KR100224539B1 - 개선된 생물학적 활성을 가진 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 조성물 - Google Patents

개선된 생물학적 활성을 가진 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 조성물 Download PDF

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마아틴 에마누엘 아아르
엘 헌터 로버트
에이취 컬브 레스 폴라
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잭 제이 루체스
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Abstract

본 발명은 상업용 제제의 치료학적 활성을 보유하나, 실질적으로 선행 기술 제제내 본래 가지고 있는 바람직하지 못한 효과가 없는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체의 신규한 제조를 포함한다.
본 발명을 구성하는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체의 제제가 선행 기술 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체보다 덜 다분산 분자 집단이기 때문에, 공중합체의 생물학적 활성이 보다 잘 정의되고 더 예측가능하다.

Description

[발명의 명칭]
개선된 생물학적 활성을 가진 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 조성물
[관련된 출원의 상호-참조문헌]
본 출원은 1991년 3월 19일 출원 계류 중인 미합중국 특허 출원 일련 번호 07/673,289 의 부분 계속 출원(CIP)이다.
[기술 분야]
본 발명은 개선된 독성과 효능 프로파일을 가진 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체외 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대략 1.05 이하의 다분산성 값을 가진 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 포함한다.
[발명의 배경]
특정 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에텔렌 공중합체는 인간 또는 동물에 투여될 때 유익한 생물학적 효과를 가지는 것으로 알려졌다. 상기 유익한 생물학적 효과는 하기와 같이 요약된다.
유동체(Rheologic agent)로서의 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체
공중합체는 단독으로, 또는 섬유소 용해 효소, 항응고제, 자유라디칼 식세포(scavenger), 항염제(antiinflammatory agent), 항생제, 생체막 안정제 및/또는 관류매체(perfusion media)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 화합물과 조합하여 순환성 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들 활성은 미합중국 특허 번호 4,801,452; 4,873,083; 4,879,109; 4,837,014; 4,897,263; 5,064,643; 5,028,599; 5,047,236; 5,089,260; 5,017,370; 5,078,995; 5,032,394; 5,041,288; 5,071,649; 5,039,520; 5,030,448; 4,997,644; 4,937,070; 5,080,894; 및 4,937,070 에서 서술되고, 이 모두는 여기에 첨조 문헌으로 삽입되었다.
폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체는 매우 비상한 치료 활성을 가지는 것으로 나타나고 있다. 표면 활성 공중합체는 혈액, 및 인간 및 동물의 다른 생물학적 유체에서 병리학적 소수성 상호 작용을 치료하기 위해 유용하다. 이것은 혈액 흐름에 대한 저항이 유착성 소수성 단백질 또는 손상된 생체막의 존재로 인한 상처에 의해 병리학적으로 증가되는 상태 및 질병의 치료에 대한 표면 활성 공중합체의 사용을 포함한다. 이 유착은 병리학적 소수성 상호작용에 의해 생성되고, 그들 수용기와 특이 리간드의 상호작용을 요구하지 않는다. 상기 단백질 및/또는 손상된 생체막은 마찰을 증가시키므로써, 그리고 헐관의 유효 반경을 감소시키므로써 미세 혈관계에서의 저항을 증가시킨다. 가장 중요한 이들 단백질은 가용성 피브린으로 알려져 있다.
병리학적 소수성 상호작용은, 병리학적 소수성 상호작용에 의해 야기되는 상태로 인해 고통받는 인간 또는 동물에게 유효량의 표면 활성 공중합체를 투여하므로써 치료될 수 있다. 표면 활성 공중합체는 용액 그 자체로서 투여될 수 있거나, 또는 섬유소 용해 효소, 항응고제 또는 산소 라디칼 식세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다른 약제와 함께 투여될 수 있다.
전술한 특허들에서 서술된 방법은 하기 일반식을 가진 유효량의 표면 활성공중합체를 동물 또는 인간에게 투여하는 것으로 구성된다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
식에서, a는 (C3H6O)에 의해 표현되는 소수성 부분이 대략 950 내지 4000 달톤, 바람직하게 약 1200 내지 3500 달톤의 분자 질량을 갖도록 하는 정수이고, b는 (C2H4O)로 표시되는 친수성 부분이 화합물의 대략 50 중량% 내지 95 중량%를 구성하도록 하는 정수이다.
바람직한 표면 활성 공중합체는 하기 일반식을 갖는 공중합체이다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
식에서 소수성 (C3H6O)의 분자 질량은 대략 1750 달톤이고 화합물 전체의 분자 질량은 대략 8400 달톤이다.
표면 활성 공중합체는 세포 및/또는 분자 사이의 병리학적 소수성 상호작용이 있는 임의의 상태에서 효과적이다. 상기 상호작용은 1) 정상 보다 고농도의 피브리노겐, 2) 혈관 내 또는 국소의 가용성 피브린, 특히 고분자량의 피브린의 발생, 3) 미세 혈관계에서의 증가된 마찰, 또는 4) 혈액 성분에 대한 기계적 또는 화학적 외상에 의해 야기된다고 여겨진다. 상기 모든 상태는 세포 및 분자와 같은 혈액 성분의 병리학적 소수성 상호작용의 증가를 야기시킨다.
피브린, 특히 가용성 피브린은 세포와 다른 세포의 유착을 증가시키고, 소혈관에서의 마찰을 현저하게 증가시키고, 또한 혈액의 점성도, 특히 저 전단 속도에서의 혈액의 점성도를 증가시킨다. 표면 활성 공중합체의 효과는 그들이 유착에 의해 야기되는 마찰을 감소시키기 때문에, 본질적으로 윤활 효과라고 여겨진다.
하기 가정에 얽매이는 것을 원치 않을지라도, 표면 활성 공중합체는 하기 매카니즘에 따라 작용하는 것으로 생각된다.
소수성 상호작용은 생물학적 구조에서의 중대한 결정 인자이다. 그들은 생체막의 인지질과 함께 그들 본래의 구조인 단백질 분자를 유지시킨다. 표면 활성공중합체의 상태에 대한 이해는 화합물의 생물학적 활성을 이해하기 위해 필요하다. 물은, 그의 유체 상태에서 주위 분자와 모든 방향으로 결합을 형성하는 강한 수소결합 액체이다. 물과 불충분한 결합을 형성하는 임의 표면으로 정의되는 소수성 표면의 노출은, 물 분자의 수소 결합에서의 균형의 부족 또는 표면 장력을 야기시킨다. 이 힘은 지나치게 강할 수 있다. 순수한 물의 표면 장력은 대략 82 dynes/㎝이다. 이것은 표면 분자 상 제곱 인치당 수십만 파운드의 힘으로 바뀐다.
두개의 분자 또는 입자가 소수성 표면에 접근함에 따라, 그들은 맹렬히 유착된다. 이러한 유착은 물 분자가 압박된 비수소 결합의 소수성 표면으로 부터 비압박된 대량의 액체 상으로 전이할 때 일어나는 자유 에너지의 감소에 의해 유도된다.
상기 표면을 함께 유지시키는 에너지, 유착의 일은 입자의 표면 장력의 직접 함수이다.
WAB= γA+γB-γAB
식에서 WAB는 1 제곱 센티미터의 접촉면 AB 입자를 두개의 분리 입자로 분리하기 위해 필요한 에너지 또는 유착의 일이고, γA및 γB는 입자 A 및 입자 B 의 표면 장력이고, γAB는 그들 사이의 접촉면 장력이다.
결론적으로, 상당한 표면 장력을 일으키는 순환계 내 임의의 입자 또는 분자는 자발적으로 서로 유착할 것이다. 생체막 및 거대 분자 내의 상기 유착은 그들의 통합성을 유지하기 위해 필요하다. 우리는 용어 정상적인 소수성 상호작용을 상기 힘을 서술하기 위해 사용한다. 정상적인 환경 하에서, 순환계 내 모든 세포 및 분자는 친수성 비유착 표면을 갖는다. 세포 및 분자 상호작용을 조절하는 수용기 및 리간드는, 일반적으로 수성 매체 내에서 돌아다니며 상호작용하는 것이 자유로운 세포 및 분자의 가장 친수성인 노출된 표면에 위치한다. 특정 부형제 분자는 순환계 내 지질 및 다른 소수성 물질을 운반하기에 필수적이다. 혈액과 같은 체액에서, 이동성 요소 사이의 비특이 유착력은 극히 바람직하지 않다. 상기 힘은 그들이 정상적인 이동성 요소의 이동을 제한하고 세포 및 분자의 부적절한 유착을 조절하기 때문에, 병리학적 소수성 상호작용으로 정의된다.
손상된 조직에서는, 정상적으로는 세포 및 분자의 내부에 위치되어야 하는 소수성 영역이 노출되어 그의 상호작용이 손상을 야기시키는 병리학적 유착성 표면을 생성시킨다. 혈관 벽을 따라 부착된 피브린은 또한 유착성 표면을 제공한다. 상기 유착성 표면은 손상된 조직의 특징으로 보인다. 유착성 소수성 표면에 결합하여 그들을 정상 조직의 것과 매우 유사한 비유착성 수화된 표면으로 전환시키는 표면 활성 공중합체의 능력은 다양한 질병 상태의 잠재적인 치료 활성의 기초가 되는 것으로 여겨진다.
상기 서술된 표면 장력에 의한 유착은 보통 생물학에서 연구되는 유착과는 다르다. 보통 연구된 유착은 특이 수용기 리간드의 상호작용에서 기인한다. 특히, 이는 피브리노겐-반 윌리브랜드(von Willibrands) 인자족 단백질의 수용기-매개된 유착과 다르다.
표면 활성 공중합체의 친수성 및 소수성 사슬 둘다 생물학적 활성에 기여하는 독특한 특성을 가진다. 폴리옥시에틸렌(POE)의 친수성 사슬은 대부분의 계면활성제의 그것 보다 길고 그들은 유연하다. 그들은 에테르-연결된 산소와 수소 결합 수용체 상호작용에 의해 물과 맹렬히 결합한다. 이들 길고 강하게 수화된 유연성 있는 고리는 비교적 압축할 수 없고, 서로 근접해가는 소수성 표면들에 대해 장벽을 형성한다. 분자 말단의 히드록실 부분은 수소 결합 공여체로서의 역할을 할 수 있는 유일한 기이다. 전하를 띤 기는 없다.
결합 능력의 이 극히 제한된 레파트리는 아마 숙주 매개자 및 염증 매카니즘을 활성화하는 분자의 무능력을 설명할 것이다. 그러나, 사슬은 필수적으로 불활성이 아니다. 폴리옥시에틸렌은 산소기와 이온-이공(ion-dipole) 상호작용에 의해 양이온과 결합할 수 있다. 크라운 폴리에테르 및 약 옥타블록 공중합체 이온 투과 담체(ionophore)는 상기 양이온 결합의 예이다. 유연성 POE 사슬이 결합하여 손상된 생체막 또는 다른 소수성 구조의 근처에서 칼숨 및 다른 양이온 이동을 조절하는 형태(configuration)를 형성한다.
