PT97570A - Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina - Google Patents

Description

Este invento

relaciona—se coia compostos presentando actividade farmaco com composições qus XUsí ii wDfH um proc as contem e com a sso para. a a sua prBpâreii/Su, sua utilização no tratamen to de mamíferos» EP-fi-D 327 223 (Beecham Group plc) apresenta uma classe de tetrahidrobenzatienopiridinas que apresentam actividade ansiolítica e/ou anti-depressiva.

L· Oífl j.JU «J C Litl*· partículas*

Foi actua1mente descoberta uma classe de esses que revelaram ter actividade sobre actividade ansiolítica e anti-depressiva. uonipustub 5 o SMC ? em

Con sequen temen te , composto da fórmula <I> ou ve l s o presente invento proporciona um um seu sal farmacêuticaments aceitá—

em ques ou f en i 1 C, a 1 q u i 1 d em tativamente por um ou mais .xo, hidroxi ? Ι_·'"ι___alcanoi substituído f acul ta tiva-- R, é hidroqénio» C, , alquilo, fenilo X * X w * que a porção fenilo é substituída facul sl>;OKi., C1._íis alquilt loj ha1α5 trifluorometilop nitro, amino mente por um ou dois grupos u1 alquilo ou por grupos u_,_7 alcanoilo, ciano, carbamoilo ou carfooxisi R? e R.g sSo seleccionados independentemente de entre hidrogénio,, alquilo, C-^_/T cicloalquilo, CT_^ cicloalquilo alquilo, alquenilo, C., alcanoilo, C1 , alquilsulfonilo, di-ÍC., , alqu.il lamino Calquilo, 3-oxobutilo, 3—hidroxibutilo, fenilo, fenil Calquilo, benzoilo, fenil alcanoilo ou benzenes- suifoniio sendo qualquer uma das porções fenilo substituída por um ou dois halogénioís), C. .. alquilo* C, , alcoxi, CF_, amino ou carhoxi, ou e R_ em conjunto são C^t , polimetileno interrompi-* «£. ^1”“0 do facultativamente por oxiqénio ou NR, em que R.- é hidroqénio ou 6 ts C, .. alquilo substituído facultativamente por hidroxi;

Rg ê hidrogénio ou C^__^ alquilo e Rg é hidrogénio ou R^ © Rg formam em conjunto um grupo Cj_g alquilideno na posição 8? e '•CO<nR;1 é um grupo éster farmacfuticamente aceitável.

As porções alquilo nas variáveis R, a são de preferência C, alquilo, tal como metilo, etilo e n- e iso-propilo. 4 ““Ο* ’ ~~ —

Valores para Fí. incluem hidrogénio, metilo, etilo, n- e iso-propilo, fenilo e benzilo» De preferência, é metilo.,

Será tomado em consideração ao seleccionar as variáveis R0 e Rt que o átomo de azoto não se encontra liqado directamente jÍ. a carbono alifático não saturado.

Valores para R.-, e incluem hidrogénio, metilo, etilo, n— e iso—propilo* rv~, sec-, iso- e terc-butilo. n—, sec, iso~ e neo-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopen-til-C1>„4 alquilo, ciclohexil-C^_^ alquila e cicloheptil-C*_^

alquilo, onde valores para C.,_4 alquilo incluem meti leno e etileno, but-2-enilo, bui~3~eniIo, 1 -meti 1 prop--2~eni 1 α, formilo, acetilo, propionxlo, metilsulfanilo, 3-dimetilâminohutilo, 3-OKobutilo, 3-hidroKihufciIo, fenilo, benzilo, henzoilo, benzil-carbonilo e benzensssulfonílo, ou R_ e Fw em conjunto formam > i0> -X-(CH„> - 2 r 2 s em que r e s são indspe ndentement e í, 2 ou 3 e uma ligação. 0 ou NR^, por exemplo C „ OU Ce, 4 5 polimeti1eno, <ch^>7- ou - (CH.-, > ,-s —NR i UH._,) „— onde Fí, é £3 de preferência 1 o.. Eh-:· pref e r s n c i a R - é hidrogénio e R.„ é O h .1 d r og én i o ou alquilo, por exemplo meti lo.

Com a maior preferência R.-, e R^ são hidrogénio.

Exemplos apropriados de ésteres farmacêuticos dos compostos da fórmula (I) incluem ésteres de ^ ^ alquilo em que a porção alquila é substituída facultativamenie por até três átomos halo seleccionados de entre cloro, fluoro e bromo, tal como metilo, etilo, n~ e iso-propilo, n-, sec— e terc-butilo e ésteres de 2,2,2-trifluoroetilo, ésteres de C,., , alquenilo tais como vi.rd.lo, prop-l-enilo, 1-meti 1 vinilo, but-í-enilo, hut-3~enilo, 1-metilenepropilo e í-metilprop-2-enilo, (em ambas as suas formas alquinilo teres de E e L quando existe estereoisomerisma) , ésteres de , tais como prop-2-inilo, but-2-inilo e but-3-inilo, C-j. , cicloa. 1 quilo e ésteres -·—o como ciclopropilmetilo. De aceitável é o éster de propi1o, prop-2-en i1o, pro de C-, , cicloalquil-C.. , alquilo tal preferência o éster farmacêuiicamente metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, p—2—inilo, but—3-eni1o, but—2-inilo, inilo ou ciclopropilmetilo faut-3-iniio ou ciclopropilmetilo, isto é é metilo, etilo, 2,2,2—trifluoroetilo, propilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, but-3-enila, but—2—inilo, but—3—

Valores apropriados de

R incluem hidrogénio, meti lo, B t X ID B Π mente, Rs efcilideno) e iso propilo, dí e Rg em conjunto preferfncia hidrogénio, podem representar um grupo AIternativa-0 (í-metil ou da

Existe fórmula (II um grupo preferido de compostos da fórmula ) ou um seu sal farmacluticamente aceitável (!)

(II) em que Fri é hidrogénio ou C, , alquilo e Fr e R„ são tal como o l—£5 14 foram definidos na fórmula (I).

Valores preferidos para R., e RR^ são tal como foram x ·«* descritos para as variáveis correspondentes na fórmula (I).

Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com ácidos, tais como os ácidos farmaCiuticamente aceitáveis convencionais, por exempla, ácido maleico, clorídrica, bromídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico» cítrico, láctico, mandélico, tartárico e metanessulfónico,

Será tomado em consideração que os compostos da fórmula Cl) em que Rg ou Fr è hidrogénio podem existir tautoméricamente em mais de uma forma, 0 invento estende-se a cada uma destas formas e a suas misturas.

