JPS6028837B2 - ジアリ−ルチオフエン化合物、その製造法およびそれを含有する抗炎症剤 - Google Patents
ジアリ−ルチオフエン化合物、その製造法およびそれを含有する抗炎症剤Info
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- JPS6028837B2 JPS6028837B2 JP10815380A JP10815380A JPS6028837B2 JP S6028837 B2 JPS6028837 B2 JP S6028837B2 JP 10815380 A JP10815380 A JP 10815380A JP 10815380 A JP10815380 A JP 10815380A JP S6028837 B2 JPS6028837 B2 JP S6028837B2
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗炎症性ジアリールチオフェンに関する。
2,3−ジアリールチオフヱンは多数の参照文献たとえ
ば「Compt.Rend.」第242巻第17巡頁(
1956年)および「Z.Chem.」第13巻第57
頁(1973王)に開示されている。
ば「Compt.Rend.」第242巻第17巡頁(
1956年)および「Z.Chem.」第13巻第57
頁(1973王)に開示されている。
比asおよびHellwig両氏でChem.Ber.
」第lo9巻第2475頁(1976王)参照〕はアル
キルチオフェンおよびハロチオフエンのハロアルキルス
ルフヱニルハラィドとの反応を開示している。
」第lo9巻第2475頁(1976王)参照〕はアル
キルチオフェンおよびハロチオフエンのハロアルキルス
ルフヱニルハラィドとの反応を開示している。
Sch雌tzおよびFredricks両氏〔「J.仇
g.Chem.」第27巻第1301頁(1962王)
参照〕はァルキルチオフエンの2,4−ジニトロベンゼ
ンスルフヱニルクロリドとの反応を開示している。
g.Chem.」第27巻第1301頁(1962王)
参照〕はァルキルチオフエンの2,4−ジニトロベンゼ
ンスルフヱニルクロリドとの反応を開示している。
彼等はまた得られたスルフイドを加溶媒分解すると対応
するメルカプタンが得られることを記載している。ドイ
ツ特許第2724494号明細書には2,3ージアリー
ル−(5ーアリールチオ)チオフエンおよび殺虫剤およ
びダニ撲滅剤としてのそれらの使用が開示されている。
安全でしかも有効な抗炎症性に対する必要性は絶えず存
在する。
するメルカプタンが得られることを記載している。ドイ
ツ特許第2724494号明細書には2,3ージアリー
ル−(5ーアリールチオ)チオフエンおよび殺虫剤およ
びダニ撲滅剤としてのそれらの使用が開示されている。
安全でしかも有効な抗炎症性に対する必要性は絶えず存
在する。
炎症とは発赤、発熱、腫脹および疹痛を特徴とする疾病
の過程である。種種の形の関節炎は炎症性疾患のうちで
最も頻繁に生起する慢性で苛酷な疾患である。外傷およ
び感染症もまた炎症に含まれ、従って抗炎症剤はそれら
の治療にいよいよ使用される。市販されている大抵の抗
炎症剤の有用性は毒性および不利な副作用のために限定
されている。多くのものは胃を刺激し、そして他の作用
たとえば血液細胞および中枢神経系における変化を引き
起こす。副腎皮質ステロイドは胃を刺激し、そして正常
な副腎機能を抑圧する。本発明は関節炎の治療において
現在入手しうる薬剤よりさらに有効であるような良好な
抗炎症活性を有し、しかも副作用が最少である新規な抗
関節炎作用化合物を開発するための努力の結果によるも
のである。
の過程である。種種の形の関節炎は炎症性疾患のうちで
最も頻繁に生起する慢性で苛酷な疾患である。外傷およ
び感染症もまた炎症に含まれ、従って抗炎症剤はそれら
の治療にいよいよ使用される。市販されている大抵の抗
炎症剤の有用性は毒性および不利な副作用のために限定
されている。多くのものは胃を刺激し、そして他の作用
たとえば血液細胞および中枢神経系における変化を引き
起こす。副腎皮質ステロイドは胃を刺激し、そして正常
な副腎機能を抑圧する。本発明は関節炎の治療において
現在入手しうる薬剤よりさらに有効であるような良好な
抗炎症活性を有し、しかも副作用が最少である新規な抗
関節炎作用化合物を開発するための努力の結果によるも
のである。
本発明は新規な抗炎症性化合物、それらを含有する薬学
的組成物、および噸乳動物において関節炎を治療するた
めのそれらの使用法に関する。
的組成物、および噸乳動物において関節炎を治療するた
めのそれらの使用法に関する。
これらの化合物は式(ただし式中、RIはポリフルオロ
C,〜C6アルキルまたはC,〜C6アルキルであり、
nは0,1または2であり、R3およびR4は別々に〔
ただし式中、Xは水素、弗素、塩素、臭素、C,〜C2
アルコキシ、またはS(○)mR2(ただし式中、mは
0,1または2であり、そしてR2はメチルまたはエチ
ルである)であり、そしてYは水素である〕であり、R
5は水素またはC,〜C4アルキルであるが、ただし{
a)RIがC,〜C6アルキルである場合にはR3およ
びR4の両方がフェニルではないものとし、また【b}
nが2である場合には、R3およびR4の両方がフェニ
ルではないものとする)を有する。
C,〜C6アルキルまたはC,〜C6アルキルであり、
nは0,1または2であり、R3およびR4は別々に〔
ただし式中、Xは水素、弗素、塩素、臭素、C,〜C2
アルコキシ、またはS(○)mR2(ただし式中、mは
0,1または2であり、そしてR2はメチルまたはエチ
ルである)であり、そしてYは水素である〕であり、R
5は水素またはC,〜C4アルキルであるが、ただし{
a)RIがC,〜C6アルキルである場合にはR3およ
びR4の両方がフェニルではないものとし、また【b}
nが2である場合には、R3およびR4の両方がフェニ
ルではないものとする)を有する。
有用性を考慮し、そして/または合成が容易であるため
に好ましい化合物は別々にRIがトリフルオロメチルで
あるか、またはR5が水素であるか、またはnが0また
は2であるか、またはR3およびR4は別々に(ただし
式中、Xは弗素、塩素、メトキシまたはS(0)mR2
であり、そしてYは日である)である場合の化合物であ
る。
に好ましい化合物は別々にRIがトリフルオロメチルで
あるか、またはR5が水素であるか、またはnが0また
は2であるか、またはR3およびR4は別々に(ただし
式中、Xは弗素、塩素、メトキシまたはS(0)mR2
であり、そしてYは日である)である場合の化合物であ
る。
さらに好ましい化合物は、R3およびR4の少なくとも
一つは〔ただし式中×はS(0)mR2(式中mは0ま
たは2であり、R2はメチルまたはエチルである)であ
り、そしてYは水素である〕である化合物である。
一つは〔ただし式中×はS(0)mR2(式中mは0ま
たは2であり、R2はメチルまたはエチルである)であ
り、そしてYは水素である〕である化合物である。
