre i 500 ml tør diethylether blev omrørt med 40 g phosphorpentachlorid ved stuetemperatur i 2 timer. Yderligere 2 g phosphorpentachlorid blev tilsat, blandingen blev omrørt i 30 minutter, uopløst fast stof blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet. Remanensen
DK 160612B
30 blev inddampet 2 gange med toluen og derefter opløst i 262 ml dichlormethan og afkølet i is/vand. Blandingen blev omrørt, medens 262 ml dichlormethan indeholdende 44 g tert.butyl l-(benzyloxycarbonyl)hexahydro-3-5 pyridazincarboxylat blev tilsat øjeblikkeligt efterfulgt af 420 ml mættet vandigt natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, derefter fortyndet med ethylacetat og delvis inddampet, indtil emulsionen fraskiltes. Den organiske fase blev vasket med 10 vandigt natriumdihydrogenphosphat, vandigt natriumcarbonat og natriumchloridopløsning, tørret og inddampet. Remanensen blev opløst i 1040 ml methanol og hydrogeneret ved atmosfæretryk over 7,4 g 10%'s palladium/kul, indtil optagelsen af hydrogen ophørte. Katalysatoren blev fjernet, og 15 filtratet blev inddampet, hvilket gav 61 g rå 7(S)-(6- tert.butoxycarbonyl-hexahydro-l-pyridazinyl)carbonyl-1,3-dioxo-2-isoindolinsmørsyre (2 diastereomerer).
Krystallisation af ethylacetat/diethylether gav 19 g af , 25 S,S-isOmeren, smeltepunkt 132-134°C; [a] D = -54,4° (c = 20 0,5 i methanol). Chromatografi på silicagel under anvendelse af diethylether til elueringen gav S,R-isomeren, smeltepunkt 134-137°C (af ethylacetat/diethylether); [a]2ø — -6,2° (c = 0,5 i methanol), C) 2,2 g γ(S)-(6S-tert.butoxycarbonyl-hexahydro-1-25 pyridazinyl) carbonyl-1,3-dioxo-2-isoindolinsmørsyre i 60 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C blev omrørt med 1,1 ml N-ethylmorpholin og 1,1 g phosphorpentachlorid. Efter 1 time tilsattes yderligere 0,2 ml N-ethylmorpholin og 0,2 g phosphorpentachlorid, og efter yderligere 5 timer tilsattes 30 yderligere 0,15 ml N-ethylmorpholin og 0,15 g phosphorpentachlorid. Blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over, blev inddampet, remanensen fortyndet med 150 ml ethylacetat og opløsningen vasket med IN saltsyre og natriumchloridopløsning og derefter tørret 35 over magnesiumsulfat. Inddampning af opløsningsmidlet gav 2,4 g rå tert.butyl octahydro-6,10-dioxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat. Efter DK 160612 B j 31 rensning ved chromatografi på silicagel under anvendelse af diethylether til elueringen og krystallisation af ethylacetat/diethylether smeltede produktet ved 182-185°C;
Od [a] d = -80/0° (c = 0,5 i methanol).
5 D) 2,4 g tert.butyl octahydro-6,l0-dioxo-9(S)-phthalimido- 6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev opløst i 20 ml trifluoreddikesyre. Efter 80 minutter blev blandingen inddampet, og remanensen blev geninddampet 2 gange med toluen. Remanensen blev tritureret med 10 ethylacetat, hvilket gav 1,7 g octahydro-6,lO-dioxo-9(S)- phthalimido-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)- carboxylsyre. En prøve omkrystalliseret af acetone/vand 20 smeltede ved 307-310°C (sønderdeling); [a] D = -139° (c = 0,5 i dimethylformamid).
15 E) 4,9 g octahydro-6,lO-dioxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[.l, 2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre blev opvarmet til 70°C i 40 minutter i 80 ml ethanol med 1,4 ml hydråzinhydrat. Blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over og blev derefter inddampet. 100 20 ml 2N eddikesyre blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 70 minutter og derefter filtreret.
Filtratet blev inddampet, og remanensen blev geninddampet med vand. Remanensen blev derefter opløst i 60 ml varmt vand og filtreret, filtratet blev koncentreret, og 25 remanensen blev fortyndet med 30 ml éthanol og fik lov at krystallisere. Der blev vundet 2,65 g 9(S)-amino-octahydro-
6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-monohydrat med et smeltepunkt på 195-200°C
Od (sønderdeling); [a] D = -174,6° (c = 0,5 i 2N saltsyre).
30 EKSEMPEL 2 2,3 g 9(S)-amino-octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-monohydrat blev omrørt ved stuetemperatur i 25 ml ethanol og 5 ml vand med 1,1 g ethyl
DK 160612 B
32 2-oxo-4-phenylbutyrat og 0,3 g natriumcyanoborhydrid. I løbet af de næste 48 timer sattes yderligere 8 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutyrat og 1,5 g natriumcyanoborhydrid i 5 portioner til den omrørte blanding, som derefter fik lov at 5 henstå i 3 dage. Blandingen blev inddampet, remanensen blev fortyndet med 120 ml ethylacetat, og opløsningen blev ekstraheret med to 50 ml's portioner vand og med 5 ml mættet vandigt natriumhydrogencarbonat. Den vandige ekstrakt blev vasket med 30 ml diethylether og derefter 10 gjort sur indtil en pH-værdi på 3-4 og ekstraheret med 100 ml ethylacetat og derefter med 50 ml ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. 3,7 g rå 9(S)-[1(R og S)-ethoxycarbonyl-3-15 phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2- -a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre blev vundet i form af en diastereomerblanding, som kunne adskilles på tyndtlagschromatografiplader af siliciumdioxid under anvendelse af diethylether indeholdende 10% eddikesyre til 20 elueringen. Adskillelse af diastereomererne blev opnået ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle under anvendelse af diethylether indeholdende 5-15% eddikesyre til elueringen. Diastereomeren med den laveste Rf-værdi (isomer B) blev opløst i toluen og behandlet med tørt hydrogenchlorid. Det 25 resulterende faste stof blev omkrystalliseret af ethanol/ethylacetat, hvilket gav 9(S)-[l(R eller S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-hydrochlorid med et smeltepunkt på 202-207°C (sønderdeling).
30 EKSEMPEL 3 På en måde i analogi med den i første afsnit af eksempel 1 beskrevne og ud fra 1,13 g 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre og 2,7 g 2-oxo-4-phenylsmørsyre blev der 35 vundet 350 mg 8(S)-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-
DK 160612 B
33 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]-diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af en lyofiliseret blanding.
8(S)-Amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazo-5 lo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyren, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) 17,2 g tert.butylacrylat blev behandlet med en opløsning af diazomethan i diethylether, indtil en gulfarvning holdt sig i 2 minutter efter tilsætningen. Opløsningsmidlet blev 10 fjernet ved afdampning, den resulterende olie blev opløst i 300 ml ethanol, og den vundne opløsning blev hydrogeneret over 10%'s palladium/kul. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Den resulterende olie blev opløst i 260 ml ethylacetat, og derefter blev en 15 opløsning af 24 g natriumhydrogencarbonat i 260 ml vand tilsat. Den omrørte blanding blev afkølet til 0°C og behandlet dråbevis med en opløsning af 18,76 g benzylchlor-formiat i 50 ml ethylacetat. Efter 1 time blev den organiske fase skilt fra, vasket med 2N saltsyre og natriumchlor-20 idopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev chromatograferet på silicagel.
Eluering med ethylacetat/n-hexan (1:1) gav 10,81 g (25%) l-benzyl-3-tert.butyl 1,3-pyrazolidindicarboxylat i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 55-57*C (af di-25 ethylether/n-hexan).
B) 22,02 g α(S)-(2-benzyloxycarbonylethyl)-1,3-dihydro-l,3-dioxo-2-isoindoleddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) i 210 ml tør diethylether blev omrørt med 15,01 g phosphorpentachlorid i 2,5 timer. Blandingen blev fil- 30 treret, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev optaget to gange i toluen og inddampet hver gang og derefter opløst i 110 ml dichlormethan, og opløsningen blev afkølet til 0°C. Opløsningen blev omrørt ved 0°C, medens en opløsning af 15,3 g l-benzyl 3-tert.butyl 1,3-pyrazolidin-35 dicarboxylat i 110 ml dichlormethan blev tilsat. 170 ml
DK 160612 B
34 mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Det organiske opløsningsmiddel blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev ekstraheret med ethylacetat.
5 Ekstrakten blev vasket med natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den vundne olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med ethylacetat/n-hexan (1:1) gav 25,62 g (78%) tert.butyl l-benzyloxycarbon-yl-2-(5-benzyloxycarbonyl-2-phthalimidobutyryl)-3-pyrazo-10 lidincarboxylat (2 diastereoisomerer) i form af en farveløs olie.
C) 24,97 g tert.butyl l-benzyloxycarbonyl-2-(5-benzyloxy-carbonyl-2-phthalimidobutyryl)-3-pyrazolidincarboxylat blev opløst i 250 ml methanol og hydrogeneret over 2 g 10%'s 15 palladium/kul. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 16 g (98%) tert.-butyl 2-(5-carboxy-2-phthalimidobutyryl)-3-pyrazolidin-carboxylat (2 diastereoisomerer) i form af en gummi.
D) En omrørt opløsning af 3,45 g tert.butyl 2-(5-carboxy-2-20 phthalimidobutyryl)-3-pyrazolidincarboxylat og 0,92 g.N- ethylmorpholin i 50 ml tørt tetrahydrofuran blev afkølet til 0°C og behandlet med 1,66 g phosphorpentachlorid. Efter 1 time blev yderligere 0,92 g N-ethylmorpholin og 1,66 g phosphorpentachlorid tilsat, og efter yderligere l time 25 blev yderligere 0,92 g N-ethylmorpholin tilsat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den vundne 30 olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med diethylether gav først 1,1 g (33%) tert.butyl 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2- o][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af et hvidt skum og derefter 0,52 g (15%) tert.butyl 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-35 dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin- ( 35
DK 160612 B
1(R)-carboxylat i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 180-181°C (af ethylacetat/n-hexan).
E) På en måde i analogi med den i eksempel 1 D) beskrevne og ud fra 3,72 g tert.butyl 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9- 5 dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 30 ml trifluoreddikesyre blev der vundet 2,09 g (65%) 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phthal-imido-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 232-10 233°c (af acetonitril).
F) På en måde i analogi med den i eksempel 1 E) beskrevne, men idet behandlingen med hydrazinhydrat blev udført ved stuetemperatur i stedet for ved 70°C, og ud fra 3,57 g 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H- 15 pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre blev der vundet 2,0 g (88%) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af et lyofiliseret fast stof.