Os compostos da fórmula Cl) podem também formar solva-tos tais como hidra.tos, e o invento também se estende a estas formas

Quando aqui referida, é considerado que a expressão “composto da fórmula CI)1'também inclui seus solvatos.

Deve ser tomado em consideração que compostos da fórmula <I) em que Rg é hidrogénio e R,- é diferente de hidrogénio têm um centro quirai no átomo de carbono adiacente á porção R^,, w'

Além disso, compostas em que s R~ representam um grupo alqu.il-idena podem existir sob formas E e Z, enquanto que os suhstituin-tes RR„, R.„.,, R. e R,_ podem conter átomos de carbono assimétri— λ ' * C*k Cf ccs, 0 presente invento estende—se a qualquer estereoisómeros simples tais como enantiómeros, ou. suas misturas incluindo racematos, de compostos da fórmula (I >, 0 invento também proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula CI)5 ou de um seu sal farmacãuti-camente aceitável processo esse que compreende a cic1icação de um composto da fórmula Cíll);

(III) 3fflO fOÍ definido Π3 é C-Oi-.Ft·· tal como je retira electroes foram definidos na ou seu tautómero imina, em que R, ’ é R, tal o: fórmula <I) ou um grupo nele convertível5 R^ foi definido na fórmula Cl) ou. um grupo q? convertível em -CQ^Ra , R=· e R0 são tal como fórmula (I), é hidrogénio ou um grupo protecior em N, 3 e K em conjunto representam um grupo ceto ou um grupo nele convertível, Y é um grupo CN ou COL1, em que Li é um grupo separável ε M é hidrogénio, ou Y é hidrogénio e M é um grupo CN ou COL?J em que L.~s é um grupo separável? e em seguida facultativamente ou como seja necessário, e em qualquer ordem apropriada, conversão de Ry quando hidrogénio num grupo protector de N, quando Y ou M é um grupo COLj ou C0Lo, conversão do grupo hidroxi resultante num (grupo separável a reacção do último com um composto HNRr,'R-7·' em £» ·«·* gue R„'e Fu' são FUt e R-. ou grupos protectores de N, remoção de

Ol O qualquer grupo protector de N R~/5 conversão de qualquer grupo que retira elecirão R^'em C0oR^, conversão de R,' quando diferente de Rj em Rj, interconversão de R?, RT, R^, F;,~ e R^, conversão de J e K num grupo ceto, separação de quaisquer estereoisómeros tais como enantiómeros e/ou formação de um sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula <I). A ciclização da enamina da fórmula ClII) ou seu. tautó-mero imina pode ser realizada em condições convencionais, na presença de uma base forte tal como um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metóxido de sódio num solvente apropriado tal como metanol, a uma temperatura elevada, ou na presença de um ácido de Lewis tal como ZnCl^, SnCI. ou CuOCGCH-* num solvente sL *r *J; apropriada tal como acetato de n-butilo a uma temperatura elevada, A ciclização catalisada por ácido de Letais usando preferida compostos acetato de cobre (I) ou cloreto de estanho CIV> é especialmente quando se faz a ciclização para se obter da fórmula (I) directamente isto ê onde R^' é CO^R^.

De preferência J e K em conjunto representam um grupo convertível num grupo ceto tal como um grupo hidroxi protegido ou protegido tal como trimetil- um grupo ceto protegido» Um hidroxi eili lo ou tetrahidropiranilo pode ser desprotegido convencional- mente para dar origem a um grupo hidrasi que pode ser os idado convencionalmente por exemplo usando cloreto de ox.alílo/dimetil·-sulfóxido ou clorocromato de piridinia para dar origem a cetana, temente C^ alquila au em conjunta são e K são > exemplif içados por ' X R ^ e 1·.. è í-n14s X e Z são e R»e IO r14 sa° independen- . «V — f» au polimetil eno su.bsb.i~ grupos C» , alqu 1”e .ilo» i*2

Quando X e Z são ambos oxigénio, o cjrupo -X-Rj ~Z~R14 pode ser convencionalmente convertida num grupa ceto exemplo por tratamento com ácido clorídrico aquoso» par

Quando um de entre X ou Z é um átomo de oxigénio e o outro é um átomo de enxofre, o grupo -X-R^T e -Z-R^ pode ser convencionalmente convertido num grupo ceto, por exemplo por tratamento com ácido clorídrico aquoso ou quaternização do átomo de enxofre seguindo-se hidrólise, por exemplo usando um haleto de •alquilo seguido por água» Quando X e Z são ambos enxofre o grupo -X~Rr podem ser convencionalmente convertidos num grupo reacçlo de um dos átomos de enxofre com? íi> um catião metal pesado tal como prata <ii) um agente de quaiernizaçlo tal como haleto de alquilo ou e

-7—R 14 ceto por ( i i i ) um agente de oxidação tal como áe ido peracético para e em seguida5 separação por hidrólise da grupo protectar proporcionar um grupo ceio, por exemplo usando acetona aquosa ou acetonitrilo aquoso»

De preferfnc: Z são oxigénio..

Rp. e Rpj hidrogénio podem ser convertidos num grupo alqui 1 ideno na posiçã'o~8 por uma condensação de aldol com um aldeido ou cetona apropriado, tal como acetona» 0 grupo alqui-1ideno pode então ser hidrogenado dando origem ao grupo alquilo Rp correspondente usando convencionalmente, por exemplo, um w catalisador paládio sobre carvão» sililo e

Eemplos de grupos protectores de N R-, incluem irimetil~ 2-< trimetilsilil letoximetilo.. que podem ser removidos convencionalmente, por exemplo usando fluoreto de tetra-n—butil-amé.nio»

De preferencia R-? é hidrogénio»

Exemplos apropriados de grupos K^'' incluem os grupos aqui anteriormente descritos oara -CO_R,» COR onde R é hidroqé— ‘ i 4 · a a nio, C, , alquilo, C-, cicloalquil C» * alouilo ou C-*. _ cicloal-quilo, CH=NOH, C0oH3 DD.-,0 onde Q é um grupo protector tal como

Xm JU. benzilo em que a porção benzilo é substituída facultativamente no anel fenilo por um ou dois de entre halogénio, CF-», C.j_ ^ alcoxi, ^'í-è ά1φ·*ίϊ° ou nitro, ciano e -CQNR^R^ onde Rç, e R^são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, Cj_jC, alquilo, Cj._^ alcoxi e fenilo ou fenil Cialquilo substituído facultativamsnte tal cama foi descrito anteriormente para substi-tuintes facultativos no anel fenilo de um éster benzilico, ou em conjunto formam uma cadeia C,-,_ , polimetileno interrompida facultativamente por oxigénio ou NRj^ onde H., ^ é hidrogénio ou alquilo, por exemplo morfolino ou piperazino»