好ましい化合物の例は以下にあげられる。
2,3−ビス(4−フルオロフエニル)一5一(トリフ
ルオロメチルチオ)チオフヱン、2−(4ーフルオロフ
エニル)一3−(一クロ。
ルオロメチルチオ)チオフヱン、2−(4ーフルオロフ
エニル)一3−(一クロ。
フエニル)−5−(トリフルオロメチルチオ)チオフエ
ン、2一(4−フルオロフエニル)一3一(4−メチル
チオフエニル)−5一(トリフルオロメチルチオ)チオ
フエン、2一(4−メチルチオフエニル)一3一(4ー
フルオロフエニル)一5−(トリフルオロメチルチオ)
チオフエン。
ン、2一(4−フルオロフエニル)一3一(4−メチル
チオフエニル)−5一(トリフルオロメチルチオ)チオ
フエン、2一(4−メチルチオフエニル)一3一(4ー
フルオロフエニル)一5−(トリフルオロメチルチオ)
チオフエン。
本発明の化合物はつぎの反応により製造することができ
る不活性溶媒たとえばメチレンクロリドまたは四塩化炭
素中のジアリールアセチレンルイス酸触媒たとえば塩化
アルミニウムの存在下でアルカン酸クロリドと反応させ
ると構造1(ただし式中、R5は水素ではない)を有す
る化合物が得られる。
る不活性溶媒たとえばメチレンクロリドまたは四塩化炭
素中のジアリールアセチレンルイス酸触媒たとえば塩化
アルミニウムの存在下でアルカン酸クロリドと反応させ
ると構造1(ただし式中、R5は水素ではない)を有す
る化合物が得られる。
構造1(ただし式中、R5は水素である)を有する化合
物はデスオキシベンゾィンのビルスマィャー試薬(ジメ
チルホルムアミド/オキシ塩化機)との反応により製造
される。
物はデスオキシベンゾィンのビルスマィャー試薬(ジメ
チルホルムアミド/オキシ塩化機)との反応により製造
される。
構造1の化合物をトリェチルアミンの存在下にピリジン
中でメルカプト酢酸と反応させるとチオフェンロ(ただ
し式中、Yは水素である)が得られる。
中でメルカプト酢酸と反応させるとチオフェンロ(ただ
し式中、Yは水素である)が得られる。
この反応中に生成された副生成物である力ルボン酸(m
)は銅粉の存在下にキノリン中で加熱還流することによ
り0(ただし式中、Yは水素である)に変換される。酸
触媒たとえば塩化第二錫またはトリフルオロ酢酸の存在
下で不活性溶媒たとえばメチレンクロリド中の2,3一
ジアリールチオフエン(□,Y=H)をアルキルスルフ
ェニルハラィドと反応させると化合物Wが得られる。
)は銅粉の存在下にキノリン中で加熱還流することによ
り0(ただし式中、Yは水素である)に変換される。酸
触媒たとえば塩化第二錫またはトリフルオロ酢酸の存在
下で不活性溶媒たとえばメチレンクロリド中の2,3一
ジアリールチオフエン(□,Y=H)をアルキルスルフ
ェニルハラィドと反応させると化合物Wが得られる。
その反応は−78o〜10000の温度で行なうことが
できるが、一20q○から室温までの温度が好ましい。
2,3−ジアリールチオフエン(0,Y=日,Br)を
不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラン、ジェチルェー
テルまたはトルェン中で場合により錯体形成剤たとえば
テトラメチルエチレンジァミンの存在下に強塩基たとえ
ばnーブチルリチゥムまたは第3級プチルリチゥムと反
応させ、つぎにアルキルスルフエニルハライドまたはジ
スルフィドで処理すると化合物Wが得られる。その反応
は−78oから100ooまでの温度で行なわれる。5
ーフロモー2,3一ジアリールチオフエン(D,Y=B
r)は2,3−ジアリールチオフエン(0,Y=H)を
溶媒たとえばメチレンクロリド、酢酸またはそれらの混
合物中−20〜30℃の温度で臭素(1当量)と反応さ
せることにより製造される。
できるが、一20q○から室温までの温度が好ましい。
2,3−ジアリールチオフエン(0,Y=日,Br)を
不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラン、ジェチルェー
テルまたはトルェン中で場合により錯体形成剤たとえば
テトラメチルエチレンジァミンの存在下に強塩基たとえ
ばnーブチルリチゥムまたは第3級プチルリチゥムと反
応させ、つぎにアルキルスルフエニルハライドまたはジ
スルフィドで処理すると化合物Wが得られる。その反応
は−78oから100ooまでの温度で行なわれる。5
ーフロモー2,3一ジアリールチオフエン(D,Y=B
r)は2,3−ジアリールチオフエン(0,Y=H)を
溶媒たとえばメチレンクロリド、酢酸またはそれらの混
合物中−20〜30℃の温度で臭素(1当量)と反応さ
せることにより製造される。
例えば5−フロモ−2,3ービス(4ーフルオロフェニ
ル)チオフェンは次のようにして製造された。
ル)チオフェンは次のようにして製造された。
120の‘のメチレンクロラィドおよび150机‘の酢
酸中に溶媒した2,3−ビス(4−フルオロフェニルチ
オフェン(13.6g,50ミリモル)の溶液を約5℃
まで冷却そして臭素(2.8叫、55ミリモル)で処理
した。
酸中に溶媒した2,3−ビス(4−フルオロフェニルチ
オフェン(13.6g,50ミリモル)の溶液を約5℃
まで冷却そして臭素(2.8叫、55ミリモル)で処理
した。
4時間後、反応液を真空中で濃縮した。
残澄を酢酸エチルに溶解し、重曹の飽和水溶液および食
塩水で洗い、乾燥しそして真空中で濃縮した。エチルア
ルコールから再結晶して表記の化合物を得た(14.7
g)、融点91〜93℃核磁気共鳴スペクトルのデータ
は帰属した構造に一致した。MS350,352(M十
)。出発物質および反応剤を適宜選択する以外は前記と
同様に操作して次の化合物が得られた。2,3−ジアリ
ールチオフエン(□,Y=H)を還流しているトリフル
オロ酢酸中で2,4−ジニトロベンゼンスルフェニルク
ロリドと反応させる。
塩水で洗い、乾燥しそして真空中で濃縮した。エチルア
ルコールから再結晶して表記の化合物を得た(14.7
g)、融点91〜93℃核磁気共鳴スペクトルのデータ
は帰属した構造に一致した。MS350,352(M十
)。出発物質および反応剤を適宜選択する以外は前記と
同様に操作して次の化合物が得られた。2,3−ジアリ
ールチオフエン(□,Y=H)を還流しているトリフル
オロ酢酸中で2,4−ジニトロベンゼンスルフェニルク
ロリドと反応させる。
得られた2,3−ジアリール−5−(2,4一ジニトロ
フエニルチオ)チオフエンVをアルキル化剤と反応させ
ると化合物のが得られる。その反応は溶媒混合物たとえ
ばテトラヒドロフラン、メタノールおよび水中で塩基た
とえば水酸化カリウムの存在下に行なわれる。本発明の
意味においては、使用されるテトラフルオロェチレンお
よび他の弗素化されたオレフインはジメチルスルフェー
トおよびアルキルハライドおよびスルホネートと同様に
アルキル化剤と考えられる。2,3−ジアリールチオフ
エン(ロ)(Y,R5=H)を溶媒混合物たとえばメチ
レンクロリドおよび酢酸中oo 〜55ooの温度で臭
素(2当量)と反応させると構造血のジブロモチオフェ
ンが得られる。
