NO154495B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en benzopyranforbindelse. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av en benzopyranforbindelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154495B NO154495B NO812042A NO812042A NO154495B NO 154495 B NO154495 B NO 154495B NO 812042 A NO812042 A NO 812042A NO 812042 A NO812042 A NO 812042A NO 154495 B NO154495 B NO 154495B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzopyran
- dihydro
- compound
- hydroxy
- propoxy
- Prior art date
Links
- -1 BENZOPYRAN COMPOUND Chemical class 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 4
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GSIDPBZVWJGZDA-UHFFFAOYSA-N (8-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound O1CC(COS(C)(=O)=O)CC2=CC(OC)=CC(O)=C21 GSIDPBZVWJGZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZJHUKNXSWZPY-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]ethanol Chemical compound C=1C(OCCO)=CC=2CCCOC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 OWZJHUKNXSWZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANJXJQTNXYKEN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-3,8-diol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)COC2=C1O UANJXJQTNXYKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEGZSOBDIZYPGN-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(CO)COC2=C1O AEGZSOBDIZYPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAESPGUTBOSZQY-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound O1CC(CO)CC2=CC(OC)=CC(O)=C21 YAESPGUTBOSZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMZUPWLVAXRJN-UHFFFAOYSA-N 3-(iodomethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound O1CC(CI)CC2=CC(OC)=CC(O)=C21 HJMZUPWLVAXRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLGZAUXEAPFFU-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2h-chromene Chemical compound C1=CCOC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 PMLGZAUXEAPFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQMJUCAPBBQO-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=2CCCOC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 LJXQMJUCAPBBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AVLIGBBBDNWHFL-UHFFFAOYSA-N ethyl (3-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl) carbonate Chemical compound C1C(O)COC2=C1C=CC=C2OC(=O)OCC AVLIGBBBDNWHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKFMSYTVZYGOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]acetate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCC)=CC=2CCCOC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 CKKFMSYTVZYGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOFDINSFMGNGX-UHFFFAOYSA-N ethyl [3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl] carbonate Chemical compound C1C(CO)COC2=C1C=CC=C2OC(=O)OCC LNOFDINSFMGNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDQXKOZADTABT-UHFFFAOYSA-N ethyl [6-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl] carbonate Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(OCCO)C=C2OC(=O)OCC YIDQXKOZADTABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDMAXZTWBNBMB-UHFFFAOYSA-N ethyl [6-(2-iodoethoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl] carbonate Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(OCCI)C=C2OC(=O)OCC PLDMAXZTWBNBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N levodropropizine Chemical compound C1CN(C[C@H](O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av den art som er angitt i krav l's ingress, med virkinger så som vaskulær glatt muskel-relakserende virkning, adrenergisk a-
og 3-blokkerende virkning som fører til en reduksjon i hjerteslaghastighet, myokardial, oksygenforbruk-reduserende virkning, blodstrømningsforøkende virkning og blodtrykks-
senkende virkning.
For b indelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse
er ikke tidligere beskrevet i litteraturen og er derfor nye.
De kan angis ved den følgende formel (I) '
hvor er en C3 - C5 alkylgruppe, R2 er hydrogen, halogen,
OH, N02, en karbamoylgruppe, en lavere alkylgruppe,en lavere
alkoksygruppe, en lavere alkylenoksygruppe eller en acetylgruppe, B er en enkeltbinding, en C-j-C^ alkylengruppe, en -Olaverealkylengruppe eller en -æNH-laverealkylengruppe, og n er 1 eller 2.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter også syreaddi-
sjonssaltene av forbindelsene med formel (I), fortrinnsvis deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
DOS nr. 2804625 og 2805404, europeisk patentsøknad nr.
3278, og japansk patentsøknad 149937/1978, beskriver f.
eks. forbindelser med adrenergisk (3-blokkerende virkning.
De tidligere beskrevne forbindelser skiller seg imidlertid klart fra forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i ringstruktur. De skiller seg også klart fra forbindelsene fremstilt under foreliggende oppfinnelse ved at de tidligere kjente forbindelser ikke har gruppen -(B-0N02)n som er vist i den ovennevnte generelle formel (I). De adskiller seg også fra hverandre i farmakologisk virkning ved at mens tidligere kjente forbindelser ikke viser blodtrykkssenkende virkning og blodstrømningsforøkende virkning, viser forbindelsen med formel (I) også disse virkninger.
Et formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I).
Fremstilling av forbindelsen (I) i foreliggende oppfinnelse kan skje f.eks. ved den følgende fremgangsmåte:
En forbindelse med formel (VI)
hvor B, R2 og n er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med formelen
hvor R-^ er som ovenfor angitt.
Amineringsreaksjon
Amineringsreaksjonen for overføring av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (I) kan f.eks. ut-føres ved å omsette forbindelsen med formel (VI) med et amin med formelen Nt^R-^ (hvor R-^ er som ovenfor angitt) i nærvær av et løsningsmiddel. Omsetningen kan f.eks. utfø-res ved en temperatur fra romtemperatur til ca. 90°C over et tidsrom på ca. 1 min. til 1 time.
I den ovennevnte utførelsesform kan et inert løsningsmid-del så som vann, metanol, etanol eller benzen brukes som løsningsmiddel. •
De molare forhold av reaktantene kan velges etter ønske. F.eks. kan 2 til 100 mol av aminet brukes pr. mol av forbindelsen av formel (VI).
Fremstilling av forbindelsen med formel (I) i denne o<p>pfinnelsen kan skje ved å velge den ovennevnte fremgangsmåte riktig. Forbindelsen med formel (I) som kan erholdes således har forskjellige farmakologiske egenskaper omfattende vaskulære glattmuskel-relakserende virkning, adrenergisk a- og f}-blokkerende virkning som fører til en reduksjon av hjerteslaghastighet, myokardial oksygenforbruk-reduserende virkning, blodstrøm-ningsøkende virkning og blodtrykkssenkende virkning. På grunn av disse farmakologiske aktiviteter er disse forbindelser anvendelige i medisiner for behandling av kardiovaskulære sykdommer så som anti-angina legemidler, hypotensive midler, forbedringsmidler for det kardiovaskulære system og antiarrhytmiske legemidler.
