NO155198B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2, 3-difenyl-5-halogenthiofener. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2, 3-difenyl-5-halogenthiofener. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155198B NO155198B NO830527A NO830527A NO155198B NO 155198 B NO155198 B NO 155198B NO 830527 A NO830527 A NO 830527A NO 830527 A NO830527 A NO 830527A NO 155198 B NO155198 B NO 155198B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiophene
- fluorophenyl
- bromo
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- OCKUQULPJDJEKT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfanylphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 OCKUQULPJDJEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCAIQOLCAZBSBC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C(Br)S1 JCAIQOLCAZBSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVSUFGDPEPHINB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C(Br)S1 JVSUFGDPEPHINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- -1 -halo thiophenes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RZFOAVRHEGQZRV-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenylthiophene Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 RZFOAVRHEGQZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- OCGBUPXBWRLMDC-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC=C1 OCGBUPXBWRLMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPOSJOZJIMLJPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC=C1 CPOSJOZJIMLJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEVCZDRVGRUMKY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-4,5-diphenylthiophene Chemical compound BrC1=C(Br)SC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 XEVCZDRVGRUMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKQPRWDLRQIHN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-3,5-diphenylthiophene Chemical compound BrC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=C(Br)C=1C1=CC=CC=C1 KPKQPRWDLRQIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFXCTCHNFTKMQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4-diphenylthiophene Chemical compound BrC=1SC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 MSFXCTCHNFTKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJNGPDROKBLFB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromo-2,5-diphenylthiophene Chemical compound BrC=1C(Br)=C(C=2C=CC=CC=2)SC=1C1=CC=CC=C1 YKJNGPDROKBLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVMXKDGQVEXMJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 BRVMXKDGQVEXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDHMAYXVHZYET-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-bis(4-methoxyphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC(Cl)=C1 WPDHMAYXVHZYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDBNDIZGNEMKK-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2,3-bis(4-methoxyphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC(I)=C1 CXDBNDIZGNEMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Liquid Deposition Of Substances Of Which Semiconductor Devices Are Composed (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Measuring Volume Flow (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Container, Conveyance, Adherence, Positioning, Of Wafer (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av antiinflammatorisk og/eller analgetisk virksomme 2,3-difenyl-5-halogen-thiofener.
Forbindelser av denne generelle type er kjent i faget, men ikke som analgetiske eller antiinflammatoriske midler.
I en rekke publikasjoner, deriblant J.L. Melles og H.J. Backer, Ree. trav. chim., 72, 314 (1953) og S. Hauptmann og E.-M. Werner, J. prakt. Chem., 314, 499 (1972), beskrives fremstillingen av 2,3-difenyl-thiofen.
Melles og Backer beskriver i den ovenfor anførte publika-sjon fremstillingen av 2-brom-3,4-difenylthiofen; 4,5-dibrom-2,3-difenylthiofen; 3,5-dibrom-2,4-difenylthiofen og 3,4-dibrom-2,5-difenylthiofen. I US patentskrift nr. 4 302 461 omtales bruken av 5-brom-2,3-diarylthiofener som mellomprodukter. Ingen biologisk aktivitet er blitt angitt for noen av disse forbindelser. I US patentskrift nr. 4 174 405 omtales 2-halogen-3,5-diarylthiofener og deres anvendelse som midd-drepende midler.
Det er stadig behov for sikre og effektive antiinflammatoriske midler. Betennelse er en sykdomsprosess som kjenne-tegnes ved rødhet, feber, opphovning og smerte. Arthritis er,
i sine forskjellige former, den hyppigst forekommende, mest kroniske og alvorligste av betennelsessykdommene. Traumatiske skader og infeksjon fører likeledes med seg betennelse, og antiinflammatoriske legemidler benyttes ofte ved behandling av slike tilstander. Anvendeligheten av de fleste kommersielle antiinflammatoriske midler er begrenset som følge av toksisi-tet og uheldige bivirkninger. Mange medfører irritasjon av maven og andre virkninger, såsom forandringer i blodcellene og sentralnervesystemet. Adrenocortikale steroider forårsaker irritasjon av maven og hemming av den normale adrenal-funksjon.