フエニルチオ)チオフエンVをアルキル化剤と反応させ
ると化合物のが得られる。その反応は溶媒混合物たとえ
ばテトラヒドロフラン、メタノールおよび水中で塩基た
とえば水酸化カリウムの存在下に行なわれる。本発明の
意味においては、使用されるテトラフルオロェチレンお
よび他の弗素化されたオレフインはジメチルスルフェー
トおよびアルキルハライドおよびスルホネートと同様に
アルキル化剤と考えられる。2,3−ジアリールチオフ
エン(ロ)(Y,R5=H)を溶媒混合物たとえばメチ
レンクロリドおよび酢酸中oo 〜55ooの温度で臭
素(2当量)と反応させると構造血のジブロモチオフェ
ンが得られる。
溶媒たとえばジェチルェーテルまたはテトラヒドロフラ
ン中のジブロモチオフエン皿を−780〜3500の温
度で試薬たとえばn−ブチルリチウムまたはマグネシウ
ムを用いて金属化すると中間体が得られ、それを{a}
−78o 〜35qoの温度でアルキルスルフェニルハ
ラィドまたはジスルフィドと反応させると構造側の化合
物が得られるか、または(b}硫黄で処理し、つぎに−
78o 〜70午0の温度で反応‘5〕{b}で定義さ
れたようなアルキル化剤と反応させると構造風の化合物
が得られる。
ン中のジブロモチオフエン皿を−780〜3500の温
度で試薬たとえばn−ブチルリチウムまたはマグネシウ
ムを用いて金属化すると中間体が得られ、それを{a}
−78o 〜35qoの温度でアルキルスルフェニルハ
ラィドまたはジスルフィドと反応させると構造側の化合
物が得られるか、または(b}硫黄で処理し、つぎに−
78o 〜70午0の温度で反応‘5〕{b}で定義さ
れたようなアルキル化剤と反応させると構造風の化合物
が得られる。
不活性溶媒たとえばテトラヒドロフランまたはジェチル
ェーテル中の構造側の化合物を−78〜70℃の温度で
リチウム試薬たとえばnーブチルリチゥムまたは第3級
ブチルリチウムで金属化し、つぎにアルキルハライドま
たはスルホネートで処理すると構造瓜の化合物が得られ
る。
ェーテル中の構造側の化合物を−78〜70℃の温度で
リチウム試薬たとえばnーブチルリチゥムまたは第3級
ブチルリチウムで金属化し、つぎにアルキルハライドま
たはスルホネートで処理すると構造瓜の化合物が得られ
る。
反応3,4,5または6から得られた5−(置換された
チオ)チオフェンをつぎにmークロロ過安息香酸(MC
PBA)を使用して対応するスルホキシドまたはスルホ
ンに酸化することができる。
チオ)チオフェンをつぎにmークロロ過安息香酸(MC
PBA)を使用して対応するスルホキシドまたはスルホ
ンに酸化することができる。
他の適当な酸化剤にはメタ過沃素酸ナトリウム、過酸化
水素および過マンガン酸カリウムが含まれる。反応3は
化合物の(ただし式中、R5は水素であり、そしてRI
はトリフルオロメチルである)の好ましい製造法である
。
水素および過マンガン酸カリウムが含まれる。反応3は
化合物の(ただし式中、R5は水素であり、そしてRI
はトリフルオロメチルである)の好ましい製造法である
。
反応5は化合物の(ただし式中、R5は水素であり、そ
してRIはC.〜C6アルキルまたはモノまたはポリフ
ルオロC,〜C6アルキルである)の好ましい製造法で
ある。本発明をさらによく理解せしめるために以下に実
施例をあげて本発明の化合物およびそれらの合成につい
て説明する。すべての温度は摂氏(00)で示される。
実施例 1 2,3−ビス(4ーフルオロフエニル)一5一(トリフ
ルオロメチルチオ)チオフエンメチレンクロリド30の
Zおよびトリフルオロ酢酸30の【2,3ービス(4ー
フルオロフエニル)チオフェン(5.略、20ミリモル
)の溶液を窒素下で約一30oに冷却し、そして気体状
のトリフルオロメタンスルフエニルクロリド(3.3&
24ミリモル)で処理する。
してRIはC.〜C6アルキルまたはモノまたはポリフ
ルオロC,〜C6アルキルである)の好ましい製造法で
ある。本発明をさらによく理解せしめるために以下に実
施例をあげて本発明の化合物およびそれらの合成につい
て説明する。すべての温度は摂氏(00)で示される。
実施例 1 2,3−ビス(4ーフルオロフエニル)一5一(トリフ
ルオロメチルチオ)チオフエンメチレンクロリド30の
Zおよびトリフルオロ酢酸30の【2,3ービス(4ー
フルオロフエニル)チオフェン(5.略、20ミリモル
)の溶液を窒素下で約一30oに冷却し、そして気体状
のトリフルオロメタンスルフエニルクロリド(3.3&
24ミリモル)で処理する。
この反応混合物をooで7時間、そしてつぎに室温で一
夜櫨拝する。つぎにその反応混合物に窒素で掃気し、そ
して真空下で濃縮する。
夜櫨拝する。つぎにその反応混合物に窒素で掃気し、そ
して真空下で濃縮する。
青線色の残留物をメチレンクロリドに熔解し、そして得
られた溶液を飽和の水性炭酸水素ナトリウムで3回、そ
して食塩水で1回洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器で
濃縮する。エタノール/水から結晶化すると上記の表題
化合物(5.滋、m.p.65〜8o )が得られる。
赤外線スペクトルおよびプロトンおよび弗素NMRスペ
クトルは表示された構造と一致している。MS372(
M十)元素分析値(C,7日9F5S2として)計算値
C 54.82日 2.43 実測値 C 54.65日 2.64 実施例 2 2,3ービス(4ーフルオロフエニル)一5一(トリフ
ルオロメチルスルホニル)チオフエントルェン50の‘
中2,3ービス(4ーフルオロフエニル)一5一(トリ
フルオロメチルチオ)チオフェン(2.2を、6ミリモ
ル)およびm−クoo過安息香酸(2.6総、13.2
ミリモル)の溶液を50oで5時間加熱する。
られた溶液を飽和の水性炭酸水素ナトリウムで3回、そ
して食塩水で1回洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器で
濃縮する。エタノール/水から結晶化すると上記の表題
化合物(5.滋、m.p.65〜8o )が得られる。
赤外線スペクトルおよびプロトンおよび弗素NMRスペ
クトルは表示された構造と一致している。MS372(
M十)元素分析値(C,7日9F5S2として)計算値
C 54.82日 2.43 実測値 C 54.65日 2.64 実施例 2 2,3ービス(4ーフルオロフエニル)一5一(トリフ
ルオロメチルスルホニル)チオフエントルェン50の‘
中2,3ービス(4ーフルオロフエニル)一5一(トリ
フルオロメチルチオ)チオフェン(2.2を、6ミリモ
ル)およびm−クoo過安息香酸(2.6総、13.2
ミリモル)の溶液を50oで5時間加熱する。
さらにmークロロ過安息香酸(2.6礎、13.2ミリ
モル)を追加し、そしてその反応物を60o で1袖時
間加熱する。この反応混合物を冷却し、そして炉過する
。炉液を飽和の水性炭酸水素ナトリウムで3回、つぎに
食塩水で1回洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する
。エタノール/水から再結晶すると上記の表題化合物1
