CS213370B2 - Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids - Google Patents
Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids Download PDFInfo
- Publication number
- CS213370B2 CS213370B2 CS79964A CS96479A CS213370B2 CS 213370 B2 CS213370 B2 CS 213370B2 CS 79964 A CS79964 A CS 79964A CS 96479 A CS96479 A CS 96479A CS 213370 B2 CS213370 B2 CS 213370B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- ethyl acetate
- salts
- dehydrogenated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů dehydrogenovaných cyklických iminokyselin, odpovídajících obecnému vzorci I R tí Rr S < СНд l-CH-C cooh ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku,
Rz představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m má hodnotu 0 nebo 1 a n má hodnotu 0 nebo 1.
Hvězdičkami (*) se ve shora uvedeném obecném vzorci označují asymetrické uhlíkové atomy. Uhlík v acyklickém postranním řetězci je asymetrický v případě, že Rz má jiný význam než atom vodíku.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného vzorce I, které je možno označit za deriváty 3,4-dehydroprolinu a 4,5-dehydropipekolinové kyseliny.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Rz znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Ri představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu, m má hodnotu 0 a n má hodnotu 1.
Zvlášť výhodnou konfigurací pro shora zmíněné cyklické iminokyseliny je L-konfígurace.
Shora uvedenými alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku jsou uhlovodíkové zbytky od methylu do heptylu, s přímými nebo rozvětvenými řetězci, jako například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová a pod. Výhodné jsou ty výše zmíněné skupiny, které obsahují 1 až 4, zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Alkanoylovými skupinami se 2 až 7 atomy uhlíku se míní acylové zbytky nižších mastných kyselin se 2 až 7 atomy uhlíku, jako například skupina acetylová, proplonylová, butyrylová, isobutyrylová apod. Výhodné jsou nižší alakanoylové skupiny obsahující do 4 atomů uhlíku, zejména skupina acetylová.
V souhlase s vynálezem je možno sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrobit obecně tak, že se sloučppina obecného vzorce III
COOH (lil) ve kterém m má shora uvedený význam, kondenzuje s kyselinou obecného vzorce II
Rz
Ri—S—(CHž)n—CH—COOH (II) ve kterém
Ri, Rz a n mají shora uvedený význam, libovolným způsobem, který je možno použít к tvorbě amídických vazeb [viz například „Methoden der Organischen Chemie” (Hou•ben-Meyl), Část 1, str. 735 a další, Část II, str. 1 a další (1974)].
Kyselina obecného vzorce II se před reakcí buď známým způsobem aktivuje, včetně tvorby smíšeného anhydridu, symetrického anhydridu, chloridu kyseliny, aktivovaného esteru nebo za použití Woodwardoiva činidla K, N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu apod., nebo se kondezační •reakce provádí v přítomnosti dtcykloheixylkarbodiimídu, N.řP-karbonylbisimidazolu, ethoxyacetylenu, dífenylfosforylazidu, nebo podobného kondenzačního činidla.
Výsledný produkt obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, je popřípadě možno podrobit hydrolýze, za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri představuje atom vodíku. .
Vyrobené produkty obecného vzorce I obsahují v každém případě jeden asymetrický uhlík a v případě, že Rz má jiný význam než atom vodíku, obsahují asymetrické uhlíky dva. Tyto uhlíky jsou v obecném vzorci I označeny hvězdičkou. V souhlase s tím, mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve stereoisomerních formách nebo v racemických směsích těchto forem.
Všechny výše zmíněné formy spadají ďo rozsahu vynálezu. Při shora popsaných syntetických postupech je možno jako výchozí materiál použít racemát některý z enantlomerů. Pokud se к syntéze použije jako výchozí materiál Tacemát, je možno výsledný produkt rozdělit na stereoisomery běžnými chromatografickými postupy nebo frakční krystalizací. Výhodnou isomerní formu představuje obecně L-isomer (pokud Jde o uhlík iminokyseliny).
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými bázemi, kteréžto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Mezi tyto soli náležejí amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné (tyto soli jsou výhodné), soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázemi, jako s dicyklohexylaminem, s aminokyselinami, jako s argininem, lysinám apod. Výhodnými solemi jsou netoxické, fyziologicky přijatelné soli, ostatní soli jsou však rovněž užitečné, například к izolaci nebo čištění produktu.