Den foreliggende oppfinnelse er et resultat av anstrengel-ser for å utvikle nye anti-arthritiske forbindelser med god antiinflammatorisk aktivitet og minimale bivirkninger, som kunne være mer effektive ved behandling av arthritis enn de for tiden benyttede legemidler.
I tillegg til de antiinflammatoriske egenskaper har noen av de nye forbindelser vist seg å ha analgetisk virkning. Denne ytterligere egenskap er ønskelig ved behandling av arthritis eller beslektede sykdommer. Imidlertid kan slike forbindelser kun anvendes som smertestillende midler.
De nye forbindelser med antiarthritisk og/eller analgetisk virkning som tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen, kan representeres ved den generelle formel:
hver
Rl°g R2 uavhen<3ig av hverandre er
X er H, F, Cl, C^-C^ alkyl, C^-C^ alkcxy eller R4S(0)n, n er 0, 1 eller 2, R4 er C^-C2 alkyl, og
Y er F, Cl, Br eller J,
forutsatt at
(a) når Y er Br eller J må den ene av substituentene Rl°^ R2 være nce annet enn fenyl eller 4-klorfenyl, cg (b) når Y er Br eller J og den ene av substituentene R^ og R2 er 4-klorfenyl, må den andre av substituentene R^ og R^ være nce annet enn 4-fluorfenyl.
Foretrukne - fordi de har aktivitet og/eller er lette å fremstille er de forbindelser med formel I hvor:
Rl°^ R2 uavnen9i9 av hverandre er
hvor X er F, Cj_- C2 alkyl, C^-C^ alkoxy eller R4S(0)n,
eller
Y er Br eller Cl.
Mer foretrukne - fordi de har høy aktivitet og/eller er lette å fremstille - er de forbindelser hvor
R^ og R2 uavhengig av hverandre er
hvor X er F, CH3, OCH3 eller CH3S(0)n, og Y er Br eller Cl. Særlig foretrukne er de forbindelser hvor R^ og R2 uavhengig av hverandre er
hvor X er F eller CH3 ,S(0) n, og
Y er Br.
Spesielt foretrukne er de følgende forbindelser: 5-brom-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-thiofen* 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-thiofen, 5-brom-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-thiofen, og 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)-thiofen.
De nye forbindelser kan fremstilles ved omsetning
av positivt halogen med et 2,3-difenyl-thiofen. Når Y er J, kan denne reaksjon hensiktsmessig utføres under anvendelse av jod i et oppløsningsmiddel såsom methylenklorid i nærvær av kvikksølv(II)oxyd. Når Y er brom, utføres denne reaksjon hensiktsmessig under anvendelse av brom i et oppløsningsmiddel som methylenklorid, eddiksyre eller en blanding av disse.
Når Y er klor, utføres reaksjonen hensiktsmessig under anvendelse av klor eller N-klorsuccinimid i et oppløsnings-middel såsom methylenklorid, eddiksyre eller en blanding av disse. Når Y er fluor, utføres reaksjonen hensiktsmessig ved at man først metalliserer thiofenet med en sterk base, såsom n-butyllithium, i et oppløsningsmiddel såsom tetra-hydrofuran,og deretter behandler denne reaksjonsbianding med et reagens såsom perkloroylfluorid.
2,3-difenyl-thiofenet kan fremstilles enten etter fremgangsmåter som er kjent i faget, f.eks. etter de fremgangsmåter som er beskrevet av Meilet et al. og Hauptmann et al., eller etter fremgangsmåter som er analoge med disse kjente fremgangsmåter.
Fremstillingen av de nye forbindelser illustreres i de følgende eksempler.
Eksempel 1
5- brom- 2, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- thiofen
En oppløsning av 13,6 g (50 mmol) 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-thiofen i 120 ml methylenklorid og 150 ml eddiksyre ble kjølt til ca. 5°C og behandlet med 2,8 ml (55 mmol) brom. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i ethylacetat og vasket med mettet vandig natriumbicarbonat og saltoppløsning, tørret og konsentrert i vakuum. Etter omkrystallisering fra ethanol fikk man 14,7 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 91 - 93°C.