.9舷(m.p.104〜6o)が得られる。赤外線ス
ペクトルおよびプロトンおよび弗素NMRスペクトルは
表示された構造と一致している。MS404(MT)元
素分析値(C,7日9F5QS2として)計算値 C
50.49日 2.24実測値 C 50.35日 2
.20 実施例 3 ‘a} 4,5ージブロモー2,3−ビス(4−フルオ
ロフエニル)チオフエンメチレンクロリド3地および酢
酸3必中の2,3ービス(4ーフルオロフエニル)チオ
フェン(272の夕、1ミリモル)溶液をlooに冷却
し、酢酸(2.2叫、1ミリモル)中の0.8の臭素で
処理する。
モル)を追加し、そしてその反応物を60o で1袖時
間加熱する。この反応混合物を冷却し、そして炉過する
。炉液を飽和の水性炭酸水素ナトリウムで3回、つぎに
食塩水で1回洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する
。エタノール/水から再結晶すると上記の表題化合物1
.9舷(m.p.104〜6o)が得られる。赤外線ス
ペクトルおよびプロトンおよび弗素NMRスペクトルは
表示された構造と一致している。MS404(MT)元
素分析値(C,7日9F5QS2として)計算値 C
50.49日 2.24実測値 C 50.35日 2
.20 実施例 3 ‘a} 4,5ージブロモー2,3−ビス(4−フルオ
ロフエニル)チオフエンメチレンクロリド3地および酢
酸3必中の2,3ービス(4ーフルオロフエニル)チオ
フェン(272の夕、1ミリモル)溶液をlooに冷却
し、酢酸(2.2叫、1ミリモル)中の0.8の臭素で
処理する。
2.5時間後、臭素溶液(3,3泌)を追加する。さら
に3時間後、反応混合物を酢酸5の【で希釈し、55o
で1夜加熱する。得られる反応を冷却し、真空下で濃縮
する。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和車炭酸ナトリ
ウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮する。エタノールから結晶化すると標記化合物〔17
3の9,m.p.101〜1040,MS428,43
0,432(M+)〕が得られる。{b’ 4ーフロモ
ー5−メチルチオー2,3ービス(4−フルオロフエニ
ル)チオフエンテトラヒドロフラン50私中の4,5ー
ジブモロ−2,3ービス(4ーフルオロフエニル)チオ
フェン(3.を、7.5ミリモル)溶液を−20oに冷
却し、1.8Mn−ブチルリチウム(5.2泌、1.1
当量)で処理する。
に3時間後、反応混合物を酢酸5の【で希釈し、55o
で1夜加熱する。得られる反応を冷却し、真空下で濃縮
する。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和車炭酸ナトリ
ウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮する。エタノールから結晶化すると標記化合物〔17
3の9,m.p.101〜1040,MS428,43
0,432(M+)〕が得られる。{b’ 4ーフロモ
ー5−メチルチオー2,3ービス(4−フルオロフエニ
ル)チオフエンテトラヒドロフラン50私中の4,5ー
ジブモロ−2,3ービス(4ーフルオロフエニル)チオ
フェン(3.を、7.5ミリモル)溶液を−20oに冷
却し、1.8Mn−ブチルリチウム(5.2泌、1.1
当量)で処理する。
反応混合物を−20oで0.虫篭間損拝し、テトラヒド
ロフラン5地中のジメチルジスルフィド(0.75奴、
1.1当量)溶液で処理する。反応混合物を−20oで
3時間欄拝し、ooに温め、2時間燈拝し、INHCI
で停止せしめる。次いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を
食塩水で洗浄し、真空下で乾燥する。シリカゲルのクロ
ラトグラフイにより標記化合物(m.p.99〜10〆
)が得られる。NMRは指定された構造と一致している
。MS396(M十)、総5(M−C比)。(c’4−
メチル−5−メチルチオ−2,3ービス(4ーフルオロ
フエニル)チオフエンテトラヒドロフラン20地中の4
ーフロモ−5−メチルチオー2,3−ビス(4−フルオ
ロフエニル)チオフエン(977の9、2.46ミリモ
ル)溶液を−76oに冷却し、1.8Mn−ブチルリチ
ウム(2の‘、1.3当量)を滴下して処理する。
ロフラン5地中のジメチルジスルフィド(0.75奴、
1.1当量)溶液で処理する。反応混合物を−20oで
3時間欄拝し、ooに温め、2時間燈拝し、INHCI
で停止せしめる。次いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を
食塩水で洗浄し、真空下で乾燥する。シリカゲルのクロ
ラトグラフイにより標記化合物(m.p.99〜10〆
)が得られる。NMRは指定された構造と一致している
。MS396(M十)、総5(M−C比)。(c’4−
メチル−5−メチルチオ−2,3ービス(4ーフルオロ
フエニル)チオフエンテトラヒドロフラン20地中の4
ーフロモ−5−メチルチオー2,3−ビス(4−フルオ
ロフエニル)チオフエン(977の9、2.46ミリモ
ル)溶液を−76oに冷却し、1.8Mn−ブチルリチ
ウム(2の‘、1.3当量)を滴下して処理する。
−76oで1時間保持後、反応混合物をテトラヒドロフ
ラン2地中のョウ化メチル(0.5地、3.2当量)溶
液で処理する。該混合物を−7がで1時間燈拝し、室温
に温め、0.5時間鷹拝し、INHCIで停止せしめる
。該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮する。NM股スペク
トルは指定された構造と一致する。NM旧CDC136
.6〜7.2(m,SH,ph)、2.4(s,9日,
SMe)、2.1(s,祖,Me)。得られる生成物は
白である。製造例 1a 2,3ービス(4−メトキシ
フエニル)一5−(2,4−ジニトロフエニルチオ)チ
オフエントリフルオロ酢酸55の‘中2,3ービス(4
ーメトキシフェニル)ーチオフエン(6.6g、22.
3ミリモルおよび2,4ージニトロベンゼンスルフェニ
ルクロリド(5.5g、22.3ミリモル)の懸濁物を
IS分間加熱還流する。
ラン2地中のョウ化メチル(0.5地、3.2当量)溶
液で処理する。該混合物を−7がで1時間燈拝し、室温
に温め、0.5時間鷹拝し、INHCIで停止せしめる
。該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮する。NM股スペク
トルは指定された構造と一致する。NM旧CDC136
.6〜7.2(m,SH,ph)、2.4(s,9日,
SMe)、2.1(s,祖,Me)。得られる生成物は
白である。製造例 1a 2,3ービス(4−メトキシ
フエニル)一5−(2,4−ジニトロフエニルチオ)チ
オフエントリフルオロ酢酸55の‘中2,3ービス(4
ーメトキシフェニル)ーチオフエン(6.6g、22.
