NO153054B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer Download PDF

Info

Publication number
NO153054B
NO153054B NO790495A NO790495A NO153054B NO 153054 B NO153054 B NO 153054B NO 790495 A NO790495 A NO 790495A NO 790495 A NO790495 A NO 790495A NO 153054 B NO153054 B NO 153054B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
dehydroproline
product
compound
Prior art date
Application number
NO790495A
Other languages
English (en)
Other versions
NO790495L (no
NO153054C (no
Inventor
Miguel A Ondetti
Sesha I Natarajan
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO790495L publication Critical patent/NO790495L/no
Publication of NO153054B publication Critical patent/NO153054B/no
Publication of NO153054C publication Critical patent/NO153054C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av
nye terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
og salter og stereoisomere former derav,
hvor
1^ er hydrogen eller C2~C4 alkanoyl,
1*2 er hydrogen eller C^-C^ alkyl, og
n er 0 eller 1.
Stjernene betegner asymmetriske karbonatomer. Karbonatomet
i den acykliske sidekjede er asymmetrisk når R er forskjellig fra hydrogen.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles på flere måter.
Generelt kan disse forbindelser fremstilles ved at syren
med formelen
hvor
er & 2~(~ 4 alkanoyl, og R2 og n er som ovenfor angitt,
eller dens kjemiske ekvivalent, kobles til den cykliske iminosyre med formelen
ved en hvilken som helst fremgangsmåte som kan anvendes for å danne amidbindinger. Se f.eks. "Methoden der Organischem Chemie" (Houben-Weyl) del 1, side 735 og videre, del II, side 1 og videre (1974). Syren III kan eventuelt anvendes i form av en lavere alkylester som hydrolyseres efter koblingen. I henhold til en annen metode kobles en syre eller ester med formel III med en halogenalkansyre med formelen
hvor
1*2 og n er som ovenfor angitt, og X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, ved en av de kjente fremgangsmåter hvor syren IV er aktivert før omsetning med syren III, innbefattet dannelse av et blandet anhydrid, symmetrisk anhydrid, syreklorid, aktiv ester, eller anvendelse av Woodward-reagens K, EEDQ (N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin) eller lignende.
Produktet som oppnås ved denne omsetning, er en forbindelse med formelen:
Dette produkt underkastes en fortrengningsreaksjon med anionet av en tiosyre med formelen:
(VI) R - SH
hvor
R^ er C^- C^ alkanoyl, for å gi et produkt med formelen
hvor
R^ er C2_C^ alkanoyl.
En forbindelse med formel VII kan omdannes til produktet
ved ammonolyse eller alkalisk hydrolyse.
En fremstilt forbindelse med formel I kan separeres i sine stereoisomere former og/eller omdannes til et salt.
Produkter med formel I har ett asymmetrisk karbonatom
og to hvis R,, er forskjellig fra hydrogen. Disse karbonatomer er betegnet med en stjerne i formel I. Forbindelsene eksisterer således i stereoisomere former eller i racemiske blandinger derav.
Alle disse kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
De ovenfor beskrevne synteser kan foretas under anvendelse av racematet eller en av enantiomerene som utgangsmateriale. Når det racemiske utgangsmateriale anvendes ved syntesen, kan stereoisomerene som erholdes i produktet, adskilles ved vanlige kromatografiske metoder eller fraksjonerte krystallisasjons-metoder. Generelt er L-isomeren med hensyn til karbonatomet i aminosyren den foretrukne isomere form.
De nye forbindelser danner basiske salter med forskjellige uorganiske og organiske baser. Slike salter omfatter ammonium-salter, alkalimetallsalter så som natrium- og kaliumsalter (som foretrekkes), jordalkalimetallsalter så som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser, f.eks., dicykloheksylaminsalt, salt med benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, salter med aminosyrer så som arginin, lysin og lignende.
De ugiftige, fysiologisk godtagbare salter foretrekkes, selv
om andre salter også er nyttige,f.eks. ved opparbeidelse og rensning av produktet.
