DK160612B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ved begge n-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af ved begge n-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160612B DK160612B DK194783A DK194783A DK160612B DK 160612 B DK160612 B DK 160612B DK 194783 A DK194783 A DK 194783A DK 194783 A DK194783 A DK 194783A DK 160612 B DK160612 B DK 160612B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- octahydro
- general formula
- dioxo
- compound
- pyridazo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical class C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 183
- -1 p-toluenesulfonylamino Chemical group 0.000 claims description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 79
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- UBIVOEBMNSAVJS-UHFFFAOYSA-N 6-[(1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5,9-dioxo-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(=O)N2CCC(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(C(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 UBIVOEBMNSAVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 133
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1NC=CC=C1 MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 64
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 61
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 43
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 29
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 20
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 15
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 7
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 6
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJUAMMUUNWSYLW-QMMMGPOBSA-N (3s)-3,9-dihydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC=CN2[C@H](C(=O)O)C=CN21 OJUAMMUUNWSYLW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- JKEXRGAYWPIPJS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N2C(=O)C(N)CN21 JKEXRGAYWPIPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVVQQHHVCZLMMP-XIJSCUBXSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl 2-[(2s)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoyl]diazinane-1,3-dicarboxylate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1N(CCCC1C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVVQQHHVCZLMMP-XIJSCUBXSA-N 0.000 description 3
- UKUJYQJGJRUSFD-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound C1N2CCCC(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(C(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 UKUJYQJGJRUSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPWZOPWCCVDGPP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 IPWZOPWCCVDGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 3
- JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N pyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN=C1 JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQUZTINHMZQECR-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MQUZTINHMZQECR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- OHLSPJVAYSUNRK-LOACHALJSA-N (3s)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]diazinan-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCCNN1C(=O)[C@H](CC(O)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O OHLSPJVAYSUNRK-LOACHALJSA-N 0.000 description 2
- NPLGEEVZJGFJAO-WDSKDSINSA-N (3s,6s)-6-amino-5,9-dioxo-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](N)CCC(=O)N2CC[C@@H](C(O)=O)N21 NPLGEEVZJGFJAO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UPOWOBMBYLWPGL-UHFFFAOYSA-N 1-bis(trimethylsilyloxy)phosphoryl-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C[Si](C)(C)OP(=O)(O[Si](C)(C)C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UPOWOBMBYLWPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PILYOGFZHFRXOH-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl 2-(2,3-dibromopropanoyl)diazinane-1,3-dicarboxylate Chemical compound BrCC(Br)C(=O)N1C(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PILYOGFZHFRXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVRIWPRNWPQALW-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl 2-[2-(1,3-dioxo-5-phenylmethoxycarbonylisoindol-2-yl)butanoyl]pyrazolidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C(CC)N(C(C1=C2)=O)C(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FVRIWPRNWPQALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJUAMMUUNWSYLW-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC=CN2C(C(=O)O)C=CN21 OJUAMMUUNWSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMASTHFFAMGJKZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dihydropyridazine-3,6-dione Chemical compound BrC1=CC(=O)NNC1=O BMASTHFFAMGJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEJZTZFQMSODJC-UHFFFAOYSA-N diazinane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN(C(O)=O)N1 VEJZTZFQMSODJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HGJRKSKGFHBILT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-azido-3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN2CC(N=[N+]=[N-])C(=O)N12 HGJRKSKGFHBILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICCPJHSAEVUBIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN2CC(Br)C(=O)N12 ICCPJHSAEVUBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- WRCLKWXNSKBMRP-LURJTMIESA-N (3S)-5,9-dioxo-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound OC([C@H](CC1)N(C(CCC2)=O)N1C2=O)=O WRCLKWXNSKBMRP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GOWDIAQQBRKSJH-RYUDHWBXSA-N (3s,6s)-6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5,9-dioxo-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)O)CN(C(CC2)=O)N1C(=O)[C@H]2N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O GOWDIAQQBRKSJH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- GCXJHKVSURAQGK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxo-2-(2-sulfanylethyl)-5,8-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CCN2C(=O)N(CCS)C(=O)N12 GCXJHKVSURAQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBRPJRYJDTVCW-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenylpropan-1-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 RCBRPJRYJDTVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPFNLCSVVGBTN-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-methyl 2-(2,3-dibromopropanoyl)diazinane-1,3-dicarboxylate Chemical compound BrCC(Br)C(=O)N1C(C(=O)OC)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HRPFNLCSVVGBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHIDYFWGPQNKS-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl 2-[5-bromo-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanoyl]pyridazine-1,3-dicarboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CCCBr)C(=O)N1C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YBHIDYFWGPQNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGGINORRCTIEZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyridazine-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1NC(C(O)=O)=CC=C1 QJGGINORRCTIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJGGBMGZPRGBZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole;pyridazine Chemical class C=1C=NNC=1.C1=CC=NN=C1 UBJGGBMGZPRGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWKWYDXHMQQDQJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CBr HWKWYDXHMQQDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CCBr WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJHYIZYTQFKEN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazolidin-1-yl]-1-oxobutan-2-yl]-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1C(CC)C(=O)N1NCCC1C(=O)OC(C)(C)C JQJHYIZYTQFKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HZEKQLIVUNAHRJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(Br)C(O)=O HZEKQLIVUNAHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIVOMRMMSJPDCV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxo-2-(2-sulfanylethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N2C(=O)C(C)(CCS)C(=O)N21 AIVOMRMMSJPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBNXHHWVVKRDY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(=O)C(O)=O CIBNXHHWVVKRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXXAPORLGKVLB-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-keto-valeric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 MJXXAPORLGKVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101150030352 Arsi gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC1=CC=CC=C1 ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNOGYJCUILODY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WFNOGYJCUILODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKJLNWXMDLRLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-(2-phenylphenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RNKJLNWXMDLRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chlorophenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQMIWIQGUAOTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(OC)C=C1 YBQMIWIQGUAOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBRPWCRUJOOTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)hexanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCC(C(=O)OCC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)C2=C1 KGBRPWCRUJOOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LJDLNNZTQJVBNJ-SNAWJCMRSA-N methyl (2e)-penta-2,4-dienoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C=C LJDLNNZTQJVBNJ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- YEPNFOMBMXWUOG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 YEPNFOMBMXWUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUUVQGLXPIZRL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCC(C)C ZCUUVQGLXPIZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHINRSSRAMEHK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-phenylpentanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCCC1=CC=CC=C1 XUHINRSSRAMEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABWVLWHPVBHFLQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-phenylpropanoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 ABWVLWHPVBHFLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- MDUKXPOXPIYBLH-GJZGRUSLSA-N tert-butyl (3s,6s)-6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5,9-dioxo-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C(=O)OC(C)(C)C)CN(C(CC2)=O)N1C(=O)[C@H]2N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O MDUKXPOXPIYBLH-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- CEHUXFVAGSLDMS-IUCAKERBSA-N tert-butyl (3s,6s)-6-amino-5,9-dioxo-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylate Chemical compound C([C@H](N)C1=O)CC(=O)N2N1[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC2 CEHUXFVAGSLDMS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- IPCXNCATNBAPKW-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrate Chemical compound O.[Zn] IPCXNCATNBAPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
- C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
DK 160612 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ved begge N-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol-og pyridazinderivater med den almene formel I 5 V5
(CH,) N X
I 2 I B ! i .CH n y
R — CH— NH^ V
l2 i T
hvor B betegner methylen, ethylen eller vinylen, R1 betegner C^.g-alkyl, phenyl-C^.g-alkyl, idet phenylgruppen 10 eventuelt kan være substitueret med halogen, C^_4~alkoxy eller phenyl; amino-alkyl, phenyl-C1_6-alkylcarbonylamino-Ci-e-alkyl, phthalimido-C1_6-alkyl, phenyl-C1_4-alkoxycar-bonylamino-C1_g-alkyl, phenyl-Ci_4-alkylaminocarbonylamino-alkyl eller p-toluensulfonylamino-C^.g-alkyl, R2 betegner 15 carboxyl, C^.g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4-alkoxy-carbonyl eller en gruppe med formlen (i) eller (ii) O OH 0
w/ S
—p' eller —c \ \ g
OH N—R
l7.
(i) (ii) R3 betegner carboxyl, C^-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-20 C1_4-alkoxycarbonyl, R4 og R5 hver betegner hydrogen, eller R4 og R5 tilsammen betegner oxo, R6 og R7 hver betegner hydrogen eller c^^g-alkyl, og n betegner 0, 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
DK 160612 B ! 2 I EP-A-25 941 og EP-A-42 100 beskrives pyrazolpyridaziner og pyridazopyrida z iner, hvilke forbindelser i lighed med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser inhiberende virkning på det angiotensin-5 omdannende enzym. De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser adskiller sig på signifikant måde fra de således kendte forbindelser ved, at der er en aminogruppe knyttet til den bicycliske del, samt ved, at der eventuelt foreligger en 7-leddet ring i 10 stedet for en 5- eller 6-leddet ring, henholdsvis en 5- leddet ring i stedet for en 6-leddet ring. Disse strukturmæssige forskelle resulterer i, at de ved fremgangsmåden i ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en højere aktivitet end de hidtil kendte forbindelser.
15 Det vil fremgå, at forbindelserne med den almene formel I indeholder asymmetriske carbonatomer og derfor kan forekomme som optisk rene diastereoisomerer, som diastereoiso-merracemater eller som diastereomerblandinger. Den foreliggende opfindelse skal forstås som omfattende alle disse 20 former. I forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er konfigurationen ved hvert asymmetrisk carbonatom fortrinsvis (S). 1 nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "C^g-alkyl", alene eller i kombination, ligekædet eller for-25 grenet alkyl, som indeholder 1-6, fortrinsvis 1-4, carbonatomer (fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl og hexyl). Det tilstedeværende aryl i aryl-oxycarbonylamino-alkyl, aralkoxycarbonylamino-alkyl er phenyl eller phenyl, der bærer én eller flere substituenter 30 valgt blandt halogen (fx fluor, chlor, brom eller iod), alkyl, alkoxy, trifluormethyl, phenyl og lignende. Amino-alkyl kan fx være aminomethyl, 2-aminoethyl, etc. Methyla-mino-methyl, 2-methylamino-ethyl, 2-ethylamino-ethyl, etc. kan nævnes som eksempler på monoalkylamino-alkyl, og 2-35 dimethylamino-ethy 1, 2-diethylamino-ethyl, 3-dimethylamino- DK 160612 3 propyl, etc. kan nævnes som eksempler på dialkylamino-alkyl. Alkoxygruppen og alkoxydelen i C^.g- og Ci_4~alkoxy-carbonyl kan være ligekædet eller forgrenet og indeholder 1-6, fortrinsvis 1-4, carbonatomer. Specifikke eksempler på 5 alkoxycarbonyl er methoxycarbonyl og ethoxycarbonyl.
En interessant undergruppe af forbindelser med den almene formel I omfatter sådanne, hvor R1 betegner C^g-alkyl, phenyl-C^g-alkyl, idet phenylgruppe eventuelt kan være substitueret med halogen, C1_4-alkoxy eller phenyl; amino-10 alkyl, phenyl-C1_6-alkylcarbonylamino-C1_5-alkyl, phenyl-C^-alkoxycarbonylamino-Ci.g-alkyl, phenyl-C1_4-alkylami-nocarbonylamino-alkyl eller p-toluensulfonylamino-alkyl, R2 betegner carboxyl eller C^-g-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (i), og R3 betegner carboxyl eller C^-g-alkoxy-15 carbonyl.
En foretrukken klasse af forbindelser tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse omfatter sådanne, hvor B betegner methylen eller ethylen. R1 betegner fortrinsvis C^.g-alkyl, phenyl-C1_g-alkyl, phenyl-C^g-alkylcarbonylamino-alkyl, 20 phthalimido-Ci_g-alkyl, phenyl-Ci_4-alkoxycarbonylamino~ alkyl eller phenyl-C1»4-alkylaminocarbonylamino-alkyl. R2 betegner fortrinsvis carboxyl, C^.g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C^_4-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (ii) ovenfor. R3 betegner fortrinsvis carboxyl. Forbindel-25 ser med den almene formel I, hvor n betegner 2, er også foretrukne.
Det vil klart fremgå af det ovenstående, at specielt foretrukne forbindelser med den almene formel I ovenfor er sådanne, hvor B betegner methylen eller ethylen, R1 be-30 tegner C^g-alkyl, phenyl-C^-g-alkyl, phenyl-Ci_g-alkyl-carbonylamino-alkyl, phthalimido-C^g-alkyl, phenyl-C;^-alkoxycarbonylamino-alkyl eller phenyl-C1_4-alkylamino-carbonylamino-alkyl, R2 betegner carboxyl, Ci-g-alkoxycar-bonyl eller phenyl-C1_4-alkoxycarbonylamino eller en gruppe
DK 160612B
4 med formlen (ii) ovenfor, R3 betegner carboxyl, og n betegner 2.
Særlig foretrukne forbindelser med den almene formel I ovenfor er: 5 9-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9—(l—ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 8- (l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-10 5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9- (l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9- (l-carbamoyl-3-phenylpropylamino) octahydro-6,10-dioxo-6H-15 pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-(l-ethylcarbamoyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-(l-carboxy-4-phenylbutylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 20 9-(l-carboxy-2-phenylethylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9- (l-carboxy-4-methy lpentylamino) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[i,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-(l-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino)octahydro-6,10-25 dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-[3-(4-chlorphenyl)-1-ethoxycarbonylpropylamino]octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-[l-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)propylamino]octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l-car- 30 boxylsyre, 9-[3- (4-biphenylyl) -l-ethoxycarbonylpropylamino]octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 9-(l-ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino)octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre, 35 8-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexa- 5 DK 160612 B j hydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepin-l-car-boxylsyre, ] 9-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-10-oxo- ! 6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre og ' 5 9-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentylamino)-octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l-carboxylsyre.
Følgende er eksempler på andre interessante forbindelser med den almene formel I ovenfor: 10 8-(l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,9- dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, tert.butyl 8-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6, 9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat, methyl octahydro-8-(1-methoxycarbonyl-3-phenylpropylamino-15 9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat, octahydro-8-(3-phenyl-l-phosphonopropylamino)-6,9-dioxo-pyr idazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, 8-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-1,4,5,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, 20 2-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)hexahydro-3-oxo-lH-pyra- z olo[1,2-a]pyridaz in-5-carboxylsyre, methyl 8-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentyl-amino)-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat, 8-(5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino)octahydro-9-25 oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, 8- (5-amino-l-carboxypentylamino)octahydro-9-oxopyridazo-[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, methyl 8- (l-methoxycarbonyl-4-phenylbutylamino) octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat, 30 8-(l-carboxy-4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo- [1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, methyl 8- (l-methoxycarbonyl-4-methylpentylamino) octahydro- 9- oxopyridazo[1,2-a]pyridaz in-1-carboxylat, 8-(l-carboxy-4-methylpentylamino)octahydro-9-oxopyri-35 dazo[l,2-a]pyridazin-1-carboxylsyre,
DK 160612 B
6 methyl octahydro-8-[l-methoxycarbonyl-5-(3-phenylpropionami-do) penty lamino ] -9-oxopyridazo [1,2-a] pyr idaz in-l-carboxy lat, 8 - [ l-carboxy-5- (3-phenylpropionamido) penty lamino] octahydro- 9-oxopyridazo[1,2-a]pyridaz in-l-carboxylsyre, 5 methyl 8-[5-(3-benzylureido-l-ethoxycarbonyl)pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridaz in-l-carboxylat, 8-[5-(3-benzylureido-l-carboxy)pentylamino]octahydro-9-oxo-pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre, methyl octahydro-8-[l-methoxycarbonyl-5-(p-toluensulfonami-10 do) penty lamino] -9-oxopyr idazo [ 1,2-a]pyridazin-l-carboxylat, 8- [ l-carboxy-5- (p-toluensulf onamido) penty lamino ] octahydro- 9- oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre og 8-(1-ethoxycarbony1-3-phenylpropylamino)-1,4,6,7,8,9-hexa-hydro-6,9^4idxopyr idazo [ 1,2-a] pyr idaz in-l-carboxylsyre.
