JPS5965076A - 新規なキノリン誘導体 - Google Patents

新規なキノリン誘導体

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JPS5965076A
JPS5965076A JP57173950A JP17395082A JPS5965076A JP S5965076 A JPS5965076 A JP S5965076A JP 57173950 A JP57173950 A JP 57173950A JP 17395082 A JP17395082 A JP 17395082A JP S5965076 A JPS5965076 A JP S5965076A
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正三 白土
Kazuhiro Onoki
和弘 小野木
Seiichi Sato
精一 佐藤
Hiroshi Ishihama
石浜　洋
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Kowa Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ここにＲ′は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基
を示し、Ａは直接結合又は基−ＣＯＮＨ−１ｎは１〜４
の整数、Ｒは水素原子又はトリフルオロメチル基を示す
）で表わされる新規なキノリン誘導体に関する。
本発明者らは、先に循環系疾患の治療上有用なアミンエ
タノール誘導体を合成したが（特開昭５６−１１３７４
８号公報参照）、その後さらに研究を進めて本発明に到
達した。
本発明の化合物（１）は、降圧作用、血管拡張作用、β
−遮断作用及び血流増加作用を有し、抗狭心症剤、降圧
剤、脳循環改善剤及び抗不整脈剤として有用である。
式１の化合物は、例えば下記の方法により製造できる。
（１）　　一般式 １式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物をイソプロピルアミンと反応させることにより極め
て高収率で製造できる。
（２）　　一般式 Ｃ式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物を硝酸エステル化することにより製造できる。
前記の（１）及び（２）の反応において、環Ｑがテトラ
ヒドロキノリンの場合には、核窒素原子を低級アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等で保護
しておくことが好ましい。
式■の化合物は、一般式 １式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物を、硝酸エステル化することにより得られる。また
式■の化合物をイソプロピルアミンと反応させることに
より式■の化合物に導くことができる。
Ａが基−ＣＯＮＨ−である式■の化合物は、例えばヒド
ロキシキノリンカルボン酸類にヒドロキシアルキルアミ
ン及びエビハロヒドリンを作用させることにより製造で
きる。またヒドロキシキノリンカルボン酸類を還元し、
エピハロヒドリンを作用させることにより、Ａが直接結
合である式■の化合物に導くことができる。
実施例１ ４−（（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プ
ロピルオキシ］−Ｎ−にトロキシプロピル）キノリン−
２−カルボキサミドＨ （１）　　４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エ
チル４．１４　ｇに３−アミノプロパツール５．７４９
を加え、１２０℃で３時間加熱する。今後、水を加え濃
塩酸を用いて中和すると沈殿を生ずる。これにメタノー
ルを加え、熱時溶解し、−夜装置すると、融点２５８〜
２５９℃の淡黄色葉状晶として、４−ヒドロキシ−Ｎ−
（３−ヒドロキシプロピル）キノリン−２−カルボキサ
ミド４．０４　ｇ（収率８５．９％）が得られる。
（２）得られた化合物３．９０９をメタノール１０ｏｍ
ｅＫＨｙ濁させ、１．８−ジアザビシフＣＩ　Ｃ５，４
゜０〕ウンデセ−７−エン（以下ＤＢＵと略す）４、８
４９を加えると均一な溶液が得られる２これにエピクロ
ルヒドリン１４．７１ｇを加え、加熱還流下に６時間攪
拌する。反応後、溶媒を留去し、得られる油状物に食塩
水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を食塩水で洗
浄したのち乾燥１−１溶媒を留去して得られる油状物に
りｏｏホルム５０　ｍｌ及びＤＢＵ４．８４ｇを加え、
加熱還流下に３時間攪拌する。
反応後、前記と同様に処理すると、無色油状物として、
４−（２，５−エポキシプロピルオキシ）　−Ｎ　−（