For bruk som aktive forbindelser i farmasøytiske blandinger fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. nevnes de følgen-de forbindelser med formel (I<1>) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
hvor R^' er en C, ~ C5 alkyl, fortrinnsvis for-grenet alkyl,
B' er en enkelt binding eller en C-^-C^ alkylengruppe, fortrinnsvis en C^-C^ alkylengruppe.
Det kardiovaskulære sykdomsbehandlingsmiddel med alle de forannevnte farmakologiske virkninger er ikke tidligere kjent. Videre er de enestående farmakologiske virkningene til forbindelsen med formel (I) langvarige, og absorpsjonen av denne forbindelsen in vivo ved oral administrering er fortreffelig. Videre har forbindelsen lav toksisitet. Derfor er denne farmasøytiske blanding anvendelig for fore-bygging og behandling av sykdommer i det kardiovaskulære system.
Forbindelsen kan foreligge i form av sitt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssalter kan lett erholdes ved å bringe forbindelsen med formel (I) i kontakt med en egnet uorganisk eller organisk syre. Slike syreaddisjonssalter som er farmasøy-tisk akseptable foretrekkes. Eksempler på syreaddisjons-saltene er hydroklorider, nitratet, sulfater, fosfater, oksalater, maleater, metansulfonater, etansulfonater, p-toluensulfonater, fumarater, laktater, malonater og acetat-er.
Flytende eller faste bæremidler eller fortynningsmidler kan brukes for dannelse av den farmasøytiske blanding med forbindelsen fremstilt ved foreliggende oppfinnelse. De kan innbefatte eksipienter, bindemidler, smøremidler, emulgeringsmidler osv. som er kjent i farmasøytisk produksjon. Eksempler på disse bæremidler eller fortynningsmidler omfatter stivelser så som potetstivelse, hvetestivelse, maisstivelse og risstivelse, sukkere så som laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol, celluloser så som krystallinsk cellulose, kalsium-karboksymetyl-cellulose og hydroksypropyl-cellulose med en lav substitusjonsgrad; uorganiske substanser så som kalium-fosfat, kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat og talkum; bindemidler så som gelatin, gummi arabikum, metylcellulose, natrium-karboksymetyl-cellulose, polyvinylpyrrolidon og hydroksypropyl-cellulose; polyhydriske alkoholester-type ikke-ioniske overflatemidler så som fettsyremonoglyserider, sor-bitanfettsyreestere, sukrose og polyglyserolfettsyreestere; og polyoksyetylen-type ikke-ioniske overflateaktive midler.
De farmasøytiske blandinger kan foreligge i alle tidligere kjente doseringsformer for formulering av farmasøytika så som suppositorier, pulvere, granulater, tabletter, sublingu-ale tabletter, flytende preparater, injiserbare preparater og suspensjoner.
De farmasøytiske blandinger kan gis ad alle perorale eller parenterale veier, så som intravenøs, sublingual eller in-trarektal administrering. For langtidsadministrering foretrekkes oral vei.
Dosen kan forandres etter ønske. For eksempel kan forbindelsen med formel (I) gis i en dose på ca. 1 til 100 mg/leg-eme/dag, fortrinnsvis ca. 5 til 50 mg/legeme/dag. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ekstremt lite toksiske som påvist ved deres akutte toksisitet (LD^Q) på 500 til 1000 mg/kg (mus, oral) og 65 til 100 mg/kg (mus, intravenøs).
Noen eksempler er gitt nedenunder for å undersøke den farmakologiske virkningen til forbindelsene fremstilt ved denne oppfinnelse.
De følgende eksperimentelle eksempler viser virkningen til forbindelsene med formel (I) på blodtrykk og hjertehastighet.
De benytte forsøkslegemidler var følgende:
Forbindelse Ia: 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropyl
amino)propoksy]-3-nitrato-2H-benzopyran Forbindelse Ib: 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropyl
amino)propoksyl-3-nitrato-metyl-2H-benzopyran
Sammenligningsdroge I: propranolol-hydroklorid Sammenligningsdroge II: triklormetiazid
Eksperimentelt eksempel 1
1) Virkningen av forsøksforbindelsene på blodtrykk og hjertehastigheter ble undersøkt ved å bruke spontant hypertensive rotter (SHR), renalt hypertensive rotter og DOCA hypertensive rotter. De arterielle blodtrykkene ble målt med en trykktransducer i den femorale arterie. Hjertehastigheten ble målt med tachometerdriver av pulstrykket.
Hver av forsøksforbindelsene var oppslemmet i en 0,5 % karboksymetylcellulose-løsning og gitt oralt. Resultatene er plottet inn på fig. 1 til 3 som viser virkningen av for-søksmedikamentene på blodtrykkene og hjertehastigheter hos de spontant hypertensive rotter, renalt hypertensive rotter og DOCA hypertensive rotter hhv.. I fig. 1 til 3 refererer kurven a til en gruppe som fikk forbindelsen Ia i en dose på 3 mg/kg, kurve b til en gruppe som fikk forbindelse Ia i en dose på 10 mg/kg, kurve c en gruppe som fikk forbindelsen Ib i en dose på 3 mg/kg, kurve d til en gruppe som fikk forbindelsen Ib i en dose på 10 mg/kg, kurve e til en gruppe som fikk sammenligningsdrogen I i en dose på 10 mg/
kg, og kurve f til en gruppe som fikk sammenligningsdrogen I i en dose på 3 0 mg/kg.