IS Yderligere eksempler på andre interessante forbindelser med den almene formel I er:
Tert. butyl 9- (l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy-lat, 20 tert.butyl 9-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy-lat, methyl 9-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy-25 lat, methyl 9-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat, methyl 9 - (l-ethoxycarbonyl-3 -phenylpropylamino) octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat, 30 ethyl 9-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat, tert.butyl 9-(l-carbamoyl-3-phenylpropylamino)octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat, tert.butyl 9-(l-ethylcarbamoyl-3-phenylpropylamino)octa- 35 hydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy-lat, 7
DK 160612 B
tert. butyl 9- (l-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino) octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxy- lat, ! tert.butyl 9-[3-(4-chlorphenyl)-1-ethoxycarbonylpropyl-5 amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [l,2]diazepin- 1-carboxylat, tert.butyl 9-[l-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)propyl-amino] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2] diazepin- l-carboxy lat , 10 tert.butyl 9-[3-(4-biphenylyl)-1-ethoxycarbonylpropyl- amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin- 1-carboxylat, tert.butyl 9-(l-ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l-15 carboxylat, tert.butyl 8-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]-diazepin-l-carboxylat, benzyl 9- (l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) octahydro-20 10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylat og tert. butyl 9- (5-benzyloxyf ormamido-l-ethoxycarbonylpentyl-amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin- l-carboxy lat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 25 forbindelserne med den almene formel I eller farmaceutisk acceptable salte deraf ved er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel II
R4 R5
Hal y'
Il 13
O RJ
30
DK 160612 B
8
hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner halogen, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
5 r1—CH—NH2 ΙΠ R2 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller
b) en forbindelse med den almene formel IV
< rS
10 2 i1 ΐ hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning, reduktivt alkyleres med en forbindelse med den almene formel V 15 R1-C=0 l2 v hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 20 I, hvor R2 betegner C^g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4- alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (ii), og R3 betegner C^g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4--alkoxycar-bonyl, omsætter en forbindelse med den almene formel IV ovenfor, hvor R3 betegner C^.g-alkoxycarbonyl eller phenyl- DK 160612 B j 9 i
C-^-alkoxycarbonyl, med en forbindelse med den almene formel VI
R1—CH — Q
R20 VI
5 i 20 hvor Rx har den ovenfor anførte betydning, R betegner Ci.g-alkoxycarbonyl eller phenyl-Cj^-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (ii), og Q betegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, eller 10 d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner en gruppe med formlen (ii), og R3 betegner carboxyl eller tert.butoxycarbonyl, en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner C^.g-alkoxycarbo-nyl, og R3 betegner carboxyl eller tert.butoxycarbonyl,
15 omsættes med en forbindelse med den almene formel VII
^R6 HNX 7
R
hvor R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, eller 20 e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner ethylen, en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner vinylen, hydrogeneres katalytisk, eller f) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 25 I, hvor R2 og/eller R3 betegner C1_6-alkoxycarbonyl eller phenyl-Ci_4-alkoxycarbonyl, en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, esterifi-ceres relevant, eller
DK 160612 B
10 g) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner C1_6-alkoxycarbony1, behandles med en syre eller en base, eller 5 h) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner methylen eller ethylen, og R2 og/eller R3 betegner carboxyl, en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner phenyl-C1_4~alkoxycarbonyl, underkastes hydrogenolyse, eller 10 i) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner aminoalkyl, alkoxycarbonyl-, aryloxy-carbonyl- eller aralkoxycarbonylgruppen spaltes fra en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner alkoxycarbonylamino-alkyl, aryloxycarbonylamino-15 alkyl eller aralkoxycarbonylamino-alkyl, og j) en vunden diastereoisomerblanding om ønsket adskilles i diastereoisomerracematerne eller de optisk rene diastereo-isomerer, og/eller k) et vundet racemat om ønsket opspaltes i de to antipoder, 20 og l) en forbindelse med den almene formel I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel III ifølge fremgangs-25 mådevariant a) kan foretages på i sig selv kendt måde. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af et syrebindende middel. Hensigtsmæssige inerte organiske opløsningsmidler omfatter aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen, etc.), dime-30 thylformamid og lignende. Det anvendte syrebindende middel er fortrinsvis en organisk base og især en tertiær organisk 11 DK 160612 B !
S
4 base såsom triethylamin, etc. Imidlertid kan et overskud af en forbindelse med den almene formel III anvendes og derved fungere som det syrebindende middel. Omsætningen foretages hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur (fx ved en tempera-5 tur på fra ca. 60°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur) .
Den reduktive alkylering af en forbindelse med den almene formel IV med en forbindelse med den almene formel V ifølge fremgangsmådevariant b) kan udføres på i sig selv kendt 10 måde. Ved én metode kan omsætningen udføres i nærværelse af natriumcyanoborhydrid i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom vand, en blanding af vand og en alkanol (fx vandigt ethanol), etc. Denne omsætning udføres hensigtsmæssigt under neutrale betingelser og ved ca. stuetemperatur. Ved 15 en anden metode omsættes en forbindelse med den almene formel IV med en forbindelse med den almene formel V, og den dannede Schiff'ske base hydrogeneres katalytisk in situ. Ved denne katalytiske hydrogenering reduceres en vinylengruppe B samtidig til en ethylengruppe. Den kataly-20 tiske hydrogenering udføres under sædvanlige betingelser, fx under anvendelse af en ædelmetalkatalysator (fx palla-dium/kul) eller Raney-nikkel i et inert organisk opløsningsmiddel (fx en alkanol såsom ethanol) ved stuetemperatur og ved et tryk på 1-10 atmosfærer.
25 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IV, hvor R3 betegner alkoxycarbonyl eller aralkoxycarbony1, med en forbindelse med den almene formel VI ifølge fremgangsmådevariant c) udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel (fx dimethylformamid, 30 dimethylsulfoxid, acetonitril, etc.) ved en temperatur på ca. 0-100°C og i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetalcarbonat (fx natriumcarbonat), en tertiær organisk base (fx triethylamin) eller en basisk ionbytter-harpiks. Det fraspaltelige atom eller den fraspaltelige 35 gruppe betegnet Q i en forbindelse med den almene formel VI kan fx være halogen såsom brom eller sulfonat med formlen -
DK 160612 B
12 O-SO2Y, hvor Y betegner methyl, trifluormethyl, p-tolyl eller lignende.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner alkoxycarbonyl, og R3 betegner carboxyl eller 5 tert.butoxycarbonyl, med en forbindelse med den almene formel VII ifølge fremgangsmådevariant d) kan udføres ved i sig selv kendte metoder, fx i vand eller i et alkoholisk medium ved lav temperatur (fx ca. 0°C) eller i et forseglet rør ved forhøjet temperatur.
10 Den katalytiske hydrogenering af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner vinylen, ifølge fremgangsmådevariant e) kan udføres på almindelig kendt måde. Egnede katalysatorer, som kan anvendes, er ædelmetalkatalysatorer (fx palladium, platin, ruthenium eller rhodium) og Raney-15 nikkel. Ædelmetalkatalysatoren kan bæres på et egnet bærermateriale (fx palladium/kul, rhodium/aluminiumoxid, etc.).
Den katalytiske hydrogenering kan udføres i et konventionelt inert organisk opløsningsmiddel såsom fx et aromatisk carbonhydrid (fx benzen, toluen, xylen, etc.), en alkanol 20 (fx methanol, ethanol, etc.) eller en ether (fx dioxan, etc.). Den katalytiske hydrogenering udføres med fordel ved stuetemperatur og atmosfæretryk, selv om den kan udføres ved forhøjet temperatur og/eller tryk.
Esterificeringen af en forbindelse med den almene formel I, 25 hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, ifølge fremgangsmådevariant f) kan udføres ved i sig selv kendte metoder.
Fx kan en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, omsættes med en egnet alkanol (fx methanol, ethanol, etc.) i nærværelse af en syre 30 (fx en mineralsyre såsom saltsyre, etc.) eller med en egnet diazoalkan (fx diazomethan eller phenyldiazomethan). Alternativt kan en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, omdannes på en i sig selv kendt måde (fx ved behandling med thionylchlorid, phosphor-35 trichlorid eller phosphorpentachlorid) til et tilsvarende DK 160612 B !
13 I
syrechlorid, som derefter omsættes, ligeledes på en i sig selv kendt måde, med en egnet alkanol. En forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, kan omsættes med isobuten i nærværelse af svovlsyre, hvil-5 ket giver en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner tert.butoxycarbonyl.
En forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner alkoxycarbonyl, omdannes til en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 10 betegner carboxyl, ifølge fremgangsmådevariant g) ved behandling med en syre eller en base. Denne udførelsesform af fremgangsmåden udføres på en i sig selv kendt måde, fx ved behandling med et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, hensigtsmæssigt ved en 15 temperatur på mellem stuetemperatur og blandingens kogepunkt, eller hvis alkoxycarbonylgruppen er tert.butoxycarbonyl, ved behandling med vandfri syre.
Hydrogenolysen af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner aralkoxycarbony1, til dannelse 20 af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner methylen eller ethylen, og R2 og/eller R3 betegner carboxyl, ifølge fremgangsmådevariant h) kan udføres på i sig selv kendt måde. Ved denne hydrogenolyse reduceres en vinylengruppe B samtidig til en ethylengruppe.
25 Spaltningen ifølge fremgangsmådevariant i) kan udføres på i sig selv kendt måde, idet den pågældende spaltningsmetode, der vælges, afhænger af karakteren af den gruppe, der skal spaltes fra. Fx kan en aralkoxycarbonylgruppe (fx benzyl-oxycarbonyl) spaltes fra ved hydrogenolyse eller hydrolyse.
30 Adskillelsen af diastereoisomerblandinger i diastereomer-isomerracematerne eller de optisk rene diastereoisomerer ifølge fremgangsmådevariant j) og opspaltningen af racematerne i de to antipoder ifølge fremgangsmådevariant k) kan udføres ved i sig selv kendte metoder.
DK 160612 B
14
Ifølge fremgangsmådevariant 1) kan forbindelser med den almene formel I omdannes til farmaceutisk acceptable salte ved behandling med en farmaceutisk acceptabel syre eller base. Eksempler på farmaceutisk acceptable syrer er uorga-5 niske syrer såsom hydrogenhalogenidsyrer (fx brombrintesyre eller saltsyre), svovlsyre, phosphorsyre og salpetersyre, og organiske syrer såsom eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, methansulfonsyre og paratoluensulfon-syre. Eksempler på farmaceutisk acceptable baser er alkali-10 metalhydroxider (fx natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), jordalkalimetalhydroxider (fx calciumhydroxid eller magnesiumhydroxid) , ammoniumhydroxid og organiske baser (fx dicyclohexylamin).
Udgangsmaterialerne med den almene formel II, der anvendes 15 ved fremgangsmådevariant a) , hvor B betegner ethylen eller vinylen, R3 betegner carboxyl eller alkoxycarbonyl, R4 og R5 tilsammen betegner oxo, og n betegner 1, er almindeligt kendte forbindelser. Specifikke repræsentanter, som ikke hidtil er blevet beskrevet, kan fremstilles som beskrevet i 20 nedenstående eksempler eller i analogi dermed.
De resterende udgangsmaterialer med den almene formel II kan fx fremstilles ved at cyclisere en forbindelse med den almene formel VIII
R5 R4-j—X -
25 VIII
Hal^VY^ l R1 hvor R4, R5, η, B og Hal har den ovenfor anførte betydning, 30 X betegner halogen, og R betegner alkoxycarbonyl, og om .
nødvendigt omdanne alkoxycarbonylgruppen R i produktet
DK 160612 B
15 til en carboxylgruppe, en anden alkoxycarbonylgruppe eller en aralkoxycarbonylgruppe.
Cycliseringen af en forbindelse med den almene formel VIII kan udføres på kendt måde, fx i nærværelse af et hensigts-5 mæssigt inert organisk opløsningsmiddel (fx dimethylformamid eller tetrahydrofuran) og eventuelt i nærværelse af en base såsom et alkalimetalcarbonat (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.) eller en tertiær organisk base (fx triethylamin, N-ethylmorpholin, etc.) ved en hensigtsmæssig 10 temperatur på 0-80°c. Cycliseringen udføres hensigtsmæssigt in situ, dvs. uden at isolere forbindelsen med den almene formel VIII fra det medium, hvori den fremstilles.
30 .
Omdannelsen af alkoxycarbonylgruppen R i produktet, dvs. en forbindelse med den almene formel II, hvor R3 betegner 15 alkoxycarbonyl, til en carboxylgruppe kan udføres på en måde, der er analog med den ovenfor i forbindelse med fremgangsmådevariant g) beskrevne. Den således vundne forbindelse med den almene formel II, hvor R3 betegner carboxyl, kan derefter om ønsket esterificeres på en måde, 20 der er analog med det i fremgangsmådevariant f) beskrevne. Alternativt kan en forbindelse med den almene formel II, hvor R3 betegner alkoxycarbonyl, transesterificeres ifølge kendte metoder til dannelse af en forbindelse med den almene formel II, hvor R3 betegner en anden alkoxycarbonyl-25 gruppe eller en aralkoxycarbonylgruppe.
Forbindelserne med den almene formel VIII, hvor R4 og R5 hver betegner hydrogen, kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX
I B
30 hL/ ix T30
DK 160612B
16
med en forbindelse med den almene formel X
X—CH — (CH-)— CH—COC1
1 2 n i X
Hal
5 og fjerne benzyloxycarbonylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene formel XI
CH--X
T!'· Ό il *30
O R
. . 30 10 i hvilke formler B, R , η, X og Hal har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner benzyloxycarbonyl.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX, som er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, med en forbindelse med den almene formel X, som 15 ligeledes er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, kan udføres på almindelig kendt måde, fx i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, fx et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan) og i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetal-20 carbonat (fx natriumcarbonat) eller et alkalimetalhydrogen-carbonat (fx natriumhydrogencarbonat) ved ca. stuetemperatur.
Spaltningen af benzyloxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XI kan fx udføres ved behandling med 25 hydrogenbromid i iseddike ved ca. stuetemperatur eller under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator ifølge kendte teknikker.
17 DK 160612 B | i
Forbindelserne med den almene formel VIII, hvor R4 og R5 tilsammen betegner oxo, kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX ovenfor med en ! forbindelse med den almene formel XII 5
BzO^
.C —(CH0) —CH—COCl XII
2 η I
ϋ Hal - hvor n og Hal har den ovenfor anførte betydning, og Bz betegner benzyl,
10 fjerne benzyl- og benzyloxycarbonylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene formel XIII
O. /OBz
(CH,)n ZN^X
I 2 n I B XIII
>N/V
Kal » T30
0 R
30 15 hvor B, R , n, Hal, Bz og Z har den ovenfor anførte betydning,
og omdanne den resulterende syre med den almene formel XIV
DK 160612 B
18
>-OH
(CH-) HN^\
I 2 η I N X!V
ΧΒχ ^N /
Hal' y' ΰ i30 30 hvor B, R , n og Hal har den ovenfor anførte betydning, 5 til et tilsvarende syrehalogenid.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel XII, som er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, kan udføres på en måde, der er analog med den tidligere i 10 forbindelse med omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel X beskrevne måde.
Fjernelsen af benzyl- og benzyloxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XIII kan udføres ifølge 15 almindelig kendte metoder, fx ved anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom en ædelmetalkatalysator (fx palladium/kul), eller, hvis R har en anden betydning end tert.butoxycarbonyl, under anvendelse af hydrogenbromid i iseddike.
20 Omdannelsen af en syre med den almene formel XIV til et tilsvarende syrehalogenid med den almene formel VIII kan ligeledes udføres ifølge i sig selv kendte metoder, fx under anvendelse af et hensigtsmæssigt halogeneringsmiddel såsom thionylchlorid, phosphorpentachlorid og lignende.
25 Udgangsmaterialerne med den almene formel III, der anvendes i fremgangsmådevariant a), er kendte forbindelser eller analoge til kendte forbindelser, som kan fremstilles på lignende måde som de kendte forbindelser.
DK 160612 B
19
Forbindelserne med den almene formel IV, der anvendes som udgangsmaterialer i fremgangsmådevariant b), er hidtil ukendte og er også genstand for den foreliggende opfindelse.
5 Forbindelserne med den almene formel IV kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel II med et alkalimetalazid og reducere det resulterende azid med den almene formel XV
R4 R5 (ce'/)
10 |2 η I ^ XV
3 l ^ hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med et alkalimetalazid, fortrinsvis natriumazid, kan udføres på 15 kendt måde, fx i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel (fx en keton såsom acetone) ved forhøjet temperatur (fx reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur) .
Konventionelle fremgangsmåder kan anvendes til reduktionen 20 af et azid med den almene formel XV til dannelse af en forbindelse med den almene formel IV. En foretrukken fremgangsmåde omfatter behandling af et azid med den almene formel XV med triphenylphosphin i et hensigtsmæssigt inert organisk opløsningsmiddel såsom dioxan ved ca. stuetempera-25 tur efterfulgt af syrehydrolyse (fx under anvendelse af saltsyre).
20
DK 160612 B
Forbindelserne med den almene formel IV kan også fremstilles ved fx at cyclisere en forbindelse med den almene formel XVI
R5 4 I
R — C—X
(CH,) Βψ^\ 5 | 2 n | Nb I i30 3 0
hvor B, k , R4, R5, n og X har den ovenfor anførte betydning, og R8 betegner phthaloylamino, og fjerne phthalo-ylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene 10 formel XVII
R4 R5 CH I /
88/ V
I i30 o Λ hvor B, RJ , R4, R5, R8 og n har den ovenfor anførte be-15 tydning, idet alkoxycarbonylgruppen R eventuelt omdannes til en carboxylgruppe, til en anden alkoxycarbonylgruppe eller til en aralkoxycarbonylgruppe før eller efter fjernelsen af phthaloylgruppen, alt efter hvad der er mest hensigtsmæssigt.