표면 활성 공중합체의 소수성 성분은 크고 약하고 유연하다. 세포막 또는 단백질 분자에 결합하는 에너지는 생체막 인지질을 함께 유지하거나 단백질의 4 차 구조를 유지하는 에너지 이하이다. 결론적으로, 생체막 지질 및 단백질을 용해시키는 보통 세제와는 달리, 표면 활성 공중합체는 생체막의 손상된 지점에 유착하여 상처의 번짐을 막는다.
소수성 표면에 피브로노겐의 유칙 및 혈소판 및 적혈구의 잇다른 유착을 막는 표면 활성 공중합체의 능력은 시험관 내에서 쉽게 증명된다. 대부분의 계면활성제는 소수성 입자 상호간의 유착을 방해하지만, 그러나 표면 활성 공중합체는 독성을 최소화하는 동시에 항유착성 활성을 최적화하는 성질의 독특한 균형을 가진다. 그러므로, 표면 활성 공중합체는 세포를 용해시키거나 또는 생체막 단백질을 용해시키기 위해 비이온성 계면활성제를 사용하는 생화학자에 의해서는 일반적으로 사용되지 않는다. 표면 활성 공중합체는 용해(lysis)로 부터 세포를 보호한다. 소수성부분은 병리학적으로 소수성 상호작용을 방지하기 위해 손상된 세포 및 분자와 경쟁하지만, 구조상 통합성을 유지시키는 보다 강한 정상적인 소수성 상호작용을 붕괴시킬 수는 없다.
혈액의 점성도는 일반적으로 일정한 압력과 외면적형태(geometry)를 가진 혈관을 통한 흐름의 주된 결정 인자로 추정된다. 손상된 조직에서의 것과 같은 가장작은 혈관에서는, 다른 인자도 중요하게 된다. 혈관의 지름이 세포의 지름 이하일때, 혈액 세포는 혈관으로 들어가기 위해 변형되어야만 하고, 그 후 마찰을 일으키며 혈관벽을 따라 미끄러져야 한다. 소혈관으로 들어가는 혈구 세포의 변형성은 광범위하게 연구되었으나, 흡착성 또는 마찰 성분은 연구되지 않았다. 혈관벽에의 세포유착은 일반적으로 반 윌리브랜드 인자 및 다른 특정 유착 분자와의 특이한 상호작용 때문이다. 우리의 자료는, 병리학적 상황에서, 세포와 혈관벽 사이의 비특이적 물리화학적 유착의 결과인 마찰이 흐름의 주요 결정 인자가 된다는 것을 제시한다.
수학적으로, 두 입자 사이의 유착 강도 및 하나를 따른 다른 하나의 미끄러짐에 저항하는 마찰력 둘다는 소수성 상호작용의 정도에 의해 거의 결정되는 그의 표면 장력의 직접 함수이다. 소혈관을 통한 세포 미끄러짐의 마찰은 실제로 분리하기 어려운 유착 성분 및 변형 성분으로 구성된다.
F = Fa+ Fd
식에서, F는 세포의 마찰이고, Fa 는 유착 성분이고, Fd 는 변형 성분이다.
혈관 내 변형 성분은 혈관 내로 들어가기 위해 요구되는 것과 다르다. 이는 높은 전단 속도로 혈액이 흐르는 보다 큰 혈관에서 일어나는 것과 유사하다. 혈관내 마찰은 거의 연구되지 않았으나, 마찰력이 유착의 일과 직접적으로 관련을 가지는 중합체 시스템에 적용되는 것과 동일한 원리와 관계가 있음이 틀림 없다.
Fa= kWA + c
식에서, Fa는 유착 성분의 마찰력이고, WA는 유착의 일이고, k 및 c 는 연구되는 특정 시스템에 속한 상수이다. 많은 윤활제는 두개의 표면을 분리하고 유착을 감소시키는 얇은 필름으로 작용한다.
표면 활성 공중합체의 미세 혈관 혈액 흐름에 대한 효과는, 결정적인 변수들이 엄격히 조절될 수 있는 인공적인 시험관 내 시스템으로 부터 인간 질병을 모방한 생체 내 시스템에 이르는 범위에 걸쳐 몇몇 모델에서 평가되었다. 첫째로, 표면 활성 공중합체는 소혈관을 통한 큰 세포의 이동을 자극하도록 고안된 모델에서 치료 농도로 사용될 때 효과적인 윤활유일 수 있다. 그것은 유착 성분의 마찰을 현저하게 감소시키나, 변형 성분의 마찰에 대한 감지할 수 있는 효과를 가지지 않는다. 둘째로, 표면 활성 공중합체는 유리 및 공기의 혈전 형성 표면에 의해 형성된 좁은 채널을 통한 흐름을 크게 가속시킨다. 한 방울의 혈액을 커버 슬립 상에 두고 혈액이 부드러운 압력에 반응하여 커버 슬립의 모서리로 흐르는데 걸리는 시간 동안 운동 현미경으로 현미경 아래를 관찰한다. 표면 활성 공중합체는 유리에 혈소판의 유착을 방해하고 적혈구가 현미경 채널을 통해 지나갈 수 있도록 적혈구의 유연성을 유지시킨다. 표면 활성 공중합체가 적혈구에 의한 연전상(rouleaux)의 형성을 방해하지 않는 반면, 연전상에 더욱 더 유연하고 보다 더 쉽게 붕괴되도록 야기시켰다. 셋째로, 표면 활성 공중합체는 20 겹 넘는 뒤틀린 모세관 크기의 피브린-배열된 채널을 통한 혈액의 흐름을 증가시킨다. 그것은 증가된 흐름을 설명하기에 너무나 적은 양(10%)으로 혈액의 점성도를 감소시킨다.
보다 생리학적인 모델에서, 표면 활성 공중합체는 저혈 손상에 따른 30% 헤마토크릿트(hematocrit)에서 인간 적혈구로써 관류된 분리된 쥐의 심장 내에서 유사한 양으로 관상 혈액 흐름을 증가시켰다.
토끼의 중뇌 동맥의 결찰사에 의해 생성된 발작의 생체 내 모델에서 표면 활성 공중합체는 저혈 뇌 조직으로 혈액 흐름을 증가시킨다. 2 배 이상의 증가는 수소 세척 기술로써 측정된다. 이들 모델 각각에서, 혈액 희석에 대한 조절이 있었고, 측정된 임의 전단 속도에서 점성도에 대한 측정 가능한 효과는 없었다.
입수 가능한 자료는, 표면 활성 공중합체가 손상된 조직을 통한 혈액 흐름을 증가시키는 윤활제로서 작용함을 제시하는 것으로 여겨진다. 그것은 상호 소수성 표면의 유착을 막고, 그러므로써 마찰을 감소시키고 흐름을 증가시킨다. 이 가정은 표면 활성 공중합체가 상기 마찰력이 작은 정상적인 조직에서 혈액 흐름에 대해 거의 효과가 없다는 관찰에 의해 강화된다.
표면 활성 공중합체는 신체에 의해 대사되지 않고 혈액으로 부터 신속히 제거된다. 혈액 내 공중합체의 반감기는 대략 2 시간인 것으로 생각된다. 개선된 섬유소 용해 조성물에서 표면 활성 공중합체는 조성물 내 임의의 다른 성분과 공유적으로 결합되지 않고, 임의의 단백질과도 공유적으로 결합되지 않음은 물론이다.
표면 활성 공중합체는 섬유소 용해 효소, 자유 라디칼 식세포와 함께 투여될 수 있거나, 또는 혈액 성분의 병리학적 소수성 상호작용을 야기시키거나 또는 이에 의해 야기되는 특정 순환 상태의 치료를 위해 단독으로 투여될 수 있다. 이들 상태는 심근의 불완전 골절, 바락(Stroke) 장 또는 다른 조직의 불완전 골절, 악성 종양, 성인 호흡 쇠약 증후근(ARDS), 전이된 혈관 내 응고(DIC) 당뇨병, 불안정 협심증, 용혈성 요독증 증후군, 적혈구 분열(frag mentation) 증후군, 고열 발작 보유된 태아경련 발작, 악성 고혈압증, 화상 압좌상처(crush injuries), 골절, 외상으로 인한 쇼크, 대수술, 패혈증, 응고시스템, 중앙 신경 시스템 외상의 활성을 조장하는 박테리아, 기생충, 비루스 및 리켓치아의 감염 및 대수술 동안 및 직후를 포함하나 제한되지는 않는다. 상기 상태에서 일어나는 혈액 내 병리학적 소수성 상호작용의 치료는 미세혈관 및 일반적으로 관찰되는 다른 합병증을 상당히 감소시키는 것으로 여겨진다.
표면 활성 공중합체는 절충된 혈액 공급으로 손상되지 않은 조직으로의 측부혈액을 증가시키기에 또한 효과적이다. 상기 조직은 종종 혈관 폐쇄의 인접 지역이다. 매카니즘은 소혈관에서 병리학적 소수성 접촉을 감소시키는 것으로 보인다. 표면 활성 공중합체가 효과적인 순환 상태는 뇌혈전증, 뇌색전, 심근의 불완전 골절, 불안정 협심증, 일시적 뇌 저혈 발병, 다리의 간헐성 파행증, 성형 및 개조 수술, 말초 혈관 수술 및 특히 지혈대를 사용할 때의 정형외과 수술을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
표면 활성 공중합체는 2.3 sec-1(저) 내지 90 sec-1(고) 범위의 전단 속도에서 정상적인 혈액의 점성도에 거의 영향이 없다. 그러나, 그것은 수술 후 환자 및 특정 병리학적 상태의 사람에게서 발견되는 비정상적으로 높은 점성도를 현저하게 감소시킨다. 이 관찰은 두개의 질문을 제기한다. 1) 무엇이 상기 환자들에서 상승된 전체 혈액 점성도를 야기하는가? 2) 어떤 메카니즘에 의해 건강한 사람의 혈액 점성도에 대해서는 단지 중요치 않은 영향을 끼치는 표면 활성 공중합체가 점성도의 병리학적 상승을 정상화하는가?
헤마토크릿트 및 플라즈마 피브리노겐 수준이 전체 혈액 점성도의 주요 결정인자인 것으로 일반적으로 인정된다. 이것은 정상적인 개인에게서 및 염증 상태를 가진 많은 환자로부터 확신되었다. 그러나, 상기 인자는 관찰되는 변화를 설명할수 없다.
관상 동맥 심장의 바이패스 수술을 한 환자에서, 수술 후 6 시간 내에 헤마토크릿트는 평균 23±4%로 감소되고 피브리노겐은 48±9%로 감소되는 것으로 알려졌다. 점성도는 기대된 바와 같이 감소되지 않으나, 평균 23±2 내지 38±4 센티포이즈(2.3 sec-1의 전단속도로)로 증가한다. 100 을 초과하는 점성도가 몇몇 환자에게서 발견된다. 혈액의 비정상적인 고점성도는 가용성 피브린의 고분자량 중합체와 관련된다. 가응성 피브린 수준은 수술 동안 19±5 ㎍/ml 내지 43±6 ㎍/ml로 상승된다. 상기 연구는 큰 단백질 중합체의 분자량을 측정하기 위해 아가로즈 겔로 웨스턴 블럿팅(Western blotting)하는 절차 및 가용성 피브린에 대해 비색계 효소검정을 사용했다.
