NO153054B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO153054B NO153054B NO790495A NO790495A NO153054B NO 153054 B NO153054 B NO 153054B NO 790495 A NO790495 A NO 790495A NO 790495 A NO790495 A NO 790495A NO 153054 B NO153054 B NO 153054B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- dehydroproline
- product
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- CHPPOZLGNZVALL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-oxopentanethioic s-acid Chemical compound CCC(C(S)=O)CC(C)=O CHPPOZLGNZVALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- INOZNSNRWZGTPO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-oxopentanethioyl chloride Chemical compound CCC(C(Cl)=S)CC(C)=O INOZNSNRWZGTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNIWMBJUDZOQC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxobutanethioic s-acid Chemical compound CC(=O)C(C)C(S)=O CMNIWMBJUDZOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGVDOBRDNWJNDJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanethioic s-acid Chemical compound CC(=O)CCC(S)=O ZGVDOBRDNWJNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CCC(Cl)=S UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- COLQEKJVIARUEA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1NCC=C1 COLQEKJVIARUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRFWLLRSRXKMP-UHFFFAOYSA-N s-(2-carbonochloridoylbutyl) ethanethioate Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CSC(C)=O NDRFWLLRSRXKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-3-oxopropyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCC(Cl)=O XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av
nye terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
og salter og stereoisomere former derav,
hvor
1^ er hydrogen eller C2~C4 alkanoyl,
1*2 er hydrogen eller C^-C^ alkyl, og
n er 0 eller 1.
Stjernene betegner asymmetriske karbonatomer. Karbonatomet
i den acykliske sidekjede er asymmetrisk når R er forskjellig fra hydrogen.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles på flere måter.
Generelt kan disse forbindelser fremstilles ved at syren
med formelen
hvor
er & 2~(~ 4 alkanoyl, og R2 og n er som ovenfor angitt,
eller dens kjemiske ekvivalent, kobles til den cykliske iminosyre med formelen
ved en hvilken som helst fremgangsmåte som kan anvendes for å danne amidbindinger. Se f.eks. "Methoden der Organischem Chemie" (Houben-Weyl) del 1, side 735 og videre, del II, side 1 og videre (1974). Syren III kan eventuelt anvendes i form av en lavere alkylester som hydrolyseres efter koblingen. I henhold til en annen metode kobles en syre eller ester med formel III med en halogenalkansyre med formelen
hvor
1*2 og n er som ovenfor angitt, og X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, ved en av de kjente fremgangsmåter hvor syren IV er aktivert før omsetning med syren III, innbefattet dannelse av et blandet anhydrid, symmetrisk anhydrid, syreklorid, aktiv ester, eller anvendelse av Woodward-reagens K, EEDQ (N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin) eller lignende.
Produktet som oppnås ved denne omsetning, er en forbindelse med formelen:
Dette produkt underkastes en fortrengningsreaksjon med anionet av en tiosyre med formelen:
(VI) R - SH
hvor
R^ er C^- C^ alkanoyl, for å gi et produkt med formelen
hvor
R^ er C2_C^ alkanoyl.
En forbindelse med formel VII kan omdannes til produktet
ved ammonolyse eller alkalisk hydrolyse.
En fremstilt forbindelse med formel I kan separeres i sine stereoisomere former og/eller omdannes til et salt.
Produkter med formel I har ett asymmetrisk karbonatom
og to hvis R,, er forskjellig fra hydrogen. Disse karbonatomer er betegnet med en stjerne i formel I. Forbindelsene eksisterer således i stereoisomere former eller i racemiske blandinger derav.
Alle disse kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
De ovenfor beskrevne synteser kan foretas under anvendelse av racematet eller en av enantiomerene som utgangsmateriale. Når det racemiske utgangsmateriale anvendes ved syntesen, kan stereoisomerene som erholdes i produktet, adskilles ved vanlige kromatografiske metoder eller fraksjonerte krystallisasjons-metoder. Generelt er L-isomeren med hensyn til karbonatomet i aminosyren den foretrukne isomere form.
De nye forbindelser danner basiske salter med forskjellige uorganiske og organiske baser. Slike salter omfatter ammonium-salter, alkalimetallsalter så som natrium- og kaliumsalter (som foretrekkes), jordalkalimetallsalter så som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser, f.eks., dicykloheksylaminsalt, salt med benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, salter med aminosyrer så som arginin, lysin og lignende.
De ugiftige, fysiologisk godtagbare salter foretrekkes, selv
om andre salter også er nyttige,f.eks. ved opparbeidelse og rensning av produktet.