20 Cycliseringen af en forbindelse med den almene formel XVI kan udføres på almindelig kendt måde , fx på i det væsentlige samme måde som beskrevet ovenfor i forbindelse med cyclisering af en forbindelse med den almene formel VIII. Forbindelserne med den almene formel XVI cycliseres for-25 trinsvis in situ.
DK 160612 B
21
Fjernelsen af phthaloylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XVII kan udføres på en i sig selv kendt måde ! under anvendelse af hydrazin, hensigtsmæssigt i et inert i organisk opløsningsmiddel såsom en alkanol (fx ethanol) ved 5 stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur (fx ved blandingens tilbagesvalingstemperatur).
30
Den eventuelle omdannelse af en alkoxycarbonylgruppe R til en carboxylgruppe, en anden alkoxycarbonylgruppe eller en aralkoxycarbonylgruppe kan udføres på en måde, der er 10 analog med den ovenfor i forbindelse med fremstilling af udgangsmaterialer med den almene formel II beskrevne.
Forbindelserne med den almene formel XVI, hvor R4 og R® hver betegner hydrogen, kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX ovenfor med en 15 forbindelse med den almene formel XVIII
X— CH,— (CH,) — CH— C0C1 XVIII
2 2 n i R8
hvor R8, n og X har den ovenfor anførte betydning, og 20 fjerne benzyloxycarbonylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene formel XIX
cVx
Wn I I 5 xix O R30 25 hvor B, R30, R8, η, X og Z har den ovenfor anførte betydning.
DK 160612B
22
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel XVIII, som er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, kan udføres på samme måde som ovenfor beskrevet i forbindelse 5 med omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel X.
Fjernelsen af benzyloxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XIX kan udføres på samme måde som ovenfor beskrevet i forbindelse med fjernelsen af benzyl-10 oxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XI.
Forbindelserne med den almene formel XVI, hvor R4 og R5 tilsammen betegner oxo, kan fx fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX ovenfor med en 15 forbindelse med den almene formel XX
BzO^
^C— (CH,)—CH —C0C1 XX
S 2 n 0 k8
hvor R&, n og Bz har den ovenfor anførte betydning, fjerne 20 benzyl- og benzyloxycarbonylgruppen fra den resulterende forbindelse med den almene formel XXI
i DK 160612 B ! 23 \
C
I /V
^|Η2^η Ζ? XXI
CH N y
y V
i' I3°
hvor B, R8, R30, η, Z og Bz har den ovenfor anførte be-5 tydning, og omdanne den resulterende syre med den almene formel XXII
°y0H
«jVn S T30 o 30 10 hvor B, R8, R og n har den ovenfor anførte betydning, til et tilsvarende syrehalogenid.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel XX, som er en kendt forbindelse eller en analog til en kendt forbindelse, kan 15 udføres på samme måde som ovenfor beskrevet i forbindelse med omsætningen af en forbindelse med den almene formel IX med en forbindelse med den almene formel X.
Fjernelsen af benzyl- og benzyloxycarbonylgruppen fra en forbindelse med den almene formel XXI kan udføres på samme 20 måde som ovenfor beskrevet i forbindelse med fjernelsen af
DK 160612 B
24 disse grupper fra en forbindelse med den almene formel XIII.
Omdannelsen af en syre med den almene formel XXII til et tilsvarende syrehalogenid med den almene formel XVI kan 5 udføres på en måde, der er analog med den ovenfor i forbindelse med omdannelsen af en syre med den almene formel XIV til et tilsvarende syrehalogenid beskrevne måde. !
Udgangsmaterialerne med de almene formler V og VI, der anvendes i fremgangsmådevariant b) og c), er kendte for-10 bindeiser eller analoge til kendte forbindelser, som kan fremstilles på lignende måde som de kendte forbindelser.
Udgangsmaterialerne med den almene formel VII, der anvendes i fremgangsmådevariant d), er kendte forbindelser.
Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceu-15 tisk acceptable salte er nyttige som antihypertensive midler. De inhiberer det angiotensin-omdannende enzym (ACE), hvilket fører til omdannelse af angiotensin I til angiotensin II, og er derfor nyttige til at reducere eller lette angiotensin-betinget hypertension.
20 De foreliggende forbindelsers virkning med hensyn til inhibering af det angiotensin-omdannende enzym in vitro kan bestemmes ved følgende test.
Den anvendte metode er baseret på Cushman og Cheung's metode (Biochem. Pharmacol. 20. s. 1637-1648) med modifika-25 tionerne af Hayakari et al. (Anal. Biochem. 84. s. 361— 369). Substratet (hippuryl-histidyl-leucin, 2 mM) inkuberes med angiotensin-omdannende enzym i nærværelse eller fraværelse af forskellige koncentrationer af teststof i ka-liumphosphatpuffer (pH 8,3; 100 mM) indeholdende natrium-30 chlorid (300 mM) i 24 minutter ved 37°C (totalværdi 500 μΐ). (Hvis teststoffet er en ester, er det hensigtsmæssigt at spalte den ved hjælp af svineleveresterase før
DK 160612 B
25 udførelse af testen). Reaktionen afsluttes ved tilsætning af 3 ml kaliumphosphatpuffer (pH 8,3; 200 mM) ved 0°C.
2,4,6-Trichlor-s-triazin (3%) i 1,5 ml dioxan tilsættes, og blandingen omrystes, indtil den gule chromophor er fuldt 5 udviklet. Prøverne centrifugeres derefter for at fjerne eventuelt bundfald, som har dannet sig. Den gule chromophor dannet ved omsætning af 2,4,6-trichlor-s-triazin med fri hippursyre måles spektrofotometrisk ved 382 nm. I-Værdier defineres som den koncentration af teststof, som med 50% 10 reducerer det angiotensin-omdannende enzyms spaltning af hippuryl-histidyl-leucin under de ovenfor nævnte betingelser.
Resultaterne, der blev opnået ved ovenstående test under anvendelse af repræsentative forbindelser med den almene 15 formel I som teststof, er vist i følgende tabel.
Forbindelse A: 9(S)-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)- octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2- a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre; isomer A (jfr. eksempel 1).
20 Forbindelse B: 8(S)-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)- octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-carboxylsyre; isomer 2 (jfr. eksempel 4).
Forbindelse C: 8-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)- 2 5 octahydro-9-oxopyrida z o[1,2-a]pyr ida- zin-l-carboxylsyre; racemat B (jfr. eksempel 9).
Forbindelse D: 9(S)-[1(R og S)-carboxy-4-phenylbutyl- amino]octahydro-6,10-di oxo-6H-pyrida-30 zo[l,2-a][l,2]diazepin-1(S)-carboxyl syre (jfr. eksempel 48).
Forbindelse E: 9(S)-[1(R og S)-carboxy-2-phenylethyl- amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxy1-35 syre (jfr. eksempel 49).
DK 160612 B
26
Forbindelse F: 9(S)-[1(R og S)-earboxy^-methylpen- tylamino] octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)~ carboxylsyre (jfr. eksempel 50).
5 Forbindelse G: 9(S)-[1(R eller S)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [l,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre.
Forbindelse H: 9(S)~[1(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenyl- 10 propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)~ carboxylsyre.
Forbindelse I: 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenyl- propylamino]octahydro-10-oxo-6H-pyri-15 dazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-car boxylsyre .
Forbindelse J: 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-met- hoxyphenyl)propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-20 1(S)-carboxylsyre.
Forbindelse K: 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(S)-ethoxy- carbonyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre.
25 Forbindelse L: 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-l(S)-ethoxycar- bonyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre.
Sammenligningsforbindelser: 30 Forbindelse M: 8-Mercaptomethyl-octahydro-6,9-dioxo- pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxyl-syre; kendt fra EP-A-25 941 som deri foretrukken forbindelse.
Forbindelse N: Hexahydro-2-(2-mercaptoethyl)-2-met- 35 hyl-l,3-dioxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyri- dazin-5-carboxylsyre; kendt fra EP-A-42 100 som deri foretrukken forbindelse.
Forbindelse O: 2-(2-Mercaptoethyl)-2,3,5,8-tetrahy- 4 0 dro-1,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo[1,2- -a]pyridazin-5-carboxylsyre; kendt fra USA-patent nr. 4.307.094.
DK 160612 B : 27 j
Tabel
Forbindelse ICg0
A 4,2 x 1CT9 M
5 B 2,2 X 10-8 M
C 5,5 X 10’8 M
D 1,1 X ΙΟ"8 M
E 2,6 x 10~8 M
F 1,2 x ΙΟ"8 M
10 G 4,0 x 10”9 M
H 4,0 x 10"9 M
I 2,0 X 10’9 M
J 3,0 x ΙΟ"9 M
K 3,0 x 10“9 M
15 L 3,0 x 10-9 M
M 3,8 X 10“8 M
N 1,0 X ΙΟ"7 M
O 4,75 X 10-7 M
20 _ •Af de ovenstående resultater ses, at virkningen af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er klart bedre end virkningen af de hidtil kendte forbindelser.
<? 25 Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte kan anvendes som medikamenter i form af farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelserne sammen med et kompatibelt farmaceutisk bærermateriale.
Dette bærermateriale kan være et organisk eller uorganisk 30 bærermateriale, som er egnet til enteral (fx oral) eller parenteral administration; eksempler på sådanne bærermaterialer er vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler, vaseline, etc. De farmaceutiske præ-35 parater kan være fremstillet i fast form (fx som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler) eller i flydende form (fx som opløsninger, suspensioner eller emulsioner). De farmaceutiske præparater kan underkastes farmaceutiske standardprocesser såsom sterilisation og/eller kan inde-
DK 160612 B
28 holde adjuvanser såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De farmaceutiske præparater kan også indeholde andre terapeutisk 5 værdifulde stoffer.
Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte kan administreres til voksne i en daglig dosis på ca. 0,1-100 mg, fortrinsvis ca. 1-50 mg, pr. kg legemsvægt. Den daglige dosis kan administreres som 10 en enkelt dosis eller i deldoser. Det vil forstås, at det ovenfor nævnte doseringsområde kun er anført som eksempel og kan varieres opad eller nedad alt afhængig af faktorer såsom den særlige forbindelse eller det pågældende salt, der administreres, administrationsvejen, alvoren af den 15 indikation, der behandles, og patientens tilstand, alt afhængig af den behandlende læges skøn.
Nedenstående eksempler belyser den foreliggende opfindelse. EKSEMPEL 1 1,25 g 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-20 [1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-monohydrat og 1,8 g 2-oxo-4-phenyIsmørsyre blev opløst i 6 ml 2N natriumhydroxidopløsning ved stuetemperatur. 0,3 g natriumcyano-borhydrid blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 50 minutter. Yderligere 0,3 g natriumcyanoborhydrid blev 25 derefter tilsat, og efter yderligere 85 minutter blev yderligere 0,3 g natriumcyanoborhydrid og 0,9 g 2-oxo-4-phenylsmørsyre tilsat. pH-Værdien blev indstillet på 7,5-8 ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning, og blandingen fik lov at henstå i 3 dage. 100 ml diethylether, 20 ml vand 30 og 30 g Duolite® C225 ionbytterharpiks (H+-form) blev tilsat, og blandingen blev omrørt grundigt i 100 minutter.
Den etheriske fase blev fjernet, og den vandige fase indeholdende harpiksen blev hældt på en søjle med yderligere 10
DK 160612B
29 g af førnævnte harpiks. Søjlen blev vasket med 80 ml vand og derefter elueret med 200 ml vand indeholdende 2% pyri-din. Eluatet blev inddampet, hvilket gav 1,1 g rå 9(S)-[l(R og S)-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-5 pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l-carboxylsyre.
Isomerblandingen blev adskilt på søjler af Amberlite® XAD-2 polystyrenharpiks under anvendelse af 0,1M vandigt ammoniak indeholdende 5% methanol til elueringen. Produktet di-astereomer A blev elueret før produktet diastereomer B; 10 diastereomer A havde også den højeste Rf-værdi ifølge tyndtlagschromatografi på siliciumdioxidplader elueret med butan-l-ol/vand/eddikesyre (4:1:1). Man fik 0,32 g diastereomer A og 0,35 g diastereomer B i form af ammoniumsalte, fra hvilke ammoniak blev fjernet ved hjælp af Duo-15 lite® C225-harpiks under anvendelse af vand indeholdende 2% pyridin til elueringen.
9(S)-Amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepin-l(S)-carboxylsyre-monohydratet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 20 A) 16 g L-glutaminsyre-7-benzylester og 11 g phthalsyre-anhydrid, begge fint pulveriserede, blev omrørt i 20 ml toluen ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. 50 ml toluen blev tilsat, og blandingen blev inddampet. Yderligere 80 ml toluen blev derefter tilsat, og blandingen 25 fik lov at krystallisere. Omkrystallisation af toluen gav 15 g α(S)—(2—benzyloxycarbonylethyl)—1,3—dihydro—1,3—dioxo— 20 2-isoindoleddikesyre med et smeltepunkt på 96-98“C. [a] jj = -50,4° (c = 1 i methanol).
B) 56 g α(S)-(2-benzyloxycarbonylethyl)-l,3-dihydro-l,3-30 dioxo-2-isoindoleddikesyre i 500 ml tør diethylether blev omrørt med 40 g phosphorpentachlorid ved stuetemperatur i 2 timer. Yderligere 2 g phosphorpentachlorid blev tilsat, blandingen blev omrørt i 30 minutter, uopløst fast stof blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet. Remanensen
DK 160612B
30 blev inddampet 2 gange med toluen og derefter opløst i 262 ml dichlormethan og afkølet i is/vand. Blandingen blev omrørt, medens 262 ml dichlormethan indeholdende 44 g tert.butyl l-(benzyloxycarbonyl)hexahydro-3-5 pyridazincarboxylat blev tilsat øjeblikkeligt efterfulgt af 420 ml mættet vandigt natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, derefter fortyndet med ethylacetat og delvis inddampet, indtil emulsionen fraskiltes. Den organiske fase blev vasket med 10 vandigt natriumdihydrogenphosphat, vandigt natriumcarbonat og natriumchloridopløsning, tørret og inddampet. Remanensen blev opløst i 1040 ml methanol og hydrogeneret ved atmosfæretryk over 7,4 g 10%'s palladium/kul, indtil optagelsen af hydrogen ophørte. Katalysatoren blev fjernet, og 15 filtratet blev inddampet, hvilket gav 61 g rå 7(S)-(6- tert.butoxycarbonyl-hexahydro-l-pyridazinyl)carbonyl-1,3-dioxo-2-isoindolinsmørsyre (2 diastereomerer).
Krystallisation af ethylacetat/diethylether gav 19 g af , 25 S,S-isOmeren, smeltepunkt 132-134°C; [a] D = -54,4° (c = 20 0,5 i methanol). Chromatografi på silicagel under anvendelse af diethylether til elueringen gav S,R-isomeren, smeltepunkt 134-137°C (af ethylacetat/diethylether); [a]2ø — -6,2° (c = 0,5 i methanol), C) 2,2 g γ(S)-(6S-tert.butoxycarbonyl-hexahydro-1-25 pyridazinyl) carbonyl-1,3-dioxo-2-isoindolinsmørsyre i 60 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C blev omrørt med 1,1 ml N-ethylmorpholin og 1,1 g phosphorpentachlorid. Efter 1 time tilsattes yderligere 0,2 ml N-ethylmorpholin og 0,2 g phosphorpentachlorid, og efter yderligere 5 timer tilsattes 30 yderligere 0,15 ml N-ethylmorpholin og 0,15 g phosphorpentachlorid. Blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over, blev inddampet, remanensen fortyndet med 150 ml ethylacetat og opløsningen vasket med IN saltsyre og natriumchloridopløsning og derefter tørret 35 over magnesiumsulfat. Inddampning af opløsningsmidlet gav 2,4 g rå tert.butyl octahydro-6,10-dioxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat. Efter DK 160612 B j 31 rensning ved chromatografi på silicagel under anvendelse af diethylether til elueringen og krystallisation af ethylacetat/diethylether smeltede produktet ved 182-185°C;
Od [a] d = -80/0° (c = 0,5 i methanol).
5 D) 2,4 g tert.butyl octahydro-6,l0-dioxo-9(S)-phthalimido- 6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev opløst i 20 ml trifluoreddikesyre. Efter 80 minutter blev blandingen inddampet, og remanensen blev geninddampet 2 gange med toluen. Remanensen blev tritureret med 10 ethylacetat, hvilket gav 1,7 g octahydro-6,lO-dioxo-9(S)- phthalimido-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)- carboxylsyre. En prøve omkrystalliseret af acetone/vand 20 smeltede ved 307-310°C (sønderdeling); [a] D = -139° (c = 0,5 i dimethylformamid).