특정 수용기의 부재 하에서, 순환 내 세포 및 분자는 유착이 그들 사이 표면장력 또는 자유 에너지를 감소시키면서 서로 유착한다. 혈액의 다양한 성분의 표면장력의 평가는 접촉각을 측정하므로써 이루어질 수 있다.
적혈구, 림프구, 혈소판, 호중구 모두는 14 내지 17 도 범위의 접촉각을 가진다. 알부민,α2마크로글로블린 및 하게만(Hageman) 인자와 같은 말초 혈액 단백질은 12-15의 조금 더 낮은 범위의 접촉각을 가진다. 이것은 상기 단백질이 세포에 대해 유착 에너지가 없다는 것을 의미한다. 대조적으로, 피브리노겐은 24 도의 접촉각을 가지며 가용성 피브린은 31 도의 접촉각을 가진다. 결론적으로, 피브리노겐은 순환에서 연전상 형성을 조장하는 순환 내 다른 세포 및 적혈구에 약하게 유착한다. 피브린은 그의 상승된 접촉각 및 피브리노겐과 중합체를 형성하는 그의 경향으로 인하여, 피브리노겐 보다 더욱 강한 유착을 조장한다. 순환 내 가용성 피브린은 낮은 전단 속도에서 현저하게 증가된 점성도를 결과시키는 증가된 유착을 생성한다. 이 유착은 또한 혈관의 내피 세포벽과도 관련된다. 흡착력이 세포의 느린 이동에 불충분하다면, 그들은 증가된 마찰을 생성한다. 이것은 특히 지름이 순환세포의 지름 이하이거나 또는 동일한 모세관 및 매우 작은 혈관에서 중요하다. 상기 소혈관을 통해 미끄러지는 세포의 마찰은 상당하다. 표면 활성 공중합체는 세포 및 내피 세포의 소수성 표면에 대한 피브린 및 피브리노겐의 유착을 막는다. 이는 그들의 유착을 방해하고, 그들을 윤활제로 사용하므로써 흐름의 저항이 크게 감소된다. 이것은 점성도의 측정에 의해 단지 부분적으로만 측정될 수 있다.
특정 피브리노겐 수준이 순환 내 문제를 야기시키기에 충분한지의 여부는 개개 환자의 몇몇 매개 인자에 달려있다. 높은 헤마토그릿트 및 높은 수준의 피브리노겐은 증가된 점성도의 일차 기여자로 널리 여겨진다. 그러나, 상승된 피브리노겐 수준은 순환 내 상승된 가용성 피브린과 종종 연관된다. 면밀한 연구는 피브린이 종종 가장 심한 변화에 책임이 있음을 증명했다. 피브리노겐의 정상 수준은 200-400 ㎍/ml 이다. 대부분의 환자에서, 대략 800 ㎍/ml 이상의 피브리노겐 수준은 상기 언급된 낮은 전단 속도에서 높은 혈액 점성도를 야기시킬 것이다. 가용성 피브리노겐의 정상 수준은 대략 9.2±1.9 로 보고되었다. 위만(Wiman) 및 란비(Ranby) 검정을 사용하면, 낮은 전단 속도에서의 점성도는 약 15 ㎍/ml 이상으로서, 수용하기 힘들 정도로 높다. 가용성 피브린은 약 600,000 내지 수백만의 분자량을 가지는 분자종을 의미하는 것은 물론이다.
많은 방법이 가용성 피브린을 증명하기 위해 사용되었다.
이는 한성 침전, 특히 한성 피브리노겐을 포함한다. 헤파린은 침전 형성을 증진시키기 위해 사용되어 왔다. 에탄올 및 프로타민은 또한 플라즈마로 부터 피브린을 침전시킨다. 현대 기술은 순환 내 가용성 피브린이 일반적으로 용해제와 복합되는 것을 증명했다. 이는 가장 혼한 피브리노겐 또는 피브린 분해 생성물이다. 단지 피브린의 펩티드 A 부분이 잘린 Des AA 피브린은 두개의 피브리노겐을 가진 한 분자의 피브린으로 구성된 비교적 소 집합체를 형성하는 경향이 있다. 만일 A 및 B 펩티드 둘다가 des AABB 피브린을 생성하도록 잘린다면, 더욱 큰 집합체가 순환 내에 생성된다. 피브린 분해 생성물은 포함된 특이 생성물에 의존하는 다양한 크기의 집합체를 생성하기 위해 피브린과 중합될 수 있다.
순환내 가용성 피브린은 특히 낮은 전단 속도에서, 혈액 점성도를 현저하게 증가시킨다. 그러나, 임상적인 상황에 대한 이것의 관련성은 불분명하게 남아 있다. 점성도는 주로 생체 내 순환을 결정하는 많은 인자 중의 단 하나인 적혈구의 응집을 평가한다. 가용성 피브린에 영향을 받는 다른 인자는 내피 세포, 백혈구 및 혈소판이다. 가용성 피브린은 내피 세포에 대해 주화성이 있고, 그들에 맹렬히 유착하며, 그들의 해체를 야기한다. 그것은 또한 백혈구, 특히 마크로파아지에 대해 자극 효과를 가진다. 가용성 피브린의 몇몇 효과는 다양한 유형의 세포상 특정 수용기에 의해 매개될 수 있다. 그러나, 가용성 피브린의 접촉각에 의해 측정되는 바, 자유 에너지는 임의의 다른 플라즈마 단백질의 것 이하이기 때문에, 비특이적 소수성 상호작용에 의해 사실상 혈액 내에서 형성된 모든 원소에 맹렬히 유착된다.
순환하는 가용성 피브린은 정상적으로 손상을 일으키지 않고 마크로파아지 및 섬유소 용해 매카니즘에 의해 제거된다. 그러나, 가용성 피브린의 생성이 너무 많거나 또는 제거 매카니즘이 절충되었거나, 또는 복잡한 질병 인자들이 존재한다면, 가용성 피브린은 유독한 반응을 유도할 수 있다.
가용성 피브린은 손상되거나 염증을 일으킨 조직에서 생성된다. 결론적으로, 그의 효과는 현저하게 관류를 감소시키는 방식으로 순환하는 혈액 세포 및 내피 세포를 피복한 상기 조직에서 가장 현저하다. 가장 큰 효과는, 내피 세포 및 백혈구를 피복하는 가용성 피브린이 소혈관을 통한 백혈구의 이동에 대한 마찰을 심하게 증가시키는 소혈관에서이다. 마찰은 백혈구와 적혈구가 보다 크고 보다 더 단단하기 때문에, 그들에 있어서 훨씬 더 심한 문제인 것으로 보인다.
가용성 피브린의 생성이 충분하다면, 다른 지역에서 효과가 나타난다. 가장 잘 연구된 것은 손상된 조직 영역에서 생성된 가용성 피브린이 폐기능 부전을 야기할 수 있는 허파에서의 미세트롬비(microthrombi) 및 다른 과정들을 생성시키는 성인 호흡 쇠약 증후군이다. 그러나, 혈관 절충의 보다 덜한 정도는 많은 다른 기관에서 증명될 수 있다.
가용성 피브린은, 단독으로 또는 피브리노겐 및 다른 물질과의 복합체로서, 외상을 통한 관상 혈전증, 화상, 이식 후 재관류 상처 또는 응고 활성화를 일반화시키거나 국소화시키는 임의의 다른 상태의 범위에 걸친 다양한 범위의 혈관 질병의 질병 발생론에 대한 주요 기여자로서 현재 인식된다. 최근 연구는 급성 심근 불완전 골절 또는 불안정 협심증을 가진 사실상 모든 환자는 그의 순환 내 현저하게 상승된 수준의 가용성 피브린을 가짐을 증명했다.
가용성 피브린의 효과의 예는 개를 사용한 연구에서 보여졌다. 정상적인 개를 자궁 절제시켰다. 그리고 나서, 동물이 여전히 마취 상태인 동안, 외부 결정맥을 조심스럽게 절개한다. 대안적으로, 정맥을 수분 동안 손가락으로 부드러운 압력으로 패색할 수 있다. 피브린, 적혈구 및 다른 형성된 요소의 유착에 대해 주사 전자현미경으로 검사한다.
7 분의 패색에 의해 생성된 울혈이 있었던 없었던 간에, 자궁 절제를 받지않은 개로 부터의 정맥의 내피 세포 층에는 세포가 거의 유착하지 않음을 발견하였다. 유사하게, 자궁 절제를 받은 동물에서는 경정맥의 내피 세포층에 대한 적혈구의 유착에 있어서 단지 약간의 증가가 있었다. 그러나, 동물이 7 분간의 온화한 정맥 패색에 더하여 자궁 절재되면, 몇몇 경우 진성 벽 트롬비(frank mural thrombi)를 생성하는 내피 세포 표면에 대한 혈액의 형성된 원소의 유착에 있어서의 두드러진 증가가 있었다. 적혈구 및 피브린 둘다는 눈에 띄게 내피 표면에 유착됐다. 더욱이, 정상적인 내피 세포 체계의 붕괴가 있었다. 모든 동물은 수술 후 상승된 수준의 가용성 피브린을 가진다. 이 모델은 멀리 떨어진 부위에서 깊은 정맥 혈전증의 크게 증가된 위험을 생성시키는 비교적 국소화된 수술에 의해 생성된 가용성 피브린의 효과를 증명한다.
표면 활성 공중합체는 피브린, 피브리노겐, 혈소판, 적혈구 및 혈액 흐름의 다른 검출 가능한 원소의 유착을 방해하므로써, 혈액 내 피브린 및 피브리노겐의 문제를 역점을 두어 다룬다. 그것은 표면상 혈전의 형성을 막는다. 표면 활성 공중합체는 물 또는 플라즈마의 점성도에 대해 어떤 영향도 끼치지 않는다. 그러나, 그것은 관(tube)을 통한 작은 단편에서 물 및 플라즈마의 흐름의 속도를 현저하게 증가시킨다. 상당한 표면 장력을 제공하는 공기 기포 또는 컬럼의 말단에서 공기 접촉면의 존재는 관의 벽을 따라 마찰을 생성한다. 표면 활성 공증합체는 이 표면장력 및 마찰을 감소시키고 흐름을 개선시킨다. 이는 표면 활성 공중합체가 대개 측정되는 바와 같은 유체의 점성도에 어떤 영향을 끼치지 않을지라도, 관을 통한 조직을 통한 유체의 흐름을 개선시키는 것에 대한 예다.
표면 활성 공중합체는 정상적인 개인으로 부터의 전체 혈액의 점성도에 단지 작은 영향을 끼친다. 높은 헤마토크릿트로 일어나는 증가에 대해 거의 영향을 끼치지 않는다. 그러나, 가용성 피브린 및 피브리노겐 중합체에 의해 야기되는 것으로 생각되는 낮은 전단 속도에서의 점성도의 매우 큰 증가에 영향을 끼친다.