Um grupo protecfcor G pode ser removido por hidrólise convencional ou por hidrogenólise para proporcionar o ácido livre que pode então ser esterifiçado em condições convencionais por reacção com o álcool apropriada R^OH, facultativamente com conversão prévia do ácido no cloreto ácido por reacção com um agente de clorinação apropriado tal como cloreto de tionilo, ou com um agente de aiquilação R^X onde X â um grupo separável tal como cloro, bromo ou iodo, na presença de uma base apropriada tal como dimeti1formamida»

Uma amida intermediária pode ser hidrolisada para dar origem ao ácido livre que pode ser esterifiçado tal como foi descrito anteriormente»

Um grupo ciano R^' pode ser convertido em condições acídicas anidras num éster imino por reacção com o álcool apropriado R OH sendo então hidrolisada dando origem ao grupa -CG^R^»

Um grupo L/l -5=N0H k^* pade ser convertida em ciano por deshidratação com um agente de deshidratação apropriado tal como ácido fórmico a uma temperatura elevada, e sendo o grupo ciano convertida em CO^R« tal como se acabou de descrever» Alternativa- j£, mente o grupo CH=NQH pode ser convertido em formilo por hidrólise, oxidado dando origem ao ácido livre usando um agente de oxidação apropriado tal como CrO^ e esterificado tal como foi referido an teriormen te«

Grupos COR R^1 podem ser convertidos em Cíl-.R^ por meio de um ácido por reacção halofórmica e esterificação* 12 -

Exemplos apropriados de grupos separáveis e quando Y ou M é COL^ ou COL„ incluem hidroxi e, com maior preferência, alcoxi tal como C, , alcoxi, por exemplo etoxi ou metoxi.

X A ciclização do composto da fórmula < 111 > ou do seu tautómero imina dá origem a um composto resultante tendo um grupo hidroxi na posição 4 do anel piridina» O grupo hidroxi pode ser convertido num grupo separável tal como os descritos ma.is abaixo para L, de preferência tal como cloro, por reacção com um agente de halDysnaçSo tal como oxicloreto de fósforo ou oxibrometo de > fósforo. 0 grupo separável pode ser deslocado pelo composto ,IMB em condições convencionais para deslocações aromáticas HNK._, h1'0> nucíeofílicas, a temperaturas elevadas nu.m solvente inerte tal como tolueno, metanol, etanol, piridina, dimetilformamida ou dioxano. Alternativamente, a reacção pode ser realizada em HNFt-/R..,' que funciona como o solvente.

Um grupo protector R.-j'ou R? " tal como p-metoxibenzi lo pode ser removido convencionalmente. A conversão de hidrogénio R0 e em outro R^/Fw pode ser realizada de acordo com processos convencionais para a alquilação ou acilação de uma amina primária. A acilação pode ser

I realizada por reacção com o haleto de acilo apropriado. Contudo, R2/R3 difsrente ds hidrogénio ou grupos acilo são de preferência introduzidos pela via em que Y ou M s COL, ou C0L._, no composto da «*·

D fórmula (III), por deslocamento do grupo de separação com composto HNR^R^' tal como foi discutida anteriormente.

Sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser preparados convencionalmente por reacção com α ácido ou derivado apropriado. ser preparados pela

Compostos da fórmula (III) podem reacção de um composto da fórmula < IV1) s Υ

cora ura composto da fórmula CV);

(V)

Rj, ' a R~' 3 R-,' 3 "-·/-/ ? J, e K são tal como foram *+ U 1 o fórmula íIϊI) , L é um grupo separável e H è tal como na fórmula (III) ou. L e M em conjunto representam era que R4‘, definidos na foi definida uma ligação,

Intermediários da fórmula CIII) e (IV) slo novos' e constituem um outro aspecto do presente invento,

Exemplos apropriados do grupo separável L incluem halogénios, tais como cloro e bromo, hidroxi, aciloxi tal como acetoxi, C-alcoxi, tal como metoxi ou etoxi, de preferência raetoxi ou ÍMR_R, onde R_ e R. são independentemente hidroaénio a o a d ou C|._^ alquilo ou. em conjunto formam uma cadeia polime ti le no interrompida facultativamente por oxiqénio ou NR_ onde R_ é hidrogénio ou Cj_£ alquilo substituído facultativamente por hidroxi. Quando L è hidroxi, será tomado em consideração que o composto da fórmula (V) existe em msis de uma forma tautomérica, A reacção de um composto da fórmula <IV> com um composto da fórmula (V) pode ser realizada em condições convencionais para reacções de condensação, a temperaturas elevadas num solvente inerte tal como tolueno, benzeno, etanol, piridína, dimetil-formamida ou dioxano, facultativamente na presença de um catalisador tal como ácido para-tolueno sulfónico ou ácido l@~canfor-sulfónico, com separação de água se apropriado*

Para a preparação de compostos da fórmula (I) em que R^ ê hidrogénio, pode ser usado o composta da fórmula \V) em que: (;i.) L e H em conjunto representam uma ligação ou L é hidroxi e M é hidrogénio, e R/ é um grupo C, , alcoxicarbonilo» A reacção í i~Í5 com o composto da fórmula <IV> pode então ser seguido por um passo de descarboxilação para dar origem a hidrogénio íii; L é um grupo de separação e R^"' é hidroxi. No composto resultante, o hidroxi Rj' pode ser convertido em hidrogénio substituindo-o primeiro por cloro por clorinação convencional com um agente de clorinação tal como oxicloreto de fósforo seguindo--se deshalogenação redutora em condições convencionais, por exemplo sinco em ácido acético. A conversão em hidrogénio pode ser realizada antes ou, com maior preferência, após ciciisaçSo do composto da fórmula (III)? alcoxicar (iii) L é ura grupo separável, M e ' são ambos bonilo» e Ré hidrogénio.

Compostos da análoga aa das métodos tórmula (XV/ d aso r x tos em de usn são preparados K. Gsíia 1 u et. al, Chem. Ber. modo 94 C1?6ò) fasendo reaqir compostos da fórmula (VI)s

Re.., Rq3 U Θ K são tal coma faram deTXiijLcí *s\z> fl a. fórmula com WCCH.7Y 0 enxofre na presença de uma base tal como mina num solvente inerte tal como metanol ou etanol.

em que < 111 > ? dietiI

Compostos da fórmula <VX) ou s'Io compostos conhecidos ou podem ser preparados de um modo análogo ao dos compostos conhecidas. Por exemplo, compostos da fórmula <V) em que M é hidrogénio, L é OH e R^ ê CH_, podem ser preparadas fazendo reagir diceteno com o álcool apropriado R^OH usando um método semelhante ao de R.J. Cleroens and J.A. Hyatt, J» Org. Chem., 1985 5Θ 2431,, 0 composto da fórmula \V> em que R1' é fenilo, M é hidrogénio, L é stOKi s R..' é etoxicarbonilo é descrito por V.L. leiqhton, Amer. Chem. Journal (1S9S), 2Θ, 133»

Uma fórmula ÍVII) classe de intermediários compreende compostos ou um seu sal éster ou amida: d a.