15 E) 4,9 g octahydro-6,lO-dioxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[.l, 2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre blev opvarmet til 70°C i 40 minutter i 80 ml ethanol med 1,4 ml hydråzinhydrat. Blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over og blev derefter inddampet. 100 20 ml 2N eddikesyre blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 70 minutter og derefter filtreret.
Filtratet blev inddampet, og remanensen blev geninddampet med vand. Remanensen blev derefter opløst i 60 ml varmt vand og filtreret, filtratet blev koncentreret, og 25 remanensen blev fortyndet med 30 ml éthanol og fik lov at krystallisere. Der blev vundet 2,65 g 9(S)-amino-octahydro-
6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-monohydrat med et smeltepunkt på 195-200°C
Od (sønderdeling); [a] D = -174,6° (c = 0,5 i 2N saltsyre).
30 EKSEMPEL 2 2,3 g 9(S)-amino-octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-monohydrat blev omrørt ved stuetemperatur i 25 ml ethanol og 5 ml vand med 1,1 g ethyl
DK 160612 B
32 2-oxo-4-phenylbutyrat og 0,3 g natriumcyanoborhydrid. I løbet af de næste 48 timer sattes yderligere 8 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutyrat og 1,5 g natriumcyanoborhydrid i 5 portioner til den omrørte blanding, som derefter fik lov at 5 henstå i 3 dage. Blandingen blev inddampet, remanensen blev fortyndet med 120 ml ethylacetat, og opløsningen blev ekstraheret med to 50 ml's portioner vand og med 5 ml mættet vandigt natriumhydrogencarbonat. Den vandige ekstrakt blev vasket med 30 ml diethylether og derefter 10 gjort sur indtil en pH-værdi på 3-4 og ekstraheret med 100 ml ethylacetat og derefter med 50 ml ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. 3,7 g rå 9(S)-[1(R og S)-ethoxycarbonyl-3-15 phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2- -a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre blev vundet i form af en diastereomerblanding, som kunne adskilles på tyndtlagschromatografiplader af siliciumdioxid under anvendelse af diethylether indeholdende 10% eddikesyre til 20 elueringen. Adskillelse af diastereomererne blev opnået ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle under anvendelse af diethylether indeholdende 5-15% eddikesyre til elueringen. Diastereomeren med den laveste Rf-værdi (isomer B) blev opløst i toluen og behandlet med tørt hydrogenchlorid. Det 25 resulterende faste stof blev omkrystalliseret af ethanol/ethylacetat, hvilket gav 9(S)-[l(R eller S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-hydrochlorid med et smeltepunkt på 202-207°C (sønderdeling).
30 EKSEMPEL 3 På en måde i analogi med den i første afsnit af eksempel 1 beskrevne og ud fra 1,13 g 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre og 2,7 g 2-oxo-4-phenylsmørsyre blev der 35 vundet 350 mg 8(S)-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-
DK 160612 B
33 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]-diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af en lyofiliseret blanding.
8(S)-Amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazo-5 lo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyren, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) 17,2 g tert.butylacrylat blev behandlet med en opløsning af diazomethan i diethylether, indtil en gulfarvning holdt sig i 2 minutter efter tilsætningen. Opløsningsmidlet blev 10 fjernet ved afdampning, den resulterende olie blev opløst i 300 ml ethanol, og den vundne opløsning blev hydrogeneret over 10%'s palladium/kul. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Den resulterende olie blev opløst i 260 ml ethylacetat, og derefter blev en 15 opløsning af 24 g natriumhydrogencarbonat i 260 ml vand tilsat. Den omrørte blanding blev afkølet til 0°C og behandlet dråbevis med en opløsning af 18,76 g benzylchlor-formiat i 50 ml ethylacetat. Efter 1 time blev den organiske fase skilt fra, vasket med 2N saltsyre og natriumchlor-20 idopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev chromatograferet på silicagel.
Eluering med ethylacetat/n-hexan (1:1) gav 10,81 g (25%) l-benzyl-3-tert.butyl 1,3-pyrazolidindicarboxylat i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 55-57*C (af di-25 ethylether/n-hexan).
B) 22,02 g α(S)-(2-benzyloxycarbonylethyl)-1,3-dihydro-l,3-dioxo-2-isoindoleddikesyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) i 210 ml tør diethylether blev omrørt med 15,01 g phosphorpentachlorid i 2,5 timer. Blandingen blev fil- 30 treret, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev optaget to gange i toluen og inddampet hver gang og derefter opløst i 110 ml dichlormethan, og opløsningen blev afkølet til 0°C. Opløsningen blev omrørt ved 0°C, medens en opløsning af 15,3 g l-benzyl 3-tert.butyl 1,3-pyrazolidin-35 dicarboxylat i 110 ml dichlormethan blev tilsat. 170 ml
DK 160612 B
34 mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Det organiske opløsningsmiddel blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev ekstraheret med ethylacetat.
5 Ekstrakten blev vasket med natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den vundne olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med ethylacetat/n-hexan (1:1) gav 25,62 g (78%) tert.butyl l-benzyloxycarbon-yl-2-(5-benzyloxycarbonyl-2-phthalimidobutyryl)-3-pyrazo-10 lidincarboxylat (2 diastereoisomerer) i form af en farveløs olie.
C) 24,97 g tert.butyl l-benzyloxycarbonyl-2-(5-benzyloxy-carbonyl-2-phthalimidobutyryl)-3-pyrazolidincarboxylat blev opløst i 250 ml methanol og hydrogeneret over 2 g 10%'s 15 palladium/kul. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 16 g (98%) tert.-butyl 2-(5-carboxy-2-phthalimidobutyryl)-3-pyrazolidin-carboxylat (2 diastereoisomerer) i form af en gummi.
D) En omrørt opløsning af 3,45 g tert.butyl 2-(5-carboxy-2-20 phthalimidobutyryl)-3-pyrazolidincarboxylat og 0,92 g.N- ethylmorpholin i 50 ml tørt tetrahydrofuran blev afkølet til 0°C og behandlet med 1,66 g phosphorpentachlorid. Efter 1 time blev yderligere 0,92 g N-ethylmorpholin og 1,66 g phosphorpentachlorid tilsat, og efter yderligere l time 25 blev yderligere 0,92 g N-ethylmorpholin tilsat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den vundne 30 olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med diethylether gav først 1,1 g (33%) tert.butyl 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2- o][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af et hvidt skum og derefter 0,52 g (15%) tert.butyl 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-35 dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin- ( 35
DK 160612 B
1(R)-carboxylat i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 180-181°C (af ethylacetat/n-hexan).
E) På en måde i analogi med den i eksempel 1 D) beskrevne og ud fra 3,72 g tert.butyl 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9- 5 dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 30 ml trifluoreddikesyre blev der vundet 2,09 g (65%) 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phthal-imido-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 232-10 233°c (af acetonitril).
F) På en måde i analogi med den i eksempel 1 E) beskrevne, men idet behandlingen med hydrazinhydrat blev udført ved stuetemperatur i stedet for ved 70°C, og ud fra 3,57 g 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H- 15 pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre blev der vundet 2,0 g (88%) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af et lyofiliseret fast stof.
EKSEMPEL 4 20 0,9 g octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyrida- zin-l-carboxylsyre (isomer B) og 3,5 g 2-oxo-4-phenylsmør-syre blev suspenderet i 25 ml vand, og pH-værdien blev indstillet på 7 med natriumhydroxid. 0,72 g natriumcyano-borhydrid blev tilsat, og opløsningen blev omrørt ved 20°C 25 i 24 timer. Eluering fra en sulfonsyreionbytterharpiks med 2% pyridin i vand efterfulgt af inddampning gav 0,8 g af et hvidt fast stof, som blev chromatograferet på Amberlite® XAD 2 under anvendelse af 0,1N ammoniumhydroxid i vand indeholdende 5% methanol til elueringen, hvilket gav 8(S)-30 (l-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-6,9-dioxopyri dazo [1,2-a]pyridazin-1-carboxylsyre som to diastereomerer; isomer 1 (240 mg) blev elueret først og dannede et hydrat ud fra vand, og isomer 2 (320 mg), som derefter blev elue-
DK 160612 B
36 ret, dannede et semihydrat ud fra vand og havde et smeltepunkt på 214°C (sønderdeling). 200 mg aminosyre-udgangs-materiale blev også vundet ved chromatografien.
Octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-5 carboxylsyren (isomer B), der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) En opløsning af 29,5 g N-phthaloyl-S-asparaginsyre-y9-benzylester i 550 ml tør ether blev behandlet ved 0°C med
16,7 g phosphorpentachlorid. Blandingen blev omrørt ved 0°C
10 i 1,5 time og derefter inddampet. Den resterende olie blev opløst i 250 ml dichlormethan og sattes langsomt ved 0°C til en omrørt blanding af 26,8 g 1-benzyloxycarbonylpipera-zinsyre-tert. buty lester i 500 ml dichlormethan og 380 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Blandingen 15 blev omrørt ved.t)20°C i 17 timer, og faserne blev adskilt.
Den organiske fase blev vasket med natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Fra remanensen blev der efter søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:2, v/v til elueringen) 20 isoleret 16,8 g (31%) olieagtigt benzyl tert.butyl hexa-hydro-2-[3-benzyloxycarbonyl-2(S)-phthalimidopropionyl]- 1,3-pyridazindicarboxylat (diastereomer A) og 21,4 g (39%) olieagtigt benzyl tert.butyl hexahydro-2-[3-benzyloxycar-bonyl-2(S)-phthalimidopropionyl]-1,3-pyridazindicarboxylat 25 (diastereomer B).
B) En opløsning af 11,1 g benzyl tert.butyl hexahydro-2-[3-benzyloxycarbonyl-2(S)-phthalimidopropionyl]-1,3-pyridazindicarboxylat (diastereomer B) i 220 ml methanol blev hydrogeneret over 1,1 g 10%'s palladium/kul i 18 timer. Kataly- 30 satoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 6,9 g (94%) tert.butyl hexahydro-2-[3-carboxy-2(S)-phthalimidopropionyl]-3-pyridazincarboxylat (diastereomer B) i form af en gummi.
DK 160612 B
37 C) En iskold opløsning af 6,9 g tert.butyl hexahydro-2-[3-carboxy-2(S)-phthalimidopropionyl]-3-pyridazincarboxylat (diastereomer B) i 270 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 3,4 ml N-ethylmorpholin og 3,4 g phosphorpentachlorid, 5 og blandingen blev omrørt ved 20°c i 1,5 time. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og 0,5N saltsyre. Den organiske fase blev vasket successivt med natriumchloridopløsning, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og natriumchloridopløs-10 ning, hvilket efter inddampning gav 6,6 g (99%) tert.butyl octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phthalimidopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat (diastereomer B) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 131°C (af ethylacetat/n-hexan).
D) 6,6 g tert.butyl octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phthalimido-15 pyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (diastereomer B) fik lov at henstå i 1 time ved stuetemperatur med 30 ml tri-fluoreddikesyre. Efter inddampning blev remanensen omkrystalliseret af eddikesyre/diethylether, hvilket gav 4,1 g (72%) octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phthalimidopyridazofl,2-a]-20 pyridazin-l-carboxylsyre (diastereomer B) i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 275-277°C (sønderdeling).
E) En suspension af 7,5 g octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phthal-imidopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre i 290 ml ethanol blev behandlet med 3 ml hydrazinhydrat, og blandin- 25 gen blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen fik lov at afkøle og blev derefter filtreret. Remanensen blev omrørt med 160 ml 2N eddikesyre ved 20°C i 1 time, og blandingen blev filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed, og remanensen blev vasket med 4 30 10 ml's portioner ethanol. Der blev således vundet 3,4 g (71%) octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (diastereomer B) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 263-265°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 5
DK 160612B
38
En opløsning af 3,0 g natriumcyanoborhydrid i 40 ml 50%'s vandigt ethanol blev sat til en omrørt suspension af 9,3 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat og 3,4 g octahydro-8(S)-amino-5 6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (diastere- omer B) i 90 ml 50%'s vandigt ethanol. Yderligere 2 portioner på 3,1 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat blev tilsat med i intervaller på 1 time, og blandingen blev omrørt ved 20°C i i i 18 timer. Eluering fra en sulfonsyreionbytterharpiks med 10 vand indeholdende 2% pyridin- og efterfølgende inddampning gav et hvidt fast stof, som blev fordelt mellem ethylacetat og vand. 1,2 g ikke-omsat aminosyre-udgangsmateriale blev vundet fra den vandige fase. 1,8 g 8(S)-[l-(R,S)-ethoxycar-bonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-15 -a]pyridazin-l-carboxylsyre blev isoleret fra den organiske fase i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 193-195“C (af ethylacetat) i et udbytte på 45% baseret på omsat aminosyre-udgangsmateriale.
EKSEMPEL 6 20 En opløsning af 0,6 g tert.butyl 8(S)-amino-octahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat og 2,4 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat i 30 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,5 g 10%'s palladium/kul i nærværelse af en molekyl-arsi i 65 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering.
25 Filtratet blev inddampet, og remanensen blev chromatogra-feret på silicagel, hvilket gav to diastereomerer af tert.-buty 1 8 (S) - (l-ethoxycarbonyl-3 -pheny lpropy lamino) octahydro- 6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat; isomer 1 (180 mg) blev elueret først og dannede hvide krystaller med 30 et smeltepunkt på 122-123“C (af ethylacetat/n-hexan), og isomer 2 (100 mg) blev elueret bagefter og dannede hvide krystaller med et smeltepunkt på 96-99°C (af n-hexan).
DK 160612 B
39
Tert.butyl 8(S)-amino-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-carboxylatet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:
En opløsning af ifo g tert.butyl octahydro-6,9-dioxo-8(S) -5 phthalimidopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (diastere-omer B) i 50 ethanol blev behandlet med 0,25 ml hydrazinhydrat, og blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur i 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev omrørt med 40 ml 2N eddikesyre i 1 time.
10 Efter filtrering blev filtratet gjort basisk med natrium-carbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ud fra ethylace-tatekstrakten blev der vundet 0,6 g tert.butyl 8(S)-amino-octahydro-6 ,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (diastereomer B) i form af en olie.
15 EKSEMPEL 7 1,6 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat A), 1,27 g methyl 2-amino-4-phenylbutanoat og 0,55 g triethylamin i 10 ml dimethylformamid blev. omrørt ved 60° C i 24 timer og derefter ved stue-20 temperatur i 48 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev chromatograferet 25 på silicagel. Eluering med ethylacetat gav først 0,52 g (23%) methyl octahydro-8-(l-methoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat A) i form af en bleggul olie og dernæst 0,9 g (40%) methyl octahydro-8-(l-methoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-9-30 oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat B) i form af bleggul olie.
Methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-
DK 160612 B
40 carboxylatet (racemat A), der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) En opløsning af 10 g 1-benzyloxycarbonylpiperazinsyre-
tert.butylester og 16,5 g 2,4-dibrombutyrylchlorid i 50 ml I
5 dichlormethan blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer med • 100 ml mættet vandig natriumcarbonatopløsning. Den organis- j ke fase blev derefter skilt fra, vasket med mættet vandig j natriumhydrogencarbonatopløsning og natriumchloridopløs-ning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resul- | 10 terende olie blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af diethylether til elueringen, hvilket gav 12,38 g (73%) 1-benzyl 3-tert.butyl 2-(2,4-dibrombutyryl)-hexahydro-1,3-pyridazindicarboxylat (2 racemater) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 81-82°C (af dieth-15 ylether/petroleumsether).
B) 4 g 1-benzyl 3-tert.butyl 2-(2,4-dibrombutyryl)hexa-hydro-1,3-pyridazindicarboxylat (2 racemater) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time med 25 ml trifluoreddikesyre, og blandingen blev derefter inddampet. Den resulterende 20 olie blev opløst i 20 ml methanol og esterificeret under anvendelse af en opløsning af diazomethan i diethylether.
Inddampning af blandingen gav 3,2 g (87%) l-benzyl 3-methyl 2-(2,4-dibrombutyry1)hexahydro-1,3-pyridaz indicarboxylat (2 racemater) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt 25 på 76-76,5°C (af diethylether).
C) 11 g 1-benzyl 3-methyl 2-(2,4-dibrombutyryl)hexahydro- 1,3-pyridazindicarboxylat (2 racemater) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time med 35 ml 45%'s hydrogenbromidop-løsning i iseddike, og blandingen blev derefter inddampet.
30 Det resulterende olieagtige faste stof blev vasket med diethylether og derefter fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev opløst i 50 ml dime-35 thylformamid og omrørt ved 80°C i 2 timer med 3 g vandfrit
DK 160612 B
41 kaliumcarbonat. Blandingen blev derefter inddampet, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og inddampet.
5 Remanensen blev chromatograferet på silicagel. Eluering med tert.butyl methylether gav først 3,57 g (30%) methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat A) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 95-96°C (af ethylacetat/n-hexan) og dernæst 2,1 g (33%) 10 methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2~a]pyridazin-l-carboxylat (racemat B) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 102-103°C (af ethylacetat/n-hexan).
