KR820001832B1 - 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 - Google Patents
할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산 및 그의 염기성염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R는 수소 원자 또는 저급 알카오일기이고,
m은 1 또는 2이며,
n은 0 또는 1이고,
R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기이며,
R2와 R2'는 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이며,
R3은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 트리플루오로 메틸기인데, n가 1인 경우에는 할로겐 원자이며,
R4은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 트리플루오로메틸기이며,
R6은 수소 원자인데, m가 1일 경우에는 할로겐 원자이며,
R2, R2', R3, R4및 R6중 하나 이상은 기호로 나타낸 바와 같이 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸(CF3)기이고, R2및 R2'는 모두 동시에 할로겐 원자이며,
별표(*)는 부재 탄소 원자를 나타낸다.
본 발명은 넓게는 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 데르캅토아실프롤린 및 메르캅토아실피페콜산의 할로겐 유도체에 관한 것이다.
프롤린(m이 1일 때)에 있어서, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 중에는 하기 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 이들 화합물의 염기성 염도 포함된다.
상기 식에서,
R는 수소 원자 또는 저급 알칸노일기이고,
R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기이며,
R2및 R5는 각각 수소 원자 또는 플루오로 원자이고,
R3및 R4는 각각 수소 원자 또는 트리플루오로메틸기인데, 이 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 트리플루오로 메틸기이며,
n은 0 또는 1이다.
상기 식에서,
R과 R1은 상기 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같고,
R2와 R5는 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이며,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬기인데, R2및 R5가 모두 수소 원자일 경우에는 R3는 할로겐 원자이고, R2또는 R5가 할로겐 원자일 경우에는 R3는 할로겐 원자 이외의 기이며,
R4는 수소 원자이며,
n은 0 또는 1이다.
따라서, 일반식(Ⅱ)의 경우에 있어서, n이 0이고, R2와 R5가 모두 수소 원자일 때에는 R3은 트리플루오로 메틸기이다.
n이 1일 때에는 R3또는 R4중 어느 하나는 트리플루오로메틸기이고 다른 하나는 수소 원자이다. 즉, 분자의 아실 측쇄에는 하나의 트리플루오로메틸기가 있다는 것이다.
상기 트리플루오로메틸기는 n이 0일 때에는 카르보닐기(R3=CF3)의
탄소 상에 위치하며, n이 1일 때에는 카르보닐기(R3=CF3, R4=H)의
탄소 또는 카르보닐기(R3=H, R4=CF3)의 β탄소상에 위치하는데, 이 때 R3, R4와 짝을 이루는 다른 치환체는 수소 원자로 된다. R3또는 R4중 어느 하하가 트리플루오로메틸기일 때에는 R2와 R5는 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
일반식(Ⅲ)의 경우에 있어서, R2와 R5중의 하나 또는 양자는 할로겐 원자이고, R3와 R4는 각각 수소 원자, 저급 알킬기이고, 또는 R2와 R5의 양자가 모두 수소 원자, R3은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이고 R4는 수소 원자인 것이 바람직하다.
특히, 일반식(Ⅰ)에 있어서 R가 수소 원자 또는 저급 알칸오일기, 특히 수소 원자 또는 아세틸기이고, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기, 특히 수소 원자이고, R2와 R5는 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자, 특히 수소 원자 또는 플루오르 원자이며, R3와 R4는 각각 수소 원자, 트리플루오로메틸기 또는 저급 알킬기로서, R2, R5및 R6가 모두 수소 원자일 때에는 R3또는 R4중 어느 하나는 트리플루오로메틸기이고, 다른 하나는 할로겐 원자이며, n은 0 또는 1인 화합물, 특히 1인 화합물이 바람직하다.
피롤리딘 환에는 할로겐 원자가 1 또는 2개 존재할 수 있는데, 1개의 할로겐 원자는 제3위 또는 제4위의 탄소 원자 상에 존재할 수 있으며, 2개의 할로겐 원자는 제4위에 존재할 수 있는데, 동일한 위치에 모두 존재하는 것이 바람직하다. 또 피롤리딘 환에는 플루오르 원자가 존재하는 것이 바람직한데, 특히 1 또는 2개의 플루오르원자가 제4위의 탈소 원자 상에 존재하는 것이 바람직하다.
피페콜산의 경우(m이 2일 때), 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 R가 수소 또는 저급 알카노일기, 특히 수소 또는 아세틸기이고, R1은 수소 또는 저급 알킬기, 특히 수소이며 R2와 R2'는 각각 수소 또는 할로겐, 특히 수소 또는 플루오르이고, R3와 R4중의 어느 하나는 CF3, 다른 하나는 수소이며, n은 0 또는 1, 특히 1인 화합물이 바람직하다. R2와 R2'는 각각 수소 또는 할로겐, 특히 플루오르일 수 있으며, R3또는 R4가 CF3일때, R2와 R2'는 모두 수소이다.
프롤린 또는 피페콜산은 L-배열이 특히 바람직하다. 저급 알킬기라는 용어는 메틸기로부터 헵틸기까지의 직쇄 및 측쇄의 탄화수소기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기 등을 의미한다. C1-C4의 알킬기 중, 특히 C1과 C2위 알킬기들이 바람직하다.
저급 알칸오일기라는 용어는 저급 지방산(C2-C7)의 아실기를 갖는 기들, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 의미한다. 마찬가지로, 탄소원자 수가 최대 4개인 저급 알카노일기, 특히 아세틸기가 바람직하다. 할로겐으로는 4가지의 일반 할로겐이 모두 좋은데, 이 중에서 염소, 브롬 및 플루오르, 특히 플루오르가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 여러 가지 합성법으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 이들 화합물은 아미드 결합을 형성시키는데 이용될 수 있는 방법에 의하여 다음 일반식(Ⅳ)의 산을 일반식(Ⅴ)의 아미노산과 커플링 반응시켜 합성할 수 있다.
예컨대, "유기 화학 방법(Methoden der Organischen Chemie)" (Houben-Weyl), 제1부 제376페이지 이하, 제3부, 제1페이지 이하(1974)를 참조하기 바란다.
일반식(Ⅳ)의 산은 n이 1일 때, 적절히 치환시킨 아크릴산에 티오산(R-SH)을 첨가시켜 얻을 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물에 있는 메르캅토기를 일시적으로 보호하기 위해서, R는 p-메톡시-벤질기로 할 수 있다. 이 기는 트리플루오르 아세트산과 아세트산 수은을 사용하여 제거한다.
일반식(Ⅳ)의 산은 n이 0일 때 티오산(R-SH)과 2-할로산을 사용하는 치환반응으로 얻는다.
구체적인 일예에 따르면, n이 0일 경우에는 하기 일반식(Ⅵ)로 표시되는 산을 일반식(Ⅴ)의 산과 반응시키기 전에 혼합 무수물, 대칭 무수물, 산염화물, 활성 에스테르를 형성시키거나, 또는 우드워드 시약(Woodward reagent) K, EEDQ(N-에톡시-카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린) 등을 사용하여 산(Ⅴ)를 활성시키는 공지의 방법에 의해 일반식(Ⅴ)의 산을 일반식(Ⅵ)의 할로알칸산과 커플링시키는 것이 바람직하다.
상기 일반식에서, X는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬이다.
이 반응에 의한 생성물은 다음의 일반식(Ⅶ)을 가진다.
이 생성물은 다음 일반식(Ⅷ)의 티오산의 음이온과 치환 반응을 일으켜 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물을 생성시킨다.
R-CO-SH (Ⅷ)
상기 일반식에서, R7은 저급 알킬기이다.
이 생성물은 종래의 방법인 알칼리 가수분해 또는 가안(加安) 분해에 의해 다음과 같은 일반식(Ⅹ)의 화합물로 전환된다.
R1이 에스테르기[즉, R1이 저급 알킬기, 출발산(Ⅴ)의 에스테르를 사용할 경우 얻게 됨]일 때에는, 이 에스테르기는 공지의 방법으로 제거할 수 있다.
예를 들면, R1이 t-부톡시 또는 t-아밀옥시일 때, 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 에스테르를 트리플루오르 아세트산과 아니졸로 처리하면 이에 상당하는 유리산을 얻게 된다. 다른 알콕시기가 존재하게 되면, 알칼리 가수분해시켜 이에 상당하는 산을 얻는다.
일반식(Ⅴ)의 산을 출발물질로 사용하거나 최종 생성물을 유리 카르복실산 형태로 얻게 되면, 이 산은 디아조메탄 등의 디아조알칸, 1-n-부틸-3-p-톨리트리아젠 등의 1-알킬-3-p-톨릴-트리아젠 또는 이들과 동종 화합물로 에스테르화 반응시켜 에스테르로 전환시킬 수 있다.