Saltene dannes på vanlig måte ved omsetning av den
frie syreform av produktet med én eller flere ekvivalenter av den passende base som tilveiebringer det ønskede kation, i et oppløsningsmiddel eller medium hvor saltet er uoppløselig, eller i vann hvorefter vannet fjernes ved frysetørring. Ved nøytrali-sering av saltet med en uoppløselig syre så som en kationebytter-harpiks i hydrogenform (f.eks. polystyren-sulfonsyreharpiks så som "Dowex" 50) eller med en vandig syre, og ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat, dik'lormetan eller lignende, kan man få den frie syreform, og eventuelt kan et annet salt dannes.
Ytterligere eksperimentelle detaljer er angitt i eksemplene som representerer foretrukne utførelsesformer og også tjener som modeller for fremstilling av andre forbindelser med formel I.
De nye forbindelser er nyttige som hypotensive midler.
De hemmer omdannelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II og er derfor nyttige til å redusere eller lindre angiotensin-forårsaket hypertensjon. Virkningen av enzymet renin på angiotensinogen, et pseudoglobulin i blodplasma, fører til dannelse av angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved hjelp av angiotensin-omdannende enzym (ACE) til angiotensin II. Sistnevnte er en aktiv forløper som antas å være den komponent som forårsaker forskjellige former for hypertensjon i forskjellige pattedyr, f.eks. rotter og hunder. De nye forbindelser griper inn i angiotensinogen -»- (renin) ->■ angiotensin I ->- (ACE) angiotensin II forløpet ved å hemme det angiotensin-omdannende enzym og redusere eller eliminere dannelsen av forløperen angiotensin II. Ved å administrere et preparat som inneholder én eller flere av forbindelsene med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav, lindres således angiotensin-avhengig hypertensjon i pattedyr som har denne lidelse. En enkel dose, eller fortrinnsvis to til fire daglige doser, gitt på grunnlag av 0,1 til 100 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis 1 til 50 mg/kg pr. dag, er passende for å redusere blodtrykket som vist ved dyremodellforsøkene beskrevet av S. L. Engel, T. R. Schaeffer,
M. H. Waugh og B. Rubin, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483
(1973). Forbindelsen administreres fortrinnsvis oralt, men parenteral administrering kan også anvendes så som subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal administrering.
De nye forbindelser kan anvendes for å oppnå reduksjon
av blodtrykket, ved tilberedning i preparater så som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering.
10 til 500 mg av en forbindelse eller blanding av forbindelser med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff, binde-middel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv. i en enhetsdoseform som passer i henhold til godtatt farmasøytisk praksis. Mengden av aktivt stoff i disse preparater er slik at en passende dosering i det angitte område oppnås. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, adskiller seg fra forbindelsene fremstilt ifølge vår tidligere norske patentansøkning 77.0464 (patent 146 989/ ved at de foreliggende forbindelser inneholder en dobbeltbinding.. Som en illustrasjon av den uventede forbedring som oppnås med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, vises til den nedenstående tabell som illustrerer en sammenligning mellom to forbindelser (1 og 2) fremstilt ifølge oppfinnelsen, med de tilsvarende forbindelser (3, 4 og 5) fremstilt ifølge an-søkning 77.0464, idet det skal legges merke til at forbindelse 5 i nevnte tabell er vårt kommersielle produkt captopril. Det vil sees ved sammenligning mellom forbindelse 2 som er illu-strert i det følgende eksempel 12, med forbindelse 5 som er captopril, at forbindelse 2 har en uventet høyere aktivitet (jo lavere tallet er, desto mer aktiv er forbindelsene). Det vil også sees (riktignok ikke så klart eftersom det er nødvendig å addere virkningene av forbindelsene 3 og 4 som er henholdsvis D- og L-isomeren, for å foreta en sammenligning med forbindelse 1 som er et D,L-isomerpar) at denne uventede virkning ikke er begrenset til en sammenligning mellom forbindelsene 2 og 5.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere og representerer særlig foretrukne utførelsesformer. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
a) 1-( 3- acetyltiopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin- metylester DL-3,4-dehydroprolin-metylester (3,75 g) oppløses i
diklormetan (40 ml), og oppløsningen avkjøles i et is-vann-bad. En oppløsning-av dicykloheksylkarbodiimid (6,18 g) i diklormetan (21 ml) tilsettes, umiddelbart fulgt av 3-acetyltiopropansyre (4,45 g) . Efter 15 minutters omrøring i is-vann-badet og 16 timer ved romtemperatur frafiltreres bunnfallet, og filtratet konsentreres til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses i etylacetat og vaskes nøytralt. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet for å gi 1-(3-acetyl-tiopropanoyl) -DL-3,4-dehydro-prolin-metylester.