EKSEMPEL 8
En opløsning af 160 mg natriumhydroxid i 8 ml vand blev sat 15 til en opløsning af 403 mg methyl octahydro-8-(l-methoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxyl^t (racemat A) i 8 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 8 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks 20 (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 112 mg (30%) 8-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre tracemat A) i form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vand smeltede ved 203-204°C (sønderdeling).
25 EKSEMPEL 9
En opløsning af 120 mg natriumhydroxid i 6 ml vand blev sat til en opløsning af 240 mg methyl octahydro-8-(l-methoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat (racemat B) i 6 ml methanol, og blandingen 30 blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 6 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav
DK 160612 B
42 173 mg (77%) 8-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat B) i form af et hvidt fast stof, som efter omkrystallisation af vand smeltede ved 208-210°C (sønderdeling).
5 EKSEMPEL 10
En opløsning af ca. 3,7 g (3-phenylpropionyl)phosphonsyre i 100 ml vand blev titreret til en pH-værdi på 7 med 15,5 ml 2N natriumhydroxid. 0,8 g octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxo-pyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (diastereomer B) 10 blev tilsat under omrøring, og den resulterende opløsning blev indstillet på pH-værdi 7,5 med 1,5 ml 2N natriumhydroxid. 0,67 g natriumcyanoborhydrid blev tilsat, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur.
Bluering fra en sulfonsyreionbytterharpiks med vand gav 15 efter inddampning 0,295 g octahydro-8(S)-[3-phenyl-l-(R,S)~ phosphonpropylamino]-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-1(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 165-185°C. Udbyttet var 40% baseret på omsat aminosyre-udgangsmateriale. Eluering af harpiksen med 2N 20 ammoniak gav 0,4 g (50%) af aminosyre-udgangsmaterialet.
(3-Phenylpropionyl)phosphonsyren, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) 10,7 g trimethylsilylbromid blev dråbevis ved stuetemperatur i løbet af et tidsrum på 1 time sat til 8,5 g 25 dimethyl(3-phenylpropionyl)phosphonat. Blandingen blev derefter omrørt i yderligere 1 time og derefter inddampet ved 30°C/0,1 mm Hg, hvilket gav 12,5 g bis(trimethylsilyl)-(3-phenylpropionyl)phosphonat i form af en bleggul olie.
Denne olie blev anvendt i næste trin uden yderligere rens-30 ning.
B) 6,3 g bis(trimethylsilyl)-(3-phenylpropionyl)phosphonat blev omrørt i 100 ml vand ved stuetemperatur i 1 time. Den 43
DK 160612 B
resulterende olieagtige blanding blev ekstraheret med to 50 ml's portioner diethylether, og den vandige fase indeholdende ca. 3,7 g (3-phenylpropionyl)phosphonsyre blev anvendt uden yderligere rensning i den fremgangsmåde, der er 5 beskrevet i første afsnit af dette eksempel.
EKSEMPEL 11 På en måde i analogi med den i første afsnit af eksempel 4 beskrevne og ud fra 90 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro- 6.9- dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre blev der 10 vundet 8-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-l,4,6,7,8,9-hexa- hydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre i form af en lyofiliseret blanding af diastereomerer.
8-Amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-carboxylsyren, der blev anvendt som udgangs-15 materiale, blev fremstillet som følger: A) 6,3 ml tert.butyl hypochlorit blev ved -20°C sat til en omrørt suspension af 10 g 4-brom-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hydropyridazin og 5,83 g methyl pentadienoat i 150 ml dichlormethan. Suspensionen blev omrørt ved -20°C under 20 nitrogenatmosfære i 8 timer og derefter ved 20°C i yderligere 17 timer. 5,7 g ikke-omsat 4-brom-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazin blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. 2,5 g methyl 8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-
6.9- dioxopyridazo[1,2-ajpyridazin-l-carboxylat blev vundet 25 i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 201-203°C
(af acetone). Chromatografi af moderluden på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:1, v/v) til elueringen gav 1,2 g methyl 8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat i form af hvide 30 krystaller med et smeltepunkt på 137-141°C (af toluen).
B) 2,1 g methyl 8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyrida-zo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat og 0,9 g natriumazid blev /
DK 160612 B
44 opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 50 ml acetone i 8 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Fra den organiske fase blev der efter omkrystallisation af ethyl-5 acetat/n-hexan vundet 1,06 g methyl 8-azido-l,4,6,9-tetra-hydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat med et smeltepunkt på 123-126°C (sønderdeling).
C) En opløsning af 1 g methyl 8-azido-l,4,6,9-tetrahydro- 6.9- dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat og 1 g 10 triphenylphosphin i 15 ml dioxan blev omrørt ved 20°C i 2 timer. Efter inddampning blev remanensen omrørt ved 20°C med 40 ml 2N saltsyre i 1 time. Triphenylphosphinoxid blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev mættet med natri-umchlorid og ekstraheret med chloroform. Fra chloroform-15 ekstrakten blev der isoleret 0,74 g methyl 8-amino-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat i form af bleggule krystaller med et smeltepunkt på 193-194°C (af ethylacetat/n-hexan).
D) 100 mg methyl 8-amino-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyri-20 dazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat blev opløst i 4 ml tørt methanol, og pH-værdien blev indstillet på 4 med hydrogen-chlorid i methanol. 26 mg natriumcyanoborhydr id blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved 20°C i 24 timer. Yderligere 26 mg natriumcyanoborhydrid blev tilsat, og blandin-25 gen blev omrørt i yderligere 24 timer. Gennem hele reaktionen blev pH-værdien holdt på 4 ved lejlighedsvis tilsætning af hydrogenchlorid i methanol. Opløsningen blev inddampet til tørhed, og remanensen blev fordelt mellem fortyndet saltsyre og chloroform, idet 75 mg ikke-omsat udgangs-30 materiale blev vundet fra den organiske fase. Den vandige fase blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med chloroform. Inddampning af chloroformeks-trajcterne gav 25 mg methyl 8-amino-l,4,6,7,8-,-9-hexahydro- 6.9- dioxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat i form af 35 hvide krystaller med et smeltepunkt på 174-175°C (sønderdeling) (af ethylacetat).
DK 160612 B
45 E) 120 mg methyl 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxo-pyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat blev omrørt med 10 ml methanol og 0,32 ml 2N natriumhydroxidopløsning ved 0°C i 45 minutter. Den resulterende opløsning blev inddampet.
5 Remanensen blev optaget i vand og hældt på en søjle med 10 g af en sulfonsyreionbytterharpiks. Søjlen blev vasket med vand og derefter elueret med 2N ammoniumhydroxid, hvilket gav 100 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyrida-zo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre i form af et hvidt lyo-10 filisat.
EKSEMPEL 12 0,896 g 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyrida-zin-5-carboxylsyre (racemat A) blev opløst i 6 ml vand. 2,4 g 2-oxo-4-phenyIsmørsyre blev tilsat, og blandingen blev 15 indstillet på pH-værdi 6 med 2N vandig natriumhydroxidopløsning. 0,504 g natriumcyanoborhydrid blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 22 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 10 g Zero-lit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand 20 indeholdende 2% pyridin gav 0,98 g af et råt diastereomer-produkt. Krystallisation af vand gav et fast stof, som blev omkrystalliseret af methanol, hvilket gav 0,36 g (22%) 2-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo-[1,2-a]pyridazin-5-carboxylsyre (racemat A) i form af et 25 hvidt fast stof med et smeltepunkt på 233-235°C (sønderdeling) .
Det resterende rå produkt blev chromatograferet på Amber-lite® XAD-2 polystyrenharpiks. Eluering med 0,1N ammoniumhydroxid i vand/methanol (95:5, v/v) gav for det første 30 yderligere 0,09 g (6%) af det ovenfor anførte racemat A og for det andet 0,16 g (10%) 2-(l-carboxy-3-phenylpropyl-amino)hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-car-boxylsyre (racemat B), som krystalliseredes af vandig / /
DK 160612B
46 ethanol i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 200-202°C (sønderdeling).
0,51 g 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin- 5-carboxylsyre (racemat B) blev opløst i 4 ml vand. 1,37 g j 5 2-oxo-4-phenylsmørsyre blev tilsat, og blandingen blev indstillet på pH-værdi 6 under anvendelse af 2N vandig natriumhydroxidopløsning. 0,33 g natriumcyanoborhydrid blev derefter tilsat, og blandingen blev hensat under omrøring ved stuetemperatur i 22 timer. Produktet blev absorberet på 10 en stærk sur ionbytterharpiks og elueret med vand indeholdende 2% pyridin, hvilket gav 0,62 g råt produkt. Krystallisation af vand gav 0,3 g (32%) 2-(l-carboxy-3-phenylpro-pylamino)hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-carboxylsyre (2 racemater: racemat C og D) i form af et 15 hvidt fast stof.
2-Amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylsyren (racemat A og B), der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: A) En opløsning af 3,2 g 1-benzyloxycarbonylpiperazinsyre-20 tert.butylester og 5,01 g 2,3-dibrompropionylchlorid i 50 ml dichlormethan blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur med 50 ml mættet vandig natriumcarbonatopløsning. Den organiske fase blev derefter skilt fra, vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og natriumchlorid-25 opløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Krystallisation af diethylether/petroleumsether gav 3,7 g (69%) tert.butyl l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-dibrompropionyl)-hexahydro-3-pyridazincarboxylat (2 racemater) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 105-106°C.
30 B) 1,0 g tert.butyl 1-benzyloxycarbony1-2-(2,3-dibrompropionyl) hexahydro-3-pyridazincarboxylat (2 racemater) blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur med 15 ml trifluor-eddikesyre, og blandingen blev derefter inddampet. Den resulterende olie blev opløst i 10 ml ethanol og esterifi-
DK 160612 B
47 ceret under anvendelse af en opløsning af diazomethan i di-ethylether, hvilket gav 0,89 g (95%) methyl 1-benzyloxycar-bonyl-2-(2,3-dibrompropiony1)hexahydro-3-pyridaz incarboxy-lat (2 racemater) i form af et hvidt fast stof med et 5 smeltepunkt på 132-134°C (af ethanol/diethylether).
C) 5,8 g methyl l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-dibrompropion-yl)hexahydro-3-pyridazincarboxylat (2 racemater) blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur med 15 ml 45%'s hydro-genbromidopløsning i iseddike, og blandingen blev derefter 10 inddampet. Det resulterende olieagtige faste stof blev vasket med diethylether og derefter fordelt mellem dichlor-methan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning.
Den organiske fase blev skilt fra, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev chromatograferet på 15 silicagel. Eluering med tert.butyl-methylether gav for det første 0,4 g (12%) methyl 2-brom-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazo-lo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylat (racemat A) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 115-117°C (af ethyl-acetat/hexan) og for det andet 2,54 g (78%) methyl 2-brom-20 hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylat (racemat B) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 109-112° C (af ethylacetat/n-hexan).
D) 4,5 g methyl 2-brom-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]-pyridazin-5-carboxylat (2 racemater) og 1,58 g natriumazid 25 i 30 ml acetone blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer. Blandingen blev inddampet, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og vand. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev chromatograferet på silicagel.
30 Eluering med diethylether/methanol (19:1, v/v) gav for det første 2,5 g (65%) methyl 2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyra-zolo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylat (racemat A) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 92-93°C (af ethylacetat/n-hexan) og for det andet 1,08 g (28%) methyl 2-azido-35 hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-5-carboxylat
DK 160612B
48 ] (racemat B) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 70-71,5°C (af diethylether/n-hexan).
E) 1,19 g methyl 2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2- ! ! -a]pyridazin-5-carboxylat (racemat A) og 1,31 g triphenyl-5 phosphin i 25 ml dioxan blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, og blandingen blev derefter inddampet. Remanensen blev behandlet med 40 ml 2N vandigt ammoniak ved 50°C i 2,5 timer, og det udfældede triphenylphosphinoxid blev fjernet ved filtrering. Inddampning gav derefter 0,756 g (76%) 2-10 amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazin-5-car- boxylsyre (racemat A) i form af et hvidt fast stof, som ! efter omkrystallisation af vandigt methanol smeltede ved 245-246°C (sønderdeling).
F) 0,95 g methyl 2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2- , . i 15 -a]pyridazm-5-carboxylat (racemat B) og 1,05 g tnphenyl- j phosphin i 20 ml dioxan blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, og blandingen blev derefter inddampet. Remanensen blev behandlet med 40 ml 2N vandigt ammoniak ved 50“C i 2,5 timer, og det udfældede triphenylphosphinoxid blev fjernet 20 ved filtrering. Inddampning gav derefter 0,53 g (66%) 2- amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-car- boxylsyre (racemat B) i form af et hvidt fast stof, som efter omkrystallisation af vandigt methanol smeltede ved 228-230°C (sønderdeling).
25 EKSEMPEL 13 0,873 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyri-dazin-l-carboxylat (racemat A), 1,016 g ethyl Ne-benzyloxy-carbonyl-L-lysinat og 0,303 g triethylamin i 5 ml dimethyl-formamid blev omrørt ved 60“c i 16 timer. Opløsningsmidlet 30 blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende
DK 160612 B
49 olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med diethylether/methanol (19:1) gav 0,933 g (60%) methyl 8-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) 5 i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 14
En opløsning af 160 mg natriumhydroxid i 10 ml vand blev sat til en opløsning af 1,04 g methyl 8-(5-benzyloxyform-amido-1-ethoxycarbonylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo-10 [1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i 10 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Yderligere 80 mg natriumhydroxid i 5 ml vand blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 2 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 10 ml Zerolit® 225 15 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 600 mg (63%) 8-(5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin- 1-carboxylsyre (2 diastereomerer) i form af et hvidt fast stof (af methanol/acetonitril).
20 EKSEMPEL 15 250 mg 8-(5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridaz in-1-carboxylsyre (2 diastereomerer) i 25 ml methanol blev hydrogeneret over 50 mg 10%'s palladium/kul i 2,5 timer. Katalysatoren blev 25 fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 80 mg (45%) 8-(5-amino-l-carboxypentylamino)-octahydro-9-oxopyrIdazo[1,2-a]pyridaz in-1-carboxylsyre (2 diastereomerer) i form af et hvidt fast stof (af aceto-nitril).
EKSEMPEL 16 50
DK 160612 B
2,91 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 2,48 g methyl-2-amino-5-phenylpentanoat og 1,01 g triethylamin i 20 ml dimethylformamid blev omrørt j 5 ved 60°C i 18 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan i og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Omfattende chromatografi af den resulterende 10 olie på silicagel gav for det første 0,97 g (23%) methyl 8-(1-methoxycarbony1-4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyri-dazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat A) i form af en bleggul olie og for det andet 1,77 g (42%) methyl 8-(1-methoxycarbonyi-4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo-15 [l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (racemat B) i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 17
En opløsning af 210 mg natriumhydroxid i 13 ml vand blev sat til en opløsning af 740 mg methyl 8-(1-methoxycarbonyl-20 4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin- 1-carboxylat (racemat A) i 13 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 13 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 25 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 25 0,48 g (69%) 8-(l-carboxy-4-phenylbutylamino)octahydro-9- oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat A) i form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vandigt methanol smeltede ved 192-194°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 18 30 En opløsning af 240 mg natriumhydroxid i 15 ml vand blev sat til en opløsning af 834 mg methyl 8-(1-methoxycarbonyl-
DK 160612 B
51 4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin- l-carboxylat (racemat B) i 15 ml methanol/ og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 30 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks 5 (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 0,48 g (61%) 8-(l-carboxy-4-phenylbutylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat B) i form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vandigt methanol smeltede ved 213*C (sønderdeling).
10 EKSEMPEL 19 2,04 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 1,23 g methyl 2-amino-5-methylhexanoat og 0,71 g triethylamin i 15 dimethylformamid blev omrørt ved 60°C i 24 timer og derefter ved stuetemperatur i 48 timer.
15 Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Omfattende chromatografi af den resulterende olie på silica-20 gel gav for det første 0,35 g (14%) methyl 8-(l-methoxycar-bonyl-4-methylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]-pyridazin-l-carboxylat (racemat A) i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 81-84°C (af ethylacetat/n-hexan) og for det andet 0,15 g (6%) methyl 8-(l-methoxycarbonyl-4-25 methylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin- 1-carboxylat (racemat B) i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 20
En opløsning af 156 mg natriumhydroxid i 8 ml vand blev sat til en opløsning af 490 mg methyl 8-(l-methoxycarbonyl-4-30 methylpentylamino) octahydro-9-oxopyridazo[l, 2-a] pyridazin- l-carboxylat (racemat A) i 8 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende
DK 160612 B
52 opløsning blev hældt på 20 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 210 mg (47%) 8-(l-carboxy-4-methylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat A) i 5 form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vand/acetonitril smeltede ved 181-184°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 21
En opløsning af 48 mg natriumhydroxid i 3 ml vand blev sat til en opløsning af 150 mg methyl 8-(l-methoxycarbonyl-4-10 methylpentylamino)octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin- | 1-carboxylat (racemat B) i 3 ml methanol, og blandingen i blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 8 ml Zerolit® 225 ionbytter-harpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyri-15 din gav 66 mg (48%) 8-(l-carboxy-4-methylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (racemat B) i form af et hvidt fast stof, som efter krystallisation af vand/acetonitril smeltede ved 190-191°C (sønderdeling).