Výše zmíněné soli se připravují obvyklým způsobem reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedním· nebo několika ekvivalenty příslušné báze poskytující žádaný kationt, v rozpouštědle nebo prostředí, v němž je sůl nerozpustná, nebo ve vodě s následujícím odstraněním vody lyofilizací.
Neutralizací soli nerozpustnou kyselinou, jako iontoměničem v H+-cyklu (například s pryskyřicí na bázi polystyrensulfonové kyseliny, jako je Dowex 50), nebo s vodnou kyselinou, a extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem, dichlormethanem apod., je možno získat opět volnou kyselinu, kterou je pak možno popřípadě převést na jinou sůl.
. Další experimentální detaily jsou uvedeny v příkladech provedení, které představují výhodná provedení :á rovněž slouží jako modelové postupy к přípravě dalších sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou. užitečné jako hypotensivní činidla. Zmíněné látky inhibují konverzi dekapeptidu angiotensin I na angiotensin II a jsou proto užitečné к potlačování nebo zmírňování hypertense způsobené angiotensinem. Účinkem, enzymu reninu na angiotensinogeň, jímž je pséudoglobulin v krevní plasmě, vzniká angiotensin I.
Působením enzymu АСЕ (angiotensin converting enzyme) se angiotensin I přeměňuje na angiotensin II. Posledně zmíněná sloučenina je aktivní presorickou látkou, která způsobuje různé formy hypertense u různých druhů savců, například u krys a psů. Sloučeniny podle vynálezu porušují postup angiotensinogen —► (reinin) —► angiotensin I —'(АСЕ) —- angiotensin II tím, že inhibují enzym АСЕ a potlačují nebo eliminuji vznik preisorické látky angiotensinu II. Při podání prostředků obsahujících jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných so>lí, dochází lke zmírnění hypertense vyvolané angiotensinem u savců trpících touto chorobou.
Jak vyplývá z výsledků modelových testů na zvířatech, které popsali S. L. Engel, T. R. Schaeffer, Μ. H. Waugh a B. Rubín [Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973)], je к snížení krevního tlaku vhodná jednorázová dávka, nebo výhodně dvě až čtyři dílčí denní dávky, v množství 0,1 až 100 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti denně, s výhodou cca 1 až 50 mg/kg/den.
Účinné látky podle vynálezu se s výhodou podávají orálně, lze je však aplikovat i parenterálně, jako· subkutánně, intramuskulárně, intravenózně nebo intraperitoneálně.
Sloučeniny podle vynálezu je močím к snižování krevního tlaku používat ve formě prostředků, jako tablet, kapslí či elixírů pro orální podání, nebo sterilních roztoků či suspenzí pro podání parenterální.
Tak zvaná „jednotková dávka”, běžně známá z farmaceutické praxe, obsahuje cca 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, v kombinaci s fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, pojidlem, ochrannou látkou, stabilizátorem, chuťovou přísadou, popřípadě jinou pomocnou látkou. Zmíněné prostředky obsahují takové množství účinné látky, aby se při jejich aplikaci dosáhlo vhodného dávkování ve shora uvedeném rozmezí.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, které popisují zvlášť výhodná provedení, jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia.
Příklad 1 l-( 3-merkaptopropanoyl J-DL-3,4-dehydropolin. . .. .
2,5 g methylesteru l-(3-acetylthiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolinu se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 20 ml IN hydroxidu sodného, směs se pod dusíkem 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 1- (3-merkaptopropanoyl) -DL-3,4-dehydroprolin tající ve formě soli s dicyklohexylaminem při 160 až 163 ° (slinuje při 143°); Rf=O,33 [silikagel, ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (45 : 20 : :6:11)1.
Příklad 2
1- (3-acetylthiopropanoyl )-DL-3,4-dehydroprolin
К roztoku 3,4 g DL-3,4-dehydroprolinu ve 30 ml IN hydroxidu sodného se za chlazení ve směsi vody a ledu přidá 5 g 3-acetylthiopropanoylchloridu· a 15 ml 2N hydroxidu sodného. Po· tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se směs extrahuje etherem·, vodná fáze se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Získá se l-(3-acetylthiopropanoyl)-DL-3,4 dehydroprolln, jehož sůl s dicyklohexylaminem taje pří 156 až 158 ° (slinuje při 152 °); Rf =' =ь 0,38 [silikagel, ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (45:20:6:11)].