Resultatene viser at forbindelsene fremstilt ved foreliggende oppfinnelse raskt virker i oral administrering og deres virkninger varer over et langt tidsrom. Til forskjell fra konvensjonelle antihypertensive droger forårsaker videre forbindelsene fremstilt ved oppfinnelsen ikke en reflektiv økning i hjertehastigheten som er forbundet med et fall i blodtrykk, og er derfor spe-sielt sikre. Videre adskiller disse forbindelsers egenskaper seg fra konvensjonelle |3-blokkerende droger ved at forbindelsene fremstilt ved oppfinnelsen reduserer både det systoliske og diastoliske blodtrykk i samme grad. 2) Forbindelsen Ia ble gitt oralt i en dose på 3 eller 10 mg/kg til spontant oralt hypertensive rotter over 4 uker,
og blodtrykkene og kroppsvekten til rottene ble målt. Fig.
4 viser kroppsvektene og blodtrykkene som ble målt den før-ste administreringsdag og hver uke senere. I fig. 4 refererer kurve a til en gruppe som fikk forbindelsen Ia i en dose på 3 mg/kg, og kurven b til en gruppe som fikk forbindelsen Ia i en dose på 10 mg/kg. Kurven c refererer til en kontrollgruppe.
Etter påbegynnelsen av vellykket administrering ble rotten-es blodtrykk målt hver uke 3 og 8 timer hhv. etter administrering av 10 mg/kg av forbindelsen Ia og resultatene er vist i fig. 5. I fig. 5 viser kurven a til en gruppe som fikk forsøksdrogen, og den prikkede linje b refererer til en kontrollgruppe.
Resultatene viser at selv når forbindelsen fremstilt ved foreli<g>gende oppfinnelse gis over et utstrakt tidsrom, opprettholdes dens antihypertensive virkning og forhindrer økning av hyp-ertensjonen. Dens sikkerhet under langtidsadministrering ble fastslått med sikkerhet fra det faktum at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke påvirker økningen av kroppsvekt.
Eksperimentelt eksempel 2
Ved å bruke rotter, 5 pr. gruppe, ble mengden av urin og mengden av elektrolytter (natrium, kalium) som ble utskilt målt over 5 timer etter oral administrering av hver av drogene ved en oral vannbelastningsmetode. Hver av forsøks-drogene ble oppslemmet i 0,5 % karboksymetylcellulose-løsning og gitt oralt. Resultatene er vist i tabell 1. Hver av de numeriske verdier som er angitt i tabellen er
en gjennomsnittsverdi + standard avvik.
Resultatene viser at forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen har markert diuretisk og elektrolytt-utskill-ende virkninger.
Eksperimentelt eksempel 3
Voksne hunder ble bedøvet med 3 0 mg/kg pentobarbital gitt intravenøst og tilført oksygen kunstig. Virkningen av forbindelsene Ia og Ib på hemodynamiske parametere ble under-søkt. Droger ble anvendt oppløst i 0,IN saltsyre og gitt over 1 til 300 ug/kg doseringsområde.
1) Midlere blodtrykk (MBP)
Målt fra den kannulerte femoral-arterie med en trykktransducer.
2) Hjertehastighet (HR)
Målt med et kardiotachometer utløst med ECG.
3) Kardialt utbytte (CO)
Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde pipsfert på aorta-ascenden.
4) Venstre ventrikulær og diastolisk trykk (LVEDP)
Målt med et mikro-tip kateter transducer innført i venstre ventrikkel.
5) Koronar blodstrøm.
Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde plassert på den venstre sirkulasjonsgren.
6) Vanlig karotidarterie-blodstrøm
Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde plassert på den felles karotide arterie.
7) Renal blodstrøm
Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde plassert på den venstre renalarterien.
8) Femoral blodstrøm
Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde plassert
på den femorale arterie.
Resultatene fra punktene 1) til 4) er vist i figurene 6 til 9. Fig. 6 er en kurve som viser kardiale resultater (CO), midlere blodtrykk (MBP), total perifer vaskulær motstand (TVR=MBP/CO) og hjertehastigheter (HR) hos bedøvede hunder som er gitt forbindelsen Ia intravenøst, og fig. 7 er en kurve som viser de samme punkter hos bedøvede hunder som fikk forbindelsen Ib gitt intravenøst. De enkelte kurver viser variasjoner med tiden hos de undersøkte dyr. I for-søkene som er vist i fig. 6 ble 3 hunder brukt, og i for-søkene som er vist i fig. 7 ble 2 hunder brukt. Hver for-søksdroge ble gitt i en forut bestemt mengde ca. hvert 15. minutt.
Fig. 8 er en kurve som viser venstre ventrikulær endediastoliske trykk (LVEDP), midlere blodtrykk (MBP), maksimum hastighet av venstre ventrikkels kontraksjon (LVDP/dt) og hjerteslag hos en bedøvet hund som ble gitt forbindelsen Ia intravenøst, og fig. 9 er en kurve som viser det samme punkt hos en bedøvet rotte som fikk forbindelse Ib.
Forbindelsene fremstilt ved foreliggende oppfinnelse viste en langvarig hypotensiv virkning i lave doser (3 til 30 mg/kg) og en forbigående klar hypotensiv virkning og så en langvarig hypotensiv virkning i høye doser. I høye doser på 1 til 3 ug/kg begynte forbindelsene å vise en langvarig virkning med ned-satt hjertehastighet. I lave doser viser de en virkning på reduksjon av kardialt utbytte, og i høye doser en forbigående virkning av økning på denne og så reduksjon av denne.
De viste også en forbigående reduserende virkning på den totale perifere motstand i en dose på 10 til 30 ug/kg. I høye doser viste de en virkning på reduksjonen av venstre ventrikulære endediastoliske trykk, og i lave doser viste de en virkning av reduksjonen av maksimumshastigheten til kontraksjonen av venstre ventrikkel.
Resultatene av disse forsøkene 5) til 8) er vist i tabell 2.
Eksperimentelt eksempel 4
Aktivitetene til forbindelser Ia og Ib på forskjellig iso-lerte glatte muskler ble undersøkt ved Magnus' metode.
Hver av forsøksdrogene ble brukt i en konsentrasjon på
10~<9> til 4 x 10~<4> mol/1000 ml (M).
1) Isolert atrium cordis-prøver
Ved å bruke atrium dekstrum og atrium sinistrum av et marsvin ble kontraksjonskraften og rytmen målt, og den antagonistiske virkningen til forsøksdrogene på isoproterenol ble undersøkt.