EKSEMPEL 4 20 0,9 g octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyrida- zin-l-carboxylsyre (isomer B) og 3,5 g 2-oxo-4-phenylsmør-syre blev suspenderet i 25 ml vand, og pH-værdien blev indstillet på 7 med natriumhydroxid. 0,72 g natriumcyano-borhydrid blev tilsat, og opløsningen blev omrørt ved 20°C 25 i 24 timer. Eluering fra en sulfonsyreionbytterharpiks med 2% pyridin i vand efterfulgt af inddampning gav 0,8 g af et hvidt fast stof, som blev chromatograferet på Amberlite® XAD 2 under anvendelse af 0,1N ammoniumhydroxid i vand indeholdende 5% methanol til elueringen, hvilket gav 8(S)-30 (l-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-6,9-dioxopyri dazo [1,2-a]pyridazin-1-carboxylsyre som to diastereomerer; isomer 1 (240 mg) blev elueret først og dannede et hydrat ud fra vand, og isomer 2 (320 mg), som derefter blev elue-
DK 160612 B
36 ret, dannede et semihydrat ud fra vand og havde et smeltepunkt på 214°C (sønderdeling). 200 mg aminosyre-udgangs-materiale blev også vundet ved chromatografien.
Octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-5 carboxylsyren (isomer B), der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) En opløsning af 29,5 g N-phthaloyl-S-asparaginsyre-y9-benzylester i 550 ml tør ether blev behandlet ved 0°C med
16,7 g phosphorpentachlorid. Blandingen blev omrørt ved 0°C
10 i 1,5 time og derefter inddampet. Den resterende olie blev opløst i 250 ml dichlormethan og sattes langsomt ved 0°C til en omrørt blanding af 26,8 g 1-benzyloxycarbonylpipera-zinsyre-tert. buty lester i 500 ml dichlormethan og 380 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Blandingen 15 blev omrørt ved.t)20°C i 17 timer, og faserne blev adskilt.
Den organiske fase blev vasket med natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Fra remanensen blev der efter søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:2, v/v til elueringen) 20 isoleret 16,8 g (31%) olieagtigt benzyl tert.butyl hexa-hydro-2-[3-benzyloxycarbonyl-2(S)-phthalimidopropionyl]- 1,3-pyridazindicarboxylat (diastereomer A) og 21,4 g (39%) olieagtigt benzyl tert.butyl hexahydro-2-[3-benzyloxycar-bonyl-2(S)-phthalimidopropionyl]-1,3-pyridazindicarboxylat 25 (diastereomer B).
B) En opløsning af 11,1 g benzyl tert.butyl hexahydro-2-[3-benzyloxycarbonyl-2(S)-phthalimidopropionyl]-1,3-pyridazindicarboxylat (diastereomer B) i 220 ml methanol blev hydrogeneret over 1,1 g 10%'s palladium/kul i 18 timer. Kataly- 30 satoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 6,9 g (94%) tert.butyl hexahydro-2-[3-carboxy-2(S)-phthalimidopropionyl]-3-pyridazincarboxylat (diastereomer B) i form af en gummi.
DK 160612 B
37 C) En iskold opløsning af 6,9 g tert.butyl hexahydro-2-[3-carboxy-2(S)-phthalimidopropionyl]-3-pyridazincarboxylat (diastereomer B) i 270 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 3,4 ml N-ethylmorpholin og 3,4 g phosphorpentachlorid, 5 og blandingen blev omrørt ved 20°c i 1,5 time. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og 0,5N saltsyre. Den organiske fase blev vasket successivt med natriumchloridopløsning, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og natriumchloridopløs-10 ning, hvilket efter inddampning gav 6,6 g (99%) tert.butyl octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phthalimidopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat (diastereomer B) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 131°C (af ethylacetat/n-hexan).
D) 6,6 g tert.butyl octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phthalimido-15 pyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (diastereomer B) fik lov at henstå i 1 time ved stuetemperatur med 30 ml tri-fluoreddikesyre. Efter inddampning blev remanensen omkrystalliseret af eddikesyre/diethylether, hvilket gav 4,1 g (72%) octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phthalimidopyridazofl,2-a]-20 pyridazin-l-carboxylsyre (diastereomer B) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 275-277°C (sønderdeling).
E) En suspension af 7,5 g octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phthal-imidopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre i 290 ml ethanol blev behandlet med 3 ml hydrazinhydrat, og blandin- 25 gen blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen fik lov at afkøle og blev derefter filtreret. Remanensen blev omrørt med 160 ml 2N eddikesyre ved 20°C i 1 time, og blandingen blev filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed, og remanensen blev vasket med 4 30 10 ml's portioner ethanol. Der blev således vundet 3,4 g (71%) octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (diastereomer B) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 263-265°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 5
DK 160612B
38
En opløsning af 3,0 g natriumcyanoborhydrid i 40 ml 50%'s vandigt ethanol blev sat til en omrørt suspension af 9,3 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat og 3,4 g octahydro-8(S)-amino-5 6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (diastere- omer B) i 90 ml 50%'s vandigt ethanol. Yderligere 2 portioner på 3,1 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat blev tilsat med i intervaller på 1 time, og blandingen blev omrørt ved 20°C i i i 18 timer. Eluering fra en sulfonsyreionbytterharpiks med 10 vand indeholdende 2% pyridin- og efterfølgende inddampning gav et hvidt fast stof, som blev fordelt mellem ethylacetat og vand. 1,2 g ikke-omsat aminosyre-udgangsmateriale blev vundet fra den vandige fase. 1,8 g 8(S)-[l-(R,S)-ethoxycar-bonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-15 -a]pyridazin-l-carboxylsyre blev isoleret fra den organiske fase i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 193-195“C (af ethylacetat) i et udbytte på 45% baseret på omsat aminosyre-udgangsmateriale.
EKSEMPEL 6 20 En opløsning af 0,6 g tert.butyl 8(S)-amino-octahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat og 2,4 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat i 30 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,5 g 10%'s palladium/kul i nærværelse af en molekyl-arsi i 65 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering.
25 Filtratet blev inddampet, og remanensen blev chromatogra-feret på silicagel, hvilket gav to diastereomerer af tert.-buty 1 8 (S) - (l-ethoxycarbonyl-3 -pheny lpropy lamino) octahydro- 6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat; isomer 1 (180 mg) blev elueret først og dannede hvide krystaller med 30 et smeltepunkt på 122-123“C (af ethylacetat/n-hexan), og isomer 2 (100 mg) blev elueret bagefter og dannede hvide krystaller med et smeltepunkt på 96-99°C (af n-hexan).
DK 160612 B
39
Tert.butyl 8(S)-amino-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-carboxylatet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:
En opløsning af ifo g tert.butyl octahydro-6,9-dioxo-8(S) -5 phthalimidopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (diastere-omer B) i 50 ethanol blev behandlet med 0,25 ml hydrazinhydrat, og blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur i 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev omrørt med 40 ml 2N eddikesyre i 1 time.
10 Efter filtrering blev filtratet gjort basisk med natrium-carbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ud fra ethylace-tatekstrakten blev der vundet 0,6 g tert.butyl 8(S)-amino-octahydro-6 ,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (diastereomer B) i form af en olie.
15 EKSEMPEL 7 1,6 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat A), 1,27 g methyl 2-amino-4-phenylbutanoat og 0,55 g triethylamin i 10 ml dimethylformamid blev. omrørt ved 60° C i 24 timer og derefter ved stue-20 temperatur i 48 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev chromatograferet 25 på silicagel. Eluering med ethylacetat gav først 0,52 g (23%) methyl octahydro-8-(l-methoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat A) i form af en bleggul olie og dernæst 0,9 g (40%) methyl octahydro-8-(l-methoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-9-30 oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat B) i form af bleggul olie.
Methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-
DK 160612 B
40 carboxylatet (racemat A), der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) En opløsning af 10 g 1-benzyloxycarbonylpiperazinsyre-
tert.butylester og 16,5 g 2,4-dibrombutyrylchlorid i 50 ml I
5 dichlormethan blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer med • 100 ml mættet vandig natriumcarbonatopløsning. Den organis- j ke fase blev derefter skilt fra, vasket med mættet vandig j natriumhydrogencarbonatopløsning og natriumchloridopløs-ning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resul- | 10 terende olie blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af diethylether til elueringen, hvilket gav 12,38 g (73%) 1-benzyl 3-tert.butyl 2-(2,4-dibrombutyryl)-hexahydro-1,3-pyridazindicarboxylat (2 racemater) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 81-82°C (af dieth-15 ylether/petroleumsether).
B) 4 g 1-benzyl 3-tert.butyl 2-(2,4-dibrombutyryl)hexa-hydro-1,3-pyridazindicarboxylat (2 racemater) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time med 25 ml trifluoreddikesyre, og blandingen blev derefter inddampet. Den resulterende 20 olie blev opløst i 20 ml methanol og esterificeret under anvendelse af en opløsning af diazomethan i diethylether.
Inddampning af blandingen gav 3,2 g (87%) l-benzyl 3-methyl 2-(2,4-dibrombutyry1)hexahydro-1,3-pyridaz indicarboxylat (2 racemater) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt 25 på 76-76,5°C (af diethylether).
C) 11 g 1-benzyl 3-methyl 2-(2,4-dibrombutyryl)hexahydro- 1,3-pyridazindicarboxylat (2 racemater) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time med 35 ml 45%'s hydrogenbromidop-løsning i iseddike, og blandingen blev derefter inddampet.
30 Det resulterende olieagtige faste stof blev vasket med diethylether og derefter fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev opløst i 50 ml dime-35 thylformamid og omrørt ved 80°C i 2 timer med 3 g vandfrit
DK 160612 B
41 kaliumcarbonat. Blandingen blev derefter inddampet, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og inddampet.
5 Remanensen blev chromatograferet på silicagel. Eluering med tert.butyl methylether gav først 3,57 g (30%) methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat A) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 95-96°C (af ethylacetat/n-hexan) og dernæst 2,1 g (33%) 10 methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2~a]pyridazin-l-carboxylat (racemat B) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 102-103°C (af ethylacetat/n-hexan).
EKSEMPEL 8
En opløsning af 160 mg natriumhydroxid i 8 ml vand blev sat 15 til en opløsning af 403 mg methyl octahydro-8-(l-methoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxyl^t (racemat A) i 8 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 8 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks 20 (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 112 mg (30%) 8-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre tracemat A) i form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vand smeltede ved 203-204°C (sønderdeling).
25 EKSEMPEL 9
En opløsning af 120 mg natriumhydroxid i 6 ml vand blev sat til en opløsning af 240 mg methyl octahydro-8-(l-methoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat (racemat B) i 6 ml methanol, og blandingen 30 blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 6 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav
DK 160612 B
42 173 mg (77%) 8-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat B) i form af et hvidt fast stof, som efter omkrystallisation af vand smeltede ved 208-210°C (sønderdeling).
5 EKSEMPEL 10
En opløsning af ca. 3,7 g (3-phenylpropionyl)phosphonsyre i 100 ml vand blev titreret til en pH-værdi på 7 med 15,5 ml 2N natriumhydroxid. 0,8 g octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxo-pyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (diastereomer B) 10 blev tilsat under omrøring, og den resulterende opløsning blev indstillet på pH-værdi 7,5 med 1,5 ml 2N natriumhydroxid. 0,67 g natriumcyanoborhydrid blev tilsat, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur.