20 EKSEMPEL 22 2,91 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 3,5 g methyl N6-(3-phenylpropionyl)-L-lysinat og 1,01 g triethylamin i 10 ml dimethylformamid blev omrørt ved 60°C i 18 timer. Opløsningsmidlerne blev 25 fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med diethylether/-30 methanol (19:1) gav 2,6 g (52%) methyl octahydro-8-[l-methoxycarbonyl-5-(3-phenylpropionamido)pentylamino]-9-
DK 160612 B
53 oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 23
En opløsning af 480 mg natriumhydroxid i 20 ml vand blev 5 sat til en opløsning af 2,08 g methyl octahydro-8-[l-meth-oxycarbonyl-5-(3-phenylpropionamido)pentylamino]-9-oxopyri-dazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i 20 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 40 ml 10 Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 920 mg (48%) 8-[l-carboxy-5-(3-phenylpropionamido)pentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[1,2--a]pyridazin-l-carboxylsyre (2 diastereomerer) i form af et hvidt fast stof (af vand/acetonitril).
15 EKSEMPEL 24 1,75 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 2,46 g ethyl N6-benzylcarbamoyl-L-lysinat og 0,61 g triethylamin i 10 ml dimethylformamid blev omrørt ved 60°C i 24 timer og derefter ved stuetemperatur i 16 20 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet.
Den resulterende olie blev chromatograferet på silicagel.
25 Eluering med dichlormethan/methanol (9:1) gav 1,14 g (37%) methyl 8-[5-(3-benzylureido-l-ethoxycarbony1)pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i form af en bleggul olie.
54 :
DK 160612 B
EKSEMPEL 25
En opløsning af 80 mg natriumhydroxid i 10 ml vand blev sat til en opløsning af 775 mg methyl 8-[5-(3-benzylureido-l-ethoxycarbonyljpentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]-5 pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i 10 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 j timer. Yderligere 40 mg natriumhydroxid i 5 ml vand blev j derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 2 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 30 ml Zerolit® 225 j 10 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 370 mg (52%) 8-[5-(3-benzylureido-l-car-boxy)pentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[l, 2-a]pyridazin-1-carboxylsyre i form af en lyofiliseret blanding af diastereomerer .
15 EKSEMPEL 26 2,91 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 3,77 g methyl N2-tolylsulfonyl-L-lysinat og 1,01 triethylamin i 20 ml dimethylformamid blev omrørt ved 60°C i 18 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved 20 afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med diethylether/methanol (19:1) gav 25 3,63 g (69%) methyl octahydro-8-(l-methoxycarbonyl-5-(p- toluensulfonamido)pentylamino]-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i form af en bleggul olie.
EKSEMPEL 27 30 En opløsning af 160 mg natriumhydroxid i 10 ml vand blev sat til en opløsning af 1,05 g methyl octahydro-8-[l-meth-oxycarbonyl-5-(p-toluensulfonamido)pentylamino]-9-oxopyri-
DK 160612 B
55 dazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i 15 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2.5 timer. Yderligere 80 mg natriumhydroxid i 5 ml vand blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 1 time.
5 Den resulterende opløsning blev hældt på 40 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 552 mg (56%) 8-[l-carboxy-5-(p-toluensul-fonamido)pentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylsyre (2 diastereomerer) i form af et hvidt 10 fast stof.
EKSEMPEL 28 1.05 g methyl 8-brom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida-zin-l-carboxylat, 1,81 g ethyl N®-(6-benzyloxyformamido-hexanoyl)-L-lysinat og 0,61 g triethylamin i 8 ml dimethyl- 15 formamid blev omrørt ved 70°C i 18 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og mættet vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den resulterende 20 olie blev chromatograferet på silicagel. Eluering med dichlormethan/methanol (9:1) gav 1,21 g (53%) methyl 8-[[5-(6-benzyloxyformamidohexanamido)-1-ethoxycarbonyl]pentylamino] octahydro-9-oxopyridazo [1,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) i form af en bleggul olie.
25 EKSEMPEL 29
En opløsning af 115 mg natriumhydroxid i 8 ml vand blev sat til en opløsning af 900 mg methyl 8-[[5-(6-benzyloxyformamidohexanamido) -1-ethoxycarbonyl]pentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylat (2 diastereomerer) 30 i 12 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer. Yderligere 57 mg natriumhydroxid i 4 ml vand blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 56 DK 160612 B ! ! 2,5 timer. Den resulterende opløsning blev hældt på 30 ml Zerolit® 225 ionbytterharpiks (H+-form). Eluering med vand indeholdende 2% pyridin gav 320 mg (38%) 8-[[5-(6-benzyl-oxyformamidohexanamido)-1-carboxy]pentylamino]octahydro-9-5 oxopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre (2 diastereo- ! merer) i form af et hvidt fast stof.
EKSEMPEL 30 På en måde i analogi med den i eksempel 5 beskrevne og ud fra 1,78 g 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyri-10 dazo[l,2-a]pyridazin--l-carboxylsyre blev der i et udbytte på 30% (baseret på omsat aminosyre-udgangsmateriale) vundet 0,54 g 8(S)-[l-(R,S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]- 1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-carboxylsyre i form af en olie. Diastereomererne blev skilt 15 fra ved chromatografi på silicagel (eluering med 5%'s eddikesyre i diethylether), hvilket gav to faste stoffer med smeltepunkter på 166-167“C og 183-184“C (af ethylace-tat/n-hexan).
EKSEMPEL 31 20 5,94 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri- dazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat, 5,42 g ethyl 2-brom-4-phenylbutanoat og 2,0 g triethylamin blev opløst i 65 ml acetonitril, og opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 17 timer. Efter inddampning blev remanensen 25 fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev vasket successivt med 2N vandig eddikesyre og vandig natri-umcarbonatopløsning og derefter inddampet. Efter søjle-chromatografi på silicagel under anvendelse af diethyl-ether/n-hexan til elueringen blev der fra remanensen iso-30 leret 3,1 g tert.butyl 9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi og 3,25 g
DK 160612B
57 tert.butyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) -carboxylat i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 55-58°C efter behandling med hexan.
5 Tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylatet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 8,54 g tert.butyl octahydro-6,10-dioxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat blev suspen-10 deret i 85 ml ethanol, og 2 ml hydrazinhydrat blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved 20°C i 2,5 timer og derefter inddampet. Remanensen blev omrørt ved 20°C i 1 time med 2N vandig eddikesyre og derefter filtreret. Filtratet blev gjort basisk med natriumcarbonat i fast form og ekstraheret 15 med dichlormethan. Den organiske ekstrakt blev tørret og inddampet, hvilket gav 5,9 g tert.butyl 9(S)-amino-octahy-dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi.
EKSEMPEL 32 20 131,8 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 61,6 ml triethylamin blev opløst i 2,8 1 acetonitril. Opløsningen blev behandlet med 150,9 g ethyl 2(R)-trifluormethansulfon-yloxy-4-phenylbutanoat [fremstillet ved standardfremgangs-25 måder ud fra 2(R)-hydroxy-4-phenylsmørsyre], og blandingen blev omrørt ved 20°C i 90 minutter. Opløsningen blev inddampet, og den resterende olie blev fordelt mellem ethyl-acetat og vand. Den organiske fase blev tørret og inddampet, og remanensen blev filtreret gennem en kort søjle af 30 silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (3:1) til elueringen. Inddampning af eluatet gav 187,5 g tert.butyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat.
DK 160612 B |
58 I
i | EKSEMPEL 33 13,7 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri-dazo[l,2-a]{1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 29 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat blev omrørt ved 20°C i 17 timer i 200 5 ml tetrahydrofuran i nærværelse af 15 g pulveriseret 4Å molekylarsi. Fem 1,5 g portioner natriumcyanoborhydrid blev tilsat med intervaller på 1 time, og omrøringen blev fort- sat i yderligere 2 timer. Opløsningsmiddel blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat 10 og vandig natriumcarbonatopløsning. Den organiske fase blev inddampet, og remanensen blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af diethylether/n-hexan til elueringen, hvilket gav 4,8 g tert.butyl 9(S)~[1(R)-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri-15 dazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 4,1 g tert.-buty 1 9(S)-[1(S)-ethoxycarbony1-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) -carboxylat.
EKSEMPEL 34 20 2,0 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyrida zo [1, 2-a] [1,2] diazepin-1 (S) -carboxylat og 4,2 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat blev opløst i 50 ml ethanol indeholdende 5 ml eddikesyre. 4 g pulveriseret molekylarsi blev tilsat, og blandingen blev hydrogeneret over 10%'s palla-25 dium/kul ved 20°C og 4 atmosfærers tryk i 40 timer. Filtrering · efterfulgt af inddampning gav en olieagtig remanens, som blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan til elueringen. Man fik 950 mg tert.-J3utyl 9 (S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-30 octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 870 mg tert.butyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-
DK 160612 B
59 3-phenylpropylamino]octahydro-6,iO-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat.
EKSEMPEL 35 860 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-5 amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev opløst i 1 ml eddikesyre, og opløsningen blev behandlet med 4 ml 45%'s hydrogenbromid i eddikesyre. Opløsningen fik lov at henstå ved 20°C i 1 time og blev derefter inddampet. Remanensen blev omrørt med 10 diethylether og filtreret, hvilket gav 840 mg 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrobromid med et smeltepunkt på 216-218°C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 36 15 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 5,4 g tert.butyl 9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpro-py lamin'o ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyr idazo [l,2-a][l,2] diazepin-1 (S)-car boxylat blev der vundet 4,41 g 9(S)-[i(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-20 pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrobromid med et smeltepunkt på 201-203°C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 37 På en måde i analogi med den i eksempel 34 beskrevne og ud fra 5,34 g 2-oxo-4-phenylsmørsyre og 2,97 g tert.butyl 25 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 1,7 g tert.butyl 9(S)-[1(R)-carboxy-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 1,75 g tert.butyl 9(S)-[l(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]-
DK 160612 B
60 octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]dia2epin-l(S)— carboxylat, idet begge diastereomerer blev isoleret i form af gummier efter chromatografi på silicagel.
EKSEMPEL 38 5 500 mg tert.butyl 9(S)-[1(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]- octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) -carboxylat blev opløst i diethylether og behandlet ved 20°C med en opløsning af phenyIdiazomethan i diethylether.
Opløsningen blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonat-10 opløsning, tørret og inddampet. Remanensen blev chromato-graferet på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:1) til elueringen, hvilket gav 430 mg tert.butyl 9 (S) - [1 (S) -benzyloxycarbonyl-3-pheny lpropylamino] octahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat 15 i form af en gummi.
EKSEMPEL 39 410 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-l(S)-carboxylat blev behandlet med 3 ml trifluor-20 eddikesyre, og opløsningen fik lov at henstå ved 20°C i 1,5 time og blev derefter inddampet. Det resterende skum blev optaget i ethylacetat, og en opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat blev tilsat. Det udfældede faste stof blev filtreret fra, hvilket gav 330 mg 9(S)-[l(S)-benzyloxycar-25 bonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrochlorid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 198-202°C.
EKSEMPEL 40 61
DK 160612 B
260 mg 9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) -carboxylsyre blev opløst i diethylether, og opløsningen 5 blev behandlet ved 20°C med en opløsning af diazomethan i diethylether. Efter 10 minutter blev opløsningen vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret og inddampet. Chromatografi af den resterende gummi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/hexan (1:1) til elueringen 10 gav 180 mg methyl 9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-1(S)-carboxylat i form af en farveløs gummi.
EKSEMPEL 41 170 mg methyl 9(S)-[1(S)-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl-15 amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat blev opløst i 5 ml eddikesyre og hydrogeneret over 10%'s palladium/kul ved 20°C og under atmosfærisk tryk i 17 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev 20 optaget i ethylacetat, og en opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat blev tilsat. Det udfældede faste stof blev filtreret fra, hvilket gav 85 mg methyl 9(S)-[l(S)-carboxy- 3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af et hvidt fast 25 stof med et diffust smeltepunkt.
EKSEMPEL 42 715 mg 9(S)-[1(R og S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre blev opløst i diethylether, og opløsningen 30 blev behandlet med en opløsning af diazomethan i diethyl-ether. Diastereomererne blev skilt fra ved chromatografi på
DK 160612 B
62 silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:1) til elueringen og blev isoleret i form af deres krystallinske hydrochloridsalte fra ethylacetat, hvilket gav methyl 9(S)— [1(R)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-5 dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat- hydrochlorid med et smeltepunkt på 161-163°C (sønderdeling) og methyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-3)(1,2]diazepin-l(S) -carboxylat-hydrochlorid med et smeltepunkt på 175-178°C 10 (sønderdeling).
EKSEMPEL 43 500 mg 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre blev opløst i 30 ml ethanol, og opløsningen 15 blev mættet med tørt hydrogenchlorid. Efter henstand ved 20°C i 17 timer blev opløsningen inddampet, og remanensen blev behandlet med diethylether. Filtrering gav ethyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat-20 hydrochlorid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 187-189°C (sønderdeling) .
EKSEMPEL 44 487 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-25 1(S)-carboxylat blev optaget i methanol, og opløsningen blev mættet med ammoniak. Blandingen fik lov at henstå ved 0°C i 15 dage og blev derefter inddampet. Chromatografi af remanensen på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (3:1) til elueringen gav 340 mg tert.butyl 9(S)-30 [1(S)-carbamoyl-3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo- 6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi.
. DK 160612 B
63 EKSEMPEL 45 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 260 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-carbamoyl-3-phenylpropyl-amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-5 l(S)-carboxylat blev der vundet 250 mg 9(S)-[1(S)-carbamoyl - 3-phenylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre-hydrobromid i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 170-190°C (sønderdeling) (af ethanol/ethylacetat).
10 EKSEMPEL 46 På en måde i analogi med den i eksempel 44 beskrevne og ud fra 487 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-1(S)-carboxylat og under anvendelse af ethanolisk 15 ethylamin blev der vundet 260 mg tert.butyl 9(S)-[1(S)- ethylcarbamoyl-3-pheny lpropy lamino] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi.
EKSEMPEL 47 20 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 210 mg tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethylcarbamoyl-3-phenyl-propylamino]octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-carboxylat blev der vundet 180 mg 9(S)-[ 1 (S)) -ethylcarbamoyl-3-pheny lpropy lamino] octahydro-6,10-25 dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof, der sønderdeltes ved over 170° C efter krystallisation af ethanol/ethylacetat.
DK 160612B
64 EKSEMPEL 48 På en måde i analogi med den i eksempel 1 beskrevne og ud fra 241 mg 9(S)-amino-octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre og 576 mg 2-oxo-5-phe-5 nylpentansyre blev der vundet 100 mg 9(S)-[l(R og S)-car-boxy-4-phenylbuty lamino] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[l,2-a][l,2]diazepin-l-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof.
EKSEMPEL 49 10 På en måde i analogi med den i eksempel 1 beskrevne og ud fra 241 mg 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2--a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre og 612 mg natriumphenyl-pyruvat-monohydrat blev der vundet 110 mg 9(S)-[1(R og S)-carboxy-2 -phenylethy lamino ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-15 zo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof.
EKSEMPEL 50 På en måde i analogi med den i eksempel 1 beskrevne og ud fra 241 mg 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-20 -a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre og 432 mg 2-oxo-5-met- hylhexansyre blev der vundet 68 mg 9(S)—[1(R og S)-carboxy- 4-methylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre i form af ét hvidt fast stof.
25 EKSEMPEL 51 På en måde i analogi med den i eksempel 31 beskrevne og ud fra 2,97 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,lO-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat og 2,6 g ethyl 65
DK 160612 B
2-brom-5-methylhexanoat blev der vundet 1,5 g (33%) tert.-butyl 9 (S) -[1 (R) -ethoxycarbony 1-4-methylpentylami.no]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1(S)— carboxylat og 1,6 g (35%) tert.butyl 9(S)~[1(S)-ethoxy-5 carbonyl-4-methylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri-dazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat, begge i form af bleggule olier.