６−ヒドロキシプロピル）　＃　／　ＩＪノン−−カル
ボキサミド５．２６９　（収率６７．９％）が得られる
。
ＭＳ値：ｍ／ｅ ６ｏ２ＣＭ　Ｅ ’Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣ１３ ８，５４（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｒ　ｏ’ａ　ｄ’；’ｓ、　−
Ｎ旦−）８．５０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＝７．３Ｈｚ
、　ＨＡ　）８．０２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．１
　Ｈｚ−ＨＥ）７．８０−７．５５（５Ｈ，ｍ、ＨＢ、
ＨＣ−ＨＤ）４．６８．４．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．５Ｈｚ。
２．８８．２．８６　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　−２，４
Ｈｚ。
ｔ８６　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、−Ｑ（２ＣＨ２
ＣＨ２）葺只 ｆ３）　　？！もれたエポキシアミド体０．５０　ｇの
アセトニ１．　ＩＪル６ｍｌ溶液に、０℃で無水酢酸−
発煙硝酸混液６ｍｅを商船し、２時間攪拌する。反応後
、炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え、酢酸エチルを
用い抽出する。抽出物を炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
で洗浄し、乾燥したのち、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製すると、無色油状物として、４−
　（２，３−エポキシプロピルオキシ）−Ｎ−にトロキ
シフロヒル）キノリン−２−カルボキサミドｏ、１５［
１，！７（収率２６．０％）が得られる。
Ｍ／Ｓ値：ｍ、／ｅ ５４７［Ｍ”〕 ’Ｈ−ＮＭＲ値：δＣＤＣ１３ ８，５５（Ｉ　Ｈ，ｔ、　−ＣＯＮＨ−）８．６０．８
．２−６　（Ｉ　Ｈ，ｄｔ、、　Ｊ＝１．ＯＨｚ、　Ｈ
Ｅ　）８．０６．８．０２　（１’Ｈ，ａｔ、、　、Ｔ
　＝０．６Ｈｚ、　ＨＢ　）７．７６　（Ｉ　Ｈ，ｔｔ
、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　Ｊ　＝１．５Ｈ２゜） ４．６０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６．５　Ｈｚ、　−Ｃ
Ｈ２ＯＮＯ２）４．２６．４．１７　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、
　Ｊ＝６．１　Ｈｚ、５．６５　（２Ｈ１ｑ、　Ｊ＝６
．４Ｈｚ、　−ＮＨＣＨ，ＣＨ２−）６．０２．２．９
９　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ａ、　Ｊ　＝４．２　Ｈｚ、２．８
７．２．８’、５　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ、　Ｊ　＝’１．
７　Ｈｚ。
２．１４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝６．５　Ｈｚ、、　−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）（４）　　得られたエポキシニト
ロキシ体０．１３２ｇのメタ、ノール５　ｍｌ溶液にイ
ソプロピルアミン０゜２２５９を加え、加熱還流下に６
時間攪拌する。
反応終了後、溶媒を留去して得られる黄色油状物を酢酸
エチルより結晶化させると、融点１２０〜１２１℃の白
色粉末として、４−Ｃ（２−ヒドロキシ−６−イソプロ
ピルアミン）プロピルオキシ］−Ｎ−にトロキシプロピ
ル）キノリン−２−カルボキサミド０．１５８．９（定
量的）が得られる。
Ｉ　Ｒ値：　ｖ　ＫＢｒｃｍ　−’ ａＸ ３３８０（−ＯＨ）、３２８０（−ＮＨ）１６８０　（
−ＣＯＮＨ）、１６２０．１２８０（ＯＮＯ２）’Ｈ−
ＮＭＲ値：δＣＤｃ１３ ８．４８　（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝８．０　Ｈｚ、　−Ｃ
ＯＮＨ−）８．２５　（、Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．３
Ｈｚ、　ＨＥ　）８．０５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＝７
．８Ｈｚ、　ＨＢ　）７．７５　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