Bluering fra en sulfonsyreionbytterharpiks med vand gav 15 efter inddampning 0,295 g octahydro-8(S)-[3-phenyl-l-(R,S)~ phosphonpropylamino]-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-1(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 165-185°C. Udbyttet var 40% baseret på omsat aminosyre-udgangsmateriale. Eluering af harpiksen med 2N 20 ammoniak gav 0,4 g (50%) af aminosyre-udgangsmaterialet.
(3-Phenylpropionyl)phosphonsyren, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) 10,7 g trimethylsilylbromid blev dråbevis ved stuetemperatur i løbet af et tidsrum på 1 time sat til 8,5 g 25 dimethyl(3-phenylpropionyl)phosphonat. Blandingen blev derefter omrørt i yderligere 1 time og derefter inddampet ved 30°C/0,1 mm Hg, hvilket gav 12,5 g bis(trimethylsilyl)-(3-phenylpropionyl)phosphonat i form af en bleggul olie.
Denne olie blev anvendt i næste trin uden yderligere rens-30 ning.
B) 6,3 g bis(trimethylsilyl)-(3-phenylpropionyl)phosphonat blev omrørt i 100 ml vand ved stuetemperatur i 1 time. Den 43
DK 160612 B
resulterende olieagtige blanding blev ekstraheret med to 50 ml's portioner diethylether, og den vandige fase indeholdende ca. 3,7 g (3-phenylpropionyl)phosphonsyre blev anvendt uden yderligere rensning i den fremgangsmåde, der er 5 beskrevet i første afsnit af dette eksempel.
EKSEMPEL 11 På en måde i analogi med den i første afsnit af eksempel 4 beskrevne og ud fra 90 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro- 6.9- dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre blev der 10 vundet 8-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-l,4,6,7,8,9-hexa- hydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre i form af en lyofiliseret blanding af diastereomerer.
8-Amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-carboxylsyren, der blev anvendt som udgangs-15 materiale, blev fremstillet som følger: A) 6,3 ml tert.butyl hypochlorit blev ved -20°C sat til en omrørt suspension af 10 g 4-brom-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hydropyridazin og 5,83 g methyl pentadienoat i 150 ml dichlormethan. Suspensionen blev omrørt ved -20°C under 20 nitrogenatmosfære i 8 timer og derefter ved 20°C i yderligere 17 timer. 5,7 g ikke-omsat 4-brom-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazin blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. 2,5 g methyl 8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-
6.9- dioxopyridazo[1,2-ajpyridazin-l-carboxylat blev vundet 25 i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 201-203°C
(af acetone). Chromatografi af moderluden på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:1, v/v) til elueringen gav 1,2 g methyl 8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat i form af hvide 30 krystaller med et smeltepunkt på 137-141°C (af toluen).
B) 2,1 g methyl 8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyrida-zo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat og 0,9 g natriumazid blev /
DK 160612 B
44 opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 50 ml acetone i 8 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Fra den organiske fase blev der efter omkrystallisation af ethyl-5 acetat/n-hexan vundet 1,06 g methyl 8-azido-l,4,6,9-tetra-hydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat med et smeltepunkt på 123-126°C (sønderdeling).
C) En opløsning af 1 g methyl 8-azido-l,4,6,9-tetrahydro- 6.9- dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat og 1 g 10 triphenylphosphin i 15 ml dioxan blev omrørt ved 20°C i 2 timer. Efter inddampning blev remanensen omrørt ved 20°C med 40 ml 2N saltsyre i 1 time. Triphenylphosphinoxid blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev mættet med natri-umchlorid og ekstraheret med chloroform. Fra chloroform-15 ekstrakten blev der isoleret 0,74 g methyl 8-amino-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat i form af bleggule krystaller med et smeltepunkt på 193-194°C (af ethylacetat/n-hexan).
D) 100 mg methyl 8-amino-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyri-20 dazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat blev opløst i 4 ml tørt methanol, og pH-værdien blev indstillet på 4 med hydrogen-chlorid i methanol. 26 mg natriumcyanoborhydr id blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved 20°C i 24 timer. Yderligere 26 mg natriumcyanoborhydrid blev tilsat, og blandin-25 gen blev omrørt i yderligere 24 timer. Gennem hele reaktionen blev pH-værdien holdt på 4 ved lejlighedsvis tilsætning af hydrogenchlorid i methanol. Opløsningen blev inddampet til tørhed, og remanensen blev fordelt mellem fortyndet saltsyre og chloroform, idet 75 mg ikke-omsat udgangs-30 materiale blev vundet fra den organiske fase. Den vandige fase blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med chloroform. Inddampning af chloroformeks-trajcterne gav 25 mg methyl 8-amino-l,4,6,7,8-,-9-hexahydro- 6.9- dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat i form af 35 hvide krystaller med et smeltepunkt på 174-175°C (sønderdeling) (af ethylacetat).
DK 160612 B
45 E) 120 mg methyl 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxo-pyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat blev omrørt med 10 ml methanol og 0,32 ml 2N natriumhydroxidopløsning ved 0°C i 45 minutter. Den resulterende opløsning blev inddampet.
5 Remanensen blev optaget i vand og hældt på en søjle med 10 g af en sulfonsyreionbytterharpiks. Søjlen blev vasket med vand og derefter elueret med 2N ammoniumhydroxid, hvilket gav 100 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyrida-zo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre i form af et hvidt lyo-10 filisat.
EKSEMPEL 12 0,896 g 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyrida-zin-5-carboxylsyre (racemat A) blev opløst i 6 ml vand. 2,4 g 2-oxo-4-phenyIsmørsyre blev tilsat, og blandingen blev 15 indstillet på pH-værdi 6 med 2N vandig natriumhydroxidopløsning. 0,504 g natriumcyanoborhydrid blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 22 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 10 g Zero-lit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand 20 indeholdende 2% pyridin gav 0,98 g af et råt diastereomer-produkt. Krystallisation af vand gav et fast stof, som blev omkrystalliseret af methanol, hvilket gav 0,36 g (22%) 2-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo-[1,2-a]pyridazin-5-carboxylsyre (racemat A) i form af et 25 hvidt fast stof med et smeltepunkt på 233-235°C (sønderdeling) .
Det resterende rå produkt blev chromatograferet på Amber-lite® XAD-2 polystyrenharpiks. Eluering med 0,1N ammoniumhydroxid i vand/methanol (95:5, v/v) gav for det første 30 yderligere 0,09 g (6%) af det ovenfor anførte racemat A og for det andet 0,16 g (10%) 2-(l-carboxy-3-phenylpropyl-amino)hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-car-boxylsyre (racemat B), som krystalliseredes af vandig / /
DK 160612B
46 ethanol i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 200-202°C (sønderdeling).
0,51 g 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin- 5-carboxylsyre (racemat B) blev opløst i 4 ml vand. 1,37 g j 5 2-oxo-4-phenylsmørsyre blev tilsat, og blandingen blev indstillet på pH-værdi 6 under anvendelse af 2N vandig natriumhydroxidopløsning. 0,33 g natriumcyanoborhydrid blev derefter tilsat, og blandingen blev hensat under omrøring ved stuetemperatur i 22 timer. Produktet blev absorberet på 10 en stærk sur ionbytterharpiks og elueret med vand indeholdende 2% pyridin, hvilket gav 0,62 g råt produkt. Krystallisation af vand gav 0,3 g (32%) 2-(l-carboxy-3-phenylpro-pylamino)hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-carboxylsyre (2 racemater: racemat C og D) i form af et 15 hvidt fast stof.
2-Amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylsyren (racemat A og B), der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) En opløsning af 3,2 g 1-benzyloxycarbonylpiperazinsyre-20 tert.butylester og 5,01 g 2,3-dibrompropionylchlorid i 50 ml dichlormethan blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur med 50 ml mættet vandig natriumcarbonatopløsning. Den organiske fase blev derefter skilt fra, vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og natriumchlorid-25 opløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Krystallisation af diethylether/petroleumsether gav 3,7 g (69%) tert.butyl l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-dibrompropionyl)-hexahydro-3-pyridazincarboxylat (2 racemater) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 105-106°C.
30 B) 1,0 g tert.butyl 1-benzyloxycarbony1-2-(2,3-dibrompropionyl) hexahydro-3-pyridazincarboxylat (2 racemater) blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur med 15 ml trifluor-eddikesyre, og blandingen blev derefter inddampet. Den resulterende olie blev opløst i 10 ml ethanol og esterifi-
DK 160612 B
47 ceret under anvendelse af en opløsning af diazomethan i di-ethylether, hvilket gav 0,89 g (95%) methyl 1-benzyloxycar-bonyl-2-(2,3-dibrompropiony1)hexahydro-3-pyridaz incarboxy-lat (2 racemater) i form af et hvidt fast stof med et 5 smeltepunkt på 132-134°C (af ethanol/diethylether).
C) 5,8 g methyl l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-dibrompropion-yl)hexahydro-3-pyridazincarboxylat (2 racemater) blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur med 15 ml 45%'s hydro-genbromidopløsning i iseddike, og blandingen blev derefter 10 inddampet. Det resulterende olieagtige faste stof blev vasket med diethylether og derefter fordelt mellem dichlor-methan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning.
Den organiske fase blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev chromatograferet på 15 silicagel. Eluering med tert.butyl-methylether gav for det første 0,4 g (12%) methyl 2-brom-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazo-lo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylat (racemat A) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 115-117°C (af ethyl-acetat/hexan) og for det andet 2,54 g (78%) methyl 2-brom-20 hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylat (racemat B) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 109-112° C (af ethylacetat/n-hexan).
D) 4,5 g methyl 2-brom-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]-pyridazin-5-carboxylat (2 racemater) og 1,58 g natriumazid 25 i 30 ml acetone blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer. Blandingen blev inddampet, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og vand. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev chromatograferet på silicagel.
30 Eluering med diethylether/methanol (19:1, v/v) gav for det første 2,5 g (65%) methyl 2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyra-zolo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylat (racemat A) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 92-93°C (af ethylacetat/n-hexan) og for det andet 1,08 g (28%) methyl 2-azido-35 hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylat
DK 160612B
48 ] (racemat B) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 70-71,5°C (af diethylether/n-hexan).
E) 1,19 g methyl 2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2- ! ! -a]pyridazin-5-carboxylat (racemat A) og 1,31 g triphenyl-5 phosphin i 25 ml dioxan blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, og blandingen blev derefter inddampet. Remanensen blev behandlet med 40 ml 2N vandigt ammoniak ved 50°C i 2,5 timer, og det udfældede triphenylphosphinoxid blev fjernet ved filtrering. Inddampning gav derefter 0,756 g (76%) 2-10 amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-5-car- boxylsyre (racemat A) i form af et hvidt fast stof, som ! efter omkrystallisation af vandigt methanol smeltede ved 245-246°C (sønderdeling).