(VII)

r ' tal como foi definido na fórmula <III> ou um grupo convertivel em CO^R^, X è NR.-/R^· ? ^ DU oloro? k* , R2 ? R_/, J e K são tal corno foram definidos na fórmula (III* e R4, Rg e R0 são tal como foram definidos na fórmula <I>, desde qu.e cl quando X é NR^R^., J e K sm conjunto representam um grupo ceto e Rl' e Rl? BV sm que R^' ' é tal como é diferente de C0^R4, Novos compostos da fórmula CVÍI) fazem também parte do invento,

Exemplas de R_" "quando diferentes de CO__,R- incluem

Num outro aspecto, o invento também proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula ÍI) ou. um seu sal farmacfutieamente aceitável processo esse que compreende a desprotecção de um composto tía fórmula < V11 > em que X é NR._,R_p , “ ji .Ji " é CO.-.R^ e Rj" é Rj? e J e K em conjunto representam um grupo convertivel num grupo ceto e em seguida separação facultativa de quisquer estereoisómeros tais como enantiómeros e/ou formação de um sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula {I)« 0 presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula <I) ou um seu sal farmactuticamente aceitável, s um veiculo farmactuticamente aceitável.

Uma composição farmacêutica do invento, que pode ser preparada por mistura, apropriadamente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, é usualmente adaptada para administração por via oral ou parentérica e, como tal, pode apresentar~se sob a forma de comprimidos, cápsulas, preparações liquidas, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis para a via oral, ou soluções ou suspensões para xnjecção ou infusão» São geralmente preferidas composições administráveis por via oral.

Comprimidos e cápsulas para administração oral podem ~κ ρ r !" —. e π ta f—sg sob a "forma d© un idade os d o 3 a Q£iTi 5 s podem conter sxcipientes convencionais, tais como agentes de ligação, agentes cíΚΐ enchimento, lubrificantes para a formação de comprâmiocfe, -agentes de desintegração s agentes de humidzTicação aceitáveis» Os comprimidos podem ser revestiaos de acordo com métodos bem conhecidas na técnica farmacêutica normal»

As preparações liquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar-se sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriada antes da utilização» Essas preparações liquidas podem conter aditivas convencionais taxs como agentes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), preservativos, e, se desejado, agentes de aromati2ação ou corantes convencionais»

Para administração parentérica, formas de unidade de dosagem fluidas são preparadas utilizando um composto do invento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo s da concentração usada, pode ser suspenso ou dissolvido na veículo» Ao preparar soluções, o composto pode ser dissolvido para injscção e esterilizado por filtração antes de introdução num frasco ou ampola apropriado e selagem» Vantajosamente, adjuvantes tais como um anestésico local, preservativos e agentes de tamponamento são dissolvidos no veículo» Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introdução num recipiente sendo a água removida sob vácuo» As suspensões parentéricas são preparadas substancial-mente? do mesmo modo, exceptuando o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e da esterilização não poder ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por 18 18

A dose do composto usada no tratamento de psrturbaçSes do BNC, tais coma ansiedade ou depressão variará de um modo usual de acordo com a pravidade das perturbações, com o pes-o do pacien™ te e com outros factores semelhantes. Contudo, como orientação geral as unidades de dosagem podem variar entre Θ,Θ5 e í„ΘΘΦ mg. ma is =- a ps' "opr iadamente en tre 0, Θ5 e 2€^0 mg , por e xemplo 0,2 e EJ mg, e essas uni d ades de dosa gem podem oeí*" admi nis tradas ma is de u.ma VOS por dia, por e x etnplo duas a x. r*§e- V1 por dia. de mod □ a que a dc 3 se diári a v a ϊ' is en tre u. 1— ί ca de 0 í e 100 mg /kg t S 0’ ssa terapêutica pode prolongar-se por uma série de semanas ou meses.

exposição a óxido de etileno ant-es da suspensão num veículo estéri 1. Vai ntajosame nt >: LlíÍi surfacta nte ou a9 Suts de humidif ii Cã" çao é íi ncli lí ido na c DHipOSj LÇãO p 3. f 3. fac ili tar a distribuição unifor me dO composto » A r QiTi pos j. c ão pode conter de 0, í% a 99% ®φ oesoa de pre 1" er en cia de 10 a 00 % em pesu, do ma ter ial aetivo. depende: ndo do mèt O d o d e atí sTí i. η s tr &.Q ão a 0 invento proporciona ainda uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de perturbações do 8MC,, em particular a ansiedade e a depressão composição essa que compreende uma quantidade não tóxica, eficaz de composto da fórmula Cl) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um veículo farmacfutica-iiien te ac e i té.ve 1« me todo para a tratamento em pa r t i c u. 1 a r an s i ed ade DS seres humanos, que de uma quantidade não a ίI> ou de um seu sal 0 invento proporciona ainda um e/ou profilaxia de; perturbações da SMC, ou depressão em mamíferos, incluindo compreende a administração ao doente tóxica, eficaz, de um composto da fórsnul farmacfuticamente aceitável * 19 - 19 - da fórmula utilização em particu·--

0 invento proporciona também um composto (1), ou um seu sal farmactuticarnente aceitável para a no tratamento e/ou profilaxia de perturbações do SNC, lar a ansiedade ou depressão. 0 invento proporciona ainda a utilização de ura composto da fórmula Cl), ou. de um -seu sal farmacãuticamente aceitável, na produção de ura medicamento para tratamento e/ou profilaxia de perturbações do SNC, em particular a ansiedade ou depressão.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação ds compostos do invsnto« L/escricâa 1 Ξ-Am ino~ó6-e t i lened io —carbonitrilo <Dl) 45 „ &, 7- te t r ahid r oben ?.oC b 21 iof ene-3-

NH2

CN 0 composto do titulo foi preparado a partir de 1,4-ci-cloheKantíiona njono-etileno estai usando um processo semelhante ao de K„ Oewald et al«« Chem. Ber„ 1966, 94 (rendimento de 49%). RMN í CD Cl > $s 1 s>, 4,72 C2H, bs) ,95 Í2H, t), 2,72 C4H, m), 4,02 C4H,