2) Isolert bronchus-prøve
Ved å bruke bronchus fra et marsvin ble den antagonistiske virkning til forsøksdrogene på isoproterenol undersøkt.
3) Isolert koronararterie
Ved å bruke den venstre kretsgrenen til en hund ble virkning av forsøksdrogene på kaliumkontraktur undersøkt.
4) Isolert portåre
Ved å bruke en isolert portåre fra en hund, ble virkningen av forsøksdrogene på kaliumkontraktur undersøkt.
5) Isolert saphenåre
Ved å bruke en isolert saphenåre fra en hund ble virkningen av forsøksdrogene på kaliumkontraktur undersøkt.
6) Isolert mesenterisk arterie
Ved å bruke en isolert mesenterisk arterie fra en hund, ble den antagonistiske virkningen til forsøksdrogene på (a) kaliumkontraktur og (b) norepinephirin undersøkt.
Resultatene er vist i tabell 3. Tallene i tabellen er resi-proke logaritmer av molare konsentrasjoner.. pA^ viser den molare konsentrasjonen av en forsøksdroge som er nødvendig for å forskyve doserings-reaksjonskurven av isoproterenol, osv. parallelt mot en høyere dosering med to ganger, og pD'2 viser den molare konsentrasjonen av en forsøksdroge som kreves for å inhibiere maksimumsreaksjonen av kalium med 50% (se Lectures in Development of Pharmaceuticals, bind 5, Evaluation of Pharmacological Efficacy, sidene 1741-1773; utgitt av Chijin Shoin, Japan).
Resultatene viser at forbindelse Ia som fremstilles ifølge oppfinnelsen har sterkt (3- og a-blokkerende virkning.
Drogeformulering Eksempel 1
Tabletter:-
De ovennevnte bestanddeler blandes jevnt og tabletteres til
tabletter med en diameter på 5 mm og en vekt på 50 mg ved en direkte tabletteringsmetode. Disse tabletter hadde en hårdhet på 6 kg og en spregningstid på 1 minutt.
Drogeformulering Eksempel 2
Granuler:-
Bestanddelene i A ble igjen blandet og deretter knadd med løsning B. Blandingen ble granulert ved en ekstrusjonsgra-nuleringsmetode, og deretter tørket i vakuum ved 50°C og siktet.
Drogeformulering Eksempel 3
Fine partikler:-
De ovennevnte bestanddeler ble blandet jevnt og knadd med 25 deler etanol. Blandingen ble granulert ved en pulveri-serings-granuleringsmetode, tørket med luftstrøm ved 50°C og siktet.
Drogeformulering Eksempel 4
Kapsler:-
De ovennevnte bestanddeler ble jevnt blandet og 90 mg av blandingen ble pakket i hver av nr. 5 lokkapsler.
EKSEMPEL 1
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitratometyl-2H-benzopyran:-
23,95 g 3,4-dihydro-8-hydroksy-3-hydroksy-metyl-2H-l-benzopyran ble oppløst i 270 ml tetrahydrofuran, og 14,8 g trietylamin ble tilsatt. Ved røring under iskjøling ble en løsning av 15,9 g etylklorformat i 13 5 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis over 1,5 timer. Blandingen ble rørt ved 2°C i 1,5 timer. Etter reaksjonen ble det uløselige stoff fjernet ved filtrering, og moderlutene ble destillert under redusert trykk. Resten ble tilsatt 500 ml etylacetat for dannelse av en løsning. Løsningen ble vasket i rekkefølge med 2N saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert hvilket ga 33,6 g (utbytte 100%) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyloksy-3-hydroksymetyl-2H-l-benzopyran.
Dette produktet ble oppløst i 520 ml acetonitril og ved rør-ing under kjøling ble en løsning bestående av 22,47 g rykende salpetersyre, 35,76 g eddiksyreanhydrid og 75 ml acetonitril tilsatt dråpevis i 3 porsjoner med 10 minutters mellomrom. Blandingen ble rørt ytterligere 10 min.. Etter omsetning ble en vandig løsning av natriumbikarbonat tilsatt for å justere reaksjonsblandingens pH til 7,0, og så ble blandingen ekstrahert med 500 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, og løsningsmidlet ble avdestillert hvilket ga 39,7 g (utbytte 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyloksy-3-nitratomet-yl-2H-l-benzopyran.
39,7 g av det resulterende 3,4-dihydro-8-etoksy-karbonyl-oksy-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran ble oppløst i 280 ml metanol, og 160 ml av en IN natriumhydroksydløsning ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 min. Etter omsetningen ble 2N saltsyre tilsatt for å justere reaksjonsblandingens pH til 5,0. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med 500 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket, og deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og man fikk 27,6 g av en brunsvart viskøs olje. Oljen ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi hvorved man fikk 18,1 g (utbytte 60.3 %) 3,40 dihydro-8-hydroksy-3-nitratometyl-2H-1-benzopyran.
Forbindelsen ble oppløst i 240 ml dioksan og 80.15 ml av en IN natriumhydroksydløsning og 32.2 ml epiklorhydrin ble tilsatt. Blandingen ble omsatt ved 50°C i 2 timer. Etter omsetningen ble 500 ml kloroform tilsatt og blandingen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og man fikk 22.5 g av en brun viskøs olje. Oljen ble renset kiselgelkolonne-kromatografi og ga 16,35 g (utbytte 72,5 %) 3,4 dihydro-8-[(2,5-epoksy)propoksy]-3-nitra-tometyl-2H-l-benzopyran. 11.35 g av det resulterende 3,4-dihydro-8-[(2,3-epoksy)pro-poksy]-,?-nitratometyl-2H-l-benzopyran ble oppløst i 570 ml etanol og 144 ml isopropylamin med tilsatt. Blandingen ble omsatt i 3 0 min. under tilbakeløp med røring. Etter omsetningen ble løsningsmidlet destillert fra under reduser-ert trykk og ga 15,0 g av en lys brun viskøs olje. Oljen ble renset ved aluminiumoksyd-kolonnekromatografi og ga 8,55 g (utbytte 62,3 %) 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitratometyl-2H-benzopyran som far-geløse nåler med et smeltepunkt på 64 til 68°C.