NMR-spektraldataene for en således fremstilt prøve
av forbindelsen stemte med den antatte struktur.
MS 250, 352 (M<+>).
E ksempel 2
5- klor- 2, 3- bis-( 4- methoxyfenyl)- thiofen
En oppløsning av 2,92 g(22 mmol) N-klorsuccinimid i 50 ml methylenklorid ble satt til en oppløsning av 5,92 g
(20 mmol) 2,3-bis-(4-methoxyfenyl)-thiofen i 70 ml methylenklorid og 75 ml eddiksyre. Etter 45 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsbianding ble oppkonsen-trert i vakuum.
Residuet ble oppløst i ethylacetat, vasket med mettet vandig natriumbicarbonat og saltoppløsning, tørret og konsentrert i vakuum. Ved omkrystallisering fra methanol fikk .man 4,27 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 89 - 92°C. IR-spektret og NMR-spektret stemte med den antatte struktur.
MS 330, 332 (M+) , 315, 317 (M-CH-j) .
Eksempel 3
5- jod- 2, 3- bis-( 4- methoxyfenyl)- thiofen
En oppløsning av 5,92 g (20 mmol) 2,3-bis-(4-methoxy-fenyl)-thiofen i 70 ml methylenklorid ble kjølt i et isbad og behandlet i porsjoner med 5,6 g (20 mmol) jod og 4,32 g (20 mmol) rødt kvikksølv(II)oxyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter behandlet med ytterligere porsjoner av jod (2,8 g, 10 mmol) og kvikksølv(II)-oxyd (2,16 g, 10 mmol). Etter ytterligere 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en celitt-dott.
Filtratet ble fortynnet med methylenklorid, vasket
med 10%-ig vandig natriumthiosulfat og saltoppløsning, tørret og konsentrert i vakuum. Ved omkrystallisering fra methanol fikk man 6,9 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 83 - 87°C. IR-spektret og NMR-spektret stemte med den antatte struktur.
De følgende forbindelser kan fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge med dem som er beskrevet ovenfor og illustrert i de foregående eksempler.
De nye antiinflammatoriske og/eller analgetiske midler kan administreres for å behandle betennelse og/eller lindre smerte på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom den aktive bestanddel og det sted i et pattedyrs legeme hvor den aktive bestanddel skal gjøre sin virkning.
De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som benyttes for legemidler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i er. kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men blir vanligvis gitt sammen med en farmasøytisk bærer som velges på grunnlag av administreringsmåten og vanlig farmasøytisk praksis.
Dosen som gis vil selvfølgelig variere med kjente faktorer, såsom det utvalgte middels farmakodynamiske egenskaper cg med administreringsmåten og -veien, foruten med pasientens alder, helse og vekt, arten og graden av symptomer, arten av eventuell annen samtidig behandling, behandlingens hyppighet og den ønskede virkning. Normalt kan en daglig dose av aktiv bestanddel være fra 0,1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis vil en mengde av 0,5 til 50 mg pr. kg pr. dag, fortrinnsvis fra 1 til 10 mg pr. kg pr. dag, gitt i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger pr. dag, eller i en form hvor den aktive bestanddel frigjøres på forsinket måte, gi de ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) som egner seg for innvendig administrering, inneholder fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde av ca. 0,5 - 95 vekt%, beregnet på preparatets totalvekt.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer, såsom eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan likeledes administreres parenteralt, i sterile, flytende doseringsformer.