Saltene dannes på vanlig måte ved omsetning av den
frie syreform av produktet med én eller flere ekvivalenter av den passende base som tilveiebringer det ønskede kation, i et oppløsningsmiddel eller medium hvor saltet er uoppløselig, eller i vann hvorefter vannet fjernes ved frysetørring. Ved nøytrali-sering av saltet med en uoppløselig syre så som en kationebytter-harpiks i hydrogenform (f.eks. polystyren-sulfonsyreharpiks så som "Dowex" 50) eller med en vandig syre, og ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat, dik'lormetan eller lignende, kan man få den frie syreform, og eventuelt kan et annet salt dannes.
Ytterligere eksperimentelle detaljer er angitt i eksemplene som representerer foretrukne utførelsesformer og også tjener som modeller for fremstilling av andre forbindelser med formel I.
De nye forbindelser er nyttige som hypotensive midler.
De hemmer omdannelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II og er derfor nyttige til å redusere eller lindre angiotensin-forårsaket hypertensjon. Virkningen av enzymet renin på angiotensinogen, et pseudoglobulin i blodplasma, fører til dannelse av angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved hjelp av angiotensin-omdannende enzym (ACE) til angiotensin II. Sistnevnte er en aktiv forløper som antas å være den komponent som forårsaker forskjellige former for hypertensjon i forskjellige pattedyr, f.eks. rotter og hunder. De nye forbindelser griper inn i angiotensinogen -»- (renin) ->■ angiotensin I ->- (ACE) angiotensin II forløpet ved å hemme det angiotensin-omdannende enzym og redusere eller eliminere dannelsen av forløperen angiotensin II. Ved å administrere et preparat som inneholder én eller flere av forbindelsene med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav, lindres således angiotensin-avhengig hypertensjon i pattedyr som har denne lidelse. En enkel dose, eller fortrinnsvis to til fire daglige doser, gitt på grunnlag av 0,1 til 100 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis 1 til 50 mg/kg pr. dag, er passende for å redusere blodtrykket som vist ved dyremodellforsøkene beskrevet av S. L. Engel, T. R. Schaeffer,
M. H. Waugh og B. Rubin, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483
(1973). Forbindelsen administreres fortrinnsvis oralt, men parenteral administrering kan også anvendes så som subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal administrering.
De nye forbindelser kan anvendes for å oppnå reduksjon
av blodtrykket, ved tilberedning i preparater så som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering.
10 til 500 mg av en forbindelse eller blanding av forbindelser med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff, binde-middel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv. i en enhetsdoseform som passer i henhold til godtatt farmasøytisk praksis. Mengden av aktivt stoff i disse preparater er slik at en passende dosering i det angitte område oppnås. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, adskiller seg fra forbindelsene fremstilt ifølge vår tidligere norske patentansøkning 77.0464 (patent 146 989/ ved at de foreliggende forbindelser inneholder en dobbeltbinding.. Som en illustrasjon av den uventede forbedring som oppnås med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, vises til den nedenstående tabell som illustrerer en sammenligning mellom to forbindelser (1 og 2) fremstilt ifølge oppfinnelsen, med de tilsvarende forbindelser (3, 4 og 5) fremstilt ifølge an-søkning 77.0464, idet det skal legges merke til at forbindelse 5 i nevnte tabell er vårt kommersielle produkt captopril. Det vil sees ved sammenligning mellom forbindelse 2 som er illu-strert i det følgende eksempel 12, med forbindelse 5 som er captopril, at forbindelse 2 har en uventet høyere aktivitet (jo lavere tallet er, desto mer aktiv er forbindelsene). Det vil også sees (riktignok ikke så klart eftersom det er nødvendig å addere virkningene av forbindelsene 3 og 4 som er henholdsvis D- og L-isomeren, for å foreta en sammenligning med forbindelse 1 som er et D,L-isomerpar) at denne uventede virkning ikke er begrenset til en sammenligning mellom forbindelsene 2 og 5.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere og representerer særlig foretrukne utførelsesformer. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
a) 1-( 3- acetyltiopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin- metylester DL-3,4-dehydroprolin-metylester (3,75 g) oppløses i
diklormetan (40 ml), og oppløsningen avkjøles i et is-vann-bad. En oppløsning-av dicykloheksylkarbodiimid (6,18 g) i diklormetan (21 ml) tilsettes, umiddelbart fulgt av 3-acetyltiopropansyre (4,45 g) . Efter 15 minutters omrøring i is-vann-badet og 16 timer ved romtemperatur frafiltreres bunnfallet, og filtratet konsentreres til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses i etylacetat og vaskes nøytralt. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet for å gi 1-(3-acetyl-tiopropanoyl) -DL-3,4-dehydro-prolin-metylester.
b) 1-( 3- merkaptopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin 1-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin-metylester
(2,5 g) oppløses i en blanding av metanol (10 ml) og N natriumhydroksyd (20 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur under et teppe av nitrogen i 2 timer, fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Det vandige lag surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet for å gi 1-(3-merkaptopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin, sm.p. 160-163°C (sintrer ved 143°) som
dicykloheksylaminsalt; R^ 0,33, silikagel, etylacetat: pyridin :
eddiksyre : vann (45:20:6:11).