Maleatsalt
Fargeløse nåler
Smeltepunkt: 114 - 116°C
EKSEMPEL 2
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran:-
23.05 g 3,4-dihydro-3,8-dihydroksy-2H-l-benzopyran ble opp-løst i 320 ml tetrahydrofuran, og 16,7 g trietylamin ble tilsatt. Ved røring under kjøling ble en løsning av 17,9 g etylklorformat i 100 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble opparbeidet på samme måte som i eksempel 1 og ga 33.1 g (utbytte 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksy-karbonyl-oksy-3-hydroksy-2H-l-benzopyran.
34,0 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 600 ml acetonitril og løsningen ble avkjølt. Under røring ble en løsning bestående av 24.1 g rykende salpetersyre, 38.3 g eddiksyreanhydrid og 66 ml acetonitril tilsatt, og den samme omsetning og rensning som i eksempel 1 ble utført, hvilket ga 10.95 g (utbytte 27.1 %) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyl-oksy-3-nitrato-2H-l-benzopyran. Denne forbindelse ble hyd-rolysert på vanlig måte og ga 7.65 g (utbytte 96.3 %) 3.4-dihydro-8-hydroksy-3-nitrato-2H-l-benzopyran som blekgule prismer.
7.30 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 41.5 ml IN natriumhydroksydløsning, og 6.72 g epiklorhydrin ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 11 timer,
og deretter opparbeidet på samme måte som i eksempel 1, hvorved man fikk 4.8 0 g (utbytte 52.0 %) 3,4-dihydro-8[(2,3-epoksy)propoksy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller.
3.5 g av den resulterende epoksyforbindelse ble oppløst i 280 ml etanol og 35 ml isopropylamino ble tilsatt. Blandingen ble rørt under tilbakeløp i 30 min.. Etter reaksjonen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi og ga 3.42 g (utbytte 80.0 %) 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran som fargeløse nåler med et smeltepunkt på 107 til 116°C. EKSEMPEL 3 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-metoksy-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-
5.15 g metylklorid ble satt til en løsning av 6.30 g 3,4-dihydro-8-hydroksy-3-hydroksymetyl-6-metoksy-2H-l-benzopyran i 90 ml vannfri pyridin, og blandingen ble rørt i 1,5 timer. Etter omsetningen ble løsningsmidlet destillert fra. Resten ble oppløst i 100 ml etylacetat og vasket med vann, IN saltsyre og vann i denne rekkefølge, og deretter tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra og resten ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi og ga 5.47 g (utbytte 63.3 %) 3,4-dihydro-8-hydroksy-3-mesyloksymetyl-6-metoksy-2H-l-benzopyran som en lys brun viskøs olje.
5.45 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 60 ml dimetylformamid, og 11.3 g natriumjodid ble tilsatt. Reaksjonen ble utført ved 120°C i 1 time. 200 ml etylacetat ble ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og vann og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra, og resten ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi og ga 4.05 g (utbytte 66.9 %) 3 , 4-dihydro-8-hydroksy-3- jodmetyl -6-metoksy-2H-l-benzopyran som en lys gul viskøs olje.
3.8 0 g av jodmetylforbindelsen ble oppløst i 50 ml acetoni-
tril og 8.09 g sølvnitrat ble tilsatt. Reaksjonen ble ut-ført ved 50°C i 2 timer. Det uløselige stoff ble fjernet ved filtrering og 200 ml kloroform satt til moderluten. Blandingen ble vasket med vann, en mettet vandig løsning
av natriumklorid og vann i denne rekkefølge, og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra, og resten ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi og ga 1.93 g (utbytte 63.7 %) 3,4-dihydro-8-hydroksy-6-metoksy-3-nitratometyl-2H-1-benzopyran som lyse gule prismer med et smeltepunkt på 80 til 82°C.
1.71 g av den resulterende nitratometylforbindelse ble opp-løst i 14 ml IN natriumhydroksydløsning, og 1.24 g epiklorhydrin ble tilsatt. Reaksjonen ble utført ved 50°C i 1 time, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet på samme måte som i eksempel 1 og ga 1.59 g (utbytte 76.2 %) 3,4-dihydro-8-[(2,3-epoksy)propoksy]-6-metoksy-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran som en lysegul viskøs olje.
1.0 g av den resulterende epoksyforbindelse ble oppløst i
50 ml etanol, og 20 ml isopropylamin ble tilsatt. Reaksjonen ble utført ved 70°C i 40 min.. Etter reaksjonen ble løs-ningsmidlet destillert fra og resten ble renset ved aluminiumoksyd-kolonnekromatografi og ga 1.1 g (utbytte 92.4 %)
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-met-oksy-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran som en lysegul viskøs olje.
EKSEMPEL 4
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-(2-nitratoetoksy)-2H-l-benzcpyran:-
OH CH-,
1 / 3
0-CH„CHCH_NHCH
■ 2 2
OCH2CH2ON02
0-82 g 8-benzyloksy-3,4-dihydro-6-hydroksy-2H-l-benzopyran (0.82 g) ble oppløst i 300 ml vannfri aceton, og 0.88 g vannfritt kaliumkarbonat og 1.07 g etylbromacetat ble tilsatt. Blandingen ble rørt under tilbakeløp i 7 timer. Etter reaksjonen ble det uløselige stoff fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble destillert av. Resten ble
oppløst i 50 ml kloroform, vasket med vann og tørket. Løs-ningsmidlet ble destillert fra og ga 1.09 g (utbytte 99.5 %) 8-benzyloksy-3,4-dihydro-6-etoksykarbonylmetoksy-2H-l-benzopyran.