EKSEMPEL 52 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud 10 fra 1,0 g tert.butyl 9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-4-methylpen-tylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1 (S) -carboxylat blev der vundet 0,4 g (38%) 9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrobromid 15 i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 220-221°C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 53 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 1 g tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-4-methyl-20 pentylamino]octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-carboxylat blev der vundet 0,74 g (70%) 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 209-210°C 25 (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 54 På en måde i analogi med den i eksempel 33 beskrevne og ud fra 4,45 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat og 7,21 g
DK 160612 B
66 ethyl 4-(4-chlorphenyl)-2-oxo-butanoat blev der vundet 2,13 g (27%) tert.butyl 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(R)-ethoxycar-bonylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide krystaller 5 med et smeltepunkt på 82-83°C (af diethylether/n-hexan) og 1,49 g (19%) tert.butyl 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(S)-et-hoxycarbonylpropylamino ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyr ida- j zo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide j krystaller med et smeltepunkt på 86-88°C (af di- 10 ethylether/n-hexan). | EKSEMPEL 55 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 1,28 g tert.butyl 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(S)-ethoxy-carbonylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-15 -a] [1,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 0,78 g (57%) 9(S)-[3-(4-chlorphenyl)-l(S)-ethoxycarbonylpropylamino] octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo[l, 2-a] [l,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 224-225°C (af ethanol/ethylacetat).
20 EKSEMPEL 56 På en måde i analogi med den i eksempel 33 beskrevne og ud fra 4,45 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat og 5,66 ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-butanoat blev der vundet 1,21 g 25 (16%) tert.butyl 9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxy phenyl) propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 73-74°C (af diethylether/n-hexan) og 0,81 g (10%) tert.butyl 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-3 0 methoxypheny 1) propylamino ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a] [1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide nåle 67
DK 160612 B
med et smeltepunkt på 100-101,5°C (af diethylether/n-hex-an) .
EKSEMPEL 57 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud 5 fra 0,71 g tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-meth-oxyphenyl)propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 0,49 g (66%) 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)-propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-10 diazepin-l(S)-carboxylsyre-hydrobromid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 123-127°C (af ethanol/-ethylacetat).
EKSEMPEL 58 På en måde i analogi med den i eksempel 33 beskrevne og ud 15 fra 4,45 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat og 8,46 g ethyl 4-biphenylyl-2-oxo-butanoat blev der vundet 1,83 g (22%) tert.butyl 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-1(R)-ethoxycarbon-ylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-20 diazepin-l(S)-carboxylat i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 136-139°C (af diethylether) og 1,56 g (18%) tert.butyl 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-1(S)-ethoxycarbonylpro-pylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l (S) -carboxylat i form af hvide krystaller med et 25 smeltepunkt på 101-103°C (af diethylether).
EKSEMPEL 59 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 1,36 g tert.butyl 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-l(S)-ethoxy- carbonylpropylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-
DK 160612B
68 -a] [1,2]diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 0,63 g (45%) 9(S)-[3-(4-biphenylyl)-1(S)-ethoxycarbonylpropyl-amino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrobromid i form af et hygroskopisk 5 hvidt fast stof.
EKSEMPEL 60 På en måde i analogi med den i eksempel 32 beskrevne og ud fra 1,78 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat og 2,62 g 10 ethyl 2(R,S)-trifluormethansulfonyloxy-6-phthalimidohexa-noat blev der vundet 1,62 g (46%) tert.butyl 9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2Jdiazepin-1(S)-carboxylat og 1,58 g (45%) tert.butyl 9(S)—[1(S)-ethoxycarbonyl-5-phthal-15 imidopentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [1.2] diazepin-l(S)-carboxylat, begge i form af bleggule olier.
EKSEMPEL 61 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud 20 fra 1,9 g tert.butyl 9(S)~[1(R)-ethoxycarbonyl-5-phthal-imidopentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [1.2] diazepin-l(S)-carboxylat blev der vundet 1,36 g (69%) 9 (S) - [ 1 (R) -ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino] octahydro-6 , 10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-car- 25 boxylsyre-hydrobromid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 207-208“C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 62 På en måde i analogi med den i eksempel 35 beskrevne og ud fra 1,79 g tert.butyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-5-phthal-
DK 160612 B
69 imidopentylamino]octahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [1,2]diazepin-1(S)-carboxylat blev der vundet 1,36 g (74%) 9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentylamino]octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-car-5 boxylsyre-hydrobromid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 227-229°C (af ethanol/ethylacetat).
EKSEMPEL 63
En opløsning af 1,15 g tert.butyl 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-10 1(S)-carboxylat og 3,10 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoat i 50 ml ethanol blev hydrogeneret over 1,0 g 10%'s palladium/kul i nærværelse af en molekylarsi ved 4 atmosfærers tryk i 48 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev chromatograferet på 15 silicagel, hvilket gav 0,18 g tert.butyl 8(S)~[1(R)-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-ΙΗ,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en bleggul olie og derefter 0,19 g tert.butyl 8(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-20 hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][l,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en bleggul olie.
Tert.butyl 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylatet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som 25 følger: 2,48 g tert.butyl 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phthalimido-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat [fremstillet som beskrevet i eksempel 3· D)] blev omrørt ved stuetemperatur i 0,5 time i 80 ml ethanol med 30 0,3 g hydrazinhydrat, og blandingen blev derefter inddam pet. 90 ml 2N eddikesyre blev tilsat, blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og blev derefter filtreret. Filtratet blev gjort basisk med natriumcarbonat i fast form og derefter ekstraheret to gange med dichlor-35 methan. De kombinerede dichlormethanekstrakter blev tørret
DK 160612B
70 over magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav 1,58 g (93%) tert.butyl 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en gummi.
5 EKSEMPEL 64
En opløsning af 0,15 g tert.butyl 8(S)-[l(S)-ethoxycarbo-nyl-3-phenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-1H,5H-pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i 0,3 ml eddikesyre blev behandlet ved stuetemperatur i 0,5 time med 10 1,3 ml 45%'s hydrogenbromidopløsning i eddikesyre. Blandin gen blev derefter inddampet, og det resulterende olieagtige faste stof blev tritureret med diethylether, hvilket gav 0,11 g (65%) 8(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylami-no]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH, 5H-pyrazolo[1,2-15 -a][l,23diazepin-l(S)-carboxylsyre-hydrobromid i form af et let gyldenbrunt fast stof med et smeltepunkt på 207-210°c.
EKSEMPEL 65 1,27 g benzyl 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat, 1,36 g ethyl 2(R)-tri-20 fluormethansulfonyloxy-4-phenylbutanoat og 0,4 g triethyl-amin i 10 ml acetonitril blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem vand og ethylacetat. Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat og 25 inddampet. Efter rensning ved chromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (1:1) til eluerin-gen blev der vundet 1,55 g benzyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbo-nyl-3-phenylpropylamino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat i form af en farveløs 30 olie.
DK 160612 B
71
Benzyl 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepin-l(S)-carboxylatet, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger.
A) 2 g α(S)-(3-brompropyl)-1,3-dioxo-2-isoindolineddikesyre 5 i 15 ml tør diethylether blev omrørt med 1,34 g phosphor- pentachlorid ved stuetemperatur i 1,5 time. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev genind-dampet to gange med toluen og derefter opløst i 25 ml dichlormethan. Opløsningen blev omrørt, medens 1,64 g 10 tert.butyl l-benzyloxycarbonyl-hexahydro-3-pyridazincar-boxylat i 10 ml dichlormethan blev tilsat efterfulgt af 25 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, og faserne blev derefter skilt fra. Den organiske fase blev vasket med 15 natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Efter rensning ved chromatografi på silicagel under anvendelse af toluen/acetonitril (4:1) til elueringen blev der vundet 2,4 g (75%) 1-benzyl 3-tert.butyl 2-(5-brom-2-phthalimidovaleryl)-1,3-pyridazindicarboxylat (2 20 diastereomerer) i form af en olie.
B) 2,37 g l-benzyl 3-tert.butyl 2-(5-brom-2-phthalimido-valeryl)-l,3-pyridazindicarboxylat (2 diastereomerer) blev opløst i 25 ml ethanol, og opløsningen blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk over 50 mg 10%'s palladium/kul, indtil 25 optagelsen af hydrogen var ophørt. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 1,79 g (96%) tert.butyl 2-(5-brom-2-phthalimido-valeryl)-3-pyridazindicarboxylat (2 diastereomerer) i form af en olie.
30 C) 15 g tert.butyl 2-(5-brom-2-phthalimidovaleryl)-3-pyridazindicarboxylat (2 diastereomerer) blev opløst i 200 ml tørt dimethylformamid, og opløsningen blev omrørt ved 80°C i 60 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem vand og dichlormethan.
35 Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat og 72
DK 160612 B
inddampet. Efter rensning af remanensen ved chrornatografi på silicagel under anvendelse af toluen/eddikesyre (4:1) til elueringen blev der vundet 3,6 g (33%) octahydro-10-oxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[1,2-8)(1,2]diazepin-1(S)-5 carboxylsyre i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 25-6-258°C (af ethylacetat/n-hexan) og 1,4 g (13%) octa-hydro-10-oxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1 (R) -carboxylsyre i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 241-244°C (af ethylacetat/n-hexan).
i
10 D) 3,57 g octahydro-10-oxo-9(S)-phthalimido-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre blev opløst i 25 ml 0,4M ethanolisk natriumhydroxidopløsning, og 0,5 g hydra- I
zinhydrat i 25 ml ethanol blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer og derefter inddampet.
15 80 ml 2N eddikesyre blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og derefter filtreret. Filtratet blev inddampet, og remanensen blev hældt på en søjle af 40 g Duolite® C225 ionbytterharpiks (H+-form). Søjlen blev elueret med vand indeholdende 2% pyridin, og eluatet blev 20 inddampet, hvilket gav 1,7 g (75%) 9(S)-amino-oetahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof. Efter krystallisation af vand/-acetonitril smeltede denne syre ved 247-249°c (sønderde-ling); [o] g = -121,9° (c = 0,675 i vand).
25 E) 1,6 g 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i 5 ml methanol blev behandlet med en opløsning af phenyldiazomethan i diethyl-ether, indtil der ikke længere var noget udgangsmateriale tilbage. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og 30 remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og 2N saltsyre. Den vandige opløsning blev gjort basisk under anvendelse af kaliumcarbonat og ekstraheret med dichlormethan. Den organiske opløsning blev vasket med natrium-chloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet, 35 hvilket gav 1,36 g råt benzyl 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-
DK 160612 B
73 6H-pyridazo[i,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en olie, som blev anvendt uden yderligere rensning.
EKSEMPEL 66 1,35 g benzyl 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl- 5 amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin- 1(S)-carboxylat blev opløst i 20 ml ethanol, og opløsningen blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk over 50 mg 10%'s palladium/kul, indtil optagelsen af hydrogen var ophørt.
Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet 10 blev inddampet, hvilket gav 1,02 g 9(S)-[1(S)-ethoxycar- bony1-3-phenylpropylamino]octahydro-lO-oxo-6H-pyridazo[1,2- -a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre i form af en farveløs olie. Denne olie blev opløst i 10 ml ethylacetat, og 2 ml 2,5N hydrogenchlorid i ethylacetat blev tilsat. 100 ml 15 diethylether blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 1 time. Det resulterende faste stof blev filtreret fra, hvilket gav 0,72 (60%) 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropylamino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]- diazepin-1(S)-carboxylsyre-hydrochlorid i form af et hygro-. 20 20 skopisk fast stof; [a] p =-69,1° (c = 1 i vand).
EKSEMPEL 67 På en måde i analogi med den i eksempel 31 beskrevne og ud fra 1,10 g tert.butyl 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-carboxylat, 1,40 g ethyl 25 2-brom-6-benzyloxyformamidohexanoat og 0,37 g triethylamin blev der vundet 0,4 g tert.butyl 9(S)-[5-benzyloxyform-amido-1(R)-ethoxycarbonylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en bleggul olie og 0,33 g tert.butyl 9(S)-[5-benzyloxyform-30 amido-l(S)-ethoxycarbonylpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-carboxylat i form af en bleggul olie.
DK 160612 B .
74 EKSEMPEL 68 Véd at behandle tert.butyl 9(S)-[5-benzyloxyformamido-l(S)- j ethoxycarbonyIpentylamino ] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo- j [1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-carboxylat med trifluoreddikesyre 5 kan der vindes 9(S)-[5-benzyloxyformamido-1(S)-ethoxycarbo- | nyIpentylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] - [1,2]diazepin-1(S)-carboxylsyre.
De følgende eksempler illustrerer farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, der er tilvejebragt ved den 10 foreliggende opfindelse.
EKSEMPEL A
Tabletter indeholdende følgende ingredienser kan fremstilles på konventionel måde:
Ingredienser Pr. tablet 15
Forbindelse med den almene formel I 10,0 mg
Lactose 125,0 mg
Majsstivelse 75,0 mg
Talkum 4,0 mg 20 Magnesiumstearat 1,0 mg
Totalvægt 215,0 mg
Claims (28)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ved begge N-15 atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater med den almene formel I R4 R5 (fVn I B I CH W S R1— CH— røT Y l2 1 >3 20 hvor B betegner methylen, ethylen eller vinylen, R1 betegner C^-g-alkyl, phenyl-C^.g-alkyl, idet phenylgruppen eventuelt kan være substitueret med halogen, C1_4-alkoxy eller phenyl; amino-alkyl, phenyl-C1_6-alkylcarbonylamino-C1_g-alkyl, phthalimido-C^-g-alkyl, pheny1-0^-4-alkoxycar-25 bonylamino-Ci.g-alkyl, phenyl-C1_4-alkylaminocarbonylamino-alkyl eller p-toluensulfonylamino-C1_g-alkyl, R2 betegner 76 DK 160612 B carboxyl, C1_6~alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4~alkoxy-carbonyl eller en gruppe med formlen (i) eller (ii) O O j || OH — —p eller \N R6 ^OH | R (i) (ii)
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner C^g-alkyl, phenyl-Cx-g-alkyl, idet phenylgruppe eventuelt kan være substitueret med halogen, C1_4-alkoxy eller phenyl; amino-alkyl, phenyl-C1_6-alkylcarbonylamino-C1_6-alkyl, phenyl-C1_4-alkoxycar-20 bonylamino-C^.g-alkyl, phenyl-C^^-alkylaminocarbonylamino-alkyl eller p-toluensulfonylamino-alkyl, R2 betegner carboxyl eller C-^.g-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (i), og R3 betegner carboxyl eller C]__6-alkoxycarbonyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf fremstilles 25 ifølge fremgangsmådevariant a), fremgangsmådevariant b), fremgangsmådevariant e), fremgangsmådevariant f), fremgangsmådevariant g), fremgangsmådevariant i), fremgangsmådevariant j), fremgangsmådevariant k) og/eller fremgangsmådevariant 1).
2. B II Hal i fr 15 hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner halogen, med en forbindelse med den almene formel III R1— CB—1rø2 xu i2 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller 20 DK 160612 B 77 b) reduktivt alkylerer en forbindelse med den almene formel IV RS (αζ) I I > / IV H-IK 2. ii 13 O RJ 5 hvor B, R3, R4, R5 og n har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel V R1 c —O V i2 10 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner C-^-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C·^-alkoxycarbonyl eller en gruppe med formlen (ii), og R3 15 betegner Ci-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-Ci_4-alkoxycar-bonyl, omsætter en forbindelse med den almene formel IV ovenfor, hvor R3 betegner C1_6-alkoxycarbonyl eller phenyl-Ci^-alkoxycarbonyl, med en forbindelse med den almene formel VI 20 R1-CH-Q- R20 R VI hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, R20 betegner C^-alkoxycarbonyl eller phenyl-C-^-alkoxycarbonyl eller DK 160612 B 78 en gruppe med formlen (ii), og Q betegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, eller d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner en gruppe med formlen (ii), og R3 5 betegner carboxyl eller tert.butoxycarbonyl, omsætter en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betegner C-^.g-alkoxycarbonyl, og R3 betegner carboxyl eller tert.butoxycarbonyl, med en forbindelse med den almene formel VII R6 /
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at B betegner methylen eller ethylen. i i 80 DK 160612 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at R1 betegner C^.g-alkyl, phenyl-C1_6-alkyl, phenyl-C-j^g-alkylcarbonylamino-alkyl, phthalimido-Ci.g-alky1, phenyl-C1_4-alkoxycarbonylamino- 5 alkyl eller phenyl-C1_4-alkylaminocarbonylamino-alkyl.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 3 eller 4, kendetegnet ved, at R2 betegner carboxyl, Ci_6-alkoxycarbonyl eller phenyl-C^^-alkoxycarbonyl eller en 10 gruppe med den almene formel (ii).
5 R3 betegner carboxyl, C1_6-alkoxycarbonyl eller phenyl- cl-4~alk°xycarb°nyl, R4 og R5 hver betegner hydrogen, eller R4 og R5 tilsammen betegner oxo, R6 og R7 hver betegner hydrogen eller C1_6-alkyl, og n betegner 0, 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 10 kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II (CH0) $ \
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller et hvilket som helst af kravene 3-5, kendetegnet ved, at R3 betegner carboxyl.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller et hvilket som helst 15 af kravene 3-6, kendetegnet ved, at n betegner 2.