Eksempel 2_
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydr oprolin
3-acetyltiopropanoylklorid (5 g) og 2N natriumhydroksyd (15 ml) settes til en oppløsning av DL-3,4-dehydroprolin (3,4 g) i N natriumhydroksyd (30 ml) avkjølt i et is-vann-bad. Efter 3 timers omrøring ved romtemperatur ekstraheres blandingen med
eter, den vandige fase surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet for å gi 1-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin,
sm.p. 156-158°C (sintrer ved 152°) dicykloheksylaminsalt. Rf 0,38, silikagel, etylacetat : pyridin : eddiksyre : vann (45:20:6:11).
Eksempel 3
a) 2- etyl- 3- acetyltiopropansyre
Tioleddiksyre (6,61 g), etyl-akrylsyre (6,25 g) og noen
få krystaller 2,2'-azobis-(2-metylpropionitril) tilbakeløps-behandles i 4 timer, og blandingen får derefter stå ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet, og residuet avdampes to ganger fra toluen for å gi 7,88 g 2-etyl-3-acetyltiopropansyre.
b) 2- etyl- 3- acetyltiopropanoylklorid
2-etyl-3-acetyltiopropansyre (7,88 g) oppløses i
tionylklorid (6,14 g), og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Destillasjon gir 2-etyl-3-acetyltiopropanoylklorid som en klar, gul olje, utbytte 4,8 g, k.p. 50-60°
(0,04 mm Hg).
c) 1-( 3- acetyltio- 2- etylpropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin L-3,4-dehydroprolin (3,4 g) oppløses i N natriumhydroksyd (30 ml), og oppløsningen avkjøles i et is-vann-bad. 3-acetyltio-2-etylpropanoylklorid (5,84 g) og 2N natriumhydroksyd (15 ml) tilsettes, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ekstraheres med eter, surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet for å gi 1-(3-acetyltio-2-etylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin.
Eksempel 4
1-( 2- etyl- 3- merkaptopropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin
1-(3-acetyltio-2-etylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin (3 g) oppløses i en blanding av vann (10 ml) og konsentrert ammoniakk (10 ml) under et teppe av nitrogen. Efter 25 minutter surgjøres reaksjonsblandingen og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet for å gi 1-(2-etyl-3-merkaptopropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin.
Eksempel 5
1-( 2- acetyltiopropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin L-3,4-dehydroprolin (5,65 g) oppløses i N vandig natriumhydroksyd (50 ml), og oppløsningen avkjøles i et is-vann-bad under omrøring. 2N natriumhydroksyd (25 ml) og 2-brom-propanoylklorid (8,57 g) tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. En blanding av tioeddiksyre (4,18 g) og kaliumkarbonat (4,8 g) i vann (50 ml) tilsettes, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Efter surgjøring ekstraheres blandingen med etylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 1-(2-acetyltiopropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin.
Eksempel 6
1-( 2- merkaptopropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin
Ved å anvende 1-(2-acetyltiopropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin istedenfor 1-(3-acetyltio-2-etylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7, får man 1-(2-merkapto-propanoyl) -L-3,4-dehydroprolin.
Eksempel 7
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin
DL-3,4-dehydroprolin (1,02 g) ble oppløst i vandig natriumhydroksyd (IN, 9 ml) og avkjølt i et isbad. Til denne oppløsning ble satt acetyltiopropionylklorid (1,5 g i 3 ml eter). Natriumhydroksyd (2N, 4,8 ml) ble tilsatt gradvis mens pH ble
holdt rundt 8,0. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat. Den vandige oppløsning ble bragt ned til pH 1,5, hvorpå
det ble utskilt en olje som ble fjernet. Den vandige oppløsning ble vasket med etylacetat, og etylacetat-vaskevæsken ble satt til den utskilte olje. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og residuet
ble oppløst i acetonitril (7 ml). Dicykloheksylamin (DCHA)
(1,9 ml) ble tilsatt, fulgt av 20 ml eter. Tittelproduktet (DCHA-salt) ble utskilt som krystaller (2,5 g), sm.p. 156-158°.