En løsning av den resulterende forbindelse i 50 ml vannfri eter ble satt dråpevis over 10 min. til en løsning av 0.72 g aluminiumlitiumhydrid i 50 ml vannfri eter ved røring under iskjøling. Blandingen ble rørt videre 1 time, og under iskjøling tilsattes vannmettet eter og 4N saltsyre. Blandingen ble filtrert ved bruk av celitt. Natriumklorid ble satt til filtratet, og det ble ekstrahert med eter ved en saltutfellingsmetode. Etersjiktet ble vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi og ga 0.89 g (utbytte 87.8 %) 8-benzyloksy-3,4-dihydro-6-(2-hydroksyetoksy)-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller.
1.78 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 140 ml etanol og 1,78 g 10 % palladium-karbon ble tilsatt. Det ble redusert ved å føre hydrogengass på vanlig måte inn hvorved man fikk 1.08 (utbytte 91.5 %) ?,4-dihydro-8-hydroksy-6-(2-hydroksyetoksy)-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller.
1.10 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran, og under røring ble 0,68 g trietylamin og deretter 0,72 g etylklorformat tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 50 min. Etter reaksjonen ble uløse-lige stoffer fjernet ved filtrering og løsningsmidlet avdestillert. Resten ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi og ga 1.40 g (utbytte 88.5 %) 3,4-dihydro-8-etoksy-karbonyloksy-6-(2-hydroksyetoksy)-2H-l-benzopyran som et lys gul viskøs olje.
1.24 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 14 ml vannfritt pyridin og under røring og i iskjøling ble 1,00
g metansulfonylklorid tilsatt dråpevis og omsatt 1 time. Deretter ble en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 50 ml i kloroform. Kloroformsjiktet ble først vasket med 2N saltsyre og så vann og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert hvorved man fikk 1.52 g (utbytte 94.8 %) 3,4-di-hydro-8-etoksykarbonyloksy-6-(2-mesyloksyetoksy)-2H-l-benzo-
pyran som en Tys gul viskøs olje.
Den resulterende mesyloksyforbindelse ble oppløst i 15.6 ml dimetylformamid, 2.48 g natriumjodid ble tilsatt. Blandingen ble omsatt ved 120 oC i 2 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 100 ml etylacetat, vasket og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra og resten ble renset med kiselgelkromatografi og ga 0.56 g (utbytte 34.3 %) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyloksy-6-(2-jodetoksy)-2H-l-benzopyran.
1.4 0 g av den resulterende jodetoksyforbindelse ble opp-løst i 16 ml acetonitril og 3.0 g sølvnitrat ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 70°C i 1 time. Til reaksjonsblandingen satte man 100 ml etylacetat, og det uløselige stoff ble fjernet ved filtrering etterfulgt av vask med vann og tørking. Løsningsmidlet ble avdestillert og ga 1.16 g (utbytte 99.3 %) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyloksy-6-(2-nitrato-etoksy)-2H-l-benzopyran som en lysegul viskøs olje.
Den resulterende nitratoetoksyforbindelse ble oppløst i 30 ml metanol, og 5.6 ml av en IN natriumhydroksydløsning ble tilsatt for å hydrolysere den på vanlig måte. Man fikk 0.83 g (utbytte 91.8 %) 3,4-dihydro-8-hydroksy-6-(2-nitrato-
etoksy)-2H-l-benzopyran som en fargeløs viskøs olje.
0. 81 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 9.4 ml av en IN natriumhydroksydløsning, og 1.47 g epiklorhydrin ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 50 oC i 6 timer. Etter Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 50 ml kloroform, vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra, og resten ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi og ga 0.63 g (utbytte 63.8 %) 3,4-dihydro-8-[(2,3-epoksy)propoksy]-6-(2-nitratoetoksy)-2H-1-benzopyran som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 70 til 73°C.
Den resulterende epoksyforbindelse ble oppløst i 50 ml etan-01, 6.3 ml isopropylamin ble tilsatt. Blandingen ble rørt 25 min. under tilbakeløp. Etter reaksjonen ble løsnings-midlet destillert fra og resten ble renset ved aluminiumoksyd-kolonnekromatografi og ga 0.71 g (utbytte 94.7 %) 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-(2-nitratoetoksy)-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 87 til 91 C.
EKSEMPEL 5 27
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy] - 2 - nitratometyl-2H-l-benzopyran:-
Summeforme<l:><c>i6H24<N>2°6
Fargeløse krystaller, smp.: 84 - 86°C.