별법에 따르면, 일반식(Ⅴ)의 에스테르, 바람직하게는 메틸에스테르 또는 t-부틸 에스테르를 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 무수 매질 내에서 디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐비스이미다졸, 에톡시아세틸렌, 디페닐포스포릴아지드 또는 이와 유사한 커플링 반응제 존재하에 다음 일반식(XI)의 아실티오알칸산과 약 0℃ 내지 10℃의 온도 범위 내에서 처리한다.
이 때, 에스테르기는, 예컨대 거의 실온 정도의 온도에서의 트리플루오로아세트산과 아니졸 처리에 의하여 제거되면서 유리산(R1=H)을 생성하게 된다. 또 다른 방법으로서는, n이 1, R4이 CH3및 R3이 H일때에는 일반식(Ⅶ)의 화합물 대신에 다음 일반식(ⅩⅡ)의 아크릴산 유도체를 일반식(VⅢ)의 티오산과 반응시킨 다음 전술한 바와 같이 계속 진행시키는 것이다.
후술하는 실시예 14에 기재된 방법에 의하여, 3-트리플루오로메틸-아크릴산과 일반식(Ⅴ)의 에스테르로부터 일반식(XⅡ)의 화합물로 얻는다.
일반식(Ⅰ)에 있어서, R가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예컨대 요오드로 직접 산화시킴으로써 R1이 다음과 같은 일반식을 가지는 대칭형의 비스 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명에서는 참고로 이 비스 화합물의 제조예에 관한 설명을 포함한다.
출발 물질로 사용되는 일반식(Ⅴ)의 할로겐화 화합물은 당분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 생화학(Biochemistry) 4, 2509(1965), 오스트리아 화학회지(Aust. J. Chem) 20, 1493(1967), 미합중국 화학회지(J. Amer. Chem. Soc.) 86, 4709(1964), 의화학지(J. Med Chem.) 20, 1176(1977)을 참조하기 바란다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가지는데, 그 기본적인 것을 일반식(Ⅰ)에서 별표(*)로 나타내었다. 따라서, 이 화합물은 라세미 입체 이성체 형태 또는 이들의 라세미 혼합물 형태로 존재한다. 이들 모든 화합물들은 본 발명의 범위에 속하는 것들이다. 전술한 바와 같은 합성법은 라세미체 또는 거울상 이성체 중의 한가지를 출발물질로 활용할 수 있다. 라세미체의 출발물질을 합성과정에서 사용할 경우 생성물 중의 입체 이성체를 종래의 방법인 크로마토그라프법 또는 분별결정화법으로 분리할 수 있다.
일반적으로, 비대칭 탄소에 있어서는 L-이성체가 바람직하다. 본 발명에 의한 화합물들은 본 발명의 범위에 속하는 각종 무기 또는 유기 또는 유기염기와 더불어 염기성염을 형성한다. 이러한 염들 가운데는 암모늄염, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 디시클로헥실아민염, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민염과 같은 유기염기로 된 염, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산으로 된 염 등이 있다. 또 생성물을 단리시키거나 정제하는 데에는 다른 염들도 유용하나 생리적으로 허용되는 무독성의 염들이 바람직하다.
이들 염은 유리산 형태의 생성물을 염이 불용성인 용매 또는 매질 또는 물 중에서 하는 염이 온을 제공해 주는 적당한 염기 1당량 이상과 반응시킨 다음 동결 건조에 의해 물을 제거하는 통상법으로 형성시킨다. 또, 염은 수소이온 형태의 양이온 교환수지(예, Dowex 50과 같은 플리스티렌술폰산 수지)와 같은 불용성 산이나 또는 산 수용액으로 중화시킨 다음 초산에틸, 디클로로메탄 등의 유기 용매로 추출함으로써 유리산 형태를 얻을 수 있으며, 필요에 따라서는 또 다른 염을 생성시킬 수도 있다.
본 발명에 의한 화합물들은 혈압강하제로서 사용할 수 있는데, 이 화합물들은 데카펩티드 앤지오텐신(Ⅰ)에서 앤지오텐신(Ⅱ)로의 전환을 억제하므로, 고혈압과 관련된 앤지오텐신을 감소 또는 완화시키는 데 사용된다. 혈장중에서 레닌 효소가 슈우도글로불린인 앤지오텐시노겐에 작용하게 되면 앤지오텐신(Ⅰ)이 생성되며, 앤지오텐신 전환 효소(ACE : angiotensin converting enzyme)에 의해 앤지오텐신(Ⅰ)이 앤지오텐신(Ⅱ)로 전환된다. 앤지오텐신(Ⅱ)는 쥐와 개 등의 포유동물에 있어서 여러가지 형태의 고혈압을 일으키는 활성 승압 물질이다.
본 발명에 따른 화합물은 앤지오텐신(Ⅱ) 승압물질의 생성을 감소시키거나 또는 억제하여 앤지오텐시노겐
(레닌)
앤지오텐신Ⅰ
(ACE)
앤지오텐신Ⅱ의 진행을 방해하는 작용이 있기 때문에 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리적으로 무독한 이의 염의 1종 또는 이들을 병용한 약제를 포유동물에 투여함으로써 앤지오텐신에 의한 포유 동물의 고혈압을 경감시킬 수가 있다.
혈압을 강하시키는 데에는 체중 1kg당 1일 약 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 체중 1kg당 1일 약 1 내지 50mg을 1일 1회, 바람직하게는 1일 2 내지 4회 분할 투여하는 것이 바람직하다는 사실이 에스·엘·엥겔(S.L. Engel), 티·아트·쉐퍼(T.R. Schaffer) 및 비.루빈(B. Rubin)의 Proc. Soc. Exp. Biol. Med.143(1973)에 기재되어 있는 동물 실험으로 밝혀져 있다. 이 물질은 경구 투여로 할 수 있으나, 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내 투여 등과 같은 비경구 투여 경로로서도 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 투여용의 정제, 캡슐제, 엘릭시르제나 또는 비경구투여용의 멸균액제 또는 현탁액제로 하여 혈압을 강하시키는 데 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리적으로 무독한 이의 염 1종 또는 1종 이상의 혼합물을 생리적으로 무독한 부형제, 담체, 결합제, 방부제, 안정제, 향미제 등과 함께 약학 제제 방법에 의한 단위 제형으로 제제한다.
이들 제제 중의 활성 물질의 함량은 위에 기재한 바와 같은 적당한 용량이 얻어지는 양으로 한다.
정제, 캡슐제 등에 조합 사용하여도 좋은 보조제의 예로서는 트라가칸드 고무, 아카시아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴 같은 점결제, 인산이칼슘 또는 미결정 셀룰로오스와 같은 부형제, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제, 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 수크로오스, 락토오스, 사카린과 같은 감미제, 박하, 동록유, 버찌유와 같은 향미제 등을 열거할 수 있다.
단위 제형이 캡슐인 경우에는 전술한 보조제 이외에 지방유와 같은 액상 담체를 배합하여도 좋다.
또, 피복시키거나 기타 물리적 형태의 단위 제형으로 하고자 할 경우에는, 다른 물질을 함유시켜도 좋다.
이를테면, 정제의 경우에는 쉘락, 설탕 또는 이들 양자를 피복시켜도 좋으며, 시럽제 또는 엘릭시르제의 경우에는 활성 화합물, 감미제로서의 설탕, 방부제로서의 메틸 또는 프로필 파라벤, 염료 및 버찌 또는 오랜지향과 같은 향미제를 함유시킬 수 있다.
주사용의 멸균제는 주사용의 물, 천연산의 식물성 기름(예 ; 참기름, 야자유, 땅콩기름, 면실유)과 같은 부형제 중에 활성 물질을 용해 또는 현탁시키는 통상의 제약법에 의해 제제할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예로서 보다 상세히 설명하겠다. 실시예 중의 온도는 모두 섭씨(℃) 온도를 가리킨다.
[실시예 1]
3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산
티올초산(50g)과 2-(트리플루오로메틸) 아크릴산(66g)의 혼합물을 증기욕 중에서 1시간 가열한 후 실온에서 18시간 방치한다. 반응 혼합물을 진공 증류하면 목적 화합물이 얻어진다.
[실시예 2]
1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르
L-프롤린 t-부틸에스테르(5.1g)을 디클로로메탄(40mg)에 용해시킨 용액을 교반하고 빙욕 중에서 냉각시킨다. 다음에, 디클로로메탄(15ml) 중에 디시클로헥실 카르보디이미드(6.9g)을 용해시킨 용액을 첨가한 다음 바로 디클로로메탄(5ml) 중에 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산(6.5g)을 용해시킨 용액을 첨가시킨다. 빙욕 중에서 15분간 교반하고 실온에서 16시간 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 진공상태에서 농축 건고시킨다. 잔류물을 초산에틸에 용해한 다음 세척하여 중성으로 한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공 상태에서 농축 건고시키면 목적 화합물이 얻어진다.
[실시예 3]
1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린
1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판올-L-프롤린 t-부틸에스테르(8g)을 아니졸(55ml)과 삼플루오르화초산(110ml)의 혼합물 중에 용해하고, 실온에서 1시간 방치하여 용매를 진공에서 제거한 다음, 잔류물을 에테르/헥산에서 수회 침전시키면 목적화합물이 얻어진다.
[실시예 4]
1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린
1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린(4g)을 물(8ml)과 농암모니아(8ml)의 혼합물 중에 질소 분위기 하에서 용해시키고 실온에서 25분간 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시켜 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 진공 농축 건고시키면 목적 화합물이 얻어진다.
[실시예 5]
2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로판산
3,3,3-트리플루오로아닐린(88g)을 브롬화칼륨(250g)과 2.5N 황산(1.24ml)의 혼합물 중에 용해시킨 용액을 빙욕 중에서 0℃까지 냉각시킨 후, 격렬히 교반하면서 아질산나트륨(65.5g)을 1시간에 걸쳐서 소량씩 가한다. 반응 혼합물은 또 다시 수시간 동안 빙욕 중에서 교반한후 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨후 진공 중에서 농축 건고시켜 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 6]
염화 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로판산
염화티오닐(5ml) 중에 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로판산(5g)을 용해시킨 액을 증기욕 중에서 2시간 동안 환류시키면서 가열한다. 진공 중에서 과잉의 염화티오닐을 제거한 다음 잔류물을 감압상태에서 증류하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시에 7]
1-(2-아세틸티오-3,3,3-트리플루오로판오일)-L-프롤린
빙욕 중에서 냉각시킨 1N 수산화나트륨(50ml) 중에 L-프롤린(5.75g)을 용해시킨 용액에 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로판산 염화물(12g)을 첨가시켜 생성되는 혼액을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 티올초산(4ml)과 탄산칼륨(4.8g)을 물(50ml)에 용해한 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 16시간 교반한 후 초산에틸로 수층을 농염산으로 산성화하여 초산에틸로 다시 추출한다. 최종 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축 건고시킨 다음, 잔류물을 벤젠-아세트산(7 : 2)으로 실리카겔컬럼 상에서 크로마토그라프 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 8]
1-(2-메르캅토-3,3,3-트리플루오로프로판오일)-L-프롤린
물(8ml)과 농암모니아(8ml)의 혼합물 중에 1-(2-아세틸티오-3,3,3-트리플루오로프로판오일)-L-프롤린(4g)을 질소 분위기 하에서 용해시키고 실온에서 30분간 방치한 후 반응 혼합물을 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공 농축 건고시켜 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 9]
1,1'-[디티오비스-(2-트리플루오로메틸-3-프로판오일)]-비스-L-프롤린
1N 수산화나트륨으로 pH7로 조절한 수 중에 1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린(1g)을 용해시키고, 여기에 1N 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가시켜 pH6 내지 7로 유지하면서 요오드의 에탄올용액을 적가한다. 황새이 완전히 얻어지면, 요오드의 첨가를 중지하고, 티오황산나트륨을 가해 탈색시킨다. 다음에, 반응 혼액을 산성화시킨 후에 초산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축 건고하면 목적 화합물이 얻어진다.
[실시예 10]
1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린 나트륨염
물(10ml) 중에 1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸 프로판오일)-L-프롤린(1g)을 현탁시키고, 1N 수산화나트륨을 가하여 pH8로 조절한 액을 동결 건조시키면 목적 화합물이 얻어진다.
[실시예 11]
1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-4,4-디플루오로-L-프롤린
빙욕 중에서 냉각시킨 1N 수산화나트륨(50ml) 중에 4,4-디플루오로-2-프롤린(7,5g)을 용해시킨 용액에 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산(실시예 6의 방법에 따라 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산과 염화티오닐로부터 제조함)(12g)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 격렬히 교반한다. 농염산으로 산성화시킨 후 혼합액을 초산에틸로 추출하여 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축 건고시켜 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 12]
1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-4,4-디플루오로-L-프롤린
실시예 4의 방법에서 1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린 대신에, 1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-4,4-디플루오로-L-프롤린을 사용하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 13]
1,1'-[디티오비스-(2-트리플루오로메틸-3-프로판오일)]-비스-4,4-디플루오로-L-프롤린
실시예 9의 방법에서 1--(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일-L-프롤린 대신에, 1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-4,4-디플루오로-L-프롤린을 사용하여 목적 화합물을 얻는진다.
[실시예 14]
1-(4,4,4-트리플루오로-2-부텐오일)-L-프롤린
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 달린 50ml 들이 플라스크 중에 에틸 3-히드록시-4,4,4-트리플루오로부탄산에스테르(32.2g, 0.173몰)과 무수 붕산(7.0g, 0.1몰)(백금 도가니 중에서 봉산을 용융시킨 후 질소 분위기 하에서 분쇄한 것)을 혼합하고 염욕에서 180℃로 가열하여 무수물 전부를 용해시킨다(6시간 정도 소요됨).
온도를 350℃로 올려서 증류물 23ml가 트랩에 모이도록 한다. 증류물을 다시 반응 플라스크 내에 재도입시키고 가열을 반복한다. 이 과정을 4회 반복하여 히드록시 에스테르가 완전 탈수되도록 한다. 증류물을 석유 에테르에 용해시키고 오산화인 상에서 건조시킨 후 증류하면, 4,4,4-트리플루오르-2-부텐산-에틸에스테르(비점 : 115-120℃) 10g과 4,4,4-트리플루오로-2-부텐산(비점 : 150℃, 펜탄에서 53∼55℃에서 재결정) 650mg을 얻는다. 에스테르를 10% 수산화나트륨 수용액(24ml)과 혼합하고 25℃에서 6시간 교반한 혼합물을 물로 희석시킨 후 염화메틸렌으로 추출하여 미반응 물질을 제거한다.
수층을 농염산으로 pH 3까지 조절하고, 혼합물을 염화메틸렌을 1회 50ml씩 사용하여 3회 추출한다. 유기층을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축시킨 잔류물을 증류하면 결정성 4,4,4-트리플루오로-2-부텐산(비점 : 145∼153℃)을 얻는다. 다음에, 펜탄 중에서 재결정시켜 융점이 54∼55인 산을 4.6g 얻는다. 4,4,4-트리플루오로-2-부텐산(4.91g, 35m몰), 히드록시벤조트리아졸(4.73g, 35m몰), L-프롤린-t-부틸 에스테르(6.00g, 35m몰) 및 디시클로헥실카르보디이미드(7.22g, 35m몰)를 염화메틸렌(200ml)중에서 혼합한 것을 질소 분위기 하의 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과한 여액을 5% 아황산나트륨으로 1회 50ml씩 사용하여 2회 세척하고 탄산수소나트륨 포화액으로 1회 50ml씩 2회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 유상물을 얻는다. 이것을 에테르에 용해시키고, 이 용액을 냉각시켜 침전물을 여거한다. 다음에, 여액을 농축하여 고상물(비검 : 95∼100℃) 8.7g을 얻는다.
위에서 얻은 1-(4,4,4-트리플루오로-2-부텐오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르(4,0g, 13.6m몰)의 혼합물을 삼플루오로화초산(60ml) 및 아니졸(13ml)과 혼합하고, 질소 분위기 하에서 1시간 교반한다. 이어서, 진공하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에테르(10ml)에 용해한 것을 펜탄(500ml) 중에 가한다. 이 침전법을 반복하여 잔류물을 0℃에서 72시간 방치하면 결정화가 일어난다.
다음에, 1-(4,4,4-트리플루오로-2-부텐오일)-L-프롤린을 초산에틸-헥산 중에서 재결정하면 목적 화합물 2.48g이 얻어진다(비점 : 119∼120℃).
[실시예 15]
1-(3-메르캅토-4,4,4-트리플루오로부탄오일)-L-프롤린
아르곤 분위기 하에서 티올초산(1.5ml)과 1-(4,4,4-트리플루오로-2-부텐오일)-L-프롤린(720mg, 3m몰)을 혼합하고, 이 혼합액을 실온에서 일야 교반한다. 진공하에서 과잉의 티올초산을 제거하고 잔류하는 1-(3-아세틸티오-4,4,4-트리플루오로부탄오일)-L-프롤린을 암모니아 수용액(농암모니아 15ml와 몰 15ml)과 혼합한 후 실온에서 2시간 교반한다. 이어서, 혼합물을 얼음으로 희석시키고 농염산을 사용하여 산성화시킨 산 혼합물을 염화메틸렌으로 1회에 50ml씩 사용하여 3회 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하면 유상물이 얻어진다. 이것을 물에 용해시키고, 탄소로 처리한 다음 미세공 여과기로 여과하여 정제한다. 다음에, 용액을 동결 건조시키면 무색 유리상의 목적 화합물 700mg이 얻어진다.
[실시예 16]
3-아세틸티오-4,4,4-트리플루오로부탄산 염화물
실시예 1의 방법에서 2-트리플루오로메틸 아크릴산 대신에, 4,4,4-트리플루오로-2-부텐산을 사용하여 3-아세틸티오-4,4,4-트리플루오로부탄산을 얻은 후 실시예 6에서와 같은 방법으로 염화티오닐로 염소화하면 목적 화합물을 얻게 된다.
[실시예 17]
1-(3-메르캅토-4,4,4-트리플루오로부탄오일)-4,4-디플루오로-L-프롤린
실시예 11의 방법에서 염화 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산 대신에, 염화 1-(3-아세틸티오-4,4,4-트리플루오로부탄산을 사용하여 얻어지는 생성물을 실시예 4에서와 같은 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 18]
1,1'-디티오비스-(4,4,4-트리플루오로-3-부탄오일)-비스-L-프롤린
실시예 11의 방법에서 1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린 대신 1-(3-메르캅토-4,4,4-트리플루오로부탄오일)-L-프롤린을 사용하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 19]
시스-4-플루오로-L-프롤린, 브롬산염
가) N-카르보벤질옥시-4-히드록시-L-프롤린, 메틸에스테르 :
N-카르보벤질옥시-4-히드록시-L-프롤린(12.4g, 0.047몰)을 디옥산-에테르 중에서 디아조메탄으로 에스테르화시킨다. 디옥산의 빙결을 방지하기 위해서 디아조메탄 용액을 10℃에서 첨가시키고, 온도가 0°∼2℃가 되면 첨가를 중지한다. 거의 무색의 점성 유상물 14.6g(수율 ; 100%)이 얻어진다.
나) N-카르보벤질옥시-4-토실옥시)-L-프롤린, 메틸에스테르
피리딘 30ml 중에서 N-카르보벤질옥시-4-히드록시-L-프롤린, 메틸에스테르 14.5g(0.052몰)을 용해시키고 교반한 용액을 피리딘 15ml와 염화토실 11g(0.058몰)의 혼합액으로 -5°내지 -8℃에서 적가 처리한다. 생성된 담황색 용액을 냉소에서 3일간 방치한 후 빙냉시킨 2N염산 300ml을 교반첨가 시킨다. 고무상의 침전물을 클로로포름 200ml로 추출하고, 수층을 클로로포름을 1회 100ml씩 사용하여 3회 추출한 후 용매를 증발시키면 담황색의 점성 유상물이 얻어진다. 이것을 메탄올 100ml 중에 용해하고 물을 사용하여 400ml까지 희석시켜 유상 물질을 침전시킨다. 이 물질은 접종, 마찰 및 냉각 과정을 거침에 따라 점차 결정된다(17.4g,(77%), 융점 : 62-65℃) 이소프로판올 85ml중에서 결정화시키면 무색 결정질의 목적 화합물 15.9g,(70%)을 얻는다(융점 : 67-69℃).
다) 시스-N-카르보벤질옥시-4-플루오로-L-프롤린, 메틸에스테르 :
재증류한 디에틸렌 글리콜 100ml중에 N-카르보벤질옥시-4-토실옥시-L-프롤린, 메틸에스테르 19.1g(0.044몰)을 교반 현탁시키고, 여기에 아르곤 분위기 하의 42℃에서 무수 플루오로화칼륨 19.1g(0.33몰)으로 처리한 용액을 81°-84℃에서 20시간 가열한다. 다음에, 냉각을 행하여 생성되는 담황색의 용액을 처리하면 18.6g의 목적 화합물이 얻어진다(담황색의 유상물).
라) 시스-N-카르보벤질옥시-4-플루오로-L-프롤린 :
시스-N-카르보벤질옥시-4-플루오로-L-프롤린, 메틸 에스테르(18.4g, 약 0.044몰)을 메탄올 140ml중에 용해하고 2N 수산화나트륨 33ml(0.066몰)을 사용하여 -1°내지 -4℃에서 적가 처리한 후, 0℃에서 1시간, 실온에서 일야 방치한다. 회전 증발기에서 용매 중의 절반 정도를 제거한 후 용액을 물 300ml로 희석시키고 에테르로 세척하여(세척액은 폐기함), 염산 12.5ml로 냉각시키면서 pH2로 산성화하고(1 : 1로 사용함), 초산에틸을 1회 150ml씩 사용하여 4회 추출한다. 추출액을 혼합하고 염화나트륨 포화용액 100ml로 세척하여 건조(MgSO4로)시킨 후 용매를 증발시키면 담황색의 점성 유상물 13.8g이 얻어진다.
얻어진 점성 유상물을 에탄올 60ml에 용해시키고 시클로 헥실아민 5.1g의 에탄올(10ml) 용액으로 처리한 후 에테르를 사용하여 900ml가 되게 희석한다. 종정을 가하고 용기 벽면을 문질러 주면, 목적 화합물의 시클로헥실아민염 결정이 분리된다. 일야 냉각시킨 후의 중량은 11.0g(융점 ; 180-183℃)인데, 이어서 에탄올 70ml 중에서 결정화시키면 무색 고상물 7.6g(융점 ; 185-187℃)이 얻어진다.
〔
〕
= -40
(c=1, 메탄올).
이 시클헥실아민염을 아세트산 에틸 75ml중에 현탁시키고 교반한 다음 염산 45ml로 처리하면 층이 분리된다. 수층을 초산에틸을 1회에 75ml씩 사용하여 2회 추출한 후 유기층을 합하여 건조(MgSO4로) 시키고 용매를 증발시킨다. 잔존하는 유리산인 목적 화합물을 0.2mm, 45℃에서 최종 건조시키면 5.7g(49%)의 결정으로 된다(융점 ; 116-118℃).
마) 시스-4-플루오로-L-프롤린, 보롬산염 :
시스-N-카르보벤질옥시-4-플루오로-L-프롤린(5.5g, 0.021몰)을 초산(30-32%) 중에서 브롬화수소 28ml로 처리하고 마개를 느슨하게 막은 후 1시간 동안 교반한다. 에테르(300ml)를 황색 혼합물에 가하고 결정상의 생성물이 침점되면 에테르성 용액을 경사분리하고, 새로운 에테르 300ml로 세척한다. 생성물을 증기욕 중에서 메틸에틸케톤 70ml를 사용하여 최종 가열하고 2시간 동안 냉각시킨 다음 냉각된 메틸에틸 케톤으로 세척하고, 이어서 에테르로 세척한 후 진공건조하면, 거의 무색의 목적 화합물 3.8g(수윤, 86%)이 얻어진다. 융점 189-191℃ (분해),
〔
〕
=-19
(c=1, 메탄올).
얻어진 조(粗) 브롬산염 일부를 이온 교환 수지의 컬럼에 통과시키면 유리산으로 전환된다.
[실시예 20]
시스-1-〔D-3-(아세틸티오)-2-메틸작로판오일〕-4-플루오로-L-프롤린
시스-4-플루오로-L-프롤린, 브롬화수소산염(4.5g, 0.021몰)과 염화 D-3-아세틸티오-2-메틸프로판산 4.2g(0.023몰)을 탄산나트륨 존재하에 물 50ml 중에서 반응시키고 아실화(약 20분 정도) 반응 도중 pH 8.0-8.2로 안정화 시킨다. 혼합물을 1시간 방치시킨 후 초산에틸로 세척하고 (50ml×2회) 초산에틸을 사용하여 층 분리를 행한 다음 염산으로 pH2까지 산성화하고 염화나트륨으로 포화시킨 후 층 분리를 행한다. 수층을 초산에틸로 다시 추출하고 유기층을 혼합, 건조 및 증발시킨다. 초산에틸을 증발시킨 후 잔류하는 고상물을 에테르하에서 접촉시키고 다시 증발시키면 융점이 146-148°(소결온도, 133)인 무색 물질이 얻어진다.
〔
〕
= -132
(c=1,메탄올).
다시클로헥실아민염은 디시클로헥실아민을 초산에틸 70ml 중에서 시스-1-〔D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일〕-4-플루오로-L-프롤린에 첨가시키면 융점이 202-204°(소결온도, 187)인 8.1g이 정출(晶出)된다.
〔
〕
= -72
(c=1, 메탄올). 또,
이소프로판올 90ml 중에서 결정화시키면, 융점이 205-207°(소결온도, 190°)인 7.0g이 얻어진다. 에탄올 중에서 재결정 시킨 결과, 비선광도의 융점 변화는 더 이상 나타나지 않았다.
디시클로헥실아민염(16.9g)은 10% 아황산칼륨과 초산에틸(10% KHSO460ml, 초산에틸 추출액 4×50ml)사이에 분배시키면 유리산으로 다시 전환된다. 유기층을 합하고, 증발 건고시키면 융점이 154-156°(소결온도, 140)인 무색의 유리산 4.1g(수율 71%)이 얻어진다.
〔
〕
= -142
(c=1, 메탄올).
[실시예 21]
시스-4-플루오로-1-(D-3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린
시스-1-〔D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일〕-4-플루오로-L-프롤린(3.9g, 0.014몰)을 농수산화암모늄 9ml을 함유한 물 22ml 중에서 가수분해시키고, 이 반응 혼합물을 염산으로 산성화시키고 초산 에틸르 추출한다. 유기층을 농축 건고시켜 유리 모양의 생성들 3.3g을 얻는데, 이것을 50℃에서 0.2mm 압력하에 건조시키면 서서히 결정환된다. 이 물질에 초산에틸 20ml을 가하고(이 때, 아르곤 분위기에서 약간 가열함) 헥산 25ml를 사용하여 희석시켜 혼합한 후 아르곤 분위기 하에서 일야 냉각시킨다. 아르곤 분유기 하에서 여과한 후, 헥산으로 세척하고 진공 건조시키면 융점이 135-137°(소결온도, 129)인 무색 고상의 목적 화합물 2.8g이 얻어진다.
〔
〕
= -116
(c=1, 메탄올).
[실시예 22]
1-〔3-(아세틸티오)-2-클로로프로판오일〕-L-프롤린(이성체 A)
물 17ml 중에 L-프롤린(1.44g)과 탄산나트륨(667mg)을 용해하고 빙욕 중에서 교반한 다음, 여기에 물 8.5mg에 탄산나트륨(2g)을 용해시킨 용액을 첨가하고, 바로 3-아세틸티오-2-클로로프로판산 염화물(2.5g)을 첨가시킨다. 다음에 빙욕을 제거하고 30분 후 생성된 침전물에 물 17ml를 가하여 용해시킨다. 총 1.5시간 후 반응 혼합물을 초산에틸로 2회 추출한다. 수층을 냉각시키고 농염산으로 산성화하여 염화나트륨으로 포화시킨 다음 초산에틸 중에서 추출한 후 진공 중에서 농축 건고시키면 조(粗) 유상물 100g이 얻어진다. 이 물질을 실리카겔 100g으로 된 컬럼에 가하고 벤젠-초산(7 : 1)으로 용출시키면 생성물 2g이 얻어지는데, 이것을 물 속에서 결정화시키면 융점이 11-113°인 목적 화합물 450mg이 얻어진다.
〔
〕D= -17
(c=1, 메탄올).
[실시예 23]
1-〔3-(아세틸티오)-2-클로로프로판오일〕-L-프롤린(이성체 B)
실시예 22의 수성 모액을 동결건조시키고 실리카겔 상에서 벤젠-아세트산( 7 : 1)으로 크로마토그라피처리한다. 자외선 흡수제를 함유하며, 박층 크로마토그라프 처리에서 균진상을 나타내는 성분을 모아서 농축 건고시킨 후, 물속에서 결정화시켜 융점이 90-109℃인 물질 800mg을 얻는다.
〔
〕
= -4
(c=1, (에탄올).
모액을 냉동건조법에 의해 농축시키고, 잔류 물질인 목적 화합물을 에테르-헥산 중에서 결정화시켜 380mg을 얻는다(융점 ; 108-110℃).
〔
〕
= -17.6
(c=1.25, 에탄올).
[실시예 24]
1-〔3-(아세틸티오)-2-브로모프로판오일〕-L-프롤린
실시예 22의 방법에서 염화 3-아세틸티오-2-클로로 프로판산 대신 염화 3-아세틸티오-2-브로모프로판산을 사용하여 융점이 109-110°인 목적 화합물을 얻는다.
〔
〕D=-162
(c=1.39, 에탄올)
[실시예 25]
시스-4-클로로-1-(D-3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린
실시예 20의 방법에서 시스-4-플루오로-L-프롤린, 브롬산염 대신에, 시스-4-클로로-L-프롤린을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 21의 방법으로 처리하여, 시스 1-〔D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일〕-4-클로로프롤린과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 26]
트란스-4-브로모-1-(D-3-메르캅토-2-메틸프로판오일-L-프롤린
실시예 20의 방법에서 시스-4-플루오로-L-프롤린브롬산염 대신에, 트란스-4-브로모-L-프롤린를 사용하여 생성된 화합물 실시예 21의 방법으로 처리하여, 트란스-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일]-4-브로모-L-프롤린과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 27]
시스-4-요오도-1-(D-3-메르캅토-2-메틸프로판오일-L-프롤린
실시예 20의 방법에서 시스-4-플루오로-L-프롤린브롬산염 대신에, 시스-4-요오도-L-프롤린를 사용하여 생성된 화합물 실시예 21의 방법으로 처리하여, 시스-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일]-4-요오도-L-프롤린과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 28]
시스-4-플루오로-1-(3-메르캅토트-2-리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린
실시예 20의 방법에서 염화 3-아세틸티오-2-메틸프로판산 대신에 염화 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산을 사용하여, 생성된 화합물 실시예 21의 방법으로 처리하여, 시스-1-[3-(아세틸티오)-2-트리플루오로메틸프로판오일]-4-플루오로-L-프롤린과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 29]
시스-3-플루오로-DL-프롤린, 브롬산염
실시예 19의 방법에서 N-카르보벤질옥시-4-히드록시-L-프롤린 대신에, N-카르보벤질옥시-3-히드록시-DL-프롤린을 사용하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 30]
시스-3-플루오로-1-(D-3-메르캅토-2-메틸프로판오일-DL-프롤린
실시예 20의 방법에서 시스-4-플루오로-DL-프롤린 대신에, 시스-3-플루오로-DL-프롤린 브롬화수소산염을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 21의 방법으로 처리하여, 시스-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일]-3-플로모로 -DL-프롤린과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 31]
시스-3-클로로-1-(D-3-메르캅토-2-메틸프로판오일-L-프롤린
실시예 20의 방법에서 시스-4-플루오로-L-프롤린-브롬산염 대신에, 시스-3-클로로-L-프롤린을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 21의 방법으로 처리하여, 시스-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일]-3-클로로-L-프롤린과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 32]
4,4-디클로로-1-(D-3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린
실시예 20의 방법에서 시스-4-플루오로-L-프롤린 브롬산염 대신 4-케토-L-프롤린 디케토페라진과 5염화인으로부터 제조한 4,4-디클로로-L-프롤린을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 21의 방법으로 처리하여, 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일]-4,4-디클로로-L-프롤린과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 33]
1,1'-[디티오비스-(2-D-메틸프로판오일)]-비스-(시스-4-플루오로)-L-프롤린
실시예 9의 방법에서 1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린 대신에, 시스-4-플루오로-1-(D-3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린을 사용하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 34]
4,4-디플루오로-1-(3-메르캅토부탄오일)-L-프롤린
실시예 11의 방법에서 염화 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산 대신에, 3-염화아세틸티오부탄산을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 12의 방법으로 처리하여, 1-(3-아세틸티오부탄오일)-4,4-디플루오로-L-프롤린과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 35]
1-(3-프로판오일티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린
실시예 1의 방법에서 티오아세트산 대신에, 티오프로판산을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 2와 3의 방법으로 처리하여, 3-프로판오일티오-2-트리플루오로메틸프로판산, 1-(3-프로판오일티오-3-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르와 목적 화합물을 각각 얻는다.
[실시예 36]
3-(4-메톡시벤질)티오-2-트리플루오로메틸프로판산
1-트리플루오로메틸아크릴산(3.9g)과 4-메톡시벤질티오(4.3g)의 혼합물을 100-110℃에서 1시간 교반한 후 실온까지 냉각시키고 시클로헥산에서 재결정화시키고 고상의 목적 화합물을 얻는다(융점 ; 72-74℃).
[실시예 37]
1-[3-(4-메톡시벤질)티오-2-트리플루오로메틸프로판오일]-L-프롤린 t-부틸에스테르
3-(4-메톡시벤질)티오-2-트리플루오로메틸프로판산(6.5g)과 프롤린 t-부틸에스테르(3.76g)을 디클로로메탄(500ml)중에 용해시킨 용액을 0℃에서 교반한 후 디시클로헥실카르보디이미드(4.53g)으로 처리한다. 0℃에서 30분, 실온에서 일야 방치한 후 혼합물을 여과하고 여액을 중성으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 진공 상태에서 농축 건고시킨다. 박층 크로마토그라프 [실리카겔의 염화메틸렌-초산에틸(95 : 5)사용] 처리하면 2개의 부분 입체 이성체를 얻는다.
[실시예 38]
1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린
실시예 37에서 얻은 1-[3-(4-메톡시벤질)티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린 t-부틸에스테르(4.47g)과 아니졸(10ml)의 용액-0℃까지 냉각시키고 상플루오로화 초산(100ml)을 가한 후 초산 수은(3.18g)을 가한다. 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 혼합물을 진공 상태에서 농축 건고시킨 잔류물을 에테르-헥산으로 처리한다. 불용성 물질을 수중에 현탁시키면 황화수소가 10분 동안 발생한다. 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 냉동건조시키면 무정형의 고상물인 목적 화합물이 얻어진다. Rf 0.29-0.31(실리카겔-벤젠 : 초산 7 : 1 사용).
[실시예 39]
염화 3-아세틸티오-2-클로로프로판산
실시예 1의 방법에서 2-트리플루오로메틸아크릴산 대신에, 2-클로로아크릴산을 사용하여 생성된 화합물을 염화티오닐과 반응시켜 3-아세틸티오-2-클로로프로판산과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 40]
염화 D-3-아세틸티오-2-메틸프로판산
물 1247ml 중에 1-(D-3-페르캅트-2-메틸프로판오일)-L-프롤린(150g, 690m몰)을 현탁시킨 현탁액과 농염산 426ml(5.526몰)을 질소 분위기 중에서 교반하면서 8시간 환류시킨 용액을 실온에서 일야 유지시킨 후 클로로포름 400ml로 10회 추출한다. 클로로포름 추출액을 합하여 황산마그네슘 상에서 질소 분위기 하에 건조시킨 후 증발시킨다. 증발 잔류물에 무수 초산 81.2g(176ml, 1.809몰)과 피리딘 180ml를 가하고 이 혼합물을 실온에서 20시간 유지한 후 증발시켜 얻은 유상의 잔류물을 초산에틸 1000ml중에 용해하고, 이 용액을 5% 염산-염화나트륨포화 용액 200ml로 세척하고(이 때 pH 2로 함), 이어서 염화나트륨 포화용액 200ml를 사용하여 2회 세척하는데, 두 번째 세척에서 pH 7로 되게 세척한다. 세척이 끝나면 용매를 분리 제거한다. 생성된 유상 물질〔96.9g, 86.5%,〔
〕
=-61.8°(CHCI3)〕에 염화티오닐(증류물)(83ml, 1.173몰)을 가하여, 생성되는 용액을 실온에서 18시간 교반하여 가스를 방출시킨다. 과잉의 염화티오닐을 진공 상태의 50℃에서 증발시키고 잔류물을 감압증류하면, 비점이 40-44°(0.17-0.2mmHg)인 6.9g의 목적 화합물을 얻는다.
[
]=
-42.5
(C=2, 메탄올).
[실시예 41]
염화 3-아세틸티오-2-브로모프로판산
실시예 1의 방법에서 2-트리플루오로메틸아크릴산 대신에 2-보로모아크릴산을 사용하여 생성된 화합물을 염화티오닐과 반응시켜 3-아세틸티오-2-브로모프로판산과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 42]
트란스-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-플루오로-L-프롤린
가) 트란스-1-카르보벤질옥시-4-플루오로-L-프롤린
트란스-1-카르보벤질옥시-4-플루오로-L-프롤린 메틸 에스테르 6.2g을 메탄올 50ml 중에 용해시킨 용액에 2N 수산나트륨 용액 11.5ml를 0-5℃에서 적가 처리하고 0℃에서 1시간 후 실온까지 가열하여 일야 방지한다.
반응 혼합물을 감압하에서 최초 용적의 약 절반 정도로 농축시킨 후 물 100ml로 희석시킨다. 반응 혼합물의 수용액을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 버린다. 수용액을 냉각시키면서 희염산을 사용하여 pH 2까지 산성화시킨 후 초산에틸을 사용하여 1회에 50ml씩 4회 추출한다. 초산에틸 추출액을 합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 상태에서 농축시키면 목적물이 얻어진다. 다음에 이 목적물을 시클로헥실아민염으로 전환시켜 정제 한다. 융점, 194-196°
[
]
= -44
(c=1%, 메탄올).
이 시클로헥실아민염을 초산에틸 25ml 중에 현탁시켜 1N 염산 22ml로 처리하고 초산에틸을 사용하여 1회 35ml씩 4회에 걸쳐 추출하여 유리산을 얻는다. 초산에틸 추출혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압 농축시키면 목적 화합물을 얻는다.
나) 트란스-4-플루오로-L-프롤린 브롬화수소산염
아세트산(30-32%) 중에 브롬화수소 15ml와 트란스-1-카로보벤질옥시-4-플루오로-L-프롤린 3g의 혼액을 1시간 교반한 후 무수 에테르 150ml을 가한다. 용매를 침전물로부터 경사 분리한 다음 침전물을 에테르로 처리한 후 메틸 에틸케톤으로 최종 처리하여 융점이 162-164。(분해)인 목적 화합물을 얻는다.
[
]
=-30
(c=1%, 메탄올).
다) 트란스-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-플루오로-L-프롤린
냉수 25ml 중에 트란스-4-플루오로-L-프롤린브롬화수소산염을 교반 용해시킨 용액에 탄산나트륨 1g을 가하여 pH 8.2로 조절한다. 다음에 계속 냉각(5℃)시킨면서 교반하고 에테르 2.5ml 중에 염화 D-3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐 1.8g을 가한 것을 적가하고 pH를 약 8.2-8.3으로 유지하는데, 이것은 25% 탄산나트륨 용액을 적가하면서 조절한다. 적가가 끝난 후 1시간 동안 교반과 냉각을 계속한다. 반응 혼합물을 초산에틸을 1회 25ml씩 사용하여 2회에 걸쳐 추출하고 버린다. 수층에 초산에틸 50ml을 가하고, 교반, 냉각시키고 농염산을 적가하여 pH 2로 조절한다. 수층을 염화나트륨으로 포화하고 초산에틸층을 분리한다. 액층은 초산에틸을 1회에 25ml씩 사용하여 3회에 걸쳐 추가로 추출하고 초산에틸 추출액을 혼합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압 농축시켜 목적 화합물을 얻는다. 시클로헥실아민염을 제조함에 있어서, 초산에틸 25ml 중에 상기 화합물을 용해시키고 초산에틸 35ml에 디클로헥실아민 1.8g을 용해시킨 용액을 가하여 제조한다. 침전된 염을 여과하고 이소프로판을 중에서 재결정시켜 융점이 209-211°인 트란스-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-플루오로-L-프롤린의 디시클로헥살아민염을 얻는다.
[
]
=-85
(c=1%, 메탄올).
디시클로헥실아민염을 5% 황산칼륨 용액 중에 용해시키고 초산에틸로 추출하여 유리산을 회수한다. 초산에틸 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 농축시켜 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 43]
트란스-4-플루오로-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린
물 16ml에 농수산화암모늄 4.2ml을 용해시킨 냉용액 중에 아르곤을 통과시키고 이 용액에 트란스-1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4-플루오로-L-프롤린 1.8g을 아르곤 분위기 하에서 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 2시간 더 교반한 후 초산에틸로 추출한다. 수층을 교반하고 초산에틸 30ml를 가하고 농염산으로 산성화시킨다. 다음에, 수층을 염화나트륨으로 포화시키고 초산에틸층을 분리하여 얻어진 수층은 초산에틸을 1회에 30ml씩 사용하여 3회에 걸쳐 추출한다. 초산에틸 추출액을 합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 목적 화합물을 얻는다. [
]
=-112
(c=1%, 메탄올).
[실시예 44]
1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4,4-디플루오로-L-프롤린
가) 1-카르보벤질옥시-4,4-디플루오로-L-프롤린, 메틸 에스테르
염화메틸렌 80ml 중에 1-카르보벤질옥시-4-케토-L-프롤린, 메틸 에스테르 3.3g을 교반 용해시키고 냉각시킨 용액에 디에틸아미노노술파트리플루오로라이드 3.3ml를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 일야 방치한 후 얼음 조각 약 100g을 교반하면서 가하고 45분간 교반한다. 유기층을 분리하고 수층을 염화메틸렌은 1회에 40ml씩 사용하여 2회에 걸쳐 추출한다. 추출액은 혼합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압농축시켜 목적 화합물을 얻는다.
나) 1-카르보벤질옥시-4,4-디플루오로-L-프롤린
메탄올 50ml 중에 1-카르보벤질옥시-4,4-디플루오로-L-프롤린, 메틸 에스테르 5.6g을 용해시킨 용액에 2N 수산화나트륨 용액 11.5ml를 0-5℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 유지한 후 실온까지 가열하여 일야 방치한다. 반응 혼합물을 감압농축시켜 최초 용적의 절반 정도로 만들고, 물 100ml를 가하여 희석시킨다. 반응 혼합물 수용액을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 버린다. 다음에, 수용액을 냉각시키면서 희염산으로 pH2까지 산성화시키고 초산에틸로서 1회에 50ml씩 3회에 걸쳐 추출한다. 초산에틸 추출액을 합하고 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 1-카르보벤질옥시-4,4-디플루오로-L-프롤린을 얻는다. 이 생성물을 시클로헥실아민염으로 전환시켜 정제한다.
융점 : 180-185℃, [
]
=-24
(c=1%, 에탄올).
시클로헥실아민염 용액을 염산으로 처리하고 초산에틸을 1회에 30ml씩 사용하여 4회에 걸쳐 추출하여 유리산을 얻는다. 초산에틸 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축하여 목적 화합물을 얻는다.
다) 4,4-디플루오로-L-프롤린 브롬화수소산염
아세트산(30-32%) 중에 브롬화수소 12ml와 1-카르보벤질옥시-4,4-디옥시디플루오로-L-프롤린 2.4g을 가한 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 무수 에테르 300ml을 가한다. 혼합물을 냉각하고 침전된 고형물을 여과한 후 감압 건조시켜 융점이 163-165°(분해)인 화합물을 얻는다.
[
]
= -14
(c=1%, 메탄올).
라) 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4,4-디플루오로-L-프롤린
물 30ml에 4,4-디플루오로-L-프롤린, 브롬산염 2.7g을 가하고 교반하여 5℃로 냉각시킨 용액에 고상의 탄산염을 가하여 pH8.4로 조절한다. 이어서, 냉각과 교반을 계속하면서, 무수 에테르 3ml에 염화 D-3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐 2.4g을 가한 것을 적가하는데, 이 때 25% 탄산나트륨 용액을 가하여 용액의 pH를 8.1-8.3으로 유지시킨다. 적가가 끝난 후 교반과 냉각을 1시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 초산에틸(2회×25ml)로 추출하고 추출물을 버린다. 수층에 초산에틸 50ml을 가하고 교반과 냉각을 시키고 여기에 농염산을 적가하여 pH 2.0으로 조절한다. 다음에 수층을 염화나트륨으로 포화시키고 초산에틸층을 분리시킨다. 또, 수층을 초산에틸(3회×25ml)로 추출하고 초산에틸 추출액을 합하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압농축시켜 목적 생성물을 얻는다. 초산에틸 40ml 중에 이 생성물을 용해시키고 2.3g의 디시클로헥실아민을 초산에틸 5ml에 용해시킨 용액을 가하여 디시클로헥실아민염을 제조한다. 침전된 염을 여과하고 에탄올 중에서 재결정시켜 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4,4-디플루오로-L-프롤린의 디시클로헥실아민염 (융점 ; 225-227℃)을 얻는다.
[
]
= -70
(c=0.5%, 메탄올).
디시클로헥실아민염을 5% 황산칼륨에 용해시켜 초산에틸로 추출하여 유리산을 회수한다. 초산에틸 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 45]
4,4-디플루오로-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린
물 11ml에 농수산화암모늄 4.6ml을 용해시킨 냉용액 중에 아르곤을 통과시킨 용액에 아르곤 분위기 중에서 교반하면서, 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-4,4-디플루오로-L-프롤린 2.1g을 가한다. 반응 혼합물을 두 시간 더 교반하고 초산에틸로 추출한다. 수층을 교반하고 초산에틸 30ml을 가하여 농염산으로 산성화시킨다. 다음에, 수층을 염화나트륨으로 포화시키고 아세트산에틸 층을 분리시킨다. 또, 수층을 초산에틸(3회×25ml)로 추출하여 초산에틸 추출액을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 46]
1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-5-플루오로-2-피페콜산
가) 1-카르보벤질옥시-5-히드록시-L-피페콜산, 메틸 에스테르
디옥산 60ml 중에 1-카르보벤질옥시-5-히드록시-L-피페콜산 5g을 용해시킨 용액에 디아조메탄의 에테르 용액을 적가하여 황색이 되게 한다. 이 때 온도를 약 5℃로 유지시킨다. 디아조메탄 과량을 빙초산으로 처리하여 생성된 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 감압 농축시켜 담황색의 점성 유상물인 목적 화합물을 얻는다.
나) 1-카르보벤질옥시-5-토실옥시-L-피페콜산, 메틸 에스테르
피리딘 12ml 중에 1-카르보벤질옥시-5-히드록시-L-피페콜산, 메틸 에스테르 5.7g을 교반 용해시킨 용액에 염화토실 4g과 피리딘 6ml의 혼합 용액을 5°-8℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 72시간 유지한 후 냉각시키면서 빙냉시킨 2N 염산 200ml로 처리한다. 침전물을 클로로포름 중에 용해시키고 이 용액을 클로로포름으로 추가로 추출(3회×75ml)한다. 클로로포름 용액을 합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축하면 융점이 74-76℃인 목적 화합물을 얻는데, 이것을 이소프로판올 중에서 결정화시킨다.
[
]
=-5
(c=1%, 메탄올), [
]
=-11
(c=1%, 클로로프름).
다) 1-카르보벤질옥시-5-플루우로-L-피페콜산, 메틸에스테르
이 에틸렌글리콜 50ml 중에 1-카르보벤질옥시-5-토실옥시-L-피페콜산, 메틸 에스테르 5.2g을 교반 현탁시킨 용액 플루오로화칼륨 무수물 5.2g으로 처리하고 혼합물을 14시간 교반하면 80℃에서 가열한다. 냉각시킨 용액을 물 50ml로 희석시키고 초산에틸로 추출(3회×100ml)한다. 초산데틸 추출물을 합하고 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 황색의 유상 물질인 목적 화합물을 얻는다.
라) 1-카르보벤질옥시-5-플루오로-L-피페콜산
메탄올 32ml 중에 1-카르보벤질옥시-5-플루오로-L-피페콜산 메틸 에스테르 4.6g을 가한 냉용액(0℃)에 2N 수산화나트륨 용액 7.3ml을 가한다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1시간, 그리고 실온에서 일야 방치한다. 이 용액을 절반정도로 감압 농축시키고 물 20ml로 희석시킨다. 용액을 에스테르로 추출하고, 추출액을 버린다. 수용액을 냉각시키고 농염산으로 산성화시킨 후 초산에틸로 추출(3회×50ml)한다. 초산에틸 추출액을 무소황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축시켜 1-카르보벤질옥시-5-플루오로-L-피페콜산을 얻는다. 다음에, 시클로헥실아민염으로 전환시켜 정제한다.
융점 158-161°, [
]
=-11
(c=메탄올).
이 염의 수용액을 염산으로 처리하고 초산에틸로 추출(4회×25ml)한 후 건조시킨 추출물을 감압 농축시켜 유리산을 얻는다.
마) 5-플루오로-L-피페콜산 브롬화수소산염
아세트산(30-32%) 중에 브롬화수소 12ml와 1-카르보벤질옥시-5-플루오로-L-피페콜산 2.2g을 혼합하고 30분간 실온에서 교반한 후 무수 에테르 300ml를 가한다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 침전된 고형물을 감압 건조시켜 목적 화합물을 얻는다.
바) 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-5-플루오로-L-피페콜산
디메틸아세톤 100ml에 5-플루오로-L-피페콜산 브롬화수소산염 5.1g을 현탁시킨 현탁액에 1N 메틸프로폴린 10g을 가한다. 이 혼합물에 염화 D-3-아세틸-2-메틸프로피오닐 5.4g을 격렬히 교반하면서 서서히 가하고 90℃에서 3시간 가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축시킨다. 잔류물을 희염산으로 처리하고 초산에틸로 추출(3회×150ml)한다. 초산에틸 추출물을 건조시킨 후 감압 농축하여 목적 화합물을 얻는다. 디시클로헥실아민염으로 전환시킨 후 아세토니트릴 중에서 염을 결정화하여 산을 정제한다.
[실시예 47]
5-플루오로-1-(D-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-피페콜산
물 25ml 중에 농수산화암모늄 11ml를 용해시킨 용액 (5℃) 중에 질소를 30분간 통과시키고, 이 용액에 1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-5-플루오로-L-피페콜산 1.6g을 가하고 혼합물을5℃에서 15분간 그리고 실온에서 4시간 교반한다. 용액을 냉각시키고 농염산으로 산성화시킨 후 초산에틸로 추출(3회×50ml)한다. 초산에틸 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 무 감압농축시켜 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 48]
1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-피페콜산
실시예 2의 방법에서 L-프롤린-t-부틸 에스데르 대신에, L-피페콜산 t-부틸에스데르를 사용하여 생성된 화합물을 실시예 3과 4의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 49]
1-(2-메르캅토-3,3,3-트리플루오로프로판오일)-L-피페콜산
실시예 7의 방법에 있어서 L-프롤린 대신에, L-피페콜산을 사용하여 실시예 8의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 50]
1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-5,5-디플루오로-DL-피페콜산
실시예 11의 방법에 있어서 4,4-디플루오로-L-프롤린 대신에, 5-케토-DL-피페콜산으로 제조한 5,5-디플루오로-DL-피페콜산을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 12의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 51]
1,1'-[디티오비스-(2-트리플루오로메틸-3-프로판오일)]비스-5,5-디플루오로-DL-피페콜산
실시예 9의 방법에 있어서 1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-L-프롤린 대신에, 1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-5,5-디플루오로-DL-피페콜산을 사용하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 52]
1-(3-메르캅토-4,4,4-트리플루오로부탄오일)-L-피페콜산
실시예 14의 방법에서 L-프롤린 t-부틸에스레르 대신에, L-피페콜산 t-부틸에스테르를 사용하여 생성된 화합물을 실시예 15의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 53]
1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-5,5-디클로로-DL-피페콜산
실시예 11의 방법에서 4,4-디플루오로-L-프롤린 대신에, 5-케토-DL-피페콜산과 오 염화인으로 부터 제조한 5,5-디클로로-DL-피페콜산을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 12의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 54]
1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일-5,5-디플루오로-DL-피페콜산
실시예 11의 방법에 있어서 염화 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산 대신에, 염화 3-아세틸티오-2-메틸프로판산을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 12의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 55]
1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-5-플루오로-DL-피페콜산
실시예 11의 방법에 있어서 염화 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산 대신에, 염화 3-아세틸티오-2-메틸프로판산을 사용하고, 4,4-디플루오로-L-프롤린 대신에 생화학지 4, 2507(1965)에 기재된 방법에 의해 5-히드록시피페콜산으로부터 제조한 5-플루오로-DL-피페콜산을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 12의 방법으로 처리하여 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-5-플루오로-DL-피페콜산과 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 56]
1-(3-메르캅토프로판오일)-5-브로모-DL-피페콜산
실시예 11의 방법에 있어서 염화 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산 대신에, 염화 3-아세틸티오프로판오일을 사용하고, 4,4-디플루오로-L-프롤린 대신에, 오스트리아 화학회지(Aust. J. Chem)20, 1493(1967)에 기재된 방법에 의해 5-히드록시피페콜산으로부터 제조한 5-브로모-DL-피페콜산을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 12의 방법으로 처리하여 1-(3-아세틸티오프로판오일)-5-브로모-DL-피페콜산과 위 목적화합물을 얻는다.
[실시예 57]
1-(3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-DL-피페콜산 메틸 에스테르
실시예 2의 방법에서 L-프롤린 t-부틸 에스테르 대신에, DL-피페콜산 메틸에스테르를 사용하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 58]
1-(3-메르캅토-2-트리플루오로메틸프로판오일)-DL-피페콜산메틸에스테르
실시예 2의 방법에서 L-프롤린 t-부틸 에스테르 대신에, DL-피페콜산 메틸 에스테르를 사용하고 3-아세틸티오-2-메틸 프로판산 대신에 3-메르캅토2-트리플루오로메틸프로판산을 사용하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 59]
1-(3-프로판오일티오-2-트리플루오로메틸프로판오일)-5-플루오로-DL-피페콜산
실시예 1의 방법에서 티올아세트산 대신에, 티오프로판산을 사용하여 생성된 화합물을 실시예 26의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
[실시예 60]
1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-5-플루오로-DL-피페콜산 나트륨염
1-(3-메르캅토-2-메틸-프로판오일)-5-플루오로-DL-피페콜산 용액을 동몰량의 1N-수산화나트륨 수용액과 혼합하고 냉동 건조시켜 얻는다.
[실시예 61]
1-(3-메르캅토프로판오일)-5,5-디클로로-DL-피페콜산
실시예 53의 방법에서 염화 3-아세틸티오-2-트리플루오로메틸프로판산 대신에, 염화 3-아세틸티오프로판산을 사용하여 1-(3-메르캅토프로판오일)-5,5-디클로로-DL-피페콜산을 얻는다.
전술한 여러 가지 실시예를 각각에서 제조된 최종화합물의 라세미형을 출발 물질인 아미노산의 L-형 대신에 DL-형으로 사용하여 제조한다.
마찬가지로, 출발 물질인 아미노산의 L-형 대신에 DL-형을 사용하여 전술한 실시예들 각각의 최종 생성물의 D-형을 제조한다.
[실시예 62]
1-(D-3-메르캅토프로판오일)-시스-4-플루오로-L-프롤린 100mg을 함유하는 정제 1000정을 다음과 같이 제제한다.
1-(D-3-메르캅토프로판오일)-시스-4-플루오로-L-프롤린과 옥수수 전분을 젤라틴 용액과 혼합하여 건조시킨 후 미분말로 분쇄한다. 아비셀과 스테아린산마그네슘을 차례로 혼합시킨 후 입상화한다. 이것을 정제형으로 압형하여 활성 성분 100mg을 함유하는 정제 1000정을 제제한다.
[실시예 63]
1-[D-3-아세틸티오)-2-메틸프로판오일]-시스-4-플루오로-L-프롤린 200mg을 함유하는 정제 1000정을 하기와 같이 제제한다.
1-[D-3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일]-시스-4-플루오로-L-프롤린-락토오스 및 아비셀을 혼합한 후 옥수수 전분을 가하여 혼합한다. 스테아린산마그네슘을 가하고 건조시킨 혼합물을 정제형으로 압축 성형한 후 메틸 셀룰로오스에 황색 #6 색소를 가한 용액을 사용하여 피복한다.
[실시예 64]
1-(3-메르캅토-4,4,4-트리플루오로부탄오일)-L-프롤린 250mg을 각각 함유시킨 젤라틴 캅셀 #1 내에 하기의 조성 성분들의 혼합물을 조합시켜 캅셀제를 제제한다.
[실시예 65]
주사액은 다음과 같은 조성으로 제제한다.
활성물질, 방부제 및 염화나트륨을 주사용 물 3ℓ에 용해시킨 후 전체를 5ℓ로 만든다. 용액을 멸균 여과기에 통과시켜 여과하고 살균시킨 약병에 주입시킨 후 살균시킨 고무 마개로 봉한다. 이렇게 하면 각 약병에 있는 액체 5ml 중 농도로서 주사액 ml당 100mg의 활성 물질을 함유하게 된다. 각 실시예에서의 생성물을 실시예 62-65에서와 같이 마찬가지 방법으로 해서 제제할 수 있다.
Claims (1)
- 하기 일반식(Ⅳ)의 산을 하기 일반식(Ⅴ)의 아미노산과 커플링 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 할로겐 치환메르캅토아실아미노산 및 그의 염기성염의 제조 방법.
상기 식에 있어서,R는 수소 원자 또는 저급 알칸오일기이고,m은 1 또는 2이며,n은 0 또는 1이고,R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기이며,R2및 R2'는 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,R3은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 트리플루오로 메틸기인데, n가 1인 경우에는 할로겐 원자이며,R4은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 트리플루오로 메틸기이고,R6은 수소 원자인때, m가 1일 경우에는 할로겐 원자이며,R2, R2', R3, R4및 R6중 하나 이상은 기호로 나타낸 바와 같이 할로겐 원자 또는 트리플루오로 메틸기(CF3)이고, R2및 R2'는 모두 동시에 할로겐 원자이다.
상기 식들에 있어서,R는 수소 원자, 저급 알카노일기 또는 후에 탈리되는 p-메톡시-벤질 보호기이고,기타의 기들은 앞에서 정의한 바와 같다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7900519A KR820001832B1 (ko) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7900519A KR820001832B1 (ko) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR820001832B1 true KR820001832B1 (ko) | 1982-10-13 |
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ID=19210858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR7900519A KR820001832B1 (ko) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 |
Country Status (1)
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|---|---|
| KR (1) | KR820001832B1 (ko) |
-
1979
- 1979-02-20 KR KR7900519A patent/KR820001832B1/ko active
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