For å påvise den antiinflammatoriske virkning av de nye forbindelser og å sammenligne denne med virkningen av standard legemidler, ble d^t benyttet en test basert på
en standardmodell av arthritis, for hvilken det er god korrelasjon med virkningen på mennesker. Modellen er hjelpestoff-frembragt arthritis i rotter. Det angis i Federation Proceedings, Vol. 32, nr. 2, 1973 "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - at polyarthritis i rotter, frembragt ved intra-dermisk injeksjon av en suspensjon av Mycobacterium tuberculosis i mineralolje (hjelpestoff) er i stor utstrek-ning blitt benyttet for utsortering av legemidler av poten-siell anvendelighet ved behandling av rheumatoid arthritis. Arthritis frembragt i rotter ved hjelp av hjelpestoff
Hannrotter (130 - 150 g) av arten Charles River Lewis injiseres subcutant i den høyre bakpotes fotsåleområde med 0,1 ml hjelpestoff (Difco varmeavlivet, lyofilisert Mycobacterium butyricum suspendert i mineralolje i en mengde av 5 mg/ml).• 20 kontrollrotter som ikke var blitt påført arthritis, ble injisert med mineralolje. Dyrene ble holdt i 2 uker, slik at den påførte arthritis kunne utvikle seg. Potevolumene (venstre bakpote, som ikke var blitt gitt noen injeksjon) ble målt, og de med hjelpestoff injiserte rotter ble fordelt på behandlingsgrupper S 10 rotter med samme grad av sykdommen. Kontrollrottene som ikke var blitt påført arthritis, ble fordelt på 2 grupper av 10 rotter. Rottene ble gitt orale doser av en av de nye forbindelser eller av PVA-Acacia (1 % polyvinylalkohol, 5 % acasiagummi U.S.P.,
og 0,5 % methylparaben) (10 ml/kg) ved sondef6ring på den første dag og de 6 påfølgende dager. En dag etter den siste dose ble potevolumene (venstre bakpote, som ikke var blitt gitt noen injeksjon) målt under anvendelse av et "Ugo Basile Volume Differential Meter Model 7101".
Doseresponsregresjonslinjer for den prosentvise minsk-ning avsettes på halv-logaritmisk papir ved visuell tilpas-ning, og minskningen i ED50% i forhold til kontrollpotevolumet bestemmes ved inspeksjon. Data for noen av de nye forbindelser er oppført i Tabell II.
Forbindelsene ble også sammenlignet med indometha-Cin, fenylbutazon, ibnprofen og aspirin.
Vridningstest med fenylkinon
En standardprosedyre for påvisning og sammenligning av den analgetiske aktivitet av dc nye forbindelser, for hvilken det er god korrelasjon med virkningen på mennesker, er den standardiserte fenylkinon-vridningstest utført med visse modifikasjoner etter Siegmund, et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957). En testforbindelse oppslemmet i 1 % methylcellulose ble gitt oralt til fastende (17 - 21 timer) hvite hunnmus, idet det ble benyttet 5-20 dyr pr. dobbelt blindforsøk. Vandig fenylkinon (0,01 % fenyl-p-benzokinon) i en mengde av 0,20 ml pr. mus, ble injisert intraperitonealt 6 minutter før observasjonene ble startet. En passende tid etter den orale administrering av testfor-bindelsen ble musene iakttatt i 10 minutter med henblikk på et karakteristisk streknings- eller vridningrsyndrom som er en indikasjon på smerte frembragt av fenylkinon. Den effektive analgetiske dose for 50 % av musene (ED,-q) ble beregnet etter metoden med bevegelig middelverdi ifølge Thompson.