3ミリモルおよび2,4ージニトロベンゼンスルフェニ
ルクロリド(5.5g、22.3ミリモル)の懸濁物を
IS分間加熱還流する。
この反応混合物を氷で冷却する。光沢を有する結晶を集
取し、冷却したェ−テルで洗浄すると上記の表題化合物
(9.蟹、m.p.143〜1450)が得られる。b
2,3−ビス(4−メトキシフエニル)一5一(メチ
ルチオ)チオフエン窒素を通じて浄化したメタノール2
0の‘中2,3−ビス(4ーメトキシフエニル)一5一
(2,4−ジニトロフエニルチオ)チオフエン(4.総
、9.7ミリモル)の懸濁物を00に冷却し、そして沃
化メチル(1の‘、14.6ミリモル)および水5の‘
およびメタ/ール5のとの混合物中水酸化カリウム(1
.3g、19.4ミリモル)の窒素を通じて浄化した溶
液で処理する。
取し、冷却したェ−テルで洗浄すると上記の表題化合物
(9.蟹、m.p.143〜1450)が得られる。b
2,3−ビス(4−メトキシフエニル)一5一(メチ
ルチオ)チオフエン窒素を通じて浄化したメタノール2
0の‘中2,3−ビス(4ーメトキシフエニル)一5一
(2,4−ジニトロフエニルチオ)チオフエン(4.総
、9.7ミリモル)の懸濁物を00に冷却し、そして沃
化メチル(1の‘、14.6ミリモル)および水5の‘
およびメタ/ール5のとの混合物中水酸化カリウム(1
.3g、19.4ミリモル)の窒素を通じて浄化した溶
液で処理する。
窒素を通じて浄化したテトラヒドロフラン(25の【)
を加え、そしてその反応物を0.5時間加熱還流する。
さらに沃化メチル(1の‘、14.6ミリモル)を加え
、そして0.5時間加熱を続行する。この反応混合物を
冷却し、IN塩酸約50の‘に注ぎ、エーテルで3回、
そして酢酸エチルで3回抽出する。合した有機抽出液を
水で1回、つぎに食塩水で1回洗浄し、乾燥し、そして
濃縮すると階色油状物が得られる。シリカルゲルのクロ
マトグラフィーおよびメタノールからの再結晶により上
記の表題化合物(1.3繋,m.p.106〜8o )
が得られる。赤外線およびH−NMRスペクトルは表示
された構造と一致している。MS342(M+)元素分
析値(C,虹,ぶ202として) 計算値 C 66.63日 5.30 実測値 C 66.82日 5.39 製造例 2 2,3ービス(4−メトキシフエニル)−5一(1,1
,2,2ーテトラフルオロエチルチオ)チオフエン2,
3ービス(4ーメトキシフエニル)−5−(2,4−ジ
ニトロフエニルチオ)チオフエン(4.繋,10ミリモ
ル)、テトラヒドロフラン(60の‘)、メタノール/
水(7.5の‘、2.5叫)、および水酸化カリウム(
1.3g,20ミリモル)をステンレススチール製のボ
ンベに入れる。
を加え、そしてその反応物を0.5時間加熱還流する。
さらに沃化メチル(1の‘、14.6ミリモル)を加え
、そして0.5時間加熱を続行する。この反応混合物を
冷却し、IN塩酸約50の‘に注ぎ、エーテルで3回、
そして酢酸エチルで3回抽出する。合した有機抽出液を
水で1回、つぎに食塩水で1回洗浄し、乾燥し、そして
濃縮すると階色油状物が得られる。シリカルゲルのクロ
マトグラフィーおよびメタノールからの再結晶により上
記の表題化合物(1.3繋,m.p.106〜8o )
が得られる。赤外線およびH−NMRスペクトルは表示
された構造と一致している。MS342(M+)元素分
析値(C,虹,ぶ202として) 計算値 C 66.63日 5.30 実測値 C 66.82日 5.39 製造例 2 2,3ービス(4−メトキシフエニル)−5一(1,1
,2,2ーテトラフルオロエチルチオ)チオフエン2,
3ービス(4ーメトキシフエニル)−5−(2,4−ジ
ニトロフエニルチオ)チオフエン(4.繋,10ミリモ
ル)、テトラヒドロフラン(60の‘)、メタノール/
水(7.5の‘、2.5叫)、および水酸化カリウム(
1.3g,20ミリモル)をステンレススチール製のボ
ンベに入れる。
このボンベを短時間真空排気し、テトラフルオロェチレ
ン(5g,50ミリモル)を加え、そして室温で1幼時
間櫨拝する。この反応混合物を炉過し、そして炉液をほ
とんど乾固するまで濃縮する。残留物を酢酸エチルにと
り、そして炉過する。炉液をIN水酸化ナトリウムで3
回、IN塩酸で3回、そして食塩水で1回洗浄し、乾燥
し、そして真空下で濃縮する。エタノール/水から結晶
化すると上記の表題化合物〔2暖,m.p.84〜70
(分解)〕が得られる。赤外線スペクトルおよび日−N
MRスペクトルは表示された構造と一致している。MS
428(M十)元素分析値(C2虹,6F402S2と
して)計算値 C 56.06日 3.76実測値 C
56.1 日 3.82 つぎの化合物は上記に略記され、そして前記の実施例お
よび製造例で説明された操作に従って製造することがで
きる。
ン(5g,50ミリモル)を加え、そして室温で1幼時
間櫨拝する。この反応混合物を炉過し、そして炉液をほ
とんど乾固するまで濃縮する。残留物を酢酸エチルにと
り、そして炉過する。炉液をIN水酸化ナトリウムで3
回、IN塩酸で3回、そして食塩水で1回洗浄し、乾燥
し、そして真空下で濃縮する。エタノール/水から結晶
化すると上記の表題化合物〔2暖,m.p.84〜70
(分解)〕が得られる。赤外線スペクトルおよび日−N
MRスペクトルは表示された構造と一致している。MS
428(M十)元素分析値(C2虹,6F402S2と
して)計算値 C 56.06日 3.76実測値 C
56.1 日 3.82 つぎの化合物は上記に略記され、そして前記の実施例お
よび製造例で説明された操作に従って製造することがで
きる。
表 1
投薬形態
本発明の抗関節炎剤は活性剤を稀乳動物体内の薬剤作用
部位せしめるような任意の手段により関節炎を治療する
ために投与することができる。
部位せしめるような任意の手段により関節炎を治療する
ために投与することができる。
それらは薬剤とともに使用するのに有用な任意の慣用さ
れている手段により個々の治療剤としてか、または治療
剤の組合わせとして投与することができる。それらは単
独で投与することができるが、一般的には選ばれた投与
経路および標準的な薬学上の実際に基づいて選ばれた薬
学的担体とともに投与される。勿論投与される薬量は既
知の因子たとえば特定薬剤の薬力的特性、およびその投
与方法および投与経路、患者の年令、健康状態および体
重、、症状の性質および程度、同時治療の種類、治療の
回数および所望の効果により異なるであろう。
れている手段により個々の治療剤としてか、または治療
剤の組合わせとして投与することができる。それらは単
独で投与することができるが、一般的には選ばれた投与
経路および標準的な薬学上の実際に基づいて選ばれた薬
学的担体とともに投与される。勿論投与される薬量は既
知の因子たとえば特定薬剤の薬力的特性、およびその投
与方法および投与経路、患者の年令、健康状態および体
重、、症状の性質および程度、同時治療の種類、治療の
回数および所望の効果により異なるであろう。
通常活性成分の1日あたりの投与量は体重k9あたり約
0.01〜40のoであることができる。所望の結果を
得るためには1日あたりk9あたり通常0.05〜20
の9、好ましくは0.1〜4の9を1日あたり2〜4回
の分割投与量で投与するか、または持続性放出形態で投
与するのが有効である。体内投与に適当な投薬形態(組
成物)は単位あたり約1.0のめ)ら約500の9まで
の活性成分を含有する。
0.01〜40のoであることができる。所望の結果を
得るためには1日あたりk9あたり通常0.05〜20
の9、好ましくは0.1〜4の9を1日あたり2〜4回
の分割投与量で投与するか、または持続性放出形態で投
与するのが有効である。体内投与に適当な投薬形態(組
成物)は単位あたり約1.0のめ)ら約500の9まで
の活性成分を含有する。
これらの薬学的組成物中には活性成分は通常組成物の総
重量を基準にして約0.5〜95重量%の量で存在する
であろう。活性成分は固体状の投薬形態でたとえばカプ
セル剤、錠剤および粉末としてか、または液体状の投薬
形態でたとえばヱリキシール剤、シロップ剤および懸濁
物として経口投与することができる。
重量を基準にして約0.5〜95重量%の量で存在する
であろう。活性成分は固体状の投薬形態でたとえばカプ
セル剤、錠剤および粉末としてか、または液体状の投薬
形態でたとえばヱリキシール剤、シロップ剤および懸濁
物として経口投与することができる。
それはまた滅菌された液体状の投薬形態で非経口的に投
与することもできる。ゼラチンカプセルは活性成分およ
び粉末状担体たとえば乳糖、スク。