８．６Ｈｚ、　ＨＣ）７．６８（ＩＨ，ｓ、　ＨＡ） ７．５８　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６．７Ｈｚ、　ＨＤ
　）４．６１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６．３Ｈｚ、−Ｃ
Ｈ２ＯＮＯ２）ｐ ＯＨ ４，２８〜４．１４　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　−Ｃ旦−）３．
６６　（２Ｈ，Ｃ１、、、Ｔ　＝６．６Ｈｚ、　−ＮＨ
ｃｕ、ａｎ、ａＨ２−）３．０７〜２．７７　（５Ｈ，
ｍ、−ＣＨ，ＮＨＣ旦く）２．１５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ
＝６．６Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）２．２５〜１
．７５　（２Ｈｌｂｒｏａｄ　、’−ＯＨ，−ＮＨ−）
実施例２ 実施例１と同様にして下記の化合物を得た。
４−［（２−ヒドロキシ−３−インプロピルアミン）プ
ロピルオキシ’：１−Ｎ−（３−ニトロキシプロピル）
−７−トリフルオロメチルキノリン−６−カルボキサミ
ド ｎ葺 融点：１５４〜１５６・０ｃ（２塩酸塩）性状：無色プ
リズム晶 、ＫＢｒ　　　　−１ １Ｒ値、ν、、ａＸｃｒｎ ３２８０　（−ＮＨ−）、１６２０　（−ＣＯＮＨｌ−
ＯＮ０２）、１２８０（−ＯＮ○２） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ値：δＣＤ３Ｃ）Ｄ８．９２（ＩＨ
ｌＳ、ＨＤ） ８．６５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．！ｌ　Ｈｚ、　
ＨＣ）８．２７（ＩＨ，Ｓ、ＨＡ） ７．８１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＝７．３）（ｚ、　Ｈ
Ｂ　）−′Ｉ ４．９０〜４．７４　（Ｉ　Ｈ，ｒｎ、　−ＣＨ−）４
．６０　（２Ｈｌｔ、　Ｊ　＝６．４　Ｈｚ、　−ＣＨ
２ＯＮＯ２）４．４６〜４．２４　（２Ｈ，ｍ、−０（
”Ｈ，−）３．６７〜３．１１　（５Ｈ，’　ｍ、　−
ＣＯＮＨＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２Ｈぐ） ’　　　　　２．０６　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝６．４　
Ｈｚ、　−ＣＨ２Ｃ臓ＣＨ２−）実施例６ １−〔（２−ニトロキシメチル−５−キノリル）オキシ
〕−６−イツプロビルアミノー２−プロパツール ＯＨ 性状：無晶形固形物 ＩＨ値：、　Ｃ，Ｈ，０，１３ｃｍ−１１６４０（０Ｎ
Ｏ２）Ｉ ＮＭＲ値：δＣＤＣ１３ ８，８０〜６．７０　（，５Ｈ，ｍ、芳香環１（）５、
７６（２Ｈ，ｓ　、−ＣＨ２ＯＮＯ２）実施例４ １−メトキシカルボニル−６−二トロキシメチルー８−
［（６−イノプロビルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポ
キシ〕キノリン ５曽 Ｈ （１）　　水素化リチウムアルミニウム左Ｏｇの無水エ
ーテル２００　ｍｅ懸濁液を０℃以下に冷却し、１−ベ
ンジルオキシカルボニル−８−ヒドロキシ−１，２，６
，４−テトラヒドロ−６−キラリンカルボン酸メチル９
．０９を無水エーテル２００　ｍｌに溶解した溶液を滴
加する。滴加終了後、３０分攪拌したのち含水エーテル
を加え、さらに希塩酸を加え濾過する。ｐ液を酢酸エチ
ルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥したのち溶媒を留去
すると、１−ベンジルオキシカルボニル−８−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリンメタ
ノール５．５ｇが得られる。
得られた化合物４．８ｇ、トリエチルアミン８６４ｍ９
．ｌびテトラヒドロフラン７２ｍ１の混合液を冷却し、
クロル炭酸エチルを滴加する。次いで攪拌して反応させ
たのち、沖過して溶媒を留去すると、粗生成物５．９２
　ｇが得られる。この粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを用いクロロホルムで溶出すると、１−
ベンジルオキシカルボニル−８−エトキシカルボニルオ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キラ６リン
メタノール３．６８　ｇが得られる。
（２）得られたキノリンメタノール３．３６　、！９の
アセトニトリル７０　ｍｌ溶液を０℃以下に保ち、無水
酢酸１．３５　ｇと発煙硝酸８２４　ｍ９の混液を滴加
する。さらに１５分後に前記の混液を加える。