최근 연구는 표면 활성 공중합체가 또한 다양한 유해한 손상으로 부터의 심근 세포 및 다른 세포를 보호하는 능력을 가진다는 것을 증명한다. 연장된 저혈 동안, 심근 세포는 비가역적 손상를 경험한다. 비가역적 손상을 입은 세포는 형태학적으로는 완전하지만, 정상 환경으로 돌아왔을 때 생존할 수 없다. 산소화된 혈액으로의 재관류 후 수분 내에, 상기 잠재성 병변(occult lesion)을 가진 세포는 팽윤 및 농축 밴드를 발달시키고 죽는다.
비가역적으로 상처받은 심근 세포는 기계적인 그리고 삼투성의 파멸성(fragility) 및 리파아제, 프로테아제 및 다른 효소의 잠복 활성을 가진다. 재관류는 칼퓸 로딩, 세포 팽윤, 기계적인 생체막 파열 및 세포를 재빨리 파괴시키는 산소 자유 라디칼의 형성을 포함하는 일련의 사건을 개시한다. 표면 활성 공중합체는 분리시킨 관류된 주 심장 모델에서 상기 상처를 지연시킨다. 매카니즘은 아마 삼투성 안정화 및 적혈구에 대해 알려진 것과 유사한 방식으로 증가된 기계적 저항을 포함할 것이다.
심근층에 대한 표면 활성 공중합체의 보호적 효과는 심근 세포에 제한되지 않는다. 그것은 또한 형태학적으로 평가된 바와 같이 미세혈관 구저의 내피 세포를 보호한다. 상기 세포의 통합성을 유지하여 비유착 표면을 유지 및 재건하는 것을 도우므로써, 표면 활성 공중합체는 미세 혈관 조직 내 세포 및 거대 분자의 유착을 감소시키고 관상 혈관 저항을 감소시키고, 어떤 재흐름 현상의 발달도 지연시키지 않는 경향이 있다.
표면 활성 공중합체가 사용될 수 있는 상태의 예는 겸상적혈구증(sickle cell disease)의 치료에서 및 이식을 위한 기관의 보존에서이다. 이들 실시 양태 둘다에서, 혈액 흐름은 병리학적 소수성 상호작용으로 인하여 감소된다.
겸상 적혈구 발증 동안, 겸상적혈구 세포들은 세포의 비정상적인 형태로 인하여 응집한다. 많은 경우에, 전이된 혈관 내부 응고로 인한 고농도의 가용성 피브린이 있다. 이것은 혈액 세포, 혈관을 따라 배열된 세포와 가용성 피브린 및 피브리노겐 사이의 병리학적 소수성 상호작용을 결과시킨다. 환자에게 표면 활성 공중합체를 투여하므로써 혈액 흐름은 증가하고, 조직 손상은 이로써 감소된다. 표면 활성 공중합체는 발증의 개시를 방해하기 위한 겸상적혈구 발증에 앞서 제공될 수 있다. 더욱이, 유효량의 표면 활성 공중합체를 가진 용액은 또한 유효량의 항응고제를 함유할 수 있다.
이 시기을 위해 제공자로 부터 분리된 기관에서, 조직은 저혈 및 혈액의 부족으로 인하여 손상된다. 바람직하게, 표면 활성 공중합체는 관류 매체와 혼합된다. 표면 활성 공중합체와 사용될 수 있는 관류 매체는 통상의 당업자에게 잘 알려져 있다. 관류 매체는 또한 전체 혈액 또는 플라즈마일 수 있다. 용액은 기관을 통해 관류될수 있고, 이로써 조직에 대한 손상을 감소시킨다. 조직 손상은 표면 활성 공중합체 용액으로 기관을 관류시키므로써 감소되기 때문에, 기관이 생존할 수 있는 시간 및 그로 인해 기관이 이식될 수 있는 시간이 증가된다.
표면 활성 공중합체는, 정상 조직 내의 혈액 흐름에 대해 최소 효과로서 발병 또는 손상된 조직을 통해 혈액 흐름을 증가시키기 때문에, 표면 활성 공중합체는 유효량의 약 및 유효량의 표면 활성 공중합체를 함유하는 용액을 동물 또는 인간에 투여하는 단계로 구성되는 손상된 조직에 약을 전달하는 방법과 관련되는 것으로 생각된다.
발병 또는 손상된 조직에서 활성을 가지는 임의의 약이 표면 활성 공중합체와 사용되기에 적합하다. 이러한 약은 다음과 같은 것을 포함한다.
1. 항균성 약
항생제
항진균성 약
항비루스성 약
항기생충성 약.
2. 항진균성 약.
3. 암 및 특정 감염을 치료하기 위한 화학요법적 약.
4. 자유 라디칼의 생성을 방해하는 상기 약을 포함하는, 자유 라디칼 식세포 약.
5. 섬유소 용해약.
6. 관류 매체.
7. 스테로이드 및 비스테로이드 항염증약을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 항염제.
8. 딜란틴(dilantin)과 같은 생체막 안정제.
9. 항응고제.
10. 칼슘 채널 방지제와 같은 이온유발성(ionotropic) 약.
11. 자동 신경 시스템 조절체.
보조제로서의 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체.
다른 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체는 또한 보조제 및 항원 및 개선된 보조제로 구성되는 백신으로서 유용하다. 한 실시 양태에서, 항원은 하기 일반식을 갖는 유효량의 표면 활성 공중합체와 혼합된다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
식에서 소수성 (C3H6O)의 분자 질량은 대략 4500 내지 5500 달톤이고, 친수성 (C2H4O)의 퍼센트는 대략 5 중량% 내지 15 중량%이다.
개선된 백신은 또한 항원 및 하기 일반식을 갖는 표면 활성 공중합체를 함유하는 보조제로 구성된다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
식에서 소수성 (C3H6O)의 분자 질량은 대략 3000 내지 5500 달톤이고, 친수성 (C2H4O)의 퍼센트는 유중수 유탁액으로 배합된 대략 5 중량% 내지 15 중량% 사이이다. 공중합체는 보통 사용된 유중수 백신 유탁액을 불안정하게 하지만, 백신의 효능을 놀랍게 증가시키고, 통상의 유탁제를 생략한다면 안정성을 증가시킨다.
개선된 백신은 또한 항원 및 하기 일반식을 갖는 표면 활성 공중합체 및 지질다당류(LPS) 유도체로 구성되는 보조제로 구성된다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
식에서 소수성 (C3H6O)의 분자질량은 대략 3000 내지 5500 달톤이고, 친수성(C2H4O)의 퍼센트는 대략 5 중량% 내지 15 중량%이다. LPS 및 표면 활성 공중합체의 조합으로 구성되는 보조제는 최대 역가, 최대 역가에 도달하는 시간 및 반응시간의 길이에 있어서 효과의 상승 작용을 생성시킨다. 더우기, 조합물은 보호 IgG2 이소타입을 증가시키는 경향이 있다.
보조제는 또한 하기 일반식을 갖는 옥타블록 공중합체(플록사민) 및 지질다당류 유도체로 구성된다.
식에서, (C3H6O)로 구성되는 옥타블록 공중합체의 소수성 부분의 분자 질량은 대략 5000 내지 7000 달톤이고, a 는 (C2H4O)로 표현되는 친수성 부분이 화합물 전체 분자 질량의 대략 10% 내지 40%를 구성하도록 하는 수이고, b 는 옥타블록 공중합체의 (C3H6O) 부분이 화합물의 대략 60% 내지 90%를 구성하도록 하는 수이다.
공중합체의 (C3H6O) 부분은 화합물의 95% 까지 구성할 수 있다. 공중합체의 (C2H4O) 부분은 화합물의 5% 만큼 적게 구성할 수 있다.
공중합체 및 모노포스포릴 지질 A 와 같은 면역완화제와 지질 공역 다당류의 조합물은 모든 IgG의 서브클래스가 존재하는 강한 IgG 반응의 생성을 유도한다. 특히 폐렴 감염에 대해 보호적인 IgG2 및 IgG3 서브클래스가 우세하다. 이것은 면역원 제재에 단백질 또는 펩티드가 없기 때문에 기대치 않은 발견이다. 펩티드 부분은 이들 이소타입의 생성을 위해 요구되는 T 세포를 자극하기 위해 필수적이라고 여겨진다. 다당류는 T 세포를 자극하는 것이 블가능하다고 다른 것은 보고하였다. 그럼에도 불구하고, 공중합체, 지질 공역 다당류 및 면역 완화제의 조합물은 상기 반응을 생성하는 것이 가능하다. 폴록사머 및 플록사민의 보조제 활성은 여기서 참조문헌으로서 포함된 동시 계류 중인 미합중국 특히 출원 일련 번호 제 07/544,831 호에서 상세히 서술된다.
항감염제로서의 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체
폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체의 다른 군은 박테리아 및 비루스의 성장을 방해한다. 예로서, 이들 표면 활성 공중합체는 HIV 비루스, 미코박테리아종 및 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii)를 방지하는 것으로 보여졌다.
표면 활성 공중합체는 HIV 비루스 또는 관련종에 의해 야기되는 감염을 포함하는 인간 또는 동물에서 비루스 감염을 치료하기에 효과적이다. 본 발명은 HIV 비루스 또는 유사한 비루스로 감염된 환자에 투여할 수 있는 조성물을 제공한다. 표면 활성 공중합체는 세포 내에서 HIV 비루스 및 관련된 비루스 종의 복제를 억제하거나 방지하기에 효과적이다.
표면 활성 공중합체는 단독으로, 또는 전통적인 항생제와 함께 사용될 때 미생물에 의해 야기되는 감염을 치료하기 위해 유용하다. 표면 활성 공중합체와 사용될 수 있는 몇몇 전통적인 항생제는 리팜핀(rifampin), 이소니아지드(isoniasid), 에탐부톨(ethambutol), 젠타마이신(gentamicin), 테트라시클린 및 에리트로마이신(erythromycin)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
표면 활성 공중합체는 하기 일반식을 가진다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
상기 식에서, a 는 (C3H6O)에 의해 표현되는 소수성 부분이 약 1200-5300 달톤, 바람직하게 약 1750-4500 달톤의 분자 질량을 가지도록 하는 정수이고, b 는 (C2H4O)에 의해 표현되는 친수성 부분이 화합물의 약 10 중량% 내지 50 중량%을 구성하도록 하는 정수이다.
폴록사머의 항감염제 활성은, 참고로 여기에 포함된 동시 계류 중인 미합중국 특허 출원 번호 제 07/760,808 호에서 상세히 서술된다.
성장 촉진제 및 면역 촉지니제로서의 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체
특정 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체는 여러 가지 다른 방법으로 생물학적 시스템에 영향을 미칠 수 있다. 생물학적으로 활성인 공중합체는 유기체의 성장을 촉진시키고, 유기체의 운동 활성을 촉진시키고, 동물의 흉선, 말초 임파조직, 및 골수 세포 내 T-세포의 생성을 촉진시키고, 또한 가금의 면역 반응성을 촉진시킬 수 있다.