8. Fremgangsmåde ifølge krav l eller et hvilket som helst af kravene 3-7, kendetegnet ved, at B betegner methylen eller 20 ethylen, R1 betegner C^g-alkyl, phenyl-C^-g-alkyl, phenyl-C1_g-alkylcarbonylamino-C1_g-alkyl, phthalimido-C1_6-alkyl, phenyl-C1«4-alkoxycarbonylamino-alkyl eller phenyl-C1_4-alkylaminocarbonylamino-alkyl, R2 betegner carboxyl, C^-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4-alkoxycarbonyl eller en 25 gruppe med den almene formel (ii), R3 betegner carboxyl, og n betegner 2.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 9-(l-carboxy-3-phenylpropyl-amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diaze-30 pin-l-carboxylsyre fremstilles. DK 160612 B 81
10. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 9-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-nylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] - [1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
10 HNV VII XR7 hvor R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, eller e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner ethylen, katalytisk hydrogenerer en 15 forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner vinylen, eller f) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner C^g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4'-alkoxycarbonyl, hensigtsmæssigt esterificerer 20 en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, eller g) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner carboxyl, behandler en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 og/eller R3 25 betegner Ci_g-alkoxycarbonyl, med en syre eller en base, eller h) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor B betegner methylen eller ethylen, og R2 og/eller R3 betegner carboxyl, underkaster en forbindelse med den 30 almene formel I, hvor R2 og/eller R3 betegner phenyl-C1_4-alkoxycarbonyl, hydrogenolyse, eller DK 160612B 79 i) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 1, hvor R1 betegner amino-alkyl, spalter alkoxycarbonyl-, aryloxycarbonyl- eller aralkoxycarbonylgruppen fra en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R1 5 betegner alkoxycarbonylamino-alkyl, aryloxycarbonylamino-alkyl eller aralkoxycarbonylamino-alkyl, og j) om ønsket adskiller en vunden diastereoisomerblanding i diastereoisomerracematerne eller de optisk rene diastereoi-somerer, og/eller 10 k) om ønsket opspalter et vundet racemat i de to antipoder, og 1. om ønsket omdanner en forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt salt.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 8-(l-carboxy-3-phenylpropyl-amino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2--a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at 9-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2--a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-(l-carbamoyl-3-phenylpro-15 pylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diaze-pin-l-carboxylsyre fremstilles.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-(l-ethylcarbamoyl-3-phe-nylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]-20 [1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
15. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at 9-(l-carboxy-4-phenylbutyl-amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin- l-carboxylsyre fremstilles.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-(l-carboxy-2-phenylethyl-amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin- l-carboxylsyre fremstilles.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at 9-(l-carboxy-4-methylpentyl- DK 160612B 82 amino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1, 2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles. ! i
18. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at 9-(l-ethoxycarbonyl-4-met-5 hylpentylamino) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-[3-(4-chlorphenyl)-l-ethoxycarbonylpropylamino] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-10 zo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-[l-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)propylamino]octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[1,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
21. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at 9-[3-(4-biphenylyl)-1-et-hoxycarbonylpropylamino]octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyrida-zo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
22. Fremgangsmåde ifølge krav l, 20 kendetegnet ved, at 9-(l-ethoxycarbonyl-5-phtha-limidopentylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2--a)[1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 8-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-25 nylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a] [l,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
24. Fremgangsmåde ifølge krav i, kendetegnet ved, at 9-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-nylpropylamino) octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [1,2]-30 diazepin-l-carboxyl syre fremstilles. DK 160612 B S3
25. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[l,2-a][1,2]diazepin-l-carboxylsyre fremstilles.
26. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1- 25, kendetegnet ved, at konfigurationen ved hvert asymmetrisk carbonatom er (S).
27. Forbindelser til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge 10 krav 1, hvilke forbindelser har den almene formel IV R4 R5 [ 2 n I B IV O R hvor B betegner methylen, ethylen eller vinylen, R3 be-15 tegner carboxyl, C^-ø-alkoxycarbonyl eller phenyl-C^«^-alkoxycarbonyl, R4 og R5 hver betegner hydrogen, eller R4 og R5 tilsammen betegner oxo, og n betegner 0, 1 eller 2.
28. Forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelser med den almene formel IV 20 ifølge krav 27, hvilke forbindelser har den almene formel j XVIIa DK 160612 B 84 R4 R5 Nc/ 2 n | B CH- N / XVIIa r8/ 3 i3 hvor B betegner methylen, ethylen eller vinylen, R3 be-5 tegner carboxyl, C^-g-alkoxycarbonyl eller phenyl-C1_4-alkoxycarbonyl, R4 og R5 hver betegner hydrogen, eller R4 og R5 tilsammen betegner oxo, R8 betegner phthaloylamino, og n betegner 0, 1 eller 2.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8213850 | 1982-05-12 | ||
GB8213850 | 1982-05-12 | ||
GB08305505A GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1983-02-28 | Diaza-bicyclic compounds |
GB8305505 | 1983-02-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK194783D0 DK194783D0 (da) | 1983-05-02 |
DK194783A DK194783A (da) | 1983-11-13 |
DK160612B true DK160612B (da) | 1991-04-02 |
DK160612C DK160612C (da) | 1991-09-23 |
Family
ID=26282820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK194783A DK160612C (da) | 1982-05-12 | 1983-05-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ved begge n-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4512924A (da) |
EP (1) | EP0094095B1 (da) |
KR (1) | KR890002106B1 (da) |
AR (1) | AR240940A1 (da) |
AU (1) | AU567873B2 (da) |
BG (1) | BG61123B2 (da) |
CA (1) | CA1234568A (da) |
CS (2) | CS249128B2 (da) |
CU (1) | CU21532A3 (da) |
DE (2) | DE3381884D1 (da) |
DK (1) | DK160612C (da) |
DO (1) | DOP1983004163A (da) |
DZ (1) | DZ540A1 (da) |
ES (6) | ES522291A0 (da) |
FI (1) | FI77244C (da) |
FR (1) | FR2531956B1 (da) |
GB (1) | GB2128984B (da) |
GR (1) | GR77462B (da) |
HK (1) | HK91692A (da) |
HU (3) | HU198935B (da) |
IE (1) | IE56480B1 (da) |
IL (1) | IL68620A (da) |
IT (1) | IT1212738B (da) |
LU (2) | LU84803A1 (da) |
MC (1) | MC1515A1 (da) |
MY (1) | MY102889A (da) |
NL (2) | NL8301640A (da) |
NO (1) | NO160368C (da) |
PT (1) | PT76681B (da) |
SE (1) | SE461792B (da) |
SG (1) | SG81192G (da) |
ZW (1) | ZW9883A1 (da) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
NZ204130A (en) * | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
US4902707A (en) * | 1985-04-30 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use |
US4940718A (en) * | 1985-04-30 | 1990-07-10 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones, pharmaceutical compositions and use |
US4826992A (en) * | 1985-04-30 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 2,3-(Dihydro) bicyclic pyrazolidinones |
GR861118B (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-18 | Lilly Co Eli | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
ZW11586A1 (en) * | 1985-07-01 | 1987-12-30 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
US4832763A (en) * | 1985-10-15 | 1989-05-23 | Westinghouse Electric Corp. | Method of stress-relief annealing a magnetic core containing amorphous material |
DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
US4956490A (en) * | 1989-03-09 | 1990-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing benzylpyruvic acids and esters |
ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
DE3917255A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schopf Masch | Verfahren und vorrichtung zum aufnehmen eines flugzeugbugfahrwerks durch einen flugzeugschlepper |
US5011938A (en) * | 1989-10-02 | 1991-04-30 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
US5389610A (en) * | 1989-11-21 | 1995-02-14 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
EP0487453B1 (de) * | 1990-11-21 | 1996-05-22 | Ciba-Geigy Ag | Silylierte Acylphosphinoxide |
US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
US5506193A (en) * | 1991-03-19 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Herbicidally, acaricidally and insecticidally active pyrazolidine compounds |
TW216770B (da) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
ZA927211B (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
JPH06107661A (ja) * | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
EP0640086B1 (en) * | 1992-05-15 | 1999-08-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | MERCAPTOACETYLAMIDO PYRIDAZO[ 1,2-a][1,2]DIAZEPINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF ENKEPHALINASE AND ACE |
DE59310189D1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-08-23 | Hoffmann La Roche | Asymmetrische Hydrierung |
US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
JP3420766B2 (ja) * | 1992-10-30 | 2003-06-30 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | エンケファリナーゼ及びaceの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類 |
JPH072859A (ja) * | 1993-01-28 | 1995-01-06 | Upjohn Co:The | ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
US5476395A (en) * | 1993-03-01 | 1995-12-19 | Methode Electronics, Inc. | Planar fuse panel |
US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
CA2183314C (en) * | 1994-02-14 | 1999-08-31 | Gary A. Flynn | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
ATE177098T1 (de) * | 1994-02-14 | 1999-03-15 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren |
DK0745081T3 (da) * | 1994-02-14 | 2002-05-21 | Merrell Pharma Inc | Indan-2-mercaptoacetylamiddisulfidderivater, der er anvendelige som enkephalinase-inhibitorer |
WO1995021854A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
EP0751783B1 (en) * | 1994-03-24 | 2000-02-02 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic use of aminoacetylmercapto derivatives |
DE69531489T2 (de) * | 1994-03-24 | 2004-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Cholesterin senkende mercaptoacetylamiddisulfidderivate |
US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
FR2777888B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-07-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments |
AU2003200034B2 (en) * | 1998-04-27 | 2006-07-20 | Aventis Pharma S.A. | New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds |
FR2777889B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-07-09 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
US6177565B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
US6559304B1 (en) | 1998-08-19 | 2003-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for synthesizing caspase inhibitors |
US6703500B2 (en) | 1998-08-19 | 2004-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors |
FR2788276B1 (fr) | 1999-01-12 | 2001-02-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice) |
WO2001021259A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Emory University | Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide |
US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
WO2002048715A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inflammatory markers for detection and prevention of diabetes mellitus |
GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
WO2003094856A2 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1l1rl-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target |
US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
EP1585500B8 (en) | 2002-12-20 | 2017-07-26 | Auritec Pharmaceuticals | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
US20060293517A1 (en) * | 2003-03-06 | 2006-12-28 | Yatendra Kumar | Enantiomerically pure cilazapril, process for preparation |
AU2003247159A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-21 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of cilazapril |
US7491743B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of cellular necrosis |
AU2004296829A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-23 | The Cleveland Clinic Foundation | Risk markers for cardiovascular disease |
US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
WO2005122682A2 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of esters of piperazic acid |
EP2927693A1 (en) | 2004-10-06 | 2015-10-07 | The Brigham and Women's Hospital | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
EP1846380A4 (en) * | 2005-01-21 | 2010-02-17 | Nicox Sa | HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME |
EP1848424B1 (en) * | 2005-01-31 | 2017-04-05 | Mylan Laboratories, Inc | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
EP1982711A1 (en) | 2005-05-31 | 2008-10-22 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comprsing nebivolol |
US8119358B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
PT1864677E (pt) | 2006-06-02 | 2008-03-13 | Teva Pharma | Formulação estável compreendendo um fármaco sensível à humidade e processo para a sua produção |
US20070281000A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Michael Fox | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
WO2007146229A2 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
US20080008751A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-10 | Michael Fox | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
EP2541254B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-11-12 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
EP2221299A3 (en) | 2009-02-11 | 2010-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of cilazapril intermediates |
EP2531163A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-12-12 | The Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis |
SG10201908570RA (en) | 2010-03-31 | 2019-11-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
EP2555692A2 (en) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
WO2012049646A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of cilazapril |
EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
BR112014001283A2 (pt) | 2011-07-18 | 2017-02-21 | Critical Care Diagnostics Inc | métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício |
NZ728724A (en) | 2012-05-11 | 2018-03-23 | Reset Therapeutics Inc | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
WO2014022195A1 (en) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Tavakoli Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
JP2016514693A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤 |
EP2976062B1 (en) | 2013-03-21 | 2021-11-03 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
KR20180069055A (ko) | 2015-10-27 | 2018-06-22 | 유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드 | 국소 마취제의 지속 방출 제형 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL60617A0 (en) * | 1979-07-23 | 1980-09-16 | Sparamedica Ag | Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0025941B1 (de) * | 1979-09-19 | 1983-05-04 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate |
EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
EP0047620B1 (en) * | 1980-09-10 | 1985-03-13 | Beecham Group Plc | Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use |
GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
-
1983
- 1983-02-28 GB GB08305505A patent/GB2128984B/en not_active Expired
- 1983-04-29 ZW ZW98/83A patent/ZW9883A1/xx unknown
- 1983-04-29 CA CA000427095A patent/CA1234568A/en not_active Expired
- 1983-05-02 DK DK194783A patent/DK160612C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 IL IL68620A patent/IL68620A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 NL NL8301640A patent/NL8301640A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-09 HU HU875410A patent/HU198935B/hu unknown
- 1983-05-09 HU HU875409A patent/HU199842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 AU AU14364/83A patent/AU567873B2/en not_active Expired
- 1983-05-09 HU HU831589A patent/HU195965B/hu unknown
- 1983-05-09 CU CU8335899A patent/CU21532A3/xx unknown
- 1983-05-09 IT IT8321000A patent/IT1212738B/it active
- 1983-05-10 FR FR8307785A patent/FR2531956B1/fr not_active Expired
- 1983-05-10 MC MC821633A patent/MC1515A1/xx unknown
- 1983-05-10 DZ DZ836846A patent/DZ540A1/fr active
- 1983-05-11 DE DE8383104668T patent/DE3381884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 CS CS833303A patent/CS249128B2/cs unknown
- 1983-05-11 NO NO831675A patent/NO160368C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 AR AR292991A patent/AR240940A1/es active
- 1983-05-11 KR KR1019830002033A patent/KR890002106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 LU LU84803A patent/LU84803A1/de unknown
- 1983-05-11 ES ES522291A patent/ES522291A0/es active Granted
- 1983-05-11 IE IE1084/83A patent/IE56480B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 DE DE19833317290 patent/DE3317290A1/de not_active Ceased
- 1983-05-11 EP EP83104668A patent/EP0094095B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 SE SE8302716A patent/SE461792B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 PT PT76681A patent/PT76681B/pt unknown
- 1983-05-12 DO DO1983004163A patent/DOP1983004163A/es unknown
- 1983-05-12 GR GR71331A patent/GR77462B/el unknown
- 1983-05-12 US US06/493,876 patent/US4512924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-12 FI FI831661A patent/FI77244C/fi not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-02 ES ES528627A patent/ES528627A0/es active Granted
- 1984-01-02 ES ES528628A patent/ES8706672A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528630A patent/ES8607970A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528625A patent/ES528625A0/es active Granted
-
1985
- 1985-02-01 US US06/697,559 patent/US4658024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-14 ES ES554935A patent/ES8800170A1/es not_active Expired
- 1986-11-28 US US06/936,003 patent/US4772701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-08 MY MYPI87001597A patent/MY102889A/en unknown
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914021A patent/CS402191A3/cs unknown
-
1992
- 1992-08-12 SG SG811/92A patent/SG81192G/en unknown
- 1992-11-19 HK HK916/92A patent/HK91692A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88299C patent/LU88299I2/fr unknown
- 1993-06-11 NL NL930055C patent/NL930055I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-21 BG BG98502A patent/BG61123B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK160612B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ved begge n-atomer cyclopenta-, cyclohexa- og cyclohepta-annelerede pyrazol- og pyridazinderivater | |
US4808713A (en) | Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines | |
RU2139873C1 (ru) | Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство | |
JP2001504797A (ja) | 三環性置換ヘキサヒドロベンズ[e]イソインドールアルファ―1アドレナリン作動性アンタゴニスト | |
HU189628B (en) | Process for preparing 3-amino/1/benzazepin-2-one-alkanecarboxylic acid derivatives with pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
NZ213130A (en) | Bicyclic compounds with two common nitrogen atoms; pharmaceutical composition | |
US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
WO2000044752A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
US5032594A (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
AU2007358076A1 (en) | Indolopyridines as inhibitors of the kinesin spindle protein (Eg5 ) | |
HU180159B (en) | Process for producing triazolo-pyridazine derivatives | |
US3506646A (en) | Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides | |
EP0166356B1 (en) | 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0189803B1 (en) | Indol-3-yl-quinazolino-1,4-benzodiazepin-5,13-diones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
FI81580B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter. | |
SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
HU181741B (en) | Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives | |
EP0653426B1 (en) | Indole derivatives, salts thereof and heart affection therapeutic agent comprising the same | |
US5621103A (en) | Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings | |
US4859666A (en) | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function | |
EP0189802A1 (en) | Quinazolino-1,4-benzodiazepin-5,13-diones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
PL177216B1 (pl) | Podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lek | |
GB2051792A (en) | Pyrido (3,2 - e) - as - triazine derivatives and a process for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00045, 930629 |
|
CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00045, 930629 |
|
PUP | Patent expired |