与することもできる。ゼラチンカプセルは活性成分およ
び粉末状担体たとえば乳糖、スク。
ース、マンニトール、殿粉、セルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウム、ステァリン酸およびその類似物を
含有する。同様の希釈剤は圧縮錠剤を製造するために使
用することができる。錠剤およびカプセル剤は両方とも
長時間にわたって医薬を継続的に放出せしめるための持
続放出性生成物として製造することができる。圧縮錠剤
はすべての不快な味を隠蔽し、そして錠剤を大気から保
護するために糖で被覆するか、または被膜で被覆するこ
とができ、また腸管で選択的に崩壊せしめるために腸溶
剤皮で被覆することができる。経口投与のための液体状
投薬形態は患者の服用性を高めるために着色剤および調
味料を含有することができる。
リン酸マグネシウム、ステァリン酸およびその類似物を
含有する。同様の希釈剤は圧縮錠剤を製造するために使
用することができる。錠剤およびカプセル剤は両方とも
長時間にわたって医薬を継続的に放出せしめるための持
続放出性生成物として製造することができる。圧縮錠剤
はすべての不快な味を隠蔽し、そして錠剤を大気から保
護するために糖で被覆するか、または被膜で被覆するこ
とができ、また腸管で選択的に崩壊せしめるために腸溶
剤皮で被覆することができる。経口投与のための液体状
投薬形態は患者の服用性を高めるために着色剤および調
味料を含有することができる。
一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロー
ス(グルコース)および関連した糖溶液およびグリコー
ルたとえばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールは非経口的溶液に対する適当な担体である。非
経口的に投与するための溶液は好ましくは適当な安定剤
を含有し、そして必要な場合には緩衝性物質を含有する
。単独でかまたは組合わせて使用される酸化防止剤たと
えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはア
スコルピン酸は適当な安定剤である。くえん酸およびそ
の塩およびナトリウムEDTAもまた使用される。さら
に非経口的溶液は防腐剤たとえばペンザルコニウムクロ
リド、メチル一またはプロピルパラベンおよびクロロブ
タノールを含有することができる。適当な薬学的担体に
ついてはこの分野の標準的な参考書である。
ス(グルコース)および関連した糖溶液およびグリコー
ルたとえばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールは非経口的溶液に対する適当な担体である。非
経口的に投与するための溶液は好ましくは適当な安定剤
を含有し、そして必要な場合には緩衝性物質を含有する
。単独でかまたは組合わせて使用される酸化防止剤たと
えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはア
スコルピン酸は適当な安定剤である。くえん酸およびそ
の塩およびナトリウムEDTAもまた使用される。さら
に非経口的溶液は防腐剤たとえばペンザルコニウムクロ
リド、メチル一またはプロピルパラベンおよびクロロブ
タノールを含有することができる。適当な薬学的担体に
ついてはこの分野の標準的な参考書である。
E.W.MaMn氏著「Remin亀ons Phar
maceutjcaISciences」に記載されて
いる。本発明の化合物を投与するための有用な薬学的投
薬形態はつぎのように例示することができる。
maceutjcaISciences」に記載されて
いる。本発明の化合物を投与するための有用な薬学的投
薬形態はつぎのように例示することができる。
カプセル剤多数の単位カプセルは標準的な2個1組の硬
質ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末状の活性成分50の
9、乳糖175の9、夕ルク24の9およびステアリン
酸マグネシウム6の夕を充填することにより製造される
。
質ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末状の活性成分50の
9、乳糖175の9、夕ルク24の9およびステアリン
酸マグネシウム6の夕を充填することにより製造される
。
大豆油中活性成分の混合物を製造し、そして陽暦換ポン
プを使用してゼラチンに注入し活性成分50の9を含有
する欧質ゼラチンカプセルを生成する。
プを使用してゼラチンに注入し活性成分50の9を含有
する欧質ゼラチンカプセルを生成する。
それらのカプセルを石油エーテル中で洗浄し、そして乾
燥する。錠剤 多数の錠剤は通常の方法により薬量単位が活性成分50
の夕、コロイド状シリコンジオキシド0.2の9、ステ
アリン酸マグネシウム5の9、徴晶性セルローズ275
のo、とうもろこし殿粉11の9、および乳糖弊.8の
9であるように製造される。
燥する。錠剤 多数の錠剤は通常の方法により薬量単位が活性成分50
の夕、コロイド状シリコンジオキシド0.2の9、ステ
アリン酸マグネシウム5の9、徴晶性セルローズ275
のo、とうもろこし殿粉11の9、および乳糖弊.8の
9であるように製造される。
味を良くするためか、または吸収を遅くするために適当
なコーテイングを施すことができる。注射剤 注射により投与するのに適当な非経口的組成物は、1破
き量%のプロピレングリコールおよび水の中で活性成分
1.5重量%を蝿拝することにより製造される。
なコーテイングを施すことができる。注射剤 注射により投与するのに適当な非経口的組成物は、1破
き量%のプロピレングリコールおよび水の中で活性成分
1.5重量%を蝿拝することにより製造される。
その溶液を炉過により滅菌する。懸濁物水性懸濁物は経
口投与のために微細分割された活性成分10の9、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース200脚、安息香酸
ナトリウム5のo、ソルピトール溶液(米国薬局方)1
.雌およびバリニン0.025私が各5の‘中に含有さ
れるように製造される。
口投与のために微細分割された活性成分10の9、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース200脚、安息香酸
ナトリウム5のo、ソルピトール溶液(米国薬局方)1
.雌およびバリニン0.025私が各5の‘中に含有さ
れるように製造される。
注射剤
注射により投与するのに適当な非経口的組成物は、活性
成分1重量%を注射用塩化ナトリウム溶液(米国薬局方
XV)中で蝿拝し、そして滅菌炉適することにより製造
される。
成分1重量%を注射用塩化ナトリウム溶液(米国薬局方
XV)中で蝿拝し、そして滅菌炉適することにより製造
される。
この系列の化合物の抗炎症活性を発見し、標準的薬剤の
活性と比較するために、人における有効性と良好な相関
関係を示す標準的な関節炎モデルに基づいた試験が使用
される。
活性と比較するために、人における有効性と良好な相関
関係を示す標準的な関節炎モデルに基づいた試験が使用
される。
そのモデルはラットにおいてアジユバンド(adjuv
ant)により引き起こされた関節炎である。「Fed
erationPrMeedings」第32登第2号
(1973年)「ModelsUsed for t
he Study and Therapy o
fRheumatoidAmhrjtis」(アメリカ
薬理学および実験的治療学会のシンポジウム)には、鉱
油中ミコバクテリウム・ツベルクロシス(Myco舷c
teri山mt肋erculosis)の懸濁物(アジ
ュバント)を皮内注射することにより誘発されたラット
の多発関節炎は、頻IJゥマチ性関節炎において有効に
使用される薬剤のスクリーニングのために広く使用され
てきた旨が記載されている。
ant)により引き起こされた関節炎である。「Fed
erationPrMeedings」第32登第2号
(1973年)「ModelsUsed for t
he Study and Therapy o
fRheumatoidAmhrjtis」(アメリカ
薬理学および実験的治療学会のシンポジウム)には、鉱
油中ミコバクテリウム・ツベルクロシス(Myco舷c
teri山mt肋erculosis)の懸濁物(アジ
ュバント)を皮内注射することにより誘発されたラット
の多発関節炎は、頻IJゥマチ性関節炎において有効に
使用される薬剤のスクリーニングのために広く使用され
てきた旨が記載されている。