생물학적으로 활성인 공중합체는 또한 개개의 세포에 대해 매우 다양한 효과를 가진다. 이들 화합물은 이온 이동 활성을 가진다. 즉, 그들은 특정 이온이 세포막을 가로질러 이동하도록 한다. 화합물은 연속적인 히스타민 방출과 함께 비세포 붕괴성 비만 세포의 비과립화를 일으킬 수 있다. 게다가, 이 부류의 생물학적으로 활성인 공중합체의 특정 원은 특히 특정 암 세포 계통을 죽일 수 있다.
특정 생물학적으로 활성인 공중합는 닭 및 돼지 같은 양식 동물의 성장을 촉진시키기 위해 동물에 경구적으로 투여될 수 있다 이들 및 다른 생물학적 활성은 참고로 여기 포함되는, 동기 계류 중인 미합중국 특허 출원 번호 제 07/107,358 호 및 제 07/610,417 호에서 상세히 토론된다.
폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 구조
표면 활성 공중합체 블록은 염기성 촉매의 존재 하에 고온 및 고압에서 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 축합에 의해 형성된다. 그러나, 각 공중합체 내 중합체쇄를 형성하기 위해 결합하는 단량체 단위의 수에 있어서 통계학적 변화가 있다. 주어진 분자량은 각 제조에 있어서 공중합체 분자의 평균 중량의 근사값이다. 이들 화합물의 제조에 보다 상세한 토론은 참고로 여기 포함된 미합중국 특허 제 2,674,619 호에서 발견된다. 폴록사머 및 플록사민 블록사민 블록 중합체의 구조에 대한 보다 일반적인 토론은 참고로 여기 포함되는 Schmolka, I.R., ''블록 중합체 계면활성제의 개요, J. AM. OIL CHEMISTS' SOC., 54 : 110-116 (1977)에서 발견될 수 있다.
구입 가능한 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체의 제제는 구성 분자의 크기 및 형태에 있어 크게 다양한 것으로 결론지워졌다. 예컨대, BASF(Parsippany, N.J.)로 부터 구입되는 폴록사머 188 제제는 약 1750 달톤의 소수성 (C3H6O) 분자 질량 및 약 8400 달톤의 전체 화합물 분자 질량의 공표된 구조를 가진다. 실제로, 화합물은 3,000 달톤 이하 내지 20,000 달톤 이상의 분자 질량범위를 가지는 분자들을 포함한다. 상업용 폴록사머 188 분자의 분자 다양성 및 분포는 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 검출되는 넓은 1 차 및 2 차 피이크에 의해 설명된다.
현재 이용가능한 폴록사머 제제 내 중합체 크기에 있어서의 넓은 변화 외에, 이들 부분은 유의한 양의 불포화 부분을 함유한다는 것이 또한 결정지워졌다. 중합체 분자 내 이 불포화는, 이용가능한 폴록사머 제제의 독성 및 다양한 생물학적 활성에 대해 적어도 부분적으로 책임이 있다고 믿어진다.
이리하여, 구입가능한 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 내에 존재하는 분자의 넓은 다양성은 생물학적 활성의 예측을 어렵게 한다. 게다가, 폴록사머 188 제제에서 보이는 바와 같이, 제제 내 다른 분자 종의 존재는 원하지 않는 생물학적 활성으로 이끌어질 수 있다.
표면 활성 공중합체 폴록사머 188은 퍼플루오로탄소를 함유하는 인조 혈액제제를 위한 유화제로서 사용되어 왔다. 인조 혈액 제제를 받은 환자는 독성 반응을 보이는 것으로 보고되었다. 독성 반응은 보체의 활성15, 식세포 이동의 마비16, 및 조직 배양에 있어서의 인간 및 동물 세포에 대한 세포독성17을 포함했다. 공중합체의 독성을 감소키시기 위한 초임계의 액체 분별을 사용하는 노력은 단지 부분적으로 성공적임을 보였다18. 게다가, 작은 사냥개의 독물학적 연구에 있어서, 폴록사머 188의 주입은 향상된 간 효소, (SGOT) 및 증가된 기관 중량(신장)을 초래하는 것으로 나타났다. 신장의 조직학적 평가는 기부의 관상 상피 세포의 투여량과 관련된 세포질 액포 형성을 나타내었다.
폴록사머 공중합체 내 사슬 길이에 있어서 단지 작은 변화가 일어날 때, 생물학적 활성에 있어서 일어날 수 있는 큰 변화는 Hunter 일행에서 설명된다19. 저자는, 폴록사머 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부분의 사슬 길이에 있어서의 10% 차이가 탁월한 보조제 및 전혀 활성이 없는 보조제 사이의 차이를 의미할 수 있음을 보인다. 폴록사머 121 은 약 4400 달톤의 분자 질량을 갖고, 약 10 중량%의 폴리옥시에틸렌을 함유한다. 폴록사머 122는 약 5000 달톤의 분자 질량을 가지고, 약 20 중량%의 폴리옥시에틸렌을 함유한다. 각 분자 내 폴리옥시프로필렌의 양은 거의 같다. Hunter 일행에서 보이는 바와 같이, 폴록사머 121이 소 혈청 알부민과 함께 보조제로서 사용되었을 때, 항체 역가는 67,814±5,916 이었다. 폴록사머 122가 같은 조건 하에 소 혈청 알부민과 함께 보조제로서 사용되었을 때, BSA에 대한 항체 역가는 184±45 였다. 임의 보조제 없는 대조군의 역가는 100 이상이었다. 그러므로, 폴록사머의 사슬 길이에 있어서의 비교적 작은 변화는 생물학적 활성에 있어서의 큰 변화를 초래할 수 있다.
폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체의 구입가능한 원은 생물학적 활성에 있어서의 변화 뿐 아니라 독성을 보이는 것으로 보고되어 왔기 때문에, 필요한 것은, 상업적 제제의 치료학적 활성을 보유하나 독성과 같은 그들의 다른 생물학적 활성이 없는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체의 제조이다. 더욱이, 필요한 것은 분자량에 있어서 덜 다분산성이고, 불포화를 덜 함유함으로 인하여 더 유효한 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체를 제조하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 상업적 제제의 치료학적 활성을 보유하나, 선행 기술 제제 내 본래 가지고 있는 바람직하지 못한 효과가 없는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체의 신규한 제제를 포함한다. 본 발명을 구성하는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체는 선행 기술 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 보다 덜 다분산성 집단의 분자이기 때문에, 공중합체의 생물학적 활성이 보더 잘 정의되고 더욱 예측 가능하다. 게다가, 본 발명을 구성하는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체는 실질적으로 불포화가 없다.
본 발명은 또한 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체를 포함한다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
상기 식에서, 소수성 (C3H6O)의 분자 질량은 약 1750 달톤이고, 화합물 전체의 분자 질량은 약 8400 달톤이다. 화합물은 약 1.05 이하의 다분산성 값을 가진다.
구입가능한 표면 활성 공중합체 폴록사머 188에 의해 보이는 독성은, 주로 제조 공정의 결과로서 존재하는 소량의 높고 낮은 분자 질량을 가진 분자 때문인 것으로 결론지워졌다. 고 분자 질량의 분자(15,000 달톤 이상인 것들)는 아마도 보체 시스템의 활성에 책임이 있을 것이다. 저 분자 질량의 분자(5,000 달톤 이하인 것들)는 배양에 있어서 세포에 대해 독성일 수 있는 세정제와 같은 무리적 특성을 가진다. 게다가, 저 분자 질량의 분자는 집단 내에 존재하는 불포화 중합체를 가진다.
폴록사머 188의 최적 유동성 분자는 약 8,400 내지 9,400 달톤이다. 15,000 달톤 이상 및 5,000 달톤 이하의 폴록사머 188/분자는 덜 효과적인 유동제이고, 원하지 않는 부작용을 보인다는 것이 또한 결론지워졌다. 5,000 내지 15,000 달톤의 분자를 함유하는 제제는 보다 효과적인 유동제이다.
본 발명은 또한 1.05 이하의 다분산성 값을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 제조하는 방법을 포함한다. 비독성 표면활성 공중합체를 제조하는 방법은, 먼저 다수의 반응성 수소 원자를 함유하는 염기성 화합물과 산화 프로필렌을 축합시켜 폴리옥시프로필렌 중합체를 생성하고 나서, 폴리옥시프로필렌중합체와 산화에틸렌을 축합시켜 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 생성하는 것을 포함하며,
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
(상기 식에서, 공중합체의 다분산성 값은 1.05 이하이다), 산화에틸렌과의 축합 전에 임의 절단된 중합체를 제거하기 위하여 폴리옥시프로필렌 중합체를 정제하는 것이 개선점이다. 폴리옥시프로필렌 중합체의 정제는 겔 투과 크로마토그래피에 의해서 일 수 있다.
따라서, 독성 효과에 대해 책임있는 분자를 제거하면서 더 많은 부분의 치료학적으로 활성인 분자와 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
분자 질량 범위에 관하여 보다 균질한 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
1.05 이하의 다분산성 값을 가지는 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 제조를 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
실질적으로 불포화가 없는 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 제조를 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
보체를 활성화하지 않을 폴록사머 188의 치료학적 활성을 가진 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
허혈에 의해 손상된 조작을 치료하는데 있어서 인간 및 동물 모두에 안전하게 사용될 수 있는 정제된 폴록사머 188을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
재관류 상해에 의해 손상된 조직을 치료하는데 있어서, 인간 및 동물 모두에 안전하게 사용될 수 있는 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적 이다.
백신 보조제로서 인간 및 동물 모두에 안전하게 사용될 수 있는 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
세포 독성이 아닌 폴록사머 188의 치료학적 활성을 가지는 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
발작을 치료함에 있어 인간 및 동물 모두에게 안전하게 사용할 수 있는 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
낮은 신장 독성 및 낮은 세정제 활성을 가지는 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
살균제로서 인간 및 동물 모두에 안전하게 사용될 수 있는 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
항균제, 항비루스제, 항진균제 및 항원충제로서 인간 및 동물 모두에 안전하게 사용될 수 있는 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
심조 손상을 치료하는데 있어서 인간 및 동물 모두에 안전하게 사용될 수 있는 표면 활성 공중합체를 제공하는 것일 본 발명의 또다른 목적이다.
어른 호흡 고통 징후군을 치료하는데 있어서, 인간 및 동물 모두에 안전하게 사용될 수 있는 표면 활성 공중합체를 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.
본 발명의 이들 및 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 공개되는 실시 양태 및 첨부된 특허 청구 범위의 상세한 서술의 검토 후에 명백해질 것이다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 폴록사머 화합물을 명명하기 위한 폴록사머 격자이다.
제2도는 겔 투과 크로마토그래피에 적용된 구입가능한 폴록사머 1883 의 크로마토그램이다.
제3도는 실시예 I 에서 서술되는 크로마토그래피 실행으로 부터 수집된 폴록사머 188 의 분획 1 의 크로마토그램이다.
제4도는 실시예 I 에서 서술되는 크로마토그래피 실행으로 부터 수집된 폴록사머 188 의 분획 2 의 크로마토그램이다.