DescriçSo 2 :% ή Η -·**· I—i. Li Ν-3·

I.í.anO 6,6 Ο ϊ~X1 eΓίSd XΟ/-- X""4 ; ·Χ: - ; t r a hidrabens o- f b 31. i en i I) am i η o > "buteripi.cc?» éster etílico <D2) > 0

Uma mistura de aminonitrilo (Dl> (13,16 g% 55.,/ mmol > e B~etoxicroionat.o de etilo (26 g? 164 mmol) em mesítileno <4€>© ml) foi aquecida sob refluxo durante 155 horas sendo então evaporada até á secura. 0 resíduo foi cromatografado em Kieselgel 6© fazendo-se a eluiçâo com um metanol ®~2% em gradiente de dicloro-meiano» A trituração do produto com gasolina <p,e«s 4& — όθ°C) e filtração proporcionaram o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (11,9 q, 61%) p.f. 115-1 18*0. RMN ÍCDC1 -y) .5' 1 1,30 1 C 3H, t>, 1 Os * 3 ·’ — <2H, t)5 2,10 í3H3 s)s 2,85 <4H, m), 4,Θ2 (4H, S) ? 4,20 <2H, q) 3 A 1,90 <1H, s). 21

Descrição 3 Ácido 4~amino~77-eti 1 ensd iox i-2-aieti 1 -5=,-67,, 8-tetrahirfrobenzo-Cbj tienoC2 =, 5—b3piridina—-5~carbοx 11 ico , éster etí 1 ico < D3)

Uma solução de snasiinoester D2 (li ,7 g, 33,6 mmol > em tolueno (4ΘΘ ml) foi tratada com uma solução ÍM de etóxido de sódio em atanol Í4& ml> e aquecida até refluxo durante 2,5 horas» A mistura da reacção foi arrefecida e adicionada a. acetato de etilo s cloreto de amónio aquoso semi-saturado» A mistura foi filtrada, a fase orgânica foi separada, seca ÍNa^SO^) e a evaporação in vácuo deu origem a um óleo castanho. A cromatografia em alumina para cromatografia de placa delgada, fazendo-se a eluição com metanol a 0-2% em gradiente de diclorometano, proporcionou ' o composto do título sob

Ad %) forma de uma goma amarela RMN (CDC1 > Ss ♦J? 1,4Θ (3H, t), 2,β5 C2H, t), 2,70 (3H, '* 3 3,00 < 2H, s), 3,23 (2H, t), 4 , ís5 (4H, s), 4,38 C2H, q ) , ò,60 1 (2H, bs).

ΕκθίΤίρΙο 1

Acido 4—amino—2-met χ1-7-οκο·--5 »6,7,8—tetrahidroben?.or.b3 tienoC2,3- -ta3ρ.1.ridme—5—carboK£ 1 ico5 ester θtilxco ít.i »R, >

Uma sOXUçâo de _ i. 7 rVt1* / jl <200 ml) foi tratada com água (1Θ ml trado <2 ml) sendo então aquecida a 24 horas» Acr esc en t.ou—se -âc i d O C 1ΟΓ < 2 m 1) , e a mistura foi aquecida a 'ico concentrado adicional refluxo durante 8 horas, sendo então armazenada a ça de 5°C durante 12 horas, A filtração proporcionou um sólido cristalino branco <3,5 g) que foi dividido entre acetato de etilo e solução de bicarbonato de sódio saturada, A fase orgânica foi separada, seca CNs_SO„) e concentrada in vacuo ocorrendo em seguida a cristalização. Após armazenamento a ca» de 5°C durante 12 horas, a filtração proporcionou o composto do titulo sob a forma de um sólido cristalina <2,37 g, 59%).

p.f. 159-161°C tncon trados 5 C, 59,32 p H, 5,19ρ N, 9.17 É C t iNo07S requere C, 59,19 ρ H, 5,30 ρ N, 9,2Θ ^ 4* w tlt W .C_ ·*.* FíMM (CDC1 -- > è‘; <3H, t) , 2,71 (3H, s), 2,tí0 , 40 (2H, q), 6,55 (2H, bs). 2, hm (2li, t), 3,40 (2Ή, t) , 3, /8 < 2H,

?lT?M X Q

Acido 4-amino-2-ffleti1-7-OKQ-5,6. ~-b 3 pi r id ine~5-~car faox i 1 ico, és ter CH.-,—c—C-tHet ) , B—t e t r a hi d r o ben ?. o C b 31 i en o E 2.3— ciclosropilmstilico{E2, Fç =__~ >

I Q composto do titulo foi preparado a partir de Dl e de ácido 3-oíío—butíricOs éster ciclopropilmetílico por meio do trahidroben20Cb3tisnoC2,3—hjpiridine—3—csrboxi 1 ico, éster ciclo— propilmetilico usando um processo semelhante ao descrito na Descrição 2, Descrição 3 ε Exemplo 1 = p»f» 168° (a partir de acetato de sti1o> Encontradoss C, 01,89; H, 5,51; N, 8,53 CTH.j requere C, 61,8®; H, 5,49; M, 8,48% Exemplo 3

Ac ido 4—arfi .1. n o—2—me til- 7—ο κ o—o„6,7,8- tetrahidrofeenxoE b 3 tienot2,3- -b3piridine-3-carboxí1ico, éster meti1ico (E5, R, ) 0 composta da título faí preparado a partir de Dl e de acetoacetato de metilo por meio do intermediário ácido 4—antino— -7,7~e ti 1 ened iox i-2-me t i 1 -5, ò, 7,8-te trahid roben zgl h3 tienoC2,3--b 3 -piridine-3~c.arboKilico, éster metílico usando um processo semelhante ao do Exempla 2„ o,f., 202-6° <a partir de acetato de etilo)