W. R., Bact. Rev., 11, 115 - 145 (1947). Tidspunktet for den maksimale aktivitet ble bestemt for mange av forbindelsene. Data for noen av forbindelsene er oppført i Tabell II sammen med data for noen standard analgetisk-antiinflammatoriske legemidler.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive 2,3-difenyl-5-halogenthiofener med den generelle formel:
hver
Rl°g R2 uavnen9i9 av hverandre er
X er H, F, Cl, C1~C2 alkyl, Ci~C2 alkexy eller R4S(0)n,
n er 0, 1 eller 2, R4 er C1~C2 alkyl, og
Y er F, Cl, Br eller J,
forutsatt at (a) når Y er Br eller J må den ene av substituentene R^ og R2 være noe annet enn fenyl eller 4-klor
fenyl, og (b) når Y er Br eller J og den ene av substituentene R^ og R2 er 4-klorfenyl, må den andre av substitu
entene R-^ og R2 være nce annet enn 4-f luorf enyl,
karakterisert ved at en forbindelse av den
generelle formel:
hvor R^^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes
med én ekvivalent av en kilde.for fluor, klor, brom eller
jod.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-brom-3-(4-fluorfenyl)-2- (4-methylthiofenyl)-thiofen fremstilles.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-3- (4-methylthiofenyl)-thiofen fremstilles.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-brom-3-(4-fluorfenyl)-2- (4-methylsulfonylfenyl)-thiofen fremstilles.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-3- (4-methylsulfonylfenyl)-thiofen fremstilles.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35430082A | 1982-03-03 | 1982-03-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO830527L NO830527L (no) | 1983-09-05 |
NO155198B true NO155198B (no) | 1986-11-17 |
Family
ID=23392697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO830527A NO155198B (no) | 1982-03-03 | 1983-02-16 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2, 3-difenyl-5-halogenthiofener. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0087629B1 (no) |
JP (1) | JPS58159489A (no) |
AT (1) | ATE17480T1 (no) |
AU (1) | AU553269B2 (no) |
CA (1) | CA1242725A (no) |
DE (1) | DE3361812D1 (no) |
DK (1) | DK161320C (no) |
ES (1) | ES8403884A1 (no) |
FI (1) | FI79308C (no) |
GR (1) | GR78135B (no) |
IE (1) | IE54816B1 (no) |
IL (1) | IL67940A (no) |
NO (1) | NO155198B (no) |
NZ (1) | NZ203317A (no) |
PH (1) | PH18061A (no) |
PT (1) | PT76247B (no) |
SU (1) | SU1250172A3 (no) |
ZA (1) | ZA831046B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3346175A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-07-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridylthiophene |
NZ211146A (en) * | 1984-02-29 | 1987-10-30 | Merck & Co Inc | 2,5-diaryl-tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions |
GB9012936D0 (en) * | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US5571810A (en) * | 1990-06-11 | 1996-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiophene derivatives |
US6492413B2 (en) | 1993-01-15 | 2002-12-10 | G.D. Searle & Co. | 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
AU6027694A (en) * | 1993-01-15 | 1994-08-15 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
GB9420616D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Merck Sharp & Dohme | Method, compositions and use |
CA2161789A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Jacques Yves Gauthier | 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
US5840746A (en) * | 1993-06-24 | 1998-11-24 | Merck Frosst Canada, Inc. | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
DE10001166A1 (de) | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merckle Gmbh | Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung |
AUPR283801A0 (en) * | 2001-02-01 | 2001-03-01 | Australian National University, The | Chemical compounds and methods |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4302461A (en) * | 1979-08-09 | 1981-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes |
JPS6028837B2 (ja) * | 1979-08-09 | 1985-07-06 | イ−・アイ・デユポン・ド・ネモア−ス・アンド・コンパニ− | ジアリ−ルチオフエン化合物、その製造法およびそれを含有する抗炎症剤 |
US4381311A (en) * | 1980-12-29 | 1983-04-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols |
-
1983
- 1983-02-10 EP EP83101247A patent/EP0087629B1/en not_active Expired
- 1983-02-10 AT AT83101247T patent/ATE17480T1/de active
- 1983-02-10 CA CA000421318A patent/CA1242725A/en not_active Expired
- 1983-02-10 DE DE8383101247T patent/DE3361812D1/de not_active Expired