제5도는 실시예 I 에서 서술되는 크로마토그래피 실행으로 부터 수집된 폴록사머 188 의 분획 3 의 크로마토그램이다.
제6도는 실시에 I 에서 서술되는 크로마토그래피 실행으로 부터 수집된 폴록사머 188 의 분획 4 의 크로마토그램이다.
제7도는 실시예 I 에서 서술되는 크로마토그래피 실행으로 부터 수집된 폴록사머 188 의 분획 5 의 크로마토그래램이다.
제8도는 실시예 I 에서 서술되는 크로마토그래피 실행으로 부터 수집된 폴록사머 188 의 분획 6 의 크로마토그램이다.
제9a-9c도는 분획되지 않은 것 및 분획된 폴록사머 760.5 의 겔 투과 크로마토그램이다.
제10a-10c도는 제9a-9c도에서 나타낸 분획의 핵 자기 스펙트럼이다.
제11a-11c도는 폴록사머 188 의 3 분획의 겔 투과 크로마토그램이다.
제12a-12c도는 분획되지 않은 것 및 분획된 폴록사머 331 의 겔 투과 크로마토그램이다.
[상세한 설명]
폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 선행 기술 제제가 산업적 사용에 적합할 수 있다 하더라도, 치료제로서의 공중합체에 대해 새롭게 발견된 사용은 제제에 있어서 더 낮은 다분산성 분자 집단을 요구한다는 것이 결론지워졌다.
본 발명은 1.05 이하의 다분산성 값을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체를 포함한다. 신규한 공중합체는 선행 기술 제제로 부터 다른 분자를 제거하거나, 또는 본 발명의 일부로 생각되는 방법에 따라 공중합체를 제조하므로써 제조될 수 있다. 본 발명의 공중합체의 제조방법은 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체의 폴리옥시프로필렌 블록의 정제 후에 폴리옥시에틸렌 블록이 분자에 첨가되는 것이다. 이런 방식으로, 분자에 폴리옥시에틸렌 중합체를 첨가하기 전에 부분적으로 중합된 폴리옥시프로필렌 중합체가 제거된다. 이는 본 발명에 의해 고려된 물리적 매개 변수 내에 존재하는 블록 공중합체를 초래한다.
본 발명은 또한 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 포함한다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
상기 식에서, 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부분에 상당하는 분자 질량은 약 900 내지 15,000 달톤, 보다 바람직한 분자 질량은 1,200 내지 6500 달톤이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부분에 상당하는 부자 질량은 공중합체의 약 5% 내지 95%, 보다 바람직한 범위는 공중합체의 약 10% 내지 90%이고, 또한 다분산성 값은 약 1.07 이하이다.
본 발명은 또한 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에티렌 불록 공중합체를 포함한다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
상기 식에서, 소수성 (C3H6O)의 분자 질량은 약 1750 달톤이고, 화합물 전체의 평균 분자 질량은 약 8300 내지 9400 달톤이다. 화합물은 약 5,000 내지 15,000 달톤 범위의 분자 질량 분포를 가지고, 바람직한 분자 질량 범위는 약 7,000 내지 12,000 달톤이다. 게다가, 이 공중합체는 핵 자기 공명에 의해 측정되는 바와 같이 실질적으로 불포화가 없다.
폴록사머 화합물의 명명법은 폴록사머 격자를 기초로 한다(제1도). 폴록사머 격자는 여러 가지 중합체 원의 명명법 및 조성물 사이의 관계이다. 소수성(폴리옥시프로필렌) 분자 질량은 범위의 근사 중앙점으로서 제공된다. 격자상 폴록사머수의 첫번째 두자리수×100은 소수성 부분의 근사 분자 질량을 제공한다. 마지막 자리수×10은 게면활성제의 친수성 부분(폴리옥시에틸렌) 함량의 근사 중량%를 제공한다20. 예컨대, 격자의 상부 오른쪽 상한에 보여지는 폴록사머 407(제1도)은 친수성 부분을 가지는 4000 분자 질량 소수성 부분으로 부터 유래되고, 이때 친수성 부분은 공중합체 전체 분자 질량의 70%를 구성한다. 또 다른 예는 7600 달톤의 분자 질량을 가지는 소수성 부분을 가지고, 공주합체 전체 분자 질량의 5%를 구성하는 친수성 부분을 가지는 폴록사머 760.5이다.
그들의 Pluronic번호에 따라 이 특허 출원에서 서술된 대표적 폴록사머는 표 I 에서 보여진다.
[표 I]
일반적으로, 중합체를 특징지울 때 분자 질량의 평균이 중요하고 유용하더라도, 중합체의 분자 질량 분포를 아는 것이 중요하다. 몇몇 공정 및 최종 용도 특징(용융 흐름, 굴곡 수명, 장력 강도 등)은 특정 분자 질량 평균에서 일어나는 값 및/ 또는 변화를 관찰하므로써 종종 예기되거나 이해된다. 이들 값은 또한 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체의 생물학적 특성에 지정될 수 있다. 공정 특징의 목록은 하기와 같다.
예컨대, 분포의 폭은 다분산성(D)으로서 알려져 있고, 일반적으로 Mw/Mn로서 정의된다. 단분산 표본은 모든 분자가 동일한 것으로서 정의된다. 상기 경우에 다분산성(Mw/Mn)은 1.0 이다. 좁은 분자량 표준은 1 부근의 D 값을 가지고, 전형적인 중합체는 2-5의 범위를 가진다. 몇몇 중합체는 20 을 넘는 다분산성을 가진다.
다분산성을 표현하는 식은 하기와 같다.
상기 식에서 : 면적 i = i 번째 슬라이스의 면적이고, M i = i 번째 슬라이스의 분자 질량이다.
따라서, 상기 수록된 매개 변수를 계산하므로써, 제약학적 제제에 허용가능한 특정 다분산성을 지정할 수 있다. 높은 다분산성 값은 계승된 제제 내 분자의 집단에 대한 크기에 있어서 큰 변화를 나타내는 한편, 낮은 다분산성 값은 작은 변화를 나타낸다. 분자 크기가 생물학적 활성의 중요한 결정 인자이기 때문에, 보다 균일한 생물학적 효과를 성취하기 위해 제제 내 분자의 분산성을 제한하는 것이 중요하다. 이리하여, 제제 내 분자의 분산성을 측정하고 생물학적 활성에 있어서의 변화에 대한 상기 화합물의 잠재력을 관련시키는데 다분산성 측정이 사용될 수 있다.
여기 서술된 다분산성 값은 컬럼 가열기 모듈, Model 410 굴절률 감지기, Maxima 820 소프트 웨어 패키지(모두 Millipore, Milford, MA 의 Waters, Div. 로 부터 얻어짐), 연속하여 두 LiChrogel PS-40 컬럼 및 LiChrogel PS-20 컬럼(EM Science, Gibbstown, NJ) 및 폴리에틸렌 글리콜 분자량 표준(중합체 실험실, Inc., Amherst, MA)을 장치한 Model 600E Powerline 크로마토그래피 시스템을 사용하여 얻어진 크로마토그램으로 부터 결정된다는 것을 알 수 있을 것이다. 이 시스템을 사용하여 얻어진 다분산성 값은 크로마토그래피 조건, 분자 질량 표준 및 겔 투과 컬럼의 크기 배타 특징과 관련이 있다. 다른 분리 원리를 사용한 다분산성 측정은 여기 서술된 것들과 다른 절대 다분산성 값을 제공할 수 있다. 그러나, 그 분야에서 일반적 기술의 하나로, 다른 분리 방법을 사용하여 얻어진 임의 다분산성 값을, 양 시스템에 대해 단일 표본을 실행하고 나서 각 크로마토그램으로 부터 다분산성 값을 비교하므로써 간단하게 여기서 서술되는 값으로 쉽게 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따라서, 1.07 이하의 다분산성 값을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체인 조성물이 제공된다. 바람직하게, 다분산성 값은 약 1.05 이하이고, 가장 바람직한 다분산성 값은 1.03 이다. 본 발명은 폴록사머 화합물 및 폴록사민 화합물을 포함하나 그에 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
또한 본 발명에 따라, 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 함유한 표면활성 공중합체인 조성물이 제공된다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
상기 식에서, 공중합체 전체의 분자 질량은 약 5,000 내지 15,000 달톤, 바람직하게 약 7,000 내지 12,000 달톤의 분자 질량이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부분에 상당하는 분자 질량은 공중합체의 약 80%를 구성한다.
본 발명의 한 실시 양태는 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체를 포함한다.
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
상기 식에서, 소수성 (C3H6O)의 분자 질량은 약 1750 달톤이고, 화합물의 평균 분자 질량은 약 8300 내지 9400 달톤이다. 다분산성 값은 약 1.05 이하이다. 적어도 이들 물리적 매개 변수에 상응하는 블록 공중합체는 선행 기술 폴록사머 188의 유익한 생물학적 효과를 가지나, 선행 기술 화합물에 대해 보고된 원하지 않는 부작용을 보이지 않는다. 표면 활성 공중합체의 다분산성 값을 감소시키므로써, 선행 기술 폴록사머 188 과 연관된 독성이 유의하게 감소된다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 번형된 폴록사머 188 의 유익한 치료학적 활성은 보유된다.
본 발명의 표면 활성 공중합체는 많은 방식으로 제조될 수 있다. 다분산성 값은 선행 기술 화합물을 겔 투과 크로마토그래피에 적용시키므로써 감소될 수 있다. 게다가, 화합물은 당업자에게 공지된 분자 사별(篩別) 기술에 적용될 수 있다.
본 발명의 표면 활성 공중합체는 여러 가지 방식으로 제조될 수 있다. 첫번째 방법으로, 구입가능한 폴록사머 188을 겔 투과 크로마토그래피에 적용시킨다. 이 절차로 부터 얻어진 크로마토그램은 제1도에서 보여진다.
제1도에서 볼 수 있는 바와 같이, 상업용 폴록사머 188은 약 7900 내지 9500 달톤의 최고 분자 질량을 가진 넓은 분포의 분자로 구성된디. 이는 일반적으로 8400 달톤의 폴록사머 188에 대해 공표된 분자 질량에 사용한다. 폴록사머 188에 대해 공표된 분자 질량은 히드록실 방법에 의해 결정된다. 폴리에테르 사슬의 말단기는 히드록실기이다. 수평균 분자 질량은 mgKOH/g 표본으로 표현되는 분석적으로 결정된 ''OH 수''로 부터 계산될 수 있다. 다분산 화합물의 분자 질량은 분자 질량을 결정하기 위해 사용된 방법학에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
제1도는 또한 주요 피이크의 왼쪽 및 오른쪽에 있는 작은 2 차 피이크 또는 쇼울더를 보인다. 폴록사머 188 크로마토그램의 이들 면적은 각각 높고 낮은 분자 질량 분자를 나타낸다. 높은 분자 질량 종은 크기에 있어서 약 24,000 내지 15,000 달톤의 범위이다. 이들 더 큰 분자는 더 낮은 분자 질량 종과 비교하여 보체를 활성화시키는데 더 큰 능력을 가지는 것으로 믿어진다. 크로마토그램의 오른쪽, 즉 더 낮은 분자 질량면 상의 쇼울더는 약 2,300 달톤 내지 5,000 달톤의 분자로 구성된다. 이 종은 보다 더 세정제와 같은 특성을 가지고 세포에 대해 세포독성인 화합물을 나타낸다.