Příklad- 3 !-( 3-acetylthioprupanoyl)-DL-3,4-deňydroproltó
1,02 - g DL-3,4'-dehydropr<olinu se rozpustí V 9-- ml 1N - vodného hydroxidu . sodného, roztok . ·se ochladí - v ledu- a. přidá se - k němu
1,5 g aceyyltMpjoporaýlchlbridu· ve- 3 ml etheru, přičemž . se· postupným · přidáváním
4,8 - -ml- 2N - hydroxidu ' sodného udržuje pH okolo 8,0. Výsledný- roztek, se extrahuje ethylace-tátem, načež· se okyselí na - .pH 1,5 a· vyloučený - olejovitý materiál se - oddělí.
Vědný roztok se promyje·- ethylacetátem a- ethylacetátový extrakt. se přidá-, k oddělenému - - pleji. Rozpouštědlo- -se -odpaří, zbytek se - rozpustí v.- 7 -ml acetonitrllu - a k - roztoku se přidá, nejprve 1,9 - ml dicyklohexylaminu a- pak 20 ml etheru. V krystalické- formě- se vyloučí 2,5 g dicyklohexylamoniové soli produktu uvedeného- v názvu, tající pří. 156 až 158 - °C.
Analýza pro; C22H35N2O1S vypočteno:
C: 62,38 %, H: - 8,33 %, N: 6,61 %, - S! 7,57 - %;
iial θζθη o*
C: 62,05 %, H: 8,47 %, N: ' 8,61. %·,- S: - 7,57 Ψο.
Pří' klad- 4
1· {3-acetyltUopropany3'-Dir3,4--déhydroproiin
S-měš 800- mg DL-3,4-dshydroprolinu, p-nitrofenylesteru acetylthioproplonové-- kyseliny (.2;45'g) a 1,1 ml - triethyiaminu - ve - 30 ml dtmethylformamiiďu- - a 8' ml vody se- - 72 hodiny míchá, načež se- rozpouetédlff· odpaří- a zbytek - se chromatografuje- na 200- g silikagelu (Baker) za použití směsi ethylacetátu, pyridinu, kyseliny - octové a vody - (60 : 20- : 8 : : II) jako elučnfho Činidla. - Získá se - 1,27- g žádaného produktu, jehož dícyklohexylamoniová sůl taje při 156 až 158
Příklad 5
1-(3-merkaptopropanoyl )-DL-3,4- -dehydroprolin
3,0 g l-(3-acetylthíůpropanc>yl)-DL-3,4-dehydroprolinu - se rozpustí v 15 ml 5,5N metnanollckého - amoniaku, a směs se nechá 45 minut reagovat- při - teplotě místnosti. Rozpouštědlo - se odpaří, zbytek - se rozpustí ve vodě, roztok se - nechá - projít sloupcem iontoměníče AG-50, lyofylizuje- se a zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu - za použití směsi- benzenu - a kyseliny octové- (8- :2 -) jako- elučního - činidla. Získá - se 0,8 g- žádaného produktu, jehož- dicyklohexylamoniové sůl taje - při 161 až - 163 ° (slinuje - -při - 143 °).
Analýza: pro CaHuNOsS vypočteno:
C: 47,74 °/ů,.H: 5,51 %, N: 6,96--%, S: 15,93 %; nalezeno:
G: 48,09, %, H: 5,73'%\ N: 6,86- -%, S: 15,65 %.
Přík1ad 6
1- [ D-3- (.ac-et у ltlho) -2-ιηβΐηγ1ρτορ&ηογ 1 j -DL-ajá-dehydroprolin
3,39 g DL-dehydro-proiinu se rozpustí ve vodném - uhličitanu sodném, roztok se - .ochladí- v ledu, - přidá - se k němu - ve dvou dávkách roztok 5,5 g Dj3-acetylthiO-2-methylpropionylchloridu - v etheru, načež se- během- 15 minut přidá- 16 ml - 4N roztoku uhličitanu sodného za- udržování pH- na - hodnotě - cca
7,5. Reakční smiěs se 1· hodinu imchá, pak se extrahuje ethylacetátem (extrakt se -odloží), okyselí - se - na- pH· 2,0, nasytí se chloridem sodným a extrahuje - se ethylacetátem. - Tento - ethylacetátový - extrakt se- zahustí, odparek· se- nanese- na sloupec- 300 - g -silikagelu a -sloupec se vymývá směsí - benzenu, a kyseliny - octové (10: 2J. Získá- se - 5,7 g - žádaného produktu- [ a-tjD.2£> -~89·-!. ° (o =« 2 - v toe- thanoluj; - Rj =» 0,34- [álllkagel, - benzen — kyselina octová- (7 - :2) ].