本発明の化合物は人における競りウマチ性関節炎の優れ
たモデルとして広く認められている、アジュバントによ
り誘発されたラットの関節炎において活性を示す。確立
されたアジユバントにより譲発されたラツトの関節炎体
重175〜22雌のルイス系(ウイスター系)雄性ラッ
ト(チャールス・リバー・プリーディング・ラボラトリ
ーズ)は右後肢の足底部にアジュバント0.1の‘を皮
下注射される。
たモデルとして広く認められている、アジュバントによ
り誘発されたラットの関節炎において活性を示す。確立
されたアジユバントにより譲発されたラツトの関節炎体
重175〜22雌のルイス系(ウイスター系)雄性ラッ
ト(チャールス・リバー・プリーディング・ラボラトリ
ーズ)は右後肢の足底部にアジュバント0.1の‘を皮
下注射される。
アジュバントはヒーズミルで粉砕し、加熱殺菌し、凍結
乾燥したミコバクテリウム・ブチリクム(Myco舷c
terimm則りricum)(デイフコ社製、#06
40)を軽油(フィッシャー・サイェンティフィック社
製、#0−119パラフィン油、シーボルト粘度125
/135)5の9/泌に加えることにより製造される。
20匹の関節炎にかかっていない対照ラツトには鉱油を
注射する。
乾燥したミコバクテリウム・ブチリクム(Myco舷c
terimm則りricum)(デイフコ社製、#06
40)を軽油(フィッシャー・サイェンティフィック社
製、#0−119パラフィン油、シーボルト粘度125
/135)5の9/泌に加えることにより製造される。
20匹の関節炎にかかっていない対照ラツトには鉱油を
注射する。
それらの動物に水およびウェィン・ラブーブロツクス(
Wa肌eLab−B1ox)を自由に与える。飼育期間
中1拍時間は明るく、1独特間は暗いサイクルを保つ。
ラットを14日間飼育して多発性関節炎を発現せしめる
。
Wa肌eLab−B1ox)を自由に与える。飼育期間
中1拍時間は明るく、1独特間は暗いサイクルを保つ。
ラットを14日間飼育して多発性関節炎を発現せしめる
。
各ラットの注射されていない左後肢の体積をゥゴ・バシ
ル示差体積型式7101を使用して測定する。アジュバ
ントを注射されたラットで関節炎の証拠を示さないもの
を除外し、そして同等の肢の平均体積および同等の標準
偏差を有する、1群10匹からなる群に上記の関節炎ラ
ツトを分ける。非関節炎(油状物を注射された)対照ラ
ットは1群10匹からなる2群に分ける。試験化合物の
懸濁物は水性1%ポリビニルアルコール、5%アラビア
ゴムおよび0.5%メチルパラベン中で4〜5時間ビー
ズミル(ゴム栓をした血清用のびんに4柵のガラス玉を
入れたもの)で摩砕することにより投与するために製造
される。試験化合物は1日7日間(14日目から20日
目まで)摂食により経口投与される。
ル示差体積型式7101を使用して測定する。アジュバ
ントを注射されたラットで関節炎の証拠を示さないもの
を除外し、そして同等の肢の平均体積および同等の標準
偏差を有する、1群10匹からなる群に上記の関節炎ラ
ツトを分ける。非関節炎(油状物を注射された)対照ラ
ットは1群10匹からなる2群に分ける。試験化合物の
懸濁物は水性1%ポリビニルアルコール、5%アラビア
ゴムおよび0.5%メチルパラベン中で4〜5時間ビー
ズミル(ゴム栓をした血清用のびんに4柵のガラス玉を
入れたもの)で摩砕することにより投与するために製造
される。試験化合物は1日7日間(14日目から20日
目まで)摂食により経口投与される。
2群の油状物を注射された非関節炎対照ラットおよび2
群の関節炎対照ラットには7日間賦形剤のみを投与する
。
群の関節炎対照ラットには7日間賦形剤のみを投与する
。
肢の体積(注射されていない左後肢)を最終投与の2畑
時間後(21日目)に測定する。対照群の肢の平均体積
からの減少%はつぎの式で計算される。
時間後(21日目)に測定する。対照群の肢の平均体積
からの減少%はつぎの式で計算される。
競形剤を投与された関節炎 関節炎処理群の肢の平均体
対照群の肢の平均体積(泌) 積(松)
x,oo=対照群の肢の平均体積からの減少%競形剤
を投与された関節炎 賭形剤を投与された非関節対照群
の肢の平均体積くれ乙) 炎対照群の肢の平均体積(れ
乙)減少%の投与量一応答回帰直線を半対数紙にプロッ
トし、そして対照群の肢の体積からの減少に対するED
5o%をグラフに見ることにより評価する。
対照群の肢の平均体積(泌) 積(松)
x,oo=対照群の肢の平均体積からの減少%競形剤
を投与された関節炎 賭形剤を投与された非関節対照群
の肢の平均体積くれ乙) 炎対照群の肢の平均体積(れ
乙)減少%の投与量一応答回帰直線を半対数紙にプロッ
トし、そして対照群の肢の体積からの減少に対するED
5o%をグラフに見ることにより評価する。
表2
(言主)(11スチューデンッt検定より対照群と比較
してp>0.1【2〕 スチューデンッt検定より対照
群と比較してp<0.1糊 スチューデンッt検定より
対照群と比較してp<0.05 (4} スチューデンッt検定より対照群と比較してp
<0.01(5’スチューデンッt検定より対照群と比
鮫してp<0.001表3 上記の表2にはラットの関節炎を治療する際に本発明の
化合物はアスピリンおよびフェニルブタゾンよりもはる
かに有効であり、そしてインドメタシンとほぼ同程度に
有効であることが示される。
してp>0.1【2〕 スチューデンッt検定より対照
群と比較してp<0.1糊 スチューデンッt検定より
対照群と比較してp<0.05 (4} スチューデンッt検定より対照群と比較してp
<0.01(5’スチューデンッt検定より対照群と比
鮫してp<0.001表3 上記の表2にはラットの関節炎を治療する際に本発明の
化合物はアスピリンおよびフェニルブタゾンよりもはる
かに有効であり、そしてインドメタシンとほぼ同程度に
有効であることが示される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ただし式中、R^1はポリフルオロC_1〜C_6ア
ルキルまたはC_1〜C_6アルキルであり、nは0,
1または2であり、R^3およびR^4は別々に▲数式
、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Xは水素、弗素、塩素、臭素、C_1〜
C_2アルコキシ、またはS(O)_mR^2(ただし
式中、mは0,1または2であり、そしてR^2はメチ
ルまたはエチルである)であり、Yは水素素である〕で
あり、R^5は水素またはC_1〜C_4アルキルであ
るが、ただし(a)R^1がC_1〜C_6アルキルで
ある場合にはR^3およびR^4は両方がフエニルでな
いものとし、また(b)nが2である場合には、R^3
およびR^4は両方がフエニルではないものとする)の
化合物。 2 R^1がトリフルオロメチルである前記特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 3 R^5が水素である前記特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 4 nが0または2である前記特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 5 R^3およびR^4が別々に ▲数式、化学式、表等があります▼ (ただし式中、Xは弗素、塩素、メトキシまたはS(O
)_mR^2であり、そしてYはHである)である前記
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6 R^3およびR^4の少くとも1つは▲数式、化学
式、表等があります▼ 〔ただし式中、XはS(O)_mR^2(ただし式中、
mは0または2であり、R^2はメチルまたはエチルで
ある)であり、そしてYは水素である〕である前記特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 7 R^1がトリフルオロメチルであり、mが0または
2であり、そしてR^5が水素である前記特許請求の範
囲第6項記載の化合物。 8 R^3およびR^4が別々に ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Xは水素、弗素、塩素、メトキシ、S(
O)_mR^2(ただし式中、mは0,1または2であ
り、R^2はメチルまたはエチルである)であり、Yは
水素である〕であり、R^5が水素である前記特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 9 2,3−ビス(4−フルオロフエニル)−5−(ト