F) 0,95 g methyl 2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2- , . i 15 -a]pyridazm-5-carboxylat (racemat B) og 1,05 g tnphenyl- j phosphin i 20 ml dioxan blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, og blandingen blev derefter inddampet. Remanensen blev behandlet med 40 ml 2N vandigt ammoniak ved 50“C i 2,5 timer, og det udfældede triphenylphosphinoxid blev fjernet 20 ved filtrering. Inddampning gav derefter 0,53 g (66%) 2- amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-car- boxylsyre (racemat B) i form af et hvidt fast stof, som efter omkrystallisation af vandigt methanol smeltede ved 228-230°C (sønderdeling).
25 EKSEMPEL 13 0,873 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyri-dazin-l-carboxylat (racemat A), 1,016 g ethyl Ne-benzyloxy-carbonyl-L-lysinat og 0,303 g triethylamin i 5 ml dimethyl-formamid blev omrørt ved 60“c i 16 timer. Opløsningsmidlet 30 blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende
DK 160612 B
49 olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med diethylether/methanol (19:1) gav 0,933 g (60%) methyl 8-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) 5 i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 14
En opløsning af 160 mg natriumhydroxid i 10 ml vand blev sat til en opløsning af 1,04 g methyl 8-(5-benzyloxyform-amido-1-ethoxycarbonylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo-10 [1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i 10 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Yderligere 80 mg natriumhydroxid i 5 ml vand blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 2 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 10 ml Zerolit® 225 15 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 600 mg (63%) 8-(5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin- 1-carboxylsyre (2 diastereomerer) i form af et hvidt fast stof (af methanol/acetonitril).
20 EKSEMPEL 15 250 mg 8-(5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridaz in-1-carboxylsyre (2 diastereomerer) i 25 ml methanol blev hydrogeneret over 50 mg 10%'s palladium/kul i 2,5 timer. Katalysatoren blev 25 fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 80 mg (45%) 8-(5-amino-l-carboxypentylamino)-octahydro-9-oxopyrIdazo[1,2-a]pyridaz in-1-carboxylsyre (2 diastereomerer) i form af et hvidt fast stof (af aceto-nitril).
EKSEMPEL 16 50
DK 160612 B
2,91 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 2,48 g methyl-2-amino-5-phenylpentanoat og 1,01 g triethylamin i 20 ml dimethylformamid blev omrørt j 5 ved 60°C i 18 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan i og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Omfattende chromatografi af den resulterende 10 olie på silicagel gav for det første 0,97 g (23%) methyl 8-(1-methoxycarbony1-4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyri-dazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat A) i form af en bleggul olie og for det andet 1,77 g (42%) methyl 8-(1-methoxycarbonyi-4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo-15 [l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat B) i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 17
En opløsning af 210 mg natriumhydroxid i 13 ml vand blev sat til en opløsning af 740 mg methyl 8-(1-methoxycarbonyl-20 4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin- 1-carboxylat (racemat A) i 13 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 13 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 25 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 25 0,48 g (69%) 8-(l-carboxy-4-phenylbutylamino)octahydro-9- oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat A) i form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vandigt methanol smeltede ved 192-194°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 18 30 En opløsning af 240 mg natriumhydroxid i 15 ml vand blev sat til en opløsning af 834 mg methyl 8-(1-methoxycarbonyl-
DK 160612 B
51 4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin- l-carboxylat (racemat B) i 15 ml methanol/ og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 30 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks 5 (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 0,48 g (61%) 8-(l-carboxy-4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat B) i form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vandigt methanol smeltede ved 213*C (sønderdeling).
10 EKSEMPEL 19 2,04 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 1,23 g methyl 2-amino-5-methylhexanoat og 0,71 g triethylamin i 15 dimethylformamid blev omrørt ved 60°C i 24 timer og derefter ved stuetemperatur i 48 timer.
15 Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Omfattende chromatografi af den resulterende olie på silica-20 gel gav for det første 0,35 g (14%) methyl 8-(l-methoxycar-bonyl-4-methylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]-pyridazin-l-carboxylat (racemat A) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 81-84°C (af ethylacetat/n-hexan) og for det andet 0,15 g (6%) methyl 8-(l-methoxycarbonyl-4-25 methylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin- 1-carboxylat (racemat B) i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 20
En opløsning af 156 mg natriumhydroxid i 8 ml vand blev sat til en opløsning af 490 mg methyl 8-(l-methoxycarbonyl-4-30 methylpentylamino) octahydro-9-oxopyridazo[l, 2-a] pyridazin- l-carboxylat (racemat A) i 8 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende
DK 160612 B
52 opløsning blev hældt på 20 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 210 mg (47%) 8-(l-carboxy-4-methylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat A) i 5 form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vand/acetonitril smeltede ved 181-184°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 21
En opløsning af 48 mg natriumhydroxid i 3 ml vand blev sat til en opløsning af 150 mg methyl 8-(l-methoxycarbonyl-4-10 methylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin- | 1-carboxylat (racemat B) i 3 ml methanol, og blandingen i blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 8 ml Zerolit® 225 ionbytter-harpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyri-15 din gav 66 mg (48%) 8-(l-carboxy-4-methylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat B) i form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vand/acetonitril smeltede ved 190-191°C (sønderdeling).
20 EKSEMPEL 22 2,91 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 3,5 g methyl N6-(3-phenylpropionyl)-L-lysinat og 1,01 g triethylamin i 10 ml dimethylformamid blev omrørt ved 60°C i 18 timer. Opløsningsmidlerne blev 25 fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med diethylether/-30 methanol (19:1) gav 2,6 g (52%) methyl octahydro-8-[l-methoxycarbonyl-5-(3-phenylpropionamido)pentylamino]-9-
DK 160612 B
53 oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 23
En opløsning af 480 mg natriumhydroxid i 20 ml vand blev 5 sat til en opløsning af 2,08 g methyl octahydro-8-[l-meth-oxycarbonyl-5-(3-phenylpropionamido)pentylamino]-9-oxopyri-dazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i 20 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 40 ml 10 Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 920 mg (48%) 8-[l-carboxy-5-(3-phenylpropionamido)pentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[1,2--a]pyridazin-l-carboxylsyre (2 diastereomerer) i form af et hvidt fast stof (af vand/acetonitril).
15 EKSEMPEL 24 1,75 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 2,46 g ethyl N6-benzylcarbamoyl-L-lysinat og 0,61 g triethylamin i 10 ml dimethylformamid blev omrørt ved 60°C i 24 timer og derefter ved stuetemperatur i 16 20 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet.
Den resulterende olie blev chromatograferet på silicagel.
25 Eluering med dichlormethan/methanol (9:1) gav 1,14 g (37%) methyl 8-[5-(3-benzylureido-l-ethoxycarbony1)pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i form af en bleggul olie.
54 :
DK 160612 B
EKSEMPEL 25
En opløsning af 80 mg natriumhydroxid i 10 ml vand blev sat til en opløsning af 775 mg methyl 8-[5-(3-benzylureido-l-ethoxycarbonyljpentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]-5 pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i 10 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 j timer. Yderligere 40 mg natriumhydroxid i 5 ml vand blev j derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 2 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 30 ml Zerolit® 225 j 10 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 370 mg (52%) 8-[5-(3-benzylureido-l-car-boxy)pentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[l, 2-a]pyridazin-1-carboxylsyre i form af en lyofiliseret blanding af diastereomerer .
15 EKSEMPEL 26 2,91 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 3,77 g methyl N2-tolylsulfonyl-L-lysinat og 1,01 triethylamin i 20 ml dimethylformamid blev omrørt ved 60°C i 18 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved 20 afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med diethylether/methanol (19:1) gav 25 3,63 g (69%) methyl octahydro-8-(l-methoxycarbonyl-5-(p- toluensulfonamido)pentylamino]-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 27 30 En opløsning af 160 mg natriumhydroxid i 10 ml vand blev sat til en opløsning af 1,05 g methyl octahydro-8-[l-meth-oxycarbonyl-5-(p-toluensulfonamido)pentylamino]-9-oxopyri-
DK 160612 B
55 dazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i 15 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2.5 timer. Yderligere 80 mg natriumhydroxid i 5 ml vand blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 1 time.
5 Den resulterende opløsning blev hældt på 40 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 552 mg (56%) 8-[l-carboxy-5-(p-toluensul-fonamido)pentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylsyre (2 diastereomerer) i form af et hvidt 10 fast stof.
EKSEMPEL 28 1.05 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 1,81 g ethyl N®-(6-benzyloxyformamido-hexanoyl)-L-lysinat og 0,61 g triethylamin i 8 ml dimethyl- 15 formamid blev omrørt ved 70°C i 18 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende 20 olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med dichlormethan/methanol (9:1) gav 1,21 g (53%) methyl 8-[[5-(6-benzyloxyformamidohexanamido)-1-ethoxycarbonyl]pentylamino] octahydro-9-oxopyridazo [1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i form af en bleggul olie.
25 EKSEMPEL 29
En opløsning af 115 mg natriumhydroxid i 8 ml vand blev sat til en opløsning af 900 mg methyl 8-[[5-(6-benzyloxyformamidohexanamido) -1-ethoxycarbonyl]pentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) 30 i 12 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer. Yderligere 57 mg natriumhydroxid i 4 ml vand blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 56 DK 160612 B ! ! 2,5 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 30 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 320 mg (38%) 8-[[5-(6-benzyl-oxyformamidohexanamido)-1-carboxy]pentylamino]octahydro-9-5 oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (2 diastereo- ! merer) i form af et hvidt fast stof.
EKSEMPEL 30 På en måde i analogi med den i eksempel 5 beskrevne og ud fra 1,78 g 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyri-10 dazo[l,2-a]pyridazin--l-carboxylsyre blev der i et udbytte på 30% (baseret på omsat aminosyre-udgangsmateriale) vundet 0,54 g 8(S)-[l-(R,S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]- 1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre i form af en olie. Diastereomererne blev skilt 15 fra ved chromatografi på silicagel (eluering med 5%'s eddikesyre i diethylether), hvilket gav to faste stoffer med smeltepunkter på 166-167“C og 183-184“C (af ethylace-tat/n-hexan).
EKSEMPEL 31 20 5,94 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri- dazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat, 5,42 g ethyl 2-brom-4-phenylbutanoat og 2,0 g triethylamin blev opløst i 65 ml acetonitril, og opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 17 timer. Efter inddampning blev remanensen 25 fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev vasket successivt med 2N vandig eddikesyre og vandig natri-umcarbonatopløsning og derefter inddampet. Efter søjle-chromatografi på silicagel under anvendelse af diethyl-ether/n-hexan til elueringen blev der fra remanensen iso-30 leret 3,1 g tert.butyl 9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi og 3,25 g
DK 160612B
57 tert.butyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) -carboxylat i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 55-58°C efter behandling med hexan.
5 Tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylatet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 8,54 g tert.butyl octahydro-6,10-dioxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat blev suspen-10 deret i 85 ml ethanol, og 2 ml hydrazinhydrat blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved 20°C i 2,5 timer og derefter inddampet. Remanensen blev omrørt ved 20°C i 1 time med 2N vandig eddikesyre og derefter filtreret. Filtratet blev gjort basisk med natriumcarbonat i fast form og ekstraheret 15 med dichlormethan. Den organiske ekstrakt blev tørret og inddampet, hvilket gav 5,9 g tert.butyl 9(S)-amino-octahy-dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi.