b) 1-( 3- merkaptopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin 1-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin-metylester
(2,5 g) oppløses i en blanding av metanol (10 ml) og N natriumhydroksyd (20 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur under et teppe av nitrogen i 2 timer, fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Det vandige lag surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet for å gi 1-(3-merkaptopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin, sm.p. 160-163°C (sintrer ved 143°) som
dicykloheksylaminsalt; R^ 0,33, silikagel, etylacetat: pyridin :
eddiksyre : vann (45:20:6:11).
Eksempel 2_
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydr oprolin
3-acetyltiopropanoylklorid (5 g) og 2N natriumhydroksyd (15 ml) settes til en oppløsning av DL-3,4-dehydroprolin (3,4 g) i N natriumhydroksyd (30 ml) avkjølt i et is-vann-bad. Efter 3 timers omrøring ved romtemperatur ekstraheres blandingen med
eter, den vandige fase surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet for å gi 1-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin,
sm.p. 156-158°C (sintrer ved 152°) dicykloheksylaminsalt. Rf 0,38, silikagel, etylacetat : pyridin : eddiksyre : vann (45:20:6:11).
Eksempel 3
a) 2- etyl- 3- acetyltiopropansyre
Tioleddiksyre (6,61 g), etyl-akrylsyre (6,25 g) og noen
få krystaller 2,2'-azobis-(2-metylpropionitril) tilbakeløps-behandles i 4 timer, og blandingen får derefter stå ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet, og residuet avdampes to ganger fra toluen for å gi 7,88 g 2-etyl-3-acetyltiopropansyre.
b) 2- etyl- 3- acetyltiopropanoylklorid
2-etyl-3-acetyltiopropansyre (7,88 g) oppløses i
tionylklorid (6,14 g), og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Destillasjon gir 2-etyl-3-acetyltiopropanoylklorid som en klar, gul olje, utbytte 4,8 g, k.p. 50-60°
(0,04 mm Hg).
c) 1-( 3- acetyltio- 2- etylpropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin L-3,4-dehydroprolin (3,4 g) oppløses i N natriumhydroksyd (30 ml), og oppløsningen avkjøles i et is-vann-bad. 3-acetyltio-2-etylpropanoylklorid (5,84 g) og 2N natriumhydroksyd (15 ml) tilsettes, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ekstraheres med eter, surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet for å gi 1-(3-acetyltio-2-etylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin.
Eksempel 4
1-( 2- etyl- 3- merkaptopropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin
1-(3-acetyltio-2-etylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin (3 g) oppløses i en blanding av vann (10 ml) og konsentrert ammoniakk (10 ml) under et teppe av nitrogen. Efter 25 minutter surgjøres reaksjonsblandingen og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet for å gi 1-(2-etyl-3-merkaptopropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin.
Eksempel 5
1-( 2- acetyltiopropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin L-3,4-dehydroprolin (5,65 g) oppløses i N vandig natriumhydroksyd (50 ml), og oppløsningen avkjøles i et is-vann-bad under omrøring. 2N natriumhydroksyd (25 ml) og 2-brom-propanoylklorid (8,57 g) tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. En blanding av tioeddiksyre (4,18 g) og kaliumkarbonat (4,8 g) i vann (50 ml) tilsettes, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Efter surgjøring ekstraheres blandingen med etylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 1-(2-acetyltiopropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin.
Eksempel 6
1-( 2- merkaptopropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin
Ved å anvende 1-(2-acetyltiopropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin istedenfor 1-(3-acetyltio-2-etylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7, får man 1-(2-merkapto-propanoyl) -L-3,4-dehydroprolin.
Eksempel 7
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin
DL-3,4-dehydroprolin (1,02 g) ble oppløst i vandig natriumhydroksyd (IN, 9 ml) og avkjølt i et isbad. Til denne oppløsning ble satt acetyltiopropionylklorid (1,5 g i 3 ml eter). Natriumhydroksyd (2N, 4,8 ml) ble tilsatt gradvis mens pH ble
holdt rundt 8,0. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat. Den vandige oppløsning ble bragt ned til pH 1,5, hvorpå
det ble utskilt en olje som ble fjernet. Den vandige oppløsning ble vasket med etylacetat, og etylacetat-vaskevæsken ble satt til den utskilte olje. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og residuet
ble oppløst i acetonitril (7 ml). Dicykloheksylamin (DCHA)
(1,9 ml) ble tilsatt, fulgt av 20 ml eter. Tittelproduktet (DCHA-salt) ble utskilt som krystaller (2,5 g), sm.p. 156-158°.
Analyse: <C>22<H>35<N>2°4<S>
Beregnet: C 62,38, H 8,33, N 6,61, S 7,57
Funnet: C 62,05, H 8,47, N 6,61, S 7,57
Eksempel 8
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin
En blanding av DL-3,4-dehydroprolin (800 mg), acetyl-tiopropionsyre, p-nitrofenylester (2,45 g) og trietylamin (1,1 ml) i dimetylformamid (30 ml) og vann (8 ml) ble omrørt i 72 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet, og residuet ble kromatografert over silikagel (Baker, 200 g) under anvendelse av oppløsnings-middelsystemet: etylacetat : pyridin : eddiksyre : vann (60:20:6:11) for å gi 1,27 g produkt, sm.p. 156-158°C (DCHA-salt).
Eksempel 9
1-( 3- merkaptopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin
1-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin (3,0 g)
ble oppløst i metanolisk ammoniakk (5,5N, 15 ml) og holdt ved romtemperatur i 45 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet,
og residuet ble oppløst i vann, ført gjennom "AG-50"-harpiks, lyofilisert og kromatografert over silikagel (50 g) under anvendelse av oppløsningsmiddelsystemet benzen : eddiksyre (8:2) for å gi 0,8 g av produktet, sm.p. 161-163° (sintring ved 143°) som DCHA-salt.
Analyse: CoH.,,N0.,S
o ±L j
Beregnet: C 47,74, H 5,51, N 6,96, S 15,93
Funnet: C 48,09, H 5,73, N 6,86, S 15,65.
Eksempel 10
1-( D- 3-( acetyltio)- 2- metylpropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin DL-3,4-dehydroprolin (3,39 g) ble oppløst i vandig natriumkarbonat og avkjølt i et isbad. Til denne oppløsning ble satt D-3-acetyltio-2-metylpropionylklorid i to porsjoner (5,5 g i 10 ml eter). Natriumkarbonatoppløsning (4N, 16 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter for å holde pH ved ca. 7,5. Opp-løsningen ble derefter omrørt i 1 time, ekstrahert med etylacetat (kastet), surgjort til pH 2,0, mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble konsentrert, påført på en silikagelkolonne (300 g) og eluert med benzen : eddiksyre (10:2) for å gi 5,7 g produkt [a]^<5> = -69,1° (c = 2,
CH3OH). R = 0,34 (silikagel, benzen : eddiksyre (7:2)).
Analyse: C^H^<KK>^S-H20
Beregnet: C 47,99, H 6,22, N 5,09, S 11,69
Funnet: C 48,20, H 6,29, N 4,91, S 11,34.
Eksempel 11
1-( D- 3-( acetyltio)- 2- metylpropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin
Til en omrørt oppløsning av produktet ifølge eksempel 10 i acetonitril (4,7 g i 100 ml) ble satt 4 ml dicykloheksylamin (DCHA). Oppløsningen ble holdt avkjølt natten over, og det
krystalliserte materiale ble filtrert og omkrystallisert fra acetonitril for å gi 2,8 g produkt som DCHA-salt, [a]^"<*> = ~222°
(c = 2, CH30H), sm.p. (DCHA-salt) 188-190°C.
DCHA-saltet (2,7 g) ble oppløst i 25 ml vann og behandlet med "AG-50" (H+) harpiks (lagvolum 90 ml) og filtrert. Harpiksen ble omhyggelig vasket med vann (200 ml), metanol : vann (1:1, 100 ml) og 200 ml metanol. Vaskevæskene ble samlet og inndampet til tørrhet for å gi 1,45 g av tittelproduktet, [a]^<5>= -326° (c = 1, CH30H). Rf = 0,36, silikagel, benzen :
eddiksyre (7:2).
Analyse: C^H^NO^
Beregnet: C 51,35, H 5,88, N 5,44, S 12,46
Funnet: C 51,30, H 6,20, N 5,43, S 12,16.
Eksempel 12
1-( D- 3- merkapto- 2- metylpropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin
En prøve av tittelproduktet fra eksempel 11 (1,2 g) ble oppløst i metanol (10 ml), og til denne oppløsning ble satt v (under argonatmosfære) vandig ammoniumhydroksyd (13,5N, 8 ml).
Oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 35 minutter, inndampet, oppløst i 20 ml vann og surgjort til pH 1,5 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble inndampet for å gi 629 mg produkt med sm.p. 121-124° (sintring ved 116°), [a3D^ = -352 (c = 1,2, CH30H).
Analyse: CgH13N03S
Beregnet: C 50,22, H 6,09, N 6,51, S 14,89
Funnet: C 49,93, H 5,84, N 6,28, S 14,87.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formelog stereoisomerer og fysiologisk godtagbare salter derav,hvor er hydrogen eller C^- C^ alkanoyl, R2 er hydrogen eller C-L~C4 alkyl, og n er 0 eller 1,karakterisert ved at a) en syre med formelenhvor R^ er C-^-C^ alkanoyl, og R2 og n er som ovenfor angitt, eller et aktivert derivat derav, kobles til en forbindelse med formeleneller b) en syre med formelenhvor R2 og n er som ovenfor angitt, og X er halogen, eller et aktivert derivat derav, kobles til forbindelsen med formel III for å danne en forbindelse med formelensom omsettes med en tiosyre med formelenhvor R^ er C^-C^ alkanoyl,idet syren III eventuelt anvendes i form av en lavere alkylester som hydrolyseres efter koblingen,for å danne et produkt I hvor R^ er C2~ C^ alkanoyl, og dette produkt underkastes eventuelt ammonolyse eller alkalisk hydrolyse for å danne et produkt hvor R-^ er hydrogen.og eventuelt separeres produktet i sine stereoisomere former og /eller omdannes til et fysiologisk godtagbart salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/878,144 US4129566A (en) | 1978-02-15 | 1978-02-15 | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO790495L NO790495L (no) | 1979-08-16 |
NO153054B true NO153054B (no) | 1985-09-30 |
NO153054C NO153054C (no) | 1986-01-08 |
Family
ID=25371470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO790495A NO153054C (no) | 1978-02-15 | 1979-02-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer. |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4129566A (no) |
JP (1) | JPS54125683A (no) |
AR (1) | AR222481A1 (no) |
AT (1) | AT375919B (no) |
AU (1) | AU520475B2 (no) |
BE (1) | BE874202A (no) |
CA (1) | CA1124725A (no) |
CH (1) | CH636608A5 (no) |
CS (1) | CS213370B2 (no) |
DD (1) | DD141670A5 (no) |
DE (1) | DE2904823A1 (no) |
DK (1) | DK63479A (no) |
EG (1) | EG13875A (no) |
ES (1) | ES477695A1 (no) |
FI (1) | FI67369C (no) |
FR (1) | FR2417500A1 (no) |
GB (1) | GB2014573B (no) |
GR (1) | GR74445B (no) |
HK (1) | HK35882A (no) |
HU (1) | HU178115B (no) |
IE (1) | IE48072B1 (no) |
IL (1) | IL56606A0 (no) |
IN (1) | IN151091B (no) |
IT (1) | IT1113713B (no) |
LU (1) | LU80925A1 (no) |
NL (1) | NL7901197A (no) |
NO (1) | NO153054C (no) |
NZ (1) | NZ189574A (no) |
PH (1) | PH14730A (no) |
PL (1) | PL116509B1 (no) |
PT (1) | PT69224A (no) |
RO (1) | RO76614A (no) |
SU (1) | SU860697A1 (no) |
YU (1) | YU36379A (no) |
ZA (1) | ZA79483B (no) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4198515A (en) * | 1978-12-08 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4217458A (en) * | 1978-12-08 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4211786A (en) * | 1979-03-08 | 1980-07-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4220791A (en) * | 1979-03-08 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives |
FR2455585A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1980-11-28 | Ono Pharmaceutical Co | Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique |
US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
US4221912A (en) * | 1979-08-22 | 1980-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4221804A (en) * | 1979-09-27 | 1980-09-09 | Rovnyak George C | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4356182A (en) * | 1979-10-22 | 1982-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |
US4291040A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
US4266065A (en) * | 1980-04-14 | 1981-05-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4308392A (en) * | 1979-12-03 | 1981-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
US4284624A (en) * | 1980-05-02 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mixed disulfides |
US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
US4499287A (en) * | 1981-02-02 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Certain-4-hydroxy-proline derivatives |
US4456761A (en) * | 1981-02-02 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Substituted dehydroprolines |
US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4416831A (en) * | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
US4416833A (en) * | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
US4448772A (en) * | 1982-04-22 | 1984-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
US4623729A (en) | 1982-07-22 | 1986-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