リフルオロメチルチオ)チオフエンである前記特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 10 2−(4−フルオロフエニル)−3−(4−クロ
ロフエニル)−5−(トリフルオロメチルチオ)チオフ
エンである前記特許請求の範囲第1項記載の化合物。 11 2−(4−フルオロフエニル)−3−(4−メチ
ルチオフエニル)−5−(トリフルオロメチルチオ)チ
オフエンである前記特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 12 2−(4−メチルチオフエニル)−3−(4−フ
ルオロフエニル)−5−(トリフルオロメチルチオ)チ
オフエンである前記特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 13 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ただし式中、R^3,R^4およびR^5は後記に定
義されるとおりである)の化合物を適当な酸触媒の存在
下でアルキルスルフエニルハライドR^1SX(ただし
式中、R^1は後記に定義されるとおりであり、そして
Xはハロゲンである)と接触させることから成る、式▲
数式、化学式、表等があります▼ (ただし式中、R^1はポリフルオロC_1〜C_6ア
ルキルまたはC_1〜C_6アルキルであり、R^3お
よびR^4は別に▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Xは水素、弗素、塩素、臭素、C_1〜
C_2アルコキシ、またはS(O)_mR^2(ただし
式中、mは0,1または2であり、そしてR^2はメチ
ルまたはエチルである)であり、Yは水素である〕であ
り、R^5は水素またはC_1〜C_4アルキルである
が、ただし(a)R^1がC_1〜C_6アルキルであ
る場合にはR^3およびR^4は両方がフエニルではな
いものとし、また(b)nが2である場合には、R^3
およびR^4は両方がフエニルではないものとする)の
化合物の製造法。 14 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ただし式中、R^3およびR^4は後記に定義される
とおりである)の化合物を適当な金属化剤と接触させ、
そしてその中間体をアルキルスルフエニルハライドR^
1SXまたはアルキルジスルフイドR^1SSR^1(
ただし式中、R^1は後記に定義されるとおりであり、
そしてXはハロゲンである)と接触させ、つぎに式▲数
式、化学式、表等があります▼ (ただし式中、R^1,R^3およびR^4は後記に定
義されるとおりである)の化合物を適当な金属化剤と接
触させ、そしてその中間体をアルキルハライドR^5X
(ただし式中、R^5は後記に定義されるとおりであり
、そしてXはハロゲンである)またはスルホネートと接
触させることからなる、式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ (ただし式中、R^1はポリフルオロC_1〜C_6ア
ルキルまたはC_1〜C_6アルキルであり、R^3お
よびR^4は別々に▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Xは水素、弗素、塩素、臭素、C_1〜
C_2アルコキシ、またはS(O)_mR^2(ただし
式中、mは0,1または2であり、そしてR^2はメチ
ルまたはエチルである)であり、Yは水素である〕であ
り、R^5は水素またはC_1〜C_4アルキルである
が、ただし(a)R^1がC_1〜C_6アルキルであ
る場合にはR^3およびR^4は両方がフエニルではな
いものとし、また(b)nが2である場合には、R^3
およびR^4は両方がフエニルではないものとする)の
化合物の製造法。 15 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ただし式中、R^1はポリフルオロC_1〜C_6ア
ルキルまたはC_1〜C_6アルキルであり、nは0,
1または2であり、R^3およびR^4は別々に▲数式
、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Xは水素、弗素、塩素、臭素、C_1〜
C_2アルコキシ、またはS(O)_mR^2(ただし
式中、mは0,1または2であり、そしてR^2はメチ
ルまたはエチルである)であり、Yは水素である〕であ
り、R^5は水素またはC_1〜C_4アルキルである
が、ただし(a)R^1がC_1〜C_6アルキルであ
る場合にはR^3およびR^4は両方がフエニルではな
いものとし、また(b)nが2である場合には、R^3
およびR^4は両方がフエニルではないものとする}の
化合物を活性成分としてなる抗炎症剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6506979A | 1979-08-09 | 1979-08-09 | |
US65069 | 1979-08-09 | ||
US159236 | 1980-06-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5649377A JPS5649377A (en) | 1981-05-02 |
JPS6028837B2 true JPS6028837B2 (ja) | 1985-07-06 |
Family
ID=22060131
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10815380A Expired JPS6028837B2 (ja) | 1979-08-09 | 1980-08-06 | ジアリ−ルチオフエン化合物、その製造法およびそれを含有する抗炎症剤 |
JP19200782A Granted JPS5888376A (ja) | 1979-08-09 | 1982-11-02 | ジアリ−ルブロモチオフエン化合物の製法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP19200782A Granted JPS5888376A (ja) | 1979-08-09 | 1982-11-02 | ジアリ−ルブロモチオフエン化合物の製法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS6028837B2 (ja) |
SU (1) | SU969163A3 (ja) |
ZA (1) | ZA804808B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0087629B1 (en) * | 1982-03-03 | 1986-01-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes |
WO1996026204A1 (fr) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de phenylamidinothiophene et agent antiphlogistique les contenant |
-
1980
- 1980-08-06 JP JP10815380A patent/JPS6028837B2/ja not_active Expired
- 1980-08-07 ZA ZA00804808A patent/ZA804808B/xx unknown
- 1980-08-08 SU SU802955218A patent/SU969163A3/ru active
-
1982
- 1982-11-02 JP JP19200782A patent/JPS5888376A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA804808B (en) | 1982-03-31 |
SU969163A3 (ru) | 1982-10-23 |
JPH0314311B2 (ja) | 1991-02-26 |
JPS5888376A (ja) | 1983-05-26 |
JPS5649377A (en) | 1981-05-02 |
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