反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び氷水を加え、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分取し、乾燥した
のち溶媒を留去して得られる　　　（油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、１−
ベンジルオキシカル　　−ボニルー８−エトキシカルボ
ニルオキシ−１ｍ２ｅ　　　ｊ６．４−テトラヒドロ−
３−キノリンメチルナイトレート１．５６　＆が得られ
る。
１７６０　（０Ｃ００Ｃ２Ｈｓ）、１７００（ゝＮ−ｃ
ｏｏｃａ、モ〕／ １６２０　（−ＯＮＯ，） ＮＭＲ値：δＣＤＣ’１３ ７、４５〜６．９５　（８Ｈ，ｍ、芳香環Ｈ）５．１７
　（２Ｈ，８，−ＣＯＯＣＨ２１Ｅ’）　）４．２５　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６．０　Ｈｚ、　　ＣＨ２０ＮＯ
２）１４　Ｓ　（３Ｈ％ｔ、Ｊ＝＝６．Ｑ　Ｈｚ、　　
０ＣＨＩＣＨｓ）６）　得られたメチルナイトレート１
．６５　、！９のメタノール５　ｏ　ｍｌ溶液を氷冷し
、攪拌下にＩＮ＝ぺ酸化ナトリウム水溶液５．５　ｍｅ
を加える。反応麦、酢酸を加えて中和したのち溶媒を留
去して得られる残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で
洗浄し、乾燥したのち溶媒を留去すると、油因物として
、１−ベンジルオキシカルボニル−６−ニトロキシメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒト０−８−キノリツール
１．１２ｇが得られる。
得られた化合物９６０■、エピブロムヒドリン１．７７
、！９．炭酸カリウム８９４　ｍ９及びメタノール１２
ｍ１！の混合液を６０℃で２時間攪拌する。
反応終了後、溶媒を留去し、希塩酸及び酢酸エチルを加
え攪拌したのち酢酸エチル層を分取する。これを食塩水
で洗浄したのち乾燥し、溶媒を留去すると、油状物が得
られる。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製すると、８−　（２，３−エポキシプ
ロポキシ）−１−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−キラリンメチろレナイトーレート
２６４　ｍｇが得られる。
工□　イｔｉ：　　、’膜　　　−１ ｍａｙ　（ｍ １６８０（）ＮＣＯＯＣＨ３） １６２０（−χＯＮＯ２） ＮＭＲ値：δＣＤＣ１３ ７、５０〜６．７０　（６Ｈ，ｍ、芳香環Ｈ）４．４２
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６．ＯＨｚ１ＣＨ２ＯＮＯ２）
３．７７　（５Ｈ，ｓｌ；Ｎ−ＣＯＯＣＨ３）（４）得
られたエポキシ体２２０．ｍ９のエタノール２５ｍｇ溶
液にイソプロピルアミン１０ｍ１を加え２０分間加熱還
流する。反応後、溶媒を留去し、アルミナカラムクロマ
トグラフィーで精製すると、淡黄色粘稠性油状物として
、１−メトキシカルボニル−６−二トロキシメチルー８
−（（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ）プロ
ポキシ〕キノリン１７５ｍ９（収率６７．７％）が得ら
れる。
、　　液膜　　。
ＩＲ値、νｍａｘ　（１ｍ １６９０（〉ＮＣ０ｏＣＨ３） １６２０　（−ＯＮＯ□） ＮＭＲ値：δｃＤｃ１３ ７．４０〜６．７０　（６Ｈ，ｍ、芳香環Ｈ）４．４６
（２Ｈｌｄ、　Ｊ＝　６．０　Ｈｚ、　−Ｃ）Ｌ！０Ｎ
Ｏ２）３．８０　（６Ｈ，ｓ　、　ＮＣＯＯＣＨ３）実
施例４と同様にして次の化合物を得た。
３−ニトロキシメチル−１，２，６，４−テトラヒドロ
−８（（５−インプロビルアミノ−２−ヒドロキシ）プ
ロポキシ〕キノリン Ｈ 性状：油状物 ＩＲ値＝　ν液膜　−１ ｍ＆ｘｃｒＩＬ １６２０　（’０ＮＯ２） １、ＪＭＨ値：δＣＤＣ１３ ７，５０〜６．７０　（Ｓ　ＨＳｒｎ、’芳香環Ｈ）出
願人興和株式会社 代理人　弁理士　小　林　　正　雄

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ここに１（は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基
    を示し、Ａは直接結合又は基−ＣＯＮＨ−１ｎは１〜４
    の整数、Ｒは水素原子又はトリフルオロメチル基を示す
    ）で表わされるキノリン誘導体。
JP57173950A 1982-10-05 1982-10-05 新規なキノリン誘導体 Granted JPS5965076A (ja)

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