EKSEMPEL 32 20 131,8 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 61,6 ml triethylamin blev opløst i 2,8 1 acetonitril. Opløsningen blev behandlet med 150,9 g ethyl 2(R)-trifluormethansulfon-yloxy-4-phenylbutanoat [fremstillet ved standardfremgangs-25 måder ud fra 2(R)-hydroxy-4-phenylsmørsyre], og blandingen blev omrørt ved 20°C i 90 minutter. Opløsningen blev inddampet, og den resterende olie blev fordelt mellem ethyl-acetat og vand. Den organiske fase blev tørret og inddampet, og remanensen blev filtreret gennem en kort søjle af 30 silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (3:1) til elueringen. Inddampning af eluatet gav 187,5 g tert.butyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat.
DK 160612 B |
58 I
i | EKSEMPEL 33 13,7 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri-dazo[l,2-a]{1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 29 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat blev omrørt ved 20°C i 17 timer i 200 5 ml tetrahydrofuran i nærværelse af 15 g pulveriseret 4Å molekylarsi. Fem 1,5 g portioner natriumcyanoborhydrid blev tilsat med intervaller på 1 time, og omrøringen blev fort- sat i yderligere 2 timer. Opløsningsmiddel blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat 10 og vandig natriumcarbonatopløsning. Den organiske fase blev inddampet, og remanensen blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af diethylether/n-hexan til elueringen, hvilket gav 4,8 g tert.butyl 9(S)~[1(R)-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri-15 dazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 4,1 g tert.-buty 1 9(S)-[1(S)-ethoxycarbony1-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) -carboxylat.
EKSEMPEL 34 20 2,0 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyrida zo [1, 2-a] [1,2] diazepin-1 (S) -carboxylat og 4,2 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat blev opløst i 50 ml ethanol indeholdende 5 ml eddikesyre. 4 g pulveriseret molekylarsi blev tilsat, og blandingen blev hydrogeneret over 10%'s palla-25 dium/kul ved 20°C og 4 atmosfærers tryk i 40 timer. Filtrering · efterfulgt af inddampning gav en olieagtig remanens, som blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan til elueringen. Man fik 950 mg tert.-J3utyl 9 (S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-30 octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 870 mg tert.butyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-
DK 160612 B
59 3-phenylpropylamino]octahydro-6,iO-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat.
EKSEMPEL 35 860 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-5 amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev opløst i 1 ml eddikesyre, og opløsningen blev behandlet med 4 ml 45%'s hydrogenbromid i eddikesyre. Opløsningen fik lov at henstå ved 20°C i 1 time og blev derefter inddampet. Remanensen blev omrørt med 10 diethylether og filtreret, hvilket gav 840 mg 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrobromid med et smeltepunkt på 216-218°C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 36 15 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 5,4 g tert.butyl 9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpro-py lamin'o ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyr idazo [l,2-a][l,2] diazepin-1 (S)-car boxylat blev der vundet 4,41 g 9(S)-[i(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-20 pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrobromid med et smeltepunkt på 201-203°C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 37 På en måde i analogi med den i eksempel 34 beskrevne og ud fra 5,34 g 2-oxo-4-phenylsmørsyre og 2,97 g tert.butyl 25 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 1,7 g tert.butyl 9(S)-[1(R)-carboxy-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 1,75 g tert.butyl 9(S)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-
DK 160612 B
60 octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]dia2epin-l(S)— carboxylat, idet begge diastereomerer blev isoleret i form af gummier efter chromatografi på silicagel.
EKSEMPEL 38 5 500 mg tert.butyl 9(S)-[1(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]- octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) -carboxylat blev opløst i diethylether og behandlet ved 20°C med en opløsning af phenyIdiazomethan i diethylether.
Opløsningen blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonat-10 opløsning, tørret og inddampet. Remanensen blev chromato-graferet på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:1) til elueringen, hvilket gav 430 mg tert.butyl 9 (S) - [1 (S) -benzyloxycarbonyl-3-pheny lpropylamino] octahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat 15 i form af en gummi.
EKSEMPEL 39 410 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-l(S)-carboxylat blev behandlet med 3 ml trifluor-20 eddikesyre, og opløsningen fik lov at henstå ved 20°C i 1,5 time og blev derefter inddampet. Det resterende skum blev optaget i ethylacetat, og en opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat blev tilsat. Det udfældede faste stof blev filtreret fra, hvilket gav 330 mg 9(S)-[l(S)-benzyloxycar-25 bonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrochlorid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 198-202°C.
EKSEMPEL 40 61
DK 160612 B
260 mg 9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) -carboxylsyre blev opløst i diethylether, og opløsningen 5 blev behandlet ved 20°C med en opløsning af diazomethan i diethylether. Efter 10 minutter blev opløsningen vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret og inddampet. Chromatografi af den resterende gummi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/hexan (1:1) til elueringen 10 gav 180 mg methyl 9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-1(S)-carboxylat i form af en farveløs gummi.
EKSEMPEL 41 170 mg methyl 9(S)-[1(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl-15 amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat blev opløst i 5 ml eddikesyre og hydrogeneret over 10%'s palladium/kul ved 20°C og under atmosfærisk tryk i 17 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev 20 optaget i ethylacetat, og en opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat blev tilsat. Det udfældede faste stof blev filtreret fra, hvilket gav 85 mg methyl 9(S)-[l(S)-carboxy- 3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af et hvidt fast 25 stof med et diffust smeltepunkt.
EKSEMPEL 42 715 mg 9(S)-[1(R og S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre blev opløst i diethylether, og opløsningen 30 blev behandlet med en opløsning af diazomethan i diethyl-ether. Diastereomererne blev skilt fra ved chromatografi på
DK 160612 B
62 silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:1) til elueringen og blev isoleret i form af deres krystallinske hydrochloridsalte fra ethylacetat, hvilket gav methyl 9(S)— [1(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-5 dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat- hydrochlorid med et smeltepunkt på 161-163°C (sønderdeling) og methyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-3)(1,2]diazepin-l(S) -carboxylat-hydrochlorid med et smeltepunkt på 175-178°C 10 (sønderdeling).
EKSEMPEL 43 500 mg 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre blev opløst i 30 ml ethanol, og opløsningen 15 blev mættet med tørt hydrogenchlorid. Efter henstand ved 20°C i 17 timer blev opløsningen inddampet, og remanensen blev behandlet med diethylether. Filtrering gav ethyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat-20 hydrochlorid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 187-189°C (sønderdeling) .
EKSEMPEL 44 487 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-25 1(S)-carboxylat blev optaget i methanol, og opløsningen blev mættet med ammoniak. Blandingen fik lov at henstå ved 0°C i 15 dage og blev derefter inddampet. Chromatografi af remanensen på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (3:1) til elueringen gav 340 mg tert.butyl 9(S)-30 [1(S)-carbamoyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo- 6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi.
. DK 160612 B
63 EKSEMPEL 45 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 260 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-carbamoyl-3-phenylpropyl-amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-5 l(S)-carboxylat blev der vundet 250 mg 9(S)-[1(S)-carbamoyl - 3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-hydrobromid i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 170-190°C (sønderdeling) (af ethanol/ethylacetat).
10 EKSEMPEL 46 På en måde i analogi med den i eksempel 44 beskrevne og ud fra 487 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-1(S)-carboxylat og under anvendelse af ethanolisk 15 ethylamin blev der vundet 260 mg tert.butyl 9(S)-[1(S)- ethylcarbamoyl-3-pheny lpropy lamino] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi.
EKSEMPEL 47 20 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 210 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethylcarbamoyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-carboxylat blev der vundet 180 mg 9(S)-[ 1 (S)) -ethylcarbamoyl-3-pheny lpropy lamino] octahydro-6,10-25 dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof, der sønderdeltes ved over 170° C efter krystallisation af ethanol/ethylacetat.
DK 160612B
64 EKSEMPEL 48 På en måde i analogi med den i eksempel 1 beskrevne og ud fra 241 mg 9(S)-amino-octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre og 576 mg 2-oxo-5-phe-5 nylpentansyre blev der vundet 100 mg 9(S)-[l(R og S)-car-boxy-4-phenylbuty lamino] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[l,2-a][l,2]diazepin-l-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof.
EKSEMPEL 49 10 På en måde i analogi med den i eksempel 1 beskrevne og ud fra 241 mg 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2--a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre og 612 mg natriumphenyl-pyruvat-monohydrat blev der vundet 110 mg 9(S)-[1(R og S)-carboxy-2 -phenylethy lamino ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-15 zo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof.
EKSEMPEL 50 På en måde i analogi med den i eksempel 1 beskrevne og ud fra 241 mg 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-20 -a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre og 432 mg 2-oxo-5-met- hylhexansyre blev der vundet 68 mg 9(S)—[1(R og S)-carboxy- 4-methylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre i form af ét hvidt fast stof.
25 EKSEMPEL 51 På en måde i analogi med den i eksempel 31 beskrevne og ud fra 2,97 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,lO-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat og 2,6 g ethyl 65
DK 160612 B
2-brom-5-methylhexanoat blev der vundet 1,5 g (33%) tert.-butyl 9 (S) -[1 (R) -ethoxycarbony 1-4-methylpentylami.no]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1(S)— carboxylat og 1,6 g (35%) tert.butyl 9(S)~[1(S)-ethoxy-5 carbonyl-4-methylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri-dazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat, begge i form af bleggule olier.
EKSEMPEL 52 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud 10 fra 1,0 g tert.butyl 9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-4-methylpen-tylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1 (S) -carboxylat blev der vundet 0,4 g (38%) 9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrobromid 15 i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 220-221°C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 53 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 1 g tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-4-methyl-20 pentylamino]octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-carboxylat blev der vundet 0,74 g (70%) 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 209-210°C 25 (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 54 På en måde i analogi med den i eksempel 33 beskrevne og ud fra 4,45 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat og 7,21 g
DK 160612 B
66 ethyl 4-(4-chlorphenyl)-2-oxo-butanoat blev der vundet 2,13 g (27%) tert.butyl 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(R)-ethoxycar-bonylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide krystaller 5 med et smeltepunkt på 82-83°C (af diethylether/n-hexan) og 1,49 g (19%) tert.butyl 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(S)-et-hoxycarbonylpropylamino ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyr ida- j zo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide j krystaller med et smeltepunkt på 86-88°C (af di- 10 ethylether/n-hexan). | EKSEMPEL 55 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 1,28 g tert.butyl 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(S)-ethoxy-carbonylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-15 -a] [1,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 0,78 g (57%) 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(S)-ethoxycarbonylpropylamino] octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo[l, 2-a] [l,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 224-225°C (af ethanol/ethylacetat).