겔 투과 크로마토그래피 절차를 사용하여, 약 5,000 달톤 내지 15,000 달톤, 바람직하게 약 6,000 달톤 내지 13,000 달톤의 범위의 분자를 가지는, 약 8,700 달톤에서 최고점을 가지는 폴록사머 188 의 분획은, 구입가능한 폴록사머 188 의 유익한 치료학적 활성을 여전히 보유하는 한편, 본질적으로 독성 활성이 전혀 없는 표면 활성 공중합체 집단을 나타낸다는 것으로 결론지워졌다. 이 새로운 조성물은 일반적으로 이용가능한 것들 보다 훨씬 더 균질한 제제이고, 기대치 않게 선행 기술 제제보다 더 적은 부작용을 가진다.
공중합체에 대해 최적 범위로서 서술되는 분자량 범위가 외곽 범위로 고려되고, 상기 범위 내에 해당하는 분자의 임의 집단은 본 발명의 실시 양태로서 고려됨을 이해해야만 한다.
본 발명은 또한 여기 서술한 명세서에서 표면 활성 공중합체 조성물을 제조하는 신규한 방법을 포함한다. 신규한 방법은 균일한 소수성 폴리옥시프로필렌 중합체의 제조, 및 그 후, 통상적으로 행해질 때와 같이 친수성 폴리옥시에틸렌의 첨가로써 진행되는 것과 관련된다. 폴록사머 188 을 제조하는 표준 상업적 방법의 결과인 독성 공중합체는, 절단된 중합체 사슬 및 중합체 내 불포화에 기인하는 것으로 믿어진다.
본 발명을 실행하는데 있어서 소수성 폴리옥시프로필렌 중합체는 폴리옥시프로필렌 중합체의 실질적으로 균일한 집단을 얻기 위해 정제된다. 정제는 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 수행될 수 있다. 그러나, 원하는 범위의 폴리옥시프로필렌 중합체를 제공하기 위하여 당업자에게 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다.
개선된 유동제를 제조하는데 있어서, 폴리옥시프로필렌 중합체는 약 1750 달톤의 평균 분자 질량, 약 1,000 내지 2,600 달톤의 근사 분자 질량 범위를 가져야 한다. 바람직한 분자질량 범위는 1,200 내지 2,400 달톤이다.
원하는 폴리옥시프로필렌 공중합체가 얻어신 후, 공중합체의 에틸렌 부분이 당업자에게 잘 공지된 표준 방법에 의해 분자의 양 말단에 첨가된다. 최종 중합체 집단은 분자 총 분자 질량의 약 20% 의 폴리옥시에틸렌 조성물을 가져야 한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 한층 더 설명되며, 어느 경우에는 그의 범위에 제한을 가하는 것으로 해석되지 않는다. 반대로 여기 서술된 것을 읽은 후, 발명의 취지 및/또는 첨부된 특허 청구 범위의 범위로 부터 벗어나지 않고 당업자에게 제안할 수 있는 여러 가지 다른 실시 양태, 변형, 및 그의 동등물에 의존할 수 있다는 것이 명백히 이해되어야만 한다.
실시예 I
폴록사머 188 (BASF Corporation, Parsippany N.J.)을 20 mg/mL의 농도에서 테트라히드로푸란 내에 용해시켰다. 컬럼 가열기 모들, Model 410 굴절률 감지기 및 Maxima 820 소프트웨어 패키지(모두 Millipore, Miford, MA의 Waters, Div. 으로 부터 얻음)를 장치한 Model 600E Powerline 크로마토그래피 시스템을 상업적으로 제조된 폴록사머 188 공중합체를 분획시키기 위해 사용하였다. 크로마토그래피 시스템을 두개의 LiChrogel PS-40 컬럼 및 LiChrogel PS-20 컬럼(EM Science, Gibbstown, NJ)으로 직렬로 장치했다. Lichrogel PS-40 컬럼은 10 ㎛ 입자 크기였고, LiChrogel PS-20 컬럼은 5 ㎛ 입자 크기였다. 모든 컬럼은 크기로 7 ㎜× 25㎝ 였다.
200μL(4 mg)의 테트라히드로푸란 내 폴록사머 188을 컬럼에 첨가하고, 표본을 40℃ 에서 컬럼 및 감지기로 실행시켰다. 결과 크로마토그램을 제2도에 나타내었다.
실시예 II
실시예 I 에서 수집한 표본을 5 분획으로 분획시키고, 각 분획을 실시예 I 에서 서술한 칼럼 상에서 실행하였다. 여러 가지 크로마토그래피 실행으로 부터의 크로마토그램을 제3도 내지 제8도에 나타내었다. 폴록사머 188 의 치료학적 활성을 보유하는 한편 최소의 독성을 나타내는 분획을 제5도에서 나타내었다. 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 제5도에서 피이크의 다른 면상의 쇼울더는 없다.
각 분획에 대한 평균 분자량은 표 I 에 나타내었다. 각 분획에 대한 크로마토그램을 제3도 내지 제8도에 나타내었다.
[표 II]
분획되지 않은 폴록사머 188 에 대한 다분산성 값은 1.0896 이다. 폴록사머 188 에 가장 가깝게 상응하는 분획은 약 1.0280 의 다분산성 값을 가지는 분획 3 이다.
실시예 III
기계적 교반기, 환류 냉각기, 온도계, 및 산화프로필렌 공급 유입관을 장치한 1 리터의 3 목 둥근 바닥 플라스크에, 프로필렌 글리콜 57g(0.75 몰) 및 무수 수산화나트륨 7.5g을 놓았다. 공기를 제거하기 위해 플라스크를 질소로 퍼어지시키고, 수산화나트륨이 용해될 때까지 교반하면서 120℃로 가열했다. 생성물이 약 1750 달톤의 이론치 분자 질량을 가질 때까지 산화프로필렌이 반응하는 한 빨리 혼합물에 충분한 산화프로필렌을 도입했다. 생성물을 질소하에 냉각시키고, NaOH 촉매를 황산으로 중화시키고나서, 생성물을 여과시켰다. 최종 생성물은 불수용성 폴리옥시프로필렌 글리콜이다.
실시예 IV
실시예 III으로 부터의 폴리옥시프로필렌 글리콜을 20 mg/mL 의 농도에서 테트라히드로푸란 내에 용해시켰다. 칼럼 가열기 모듈, Model 410 굴절률 감지기 및 Maxima 820 소프트웨어 패키지(모두 Millipore, Milford, MA 의 Waters, Div. 으로 부터 얻음)를 장치한 Model 600E Powerline 크로마토그래피 시스템을, 상업용으로 제조한 폴록사머 188 공중합체를 분획시키기 위해 사용했다. 크로마토그래피 시스템을 두개의 LiChrogel PS-40 칼럼 및 LiChrogel PS-20 칼럼(EM Science, Gbstown, NJ)으로 직렬로 장치했다. Lichrogel PS-40 칼럼은 10 ㎛ 입자 크기였고, LiChrogel PS-20 칼럼은 5 ㎛ 입자 크기였다. 모든 칼럼은 크기로 7 ㎜ × 25㎝ 였다.
테트라히드로푸란 내 폴리옥시프로필렌 글리콜 200μL(4 mg)를 칼럼에 첨가하고, 표본을 40℃에서 칼럼 및 감지기로 실행했다. 1,000 내지 2,600 달톤의 분자질량 분포를 가지는 1750 달톤의 평균 분자 질량에 상응하는 분획을 수집했다. 다른 분획을 버렸다.
실시예 V
실시예 IV로 부터 정제된 폴리옥시프로필렌 글리콜을 적당량의 무수 수산화나트륨과 함께 실시예 III에서 서술한 바와 같은장치 내에 놓았다. 실시예 III 에서 서술한 바와 같은 기술을 사용하여 120℃의 평균 온도에서 적당량의 산화에틸렌을 첨가했다. 첨가한 산화에틸렌의 양은 폴리옥시프로필렌 글리콜 염기의 총 중량+첨가한 산화에틸렌 중량의 20%에 상응한다.
이 절차는 상업용 제제와 비교된 분자 크기 및 형태에 관하여 훨씬 더 균일한 분자로 구성되는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 결과시킨다.
실시예 VI
겔 투과 크로마토그래피로 제조한 폴록사머 760.5 의 분획을 하기와 같이 NMR 분석에 의해 옥시에틸렌 중량% 및 불포화에 대해 분석했다 : Poloxamer 760.5 (BASF Corporation, Parsippany N.J.)를 20 mg/mL 의 농도에서 테트라히드로푸란 내에 용해시켰다. 칼럼 가열기 모듈, Model 410 굴절률 감지기 및 Maxima 820 소프트웨어 패키지(모두 Millipore, Milford, MA 의 Waters, Div. 로 부터 얻음)를 장치한 Model 600E Powerline 크로마토그래피 시스템을, 상업적으로 제조된 폴록사머 760.5 공중합체를 분획화하기 위해 사용했다. 크로마토그래피 시스템을 Ultrastyragel 103A 및 500A(Millipore, Milford, MA 의 Waters, Div.)로 직렬로 장치했다. 칼럼 크기는 7.8 mm 내부직경×30 cm 였다. 제거가능한 2㎛ 피트(fit)를 가진 예비컬럼 여과기 #A-315(Upchurch Scientific, Oak Harbor, WA)를 칼럼의 보호를 위해 사용했다. 테트라히드로푸란 내 폴록사머 760.5 200μL(4 mg)를 칼럼에 첨가하고, 40℃ 에서 칼럼 및 45℃에서 감지기로 표본을 실행시켰다.
표본 1 은 BASF Corporation(Parsipanny, New Jersey)으로 부터 얻은 폴록사머 760.5의 분획되지 않은 표본으로서 제9a도에서 보였다. 분획 1 은 크로마토그래피 시스템으로 부터의 초기 분획으로서 제9b도에서 보였다. 분획 2 는 후기 분획으로서 제9c도에서 보였다. 모든 양자 NMR 분석을 Bruker 300 MHz 기계상 NF 절차 중량% 옥시에틸렌에 따라 수행했다.
제9b도 및 제9c도로 부터 양자 핵 자기 공명 스펙트럼은 분획되지 않은 표본과 비교할 때 스펙트럼에서 약간의 밴(ban) 확장을 보였다. 후기 용리 분획(분획 2)은 약 4.0 ppm 에서 이중 신호에 의해 지시되는 바와 같이 최대량의 불포화를 함유한다. 초기 용리 피이크(분획 1)에 대한 양자 스펙트럼은 물을 제외하고 불순물이 없음을 보였다.