Analyse: <C>22<H>35<N>2°4<S>
Beregnet: C 62,38, H 8,33, N 6,61, S 7,57
Funnet: C 62,05, H 8,47, N 6,61, S 7,57
Eksempel 8
1-( 3- acetyltiopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin
En blanding av DL-3,4-dehydroprolin (800 mg), acetyl-tiopropionsyre, p-nitrofenylester (2,45 g) og trietylamin (1,1 ml) i dimetylformamid (30 ml) og vann (8 ml) ble omrørt i 72 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet, og residuet ble kromatografert over silikagel (Baker, 200 g) under anvendelse av oppløsnings-middelsystemet: etylacetat : pyridin : eddiksyre : vann (60:20:6:11) for å gi 1,27 g produkt, sm.p. 156-158°C (DCHA-salt).
Eksempel 9
1-( 3- merkaptopropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin
1-(3-acetyltiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin (3,0 g)
ble oppløst i metanolisk ammoniakk (5,5N, 15 ml) og holdt ved romtemperatur i 45 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet,
og residuet ble oppløst i vann, ført gjennom "AG-50"-harpiks, lyofilisert og kromatografert over silikagel (50 g) under anvendelse av oppløsningsmiddelsystemet benzen : eddiksyre (8:2) for å gi 0,8 g av produktet, sm.p. 161-163° (sintring ved 143°) som DCHA-salt.
Analyse: CoH.,,N0.,S
o ±L j
Beregnet: C 47,74, H 5,51, N 6,96, S 15,93
Funnet: C 48,09, H 5,73, N 6,86, S 15,65.
Eksempel 10
1-( D- 3-( acetyltio)- 2- metylpropanoyl)- DL- 3, 4- dehydroprolin DL-3,4-dehydroprolin (3,39 g) ble oppløst i vandig natriumkarbonat og avkjølt i et isbad. Til denne oppløsning ble satt D-3-acetyltio-2-metylpropionylklorid i to porsjoner (5,5 g i 10 ml eter). Natriumkarbonatoppløsning (4N, 16 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter for å holde pH ved ca. 7,5. Opp-løsningen ble derefter omrørt i 1 time, ekstrahert med etylacetat (kastet), surgjort til pH 2,0, mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble konsentrert, påført på en silikagelkolonne (300 g) og eluert med benzen : eddiksyre (10:2) for å gi 5,7 g produkt [a]^<5> = -69,1° (c = 2,
CH3OH). R = 0,34 (silikagel, benzen : eddiksyre (7:2)).
Analyse: C^H^<KK>^S-H20
Beregnet: C 47,99, H 6,22, N 5,09, S 11,69
Funnet: C 48,20, H 6,29, N 4,91, S 11,34.
Eksempel 11
1-( D- 3-( acetyltio)- 2- metylpropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin
Til en omrørt oppløsning av produktet ifølge eksempel 10 i acetonitril (4,7 g i 100 ml) ble satt 4 ml dicykloheksylamin (DCHA). Oppløsningen ble holdt avkjølt natten over, og det
krystalliserte materiale ble filtrert og omkrystallisert fra acetonitril for å gi 2,8 g produkt som DCHA-salt, [a]^"<*> = ~222°
(c = 2, CH30H), sm.p. (DCHA-salt) 188-190°C.
DCHA-saltet (2,7 g) ble oppløst i 25 ml vann og behandlet med "AG-50" (H+) harpiks (lagvolum 90 ml) og filtrert. Harpiksen ble omhyggelig vasket med vann (200 ml), metanol : vann (1:1, 100 ml) og 200 ml metanol. Vaskevæskene ble samlet og inndampet til tørrhet for å gi 1,45 g av tittelproduktet, [a]^<5>= -326° (c = 1, CH30H). Rf = 0,36, silikagel, benzen :
eddiksyre (7:2).