Encontradoss C, 57,95, H, 4,86, N, 9,65 Cj^ requere C, 57,92; H, 4,86; N, 9,65%,

Exemplo 4

Ac ido 4-afflino--2~met i 1—7-OKP--5,6.7»6-tet rahid roben ol b j1 lenoE2, · -blpiridi.e-3-carboKllico··; éster propllica (E4„ R, = CH„.CH,-CH-,) > 0 composta do titulo fai preparado com um rendimento total de 11% a partir de Dl e de ácido 3-qko—butirico, éster propílico por meio do intermediário ácido 4-amina--7,7-etxIsnedio·-i -2--met i 1 -5,, 6 ?7 ? 8- te t rahid roben zoE b3 tisnctS ? 3—b 3 pi rid ie--3-c ar ho~ κi1ico5 éster propilxco usando um processo semelhante ao do Exemolo 2» p,.f„ 141-2° (a partir de acetato de etilo / éter de petróleo 60;80) > RMM (d , DI1S0 ) 0395 t -τ- 1 .Jl H, t, J~7H z) Jl •1 -?vr i ? (2H 3 S K n d “ / Hz )5 2 crsr Η í 3H 3 s \ *" ~T f g jT» tç / 0 < 2H 3 t 3 Λ·~ W 6H *? \ l 3 3 3 4Φ 2H JL. J= 6Hs t _"T 7tv (2H 3 5> 3 4 5 25 ( 2H, t, J~7Hz >, 63/ w < 2H jt ÍIjS·) • EkbsTídI o 5 Acido 4-amino“2-meti i -7~ OK 0-5 16,7, 8- *t© trah id roben:·: Ο Γ. b J t iene· Γ. 2, -b .1 ΡΧΓ Í.d ifítrí” 3-t.arboK i 1 ílq ,= é ster P ruo—2— ení. 1 ic 0 ÍE5. R, - — CH.-.CH" ChU) 4·-— Q composto d '_í X, b l *1-1Ϊ -U i- V»» lo f0 i pr epar ado c om um rendime nto total de 8% a partir de Dl ácido X -a Mo-butíric 0, -éster prop ~2~ —eni1i c o por* meio do xnt ,©r med x -sí 1* .'L (m} Êí ci do 4 -amino „7 ς 7—td h ilenedi OKI—2“ metil- 5,65 7,S~tetr ah i d r obens oC b3 tienoC2?.5- •b3 pirid ine-3—c cU bmíili co 5 és •ter prop- D-ps «lu· i.» n í lic 0 usa. nd D Uffl proces so seme lhante -30 descri to no Exemplo 2 a >

p. f « 148-150° (a par tir de ace tato de et ilo >« RMN (CDCl.^) 8 « *“*? “Τ’ ii # o» : i {3H i * 5) •~1 jS jí P-:>. í 2H ¥ t , 3 =S,5Hz 3,45 Í2H, m> ? 3,7€5 (2H„ s)« t Λ-* i tj ~j- e 5 4 « 85 ( 2H5 IR ) 5 cr 9 30 - 5 3 50 i ΞΗ ,! hm > 5,95-6 g 18 (1H, hm) , 6,60 í 2H » amplo )» L )i £· ~ú D10 6 ÃCld o 4-amino -2-meti 1-7- -QKO __cr ~3 n A “7 V H · S 8-tetr ahi droben ?.otb 3 ti enoL2,3— —b 3 o iridi.ne-3 -carbox i 1 ií :ÇLa ê"S ter but-2 -in X 1 ÍCQ C E6, = _= L-ti,-, ϋ -·ϋϋΗ ) Ο composto do titulo foi preparado com um rendimento total de 5X a partir de Dl e ácido 3-oxo-butírico, éster 2-but~2--inílico por meio do intermediário ácido 4—amino-7,7-etilenedi~ o>; i-2-meti 1 -5,6,7,8-tetrahidroben zol b 3 tieno C 2,3-b 3 piridine-3-car-boKilicD, éster but-2-ini.lico usando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2» p»f. 190-2° ia partir de acetato de atilo)« RMN <CDCl-,-> Ss 1,90 <3H? t, J=3Hz) , 2,74 (3H, s> , 2,8© (2H, t, J=8Hz), 3,45 (2H, ro), 3,70 (2H, s), 4,90 (2H, qs J=3Hz), 6,55 <2H, s amplo)«

Exemplo

Ac i d o 4 - am i π o- 2-¾¾ t i 1-7—ο κ o--5,6,7,6- te t r a h i d ro hen ?. o C b 31 i srt o í 2,3-~b3pirldina-5~carbox£lico, éster 2,2,2-trifluoro-etílico (E7» -R, ·“ CH_CF„,/ > 0 composto do título foi preparado com um rendimento total de 1% a partir de acetoacetato de 2,2,2-trifluorostilo e Di por meio do intermediário ácido 4-amino—7,7-etilenedioKi-2-metil--5,6,7,8-tetrahidrofaenzol b jtisno 3 2, 3-b 3pi rid ie-3~carboxí i ico, éster 2,2,2--trifluoroetílico usando um processo semelhante ao do Exemplo 2. p „ f , 140--6° RMN ÍCDC1,) S·. 2,55 Í3H, s), 2,8Θ C2H, t, J=6Hz), 3„4Θ (2H, t, .J * ... * · * ' J=6Hz), 3,65 (2H, s), 4,70 Í2H, q, J=8Hz>, 6,7® Í2H, s amplo). 4* <Jr í |,1 \ th/ a — --''Ju ií? ? it

Exemplo 8 > Ácido 4—amino—2-metil~7-OKQ~5,6,7,3-tstrahidrpbenzoChltieno C25—b3piridine—3—carboxí 1 ico, éster but-5-eni 1 ico_(E8, R — i CH.->)CH—CHvr.) 0 composta da título foi preparado a partir de Dl e ácido 3-oxo-but.írico, éster but-3-enílico por meies do intermediário ácido 4-amino-7,7-sti1snedioxi—2-msti1-5,6,7,8-tetrahidroben-zoC b Ί tienoC2,3-b 3 pir.idine-3-carboxí 1 ico, éster but-3-εηί 1 ico usando acetato de cobre (I) seguindo um processo semelhante ao do Exemplo 2,

p„f. 130-2* ía partir de acetato de atilo). > 8 « O crer t .-j|t • *.5 '-r-1 . λ.'μ Π jj m> , 2,7θ í3H, s) •J « jtL. p 85 (2H, t, 3-B Hz), t, J~-8.5 Hz), •y /<ó i 2H, s), 4, Í2H, t. 0=8,5 Hz) , (2H , br, m>, 5. f 80 -5,95 C1H, br, m), é,60 (2 H, br, s>. 9

Exemu1 li >

Acido 4—amino—2-metil-7-oKo-5,6,7,S-tetrahidrobenzolbJtienc<C2,3- -b3piridine-3-carboxl1ic ini 1 icu % £*Ϋ n F* « ------------J-----φ. (CH-J-CSCH) 0 composto do título foi total de 5% a partir de Dl e ácido preparado com um rendimento 3-oxo-butírico, éster but-3-ác ido 4-amino-7,7-eti1ened i-b 31 ienof2,3-bl pi r id ine—3—car— um processo semelhante ao do ciclização foi realizada em -inilico por meio do intermediário ox i-2-meti1-5,6,7,8-tetrahidrobenzot boxílieo, éster but-3-iní 1 ico usando Exemplo 2, mas em que o passo de acetato de n-butilo usando SnCl^. p.f» 167-8°