Analýza: prů C11H15NO4S.H2O vypočteno:
C: -47,99 o/0,- H: 6,22.%·, N: - 5,09 %, S: 11,69·%·;
ITÍT1Β2ΓΘΪ1Ο3
C: 48,20-%, H: 6,29 %, - N: 4,91%, S: 1134%. Příklad 7
-j D--3-{ acetylthto)-2-methylpropanoyl )-L.-3,4?dehydrqprrflin·
K roztoku 4,7 g produktu - z- příkladu' 6 ve 100 -ml acetonitrllu - se za- míchání přidají 4 - ml dicyklohexylaminu. Roztok se nechá, za chladu. - stát přes- noc, načež se- vykly statovaný materiál odfiltruje a překrystaluje - se z acetonitrllu. - Získá se 2,8 - g- žádaného produktu- ve formě - dicyklohexylamoniové soli; [o.ja25 - —222 - 0 (c - 2 v- methanolu·); teplota: tání dicyklohexylamoniové- soli- 183 až 190°.
2,7 g.. shora připravené dicyktohexylemoo·niové- soli- se rozpustí ve 25' ml vody ®k- roztoku -se přidá 90 ml iontoměniče AG-50 (H+-cyklus.). Iontoměrnč se -odfiltruje, důkladně se- - promyje- 200 ml vody, 100 ml - směsi stejných' dílů methanolu a vody, a- 200- ml methanolu, kapaliny z promývání -se- spojí - a odpaří se k suchu. Získá - se - 1,45' - g sloučeniny uvedené v názvu-;]#]^ “ - —320°(0(=-1 β 1 v methanolu); - Rf - =-1 0,36 - [srtlikagel, benzen — kyselina- octová (7 : 2JJ.
Analýza: pro C11H15NO1S vypočteno:
C: 51,95 %, H: 5,88 :, N: 5,44 %, S: 12,46 %; nalezeno:
C: 5180 %, H: 6,20 %, N: 5,43 %, S: 12,16 %.
Příklad 8
1- (D-3-merkapto-2-methylpropanoyl-L-3,4-dehydroprolin
1,2 g produktu uvedeného v názvu příkladu 7 se rozpustí v 10 ml methanolu а к roztoku se v argonové atmosféře přidá 8 mililitrů 13,5N vodného hydroxidu amonného.. Reakční směs se nechá 35 minut reagovat při teplotě místnosti, pak se odpaří, odparek se rozpustí ve 20 ml vody, roztok se okyselí na pH 1,5 a extrahuje se ethylacetátem. Odpařením ethylacetátového extraktu se získá 629 mg produktu tajícího při 121 až 124 ° (slinuje při 116 °); [«№ == =’ —352 ° (c — 1,2 v methanolu).
Analýza: pro C9H131NO3Š vypočteno:
C: 50,22 %, H: 6,09 %, N: 6,51 %, S: 14,89 %; nalezeno:
C: 49,93 %, H: 5,84 %, N: 6,28 %, S: 14,87 %.
Příklad 9
1- (D-3-acetylthio-2-methylpropionyl) -4,5-dehydropipekollnové kyseliny
К ledem chlazenému roztoku 290 mg L-4,5-dehydropipekolinové kyseliny ve 2,3 ml 1N vodného roztoku uhličitanu sodného se přidá 0,332 gramu D-3-acetylťhioi-2-methylpropionylchloridu v 1 mililitru etheru. Hodnota pH se udržuje okolo 7,5 (k udržování této hodnoty pH se během 3 hodin spotřebuje 1,1 ml 2N uhličitanu sodného), reakční směs se extrahuje etherem (tento extrakt se odloží), okyselí se na pH 2,0 a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se chromatografuje na 10 g silikagelu za použití směsi benzenu a kyseliny octové (10: : 1) jako elučního činidla. Získá se 126 mg žádaného- produktu ve formě homogenního oleje; Rf ='0,32 [silikágel, benzen — kyselina octová (10 : 1) ].