20 EKSEMPEL 56 På en måde i analogi med den i eksempel 33 beskrevne og ud fra 4,45 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat og 5,66 ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-butanoat blev der vundet 1,21 g 25 (16%) tert.butyl 9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxy phenyl) propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 73-74°C (af diethylether/n-hexan) og 0,81 g (10%) tert.butyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-3 0 methoxypheny 1) propylamino ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a] [1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide nåle 67
DK 160612 B
med et smeltepunkt på 100-101,5°C (af diethylether/n-hex-an) .
EKSEMPEL 57 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud 5 fra 0,71 g tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-meth-oxyphenyl)propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 0,49 g (66%) 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-10 diazepin-l(S)-carboxylsyre-hydrobromid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 123-127°C (af ethanol/-ethylacetat).
EKSEMPEL 58 På en måde i analogi med den i eksempel 33 beskrevne og ud 15 fra 4,45 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 8,46 g ethyl 4-biphenylyl-2-oxo-butanoat blev der vundet 1,83 g (22%) tert.butyl 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-1(R)-ethoxycarbon-ylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-20 diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 136-139°C (af diethylether) og 1,56 g (18%) tert.butyl 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-1(S)-ethoxycarbonylpro-pylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l (S) -carboxylat i form af hvide krystaller med et 25 smeltepunkt på 101-103°C (af diethylether).
EKSEMPEL 59 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 1,36 g tert.butyl 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-l(S)-ethoxy- carbonylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-
DK 160612B
68 -a] [1,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 0,63 g (45%) 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-1(S)-ethoxycarbonylpropyl-amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrobromid i form af et hygroskopisk 5 hvidt fast stof.
EKSEMPEL 60 På en måde i analogi med den i eksempel 32 beskrevne og ud fra 1,78 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat og 2,62 g 10 ethyl 2(R,S)-trifluormethansulfonyloxy-6-phthalimidohexa-noat blev der vundet 1,62 g (46%) tert.butyl 9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2Jdiazepin-1(S)-carboxylat og 1,58 g (45%) tert.butyl 9(S)—[1(S)-ethoxycarbonyl-5-phthal-15 imidopentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [1.2] diazepin-l(S)-carboxylat, begge i form af bleggule olier.
EKSEMPEL 61 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud 20 fra 1,9 g tert.butyl 9(S)~[1(R)-ethoxycarbonyl-5-phthal-imidopentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [1.2] diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 1,36 g (69%) 9 (S) - [ 1 (R) -ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino] octahydro-6 , 10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-car- 25 boxylsyre-hydrobromid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 207-208“C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 62 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 1,79 g tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-5-phthal-
DK 160612 B
69 imidopentylamino]octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [1,2]diazepin-1(S)-carboxylat blev der vundet 1,36 g (74%) 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino]octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-car-5 boxylsyre-hydrobromid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 227-229°C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 63
En opløsning af 1,15 g tert.butyl 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10 1(S)-carboxylat og 3,10 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat i 50 ml ethanol blev hydrogeneret over 1,0 g 10%'s palladium/kul i nærværelse af en molekylarsi ved 4 atmosfærers tryk i 48 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev chromatograferet på 15 silicagel, hvilket gav 0,18 g tert.butyl 8(S)~[1(R)-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-ΙΗ,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en bleggul olie og derefter 0,19 g tert.butyl 8(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-20 hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][l,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en bleggul olie.
Tert.butyl 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylatet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som 25 følger: 2,48 g tert.butyl 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat [fremstillet som beskrevet i eksempel 3· D)] blev omrørt ved stuetemperatur i 0,5 time i 80 ml ethanol med 30 0,3 g hydrazinhydrat, og blandingen blev derefter inddam pet. 90 ml 2N eddikesyre blev tilsat, blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og blev derefter filtreret. Filtratet blev gjort basisk med natriumcarbonat i fast form og derefter ekstraheret to gange med dichlor-35 methan. De kombinerede dichlormethanekstrakter blev tørret
DK 160612B
70 over magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav 1,58 g (93%) tert.butyl 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi.
5 EKSEMPEL 64
En opløsning af 0,15 g tert.butyl 8(S)-[l(S)-ethoxycarbo-nyl-3-phenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-1H,5H-pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i 0,3 ml eddikesyre blev behandlet ved stuetemperatur i 0,5 time med 10 1,3 ml 45%'s hydrogenbromidopløsning i eddikesyre. Blandin gen blev derefter inddampet, og det resulterende olieagtige faste stof blev tritureret med diethylether, hvilket gav 0,11 g (65%) 8(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami-no]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH, 5H-pyrazolo[1,2-15 -a][l,23diazepin-l(S)-carboxylsyre-hydrobromid i form af et let gyldenbrunt fast stof med et smeltepunkt på 207-210°c.
EKSEMPEL 65 1,27 g benzyl 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat, 1,36 g ethyl 2(R)-tri-20 fluormethansulfonyloxy-4-phenylbutanoat og 0,4 g triethyl-amin i 10 ml acetonitril blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem vand og ethylacetat. Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat og 25 inddampet. Efter rensning ved chromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:1) til eluerin-gen blev der vundet 1,55 g benzyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbo-nyl-3-phenylpropylamino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en farveløs 30 olie.
DK 160612 B
71
Benzyl 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepin-l(S)-carboxylatet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger.
A) 2 g α(S)-(3-brompropyl)-1,3-dioxo-2-isoindolineddikesyre 5 i 15 ml tør diethylether blev omrørt med 1,34 g phosphor- pentachlorid ved stuetemperatur i 1,5 time. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev genind-dampet to gange med toluen og derefter opløst i 25 ml dichlormethan. Opløsningen blev omrørt, medens 1,64 g 10 tert.butyl l-benzyloxycarbonyl-hexahydro-3-pyridazincar-boxylat i 10 ml dichlormethan blev tilsat efterfulgt af 25 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, og faserne blev derefter skilt fra. Den organiske fase blev vasket med 15 natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Efter rensning ved chromatografi på silicagel under anvendelse af toluen/acetonitril (4:1) til elueringen blev der vundet 2,4 g (75%) 1-benzyl 3-tert.butyl 2-(5-brom-2-phthalimidovaleryl)-1,3-pyridazindicarboxylat (2 20 diastereomerer) i form af en olie.
B) 2,37 g l-benzyl 3-tert.butyl 2-(5-brom-2-phthalimido-valeryl)-l,3-pyridazindicarboxylat (2 diastereomerer) blev opløst i 25 ml ethanol, og opløsningen blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk over 50 mg 10%'s palladium/kul, indtil 25 optagelsen af hydrogen var ophørt. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 1,79 g (96%) tert.butyl 2-(5-brom-2-phthalimido-valeryl)-3-pyridazindicarboxylat (2 diastereomerer) i form af en olie.
30 C) 15 g tert.butyl 2-(5-brom-2-phthalimidovaleryl)-3-pyridazindicarboxylat (2 diastereomerer) blev opløst i 200 ml tørt dimethylformamid, og opløsningen blev omrørt ved 80°C i 60 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem vand og dichlormethan.
35 Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat og 72
DK 160612 B
inddampet. Efter rensning af remanensen ved chrornatografi på silicagel under anvendelse af toluen/eddikesyre (4:1) til elueringen blev der vundet 3,6 g (33%) octahydro-10-oxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[1,2-8)(1,2]diazepin-1(S)-5 carboxylsyre i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 25-6-258°C (af ethylacetat/n-hexan) og 1,4 g (13%) octa-hydro-10-oxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1 (R) -carboxylsyre i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 241-244°C (af ethylacetat/n-hexan).
i
10 D) 3,57 g octahydro-10-oxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre blev opløst i 25 ml 0,4M ethanolisk natriumhydroxidopløsning, og 0,5 g hydra- I
zinhydrat i 25 ml ethanol blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer og derefter inddampet.
15 80 ml 2N eddikesyre blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og derefter filtreret. Filtratet blev inddampet, og remanensen blev hældt på en søjle af 40 g Duolite® C225 ionbytterharpiks (H+-form). Søjlen blev elueret med vand indeholdende 2% pyridin, og eluatet blev 20 inddampet, hvilket gav 1,7 g (75%) 9(S)-amino-oetahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof. Efter krystallisation af vand/-acetonitril smeltede denne syre ved 247-249°c (sønderde-ling); [o] g = -121,9° (c = 0,675 i vand).
25 E) 1,6 g 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i 5 ml methanol blev behandlet med en opløsning af phenyldiazomethan i diethyl-ether, indtil der ikke længere var noget udgangsmateriale tilbage. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og 30 remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og 2N saltsyre. Den vandige opløsning blev gjort basisk under anvendelse af kaliumcarbonat og ekstraheret med dichlormethan. Den organiske opløsning blev vasket med natrium-chloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet, 35 hvilket gav 1,36 g råt benzyl 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-
DK 160612 B
73 6H-pyridazo[i,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en olie, som blev anvendt uden yderligere rensning.
EKSEMPEL 66 1,35 g benzyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl- 5 amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin- 1(S)-carboxylat blev opløst i 20 ml ethanol, og opløsningen blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk over 50 mg 10%'s palladium/kul, indtil optagelsen af hydrogen var ophørt.
Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet 10 blev inddampet, hvilket gav 1,02 g 9(S)-[1(S)-ethoxycar- bony1-3-phenylpropylamino]octahydro-lO-oxo-6H-pyridazo[1,2- -a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af en farveløs olie. Denne olie blev opløst i 10 ml ethylacetat, og 2 ml 2,5N hydrogenchlorid i ethylacetat blev tilsat. 100 ml 15 diethylether blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 1 time. Det resulterende faste stof blev filtreret fra, hvilket gav 0,72 (60%) 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropylamino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]- diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrochlorid i form af et hygro-. 20 20 skopisk fast stof; [a] p =-69,1° (c = 1 i vand).
EKSEMPEL 67 På en måde i analogi med den i eksempel 31 beskrevne og ud fra 1,10 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat, 1,40 g ethyl 25 2-brom-6-benzyloxyformamidohexanoat og 0,37 g triethylamin blev der vundet 0,4 g tert.butyl 9(S)-[5-benzyloxyform-amido-1(R)-ethoxycarbonylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en bleggul olie og 0,33 g tert.butyl 9(S)-[5-benzyloxyform-30 amido-l(S)-ethoxycarbonylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en bleggul olie.
DK 160612 B .
74 EKSEMPEL 68 Véd at behandle tert.butyl 9(S)-[5-benzyloxyformamido-l(S)- j ethoxycarbonyIpentylamino ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo- j [1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat med trifluoreddikesyre 5 kan der vindes 9(S)-[5-benzyloxyformamido-1(S)-ethoxycarbo- | nyIpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] - [1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre.
De følgende eksempler illustrerer farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, der er tilvejebragt ved den 10 foreliggende opfindelse.