I RMN (CDCU) 8 s 2, @5 i CIH, t, 3 = 2,8Hz ) , 2,70 C2H, dt, 3 = 2,8 8,5 Hz), 2,75 (3H, s), 2,Bے C 2H, t, 3 = 8,5Hz), 3,45 C 2H, m) 3,70 (2H, s). 4,45 (2H, t, J = a,b Hz), 6,60 <2H, s ampl o). 28

Exemplo 1 5,6,7,8-te-éster bu.t-3-

Ac ido 4-5fflino-2-mgti1-8-C trahldrobensoCb 3 tisnaC2.-,5 —enílico (Ε1Θ) í--ínetil-"i”eti I iden©) ~'7™dkd· - b 3 o i r i d i ne-3-car bo x í 1 ico,

A amina Dl foram convertidos no © ácido 3-oxobut.íricof éster but-3-eníIicQ produto cristal içado usando acetato de cobre Π) com um rendimento de % pelo método da Descrição 2 e Descri-

3. O tratamento com ácido uxo durante 48 horas» semelha origem a um produto crâ com 9 s sílica5 usando 30% acetato amostra pura do composto do

V CA ref 1 deu soor uma p.arxj.r de acetaxio de exilo sod clorídrico aouoso/aceiona sob nte ao do método do Exemplo í :i 3% de rendimento» Cromatografia ds etilo/n—pentarso» proporcionou título que foi recristalizado a forma os cristais amarelos, p.t» 136-8° RMN ( LDU- 1 ~y ') 8 « (3H , 5) 2 5 ’Z7 (3H, s), 2,55 í2H, m) *7 7á 9 4-. 9 t *T i 3H s > , 2: , 8Θ í 2H, t n 3 =8,5Hz ) , 3,40 C2H, t, J--8,5Hz > , 4,42 i 2H, t, 3=8-, 5Hz), 5 ,10-5,25 Í2H, m amplo), 5,7 5—5,98 ' ÍH, m amp 1 o } ? 6,79 Í2H, s a; mplo)»

Dados Fariíiaco 1 éqicos í» Processo de Beiler—Seifter

Potenciais proprxedades ansiaiiticas foram avaliadas usando o processo de Beiler—Seifter tendo como base o processo originalmente descrita por Bei ler and Seifter, (196Θ) Psycho-pharmacologia, 1, 482—492.. Verificou—se que o processo era selectivo para drogas com propriedades ansiolíticas CCook and Sepinwallj (1975) "Mechanism of Action of Benzodiazepines1* ed. Costa, E, and Greengard, P», Raven Press, New York, pp» 1-28), 81o treinados ratos num esquema de intervalo variável de 3Θ segundas CV!3£) para pressionarem uma alavanca a fim de obterem um prémio alimentar» As sessões de 5 minutos do esquema VI3@ alternam com 2-5 minutos de um esquema (FR5) em que cada 5ã pressão na alavanca é seguida peia apresentação de um pílula alimentar juntamente com choque suave na pata de @,5 segundos» 0 estudo total tem a duração de aprosimadamente 30 minutos» Os ratos respondem tipicamente com elevados graus de pressão da alavanca no esquema VI.3€5 e com haiKos graus de resposta na sessão de "conflito' FR5» As drogas ansiolíticas aumentam os graus de resposta suprimida na sessão de "conflito"»

As drogas são administradas intraperitonealmente ou oralmente a grupos de 3—8 ratos antes do teste»

Os resultados s raiz quadrada do número sessão de "conflirto" FR necessária, para normaliz lo expressos com o aumento percentual na total de prss-soes sobre a alavanca na 5» A transformação da raiz quadrada é ar os dados para análise estatística < AnuVA) usando métodos paramétricos

2« Ligação de Γ'~" b3~~TBPS a_membranas do córtex'cerebral de rata in vitra Córtexes cerebrais de rato reinidos sao homogeneisados em 20 vo1umes de sucrose 0532H e centrifugados a i»©Θ© g durante 20 minutos <4°C). 0 produto flutuante è removido e centrifuqa.do a 50η0Θ0 g (4°C, 2Φ minutos)» A pílula Fv, é então suspensa em 20 > volume s de tampão 5 citrato Tris i p.H 7 51) e cen • trifugada a 50 »00© q < 4 °C 3 20 minutos)» Este passo de 1avagem é então repetido tr'e's vezes e a pílula é finalmente rsss U.S pSíl Sei em 20 volumes de tampão e arma zenada a —70 ··’ Π cãFs*C1(5S Q -5 util Í £££C§ÍO * A suspensão de tecido <50 μΐ) é incubada <25°C. 1.20 mini Li tlOS > com Γ. -TBPS í 2nM) em 4* con tend 0 NaCl © 5 2M & 5 κ . „ ™“A . 10 π Bi ABA med iUd na pr^ss- η* π ç a. Hísí π 7 W* ’m Jwí ·*· W rotoKí t í çí 10 -A das drogas do teste >;concentração final 10 ' 10 , io

Ck -S ~4 J e 10 ri)

I são adicionadas num volume de 50 μΐ» Q volume total do ensaio é de 500 μ1„ A incubação é interrompida por filtração rápida usando um aparelho para recolher células SKatron e a radioactividade é medida por espectrometria de cintilação líquida» IC^ é calculado como a concentração da droga do teste que inibe 5Θ% da ligação especifica» t ι

Resultadas da Teste

Processo de Sei Isr-Seif tssr

Composto

Dose Aumento da. resposta, em \mq/kq) sessão de 'conf1ito" >

Exemplo 1 20 p»o, + 52% 0 composto E2 também revelou um aumento significativo na resposta na sessão de 'conflito' numa dose de 20 mg/kg p,D.