NMR: 8 (CDC13)
EKSEMPEL 6
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-7-met-oksy-2-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: C, _,H N 0_
17 26 2 7
Blekgule krystaller, smp.: 70 - 83°C
NMR: § (CDC1.J
EKSEMPEL 7
3,4-dihydro-5-karbamoyl-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino) propoksy]-2-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: C-^^H^^N^O^
Fargeløse krystaller,
4.30 (2H, d, J=5Hz, CH2ONC>2 )
6.87 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H)
7.10 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H)
-1
IR: vKBr cm
1630, 1280 (N02)
EKSEMPEL 8
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-t-butylamino)propoksy]-3-nitra-tometyl-2H-l-benzopyran:-Summeformel: ^ i- j^ 26^ 2°6
Blekgul, viskøs olje
NMR: 5 (CDC13)
1.02 (9H, s, -C(CH3)3 )
4.52 (2H, d, J=6Hz, -CH2ON02 )
6.63 - 6.93 (3H, m, aromatisk H)
IR: >J væskefilm cm
1630, 1270 (N02)
J EKSEMPEL 9
3,4-dihydro-8-£[(2-hydroksy-3-(1-etylpropyl)amino]-propoksy^-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-Summeformel: ci8H28N2°6
Blekgul, viskøs olje
EKSEMPEL 10
3,4-dihydro-5-karbamoyl-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)-propoksy]-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-
Summeforme<l:><C>^H^N-^O-,
Fargeløse krystaller
NMR: 8 (CDC13)
EKSEMPEL 11
3,4-dihydro-2,3-dinitratometyl-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: ci7<H>25<N>3°9
Lysegult, viskøst oljeprodukt
NMR: 8 (CDCl-J
EKSEMPEL 12
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: cigH24<N>2^6
Lysegul, viskøs olje
NMR: 8 (CDC13)
EKSEMPEL 13
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-2-metyl-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: C2.7<H>26<N>2°6
Fargeløs, viskøs olje
NMR: 6 (CDC13)
EKSEMPEL 14
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-(2-nitrato)etyl-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: C^7H26N2°6
Lysegul, viskøs olje
NMR: S (CDC13)
i
SKSEMPEL 15
i,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-ietoksy-3-nitrato-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: C^8<H>24<N>2°<7>
^ysegul viskøs olje
«IR: 6 (CDC1.J
ER: -3 væskefilm cm
1630, 1280 (N02)
EKSEMPEL 16
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-nitrato-5 eller 7-nitro-2H-l-benzopyran:-
Summeforme<l:><c>15<H>2i<N>3°a
Lysegule krystaller
NMR: S (CDC13)
EKSEMPEL 17
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-nitrato-6-nitro-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: ci5H21<N>3°8
Lysegule krystaller
NMR: S (CDC13)
7.82 (1H, d, J=3Hz, aromatisk H)
7.99 (1H, d, J=3Hz, aromatisk H)
IR: >) KBr cm<_1>
1630, 1280 (N02)
EKSEMPEL 18
3,4-dihydro-4-hydroksy-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)-propoksy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: C]_5H22<N>2°7
Fargeløse krystaller
NMR: S (CDC13 - CD3OD)
EKSEMPEL 19
2,3-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-. nitratoheptyl-2H-l-benzopyran:-
Summeforme<l:> C~~H.,^No0-
2.1 36 l 6
Fargeløs "iskøs olje
NMR: & (CDC13)
EKSEMPEL 20
2,3-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitratoetoksy-2H-l-benzopyran:-
Summeforme<l:> C-^B^gN 0.^
Fargeløs viskøs olje
NMR: S (CDC1-)
EKSEMPEL 21
6-acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)-pro-poksy] -3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: C]_gH26<N>2°7
Fargeløse nåler, smp.: 94 - 106°C
NMR: § (CDC13)
EKSEMPEL 22
6-acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)pro-poksy] -3-nitrato-2H-l-benzopyran:-
Summeforme<l:> C,_H,,.N_0_
17 24 2 7
Lysegule nåler, smp.: 109 - 124°C
NMR: § (CDC13)
EKSEMPEL 2 3
6-acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-t-butylamino)-pro-poksy] -3-nitrato-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: C]_gH26N2°7
Lysegule nåler, smp.: 94 - 99°c
NMR: S (CDC1,)
EKSEMPEL 24
3,4-dihydro-3-hydroksy-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)pro-poksy] -6-(2-nitrato)etoksy-2H-l-benzopyran:-
Summeforme<l:> C,_H N 0
xl 2o 2. o
Lysegul viskøs olje
NMR: S (CDC13)
EKSEMPEL 2 5
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-2-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeformel: C]_8H27N3°7
Fargeløse krystaller, smp.: 121 - 123°C
NMR: £ (CDCl-J
EKSEMPEL 26
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-7-metoksy-2-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeformel: C-^<g>l^gN3°g
Fargeløse krystaller, smp.: 85 - 91°C
NMR: 5 (CDC13)
EKSEMPEL 27
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-5-metoksy-2-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeforme<l:><c>i9<H>29<N>3°8
Lysegul viskøs olje
NMR: S (CDC13 - CD3OD)
EKSEMPEL ?«
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-2-[N-(3-nitratopropyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeforme<l:> C^gt^gN-^O^
Fargeløse nåler, smp.: 118 - 125°C
NMR: & (CDC13)
EKSEMPEL 29
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-metoksy-2-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeforme<l:> C]_9H29N3°8
38
Fargeløse prismer, smp.: 117 - 120°C
NMR: £ (CDC1-J
EKSEMPEL 30
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeformel: C,0H N 0
lo z / 3 /
Lysegul viskøs olje
NMR: S (CDC1 )
EKSEMPEL 31
3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeforme<l:> C]_gH27N3°7
Fargeløse krystaller, smp.: 79 - 82°C
NMR: § (CDC1.)
EKSEMPEL 32
3,4-dihydro-8-[(3-t-butylamino-2hydroksy)propoksy]-3-nitra-to-2H-l-benzopyran:-
Summeformel: c-j.6H24N2°6
Lysegul viskøs olje
NMR: 5 (CDC1-.)