Příklad 10
1- (D-3-merlkapto-2-mothylpropanoyl) -4,5-dehydropipekolinová kyselina
Roztok 91 mg l-(D-3-acetylthio-2-methylpropio-nyl) -4,5-dehydropipekolinové kyseliny v 0,5 ml 5,5 N methanolického amoniaku se nechá 30 minut reagovat v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se okyselí na pH 2,0 a extrahuje se ethylacetátem. Odpařením ethylacetátového- extraktu se získá 74 mg polotuhého produktu uvedeného v názvu, jehož dicyklohexylamoniová sůl taje při 150 až 152 0 (slinuje při 144 °); Rf = 0,32 [Silikágel, benzen — kyselina o-ctová (10 :1) ].
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů dehydrogenovaných cyklických iminokyselin obecného vzorce ICOOH ve kterémRi znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku,R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m má hodnotu 0 nebo 1 a n má hodnotu 0 nebo 1, vyznačující se -tím, že se sloučenina obecného vzorce III ve kterém m má shora uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce IIR2Ri—S— (CH2)n—CH—COOH (II) ve kterémRi, R2 a n mají shora uvedený význam, kterážto kyselina je buď v aktivované formě, jako ve formě halogenidu kyseliny nebo nitrofenylesteru, nebo se pracuje v přítomnosti kondenzačního Činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, za vzniku produktu obecného vzorce I, v němž Ri znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, načež se tento produkt popřípadě hydrolyzuje na odpovídající produkt, v němž Ri znamená atom vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/878,144 US4129566A (en) | 1978-02-15 | 1978-02-15 | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS213370B2 true CS213370B2 (en) | 1982-04-09 |
Family
ID=25371470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS79964A CS213370B2 (en) | 1978-02-15 | 1979-02-13 | Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4129566A (cs) |
JP (1) | JPS54125683A (cs) |
AR (1) | AR222481A1 (cs) |
AT (1) | AT375919B (cs) |
AU (1) | AU520475B2 (cs) |
BE (1) | BE874202A (cs) |
CA (1) | CA1124725A (cs) |
CH (1) | CH636608A5 (cs) |
CS (1) | CS213370B2 (cs) |
DD (1) | DD141670A5 (cs) |
DE (1) | DE2904823A1 (cs) |
DK (1) | DK63479A (cs) |
EG (1) | EG13875A (cs) |
ES (1) | ES477695A1 (cs) |
FI (1) | FI67369C (cs) |
FR (1) | FR2417500A1 (cs) |
GB (1) | GB2014573B (cs) |
GR (1) | GR74445B (cs) |
HK (1) | HK35882A (cs) |
HU (1) | HU178115B (cs) |
IE (1) | IE48072B1 (cs) |
IL (1) | IL56606A0 (cs) |
IN (1) | IN151091B (cs) |
IT (1) | IT1113713B (cs) |
LU (1) | LU80925A1 (cs) |
NL (1) | NL7901197A (cs) |
NO (1) | NO153054C (cs) |
NZ (1) | NZ189574A (cs) |
PH (1) | PH14730A (cs) |
PL (1) | PL116509B1 (cs) |
PT (1) | PT69224A (cs) |
RO (1) | RO76614A (cs) |
SU (1) | SU860697A1 (cs) |
YU (1) | YU36379A (cs) |
ZA (1) | ZA79483B (cs) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4198515A (en) * | 1978-12-08 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4217458A (en) * | 1978-12-08 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4211786A (en) * | 1979-03-08 | 1980-07-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4220791A (en) * | 1979-03-08 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives |
FR2455585A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1980-11-28 | Ono Pharmaceutical Co | Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique |
US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
US4221912A (en) * | 1979-08-22 | 1980-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4221804A (en) * | 1979-09-27 | 1980-09-09 | Rovnyak George C | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4356182A (en) * | 1979-10-22 | 1982-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |
US4291040A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
US4266065A (en) * | 1980-04-14 | 1981-05-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4308392A (en) * | 1979-12-03 | 1981-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
US4284624A (en) * | 1980-05-02 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mixed disulfides |
US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
US4499287A (en) * | 1981-02-02 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Certain-4-hydroxy-proline derivatives |
US4456761A (en) * | 1981-02-02 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Substituted dehydroprolines |
US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4416831A (en) * | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
US4416833A (en) * | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
US4448772A (en) * | 1982-04-22 | 1984-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
US4623729A (en) | 1982-07-22 | 1986-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
AU632596B2 (en) * | 1989-08-21 | 1993-01-07 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
GB9016476D0 (en) * | 1990-07-27 | 1990-09-12 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
DE60022174T2 (de) * | 1999-04-01 | 2006-02-16 | Alza Corp., Mountain View | Transdermale vorrichtung zur arzneistoffverabreichung mit einem polyurethanwirkstoffreservoir |
WO2016032008A1 (ja) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | 京セラ株式会社 | センサ装置およびセンシング方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3531490A (en) * | 1968-09-06 | 1970-09-29 | Us Agriculture | S-beta-(4-pyridylethyl)-l-cysteine |
US3917815A (en) * | 1969-09-04 | 1975-11-04 | Oreal | Cosmetic compositions containing N-oxypyridyl derivatives |
US4066658A (en) * | 1975-08-11 | 1978-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Resolution of d,l-dehydroproline |
US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1978
- 1978-02-15 US US05/878,144 patent/US4129566A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-15 US US05/933,950 patent/US4154942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-15 US US05/936,270 patent/US4156084A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-30 CA CA320,467A patent/CA1124725A/en not_active Expired
- 1979-02-05 NZ NZ189574A patent/NZ189574A/xx unknown
- 1979-02-05 ZA ZA79483A patent/ZA79483B/xx unknown
- 1979-02-06 IN IN086/DEL/79A patent/IN151091B/en unknown
- 1979-02-07 IL IL56606A patent/IL56606A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 AU AU44006/79A patent/AU520475B2/en not_active Ceased
- 1979-02-07 GR GR58292A patent/GR74445B/el unknown
- 1979-02-08 DE DE19792904823 patent/DE2904823A1/de not_active Ceased
- 1979-02-12 PH PH22186A patent/PH14730A/en unknown
- 1979-02-13 IT IT47986/79A patent/IT1113713B/it active
- 1979-02-13 CS CS79964A patent/CS213370B2/cs unknown
- 1979-02-13 HU HU79SU1010A patent/HU178115B/hu unknown
- 1979-02-14 SU SU792729300A patent/SU860697A1/ru active
- 1979-02-14 EG EG95/79A patent/EG13875A/xx active
- 1979-02-14 ES ES477695A patent/ES477695A1/es not_active Expired
- 1979-02-14 DK DK63479A patent/DK63479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-14 PT PT7969224A patent/PT69224A/pt unknown
- 1979-02-14 IE IE292/79A patent/IE48072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-14 NO NO790495A patent/NO153054C/no unknown
- 1979-02-14 CH CH142079A patent/CH636608A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-14 AR AR275511A patent/AR222481A1/es active
- 1979-02-15 BE BE0/193493A patent/BE874202A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 GB GB7905336A patent/GB2014573B/en not_active Expired
- 1979-02-15 AT AT0118879A patent/AT375919B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 PL PL1979213449A patent/PL116509B1/pl unknown
- 1979-02-15 YU YU00363/79A patent/YU36379A/xx unknown
- 1979-02-15 FI FI790502A patent/FI67369C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 NL NL7901197A patent/NL7901197A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-02-15 DD DD79211043A patent/DD141670A5/de unknown
- 1979-02-15 JP JP1714079A patent/JPS54125683A/ja active Granted
- 1979-02-15 RO RO7996623A patent/RO76614A/ro unknown
- 1979-02-15 LU LU80925A patent/LU80925A1/xx unknown
- 1979-02-15 FR FR7903829A patent/FR2417500A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-08-13 HK HK358/82A patent/HK35882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS213370B2 (en) | Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids | |
US4128653A (en) | Reduction of blood pressure with carboxyalkylacyl-pipecolic acid derivatives | |
US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
US4404206A (en) | Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors | |
US4401677A (en) | Enkephalinase inhibitors | |
HU176021B (en) | Process for producing substituted acylthio-derivatives of proline | |
JPS6121226B2 (cs) | ||
HU180529B (en) | Process for producing cysteinyl-l-proline | |
JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
JPS608260A (ja) | アンジオテンシナ−ゼ阻害物質 | |
US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
GB2048863A (en) | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acids | |
CS199693B2 (cs) | Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin | |
US4525476A (en) | N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators | |
CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
US4206122A (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
EP2039682B1 (fr) | Sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine avec des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
US4474795A (en) | Enkephalinase inhibitors | |
US4474799A (en) | Enkephalinase inhibitors | |
US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
EP0044541B1 (en) | Aminocarboxylic acids, amino alcohols, or the derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical composition, containing at least one of these compounds | |
US4410526A (en) | Oxazolidin-2-one prostaglandin compounds | |
US4113877A (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates | |
JPS6121626B2 (cs) |