EKSEMPEL A
Tabletter indeholdende følgende ingredienser kan fremstilles på konventionel måde:
Ingredienser Pr. tablet 15
Forbindelse med den almene formel I 10,0 mg
Lactose 125,0 mg
Majsstivelse 75,0 mg
Talkum 4,0 mg 20 Magnesiumstearat 1,0 mg
Totalvægt 215,0 mg

Claims (28)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ved begge N-15 atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater med den almene formel I R4 R5 (fVn I B I CH W S R1— CH— røT Y l2 1 >3 20 hvor B betegner methylen, ethylen eller vinylen, R1 betegner C^-g-alkyl, phenyl-C^.g-alkyl, idet phenylgruppen eventuelt kan være substitueret med halogen, C1_4-alkoxy eller phenyl; amino-alkyl, phenyl-C1_6-alkylcarbonylamino-C1_g-alkyl, phthalimido-C^-g-alkyl, pheny1-0^-4-alkoxycar-25 bonylamino-Ci.g-alkyl, phenyl-C1_4-alkylaminocarbonylamino-alkyl eller p-toluensulfonylamino-C1_g-alkyl, R2 betegner 76 DK 160612 B carboxyl, C1_6~alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4~alkoxy-carbonyl eller en gruppe med formlen (i) eller (ii) O O j || OH — —p eller \N R6 ^OH | R (i) (ii)
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner C^g-alkyl, phenyl-Cx-g-alkyl, idet phenylgruppe eventuelt kan være substitueret med halogen, C1_4-alkoxy eller phenyl; amino-alkyl, phenyl-C1_6-alkylcarbonylamino-C1_6-alkyl, phenyl-C1_4-alkoxycar-20 bonylamino-C^.g-alkyl, phenyl-C^^-alkylaminocarbonylamino-alkyl eller p-toluensulfonylamino-alkyl, R2 betegner carboxyl eller C-^.g-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (i), og R3 betegner carboxyl eller C]__6-alkoxycarbonyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf fremstilles 25 ifølge fremgangsmådevariant a), fremgangsmådevariant b), fremgangsmådevariant e), fremgangsmådevariant f), fremgangsmådevariant g), fremgangsmådevariant i), fremgangsmådevariant j), fremgangsmådevariant k) og/eller fremgangsmådevariant 1).
2. B II Hal i fr 15 hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner halogen, med en forbindelse med den almene formel III R1— CB—1rø2 xu i2 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller 20 DK 160612 B 77 b) reduktivt alkylerer en forbindelse med den almene formel IV RS (αζ) I I > / IV H-IK 2. ii 13 O RJ 5 hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel V R1 c —O V i2 10 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner C-^-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C·^-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (ii), og R3 15 betegner Ci-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-Ci_4-alkoxycar-bonyl, omsætter en forbindelse med den almene formel IV ovenfor, hvor R3 betegner C1_6-alkoxycarbonyl eller phenyl-Ci^-alkoxycarbonyl, med en forbindelse med den almene formel VI 20 R1-CH-Q- R20 R VI hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, R20 betegner C^-alkoxycarbonyl eller phenyl-C-^-alkoxycarbonyl eller DK 160612 B 78 en gruppe med formlen (ii), og Q betegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, eller d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner en gruppe med formlen (ii), og R3 5 betegner carboxyl eller tert.butoxycarbonyl, omsætter en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner C-^.g-alkoxycarbonyl, og R3 betegner carboxyl eller tert.butoxycarbonyl, med en forbindelse med den almene formel VII R6 /
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at B betegner methylen eller ethylen. i i 80 DK 160612 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at R1 betegner C^.g-alkyl, phenyl-C1_6-alkyl, phenyl-C-j^g-alkylcarbonylamino-alkyl, phthalimido-Ci.g-alky1, phenyl-C1_4-alkoxycarbonylamino- 5 alkyl eller phenyl-C1_4-alkylaminocarbonylamino-alkyl.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 3 eller 4, kendetegnet ved, at R2 betegner carboxyl, Ci_6-alkoxycarbonyl eller phenyl-C^^-alkoxycarbonyl eller en 10 gruppe med den almene formel (ii).
5 R3 betegner carboxyl, C1_6-alkoxycarbonyl eller phenyl- cl-4~alk°xycarb°nyl, R4 og R5 hver betegner hydrogen, eller R4 og R5 tilsammen betegner oxo, R6 og R7 hver betegner hydrogen eller C1_6-alkyl, og n betegner 0, 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 10 kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II (CH0) $ \
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller et hvilket som helst af kravene 3-5, kendetegnet ved, at R3 betegner carboxyl.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller et hvilket som helst 15 af kravene 3-6, kendetegnet ved, at n betegner 2.
8. Fremgangsmåde ifølge krav l eller et hvilket som helst af kravene 3-7, kendetegnet ved, at B betegner methylen eller 20 ethylen, R1 betegner C^g-alkyl, phenyl-C^-g-alkyl, phenyl-C1_g-alkylcarbonylamino-C1_g-alkyl, phthalimido-C1_6-alkyl, phenyl-C1«4-alkoxycarbonylamino-alkyl eller phenyl-C1_4-alkylaminocarbonylamino-alkyl, R2 betegner carboxyl, C^-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4-alkoxycarbonyl eller en 25 gruppe med den almene formel (ii), R3 betegner carboxyl, og n betegner 2.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 9-(l-carboxy-3-phenylpropyl-amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diaze-30 pin-l-carboxylsyre fremstilles. DK 160612 B 81
10. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 9-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-nylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] - [1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
10 HNV VII XR7 hvor R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, eller e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner ethylen, katalytisk hydrogenerer en 15 forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner vinylen, eller f) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner C^g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4'-alkoxycarbonyl, hensigtsmæssigt esterificerer 20 en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, eller g) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, behandler en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 25 betegner Ci_g-alkoxycarbonyl, med en syre eller en base, eller h) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner methylen eller ethylen, og R2 og/eller R3 betegner carboxyl, underkaster en forbindelse med den 30 almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner phenyl-C1_4-alkoxycarbonyl, hydrogenolyse, eller DK 160612B 79 i) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 1, hvor R1 betegner amino-alkyl, spalter alkoxycarbonyl-, aryloxycarbonyl- eller aralkoxycarbonylgruppen fra en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R1 5 betegner alkoxycarbonylamino-alkyl, aryloxycarbonylamino-alkyl eller aralkoxycarbonylamino-alkyl, og j) om ønsket adskiller en vunden diastereoisomerblanding i diastereoisomerracematerne eller de optisk rene diastereoi-somerer, og/eller 10 k) om ønsket opspalter et vundet racemat i de to antipoder, og 1. om ønsket omdanner en forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt salt.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 8-(l-carboxy-3-phenylpropyl-amino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2--a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at 9-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-(l-carbamoyl-3-phenylpro-15 pylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diaze-pin-l-carboxylsyre fremstilles.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-(l-ethylcarbamoyl-3-phe-nylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]-20 [1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
15. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at 9-(l-carboxy-4-phenylbutyl-amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin- l-carboxylsyre fremstilles.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-(l-carboxy-2-phenylethyl-amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin- l-carboxylsyre fremstilles.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at 9-(l-carboxy-4-methylpentyl- DK 160612B 82 amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1, 2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles. ! i
18. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at 9-(l-ethoxycarbonyl-4-met-5 hylpentylamino) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-[3-(4-chlorphenyl)-l-ethoxycarbonylpropylamino] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-10 zo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-[l-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
21. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at 9-[3-(4-biphenylyl)-1-et-hoxycarbonylpropylamino]octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyrida-zo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
22. Fremgangsmåde ifølge krav l, 20 kendetegnet ved, at 9-(l-ethoxycarbonyl-5-phtha-limidopentylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a)[1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 8-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-25 nylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a] [l,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
24. Fremgangsmåde ifølge krav i, kendetegnet ved, at 9-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-nylpropylamino) octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [1,2]-30 diazepin-l-carboxyl syre fremstilles. DK 160612 B S3
25. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
26. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1- 25, kendetegnet ved, at konfigurationen ved hvert asymmetrisk carbonatom er (S).
27. Forbindelser til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge 10 krav 1, hvilke forbindelser har den almene formel IV R4 R5 [ 2 n I B IV O R hvor B betegner methylen, ethylen eller vinylen, R3 be-15 tegner carboxyl, C^-ø-alkoxycarbonyl eller phenyl-C^«^-alkoxycarbonyl, R4 og R5 hver betegner hydrogen, eller R4 og R5 tilsammen betegner oxo, og n betegner 0, 1 eller 2.
28. Forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelser med den almene formel IV 20 ifølge krav 27, hvilke forbindelser har den almene formel j XVIIa DK 160612 B 84 R4 R5 Nc/ 2 n | B CH- N / XVIIa r8/ 3 i3 hvor B betegner methylen, ethylen eller vinylen, R3 be-5 tegner carboxyl, C^-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4-alkoxycarbonyl, R4 og R5 hver betegner hydrogen, eller R4 og R5 tilsammen betegner oxo, R8 betegner phthaloylamino, og n betegner 0, 1 eller 2.
DK194783A 1982-05-12 1983-05-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af ved begge n-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater DK160612C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8213850 1982-05-12
GB8213850 1982-05-12
GB08305505A GB2128984B (en) 1982-05-12 1983-02-28 Diaza-bicyclic compounds
GB8305505 1983-02-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK194783D0 DK194783D0 (da) 1983-05-02
DK194783A DK194783A (da) 1983-11-13
DK160612B true DK160612B (da) 1991-04-02
DK160612C DK160612C (da) 1991-09-23

Family

ID=26282820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK194783A DK160612C (da) 1982-05-12 1983-05-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af ved begge n-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater

Country Status (32)

Country Link
US (3) US4512924A (da)
EP (1) EP0094095B1 (da)
KR (1) KR890002106B1 (da)
AR (1) AR240940A1 (da)
AU (1) AU567873B2 (da)
BG (1) BG61123B2 (da)
CA (1) CA1234568A (da)
CS (2) CS249128B2 (da)
CU (1) CU21532A3 (da)
DE (2) DE3381884D1 (da)
DK (1) DK160612C (da)
DO (1) DOP1983004163A (da)
DZ (1) DZ540A1 (da)
ES (6) ES522291A0 (da)
FI (1) FI77244C (da)
FR (1) FR2531956B1 (da)
GB (1) GB2128984B (da)
GR (1) GR77462B (da)
HK (1) HK91692A (da)
HU (3) HU198935B (da)
IE (1) IE56480B1 (da)
IL (1) IL68620A (da)
IT (1) IT1212738B (da)
LU (2) LU84803A1 (da)
MC (1) MC1515A1 (da)
MY (1) MY102889A (da)
NL (2) NL8301640A (da)
NO (1) NO160368C (da)
PT (1) PT76681B (da)
SE (1) SE461792B (da)
SG (1) SG81192G (da)
ZW (1) ZW9883A1 (da)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
NZ204130A (en) * 1982-05-12 1986-03-14 Hoffmann La Roche Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
US4801721A (en) * 1984-08-16 1989-01-31 Ryan James W Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides
US4692438A (en) * 1984-08-24 1987-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity
US4902707A (en) * 1985-04-30 1990-02-20 Eli Lilly And Company Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use
US4940718A (en) * 1985-04-30 1990-07-10 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones, pharmaceutical compositions and use
US4826992A (en) * 1985-04-30 1989-05-02 Eli Lilly And Company 2,3-(Dihydro) bicyclic pyrazolidinones
GR861118B (en) * 1985-04-30 1986-08-18 Lilly Co Eli 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
ZW11586A1 (en) * 1985-07-01 1987-12-30 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds
US4832763A (en) * 1985-10-15 1989-05-23 Westinghouse Electric Corp. Method of stress-relief annealing a magnetic core containing amorphous material
DE3542794A1 (de) * 1985-12-04 1987-06-11 Bayer Ag Antihypertensives kombinationspraeparat
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
GB8629875D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Hoffmann La Roche Pyridazodiazepine derivatives
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
US4956490A (en) * 1989-03-09 1990-09-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing benzylpyruvic acids and esters
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
DE3917255A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schopf Masch Verfahren und vorrichtung zum aufnehmen eines flugzeugbugfahrwerks durch einen flugzeugschlepper
US5011938A (en) * 1989-10-02 1991-04-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
US5389610A (en) * 1989-11-21 1995-02-14 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
EP0487453B1 (de) * 1990-11-21 1996-05-22 Ciba-Geigy Ag Silylierte Acylphosphinoxide
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
US5506193A (en) * 1991-03-19 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Herbicidally, acaricidally and insecticidally active pyrazolidine compounds
TW216770B (da) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
ZA927211B (en) * 1991-09-27 1993-03-24 Merrell Dow Pharma Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE.