Analyse: C^H^NO^
Beregnet: C 51,35, H 5,88, N 5,44, S 12,46
Funnet: C 51,30, H 6,20, N 5,43, S 12,16.
Eksempel 12
1-( D- 3- merkapto- 2- metylpropanoyl)- L- 3, 4- dehydroprolin
En prøve av tittelproduktet fra eksempel 11 (1,2 g) ble oppløst i metanol (10 ml), og til denne oppløsning ble satt v (under argonatmosfære) vandig ammoniumhydroksyd (13,5N, 8 ml).
Oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 35 minutter, inndampet, oppløst i 20 ml vann og surgjort til pH 1,5 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble inndampet for å gi 629 mg produkt med sm.p. 121-124° (sintring ved 116°), [a3D^ = -352 (c = 1,2, CH30H).
Analyse: CgH13N03S
Beregnet: C 50,22, H 6,09, N 6,51, S 14,89
Funnet: C 49,93, H 5,84, N 6,28, S 14,87.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel
    og stereoisomerer og fysiologisk godtagbare salter derav,
    hvor er hydrogen eller C^- C^ alkanoyl, R2 er hydrogen eller C-L~C4 alkyl, og n er 0 eller 1,
    karakterisert ved at a) en syre med formelen
    hvor R^ er C-^-C^ alkanoyl, og R2 og n er som ovenfor angitt, eller et aktivert derivat derav, kobles til en forbindelse med formelen
    eller b) en syre med formelen
    hvor R2 og n er som ovenfor angitt, og X er halogen, eller et aktivert derivat derav, kobles til forbindelsen med formel III for å danne en forbindelse med formelen
    som omsettes med en tiosyre med formelen
    hvor R^ er C^-C^ alkanoyl,
    idet syren III eventuelt anvendes i form av en lavere alkylester som hydrolyseres efter koblingen,
    for å danne et produkt I hvor R^ er C2~ C^ alkanoyl, og dette produkt underkastes eventuelt ammonolyse eller alkalisk hydrolyse for å danne et produkt hvor R-^ er hydrogen.
    og eventuelt separeres produktet i sine stereoisomere former og /eller omdannes til et fysiologisk godtagbart salt.
NO790495A 1978-02-15 1979-02-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer. NO153054C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/878,144 US4129566A (en) 1978-02-15 1978-02-15 Derivatives of dehydrocyclicimino acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790495L NO790495L (no) 1979-08-16
NO153054B true NO153054B (no) 1985-09-30
NO153054C NO153054C (no) 1986-01-08

Family

ID=25371470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790495A NO153054C (no) 1978-02-15 1979-02-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer.

Country Status (35)

Country Link
US (3) US4129566A (no)
JP (1) JPS54125683A (no)
AR (1) AR222481A1 (no)
AT (1) AT375919B (no)
AU (1) AU520475B2 (no)
BE (1) BE874202A (no)
CA (1) CA1124725A (no)
CH (1) CH636608A5 (no)
CS (1) CS213370B2 (no)
DD (1) DD141670A5 (no)
DE (1) DE2904823A1 (no)
DK (1) DK63479A (no)
EG (1) EG13875A (no)
ES (1) ES477695A1 (no)
FI (1) FI67369C (no)
FR (1) FR2417500A1 (no)
GB (1) GB2014573B (no)
GR (1) GR74445B (no)
HK (1) HK35882A (no)
HU (1) HU178115B (no)
IE (1) IE48072B1 (no)
IL (1) IL56606A0 (no)
IN (1) IN151091B (no)
IT (1) IT1113713B (no)
LU (1) LU80925A1 (no)
NL (1) NL7901197A (no)
NO (1) NO153054C (no)
NZ (1) NZ189574A (no)
PH (1) PH14730A (no)
PL (1) PL116509B1 (no)
PT (1) PT69224A (no)
RO (1) RO76614A (no)
SU (1) SU860697A1 (no)
YU (1) YU36379A (no)
ZA (1) ZA79483B (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4217458A (en) * 1978-12-08 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4211786A (en) * 1979-03-08 1980-07-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4220791A (en) * 1979-03-08 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
FR2455585A1 (fr) * 1979-05-04 1980-11-28 Ono Pharmaceutical Co Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4221912A (en) * 1979-08-22 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4221804A (en) * 1979-09-27 1980-09-09 Rovnyak George C Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4356182A (en) * 1979-10-22 1982-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4266065A (en) * 1980-04-14 1981-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4308392A (en) * 1979-12-03 1981-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4284561A (en) * 1979-12-03 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4284624A (en) * 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4499287A (en) * 1981-02-02 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain-4-hydroxy-proline derivatives