- 1983-02-16 PT PT76247A patent/PT76247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-02-16 ZA ZA831046A patent/ZA831046B/xx unknown
- 1983-02-16 AU AU11460/83A patent/AU553269B2/en not_active Ceased
- 1983-02-16 JP JP58022957A patent/JPS58159489A/ja active Granted
- 1983-02-16 GR GR70528A patent/GR78135B/el unknown
- 1983-02-16 PH PH28522A patent/PH18061A/en unknown
- 1983-02-16 DK DK067683A patent/DK161320C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-16 SU SU833552852A patent/SU1250172A3/ru active
- 1983-02-16 NO NO830527A patent/NO155198B/no unknown
- 1983-02-16 FI FI830523A patent/FI79308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-17 NZ NZ203317A patent/NZ203317A/en unknown
- 1983-02-17 IL IL67940A patent/IL67940A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-17 IE IE331/83A patent/IE54816B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-02 ES ES520218A patent/ES8403884A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES520218A0 (es) | 1984-04-01 |
AU1146083A (en) | 1983-09-08 |
GR78135B (no) | 1984-09-26 |
ATE17480T1 (de) | 1986-02-15 |
ZA831046B (en) | 1984-09-26 |
DK67683A (da) | 1983-09-04 |
JPH0314312B2 (no) | 1991-02-26 |
IE54816B1 (en) | 1990-02-14 |
AU553269B2 (en) | 1986-07-10 |
DK161320C (da) | 1991-12-09 |
FI79308B (fi) | 1989-08-31 |
NO830527L (no) | 1983-09-05 |
ES8403884A1 (es) | 1984-04-01 |
FI830523A0 (fi) | 1983-02-16 |
PH18061A (en) | 1985-03-18 |
SU1250172A3 (ru) | 1986-08-07 |
DE3361812D1 (en) | 1986-02-27 |
IL67940A0 (en) | 1983-06-15 |
PT76247B (en) | 1986-02-04 |
EP0087629A3 (en) | 1983-10-19 |
NZ203317A (en) | 1985-07-12 |
EP0087629A2 (en) | 1983-09-07 |
JPS58159489A (ja) | 1983-09-21 |
EP0087629B1 (en) | 1986-01-15 |
DK161320B (da) | 1991-06-24 |
IE830331L (en) | 1983-09-03 |
FI830523L (fi) | 1983-09-04 |
CA1242725A (en) | 1988-10-04 |
FI79308C (fi) | 1989-12-11 |
IL67940A (en) | 1986-02-28 |
DK67683D0 (da) | 1983-02-16 |
PT76247A (en) | 1983-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4438117A (en) | 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines | |
NO155198B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2, 3-difenyl-5-halogenthiofener. | |
US4381311A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols | |
NO150760B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotiazoler | |
NO152215B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler | |
NO810547L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte thio)pyrroler og deres sulfoxyder og sulfoner | |
DE112012004878T5 (de) | Heterocyclische Dihydro-Fünfring-Ketonderivate als DHODH-Inhibitor und ihre Verwendung | |
JPH02152966A (ja) | 4−ヒドロキシカルボスチリル誘導体 | |
US3689567A (en) | Benzyl methyl sulfones and process for preparing same | |
Tsuji et al. | Studies on anti-inflammatory agents. VI. Synthesis and pharmacological properties of 2, 3-diarylthiophenes | |
US4590205A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
NO146571B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-inflammatorisk aktive imidazoler | |
BR112015031527B1 (pt) | N-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-4-fenil- benzenossulfonamidas e n-(4- hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-4-(2-piridil) benze-nossulfonamidas, seus usos, composição farmacêutica e seu método de preparação | |
US4749712A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 5-alkylthiophenes | |
EP0169502B1 (en) | 2-benzyl-4-(2-morpholino)-4-pyriol) thiazole | |
NO790821L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte-thio)pyrroler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner | |
NO760116L (no) | ||
JP2841120B2 (ja) | 5―リポオキシゲナーゼ生合成阻害剤としてのベンゾイソチアゾール類誘導体 | |
NO810021L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyhaloalkyl)-1h-imidazol-2-methanoler | |
NO144149B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrid-5-yl-methyl)-carbodithioat | |
NO820392L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dehydro)-2-(substituert-thio)-(1)-benzopyrano-(3,4-d)-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner | |
US4046896A (en) | 1-Methyl-2-(pyridyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles | |
JPH08217672A (ja) | キサントン誘導体を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬 | |
EP0717027A1 (en) | Diarylheptanoide derivative and pharmaceutical composition comprising the same | |
WO2017026830A1 (ko) | 티오우레아 유도체를 포함하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |