NO152904B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk virksomme heksapyranoseforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk virksomme heksapyranoseforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO152904B NO152904B NO820200A NO820200A NO152904B NO 152904 B NO152904 B NO 152904B NO 820200 A NO820200 A NO 820200A NO 820200 A NO820200 A NO 820200A NO 152904 B NO152904 B NO 152904B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- groups
- group
- residue
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 125
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 iminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 145
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 47
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N aldehydo-D-mannose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 87
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 17
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 13
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- UBJLBNGSWJBOGI-UHFFFAOYSA-N bis(3-fluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 UBJLBNGSWJBOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N N-acetyl-alpha-D-muramic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical class [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- ZUVCYFMOHFTGDM-UHFFFAOYSA-N hexadecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O ZUVCYFMOHFTGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011752 CBA/J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000011035 continuous diafiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- LKKVGKXCMYHKSL-LLZRLKDCSA-N gentamycin A Chemical compound O[C@H]1[C@H](NC)[C@@H](O)CO[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N LKKVGKXCMYHKSL-LLZRLKDCSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930189801 nocardicin Natural products 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 2
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamamide Chemical class NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- BNCXNUWGWUZTCN-UHFFFAOYSA-N trichloro(dodecyl)silane Chemical compound CCCCCCCCCCCC[Si](Cl)(Cl)Cl BNCXNUWGWUZTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- YSMYHWBQQONPRD-UHFFFAOYSA-N 2-chlorofuran Chemical compound ClC1=CC=CO1 YSMYHWBQQONPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 6-diazo-4-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=C1C(O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182825 Kanamycin C Natural products 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical group NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229930183998 Lividomycin Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 108700015872 N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- ZPCCSZFPOXBNDL-LWXQEXJOSA-N Spiramycin-II Natural products CO[C@H]1[C@@H](CC(=O)O[C@H](C)CC=CC=C[C@H](O[C@H]2CC[C@@H]([C@@H](C)O2)N(C)C)[C@H](C)C[C@@H](CC=O)[C@@H]1O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]4C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)[C@@H]([C@H]3O)N(C)C)OC(=O)C ZPCCSZFPOXBNDL-LWXQEXJOSA-N 0.000 description 1
- HSZLKTCKAYXVBX-VPIGJTHDSA-N Spiramycin-III Natural products CCC(=O)O[C@@H]1CC(=O)O[C@H](C)CC=CC=C[C@H](O[C@H]2CC[C@@H]([C@@H](C)O2)N(C)C)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]4C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)[C@@H]([C@H]3O)N(C)C)[C@H]1OC HSZLKTCKAYXVBX-VPIGJTHDSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 1
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N almurtide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CO[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 1
- VPYJBEIOKFRWQZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VPYJBEIOKFRWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N cefazaflur Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CSC(F)(F)F)[C@H]2SC1 HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 229950004359 cefazaflur Drugs 0.000 description 1
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQFXRYVNIPXRQ-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;dichlorozirconium(2+);1,2,3,5,5-pentamethylcyclopenta-1,3-diene Chemical compound Cl[Zr+2]Cl.C1C=CC=[C-]1.CC1=[C-]C(C)(C)C(C)=C1C DDQFXRYVNIPXRQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940124568 digestive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003704 framycetin Drugs 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N gentamicin Chemical class O1C(C(C)NC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZDRWYJKESFZMB-UHFFFAOYSA-N gentamycin A Natural products OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)C(N)CC(N)C1OC1OC(CO)C(O)C(N)C1O WZDRWYJKESFZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N gramicidin S Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009774 gramicidin s Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000755 henicosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N hexopyranose Chemical group OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 1
- WZDRWYJKESFZMB-FQSMHNGLSA-N kanamycin C Chemical compound O([C@H]1[C@H](N)C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N)N)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O WZDRWYJKESFZMB-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229950003076 lividomycin Drugs 0.000 description 1
- DBLVDAUGBTYDFR-SWMBIRFSSA-N lividomycin A Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@H]1O)O[C@H]1O[C@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1N)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)CN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C[C@H]1N DBLVDAUGBTYDFR-SWMBIRFSSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- CTNZOGJNVIFEBA-UPSUJEDGSA-N nocardicin A Chemical compound C1=CC(OCC[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]1C(=O)N([C@@H](C(O)=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C1 CTNZOGJNVIFEBA-UPSUJEDGSA-N 0.000 description 1
- CTNZOGJNVIFEBA-SCTDSRPQSA-N nocardicin A Natural products N[C@@H](CCOc1ccc(cc1)C(=NO)C(=O)N[C@@H]2CN([C@H](C(=O)O)c3ccc(O)cc3)C2=O)C(=O)O CTNZOGJNVIFEBA-SCTDSRPQSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- SQTCRTQCPJICLD-KTQDUKAHSA-N rifamycin B Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(OCC(O)=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O SQTCRTQCPJICLD-KTQDUKAHSA-N 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 1
- SQTCRTQCPJICLD-OQQFTUDCSA-N rifomycin-B Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(OCC(=O)O)c4c3C2=O SQTCRTQCPJICLD-OQQFTUDCSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Inorganic materials [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-ZOTSFZJCSA-N spiramycin I Natural products CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)CC=CC=C[C@H](O[C@H]2CC[C@@H]([C@@H](C)O2)N(C)C)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]4C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)[C@@H]([C@H]3O)N(C)C ACTOXUHEUCPTEW-ZOTSFZJCSA-N 0.000 description 1
- ZPCCSZFPOXBNDL-RSMXASMKSA-N spiramycin II Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)OC(C)=O)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@H](C)O1 ZPCCSZFPOXBNDL-RSMXASMKSA-N 0.000 description 1
- 229950001955 spiramycin i Drugs 0.000 description 1
- 229950006796 spiramycin ii Drugs 0.000 description 1
- 229950003659 spiramycin iii Drugs 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-UHFFFAOYSA-N spiramycins Chemical class CC1CC(CC=O)C(OC2C(C(C(OC3OC(C)C(O)C(C)(O)C3)C(C)O2)N(C)C)O)C(OC)C(O)CC(=O)OC(C)CC=CC=CC1OC1CCC(N(C)C)C(C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 description 1
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter til fremstilling av farmakologisk virksomme heksapyranoseforbindelser med formel I
hvori sukkerdelen avleder seg fra (D)-glukose, (D)-galaktose eller (D)-manose og som ved et asymmetrisk substituert C(-R 3)-atom har (D)-konfigurasjon ved et asymmetrisk substituert C(R 6 )-atom har (L)-konfigurasjon og ved C(-N-R 8)-atomet har (D)-konfigurasjon og hvori
X"*" betyr gruppen NH,
2
X betyr oksygen,
R"*" betyr hydrogen eller laverealkanoyl,
R 2 betyr laverealkanoyl eller en gruppe med formel<Ia>/
hvori n betyr 1, Z<1>betyr karbonyl, Y<1>betyr laverealkylen som kan være avbrutt med iminokarbonylgruppe, X 3 betyr oksygen og betyr en rest med formel Ic,
16 17
hvori R betyr hydrogen og R betyr 1,2-dihydroksyetyl, idet begge hydroksygrupper uavhenaig av hverandre respektivt er forestret med en 10-22 karbonatomholdig alkanoylrest, R 3betyr hydrogen eller metyl,
R^, R^, R og R^ betyr hydrogen,
R^ betyr hydrogen eller med en gruppe med formel Id,
substituert laverealkyl, hvori m betyr 0 eller 1, E betyr 2 2 oksygen, Z betyr karbonyl, Y betyr usubstituert eller med fenyl substituert laverealkylen som kan være avbrutt med iminokarbonyl, X 4 betyr oksygen og A 2 betyr uavhengig av A"'' og A^ en rest med formel Ib, 15 hvori R betyr en alkylrest med 7-22 C-atomer, eller betyr 16 17 en rest med formel Ic, hvori R betyr hydrogen og R betyr 1,2-dihydroksyetyl, hvori begge hydroksygrupper uavhengig av hverandre respektivt er forestret med en 10-22 C-atom-9 11 holdig alkanoyl- eller alkenoylrest, R betyr amino og R betyr hydroksy, laverealkoksy eller en rest med formel le
5 3
hvori X betyr gruppen NH, Y betyr laverealkylen som kan være avbrutt med en eller to iminokarbonylgrupper, X^ betyr
3 12
oksygen og A betyr uavhengig av A og A en rest med over-nevnte formel Ib eller Ic,
R betyr hydrogen,
R 12betyr hydrogen, laverealkanoyl'eller den samme rest som
13 13
R , og R betyr hydrogen, alkanoyl med 2 til 22 karbonatomer, eller uavhengig av R 2 en rest med formel Ia, hvori n betyr 0 eller 1, Z"^ betyr karbonyl, Y"*" betyr laverealkylen som kan være avbrutt med en iminokarbonylgruppe, X"^ betyr oksygen og A<1>betyr en rest med ovennevnte definerte formel Ib eller Ic,
med den forholdsregel at forbindelsene har minst en og maksi-12 3
malt to rester av gruppene A , A oa A og med den ytterligere forholdsregel at med de forbindelser hvori resten R 4 betyr
gruppen med formel le er R"<*>" forskjellig fra hydrogen eller
2 6
R forskjellig fra laverealkanoyl eller R forskjellig fra
12 13
hydrogen eller fra laverealkyl eller R eller R er forskjellig fra hydrogen eller pyranoseringen er forskjellig fra D-glukopyranoseringen, samt salter av slike forbindelser.
De ovenfor nevnte forbindelser kan anvendes som immunomodulatorer, spesielt som immunstimulantier og for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser.
De ovenfor anvendte generelle begreper har i sammenheng med foreliggende beskrivelse følgende betydninger, hvorved med "lavere" betegnede rester og forbindelser inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 10 karbonatomer: Alkyl er f.eks. laverealkyl, som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tributyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, samt n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, eller høyerealkyl, som rettkjedet eller forgrenet oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, penta-decyl, heksadecyl, heptadecyl, nonacetyl eller heneicosyl.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, aetoksy, n-pro-pyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, icobutyloksy eller tert.-butyloksy.
Alkanoyloksy er lavere- eller høyerealkanoyloksy, hvorved laverealkanoyloksy er f.eks. formyloksy, acetoksy, propionyloksy eller butyryloksy, mens høyerealkanoyloksy er f.eks. lauryloksy, myristinoyloksy, palmitoyloksy, stearoyl-oksy eller behenoyloksy. Med hydroksy substituert alkanoyl-oksy er f.eks. høyerealkanoyloksy, bl.a. mycoloyloksy.
Laverealkylamino er f.eks. metylamino, aetylamino, n-propylamino eller isopropylamino. Di-laverealkyl-amino er f.eks. diemtylamino, dietylamino eller di-idopropylamino.
Alkanoylamino er laverealkanoylamino, f.eks. formylamino, acetylamino eller proionylamino, eller høyerealkanoyl-amino, f.eks. laurylamino, palmitoylamino, stearoylamino eller behenoylamino.
Laverealkanoyl er resten av en laverealkankarbon-syre som eddiksyre, propionsyre, smørsyre eller capronsyre. Høyere alkanoyl er resten av en alkankarbonsyre, som laurin-syre, myrisitinsyre, palmitinsyre, stearinsyre eller behen-syre.
Alkanoyl avleder seg f.eks. av undecylsyre, olje-syre eller elaidinsyre.
Halogen er fortrinnsvis halogen med et ordenstall inntil 35 og står særskilt for klor, videre også for fluor eller brom.
Trilaverealkylsilyl er i første rekke trimetylsilyl.
I utgangsstoffene til fremstilling av forbindelser med formel I kan frie funksjonelle grupper, som karboksyl, amino eller hydroksy foreligge i beskyttet form, hvorved som beskyttelsesgrupper kommer til anvendelse de vanligvis anvendte beskyttelsesgrupper i peptid-, penicillin-, cephalosporin- og sukkerkjemi.
Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbar, dvs. uten at uønskede bireaksjoner finner sted, eksempelvis som solvolytisk, reduktiv eller fotolytisk.
Beskyttelsesgrupper av denne art samt deres avspaltning er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry" (Plenum Press, London, New York, 1973), videre i Schrøder og Liibke "The Peptides", bind 1 (Academic Press, London, New York, 1965), samt i Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind 15/1 (4. utg.
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) .
Således er karboksylgrupper vanligvis beskyttet i forestret form, de grupper som skal forestres inneholder i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1- eller 2-stilling egnede substituerte laverealkylgrupper. Foretrukne i forestret form beskyttede karboksylgrupper er f.eks. tert.- laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, hvorved disse angir eventuelt, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen og/eller nitrosubstituerte fenylrester, som usubstituerte eller f.eks. som ovenfor antydet, substituert benzoyoksykarbonyl, f.eks. benzyloksylearbonyl, 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, eller usubstituert eller f.eks. som ovenfor antydet, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori arylgruppene angir usubstituerte eller f.eks. med halogen, substiert benzoyl, f.eks. fenasyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene betyr uavhengig fra hverandre hver en usubstituert eller f.eks.
med lavere alkyl, fenyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitrosubstituert alifatisk, aralyfatisk, cykloalifatisk eller aromatisk karbonrest med f.eks. inntil 15 karbonatomer, som tilsvarende usubstituert eller substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkyl-zilyletoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Ytterligere i foresteret form foreliggende beskyttede karboksylgrupper er tilsvarende silyloksykarbonyl-, spesielt organiske silyloksykarbonylgrupper. I disse er sili-ciumatomet fortrinnsvis bundet til laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller halogén, f.eks. klor, som substituenter. Egnede silylbeskyttelsesgrupper er i første rekke fri laverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl og dimetyl-tert.-butylsilyl.
Foretrukne karboksylgrupper i beskyttet form er tert.-laverealkoksykarbonyl, som tert.-butyloksykarbonyl, og i første rekke usubstituert eller f.eks. som ovenfor angitt, substituert benzoyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl. En beskyttet aminogruppe kan f.eks. foreligge i form av en lett avspaltbar acylamino-, videre som arylmetylamino-eller azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten til en organisk karbonsyre med f.eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en foretrukket, f.eks. med halogen eller aryl substituert alkankarbonsyre eller en karboksylsyre halv-ester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl eller acetyl, halogen-laverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor-eller 2,2,2-trikloracetyl, eller i 1-stilling til lavereal-kylresten, forgrenet eller i 1- eller 2-stilling egnet substituert laverealkoksykarbonyl, spesielt 1-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, som er usubstituert eller som angir f.eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen og/eller nitro-substituert fenyl, som usubstituert eller substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydroksykarbonyl eller di-(4-met-oksyfenyl)-metoksy-karbonyl, artoylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen angir usubstituert eller, med halogen substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, som f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl) -etoksykarbonyl eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
En arylmetylaminogruppe er en mono-, di- eller spesielt triarylmetylaminogruppe, hvor arylrestene er spesielt usubstituerte eller substituerte fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl,- difenylmetyl- og spesielt tritylamino.
Aminogrupper kan også inneholde organiske silylgrup-per som beskyttelsesgrupper. Egnede silylbeskyttelsesgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl og dimetyl-tert.-butylsilyl.
Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er acylrester til karboksylsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, usubstituert eller, f.eks. som angitt, substituert benzoyoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.
Hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester som usubstituert eller f.eks. med halogen substituert laverealkanoyl, som 2,2-dikloracetyl eller spesielt de i sammenheng med aminobeskyttelsesgruppene nevnte acylrester til karboksylsyrehalvester, spesietl 2,2,2-trikloretoksykarbonyl , videre lett avspaltbare foreterede grupper som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, 2-oxa- eller 2-tia-alifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbonrester, i første rekke 1-laverealkoksy-laverealkyl eller 1-lavere-alkyltio-laverealkyl, f.eks. metoksyrnetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 1-metyltiometyl, 1-metyltio-etyl eller 1-etyltio-etyl eller 2-oxa- eller 2-tiacykloalkyl med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl, eller tilsvarende tiaanaloger, samt usubstituert eller substituert 1-fenyllaverealkyl, som usubstituert eller substituert ben-zyl, difenylmetyl eller trityl, hvorved som substituenter til fenylrestene kommer i betraktning f.eks. halogen, laverealkoksy og/eller nitro.
Hvdroksvgrupper kan også være beskyttet i form av tilsvarende organiske silyloksy- eller silyltiogrupper. Egnede silylbeskyttelsesgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller di-metyl-tert.-butylsilyl.
Derved kan to frie funksjonelle grupper også være beskyttet ved hjelp av en felles, lett avspaltbar beskyttelsesgruppe. Så kan f.eks. av restene R -0- og R-^-3 -x<2>-fremstilte hydroksygrupper være beskyttet med en usubstituert eller fortrinnsvis, f.eks. med lavere alkyl, som medtyl eller aryl, som fenyl, substituert metylenrest, som metylen, iso-propylen, propyliden eller benzyliden.
Heksapyranose-forbindelsene med formel I kan fore-
ligge i form av isomerblandinger eller rene isomerer.
Så kan de i sukkerdelen av L- eller DL-konfigurasjonen, har dog fortrinnsvis D-konfigurasjonen. Videre kan heksopyranosedelen være denne av en galaktose eller mannose, men i første rekke en glukose. Dvs. forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er spesielt tilsvarende galakto-
eller mannopyranose-forbindelser, men i første rekke tilsvarende glukopyranose-forbindelser som fortrinnsvis oppviser D-konfigurasjonen.
Videre"forligger den med oksygenatomet forbundede rest med formel -C(R )(R )-C(=0)-, dersom en av gruppene R
og R 4 er forskjellig fra hydrogen, fortrinnsvis i optisk aktiv form og har spesielt D-formen, mens resten til amino-syren med formel -N(R<5>)-C(R<6>)(R<7>)-C(=0)-, er som en av restene R 6 og R 7 er forskjellig fra hydrogen, likeledes foreligger fortrinnsvis i optisk aktiv, i første rekke i L-formen og den terminale a-aminoglutarsyrerest foreligger fortrinnsvis i optisk aktiv, spesielt i D-formen. Videre kan de evt. substituerte 1-hydroksygrupper med formel -O-R<*>'ha a- eller konfigurasjon, de nye forbindelser med formel I kan dog også foreligge som blanding av l-a- og 1-3-isomerer.
I forbindelsene med formel I kan det over et oksy-genatom til fosforet bundne proton lett erstattes av et kat-ion, dvs. forbindelsene danner salter. Derved kan forbindelsene med formel I foreligge i form av en blanding av de frie forbindelsene og deres salter, sistnevnte tilhører likeledes oppfinnelsesgjenstanden. Spesielt vedrører oppfinnelsen far-masøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter av forbindelsene med formel I. Det er i første rekke medtall- eller ammpnium-salter, som alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumsalter, kaliumsalter, magnesiumsalter eller kalsiumsalter samt ammoniumsalter eller salter med egnede organiske aminer, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin. Forbindelser med formel I med basiske grupper, f.eks. aminogrupper, foreligger som indre salter, men kan, når flere basiske enn sure grupper forefinnes i et molekyl med formel
I, dessuten også danne syreaddisjonssalter med eksterne syrer, som salter med uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. salt-, svovel- eller fosforsyre eller organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, malleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre eller 4-toluolssulfonsyre. For isolering eller rensing kan også far-masøytiske uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse anvendes dog kun de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter som derfor blit foretrukket.
De nye forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, oppviser en rekke verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt utpreget immunomodula-torisk, f.eks. immunpotensierende virkninger.
Således økes evnen hos mus in vivo for dannelse av antikropper betydelig, hvilket kan bekreftes ved følgende forsøk: NMRI mus immuniseres ved intraperitoneale injeksjon av 10 yg presipitatfritt Bovin-serum-albumin (BSÅ) på dag 0. 9, 15 og 29. dag senere uttas serumprøver og under-søkes på deres innhold av anti-BSA-antilegemer med en passiv hemaglutinasjonsteknikk. I den anvendte dose er oppløslige BSA subimmunogen for mottagerdyret, dvs. det formår ikke eller bare å utløse en helt liten produksjon av antilegemet. Ekstrabehandling av musen med visse immunpotensierende stoffer før eller etter antiinngivning, fører til en økning av antilegemiteter i serum. Behandlingseffekten uttrykkes med den oppnådde scofeverdi, dvs. ved summen av log2titerdiffe-ransene på de tor blødningsdager.
I denne prøve er forbindelsene med formel I i stand til, ved intraperitonealt eller subkutan applikasjon på 0,5-5 mg/kg dyr på fem på hverandre følgende dager etter immunisering med BSA å øke betraktelig antilegemeproduksjonen mot BSA.
Også manifestasjoner av den celleformidlede immunitet kan potensieres in vivi ved de nevnte forbindelser, noe som kan vises ved følgende eksperimenter.
Mens sensibilisering av marsvin med BSA i ukomplett
Freud's sensibilisering av marsvin med BSA i ukomplett Freud'sk adjuvans bare fører til humorale antilegemedannelse, induserer tilblanding av fosforylmuramulpeptidene ifølge oppfinnelsen i et dosisområdet fra 5 til 50 yg til antigen-oljeemulsjon sentype-overfølsomhet overfor BAS; 3 uker etter immunisering fører den intrakutang injeksjon av BSA ved disse dyr til en lokal betegnelsesreaksjon med erytem og fortykning av huden, som i løpet av 24 timer til 48 timer oppnår maksi-mum. Disse sentypereaksjoner tilsvarer kvatitativt og kvalitativt de som vanligvis fåes ved immunisering med BSA i kom-plette Freud'ske adjuvans (dvs. ved tilsetning av mikrobakter-ier). ED5Q-verdiene (nødvendig yg/dyr til induksjon av en differanse av reaksjonsvolumet (erytemflate x hudfortykkelses-økning) ved behandlede og ubehandlede dyr på 200 yl, 24 timer etter utløsning) utgjør for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ca. 10 til ca. 20 yg.
Spesielt å fremheve er også den evne ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved applikasjon sammen med BAS i liposomer (egglecitin:cholestrol 4:1, 4 mg/dyr) og uten den toksi-
ske mineraloljekomponent hos marsvin å indusere en sentype-overf ølsomhet mot BSA. Kvantitativt og kvalitativt er disse sentypereaksjoner likeledes identiske med de som fåes ved immunisering med BSA i komplett Freud *sk adjuvans. ED5q~verdiene utaiør 100-300 yq pr. dyr.
De nye forbindelser fremstillet i henhold til fore-liaaende oppfinnelse er også virksomme ved følgende forsøk:Balb/c mus immuniseres ved intraperitoneale injek-sjoner av 2 x ,104 P815 mastocytomceller på dag 0. Ved dag 15 undersøkes miltcellene av de således immuniserte dyr in vitro på nærvær av cytotoksiske, mot P815 mastocytomceller rettet T-lymfocyter. Derved markeres P815 mastocytomceller rettet T-lymfocyter. Derved markeres P815 målceller med Cr og graden av cytotoksisk reaksjon fastslåes ved måling av radioaktivitet i det som står over kulturen. I den anvendte dose er P815 mastocytomcellene subimmunogene for mottagermus, dvs. de induserer ingen eller bare ganske liten dannelse av cytotoksiske T-celler. Samtidig intraperitoneal applikasjon av 1 til 50 yg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fører til en tydelig økning av dannelsen av cytotoksiske T-celler (faktor 10 til 30 i forhold til ubehandlede mus).
De immunpotensierende egenskaper av de nye for-beindelser ifølge oppfinnelsen lar seg også påvise i tilfelle induksjon av spesifikk immuntolerans mot transplantasjonsantigener ved immunisering med adjuvert autoblaster ved mus: I en blandet lymfocytkultur inkuberes miltlymfocy-ter av fremtidige transplantatmottagere (C57B1/6J mus) med bestrålte miltceller av fremtidige transplantantgivere (CBA/J-mus). T-lymfocyter med spesifkkke reseptorer for histokompati-bilitetsantigeher av giveren proliferier og blir til blåster, disse kan adskilles ved sedimentasjon fra andre celler. De spesifike blåster eksperimerer de relevante idiotypiske spe-sifiteter av membranreseptorer og adjuveres med komplett Freuds adjuvans (CFA) som autoimmunogener til induksjon spesifikk tolerans mot angjeldende transplantasjonsantigener injisert i den prospektive transplantatmottager (C57 B1/6J). Immunisering foregår fire ganger i fire ukers avstander med autologe anti-CBA/J T lymfoblaster. Adborbater av T-auto-blaser med de nye forbindelser med formel (I) (10^ blaser suspenderes i en oppløsning av 20 mg stoff i 20 ml PBS. Etter to timers inkubasjon sentrifugeres cellene og vaskes to ganger med PBS), er i stand til å indusere spesifikke immuntolerans i fravær av CFA idet adsorbatene er like virksomme som lymfo-blastene i CFA.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er dessuten i stand til i konsentrasjoner fra 0,5 til 100 yg/ml i milt-cellekulturen av normale mus å indusere dannelsen av anti-legemeproduserende celler (formering av 19S-plaquedannende celler med en faktor 10 til 30 over kontrollverdi [i fravær av stimulerende stoffer]): Således dannes i nærvær av de nye forbindelser, f.eks. spesifikke antilegemer mot Schaeferytrocytter uten at kulturene tilsettes schaeferytrocytter til immunisering. På den annen side formår de nevnte stoffer i selve konsentrasjonsområdet også å øke den immunologiske reaktivitet av T-celle-utarmede miltcellekulturer (av konge- nital atymisk nu/nu mus) i forhold til en normal tymusavhen-gig antigen (schaeferytrocyter) (faktor 10 til 30 i forhold til ubehandlede kontrollkulturer). Ved nevnte forbindelser induseres imidlertid in vitro direkte eller indirekte ikke bare proliferasjons. og synteseydelser av B-lymfocytter (dvs. av potensielt antilegemedannende celler), men formidler også effekten på T-lymfocytter (hvortil hører regulatoriske aktive hjelpe- og suppressorceller samt cytotoksiske effektorceller). Således formår f.eks. de nye forbindelser i et konsentra-sjonsområde fra ca. 1 til ca. 20 yg/ml betraktelig å potensi-ere (inntil 10 ganger) reaktiviteten av kortisonresistente tmymusceller ovenfor allogenbestrålte stimulatorlymfocytter.
De ovennevnte virkninger kommer sannsynligvis indirekte i
stand ved at forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen ak-tiverer makrofager som på sin side befordrer reaktiviteten av T- og B-kumfocytter. Man kan virkelig vise at de nevnte forbindelser allerede i små konsentrasjoner (0,5-10 yg/ml) fri-gjør store mengder "colony stimulating activity" (CSÅ) av mus-makrofater (induksjon av inntil 150 til 200 kolonier i løpet av 7 dager av 10^ musebenmargceller, etter tilsetning av 20% av ovenstående i løpet av 24 timer med stoffet inkuberte makrofagkulturer sammenlignet med 0 til 5 kolonier ved tilsetning av det ovenstående av det ubehandlede makrofagenkultur). CSA er en biologisk mediator som er nødvendig for differensi-ering av benmargstammeceller til makrofager og polymorfkjern— ede leucocytter. Dermed bevirker de nye forbindelser en øket etterskyvning av celler som er av sentral betydning for den
uspesifikke resistens og for induksjon, amplifikasjon og eks-pressjon av spesifikke (lymfocyttformidlere) immunreaksjoner.
Den immunpotensierende virkning av de nye forbindelser kan påvises in vivo: Således fører injeksjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i løpet av 3 til 9 timer til en høy økning av CSA-konsentrasjonen i serumet (inntil 120 kolonier pr. 10^ musebenbargceller etter tilsetning av kloro-formekstrahert serum [5 % sluttkonsentrasjon] sammenlignet til 0 til 5 kolonier ved ubehandlede dyr). Følgelig potensieres betraktelig ved administrering av samme forbindelser in
vivo antilegemedannelsesevnen av mus.
De immunpotensierende egenskaper av de nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, lar seg også vise i tumor-modeller, således f.eks. ved Ehrlich Ascites tumor hos mus: En interperitoneal injeksjon av 10 syngene Ehrlich Ascites tumorceller hører ved Balb/c-mus gjennomsnitt-lig i løpel; av 18 dager til avliving av dyrene. Injiserer man musene intraperitonealt 10 7 ' (gruppe 1), 10 fi (gruppe 2)
og 10 5 (gruppe 3)Ascites tumorceller, som man in vitro har oppladet med de nye forbindelser med formel I (10^ Ascites Tumorceller suspenderes i oppløsning av 40 mg av prøvestoffet i 20 ml fosfatpufferet fysiologisk kokesaltopp-løsning (PBS) og etter 2 timers inkubasjon aved 37°C sentrifugeres cellene, og vaskes to ganger med PBS, cellene inkor-porerer ved denne behandling prøveforbindelsen i deres mem-bran) , så kommer det i løpet av 18 dager ikke til noen tumor-vekst. På den 19. dag belastes dyrene intraperitonealt hver gang med 10^ native EhrlichAscites Tumorceller. Følgende effekter iakttas:
Gruppe 1: 8 av 10 dyr overlever 80. dag.
Gruppe 2: 6 av 10 dyr overlever den 80. dag.
Gruppe 3: dyrene dør, som kontrolldyrene, etter 18 dager.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er dessuten lite toksiske: Også 5-gangers intraperitoneale applikasjoner i en dose på 100 mg/kg på 5 etter hverandre følgende dager, ble tilsynelatende symptomløse. Da de for immunstimulering nød-vendige doser er meget små, er de nye forbindelsers terapeu-tiske bredde meget stor.
De nye forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan således betraktelig øke den cellulære og spesielt den humorale immunitet, nemlig såvel i blanding med selve antigenet (adjuvanseeffekt i snevrere betydning) som også ved tidsmessig og lokalt fra antigeninjeksjonen adskilte tilførsel (syste-misk immunpotensiering).
De nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen kan således benyttes som adjuvanter i blanding med podningsstoffer for å forbedre podningsresultåtet og å forbedre de av de humorale antillegemer og/eller cellulær immunitet formidlede infek-sjonsbeskyttelse overfor bakterielle virale eller parasitære frembringere.
Endelig egner de nye forbindelser seg i blanding
med forskjellige antigener som adjuvanter ved den eksperi-mentelle og industrielle fremstilling av antisera for terapi og diagnostikk, og ved induksjon av immunologisk aktiverte lymfocyttpopulasjoner for celleoverføringsfremgangsmåten.
Dessuten kan de nye forbindelser også uten samtidig antigentilførsel benyttes til å befordre allerede under ters-kelverdi forløpende immunreaksjoner hos mennesker og dyr. Forbindelsene egner seg følgelig spesielt for stimulering av kroppslige vern, f.eks. ved kroniske og akutte infeksjoner eller ved selektive (antigenspesifikké) immunologiske defekter, samt ved medfødt, men også ved ervervet generelle (dvs. ikke antigenspesifikke) immunologiske defekttilstander, slik de opptrer i løpet av alderen i løpet av stårre primærsykdommer og fremfor alt etter terapi med ioniserende stråler elller med immunsuppressiv virkende hormoner. De nevnte forbindelser kan således fortrinnsvis også administreres i kombinasjon med antibiotika, chemoterapeutika eller andre legemidler. Endelig er de omtalte forbindelser også egnet til generell profylaxe av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr.
Kombinasjonen av de nye forbindelser
fremstillet ifølge oppfinnelsen med antibiotika
bevirker en økning av den antibiotiske aktivitet. For dette formål anvender man en virksom eller under-virksom dose av antibiotikumet, alt etter sistnevntes art, f.eks.
fra 2 0 til 750 mg pr. enkeltdose.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i enkeltdoser fra ca. 0,1 mg til omtrent halve anti-biotikamengde, fortrinnsvis fra 0,5 til 10 mg. Derved kan den nye forbindelse administreres inntil 24 timer før eller etter, i flere tilfeller inntil 7 dager før, fortrinnsvis dog omtrent samtidig med antibiotikumet.
Administreringen av antibiotika foregår på vanlig måte, som subkutant, intravenøst eller oralt, mens man admini- strerer de nye forbindelser spesielt når de administreres adskilt fra antibiotika, for det meste subcutant.
Ved denne fremgangsmåte kan man anvende enkelte antibiotika som også antibiotikablandinger. Antibiotikapre-parater som er karakterisserte ved at de inneholder en eller flere av de ovennevnte antibiotika og i det minste en forbindelse ifølge oppfinnelsen, har de vanlige mengder antibiotika, f.eks. mellom 20 og 1000 mg, fortrinnsvis mellom 200 og 50 0 mg, samt 0,1 mg inntil halvparten av antibiotika-mengden, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg av muramylpeptidene med formel I. Disse preparater kan spesielt når de er å anvende for oral inngivning, dessuten inneholde de vanlige mengder av farmakologiske bærestoffer, drøye- og/eller fortynningsmidler.
Den høye antibiotiske virkning av den nye fremgangsmåten og de nye preparater kan påvises ved "in vivo"-forsøk som gjennomføres på forskjellige dyrearter, spesielt patte-dyr som mus.Hertil infiserer man den med en letal eller sub-letal dose av en patogen mikro-organisme, og gir deretter det nevnte nye kombinasjonspreparat, resp. de enkelte doser av nye forbindelser og antibiotikum. Virkningen bestemmes som ED^q, det er en dose hvor 50% av dyrene overlever.
Det er overraskende funnet at infeksjon med patogene kimer, spesielt av de mindre påvirkbare gram-negative bakterier som f.eks. stammer av erobakter, brucella, escherichia, kleb-siella, malleomyces, neisseria, pasteurella, proteus, psudo-monas, shigella og vibre, men også gram-positivie bakterier, som aktinomycetes, clostridia, corynebakterier, diplokokker, mycobakterier eller stafylokokker eller av sopp, som kan candida albicans, cryptokokkus, neoformans, plastomyces der-matides eller hystoplasma capsulatum, hemmes i øket grad.
Av de til kombinasjonen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen aktuelle antibiotika, er det spesielt å nevne slike fra gruppen av (3-lactamantibiotika, aminoglycosider, tetracykliner, macrolider, lincomyciner, polyenantibiotika, polypeptidantibiotika. atracykliner, klor- eller tiamfenico-ler, cykloseriner, fusidinsyrer eller rifamyciner.
Som foretrukne antibiotika skal det blant (3-lacta- mer nevnes panicilliner, cefalosporiner, penemer, nocardiciner, tienamyciner og clavulansyrer.
Penicillin-antibiotika er i første rekke amyksy-cillin, ampicillin, carbenicillin, claxacillin, cyklacillin, dicloxacillin, mecillinam, meticillin, penicillin G, penicillin V, pivampicillin, sulbenicillin, azlocillin, ticar-cillin, mezlocillin, pivmecillinam eller 6(4-endo-azatricyklo-[5,2 ,2,02 '6] undec-8-enyl)-metylenamino-penicillansyre•
Fra gruppen cefalosporiner kan det f.eks. nevnes
i
cefaklor, cefazaflur, cefazolin, defadroxil, cefoxitin, defuroxim, defacetril, cefalexin, defaloglycin, defaloridin, defalotin, cefamandol, cefanon, cefapirin, cefatricin, cefad-rin (73-[D-2-amino-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre), cefsulodin. cefotaxim, cefotiam, deftezol eller cefazedon.
Blant nocardiciner er det f.eks. å nevne nocardicin A og blant tienamyciner og clavulansyrer f.eks. tienamycin re'sp. clavulansyre.
Blant aminoglycosider er det speielt å nevne
)
streptomycider, f.eks. streptomycin og streptomycin A, neo-myciner, f.eks. neomycin B, tobramyciner f.eks. tobramycin eller dibekacin, kanamyciner (f.eks. eks. blandinger av kana-mycin A, B og C), samt amicaciner, gentamyciner (f.eks. blandinger av gentamycin A, C^, C2eller , eller siso-miciner, som sicomicin eller netilmicin, videre lividomycin, ribocamycin og paromomycin.
Som tetracykliner er det spesielt å nevne tetra-cyklin, doxycyklin, klortetracyklin, oxytetracyklin eller meta-cyklin.
Som marcolider er det f.eks. å nevne macridomycin, spiramyciner, som spiramycin I, II og III, erytromyciner, f.eks. erytromycin, oleandomyciner, f.eks. oleandomycin og
tetraacetyloleandomycin, og som lincomyciner, f.eks. linco-mycin og clindamycin.
Som polyen-antibiotika er det spesielt å nevne
amphotericin B og dets metylester eller nystalin.
Som polypeptid-antibiotika kan det f.eks.
nevnes colistin, gramicidin S, polymyksin B, virginamycin, tyrotricin, viomycin eller vancomycin.
Som rifamyciner kommer det i første rekke på
tale rifamycin S, rifamycin SV eller rifamycin B eller deres halvsyntetiske derivater, spesielt^rifampicinet.
Oppfinnelsen vedrører spesielt analogifremgangsmåte til fremstilling av de nye, i eksemplene beskrevne forbindelser med formel I og deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.
Dersom intet annet er angitt, har de i det etterfølgende anvendte betegnelser på substituenter de ovenfor angitte betydninger.
De nye forbindelser med formel I og deres salter
kan fremstilles i henhold til i og for seg kjente metoder.
Ved noen av disse fremgangsmåter anvendes
reaksjonsdyktige karboksylsyrederivater som utgangsstoffer.
Reaksjonsdyktige karboksylderivater er i første rekke reaksjonsdyktige aktiverte estere eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige cykliske amider av tilsvarende syrer;derved kan også dannes in situ reaksjonsdyktige derivater av syrer.
Aktiverte estere av syrer er spesielt ved sammenbindingskarbonatom til resten som skal forestres, umettet ester, f.eks. av vinylester-typen, som egentlig vinylester (som man kan fremstille f.eks. ved omforestring
av en tilsvarende ester med vinylacetat, aktivert vinylester-
i metode), karbamoylvinylester (som man f.eks. kan fremstille ved behandling av den tilsvarende syre med et isoxalinium-reagens, 1,2-oxazolinium- eller Woodward-metoden), eller 1-lavere-alkoksyvinylester (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et laverealkoksyacetylen, etoksyacetylen-metoden), eller ester av amidinotypen, som N,N'-disubstituert amidinoester (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et egnet N,N1 -
disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimid, karbodiimid-metoden), eller N,N-disubstituert amidinoester (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et N,N-disubstituert cynamid, cynamidmetoden), egnede arylestere, spesielt ved elektron-tiltrekkende substituenter egnet substituert fenylester, (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et egnet substituert fenol, f.eks. 4-nitrofenol, 4-metyl-sulfonyl-fenol, 2,4,5-triklorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklorfenol eller 4-fenyldiazofenol, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, aktivert arylester-metoden), cyanmetylester (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base, cyanmetylester-metoden), tioester, spesielt evt., f.eks. med nitro, substituert fenyl-tioester (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med evt., f.eks.
med nitro, substituert tiofenoler, bl.a. ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimidmetoden, aktivert tiolester-metoden), eller amino- eller amidoester (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med en N-hydroksy-amino-henholdsvis N-hydroksy-aminoforbindelse, f.eks. N-hydroksy-succinimid, H-hydroksy-piperidin, N-hydroksy-ftalimid eller 1-hydroksy-benztriazol, f.eks. ifølge anhydrid- eller karbodiimid-metoden, aktivert N-hydroksyester-metoden).
Anhydrider av syrer kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrer, således f.eks. anhydrider med uorganiske syrer, som syrehalogenider, spesielt syreklorider (som kan fremstilles f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med tionylklorid, fosforpentaklorid eller oksolylklorid, syrekloridmetoden), acider (som man kan fremstille f.eks. av en tilsvarende syreester over det tilsvarende hydrazid og behandling av disse med salpetersyrling, azidmetode), anhydrider med karboksylsyrehalvderivater, som med tilsvarende ester, f.eks. karboksylsyre-laverealkylhalvester (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med halogen-, som klormaursyre-laverealkylester eller med et l-laverealkoksy-karbonyl-2-laverealkoksy-l,2-dihydro-chinolin, f.eks. l-laverealkoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrochinolin, blandet O-alkyl-karboksylsyreanhydrid-metoden) eller anhydrider med dihalogenert, spesielt diklo-rert fosforsyre, som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med fosforoksyklorid, fosforoksyklorid-metoden), eller anhydrider med organiske syrer, som blandede anhydrider med organiske karboksylsyrer (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et evt. substituert laverealkan- eller fenyl-alkankarboksylsyrehalogenid, f.eks. fenyleddiksyre-, plvalinsyre- eller trifluoreddiksyreklorid, blandet karbok-sylsyreanhydrid-metoden), eller med organiske sulfonsyrer (som man kan fremstille f.eks. ved behandling med et salt, som et alkalimetallsalt, en tilsvarende syre, med et egnet organisk sulfosyreklorid, som laverealkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluolsulfonsyreklorid, blandet sul-fosyreanhydrid-metoden), samt symmetrisk anhydrider som man kan fremstille f.eks. ved kondensasjon av den tilsvarende syre i nærvær av et karbodiimid eller i nærvær av 1-dietylaminoprotein, symmetrisk anhydrid-metoden).
Egnede cykliske amider er spesielt amider med femleddede diazacyklen av aromatisk karakter, som amider
med imidazolen, f.eks. imidazol (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med N,N<1->karbonyldi-imidazol, imidazolid-metoden), eller pyrazolen, f.eks. 3,5-dimetyl-pyrazol (som man kan fremstille f.eks. over syre-hydrazider ved behandling med etylaceton, pyrazolid-metoden).
Som omtalt kan derivater av syrer også dannes
in situ, f.eks. i nærvær av et N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, og et N-hydroksy-amin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksy-succinimid, evt. i nærvær av en egnet base, f.eks. 4-dimetyl-amin- og pyridin.
Forbindelser med formel I, hvori minst en av
2 12 13 restene R, R og R betyr en gruppe med formel Ia, hvori
113 1
n står for 1 og Z , Y , X og A har de ovenfor nevnte betydninger, og de andre rester har uavhengig fra hverandre ovennevnte betydning kan f.eks. fremstilles når man omsetter en forbindelse med formel I, hvori minst en av gruppene R 2 , R<12>og R<13>står for hydrogen, og øvrige substituenter har de ovenfor angitte betydninger, hvorved evt. tilstedeværende frie funksjonelle grupper, med unntak av de ved reaksjonen deltagende gruppe(r), kan foreligge i beskyttet form, eller et reaksjonsdykti<q>derivat derav, med en syre med formelen HO-Z 1 -Y 1 -X 3 -A 1 (X), hvori Z*, Y*, X"^ og A har de nevnte betydninger, hvorved evt. tilstedeværende frie funksjonelle grupper, med unntak av syregruppen med formel HO-Z<*->kan foreligge i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktia syrederivat derav, og i en fremstilt forbindelse med formel I avspalter evt. tilstedeværende beskyttelsesgrupper, og, hvis ønsket, gjennomfører de nedenfornevnte ytterligere fremganasmåtetrinn.
I utgangsstoffene med minst en fri, ved reaksjonen deltagende hydroksygruppe, kan denne også foreligge
som reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt i form av en med en uorganisk syre forestret hydroksygruppe, f.eks. som halogen, som klor, brom eller jod, eller i form av en med en sterk organisk syre, som en tilsvarende sulfon-syreforestret hydroksygruppe, f.eks. som laverealkylsulfo-nyloksy, spesielt metylsulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, spesielt p-metylfenylsulfonyloksy, eller kan være aktivert ved avspaltning av protonet med en sterk base, dvs. som metalloksydgruppe, f.eks. alkalimetalloksygruppe.
En ved reaksjonen deltagende aminogruppe i et utgangsmateriale kan overføres f.eks. ved omsetning med et fosfitt, f.eks. ifølge fosfitt- eller fosforazo-metoden, i en reaksjonsdyktig fosforsubstituert aminogruppe eller overføres ved omsetning med f.eks. fosgen i en reaksjonsdyktig isocyanat-gruppe.
Beskyttelsesgrupper til evt. tilstedeværende funksjonelle grupper er f.eks. de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.
Acyleringen av de frie hydroksy- og/eller aminogrupper i en ved den foreliggende fremgangsmåtevariant anvendte utgangsforbindelse med formel I kan f.eks. gjennom-føres, fortrinnsvis med et egnet, evt. in situ dannet derivat av en syre med formel X, hvorved som derivat av et slikt også kan anvendes et salt, som et metall- f.eks. alkalimetall- som natrium- eller kaliumsalt, eller et ammoniumsalt.
Alt etter som om en evt. derivatisert hydroksygruppe eller aminogruppe acylerer i et utgangsmateriale, egner seg det ene eller det andre derivat av en syre med formel X bedre som acylerinasmiddel. Mens den evt. derivatiserte aminogruppe i et utganqsmateriale, fortrinnsvis ved behandling med et anhydrid, spesielt et blandet anhydrid, men også med en aktivert ester eller et cyklisk amid av en syre med formel X kan acyleres, anvender man for acylering av den evt. derivatiserte hydroksygruppe i et utgangsmateriale, spesielt aktiverte estere, i første rekke amino-eller amidoestere, videre også anhydrider, spesielt blandede anhydrider av syrer med formel X, utgangsstoffer med en reaksjonsdyktig forestret form foreliggende hydroksygruppe blir vanligvis omsatt med et salt av en syre med formel X.
Utgangsstoffene er kjente eller kan frem-
stilles på i og for seg kjent måte. Forbindelser med formel
2 12 13
I, hvori minst en av restene R , R og R betyr en gruppe med formel Ia, hvori n står for 1, Y<1>betyr lavere alkylen som er avbrutt av iminokarbonyl eller oksokarbonyl, og Z<*>,
3 1
X og A har de ovenfor nevnte betydninger, og de andre rester har uavhengig fra hverandre ovennevnte betydning eller salter derav, kan f.eks. fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel I, hvori minst en av gruppene R 2 , R 12 og R 13 står for en rest med formelen -Z 1 -Y c1l -R X(Iaa), og de andre rester har ovennevnte betydning med en forbindelse med formelen R -Y, -X3-A1 (XI) , hvorved Z1, X3 og A1 har de
Y^Y^
hverandre betyr laverealkylen, og hvori en av gruppene Rx og Ry står for fritt eller i reaksjonsdyktig, derivatisert form foreliggende amino og den andre står for fritt eller i reaksjonsdyktig, derivatisert form foreligqende karboksy, mens de øvrige substituenter har de ovenfor nevnte betydninger, hvorved frie, funksjonelle grupper, med unntak av de ved reaksjonen deltagende funksjonelle grupper, kan foreligge i beskyttet form, og i en fremstilt forbindelse med formel I avspaltet tilstedeværende beskyttelsesgrupper, og, dersom øsnkes, gjennomfører de nedenfor nevnte ytterligere fremgangsmåtetrinn.
En derivatisert aminogruppe R^ henholdsvis R
kan f.eks. angi en, som ovenfor beskrevet, fosforsubstituert aminogruppe.
En karboksylgruppe R^henholdsvis R foreligger fortrinnsvis i reaksjonsdyktig derivatisert form, spesielt i en som ovenfor beskrevet reaksjonsdyktig, anhydritisert, aktivert forestret eller cyklisk amidiert form, videre i saltform, f.eks. i alkalimetallsaltform.
Beskyttelsesgrupper til evt. i utgangsstoffene tilstedeværende funksjonelle grupper, er f.eks. de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.
Reaksjonen blir f.eks. som ovenfor beskrevet, gjennomført.
Utgangsstoffende kan fremstilles ifølge i og
for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. analoat til de her beskrevne fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I, hvori minst en av
2 12 13 restene R , R og R betyr en qruppe med formel Ia, hvori n står for 0, og A<*>har den ovenfor nevnte betydning, og de andre rester har ovennevnte betydning eller salter derav, kan f.eks. fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel I, hvori minst en av gruppene R 2 , R 12 og R 13står for hydrogen, og de andre rester har ovennevnte betydning, eller et derivat derav, med en forbindelse med formel XII eller XIII
hvori R betyr evt. i reaksjonsdyktig form foreliggende
z 1 2
hydroksy, =M angir et elektronpar eller okso, M betyr hydrogen eller en avspaltbar gruppe og R*^, R"*"^ og R*^ har de ovenfor nevnte betydninger, dersom nødvendig, i nærvær av et oksyderende middel, hvorved i utgangsstoffene de øvrige substituenter har de ovenfor gitte betydninger, hvorved frie, funksjonelle grupper, med unntak av de ved reaksjonen deltagende grupper, kan foreligge i beskyttet form,
og i en fremstilt forbindelse med formel I, avspalter tilstedeværende beskyttelsesgrupper, og, dersom ønskes, gjennomføres de nedenfornevnte ytterligere fremgangsmåtetrinn.
I et utgangsmateriale med minst en hydroksygruppe 12 2 13
med formelen -O-R henholdsvis•-X -R eller med en aminogruppe med formelen -X 1 -R 2 kan en slik gruppe foreligge i reaksjonsdyktig, derivatisert form, en hydroksygruppe, f.eks. som reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe eller som metalloksygruppe, f.eks. alkalimetalloksygruppe, og en aminogruppe, f.eks. i fosforsubstituert form (som den kan dannes f.eks. ved behandling med et fosfitt).
Dersom i et utgangsmateriale med formel XII henholdsvis XIII =M 1 står for et elektronpar og M 2 står for hydrogen, "kan forbindelsen foreligge i den tautomere form med formelen Xlla henholdsvis Xllla.
Gruppen Rzkan foruten som fritt hydroksy også foreligge i saltdannet hydroksyform, eller som reaksjonsdyktig fortret eller forestret hydroksy, som ovenfor beskrevet.
En avspaltbar gruppe M 2står for en rest som ved hydroksygruppen skal foretres og er spesielt laverealkyl, som metyl eller etyl, videre fenyl.
Beskyttelsesgrupper til evt. i utgangsstoffene tilstedeværende funksjonelle grupper er f.eks. de ovenfor
nevnte beskyttelsesgrupper.
Reaksjonen utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. som ovenfor beskrevet, hvorved man arbeider, dersom i et utgangsmateriale =M 2 star for et elektronpar, i nærvær av et oksyderende middel, f.eks. i nærvær av et av de ovenfor nevnte.
Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. analogt til de her beskrevne fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I, hvori R står for laverealkyl, som er substituert med rester med formelen Id, hvorved m står for 1, Y 2 betyr usubstituert eller med fenyl substituert laverealkylen som er avbrutt av iminokarbonyl,
2 4 2
og gruppene E, Z , X og A har de ovenfor gitte betydninger, eller salter derav, kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel I, hvorved R står for laverealkyl, som er substituert med gruppen -E-Z 2 -Y 2-R (Ide), med en for-2 4 x 2 2 bindelse med formelen R^-Y^-X -A (XVII) hvori Yaog Y^betyr uavhengig fra hverandre usubstituert eller med fenyl substituert laverealkylen, og hvori en av gruppene Rx og R står for fritt eller i reaksjonsdyktig derivatisert form foreliggende amino og den andre står for fritt eller i reaksjonsdyktig, derivatisert form forelig<g>ende karboksy, og E, Z 2 , X<4>og A 2 har de ovenfor nevnte betydninger, mens de øvrige substituenter til utgan<g>sstoffene har de ovenfor gitte betydninger, og evt. tilstedeværende funksjonelle grupper, med unntak aV de ved reaksjonen deltagende grupper, kan foreligge i beskyttet form, og i en fremstilt forbindelse med formel I avspaiter tilstedeværende beskyttelsesgrupper, og, dersom ønskes, gjennomfører de nedenfor angitte ytterligere fremgangsmåtetrinn.
En derivatisert aminogruppe Rx henholdsvis R^ kan angi f.eks. en som ovenfor beskrevet fosforsubstituert aminogruppe.
En karboksylgruppe R^henholdsvis R^foreligger fortrinnsvis i reaksjonsdykti<g>, derivatisert form, spesielt i en av de ovenfor beskrevne reaksjonsdyktige anhydritiserte, aktiverte, forestrede eller cyklisk amidert form, videre i
saltform, f.eks. i alkalimetallsaltform.
Beskyttelsesgrupper til evt. i utgangsstoffene tilstedeværende funksjonelle grupper er f.eks. de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.
Reaksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. som ovenfor beskrevet.
Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. analogt til de beskrevne fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I, hvori R betyr laverealkyl, som er substituert med en rest med formel Id, hvori m står for 1, og gruppene E, Z<2>, Y<2>, X<4>og A<2>har de ovenfor gitte betydninger, eller salter derav, kan f.eks. fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr laverealkyl, som er substituert med en gruppe med formelen - E - Z<2>- Y<2>- X<4>- H (Idd); hvori E, Z<2>, Y<2>og X 4 har de ovenfor gitte betydninger, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, med en forbindelse med formelen XII eller XIII,
hvori R z betyr evt. i reak1sjonsdyktig, derivatisert form foreliggende hydroksy, =M angir et elektronpar eller oxo, og M<2>betyr hydrogen eller en avspaltbar gruppe, og R"*"5 og R"^ og R"*"^ har de ovenfor gitte betydninger, dersom nødvendig, i nærvær av et oksydasjonsmiddel, hvorved i utgangsstoffene de øvrige substituenter har de ovenfor gitte betydninger, og evt. tilstedeværende,
funksjonelle grupper, med unntak av de ved reaksjonen deltagende grupper, kan foreligge i beskyttet form, og i en fremstilt forbindelse med formel I, avspaltet, tilstedeværende beskyttelsesgrupper, og, dersom ønsket, gjennomfører de nedenfor angitte ytterligere fremgangsmåtetrinn.
Dersom =M 1 står for et elektronpar og M 2 betyr hydrogen, kan forbindelsene med formlene XII og XIII også foreligge i form av tautomerer med formelen Xlla henholdsvis Xllla.
Gruppen Rzkan foruten i hydroksy form også foreligge i saltdannet hydroksyform, eller som reaksjonsdyktig, foreteret eller foresteret hydroksy, som ovenfor beskrevet.
En avspaltbar gruppe M 2 står for en rest som ved
en hydroksygruppe skal foreteres, og er spesielt laverealkyl, som metyl eller etyl, videre fenyl.
I et utgangsmateriale med en gruppe med formelen Idd kan hydroksy- eller aminogruppen med formelen -X<4->H foreligge i reaksjonsdyktig, derivatisert form. Dersom gruppen med formelen -X 4-H står for hydroksy, kan denne f.eks. foreligge i form av en reaksjonsdyktig, foresteret hydroksygruppe, som en av de ovenfor nevnte grupper av denne art, eller også foreligge iform av en metalloksygruppe, som alkalimetalloksygruppe, f.eks. natriumoksy- eller kaliumoksygruppe, mens en tilsvarende derivatisert aminogruppe kan være f.eks. en fos-for substituert aminogruppe, som en av de ovenfor nevnte.
Beskyttelsesgrupper til evt. i utgangsstoffene tilstedeværende funksjonelle grupper er f.eks. de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.
Reaksjonen utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. som ovenfor beskrevet, hvorved man, dersom i et utgangsmateriale =M står for et elektronpar, arbeider i nærvær av et oksydasjonsmiddel, f.eks. i nærvær av et av de ovenfor nevnte.
Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. anaiogt de her beskrevne fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I fåes også, idet man i en forbindelse med formel I, hvori substituentene har ovennevnte betydning, med den forholdsregel at minst en karboksy-
eller hydroksygruppe er beskyttet med en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, avspalter tilstedeværende beskyttelsesgrupper, og gjennomfører, dersom ønsket, et eller flere av de følgende ytterligere fremgangsmåtetrinn.
Frigjøringen av beskyttede karboksyl-, hydroksy-eller, i tilfellet fremstilling av utgangsstoffer, amino— grupper, foregår på i og for seg kjent måte, ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidiolyse, eller ved hjelp av resuksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, evt. trinnvis eller samtidig»'
Så man man tert.-laverealkoksykarbonyl eller in-stilling med en organisk silylgruppe eller i 1-stilling med laverekoksy eller laverealkyltiosubstituert laverealkoksykarbonyl eller evt. substituert difenylmetoksykarbonyl f.eks. ved behandling med en egnet syre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, evt. ved tilsetning av en neuklofil forbindelse, som fenol eller anisol, overføre i fritt karboksyl. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, frigjøres. Videre kan man egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall i tio-nitt, f.eks. natriumditionitt, eller med et reduserende metall, f.eks. sink eller metallsalt som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgiyende middel som sammen med metallet formår å fremstille nascierende hydrogen, som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre, som en evt. f.eks. med hydroksy, substituert, laverealkankarbok-sylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, glukolsyre, difenylglu-kolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klor-mandelsyre eller vinsyre, eller ved hjelp av en alkohol eller tiol, hvorved man fortrinnsvis tilsetter vann, overføre i fritt karboksyl. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som ovenfor beskrevet, kan man også omdanne 2-halogen-laverealkoksykarbonyl (evt. etter omdannelse av en 2-brom-lavereal-koksykarbonylgruppe i en tilsvarende 2-jod-laverealkoksykar-bonylgrppe) eller aroylmetoksykarbonyl i fritt karboksyl, hvorved aroylmetoksykarbonyl likeledes kan spaltes ved behandling med en neuklofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens,
som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også ved' behandling med et salt til fluorhydrogensyre som fragir fluorid anioner, som et alkali-metållfluorid, f.eks. natrium- eller kaliumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneter"), eller med et fluorid til en organisk kvartær base, som tetra-laverealkylammo-niumklorid eller trilaverealkyl-aryl-ammoniumklorid, f.eks. tetraetylammoniumklorid eller tetrabutylammoniumklorid, i nærvær av et aprotisk polart oppløsningsmiddel, som dimetyl-sulfoksyd eller N,N-dimetylacetamid, overføres i fritt karboksyl. Med en organisk silylgruppe, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl, foresteret karboksyl kan på vanlig måte et alkohol eller syre frigjøres, f.eks. ved behandling med vann.
En beskyttet aminogruppe frigjør man på i og for
seg kjent og etter arten av beskyttelsesgruppene på forskjellig måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2-halogen-laverealkoksykarbonylamino (evt. etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylaminogruppe i en 2-jod-laverealkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino kan spaltes f.eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med en neuclo-fil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumfenolat,
og 4-nitro-benzyloksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et alaklimetall-, f.eks. natriumditionitt. Evt. substituert difenylmetoksykarbonylamino, tert.-laverealkoksykarbonylamino eller 2-trisubstituert silyletoksykarbonylamino kan også frigjøres ved behandling med en egnet syre, f.eks.
maur- eller trifluoreddiksyre, evt. substituert benzyloksykarbonylamino kan frigjøres ved hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som en alarmkatalysator, evt. substituert triarylmedyl-amino eller formylamino kan frigjøres f.eks. ved behandling med en syre, som mineralsyre, f.eks. klorhydrogensyre, eller ved en organisk syre, f.eks. maur,- eddik eller trifluoreddiksyre, evt. i nærvær av vann, og en med en organisk silylgruppe beskyttet aminogruppe kan frigjøres f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl, beskyttet aminogruppe, kan frigjøres ved behandl-"ing med tiourinstoff i nærvær av en base eller kan frigjøres med et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat, til tiourinstof-fet og etterfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse, frigjøres fra det dannede kondensasjonsprodukt. En med 2-substituert silyletoksykarbonyl beskyttet amiongruppe kan også overføres i den frie aminogruppe ved behandling med et salt til fluorhydrogensyren som avgir fluoridanioner, som ovenfor antitt, i forbindelse med frigjøringen av en tilsvarende, beskyttet karboksylgruppe.
Et i form av en acidogruppe beskyttet amino over-føres f.eks. ved reduksjon i et fritt amino, eksempelsvis ved katalyttisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som platinoksyd, palladium- eller Raney-nikkel, eller også ved behandling med sink i nærvær av en syre, som eddiksyre. Den katalyttiske hydrering gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som et halogenert hydrokar-bon, f.eks. metylenklorid eller også i vann eller i en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel, som et alkohol eller dioxan, ved ca. 20° til 25°C eller også under avkjøling eller oppvarming.
En med en egnet acylgruppe, en organisk silylgruppe eller med evt. substituert 1-fenyllaverealkyl beskyttet hydroksy-gruppe, frigjøres analogt en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En med 2,2-dikloracetyl beskyttet hydroksygruppe frigjøres f.eks. ved basisk hydrolyse, en med tert.-laverealkyl eller ved en 2-oxa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest foretret hydroksygruppe, frigjøres ved acidiolyse, f.eks. ved behandling med en mineralsyre eller en sterk karboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre. To hydroksygrupper som sammen ved hjelp av en fortrinnsvis substituert metylengruppe, som laverealkylen, f.eks. isopropyliden, cykloalkyliden, f.eks. cykloheksyliden, eller benzyliden, er beskyttet, kan frigjøres ved sur solvolyse, spesielt i nærvær av en mineralsyre eller i nærvær av en sterk organisk syre.
Fortrinnsvis velges ved tilstedeværelse av flere beskyttede funksjonelle grupper, beskyttelsesgruppene slik at samtidig mer enn en slik gruppe kan avspaltes, eksempelvis acidiolyttisk, som ved behandling med trifluoreddiksyre eller maursyre, eller reduktiv, som ved behandling med sinkeddiksyre, eller ved behandling med hydrogen og en hydreringskatalysator, som en palladium/kull/katalysator.
I en dannet forbindelse med formel I gjennomføres, hvis ønskelig, følgende ytterligere fremgangsmåtetrinn: Forbindelser med formel I i henhold til oppfinnelsen kan, dersom ønsket, overføres i andre forbindelser med formel I ved at fri hydroksygrupper acyleres. Disse tilleggs-reaksjoner kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. analogt de her beskrevne fremgangsmåter.
Salter av forbindelser med formel I kan på i og for seg kjent måte fremstilles. Således kan man danne salter av forbindelser med formel I, f.eks. ved behandling med metall-forbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. ved behandling med natriumsaltet til a-etyl-kapronsyre, eller ved behandling med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallforbindelser, som tilsvarende hydroksyder, karbonater oa hydro<g>enkarbonater, som natrium-eller kaliumhydroksyd, natriumkarbonat eller -hydrogenkarbonat, eller ved tilsvarende kalciumforbindelser eller med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvorved man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, som inneholder saltdannende, basiske grupper, får man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anioneveksler-reagens. Indre salter av forbindelser med formel I, hvilke inneholder sure eller basiske saltdannende grupper, kan dannes f.eks. ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, på det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med flytende ionevekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter, f.eks. ved behandling med egnede syrer, også syreaddisjonssalter kan overføres i de frie forbindelser f.eks. ved behandling med egnede basiske midler.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåter, inklusivt fremgangsmåtene for avspalting av beskyttelsesgrupper og de ytterligere fremgangsmåteforholdsregler, gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i nærvær av eller fravær av oppløsnings- og fortynningmiddel, dersom nødvendig, i nærvær av kondensasjonsmidler eller katalysatorer, ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20° til ca. 150°C, i et lukket kar og/eller i en inertgass atmosfære, f.eks. nitrogenatmosfære.
Derved er der under hensyntagen til alle i moleky-ler befinnende substituenter, hvis nødvendig, f.eks. ved nærvær av lett hydrolyserbare rester, spesielt å anvende skånende reaksjonsbetingelser som korte reaksjonstider, anvendelse av milde, sure eller basiske midler i lav konsentra-sjon, støchiometriske mengdeforhold, valg av enkelte katalysatorer, oppløsningsmidler, temperatur- og/eller trykkbeting-elser.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten hvor man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjen-nomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn, eller danner et utgangs-stof f under reaksjonsbetingelser eller anvender i form av et reaksjonsdyktig derivat eller salt. Derved går man fortrinnsvis ut fra slike utgangsstoffer som ved fremgangsmåten fører til de ovenfor som spesielt verdifulle beskrevne forbindelser.
Forbindelsene med formel I kan anvendes i
form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder en farmakologisk virksom mengde av aktiv substans, evt.
stilt sammen med farmasøytiske anvendbare bærestoffer,
som egner seg for enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering, og kan være uorganiske eller organiske,
faste eller flytende. Så anvender man tabletter eller gelatinkapsler, hvilke inneholder virkestoffer tilsammen med fordøyingsmidler, f.eks.'laktose, dextrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerin og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum,stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/
eller polyetylenglukol, Tabletter kan likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete- eller risstivelse, gelatin, metyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, dersom ønskes, sprengmidler,
f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller salt derav,
som natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorb-sjonsmiddel, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmiddel. Videre kan man anvende farmakologisk virksomme forbindelser
i henhold til foreliggende oppfinnelse i form av parenteral administrerbare preparater eller i form av infusjonsoppløs-ninger. Slike oppløsnin<g>er er fortrinnsvis isotoniske, vandige oppløsnin<g>er eller suspensjoner, hvorved disse inneholder f.eks. ved lyofiliserte preparater, hvilke inneholder virkesubstansen alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert oa/eller inneholde hjelpe-stoffer, f.eks. konserverinasmiddel, stabiliseringsmiddel, fuktemiddel og/eller emulgerinasmiddel, oppløselighets-formidler, salter for regulering av det osmotiske trykk
og/eller buffer. De foreliggende farmasøytiske preparater som, dersom ønskes, kan inneholde ytterligere farmakologiske virksomme stoffer, som antibiotika, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliserings-.fremgangsmåter og inneholder fra ca. 1% til 100%, av aktiv-stoffet, henholdsvis aktivstoffene.
Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som applikasjonsmåte, art alder og/eller individuell tilstand. Så ligger den daglige dose som skal administreres, ved oral applikasjon til varmblodsvesener fra ca. 7 0 kg fortinnsvis mellom ca. 0,001 og 0,1 g.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at de på noen måte begrenser denne. R^-verdiene blir bestemt på kiselgeltynnsjiktsplater fra firmaet Merck. For-holdet til løpemiddelet i de anvendte løpemiddelblandinger til hverandre er angitt i volumdeler (v/v), temperaturer er angitt i grader Celsius. Fosforylforbindelsene blir erholdt vanligvis, også når det etterfølgende ikke er angitt i hvert enkelt tilfelle, i form av eller i blanding med andre salter, f.eks. natriumsalter som mono- eller bisnatriumsalter.
EKSEMPEL 1:
Til en løsning av 1 mmol 2-(1,2-dipalmitoyl- ;n-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)-etylamin og av 2 mmol trietyl-amino i 20 ml av en blanding av kloroformrmetanol:vann = 65:25:4, blir ved værelsestemperatur tildryppet 1,5 mmol N-hydroksysuccinimidester av N-acetyl-6-0-succinoyl-normuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-difenylmetylester, oppløst i 5 ml dimetylacetamid. Etter 20 timers omrøring ved værelsestemperatur, blir oppløsningen inndampet ved redusert trykk til ca. 15 ml, derved dannes en emulsjon. Denne blir fortynnet med 200 ml vann og frysetørket. Residiet blir suspendert i 25 ml vann og 24 timer dialysert mot 0,1 molar natriumfos-fatbuffer, pH 7, deretter 2 dager mot vann. Det indre dia-lysat som inneholder det ønskede produkt (blanding med 4 0-55% av natriumsaltet), blir frysetørket. - For avspaltning av difenylmetylresten blir det frysetørkede residium oppløst i 50 ml av en blanding (1:1) av 1,2-dimetoksymetan og metanol og hydrert over Pd/BaS04(10%-ig). Katalysatorer blir avfiltrert og oppløsningsmiddelet avdestillert ved redusert trykk.
N-Acetyl-6-0-0N-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)-etyl]-succinamoylj -normuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminet delvis foreligger i natriumsaltform, blir renset ved kromatografi på en Sephadex LH-2 0, elusjonsblan-ding kloroform:metanol:eddiksyre:vann=25:15:4:2,R^=0,36 (kloroform:metanol:vann = 65:25:4), R,. = 0,66 (kloroform: metanol:eddiksyre:vann = 25:15:4:2). Den nye forbindelse blir analyttisk karakteriser ved at byggestenen N-acetylmuraminsyre, palmitinsyre, fosfat, L-alanin og D-glutaminsyre blir bestemt kvantitativt: N-acetylmuraminsyre med hjelp av Morgan-Elson-reaksjonen etter modifikasjon av J.M. Ghuysen
et al. [i "Methods in Enzymology" 8, 629 (1966)] spektrofoto-metrisk bestemt.
Fosfat blir kvantitativt bestemt ifølge Lowry et al. [J.Biol.Chem 207, 1 (1954)].
Palmitinsyre og aminosyrer blir kvantitativt bestemt i et totalt hydrolysat (6N HC1, 24 H. 110°C) gasskroma-tografisk henholdsvis ved hjelp av en aminosyreanalysator under anvendelse av pentadekansyre henholdsvis norleucin som indre standard.
De funnede molare forhold basert på fosfat er som følgende:
PO^"':N-acetyl-muraminsyre:alanin:glutaminsyre:palmitinsyre
= 1:0,90:0,93:0,95:2,16.
Utgangsstoffene er tilgjengelig som følgende:
2 mmol N-acetyl-6-0-succinoyl-normuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-y-difenylmetylester, 2,1 mmol N-hydroksysuccinimid og 2,1 mmol dicykloheksylkarbodiimid blir oppløst i 6,6 ml dimetylacetamid og omrørt 18 timer ved 20°C. Det utfelte dicykloheksylurinstoff blir fraskilt og oppløsningen som inneholder N-hydroksysucccinimidester av N-acetyl-6-0-succinoyl-normur-amyl-L-alanyl-D-isoglutamin-y-difenyl-metylester blir direkte anvendt for kondensasjon med fosforlipidet.
2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroksyfosforyl-oksy)-etylamin er et kommersielt tilgjengelig syntetisk pre-parat .
5,1 g (7,8 mmol) N-acetyl-normuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-y-diefnylmetylester blir oppløst i 40 ml abs. Piridin og 2,34 g (23,4 mmol) ravsyreanhydrid, oppløst i 40
ml abs. eddiksyreetylester, blir inndryppet ved -5°C i løpet av 20 minutter. Etter 2 dagers lagring ved 0° blir tilsatt 4 normal eddiksyre til pH=4 og inndampet etter 1 times om-røring. Residiet blir oppløst i 100 ml acetonitril:vann = 1:4, gitt på 100 kieselgel UPC12(ANTEC) og eluert med acetonitril : vann = 1:1 først ravsyren, deretter eluert med acetonitril : vann = 3:1, hovedmengden av produktet. Man får 3,1 g N-acetyl-6-0-succinoyl-normuramul-L-alanyl-D-isoglutamin-y-difenylmetylester som amorft pulver, [ a]^ ®= +16° (C = 0,243; metanol), Rf= 0,43 (n-butanol:eddiksyre:vann = 75,5 5:21), Rj = 0,70 (eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin:eddiksyre: vann = 42:21:21:6:10) .
En oppløsning av 22,8 g (40 mmol) N-acetyl-normur-amyl-L- alanyl-D-isoglutamin i 500 ml av en l:l-blanding av 1,2-dimetoksy-etan og metanol blir tilsatt med 11,6 g (6 0 mmol) difenyldiazometan, og oppløsningen blir omrørt under 16 timer ved værelsestemperatur. Den rørte suspensjon blir inndampet ved 20° og ved forminsket trykk og redisiumet vaskes flere ganger med dietyleter inntil et nesten fargeløst produkt fåes. Dette blir oppløst i 100 ml metanol, og bragt til krystallisering ved porsjonsvis tilsetning av et 2:1-blanding av dietyleter/petroleter. Etter flere timers omrør-ing ved værelsestemperatur, deretter i isbad, blir krystall-massen avfiltrert og tørket under minsket trykk. Man får således N-acetyl-normuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-difenylme-tyleteren i form av terningformede krystaller, smeltepunkt 170° (med spalting), [a]<20>+ 14 +1° (c = 1,5; metanol), Rf 0,40 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), R^ = 0,66 (eddiksyreetylester :n-butanol:pyridin:iseddik:vann = 42:21:21:6:10).
EKSEMPEL 2
120 mg N- N-[2-(1'-21-dipalmitoyl-sn-glycero-31 - hydroksyfosforyloksy)-etyl]-succinamoul -muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-tert-butylester-natriumsalt oppløser man i 12 ml av en blanding av 3 ml trifluoreddiksyre og 9 ml me-tylenklorod og lar stå 3 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum ved 4 0° til tørrhet, man rører residiet flere ganger med eter og renset det fargeløse krist, residium på kisel-gel i løpemiddelet kloroformrmetanol:riatriumfos-fatpuffer (pH = 7) = 55:45:2.
Man får et fargeløst kristallisat av N- N-[2-(l', 2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroksyfosforyloksy)-etyl]-succinamoyl -muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin som delvis foreligger i natriumsaltform, med sp.-punkt: 196-197°; R^= 0,23 (kloroform:metanol:vann = 60:40:2), [ a]^ °= +15° (c = 0,9; kloroform:metanol = 1:1).
Substansen reagerer positivt med fosforspray
[V.E. Vaskovsky et al., J.Lipid Research 9, 396 (1968)],
med anilinhydrogenphthalat, med fortynnet svovelsyre og med natriumhypoklorit/N,N-tertmetyl-4,4'-diaminodifenylmetan (TDM). 360 MHz-^-H-NMR-spektrum (CDCl,: CD3OD = 1:1):
<5 = 1,4 0 (CH^fra alanin og propionylgruppen),
0,88, 1,27 og 1,60 (metyl- og metylengrupper [foruten a-metylengrupper] til palmitoylrestene),
2,32 (a-metylengrupper av palmitoylrestene),
1,9-2,2 (metylgrupper av siccinamoyl- og isoglutaminrestene), 4,15 (y-H av glycerorestene),
5,22 (3-H av flycerorestene),
5,36 (1-H av muramylrestené).
Utgangsmaterialet fremstiller man som følgende: 404,6 mg (0,733 mmol) av maursyreaddisjonssaltet av muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-tert-butylester, 720 mg (0,807mmol) N-[2-(1',2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroksyfosforyloksy)-etyl]-succinamid-natriumsalt, 118 mg (1,026 mmol) N-hydroksy-succinimid, 211 mg (1,026 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 142 ml (1,026 mmol) trietylamin oppløser man i en blanding av 12 ml dimetylacetamid og 4 ml kloroform og lar reagere 18 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 1 ml vann blir reaksjonsoppløsningen inndampet i vakuum, opptatt med kloroform og avsuget fra krystallene (dicykloheksylurinstoff). Filtratet blir kromatografert på Kiesel-gel Merck. Man eluerer hver gang etter hverandre med 200 ml av oppløs-ningsmiddelblandingen kloroformrmetanol = 9:1, kloroform: metanol = 8:2, kloform:metanol = 7:3, kloroform:metanol: vann = 70:30:1 og kloroform:metanol:vann = 70:30:10.
Fraksjonene til den søkte substans som reagerer positivt med fosforspray, anilinhydrogenphtalat, fortynnet svovelsyre og natriumhydroklorid/TDM blir oppsamlet og gir etter inndamping et fargeløst pulver som har et spalteområde 144/152° (anomereblanding) og R^= 0,455 (kloroform:metanol: vann = 70:30:3) .
Det som utgangsmateriale for de ovenfor angitte forsøk anvendte myramylpeptid fremstiller man som følgende: 1,6 g N-tert.-butoksykarbonyl-4,6-isopropyliden-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-tert.-tubtylester oppløser man i en blanding av 1 ml dimetoksyetan og 25 ml 40% vandig maursyre. Etter 36 timer ved værelsestemperatur (25°) og 18 timer ved 4° fortynner man med 75 ml destillert vann og lyo-filiserér. Man får et fargeløst, amorft pulver som blir kro-matograf ert på kiesel-gel, Merck, hvorved man etter hverandre hver gang anvender elusjonsblandinger av kloroform:metanol: vann i de følgende mengdeforhold: 90:10:1, 80:20:1; 70:30:1 og 60:40:1.
Man får etter inndamping av de rene fraksjoner et fargeløst, amorft pulver av maursyreaddisjonssaltet til muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-tert.-butylester med R^-0,31 (kloroform:metanol: vann = 60:40:2, [0]^= +57° (c = 0,956, metanol) og spaltningsområdet 70-90° (anomererbland- ing). Substansen reagerer positivt med ninhydrid, anilinhydrogenphtalat, fortynnet svovelsyre og natriumhydroklorid/
TDM.
Det som utgangsmaterial anvendte succinoylkeftalin
får man på følgende måte:
4 g 2-(l', 2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroksy-fosforyloksy) -etyl-amin- (Kephalin) og 1,16 g ravsyreanhydrid suspenderer man i 150 ml av en blanding av kloroform:metanol: )vann = 8:10:4 og tilsettes under omrøring 2,4 ml trietylamin. Man får en klar, fargeløs oppløsning som etter 2 timer ved værelsestemperatur blir tilsatt ytterligere 0,3 g ravsyreanhydrid og 0,6 ml trietylamin. Etter ytterligere 1 time ved værelsestemperatur inndamper man oppløsningen i vakuum, i Man oppløser residiet i litt tetrahydrofuran, innstiller med IN saltsyre på pH=2og ekstraherer fosfolipidet med eddikester. Den organiske fase vasker man med vann, deretter med natriumkloridoppløsning. Etter tørking av esterfasen med natriumsulfat, får man kromatografisk rent N-[2-(l', 2"-dipalmitoyl-sn-glycero-3 '-hydroksyfosforyloksy)-etyl]-succi-namid, som delvis foreligger i natriumsaltform, med R^ = 0,3 (kloroform:metanol:vann = 70:30:3; for jevnførelse: R^ =
av kefalin = 0,535) .
Smeltepunktet er uskarpt (82-110°), da forbindelsen ifølge DC-kontroll ved opphetning delvis omdanner seg i en lipofil forbindelse.
N-tert-butoksykarbonyl-4,6-0-isopropyliden-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-tert .-butylesteren får man ved katalyttisk hydrering av det tilsvarende a-benzylglykosid: 3,6 g benzylglykosid hydrerer man ved normaltrykk i 90 ml av en blanding av dimetoksyetan:metylenklorid = 8:2, under tilsetning av 2,2 g 10% palladium-på-karbon. Etter 90 timer er hydreringen sluttført, man avfiltrerer katalysatoren og inndamper i vakuum til tørrhet. Det resulterer et farge-løst, amorft pulver med smeltepunkt 180.188° og R- = 0,36 (kloroformrmetanol = 9:1; for jevnførelse: Rf av bensylgly-kosid = 0,6). Forbindelsen reagerer positivt med anilinhydrogenftalat, fortynnet svovelsyre eller natriumhypoklorid/
TDM.
Det som utgangsmateriale anvendte benzylglykosid utvinner man som følgende: 6 g (12,5 mmol) la-O-benzyl-N-tert.butoksykarbonyl-4,6,O-isopropylidenmuraminsyre, 4,6g (15 mmol) hydroklorid av L-alanyl-D-isoglutamin-Y-tert.butylestere, 3,1 g (15 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, 1,7 g N-hydroksysuccinimid og 2,07 ml (15 mmol) trietylamin oppløser man i 120 ml av en blanding av dimetylformamid:metylenklorid = 3:2.
Den klare, fargeløse oppløsning blir omrørt 5 timer ved værelsestemperatur, hvorved dicykloheksylurinstoff utfeller. Man avsuger fra bunnfallet og inndamper filtratet i vakuum til tørrhet. Residiet opptar man med metylenklorid og rister en gang med 0,lnormal saltsyre, deretter straks flere ganger med vann inntil prøven på kloridioner utfaller negativt. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat og inndamper oppløsningen til tørrhet. Residiet blir ekstrahert med eddikester ved værelsestemperatur, avsuget fra uopp-løst dicykloheksylurinstoff og filtratet tilsettes petroleter. la-O-benzyl-N-tert.-butoksykarbonyl-4,6-O-isopropyliden-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-tert.-butylesteren med smeltepunkt 93-97° og [a]<20>= +80° (c = 0,98; kloroform) utfaller fargeløst krystallinsk.
Kaliumsaltet av la-O-benzyl-N-tert.-butoksykarbonyl-4,6-O-isopropyliden-mruaminsyren får man som følgende: 22,7 g la-O-benzyl-N-acetyl-4,6-O-isopropyliden-muraminsyre-etylester lar man stå 12 timer ved værelsestemperatur i en oppløsning av 5,1 g kaliumhydroksyd i 200 ml metanol og 5 ml vann. Deretter er etylesteren forsåpet. Man inn
damper i vankuum, tilsetter residiet 80 ml hydrazinhydrat og lar reagere 48 timer ved 80°• Deretter inndamper man opp-løsningen ved 0,1 Torr og fordeler residiet mellom mettet kaliumkloridoppløsning og tetrahydrofuran. Kaliumsaltet av la-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-muraminsyren med R^ = 0,5 (kloroform:metanol = 3:1) befinner seg i den organiske fase sammen med noe uforsåpet N-acetyl-forbindelse med R^=0,6.
Det således fremstilte råe amin blir direkte omsatt med di-O-tert.-butyl-karboksylsyreanhydrid:
9,4 g av rått amin oppløser man i en blanding av
35 ml dioxan og 25 ml vann, tilsetter en oppløsning av 3,2g kaliumkarbonat i 20 ml vann og drypper til denne blanding ved 10° en oppløsning av di-O-tert-butyl-karboksylsyreanhy-drid i 20 ml dioxan. Deretter lar man sluttreagere ved værelsestemperatur ytterligere 2 timer. pH-verdien av oppløs-ningen blir holdt konstant ved tilsetning av kaliumkarbonat-oppløsning ved 9-10. Den dannede suspensjon innstiller man med 2normal saltsyre på pH = 7, metter den vandige fase med kaliumklorid, og ekstraherer med eddikester. Den organiske fase blir vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det således dannede residium blir renset kromatografisk på kisel-gel, Merck, etter hverandre med oppløsningsmid-delblandingene eter:eddikester = 1:1 og kloroform:aceton = 8:2.
Det således fremstilte kaliumsalt av la-O-benzyl-N-tert .-butoksykarbonyl-4,6-O-isopropyliden-muraminsyren spal-ter seg ved 250-255°, R^= 0,82 (Eter:tetrahydrofuran = 9,1), Rf = 0,64 (metylenklorid:metanol = 9,1), [a]D = +105 (c = 1,07; kloroform).
EKSEMPEL 3:
828 mg (1,494 mmol) av det i eksempel 15 beskrevne maursyreaddisjonssalt av muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-tert.-butylester, 726 mg (0,996 mmol) 2-(1'-,2 *-dipalmitoyl-rac.glycero-3'-hydroksyfosforyloksy)-eddiksyre-monoatriumsalt og 620 mg (2,49 mmol) 2-etoksy-N-karbatoksy-l,2-dihydrochino-lin (EEDQ) oppløser man i 17 ml av en blanding av kloroform: metanol:vann = 75:25:4 og innstiller pH-verdien med 138 yl N-etylmorfolin på 7. Etter 24 timer ved værelsestemperatur
er reaksjonen ifølge DC-kontroll sluttført. Man inndamper i vakuum til sirup og renser ved kromatografi på kisel-gel, Merck, med oppløsningsblandingen kloroform:metanol:vann = 70:30:1. Mono-natrium.saltet av N-{2-[11 ,2 ' -dipalmitoyl-rac-glycero-3'-hydroksyfosforyloksy]-acetyl} -muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-y-tert.-butylester får man som fargeløst, amorft pulver med Rf = 0,68 (kloroform:metanol:'vann = 70:30:1) og [a]20= +10° (c = 0,8, kloroform:metanol = 1:1).
200 mg av den fremstilte tert.-butylesteren oppløser man i 16 ml av en blanding av trifluoreddiksyre:metylenklorid = 1:3. Etter 3 timer ved værelsestemperatur inndamper man i vakuum til tørrhet og ekstraherer residiet flere ganger med eter. Man får således et fargeløst, amorft pulver av mono-natriumsaltet av N-{2-[1',2 *-dipalmitoyl-rac-glycero-3'-hydroksyfosforyloksy] -acefeyjr) -muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin med Rf = 0,095 (kloroform:metanol:vann = 70:30:1) og Rf =
0,25 (kloroform:metanol:vann = 55:45:1).
Stoffet reagerer positivt med anilinhydrogenftalat, fosforspray, natriumhypoklorid/TDM og fortynnet svovelsyre.
Det som utgangsmaterial anvendte natriumsalt av 2-(1,2-dipalmitoyl-rac-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)-eddiksyre får man ved katalyttisk hydrering av det tilsvarende benzylester med 10% Pd-kull i en blanding av dimetoksyetan:kloroform = 1:1. Forbindelsen utfeller som fargeløst krystallisat med Rj = 0,1 (kloroform:metanol:vann = 70:30:3) og smeltepunkt 105-108°.
Det som utgangsmaterial tjenende benzylester av denne forbindelse fremstiller man som følgende: Til 0,704 ml (7,7mmol) fosforylklorid (P0C13) i 10 ml tetrahydrofuran drypper man ved 10 4,0 g (7 mmol) 1,2-0-dipalmitoyl-rac-glycerin i 20 ml tetrahydrofuran og deretter ved 0-5° 1,06 ml trietylamin i 10 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ved værelsestemperatur kjøler man videre til 5° og drypper ved denne temperatur ytterligere 1,06 ml trietylamin i 10 ml tetrahydrofuran og 1,28 g (7,7 mmol) glykolsyrebenzylester
i 20 ml tetrahydrofuran. Etter 1,5 timer ved værelsestemperatur kjøler man videre til 0° og tildrypper 10 ml vann og en oppløsning av 2,03 ml trietylamin i 10 ml tetrahydrofuran.
Etter ytterligere 2 timer ved værelsestemperatur inndamper man oppløsningen i vakuum, opptar redisiet med kloroform og gjennomryster flere ganger med mettet natrium-kloridoppløsning. Etter tørking av kloroform-fasen og natriumsulfat og inndampning, får man råproduktet som mononatriumsalt som blir renset ved kromatografi på kisel-gel (Merck) i metylenklorid:metanol = 9:1. Man får via diastereoblandingen av 2-(1,2-dipalmitoy-rac-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)-eddiksyre-benzylesteren som mononatriumsalt med smeltepunktet 65-68°. Ved en andre kromatografi lykkes isoleringen av en del mengde med identisk R^-verdi (0,3, metylenklorid:metanol = 9,1) og identisk elementæranalyse, dog med smeltepunktet 160.16 5°. For den ytterligere omsetning ble anvendt 1:1-diastereomererblanding.
EKSEMPEL 4:
Til en oppløsning av 0,322 g (1,0 mmol) fosforsyre-heksadecylester i 10 ml absolutt pyridin gir man 0,227 g
(1,1 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og omrører 1 time ved værelsestemperatur under argon. Deretter blir 0,673 g
(1,0 mmol) N-acetyl-la-O-benzyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-y-benzylester i 10 ml av en blanding av dimetylacetamid: pyridin = 1:1, og 0,061 g (0,5 mmol) 4-dimetylaminopyridin tilsatt og ytterligere omrørt 18 timer ved værelsestemperatur under ardon. Deretter blir den således fremstilte suspensjon inndampet ved 3 0° i høyvakuum.
Det faste, hvite residium blir suspendert i 50 ml metanol, avfiltrert fra en del ikke omsatt y-benzylesterderi-vat og på nytt inndampet.
Det således fremstilte residium blir nå oppløst i
50 ml kloroform og denne oppløsning blir utristet med 25 ml 10% natriumkloridoppløsning. Kloroformfasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og på nytt inndampet.
Det således fremstilte råprodukt av N-acetyl-la-O- benzyl-6-0-heksadecyloksy-hydroksyfosforyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-benzylester-mononatriumsalt og la-O-benzyl-N-acetyl-4,6-0-di-heksadecyloksyhydroksy-fosforyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-benzylester-dinatriumsalt blir be-fridd ved kolonnekromatografi på Kisel-gel 60 (1:50.0,063-0,002 mm. Merck) i systemet kloroform:metanol = 9:1 fra forurensninger og det ønskede produkt blir deretter eluert med kloroform:metanol =6:1. De tilsvarende fraksjoner blir oppsamlet og inndampet i høyvakuum.
Man får N-acetyl-la-O-benzyl-4,6-O-di-heksadecyl-oksyhydroksy-fosforyl-mruamyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-benzylester-dinatriumsalt med = 0,52 (kloform:metanol:vann = 70: 30:5) og N-acetyl-la-O-benzyl-6-O-heksadecyloksyhydroksyfos-foryl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-benzylester.mononatriumsalt med R^ = 0,71 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), begge i form av et amorft, fargeløst pulver.
0,25 g (0,25 mmol) N-acetyl-la-O-benzyl-6-0-heksa-decyloksyhydroksyfosforyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-benzylester-mononatriumsalt blir hydrert i 25 ml kloroform: 1,2-dimetoksyetan:vann = 1:10:1 i nærvær av totalt 0,25 g 10% palladium-på-kull 60 timer ved værelsestemperatur og normalt trykk. Deretter avfiltrerer man fra katalysator og inndamper filtratet ved 40° i høyvakuum til tørrhet. Det således fremstilte, faste, hvite residium blir oppløst i 50 ml dobbeltdestillert vann, og denne oppløsning blir filtrert gjennom et PTFE (polytetrafluoretylen, teflon)-milliporefilter (0,2 y) og lyfilisert.
Man får 0,2 g N-acetyl-6-0-heksadecyloksy-hydroksy-fosforyl-muramyl-L-alanyl-D-iso.glutamin-mononatriumsalt som amorft, fargeløst pulver med Rf = 0,7 (kloroform:metanol: vann =5:5:1).
0,4 g (0,31 mmol) N-acetyl-la-O-benxyl-4,6-0-di-heksadecyloksyhydroksy-fosforyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-benzylester-dinatriumsalt blir hydrert i 40 ml kloroform: 1,2-dimetoksyetan:vann = 1:10:1 i nærvær av totalt 0,4 g 10%palladium-på-kull 60 timer ved værelsestemperatur og normaltrykk. Deretter avfiltrerer man katalysatoren og inn-
damper filtratet ved 4 0° i høyvakuum til tørrhet. Det således fremstilte, faste, hvite residium blir oppløst i 60 ml dobbeltdestillert vann og denne oppløsning blir filtrert gjennom et PTFE-milliporefilter (0,2 y) og lyofilisert. Man får 0,3 g N-acetyl-4,6-0-di-heksadecyloksyhydroksyfosforyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-dinatriumsalt som amorft, fargeløst pulver med Rf = 0,48 (kloroform:metanol:vann = 5:5:1).
EKSEMPEL 5:
Til en oppløsning av 0,644 g (2,0 mmol) fosfor-syreheksadecylester i 20 ml absolutt pyridin gir man 0,454 g (2,2 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og omrører 1 time ved værelsestemperatur under argon.
Deretter blir tilsatt 0,673 g (1,0 mmol) N-acetyl-la-O-benzylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-benzylester, opp-løst i 10 ml av en blanding av dimetylacetamid:pyridin = 1:1, og 0,061 g (0,5 mmol) 4-dimetylaminopyridin og omrørt ytterligere 22 timer ved værelsestemperatur under argon. Deretter blir den således fremstilte, grumsete oppløsning inndampet ved 30° i høyvakuum.
Residiet blir opptatt i 100 ml kloroform, avfiltrert fra uoppløst og kloroformoppløsningen blir utrystet to ganger med hver 25 1 10% natriumkloridoppløsning. Kloroformfasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og på nytt inndampet.
Det således fremstilte råe N-acetyl-la-0-benzyl-4,6-O-di-heksadecyloksyhydroksyfosforyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-benzylester-dinatriumsalt blir renset fra litt N-acetyl-la-0-benzyl-6-0-:heksadecyloksy-hydroksyfosforyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-Y-benzylester-mononatriumsalt utgangsstoffer og forurensninger ved kolonnekromatografi på kisel-gel 60 (1:50; 0,063 - 0,002 mm, Merck).
Først blir forurensningene eluert med kloroform: metanol = 9:1, deretter blir det ønskede produkt eluert med kloroform:metanol =6:1. De tilsvarende fraksjoner blir oppsamlet og inndampet i høyvakuum.
Man får 0,97 g N-acetyl-la-0-benzyl-4,6-0-di-heksadecyloksyhydroksy-f osf oryl-muramyl-L-alanyl-D-isogluta min-y-benzylester-dinatriumsalt som amorft, fargeløst pulver med Rf = 0,52 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5), fra hvilket beskyttelsesgruppene blir avspaltet ved katalyttisk hydrering analogt eksempel 17.
EKSEMPEL 6:
Til en oppløsning av 0,5 g (0,38 mmol) N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl-2-(1',2'-dipalmitoyl-sn-glyceri-3'-hydroksyfosforyloksy)-etylamid-natriumsalt som inneholder 3 mol vann, i 10 ml absolutt pyridin tilsetter man 5 ml (50 mmol) eddiksyreanhydrid (purissimum) og omrører det hele 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter blir den således fremstilte oppløsning inndampet ved 40° i høyvakuum og deretter blir det således utvunnede hvite redisium suspendert flere ganger i 50 ml vann og lyofilisert. Det snehvite lyofilisat blir oppløst i 100 ml dobbeltdestillert vann og denne oppløsning blir først filtrert over Hyflo, deretter gjennom et PTFE (polytetrafluoretylen)-milliporefilter (0,2u) og på nytt lyofilisert.
Man får N-acetyl-1,4,6-0-triacetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl-2-(1 *,2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroksyfosforyloksy)-etylamid-natriumsalt i form av et
20 snehvitt pulver som ennå inneholder 3 mol vann, med = 17,6-17,6-1° (C = 0,165; vann) og Rf = 0,4 0 (kloroform: metanol:vann = 65:25:4).
EKSEMPEL 7:
0,176 g N-acetyl-lct-O-benzyl-6-0 N-{{2-(12 ' -dipalmitoyl-sn-glycero-3 '-hydroksyfosforyloksy)-etyl) -succina-moyl-muramyl-L-a-aminobutyryr-D-isoglutamin-Y-benzylester, oppløst i 160 ml dimetoksyetan:vann = 4:1, blir behandlet i
nærvær av 0,2 g palladium-på-kull (10%-ig) under 46 timer med hydrogen. Katalysatoren blir avfiltrert, filtratet inndampet til tørrhet og av tert.-butanol:vann = 4:1 frysetørket. Råproduktet blir adskilt av tykksjiktskromatografi på kisel-gel (fem 20 x 20 cm PSC-ferdigplater, kiselgel 60, F 254, tykkelse: 2 mm, Merck). De på basis av UV-fluoresens identi-fiserte sjikt som inneholder produktet, blir ekstrahert med
kloroform:tert.-butanol = 1:1 og frysetørket etter filtrering (PTFE-millipore, 0,2 y) av tert. butanol:vann = 20:1. Etter kontinuerlig diafiltrering (Amicon-filter YM 10, nominell skillegrense 10 000 dalton) mot en l:l-blanding av 0,1 molar fosfoatpuffer pH = 7 og 0,1 molar natriumkloridoppløsning samt etterfølgende lyofilisasjon får man N-acetyl-6-0-{N-[2-(1<1>, 21-dipalmitoyl-sn-glycero-3 *-hydroksyfosforyloksy)-etyl]-succinamoyl} -muramyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutamin, som delvis foreliggeri natriumsaltform, som fargeløst pulver med [a]20= +11 - 1° (c= 0,253:dimetylformamid), Rf 0,38 (kloroform : metanol : vann = 70:50:5) og R- = 0,72 (kloroform:metanol: eddiksyre:vann = 25:15:4:2).
Utgangsmaterialet får man som følgende:
0,234 g (0,3 mmol) N-acetyl-la-O-benzyl-6-O-succi-noyl-muramyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutamin-Y-benzylester og 0,092 g (0,36 mmol) Di-(N-succinimidyl)-karbonat (Fluka puriss.) blir oppløst i 10 ml abs. dimetylformamid og holdt under fravær av fuktighet etter tilsetning av 0,1 ml (1,2 mmol) abs. pyridin under 3 timer ved 35°. Nå tilsetter man 0,208 g (0,30 mmol) 2-(1<1>,2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroksyfosforyloksy)-etylamin (=Kephalin), oppløst i 3 ml kloforom:metanol = 7:3 og lar det hele reagere under omrøring under 6 timer ved 35°. For opparbeidelse blir den tynne suspensjon inndampet. Råproduktet blir vasket på en OPTI-UPC^-kolonne (med dodecyl-triklorsilan-behandlet kiselgel, 80 g, 4 ganger belagt, 4 0-63 ym, ANTEC) etter hverandre med vann, vandig acetonitril og acetonitril. Tilslutt blir produktet eluert med metanol:vann = 9:1. Etter inndamping og lyofilisasjon av tert.butanol får man N-acetyl-la-0-benzyl-6-0-^'N-[2-(1',2'-dipalmitoy-sn-glycero-3<1->hydroksyforforyloksy)-etyl]-auccinamoyl) -muramyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutamin-Y-benzylester som løst pulver med [ot]D = +8+1° (c = 0,435: kloroform) og Rf = 0,27 (kloroformrmetanol = 7:3).
Utgangsstoffet blir fremsilt som følgende:
2,00 g (3,1 mmol) N-acetyl-la-0-benzyl-4,6-0-isopropyliden-muramyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutamin-Y-benzylester, oppløst i 30 ml abs.pyridin, blir tilsatt i kulde med 0,80 g (7,85 mmol) ravsyreanhydrid i 15 ml abs. eddiksyreetylester og latt stå under tre dager ved værelsestemperatur. Den klare oppløsning blir avkjølt til 0°, tildryppet 50 ml 0,5normal sitronsyreoppløsning og reaksjonsoppløsningen blir omrørt under to timer. Man inndamper til omtrent 5 ml, tilsetter 4 0 ml tert.butanol og lyofiliseres. Den ytterligere rensing skjer på en UPC-^-kolonne (80 g) analogt som tidlig-ere beskrevet, begynnende med en blanding av acetonitril: vann = 1:3 (20 ml fraksjoner). Produktet blir eluert med acetonitril:vann = 3:1,de forenede fraksjoner blir sterkt inndampet og lyofilisert av tert. butanol:vann = 4:1.
Man får N-acetyl-la-0-benzyl-6-0-succinoyl-muramyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutamin-Y-benzylester som fargeløst, løst pulver med [a]20= +36 -1° (c=0,618:dimetylformamid), Rf = 0,45 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5) og R^ = 0,68 (eddiksyreetyleter:eddiksyre:vann:metanol = 67:10:23:12).
Det anvendte utgangsmateriale får man på følgende måte:
2,80 g (4,4 mmol) N-acetyl-la-0benzyl-4,6-0-isopropyliden--muramyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutamin-Y-benzylester, oppløst i 30 ml 60%ig eddiksyre, blir latt henstå 24 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløsningen blir inndampet på rotasjonsfordampere ved 30° til ca. 5 ml og lyofilisert etter tilsetning av 35 ml tert.butanol.
Man får 2,1 g N-acetyl—1a—Q—benzyl-muramyl-L-a-
20 — +1° aminobutyryl-D-isoglutamin-Y-benzylester med [a]D = +44 —
(c =0,635:metanol), Rf =0,62(acetonitril:vann = 3:1) og Rj =0,72(eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin:eddiksyre: vann = 42:21:21:6:10) .
EKSEMPEL 8:
0,20 g (0,21 mmol) N-acetyl-la-0-benzyl-normuramyl-L-0-{N-[2-tetradecyloksy-hydroksyfosforyloksy)-etyl]-succina-moyl3-seryl-D-isoglutamin-Y-tert.butylester, oppløst i 50 ml dimetoksyetan:vann = 10:1 blir etter tilsetning av 0,2 g av en palladium-på-kull-katalysator (10%-ig) hydrert som vanlig. Katalysatoren blir avfiltrert og filtratet inndampet til
tørrhet. Residiet blir renset analogt som nedenfor beskrevet ved preparativ sjiktkromatografi. For avspaltning av tert. butylester-beskyttelsesgruppen blir residiet oppløst i kulde
i 2 ml 95%-ig trifluoreddiksyre. Etter en times henstand ved værelsestemperatur blir trifluoreddiksyren avdampet ved værelsestemperatur og residiet frysetørket to ganger av tert. butanol:vann = 10:1. Etter kontinuerlig diafiltrering (Amivon-filter YM 10) av den 1%-ige oppløsning mot en 1:1-blanding av 0,1 molar fosfarpuffer pH=7og 0,1 molar natrium-kloridoppløsning'isamt tilsluttende lyofilisering får man N-acetyl-normuramyl-L-O-iN-[2-tetradecyloksy-hydroksy-fosfor-yloksy)-etyl]-succinamouD -seryl-D-isoglutamin, som delvis foreligger i natriumsaltform, med R^ = 0,05 (kloroform: metanol:vann = 70:30:5) og Rf = 0,11 (eddiksyreetylester: n-butanol:pyridin:eddiksyre:vann [ 42:21:21:6:10).
Utgangsmaterialet får man som følgende:
0,370 g (0,5 mmol) N-acetyl-la-0-benzyl-normuramyl-L-0- (succinoyl) -seryl-D-isoglutamin-Y-tert.butylester og 0,115 g (1 mmol) N-hydroksysuccinimid, begge forbindelser tørket over fosforpentoksyd i høyvakuum, blir oppløst i en blanding av 2 ml abs.dimetylacetamid (tørket over molekylsikt fra firma Merck, 3Å) og 1,5 ml abs.kloroform. Man avkjøler til 0°, tilsetter 0,124 g (0,6 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og omrører det hele under 4 timer ved værelsestemperatur. Det utskilte dicykloheksylurinstoff kan fjernes ved sentrifuger-ing. Nå blir 0,111 g (0,3 mmol) 2-(tetradecykloksy-hydroksy-fosforyloksy)-etylamin oppløst i en blanding av 6 ml kloroform, 1,5 ml isopropanol Og 0,3 ml vann, tilsatt og tildryppet under god omrøring ved værelsestemperatur under 2 timer 0,084 ml (0,396 mmol) trietylamin i 0,5 ml kloroform, hvorved delvis uoppløs aminkomponent langsomt går i oppløsning. Etter ytterligere to timer blir den klare oppløsning inndampet i høyva-kuum ved 30°. Det oljeaktige residium blir opptatt i lite kloroform:metanol = 2:1 og adskilt ved tykksjiktskromatorgrafi på kiselgel (fem 20 x 20 cm PSC-ferdigplater, kiselgel 60,
F 254, Tykkelse 2 mm, Merck) i systemet kloroform:metanol: vann = 70:30:5 (15 sm). Sjiktet som inneholder fosfolipid- derivatet, (deteksjon ved kanten av platen ved hjelp av Phosspray R 3-3047, Supelco, CH-1299 Crans blir ekstrahert tre ganger med dimetylacetamid:kloroform = 1:1. Oppløsningen blir inndampet ved 30° i vakuum og residiet blir lyofilisert av tert.-butanol:vann = 9:1. Man får N-acetyl-la-O-benzyl-normuramyl-L-O- [N-[2-(tetradecykloksy-hydroksy-forforyloksy)-etyl)-succinamoylJr-seryl-D-isoglutamin-y-tert.butylester som fargeløst pulver med Rf = 0,26 (kloroform:metanol:vann = 70: 30:5) og Rf = 0,45 (eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin: eddiksyre:vann = 42:21:21:6:10).
Utgangsstoffet får man på følgende måte:
6,25 g (9,2 mmol) N-acetyl-lo-O-benzyl-4,6-O-isopropyliden-normuramyl-L-seryl-D-isoglutamin-Y-tert .butylester blir oppløst i 40 ml abs. pyridin, tilsatt i kulde med 3,00
g (30 mmol) ravsyreanhydrid og latt stå 48 timer ved værelsestemperatur. Man avkjøler til 0° og tilsetter for spaltning av overskytende anhydrid, 20 ml metanol. Etter to timers henstå-ing i isbad blir metanol og pyridin fjernet i vakuum ved 3 0°. Det oljeaktige redisium, oppløst i 40 ml acetonitril:vann = 1:3, blir tilsatt en U<p>C12kolonne (2009'^PC12er med Dodecyl-triklorsilan behandlet kiselgel, 40-63 ym, varemerke fra firma Opti) med samme oppløsningsblanding. Med acetonitril :vann =1:1 (20 ml fraksjoner) blir først de sure forurensninger, deretter produktet eluert. Det i fraksjonene 8-25 innholdende material, blir oppsamlet. Det etter fordamp-ning av oppløsningsmiddelet gjenværende krystalline material viser en mindre Rf-verdi enn opprinnelig, og viser seg som des-isopropyliden-forbindelse, N-acetyl-la-O-benzyl-normur-amyl-L-O-(succinoyl)-seryl-D-isoglutamin-Y-tert.butylester.
[a]<20>= + 12- 1° (c = 0,811, metanol),
Rf = 0,60 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5) og
Rf = 0,61 (acetonitril:vann = 3:1).
Sluttproduktet av den ovenfor angitte reaksjons rekke, N-acetyl-normuramyl-L-O-|N-[2-tetradecyloksy-hydroksy-fosforyloksy)-etyl]-succinamoyl}-seryl-D-isoglutamin som delvis foreligger i natriumsaltform, kan også fåes ut fra den ovenfor beskrevne N-acetyl-la-O-benzyl-normuramyl-L-O-
(succinoyl)-seryl-D-isoglutamin-Y-tert.butylesteren, idet
man som beskrevet nedenfor, først avspalter benzylbeskyttel-sesgrupper, omsetter det fremstilte produkt analogt som ovenfor beskrevet med N-hydroksy-succinimid/dicykloheksylkarbodiimid/2-(tetradecyloksy-hydroksyfosforyloksy)-etyl-amin, og av det fremstilte produkt avspalter surt tert. butylbeskyttelsesgruppen analogt som ovenfor beskrevet: 2,00 g N-acetyl-la-O-benzyl-normuramyl-L-O-(succinoyl)-seryl-D-isoglutamin-Y -tert .butylester , oppløst i 100 ml dimetoksy-etan:vann = 20:1, blir behandlet etter tilsetning av lg av 'en palladium-på-kull-katalysator (10%-ig) under 20 timer behandlet med hydrogen. Katalysatoren blir avfiltrert, filtratet blir inndampet til tørrhet og residiet blir fryse-tørket etter oppløsning i vann. Man får N-acetyl-normuramyl-L-O- (succinoyl) -seryl-D-isoglutamin-Y-tert.butylester som amorft pulver med [a]2)°= +20^ 1° (c = 0,199 vann),
Rf = 0,15 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5) og
Rf = 0,45 (eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin:eddiksyre: vann = 42:21:21:6:10).
EKSEMPEL 9:
0,110 g (0,12 mmol) ravsyre-2-(1 *-palmitoyl-2'-oleoyl-sn-glycero-3<*->hydroksyfosforyloksy)-etylamid og 0,028 g (0,24 mmol) N-hydroksysuccinimid blir oppløst i en blanding av 1,2 ml abs. dimetylacetamid (tørket over molekylsikt Merck, 3Å) og 0,4 ml abs. kloroform. Man tilsetter 0,03 0 g (0,144 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og omrører det hele under 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter blir tilsatt 0,054 g (0,08 mmol) N-acetyl-muramyl-L-O-(L-fenylalanyl)-seryl-D-isoglutamin og under to timer blir tildryppet 0,028 ml (0,16 mmol) trietylamin, oppløst i 0,4 ml kloroform. Etter ytterligere to timer blir suspensjonen inndampet i vakuum, opptatt i lite kloroform-metanol-blanding og adskilt ved tykksjikt-kromatografi på kiselgel ( tre 20 x 20 cm PSC-ferdigplater, Kiselgel 60, F 254, tykkelse 2 mm, Merck), i systemet kloroform:metanol:vann = 70:30:5 (15 cm løpestrekke). Av det ønskede sjikt får man etter tre ganger eluering me"d dimetylacetamid:kloroform = 1:1 og dialyse av residiet etter hverandre mot 0,1 molar natriumfosfatpuffer pH 7 og vann N-acetyl-muramyl-L-O- i[N-(1'-palmitoyl-2'-oleoyl-sn-glycero-3'-hydroksyfosforyloksy)-etyl]-succinamoyl-L-fenylalanyl) -seryl-D-isoglutamin, som delvis foreligger i natriumsaltform, som fargeløst pulver med Rf = 0,27 (kloroform :metanol:vann = 70:30:5).
Utgangsstoffene får man som følgende: 2-(1'-palmitoyl-2'-oleoyl-sn-glycero-3<1->hydroksyfosforyl-oksy) -etylamin blir analogt, som beskrevet for kefalin i eksempel 15, overført med ravsyreanhydrid i pyridin i rav-syre-2-(1'-palmitoyl-2<1->oleoyl-sn-glycero-3'-hydroksyfosfor-yloksy) -etylamid med Rf = 0,35 (kloroform:metanol:vann = 70: 30:3).
Det nødvendige muramylpeptidderivat kan utvinnes på følgende måte: 0,40 g (0,36 mmol) N-acetyl-la-O-benzyl-4,6-O-isopropyliden-muramyl-L-Of[2-(p-bifenyl)-isopropyloksykarbonyl]-L-fenylalanylj-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester blir oppløst i 6,4 ml iseddik, tilsatt 1,6 ml vann og latt stå 24 timer ved værelsestemperatur. Den klare oppløsning blir fortynnet med 8 ml iseddik, lyofilisert, det sterkt hygroskopiske residium blir opptatt i tert.butanol og igjen lyofilisert. Residiet blir for fjernelse av 2-(p-bifenylyl)-isopropanol flere ganger oppslemmet med petroleter og sistnevnte avdekan-tert.
Residiet [Rf = 0,55 (kloroform:metanol:vann = 70: 30:5)] blir til sist oppløst i 20 ml iseddik, og etter tilsetning av 0,2 g av en palladium-på-kull-katalysator behandlet 28 timer med hydrogen. Katalysatoren blir avfiltrert og eddiksyren blir fjernet ved to ganger frysetørkning. Man får N-acetyl-muramyl-L-O-(L-fenylalanyl)-seryl-D-isoglutamin
som fargeløst, sterkt hygroskopisk pulver med Rf =0,11 ( kloroform:metanol:vann = 70:30:5),
Rf = 0,26 (acetonitril:vann = 3:1) og
Rf = 0,24 (eddiksyreetylester:n-butanol:pyridin:eddiksyre: vann = 42:21:21:6:10).
Det anvendte utgangsmateriale får man som følgende: 1,895 g (2,6 mmol) N-acetyl-la-O-benzyl-4,6-0-isopropyliden-muramyl-L-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester, 1,05 g (2,6 mmol) 2-(p-bifenylyl)-isopropyloksykarbonyl-L-fenylalanin, 0,703 g (5,2 mmol) N-hydroksybenztriazol-mono-hydrat og 0,635 g (5,2 mmol) 4-dimetylaminopyridin blir opp-løst i en blanding av ,45 ml abs.dimetylformamid og 1,5 ml acetonitril. Man avkjøler i isbad og tilsetter 0,70 g (3,4 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Det blir omrørt 24 timer ved 0° til 5° og ytterligere 24 timer ved værelsestemperatur. Den tykke suspensjon blir fortynnet med 50 ml eddiksyreetylester, det uoppløste avsuget og filtratet inndampet til tørrhet. Residiet blir opptatt i 200 ml eddiksyreetylester, ekstrahert flere ganger med hver gang 10 ml vann, den'organiske fase blir tørket og oppløsningsmiddelet fordampet.
Det gjenværende oljeaktige residium (3,63 g) blir til sist renset på 200 g silikagel (Merck AG, 0,06-0,2 mm 0) i systemet kloroformrmetanol = 98:2 (6 ml fraksjoner).
Det i fraksjonene 65.215 innholdende material blir oppsamlet. Man får 2,3 g (8 0% av terorien) N-acetyl-la-O-benzyl-4 ,6-0-benzyl-4,6-O-isopropyliden-muramyl-L-O-J ( 2-(p-bifenylyl)-isopropyl-oksykarbonyl]-L-fenyl-alanyl} -seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester som fargeløst skum med fa]^ = +62 1° (c = 0,892, kloroform).
R^= 0,4 5 (kloroform:isopropanol:eddiksyre = 70:8:2) og
Rf = 0,85 (acetonitril:vann = 3:1).
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følgende:
8,01 g (16,1 mmol) N-acetyl-la-O-benzyl-4,6-0-isopropyliden-muraminsyre-natriumsalt, 5,80 g (16,1 mmol) L-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester-hydroklorid og 2,78 g (24,2 mmol) N-hydroksysuccinimid blir oppløst i 60 ml abs. dimetylformamid og tilsatt i kulden med 3,99 g (19,3 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Etter 16 timers omrøring ved værelsestemperatur blir suspensjonen tilsatt med 100 ml eddiksyreetylester, omrørt 3 0 minutter i isbad og det uopp-løste (dicykloheksylurinstoff, natriumklorid) blir avfiltrert. Filtratet blir fortynnet med 400 ml eddiksyreetylester, opp-løsningen ekstrahert 10 ganger med hver 100 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det svakt gulfargede resi-sium blir digerert med en blanding av 150 ml eddiksyreetylester, 30 ml metanol og 20 ml eter, hvorved krystallisasjonen inntrer. Utfellingen blir fullstendiggjort ved pprsjons-vis tilsetning av tilsammen 300 ml eter og ved kjølning. Etter avfiltreringen og tørkingen gjenstår 8,4 g (71,5 %
av teorien), N-acetyl-la-O-benzyl-4,6-0-isopropyliden-muramyl-L-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester med smeltepunkt 178-719°, [a]<20>= 96- 1° (c = 0,695, metanol),
Rf = 0,77 (kloroformrmetanol:vann = 70:30:5) og
Rf = 0,14 (kloroform:isopropanol:eddiksyre = 70:8:2).
EKSEMPEL 10
Til en oppløsning av 0,387 g (1,2 mmol) fosforsyre-heksadecylester'i 20 ml absolutt pyridin gir man 0,26 9 g
(1,3 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og omrører en time ved værelsestemperatur under argon.
Deretter blir 0,583 g (0,8 mmol) N-acetyl-l-a-O-benzyl-4,6-O-isopropyliden-muramyl-L-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester, oppløst i 20 ml absolutt pyridin, og 0,098 g
(0,8 mmol) 4-dimetylaminopyridin tilsatt og ytterligere om-rørt 65 timer ved værelsestemperatur under argon.
Deretter blir den således fremstilte suspensjon inndampet ved 40° i høyvakuum. Residiet blir opptatt i 100 ml kloroform, avfiltrert fra uoppløst, og kloroformfasen blir utristet med tilsammen 50 ml 10%-ig natriumkloridoppløsning. Kloroformfasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og på nytt inndampet. Det således fremstilte råprodukt blir renset ved tykksjiktskromatografi på kiselgel (PF 254,
firma Merck) i systemet kloroform:metanol:vann = 70:30:5.
Den ønskede fraksjon blir oppløst med kloroform:metanol = 1:10 fra bæreren, og den således fremstilte oppløsning blir inndampet ved 30° i høyvakuum. Det faste, hvite residium blir opptatt i 50 ml kloroform, avfiltrert fra uoppløst og på
nytt inndampet. Man får N-acetyl-l-a-O-benzyl-4,6-O-isopropyliden-muramyl-L-O-(heksadecyloksy-hydroksyfosforyl)-seryl-D-isoglutamin-Y -benzylester-mononatriumsalt som fargeløst, amorft pulver med R f = 0,49 (kloroform:metanol:vann = 70:30:5).
Av det fremstilte produkt blir beskyttelsesgruppene avspaltet som følgende: 0,4 g (0,38 mmol) N-acetyl-l-a-O-benzyl-4,6-O-isopropyliden-muramyl-L-O-(hekadecyloksy-hydroksyfosforyl)-seryl-D-isoglutamin-Y-benzylester-mononatriumsalt blir hydrert i 8 ml kloroform:1,2-dimetoksyetan:vann = 1:10:1 i nærvær av totalt 0,4 g 10%-ig palladium-på-karbon 90 timer ved værelsestemperatur og normaltrykk. Deretter avfiltrerer man katalysatoren og inndamper filtratet ved 4 0° i høyvakuum til tørrhet.
Det således fremstilte faste, hvite residium blir for fullstendig avspaltning av isopropylidengruppen hensatt ytterligere 12 timer i 10 ml 50%-ig eddiksyre, og deretter på nytt inndampet i høyvakuum.
Residiet blir oppløst i 50 ml dobbeltdestillert vann og denne oppløsning blir filtrert gjennom et PTFE-milliporefilter (0,2 u) og lyofilisert.
Man får 0,25 g N-acetyl-muramyl-L-O-(heksadecyloksy-hydroksyfosforyl)-seryl-D-isoglutamin-mononatriumsalt som amorft, fargeløst pulver med
Rf = 0,45 (kloroform:metanol:vann = 5:5:1).
På analog måte får man N-acetyl-muramyl-L-O-(1,2-dipalmitoyl-3-sn-glycero-hydroksyfosforyl)-seryl-D-isoglutamin-mononatriumsalt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av farmako logisk virksomme heksapyranoseforbindelser med formel I,hvori sukkerdelen avleder seg fra (D)-glukose, (D)-galaktose eller (D)-manose og som ved et asymmetrisk substituert C(-R 3)-atom har (D)-konfigurasjon ved et asymmetrisk substituert C(R )-atom har (L)-konfigurasjon og ved C(-N-R g)-atomet har (D)-konfigurasjon og hvori X* betyr gruppen NH, 2 X betyr oksygen, R betyr hydrogen eller laverealkanoyl, R 2betyr laverealkanoyl eller en gruppe med formel Ia, 113 1 -(Z-Y-XJ) -A (Ia) 1 n 1 hvori n betyr 1, Z betyr karbonyl, Y betyr laverealkylen som kan være avbrutt med iminokarbonyl<q>ruppe, X 3 betyr oksygen og A* betyr en rest med formel Ic, 16 17 hvori R betyr hydrogen og R betyr 1,2-dihydroksyetyl, idet begge hydroksygrupper uavhengig av hverandre respektivt er forestret med en 10-22 karbonatomholdig alkanoylrest, R<3>betyr hydrogen eller metyl, R4, R^, R7 og R^ betyr hydrogen, R betyr hydrogen eller med en gruppe med formel Id,substituert laverealkyl, hvori m betyr 0 eller 1, E betyr oksygen, Z 2 betyr karbonyl, Y 2 betyr usubstituert eller med fenyl substituert laverealkylen som kan være avbrutt med 4 2 1 iminokarbonyl, X betyr oksyqen og A betyr uavhengig av A og A en rest med formel Ib,hvori R*"* betyr en alkylrest med 7-22 C-atomer, eller betyr 16 17 en rest med formel Ic, hvori R betyr hydrogen og R betyr 1,2-dihydroksyetyl, hvori begge hydroksygrupper uavhengig av hverandre respektivt er forestret med en 10-22 C-atomholdig 9 11 alkanoyl- eller alkenoylrest, R betyr amino og R betyr hydroksy, laverealkoksy eller en rest med formel le 5 3* hvori X betyr gruppen NH, Y betyr laverealkylen som kan være avbrutt med en eller to iminokarbonylgrupper, X^ betyr 3 12 oksygen og A betyr uavhengiq av A og A en rest med ovennevnte formel Ib eller Ic, R"^ betyr hydrogen, R 12 betyr hydrogen, laverealkanoyl eller den samme rest som 13 13 R , og R betyr hydrogen, alkanoyl med 2 til 22 karbonatomer, eller uavhengig av R 2 en rest med formel Ia, hvori n betyr 0 eller 1, Z1 betyr karbonyl, Y1 betyr laverealkylen som kan være avbrutt med en iminokarbonylgruppe, X 3 betyr oksygen og A<*>betyr en rest med ovennevnte definerte formel Ib eller Ic, med den forholdsregel at forbindelsene har minst en og maksi-12 3 malt to rester av gruppene A , A oa A og med den ytterligere forholdsregel at med de forbindelser hvori resten R<4>betyr gruppen med formel le er R1 forskjellig fra hydrogen 2 6 eller R forskjellig fra laverealkanoyl eller R forskjellig 12 13 fra hydrogen eller fra laverealkyl eller R eller R er forskjellig fra hydrogen eller pyranoseringen er forskjellig fra D-glukopyranoseringen, samt salter av slike forbindelser,karakterisert vedat a) for fremstilling av slike forbindelser med formel I 2 12 13 hvori minst en av restene R , R og R betyr en aruppe med 13 1 formel Ia, hvori n betyr 1 og Z , X og- A har ovennevnte betydning, og de andre rester uavhengig av hverandre har ovennevnte betydning, eller fra deres salter omsettes en for-2 12 bindelse med formel I, hvori minst en av gruppene R , R og 13 R betyr hydrogen, og de øvrige substituenter har ovennevnte betydning, idet eventuelt tilstedeværende frie funksjonelle grupper med unntak av den eller de i reaksjonen deltagende grupper som foreligger i beskyttet form eller et reaksjonsdyktig derivat derav, 113 1 med en syre med formel HO-Z -Y -X -A (X), 113 1 hvori Z , Y , X og A har ovennevnte betydning, idet eventuelt tilstedeværende frie funksjonelle grupper med unntak av syregruppen med formel HO-Z , kan foreligge i beskyttet form eller et reaksjonsdyktig syrederivat herav, og i en dannet forbindelse med formel I avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller b) til fremstilling av slike forbindelser med formel I, 2 12 13 hvor minst en av restene R , R og R betyr en gruppe med formel Ia, og hvori n betyr 1, Y* betyr laverealkylen, som 13 1 er avbrutt med iminokarbonyl og Z , X og A har ovennevnte betydning, og de andre rester uavhengig av hverandre har ovennevnte betydning, eller av deres salter, omsettes en forbindelse med formel I, hvori minst en av 2 12 13 11 gruppene R , R og R betyr en rest med formel -Z -Y -R (Iaa) cl X og de andre rester har ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel R -Y*-X3-A1(XI), idet Z<1>, X<3> og A* har ovennevnte betydning, og Y* og Y?" uavhengig av cl JD hverandre betyr laverealkylen, og hvori en av gruppene R xog Ry betyr fritt eller i reaksjonsdyktig, derivatisert form foreliggende amino, og den andre betyr fritt eller i reaksjonsdyktig derivatisert form foreliaqende karboksy, mens de øvrige substituenter har ovennevnte betydning, idet frie funksjonelle grupper med unntak av de i reaksjonen deltagende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, og i en dannet forbindelse med formel I, avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller c) til fremstilling av slike forbindelser med formel I, 2 12 13 hvori minst en av restene R , R og R betyr en gruppe med formel Ia, hvori n betyr 0 oa A<*>har ovennevnte betydning, og de andre rester har ovennevnte betydning, og deres salter, omsettes med en forbindelse med formel I, hvori minst en av 2 12 13 gruppene R , R og R betyr hydrogen, og de andre rester har ovennevnte betydning, eller et derivat derav, med en forbindelse med formel XII eller XIIIhvori R betyr eventuelt i reaksjonsdyktia form foreliggende z 1 2 hydroksy, =M betyr et elektronpar eller okso, M betyr hydro gen eller en avspaltbar gruppe, og R"^, R*^ og R*^ har ovennevnte betydning hvis nødvendig, i nærvær av et oksyderende middel, idet i utgangsstoffene har de øvrige substituenter ovennevnte betydning, idet frie funksjonelle grupper med unntak av i reaksjonen deltaaende grupper kan foreligge i beskyttet form, og i en dannet forbindelse med formel I avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper eller d) for fremstilling av slike forbindelser med formel I hvori R^ betyr laverealkyl, som er substituert med resten med formel Id, idet m betyr 1, Y 2 betyr usubstituert eller med fenyl substituert laverealkylen som er avbrutt med 2 4 2 iminokarbonyl, og gruppene E, Z , X oa A har ovennevnte betydning, samt deres salter, omsettes en forbindelse med formel I, hvori R betyr laverealkyl, som er substituert med gruppen -E-Z 2 -Y 2-R (Ide), med 2 4 2 a x 2 en 2 forbindelse med formel R y -Y, b -X -A (XVII), hvori Y aog Ytø uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med fenyl substituert laverealkylen, oa hvori en av gruppene R og R x y betyr fritt eller i reaksjonsdykti<g>derivatisert form foreliggende amino, og den andre betyr fritt eller i reaksjonsdyktig, derivatisert form foreligaende karboksy og E, Z 2 , X<4>og A 2 har ovennevnte betydning, mens de øvrige substituenter av utgangsstoffene har ovennevnte betydning, og eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper med unntak av de i reaksjonen deltagende grupper kan foreliage i beskyttet form og i en dannet forbindelse med formel I avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller e) for fremstilling av slike forbindelser med formel I, hvori R^ betyr laverealkyl som er substituert med en rest med 2 2 4 2 formel Id, hvori m betyr 1, og gruppene E, Z , Y , X og A har ovennevnte betydning, og deres salter, omsettes med en forbindelse med formel I, hvori R betyr laverealkyl som er substituert med en gruppe med formel - E - Z2 - Y2 - X4 - H (Idd), hvori E, Z2, Y2 og X4 har ovennevnte betydning, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, med en forbindelse med formel XII eller XIIIhvori R 2 betyr eventuelt1i reaksjonsdyktig derivatisert form foreliggende hydroksy, =M betyr et elektronpar eller okso, og M betyr hydrogen eller en avspaltbar gruppe, og R ,R og R<*7>har ovennevnte betydning, hvis nødvendig, i nærvær av et oksyderende middel, idet i utgangsstoffene har de øvrige substituenter ovennevnte betydning, og eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper med unntak av de i reaksjonen deltagende grupper som foreliager i beskyttet form, og i en dannet forbindelse med formel I avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller f) en forbindelse med formel I, hvori substituentene har ovennevnte betydning med den forholdsregel at minst en karboksy- eller hydroksygruppe er beskyttet med en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, avspaltes de tilstedeværende beskyttelsesgrupper, og hvis ønsket omdannes respektivt etter gjennomføring av en av fremgangsmåtene a-f en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I ved at man acylerer fri hydroksygrupper og/eller hvis ønskelig, omdannes et dannet salt til den frie forbindelse eller et annet salt og/eller hvis ønskelig, omdannes en dannet fri forbindelse til et salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH43981 | 1981-01-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO820200L NO820200L (no) | 1982-07-26 |
NO152904B true NO152904B (no) | 1985-09-02 |
NO152904C NO152904C (no) | 1985-12-11 |
Family
ID=4187055
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO820200A NO152904C (no) | 1981-01-23 | 1982-01-22 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk virksomme heksapyranoseforbindelser. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4423038A (no) |
EP (1) | EP0056992A1 (no) |
JP (1) | JPS57142996A (no) |
AU (1) | AU7975182A (no) |
CA (1) | CA1190221A (no) |
DD (1) | DD202169A5 (no) |
DK (1) | DK28282A (no) |
ES (3) | ES8406502A1 (no) |
FI (1) | FI820178L (no) |
GB (1) | GB2092591B (no) |
GR (1) | GR78246B (no) |
IE (1) | IE820137L (no) |
IL (1) | IL64847A (no) |
NO (1) | NO152904C (no) |
NZ (1) | NZ199545A (no) |
PT (1) | PT74326A (no) |
ZA (1) | ZA82433B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5189017A (en) * | 1982-07-23 | 1993-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections |
EP0102319B1 (de) * | 1982-07-23 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Muramylpeptiden oder deren Analogen zur Prophylaxe und Therapie von Virusinfektionen |
US5334583A (en) * | 1982-07-23 | 1994-08-02 | Ciba-Geigy Corp. | Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections |
FI79330C (fi) * | 1982-07-23 | 1989-12-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande muramylpeptid-n-(2-fosfatidyloxietyl)-amider. |
JPS5920297A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ムラミルジペプチド誘導体 |
US4933179A (en) * | 1983-08-22 | 1990-06-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Feline leukemia virus antigen vaccines |
US4772466A (en) * | 1983-08-22 | 1988-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Vaccines comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
US4606918A (en) * | 1983-08-22 | 1986-08-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
US4770874A (en) * | 1983-08-22 | 1988-09-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
WO1985004881A1 (en) * | 1984-04-21 | 1985-11-07 | Sandoz Ag | 2,3-dinamo-2,3-didesoxyhexose derivatives, processes for their preparation and their use |
FR2564096B1 (fr) * | 1984-05-11 | 1988-02-19 | Anvar | Derives lipophiles de muramylpeptides ayant des proprietes d'activation des macrophages, compositions les contenant et procede pour les obtenir |
DE3572491D1 (en) * | 1984-07-25 | 1989-09-28 | Ciba Geigy Ag | Phosphatidyl compounds, process for their preparation and their use |
US4885285A (en) * | 1984-09-13 | 1989-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphorus compounds, processes for their manufacture, and their use |
US4873322A (en) * | 1986-01-24 | 1989-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Saccharide derivatives and processes for their manufacture |
US5554372A (en) * | 1986-09-22 | 1996-09-10 | Emory University | Methods and vaccines comprising surface-active copolymers |
US5674911A (en) * | 1987-02-20 | 1997-10-07 | Cytrx Corporation | Antiinfective polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers and methods of use |
US5811088A (en) * | 1987-02-20 | 1998-09-22 | Emory University | Antiinfective compounds and methods of use |
US20020123476A1 (en) * | 1991-03-19 | 2002-09-05 | Emanuele R. Martin | Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof |
US7202225B1 (en) | 1993-10-15 | 2007-04-10 | Emanuele R Martin | Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof |
KR100224539B1 (ko) * | 1991-03-19 | 1999-10-15 | 잭 제이 루체스 | 개선된 생물학적 활성을 가진 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 조성물 |
US6933286B2 (en) | 1991-03-19 | 2005-08-23 | R. Martin Emanuele | Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof |
US6267968B1 (en) | 1995-04-07 | 2001-07-31 | Vacsyn S.A. | MDP derivatives and conjugates having haematipoietic function stimulating activity, and compositions containing same |
EP0821068A3 (en) * | 1996-03-29 | 1999-06-02 | Rohm And Haas Company | Novel sphingolipids and a process thereto |
AU2002302977A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-09 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Assay method for platelet-activating factor |
FR2933984B1 (fr) * | 2008-07-15 | 2013-01-04 | Univ Bourgogne | D,d muramyldipeptide,composes derives et utilisation pour le traitement des plaques atheromateuses |
AU2010229835B2 (en) | 2009-03-25 | 2015-01-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
US10286065B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-05-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4186194A (en) * | 1973-10-23 | 1980-01-29 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Water soluble agents effective as immunological adjuvants for stimulating, in the host the immune response to various antigens and compositions, notably vaccines containing said water soluble agents |
CH613709A5 (en) * | 1975-12-10 | 1979-10-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of glucosamine derivatives |
US4153684A (en) * | 1976-03-10 | 1979-05-08 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Immunizing and anti-infectious adjuvant agents constituted by N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-glutamic acid derivatives |
FR2369292A1 (fr) * | 1976-11-02 | 1978-05-26 | Anvar | Agents adjuvants immunit |
US4082735A (en) * | 1976-04-26 | 1978-04-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel immunological adjuvant compounds and methods of preparation thereof |
US4082736A (en) * | 1976-04-26 | 1978-04-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel immunological adjuvant compounds and methods of preparation thereof |
GB1563561A (en) * | 1976-06-23 | 1980-03-26 | Daiichi Seiyaku Co | Muramyldipeptide derivatives and process for the preparation thereof |
US4256735A (en) * | 1979-01-29 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation |
JPS5618996A (en) * | 1979-06-21 | 1981-02-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Muramyldipeptide derivative |
FI75578C (fi) * | 1979-07-25 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande lipofila fosfatidylmuramylpeptider. |
FI803077A (fi) * | 1979-10-12 | 1981-04-13 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av myramylpeptider |
-
1981
- 1981-03-06 GR GR67077A patent/GR78246B/el unknown
-
1982
- 1982-01-19 US US06/340,680 patent/US4423038A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-01-20 FI FI820178A patent/FI820178L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-01-21 CA CA000394632A patent/CA1190221A/en not_active Expired
- 1982-01-21 ES ES508944A patent/ES8406502A1/es not_active Expired
- 1982-01-21 GB GB8201709A patent/GB2092591B/en not_active Expired
- 1982-01-22 IL IL64847A patent/IL64847A/xx unknown
- 1982-01-22 NZ NZ199545A patent/NZ199545A/en unknown
- 1982-01-22 DK DK28282A patent/DK28282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-22 ZA ZA82433A patent/ZA82433B/xx unknown
- 1982-01-22 NO NO820200A patent/NO152904C/no unknown
- 1982-01-22 AU AU79751/82A patent/AU7975182A/en not_active Abandoned
- 1982-01-22 JP JP57008742A patent/JPS57142996A/ja active Pending
- 1982-01-22 DD DD82236918A patent/DD202169A5/de unknown
- 1982-01-22 EP EP82100445A patent/EP0056992A1/de not_active Ceased
- 1982-01-22 PT PT74326A patent/PT74326A/pt unknown
- 1982-01-22 IE IE820137A patent/IE820137L/xx unknown
-
1983
- 1983-05-16 ES ES522435A patent/ES8502446A1/es not_active Expired
- 1983-12-16 ES ES528142A patent/ES8606370A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0056992A1 (de) | 1982-08-04 |
JPS57142996A (en) | 1982-09-03 |
ES522435A0 (es) | 1985-01-01 |
IL64847A0 (en) | 1982-03-31 |
IL64847A (en) | 1986-02-28 |
GR78246B (no) | 1984-09-26 |
GB2092591B (en) | 1984-07-04 |
ES508944A0 (es) | 1984-07-01 |
NO820200L (no) | 1982-07-26 |
ZA82433B (en) | 1982-12-29 |
DD202169A5 (de) | 1983-08-31 |
ES8502446A1 (es) | 1985-01-01 |
IE820137L (en) | 1982-07-23 |
ES8406502A1 (es) | 1984-07-01 |
GB2092591A (en) | 1982-08-18 |
AU7975182A (en) | 1982-07-29 |
ES8606370A1 (es) | 1986-04-16 |
CA1190221A (en) | 1985-07-09 |
US4423038A (en) | 1983-12-27 |
FI820178L (fi) | 1982-07-24 |
ES528142A0 (es) | 1986-04-16 |
NO152904C (no) | 1985-12-11 |
DK28282A (da) | 1982-07-24 |
NZ199545A (en) | 1985-07-12 |
PT74326A (en) | 1982-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO152904B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk virksomme heksapyranoseforbindelser | |
EP0027258B1 (de) | Phosphorylmuramylpeptide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln | |
KR840001617B1 (ko) | 지방친화성 무라밀 펩타이드의 제조방법 | |
US4406889A (en) | Derivatives of aldohexoses, intermediates, processes for their manufacture, preparations containing such compounds, and their use | |
US4595677A (en) | Substituted tetrapeptides | |
HU198086B (en) | Process for producing immunostimulatn acyl-tripeptides | |
US5342977A (en) | Aminosulfonic acid derivatives and processes for their preparation | |
CS205027B2 (en) | Method of producing glucosamine derivatives | |
US4409209A (en) | Novel phosphorylmuramyl peptides and processes for the manufacture thereof | |
EP0114787A2 (de) | Neue Peptidderivate | |
CA1173430A (en) | Immunologically active dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy d-glucose derivatives and methods of preparation | |
US4548923A (en) | Muramyl peptides and processes for their manufacture | |
US4873322A (en) | Saccharide derivatives and processes for their manufacture | |
US4256735A (en) | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation | |
US4377570A (en) | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation | |
NO852119L (no) | Acylerte sukkerderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse. | |
KR840001689B1 (ko) | 포스포릴 무라밀 펩타이드의 제조방법 | |
KR840001687B1 (ko) | 포스포릴 무라밀 펩타이드의 제조방법 |