AU632596B2 (en) * | 1989-08-21 | 1993-01-07 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
GB9016476D0 (en) * | 1990-07-27 | 1990-09-12 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
DE60022174T2 (de) * | 1999-04-01 | 2006-02-16 | Alza Corp., Mountain View | Transdermale vorrichtung zur arzneistoffverabreichung mit einem polyurethanwirkstoffreservoir |
WO2016032008A1 (ja) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | 京セラ株式会社 | センサ装置およびセンシング方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3531490A (en) * | 1968-09-06 | 1970-09-29 | Us Agriculture | S-beta-(4-pyridylethyl)-l-cysteine |
US3917815A (en) * | 1969-09-04 | 1975-11-04 | Oreal | Cosmetic compositions containing N-oxypyridyl derivatives |
US4066658A (en) * | 1975-08-11 | 1978-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Resolution of d,l-dehydroproline |
US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1978
- 1978-02-15 US US05/878,144 patent/US4129566A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-15 US US05/933,950 patent/US4154942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-15 US US05/936,270 patent/US4156084A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-30 CA CA320,467A patent/CA1124725A/en not_active Expired
- 1979-02-05 NZ NZ189574A patent/NZ189574A/xx unknown
- 1979-02-05 ZA ZA79483A patent/ZA79483B/xx unknown
- 1979-02-06 IN IN086/DEL/79A patent/IN151091B/en unknown
- 1979-02-07 IL IL56606A patent/IL56606A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 AU AU44006/79A patent/AU520475B2/en not_active Ceased
- 1979-02-07 GR GR58292A patent/GR74445B/el unknown
- 1979-02-08 DE DE19792904823 patent/DE2904823A1/de not_active Ceased
- 1979-02-12 PH PH22186A patent/PH14730A/en unknown
- 1979-02-13 IT IT47986/79A patent/IT1113713B/it active
- 1979-02-13 CS CS79964A patent/CS213370B2/cs unknown
- 1979-02-13 HU HU79SU1010A patent/HU178115B/hu unknown
- 1979-02-14 SU SU792729300A patent/SU860697A1/ru active
- 1979-02-14 EG EG95/79A patent/EG13875A/xx active
- 1979-02-14 ES ES477695A patent/ES477695A1/es not_active Expired
- 1979-02-14 DK DK63479A patent/DK63479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-14 PT PT7969224A patent/PT69224A/pt unknown
- 1979-02-14 IE IE292/79A patent/IE48072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-14 NO NO790495A patent/NO153054C/no unknown
- 1979-02-14 CH CH142079A patent/CH636608A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-14 AR AR275511A patent/AR222481A1/es active
- 1979-02-15 BE BE0/193493A patent/BE874202A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 GB GB7905336A patent/GB2014573B/en not_active Expired
- 1979-02-15 AT AT0118879A patent/AT375919B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 PL PL1979213449A patent/PL116509B1/pl unknown
- 1979-02-15 YU YU00363/79A patent/YU36379A/xx unknown
- 1979-02-15 FI FI790502A patent/FI67369C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 NL NL7901197A patent/NL7901197A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-02-15 DD DD79211043A patent/DD141670A5/de unknown
- 1979-02-15 JP JP1714079A patent/JPS54125683A/ja active Granted
- 1979-02-15 RO RO7996623A patent/RO76614A/ro unknown
- 1979-02-15 LU LU80925A patent/LU80925A1/xx unknown
- 1979-02-15 FR FR7903829A patent/FR2417500A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-08-13 HK HK358/82A patent/HK35882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO153054B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer | |
US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
US4046889A (en) | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives | |
US4052511A (en) | Carboxyacylproline derivatives | |
DE2801911C2 (no) | ||
US4154936A (en) | Substituted acyl derivatives of amino acids | |
JPS6121226B2 (no) | ||
NO146985B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prolin-azetidin- og piperidinderivater | |
US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
NO148416B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater | |
US4241076A (en) | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids | |
NO790568L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer | |
CA1124726A (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
US4181663A (en) | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid | |
JP3250806B2 (ja) | N−(メルカプトアシル)アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物 | |
SE426698B (sv) | Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
KR820001832B1 (ko) | 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 | |
IE47075B1 (en) | N-acylated thiazolidine, thiazane and morpholine carboxylic acids and esters | |
NL8104049A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. | |
NO149350B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopropanoylaminosyrederivater | |
LU82062A1 (de) | Dehydroprolinderivat |