US4456761A (en) * 1981-02-02 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Substituted dehydroprolines
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416831A (en) * 1981-04-27 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4416833A (en) * 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560681A (en) * 1982-04-22 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4448772A (en) * 1982-04-22 1984-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4736066A (en) * 1982-07-19 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediate for substituted peptide compounds
US4623729A (en) 1982-07-22 1986-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
US4742067A (en) * 1982-07-22 1988-05-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4524212A (en) * 1982-09-27 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyloxyketone substituted imino and amino acids
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
AU632596B2 (en) * 1989-08-21 1993-01-07 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
GB9016476D0 (en) * 1990-07-27 1990-09-12 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE60022174T2 (de) * 1999-04-01 2006-02-16 Alza Corp., Mountain View Transdermale vorrichtung zur arzneistoffverabreichung mit einem polyurethanwirkstoffreservoir
WO2016032008A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 京セラ株式会社 センサ装置およびセンシング方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531490A (en) * 1968-09-06 1970-09-29 Us Agriculture S-beta-(4-pyridylethyl)-l-cysteine
US3917815A (en) * 1969-09-04 1975-11-04 Oreal Cosmetic compositions containing N-oxypyridyl derivatives
US4066658A (en) * 1975-08-11 1978-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Resolution of d,l-dehydroproline
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU4400679A (en) 1979-08-23
AU520475B2 (en) 1982-02-04
RO76614A (ro) 1981-04-30
FI67369C (fi) 1985-03-11
JPS54125683A (en) 1979-09-29
ES477695A1 (es) 1979-10-16
IL56606A0 (en) 1979-05-31
PT69224A (en) 1979-03-01
IT1113713B (it) 1986-01-20
NZ189574A (en) 1981-05-15
NO790495L (no) 1979-08-16
CS213370B2 (en) 1982-04-09
US4156084A (en) 1979-05-22
HU178115B (en) 1982-03-28
FR2417500B1 (no) 1982-10-22
IE790292L (en) 1979-08-15
AT375919B (de) 1984-09-25
NL7901197A (nl) 1979-08-17
IT7947986A0 (it) 1979-02-13
ZA79483B (en) 1980-03-26
CH636608A5 (fr) 1983-06-15
AR222481A1 (es) 1981-05-29
YU36379A (en) 1983-04-30
NO153054C (no) 1986-01-08
EG13875A (en) 1982-09-30
US4129566A (en) 1978-12-12
GB2014573A (en) 1979-08-30
LU80925A1 (fr) 1979-06-18
GR74445B (no) 1984-06-28
DK63479A (da) 1979-08-16
DE2904823A1 (de) 1979-08-16
FI790502A (fi) 1979-08-16
GB2014573B (en) 1982-05-06
ATA118879A (de) 1984-02-15
HK35882A (en) 1982-08-20
PL213449A1 (no) 1979-12-03
US4154942A (en) 1979-05-15
FI67369B (fi) 1984-11-30
PL116509B1 (en) 1981-06-30
BE874202A (fr) 1979-08-16
PH14730A (en) 1981-11-19
DD141670A5 (de) 1980-05-14
FR2417500A1 (fr) 1979-09-14
SU860697A1 (ru) 1981-08-30
IN151091B (no) 1983-02-19
JPS643870B2 (no) 1989-01-23
CA1124725A (en) 1982-06-01
IE48072B1 (en) 1984-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO153054B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4046889A (en) Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4052511A (en) Carboxyacylproline derivatives
DE2801911C2 (no)
US4154936A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
JPS6121226B2 (no)
NO146985B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prolin-azetidin- og piperidinderivater
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
NO148416B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
NO790568L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer
CA1124726A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4181663A (en) Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
JP3250806B2 (ja) Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物
SE426698B (sv) Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
KR820001832B1 (ko) 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법
IE47075B1 (en) N-acylated thiazolidine, thiazane and morpholine carboxylic acids and esters
NL8104049A (nl) Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.
NO149350B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopropanoylaminosyrederivater
LU82062A1 (de) Dehydroprolinderivat