Claims (1)
- Analogifromqanqsmate for fromstillinq av on terapeutiskaktiv forbindelse av formel (I)hvor R-, er on C n _ C,- alkylgruppe, R2 cr hydroqen, halogen, Oll, N09, on karbamoy Igruppe, en lavero alkylqruppe, en lavere alkoksygruppe, on lavere alkylenoksygruppe eller on acctylqruppo, B er en enkoltbinding, en C-^ - C 7 alkylengruppe, en -O-lavere alkylengruppe eller en -CONH-lavere alkylengruppe, oq n er 1 eller 2,og et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at en forbindelse av formel (VI)hvor R2/ B og n er som definert ovenfor, omsettes med et amin av formel hvor R-^ er som definert ovenfor.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8084180A JPS6054317B2 (ja) | 1980-06-17 | 1980-06-17 | 新規ベンゾピラン誘導体 |
JP55182854A JPS57106619A (en) | 1980-12-25 | 1980-12-25 | Remedy for circulatory disease |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO812042L NO812042L (no) | 1981-12-18 |
NO154495B true NO154495B (no) | 1986-06-23 |
NO154495C NO154495C (no) | 1986-10-01 |
Family
ID=26421809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO812042A NO154495C (no) | 1980-06-17 | 1981-06-16 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en benzopyranforbindelse. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4394382A (no) |
EP (1) | EP0042299B1 (no) |
KR (1) | KR850000193B1 (no) |
AU (1) | AU543347B2 (no) |
CA (1) | CA1178598A (no) |
CS (1) | CS226731B2 (no) |
DD (1) | DD160453A5 (no) |
DE (1) | DE3166300D1 (no) |
DK (1) | DK154557C (no) |
ES (1) | ES8300104A1 (no) |
FI (1) | FI79307C (no) |
IE (1) | IE52067B1 (no) |
NO (1) | NO154495C (no) |
PL (1) | PL130537B1 (no) |
SU (1) | SU1212325A3 (no) |
ZA (1) | ZA814042B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5965076A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Kowa Co | 新規なキノリン誘導体 |
JPS60181083A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Kowa Co | 新規ラセミ体及びその変換方法 |
JPS60208973A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Kowa Co | 循環系疾患治療剤 |
GB8730051D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5981572A (en) * | 1996-05-14 | 1999-11-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Benzofurans and benzopyrans as chronobiological agents |
TWI290470B (en) | 1999-12-01 | 2007-12-01 | Sankyo Co | The composition for treating glaucoma |
OA12905A (en) | 2002-08-19 | 2006-10-13 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
JP4675232B2 (ja) * | 2002-10-24 | 2011-04-20 | 興和株式会社 | 神経線維再生促進剤 |
US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
TWI646091B (zh) * | 2012-12-28 | 2019-01-01 | 日商衛斯克慧特股份有限公司 | 鹽類及晶形 |
JP2016516804A (ja) | 2013-04-17 | 2016-06-09 | ファイザー・インク | 心血管疾患を治療するためのn−ピペリジン−3−イルベンズアミド誘導体 |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
JOP20210193A1 (ar) | 2019-01-18 | 2023-01-30 | Astrazeneca Ab | مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1493998A (en) * | 1975-06-03 | 1977-12-07 | Beecham Group Ltd | Propanolamine derivatives |
JPS54106476A (en) * | 1978-01-04 | 1979-08-21 | Merck & Co Inc | Multiisubstituted 22*33lower alkylaminoo22 r100propoxy*pyridine |
DE2804625A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-acylamino-phenyl-aethanolamine |
DE2805404A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-06-09 US US06/271,927 patent/US4394382A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-11 AU AU71652/81A patent/AU543347B2/en not_active Expired
- 1981-06-12 IE IE1312/81A patent/IE52067B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-12 CA CA000379656A patent/CA1178598A/en not_active Expired
- 1981-06-15 FI FI811856A patent/FI79307C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 ES ES503091A patent/ES8300104A1/es not_active Expired
- 1981-06-16 NO NO812042A patent/NO154495C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 KR KR1019810002196A patent/KR850000193B1/ko active
- 1981-06-16 DK DK264181A patent/DK154557C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 DE DE8181302700T patent/DE3166300D1/de not_active Expired
- 1981-06-16 CS CS814509A patent/CS226731B2/cs unknown
- 1981-06-16 ZA ZA814042A patent/ZA814042B/xx unknown
- 1981-06-16 SU SU813300799A patent/SU1212325A3/ru active
- 1981-06-16 EP EP81302700A patent/EP0042299B1/en not_active Expired
- 1981-06-17 PL PL1981231734A patent/PL130537B1/pl unknown
- 1981-06-17 DD DD81230894A patent/DD160453A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1212325A3 (ru) | 1986-02-15 |
CS226731B2 (en) | 1984-04-16 |
ZA814042B (en) | 1982-06-30 |
DK264181A (da) | 1981-12-18 |
PL231734A1 (no) | 1982-08-16 |
EP0042299A1 (en) | 1981-12-23 |
NO154495C (no) | 1986-10-01 |
US4394382A (en) | 1983-07-19 |
ES503091A0 (es) | 1982-10-01 |
DK154557B (da) | 1988-11-28 |
FI79307B (fi) | 1989-08-31 |
FI79307C (fi) | 1989-12-11 |
KR850000193B1 (ko) | 1985-03-05 |
PL130537B1 (en) | 1984-08-31 |
KR830006268A (ko) | 1983-09-20 |
AU543347B2 (en) | 1985-04-18 |
CA1178598A (en) | 1984-11-27 |
NO812042L (no) | 1981-12-18 |
AU7165281A (en) | 1981-12-24 |
FI811856L (fi) | 1981-12-18 |
DD160453A5 (de) | 1983-08-03 |
EP0042299B1 (en) | 1984-09-26 |
DE3166300D1 (en) | 1984-10-31 |
IE52067B1 (en) | 1987-06-10 |
DK154557C (da) | 1989-04-17 |
IE811312L (en) | 1981-12-17 |
ES8300104A1 (es) | 1982-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO154495B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en benzopyranforbindelse. | |
FI93358C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPH0272171A (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法 | |
NZ199254A (en) | Pyrimidone derivatives and pharmaceutical compositions | |
US3852468A (en) | Alkanolamine derivatives as {62 -adrenergic blocking agents | |
FI95250C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
IE68313B1 (en) | Chroman derivatives | |
US4327099A (en) | Pyrano derivatives, a process for their preparation and their use | |
EP0157623B1 (en) | Optically active isomers of benzopyran derivatives useful for treating cardiovascular disease | |
US4997846A (en) | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives | |
US4970214A (en) | Quinoline substituted oxomethyl or thioxomethyl glycine derivatives and aldose reductase inhibition therewith | |
EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
HUT54616A (en) | Process for producing new benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
HU188061B (en) | Process for the preparation of benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds as active ingredients | |
EP0718290B1 (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
SU1017170A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей | |
JPH0153245B2 (no) | ||
EP0043736A1 (en) | Propanolamine derivatives, their salts, processes for preparation and pharmaceutical compositions | |
EP0064165A1 (en) | Antihypertensive agents | |
JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンii拮抗性ピリジン誘導体 | |
US4883796A (en) | Oxime ethers of 2,6-dioxabicyclo(3.3.0)octanones, and compositions and methods for treatment of a cardiac disease or circulatory with them | |
EP0133259A2 (en) | Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof | |
EP0319030A1 (en) | Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydro-hexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments | |
JPH03145464A (ja) | 光学活性1,4―ジヒドロピリジン誘導体 | |
CA1188312A (en) | Chromones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN JUNE 2001 |