JPH06107661A (ja) * 1991-10-24 1994-04-19 Upjohn Co:The イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
US5442062A (en) * 1991-10-24 1995-08-15 The Upjohn Company Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
EP0640086B1 (en) * 1992-05-15 1999-08-04 Merrell Pharmaceuticals Inc. MERCAPTOACETYLAMIDO PYRIDAZO[ 1,2-a][1,2]DIAZEPINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF ENKEPHALINASE AND ACE
DE59310189D1 (de) * 1992-05-18 2001-08-23 Hoffmann La Roche Asymmetrische Hydrierung
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
JP3420766B2 (ja) * 1992-10-30 2003-06-30 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類
JPH072859A (ja) * 1993-01-28 1995-01-06 Upjohn Co:The ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
US5476395A (en) * 1993-03-01 1995-12-19 Methode Electronics, Inc. Planar fuse panel
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
ES2154277T3 (es) * 1993-07-15 2001-04-01 Hoffmann La Roche Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina.
CA2183314C (en) * 1994-02-14 1999-08-31 Gary A. Flynn Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
ATE177098T1 (de) * 1994-02-14 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren
DK0745081T3 (da) * 1994-02-14 2002-05-21 Merrell Pharma Inc Indan-2-mercaptoacetylamiddisulfidderivater, der er anvendelige som enkephalinase-inhibitorer
WO1995021854A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
EP0751783B1 (en) * 1994-03-24 2000-02-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic use of aminoacetylmercapto derivatives
DE69531489T2 (de) * 1994-03-24 2004-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Cholesterin senkende mercaptoacetylamiddisulfidderivate
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
FR2777888B1 (fr) 1998-04-27 2004-07-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments
AU2003200034B2 (en) * 1998-04-27 2006-07-20 Aventis Pharma S.A. New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds
FR2777889B1 (fr) * 1998-04-27 2004-07-09 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs
US6177565B1 (en) * 1998-08-19 2001-01-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for synthesizing piperazic acid
US6559304B1 (en) 1998-08-19 2003-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for synthesizing caspase inhibitors
US6703500B2 (en) 1998-08-19 2004-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors
FR2788276B1 (fr) 1999-01-12 2001-02-16 Hoechst Marion Roussel Inc NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice)
WO2001021259A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Emory University Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide
US20030113330A1 (en) * 1999-11-08 2003-06-19 Uhal Bruce D. Methods for treating pulmonary fibrosis
WO2002048715A2 (en) 2000-12-14 2002-06-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory markers for detection and prevention of diabetes mellitus
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
WO2003094856A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. 1l1rl-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
EP1585500B8 (en) 2002-12-20 2017-07-26 Auritec Pharmaceuticals Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
US20060293517A1 (en) * 2003-03-06 2006-12-28 Yatendra Kumar Enantiomerically pure cilazapril, process for preparation
AU2003247159A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-21 Hetero Drugs Limited A novel process for the preparation of cilazapril
US7491743B2 (en) 2003-08-29 2009-02-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
AU2004296829A1 (en) 2003-12-05 2005-06-23 The Cleveland Clinic Foundation Risk markers for cardiovascular disease
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2005122682A2 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of esters of piperazic acid
EP2927693A1 (en) 2004-10-06 2015-10-07 The Brigham and Women's Hospital Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
EP1846380A4 (en) * 2005-01-21 2010-02-17 Nicox Sa HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
EP1982711A1 (en) 2005-05-31 2008-10-22 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprsing nebivolol
US8119358B2 (en) * 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
PT1864677E (pt) 2006-06-02 2008-03-13 Teva Pharma Formulação estável compreendendo um fármaco sensível à humidade e processo para a sua produção
US20070281000A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-06 Michael Fox Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof
WO2007146229A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US20080008751A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-10 Michael Fox Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
EP2541254B1 (en) 2007-04-18 2014-11-12 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
EP2221299A3 (en) 2009-02-11 2010-11-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of cilazapril intermediates
EP2531163A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 The Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis
SG10201908570RA (en) 2010-03-31 2019-11-28 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
EP2555692A2 (en) 2010-04-08 2013-02-13 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
WO2012049646A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an intermediate of cilazapril
EP2537534B1 (en) 2011-06-22 2014-12-17 Hexal AG Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use.
BR112014001283A2 (pt) 2011-07-18 2017-02-21 Critical Care Diagnostics Inc métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício
NZ728724A (en) 2012-05-11 2018-03-23 Reset Therapeutics Inc Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
WO2014022195A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Tavakoli Zahra Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
EP2976062B1 (en) 2013-03-21 2021-11-03 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
KR20180069055A (ko) 2015-10-27 2018-06-22 유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드 국소 마취제의 지속 방출 제형

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL60617A0 (en) * 1979-07-23 1980-09-16 Sparamedica Ag Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0025941B1 (de) * 1979-09-19 1983-05-04 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate
EP0042100A1 (de) * 1980-06-13 1981-12-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0047620B1 (en) * 1980-09-10 1985-03-13 Beecham Group Plc Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK160612C (da) 1991-09-23
FI831661A0 (fi) 1983-05-12
DOP1983004163A (es) 1988-09-20
CS402191A3 (en) 1992-10-14
ES8607970A1 (es) 1986-06-16
ES554935A0 (es) 1987-11-01
EP0094095B1 (de) 1990-09-19
ES8505173A1 (es) 1985-05-16
ZW9883A1 (en) 1984-11-21
IT1212738B (it) 1989-11-30
SE8302716L (sv) 1983-11-13
NO160368C (no) 1989-04-12
DZ540A1 (fr) 2004-09-13
SE8302716D0 (sv) 1983-05-11
PT76681B (en) 1986-05-20
KR840004754A (ko) 1984-10-24
FI77244C (fi) 1989-02-10
HU198935B (en) 1989-12-28
SE461792B (sv) 1990-03-26
DK194783A (da) 1983-11-13
GR77462B (da) 1984-09-24
MY102889A (en) 1993-03-31
ES8706672A1 (es) 1987-07-16
FR2531956B1 (fr) 1987-02-20
ES8407049A1 (es) 1984-08-16
NL930055I2 (nl) 1993-10-01
CA1234568A (en) 1988-03-29
HU195965B (en) 1988-08-29
GB8305505D0 (en) 1983-03-30
NO831675L (no) 1983-11-14
IT8321000A0 (it) 1983-05-09
GB2128984B (en) 1985-05-22
FI831661L (fi) 1983-11-13
IE831084L (en) 1983-11-12
IE56480B1 (en) 1991-08-14
AR240940A1 (es) 1991-03-27
US4512924A (en) 1985-04-23
NL930055I1 (nl) 1993-09-01
LU84803A1 (fr) 1985-03-21
PT76681A (en) 1983-06-01
MC1515A1 (fr) 1984-02-10
AU567873B2 (en) 1987-12-10
DK194783D0 (da) 1983-05-02
ES8601994A1 (es) 1985-11-16
ES8800170A1 (es) 1987-11-01
ES528628A0 (es) 1987-07-16
IL68620A0 (en) 1983-09-30
CS249128B2 (en) 1987-03-12
US4658024A (en) 1987-04-14
ES528625A0 (es) 1985-05-16
EP0094095A3 (en) 1984-11-21
HK91692A (en) 1992-11-27
FR2531956A1 (fr) 1984-02-24
ES522291A0 (es) 1984-08-16
EP0094095A2 (de) 1983-11-16
DE3381884D1 (de) 1990-10-25
KR890002106B1 (ko) 1989-06-19
NL8301640A (nl) 1983-12-01
FI77244B (fi) 1988-10-31
ES528630A0 (es) 1986-06-16
DE3317290A1 (de) 1983-11-17
HU199842B (en) 1990-03-28
CU21532A3 (en) 1987-06-09
BG61123B2 (bg) 1996-11-29
ES528627A0 (es) 1985-11-16
GB2128984A (en) 1984-05-10
AR240940A2 (es) 1991-03-27
SG81192G (en) 1993-01-29
US4772701A (en) 1988-09-20
IL68620A (en) 1987-11-30
LU88299I2 (fr) 1994-09-09
AU1436483A (en) 1983-11-17
NO160368B (no) 1989-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160612B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af ved begge n-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater
US4808713A (en) Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines
RU2139873C1 (ru) Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство
JP2001504797A (ja) 三環性置換ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドールアルファ―１アドレナリン作動性アンタゴニスト
HU189628B (en) Process for preparing 3-amino/1/benzazepin-2-one-alkanecarboxylic acid derivatives with pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing such compounds
NZ213130A (en) Bicyclic compounds with two common nitrogen atoms; pharmaceutical composition
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
WO2000044752A1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US5032594A (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use
AU2007358076A1 (en) Indolopyridines as inhibitors of the kinesin spindle protein (Eg5 )
HU180159B (en) Process for producing triazolo-pyridazine derivatives
US3506646A (en) Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides
EP0166356B1 (en) 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0189803B1 (en) Indol-3-yl-quinazolino-1,4-benzodiazepin-5,13-diones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI81580B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter.
SK37394A3 (en) 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives
HU181741B (en) Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives
EP0653426B1 (en) Indole derivatives, salts thereof and heart affection therapeutic agent comprising the same
US5621103A (en) Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings
US4859666A (en) THAZ derivatives for enhancement of cerebral function
EP0189802A1 (en) Quinazolino-1,4-benzodiazepin-5,13-diones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL177216B1 (pl) Podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lek
GB2051792A (en) Pyrido (3,2 - e) - as - triazine derivatives and a process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00045, 930629

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00045, 930629

PUP Patent expired