Processo de ligação a 3 —TtjHS

Composto IC :;h-í

Exemplo 1 13 μη? 1/ μη (2 dsterminaçSeí

I

Compostos dos Exemplos 2, 20 μΜ. inferior a 50

Claims (1)

1. RE ϊ VIMDICAçQES íâ „ - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamenie aceitável; R. \ / >

   C02R4 (I) e»i que a R. hidrogénio, Cp alquilo, fenilo ou fenil--C^_^ alquilo em que a porção fenilo é substituída facu1tativamsnte por um ou mais 0, , alquilo, Cp , al xo ri, C, , alquiltio, hidroxi, C_ alcanoi- i~o ’ z.“/ lo, halo, trifluorometilo, nitro, amino substituído facultativa-mente por um ou dois qrupos C., .. alquilo ou por qrupos C_ _r alcanoilo, ciano, ca.rbamoilo ou carboKis > Fi- e R^j. são seleccionados independentemente de entre hidrogénio., CP . alquilo, C,. cicloalquilo, C-, cicloalquilo C, ,, alquilo, C.-S_è alquenilo, C^_-7 alcanoilo, C^^ alquilsulfonílo, di-<Cj_A alquil)amino-Cj„^ alquilo, 3-oxobutilo, 3-hidraxíbutilo, fenilo, fenil C | alquilo, ben zoilo, fenil~C2-7 alcanoilo ou henzenes-sulfonilo sendo qualquer uma das porções fenilo substituída por um ou dois haloqénioís) , CP . alquilo, Cp , alcoxi, CF-,, amino ou * x-“£> ’ x ty * o»* carhoxi, ou R-, e Fp em conjunto são C--,_í. polimetileno interrompido facultativamente por oxigénio ou NR*. em que á hidrogénio ou C«_A alquilo substituído facultativamente por hidroxi^ OU Rc e R_ U O ão tí p e K„r é hidrogénio ou C, . alquilo e R_. é hidròqénio ou R_ e R-. . * ** 1 —tj ~ . * tA —CCL,R.3 é um grupo éster farmacefcicamente aceitável 5 caracteri zado por compreender a ciclização de um composto da fórmula

   Rl' R, (III) ou de seu tautómero imin·; íífi que R, ' é Rtal como foi definido na fórmula CI > ou um grupo nele convertivel., R^' é tal. co/no foi definido na fórmula (I) ou um grupo atractor de elec-trSes convertivel em -CO._,R,, R_ e R„ são tal como foram definidos ;£ *r' %J O na fórmula (1), R-, â hidrogénio ou um grupo protector de N, 3 s K em conjunto representam um grupo cato ou um grupo nele converti-velj, Y é um grupo CN ou COL^ , eas que L, é um grupo separável e M é hidrogénio, ou Y é hidrogénio e M é um grupo CN ou. COL.7, em que L.-j é um grupo separável s e em seguida facu.1 tativamsnte ou confor- 1 -¾. Π ecessár i. 0, e em qualquer ordem i apropr qua ndo hid ?r* ogén .IO num grupo p rotec tor ds Apo COL| ou COL O :: 5 conversão do grupo 1 “U.po se par vel e 3. r sacçao do último em que R 2' ε RV .Jf são R.-5 e R ou. grupos da, a conversão rei?5oção de qualquer grupo protector de N R-y, a conversão de ; qualquer grupo atractor de electrSes R^'em CO.-.R^, a conversão de R^' quando diferente de R, em Ri, a interconversão de R.-.., R-r, Ra. Rnr e R0? a conversão de J e K num grupo ceto, a. separação de

   formação fórmula quaisquer estereoisémeros tais como enantiómeròs' e/ou a de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto d (!) * 2â. - Processo para a preparação de um composto tal como foi definido na reivindicação í, caracterizado por compreender a desprotecção de um composto da fórmula CVÍDs

   X

   (VII) em que X é , R,'* é CO.-j-ΐ,, e R, ' é H, e J e K em conjunto *t *» *r 1 1 representam um grupo convertivel num grupo ceto e em seguida a separação facultativa de quaisquer estereoisómsros tais como enantiómeròs e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I). Prljsso de a_Drdu com a reivindxcaw^ao 1 uu z , caracterizado por que ser alquilo substituído facultativamente por até três átomos de halo, 0.-, , ., . alqui- 3 z-~ò a i quem. ia, LZ-& ; nilo, C-, , cicloalquilo ou , cicloalquil~C, - alquilo» --.-o o—ò 1-4 - 4ã» — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterízado por R^ ser hidrogénio, Cj_.T alquilo, fenilo ou benzilo» 5ã» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R,_t e R.,r serem independentemente hidrogénio ou alquilo» 6â. cações anterio c aracter i zado ácido 4--aiU3.no- ~bj piridino-3- ác i do 4-amino™ -b j pi ridino-3- àcido 4-aiTiino-—b J p i r x d i n o--i ácido 4-amino-—b 3 piridino-3- ácido 4-am.i.no·--b3 piridino-3- àcido 4-amino-~b3 pi rid ino-3- ácido 4-amino·-~b 3 pi ridina-3- écido 4-amino--~b3piridino-3~ é.cido 4-am.ino-—b3pxridino—3- -metil- -DKQ-b,è, -2-meti1-7-OXO-5,6,7 carboxilico, éster - Processo de acordo com qualquer uma das reivind rss, caracterizado por R,_f ser hidrogénio» — Processo de acordo com a reivindicação 1 ou por se preparar; 2-ffleti1-7-ΟΚΟ-5, 6 , 7,8-tetra-hid roben zoEb31ienoE2, c a rbo xí1ico, és ter e t i1i c α , 2- se til- / -o Ko-5 , 6, '7 P B- te t r s- h i d r oben zo i b 21 í en o 12, car box£ 1 ica, éster ciclapropi 1 meti 1 ico? 2-met i l-7-axo-5, &»7 , B~ tet ra-hidroben zoL bl t ienoC 2 , carboxilico, éster meti 1 ico, 2-meti1—7-ΟΧΟ-5,6,7,S-tetra-hidrobenzoC b3tienoE2 , cartaoxá. Ixco, éster propxlxco, , 3- te t r a - h i d r o ben z o E b 31 i en o 12, •carboxilico, éster prop-2-enilico, 2-meti1-7—oxo—5,6,7,B—tetra-hidrobenzoE 53 tienoES, carboxilico, éster but-2-inílico, 2-meti1-7-oxo—5,6,7,8-tetra—hidrobenzoEbltienoE Ξ, carboxi 1 ico , éster 2,2,2-trif luoroeti 1 ico, •2-meti 1—7-OXO-5,6,7,8-tetra-hidrobenzoE b J tienoE2, carboxi 1 ico, éster but-3—eni 1 ico, , 8-1 e t r s h i d r o he η z o C b 31 i e η o C 2, ou e 11 ico ou 8-te™ éster ácida 4~amina-2-metil-8“<l-metil-í-etilideno)~7--oxa-5,6,7, t r a - h i d ro ben z α E b 31 i en o E 2, 3- b 3 p i r i d i n o- 3-c a r bo x í 1 i c o, but-3-ení1ica, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos an tenores. 9§. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto de acordo com a reivindicação i com um veiculo farmaceu-ticamente aceitável. stamento ou profilaxia por se administrar a a í "eivindic ac ão 1, sendo de cerca &, Φ1 a 10 Θ mg de um -¾ por 10â« — Método para o tr perturbações do SNG, caracterizado paciente um composto de acordo com gama de dosagem de composto activo quilograma de peso corporal por dia. Lisboa, 6 de Maio de ÍV91

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