중량% 옥시에틸렌을 표본에 대해 계산했다. 표 III으로 부터 볼 수 있는 바와 같이, 가장 순수한 분획인 초기 용리 분획은 최저 백분율의 옥시에틸렌을 가진다. 이 분획은 또한 핵 자기 공명에 의해 측정되는 바와 같이 불포화를 보이지 않았다. 상기 서술한 폴록사머 명명법 시스템을 사용하여, 여러 가지 분획은 하기 특징 및 폴록사머 번호를 가진다.
[표 III]
a. NMR 에 의해 측정됨
b. 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정된 폴리옥시프로필렌
c. NMR 에 의해 측정됨
실시예 VII
폴록사머 188(PluronicF68)을 실시예 I 에 따라 겔 투과 크로마토그래피 시스템으로 분획시켰다. 세 분획을 수집했다. 제11a도는 분획 1, 초기 고분자량 분획을 보인다. 제11b도는 주요 피이크인 분획 II를 보인다. 제11c도는 분획 III, 분자의 후기 용리한 저 분자량 집단을 보인다. 각 분획의 % 옥시에틸렌을 200MHz NMR 분광 광도계를 사용하여 양자 NMR 에 의해 결정했다. 각 표본 약 10mg 씩을 테스트했다. 각 바이알에 약 0.7 mL 의 CDCl3를 첨가하므로써 표본을 제조했다. 용액을 여과시키고, 5-mm NMR 관에 옮겼다. D2O 한방울을 첨가하고, 관을 측정하기 전에 흔들었다.
[표 IV]
a. NMR에 의해 측정됨
b. 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정됨
표 IV 에서 보이는 바와 같이, 초기에 용리시킨 큰 분자 질량의 분획은 고백분율의 옥시에틸렌을 가졌고, 폴록사머 258 에 해당했다. 중기 분획이 최소 백분율의 옥시에틸렌을 가지는 한편, 후기 용리한 작은 분자 질량의 분획은 최고 백분율의 옥시에틸렌을 가졌다. 중기 분획은 원하는 번호 188 에 가까이 상응하는 이론치 폴록사머 번호 178 을 가졌다. 후기 분획은 이론치 폴록사머 번호 039 를 가졌다. 따라서, 구입가능한 폴록사머 제제는 생물학적 시스템에 해로울 수 있는 상당한 집단의 중합체를 가진다.
[실시예 VIII]
실시예 VI에서의 프로토콜에 따라 폴록사머 331(PluronicL101)을 분획시켰다. 분획되지 않은 폴록사머 331, 초기 용리 분획 및 후기 용리 분획에 대한 크로마토그래피를 각각 제12a도 내지 제12c도에서 나타내었다. 그리고 나서, 각 표본에 대한 NMR 스펙트럼을 실시예 VI 에서와 같이 결정했다. 이들 스펙트럼 및 크로마토그램의 결과를 표 V 에 요약하였다.
[표 V]
a. NMR에 의해 측정됨
b. 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정됨
c. NMR에 의해 측정됨
각 분획에 대한 폴록사머 번호를 수집한 실험 자료를 기초로 계산할 때, 후기 분획 중합체는 분획되지 않은 제제와 매우 다른 폴록사머라는 것을 보였다. 게다가, 중합체의 불포화된 집단을 분획화 절차에 의해 제거했다.
상기는 단지 본 발명의 바람직한 실시 양태에 관련되고, 첨부된 특허 청구범위에서 서술된 바와 같이 본 발명의 취지 및 범위로 부터 벗어나지 않고 많은 변형 또는 변경이 고안에서 만들어질 수 있다는 것을 이해하여야만 한다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 조성물로서,
    HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
    상기 식에서, 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부분에 상응하는 분자 질량은 900 내지 1500 달톤이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부분에 상응하는 분자 질량은 공중합체의 5% 내지 90%를 구성하며, 상기 공중합체 조성물의 다분산성 값은 1.07이하이고, 상기 공중합체는 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의하여 측정된 바 실질적으로 분포화를 갖지 않는 것을 특징으로 하는 저독성 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 다분산성 값이 1.05 이하인 블록 공중합체 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 다분산성 값이 1.03 이하인 블록 공중합체 조성물.
  4. 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체로 구성되는 표면 활성 공중합체 조성물로서,
    HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
    상기 식에서, 소수성 (C3H6O)의 분자 질량은 1750 달톤이고, 공중합체 화합물의 평균 분자 질량은 8400 달톤이며, 상기 공중합체 조성물의 다분산성 값은 1.07이하이고, 상기 공중합체는 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의하여 측정된 바 실질적으로 불포화를 갖지 않는 것을 특징으로 하는 저독성 표면 활성 공중합체 조성물.
  5. 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체로 구성되는 표면 활성 공중합체 조성물로서,
    HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
    상기 식에서 공중합체의 분자 질량은 5,000 내지 15,000 달톤이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부분에 상응하는 분자 질량은 공중합체의 75% 내지 86%를 구성하며, 상기 공중합체 조성물의 다분산성 값은 1.07 이하이고, 상기 공중합체는 핵자기 공명(NMR) 분광법에 의하여 측정된 바 실질적으로 불포화를 갖지 않는 것을 특징으로 하는 저독성 표면 활성 공중합체 조성물.
  6. 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체로 구성되는 표면 활성 공중합체 조성물로서,
    HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
    상기 식에서, 소수성(C3H6O)의 분자 질량은 9,700 달톤이고, 공중합체 화합물의 평균 분자 질량은 10,000 달톤이며, 상기 공중합체 조성물의 다분산성 값은 1.07이하이고, 상기 공중합체는 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의하여 측정된 바 실질적으로 불포화를 갖지 않는 것을 특징으로 하는 저독성 표면 활성 공중합체 조성물.
  7. 하기 일반식을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체로 구성되는 표면 활성 공중합체 조성물로서,
    HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
    상기 식에서, 소수성 (C3H6O)의 분자 질량은 3400 달톤이고, 공중합체 화합물의 평균 분자 질량은 4000 달톤이며, 상기 공중합체 조성물의 다분산성 값은 1.07이하이고, 상기 공중합체는 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의하여 측정된 바 실질적으로 불포화를 갖지 않는 것을 특징으로 하는 저독성 표면 활성 공중합체 조성물.
  8. 먼저 다수의 반응성 수소 원자를 함유하는 염기 화합물과 산화프로필렌을 축합시켜 폴리옥시프로필렌 중합체를 생성시킨 후, 폴리옥시프로필렌 중합체와 산화에틸렌을 축합시켜 하기 일반식,
    HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
    (상기 시기에서, 공중합체의 폴리옥시프로필렌에 상응하는 분자 질량은 900 내지 1500 달톤이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부분에 상응하는 분자 질량은 공중합체의 5% 내지 90%를 구성함)을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 조성물을 제조하는 것으로 구성되는 저독성 표면 활성 공중합체 조성물의 제조 방법에 있어서, 제조된 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 조성물의 다분산성 값이 1.07 이하가 되도록 하고 또한 상기 공중합체는 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의하여 측정될 때 실질적으로 불포화를 갖지 않도록 하기 위하여, 폴리옥시프로필렌 중합체와 산화에틸렌을 축합하는 단계 전에 폴리옥시프로필렌 중합체를 정제하는 것을 특징으로 하는 저독성 표면 활성 공중합체 조성물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 조성물의 다분산성 값이 1.05 이하인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 조성물의 다분산성 값이 1.03 이하인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 폴리옥시프로필렌 중합체가 겔 투과 크로마토그래피에 의해 정제되는 방법.
  12. 먼저 다수의 반응성 수소 원자를 함유하는 염기 화합물과 산화프로필렌을 축합시켜 폴리옥시프로필렌 중합체를 생성시킨 후, 폴리옥시프로필렌 중합체와 산화에틸렌을 축합시켜 하기 일반식,
    HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
    (상기 식에서, 소수성(C3H6O)의 분자 질량은 1750 달톤이고, 공중합체 화합물의 분자 질량은 8400 달톤임)을 가지는 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체의 조성물을 제조하는 것으로 구성되는 저독성 표면 활성 공중합체 조성물의 제조방법에 있어서, 폴리옥시프로필렌 중합체와 산화에틸렌을 축합시키는 단계 전에 폴리옥시프로필렌 중합체를 정제시키므로써, 제조된 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 조성물이 1.07 이하의 다분산성 값을 가지며 또한 상기 공중합체는 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의하여 측정된 바 실질적으로 불포화를 가지지 않는 것을 특징으로 하는, 저독성 표면 활성 공중합체 조성물의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5674911A (en) * 1987-02-20 1997-10-07 Cytrx Corporation Antiinfective polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers and methods of use
KR100224539B1 (ko) * 1991-03-19 1999-10-15 잭 제이 루체스 개선된 생물학적 활성을 가진 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 조성물
US7202225B1 (en) 1993-10-15 2007-04-10 Emanuele R Martin Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof
USRE38558E1 (en) 1991-03-19 2004-07-20 Cytrx Corporation Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity
US6933286B2 (en) 1991-03-19 2005-08-23 R. Martin Emanuele Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof
ZA933926B (en) * 1992-06-17 1994-01-03 Amgen Inc Polyoxymethylene-oxyethylene copolymers in conjuction with blomolecules
US6093391A (en) * 1992-10-08 2000-07-25 Supratek Pharma, Inc. Peptide copolymer compositions
US6153193A (en) * 1993-04-28 2000-11-28 Supratek Pharma Inc. Compositions for targeting biological agents
US6277410B1 (en) * 1992-10-08 2001-08-21 Supratek Pharma Inc. Copolymer compositions for oral delivery
EP0682524B1 (en) * 1993-02-02 2001-10-04 XOMA Technology Ltd. Pharmaceutical compositions containing bactericidal permeability increasing protein and a surfactant
KR100361933B1 (ko) 1993-09-08 2003-02-14 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 화학적으로정의된비중합성결합가플랫폼분자및그것의콘주게이트
JP3819422B2 (ja) * 1993-10-15 2006-09-06 シトリックス コーポレイション 治療用送達組成物及びその使用方法
US5932544A (en) 1994-05-31 1999-08-03 Xoma Corporation Bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) compositions
EP1181937A3 (en) 1994-08-09 2004-02-04 Cytrx Corporation Novel vaccine adjuvant and vaccine
US6353055B1 (en) 1994-11-18 2002-03-05 Supratek Pharma Inc. Polynucleotide compositions
US6221959B1 (en) 1994-11-18 2001-04-24 Supratek Pharma, Inc. Polynucleotide compositions
AU6358898A (en) 1996-09-09 1998-04-17 Alexander V Kabanov Fluorinated copolymeric pharmaceutical adjuncts
US6312685B1 (en) 1998-03-13 2001-11-06 Timothy C. Fisher Red blood cells covalently bound with two different polyethylene glycol derivatives
US6942859B2 (en) 1998-03-13 2005-09-13 University Of Southern California Red blood cells covalently bound with polymers
AU1312800A (en) * 1998-10-09 2000-05-01 Cytrx Corporation Method and composition for treating ischemia and sickle cell anemia
EP1183230A1 (en) * 1999-06-08 2002-03-06 La Jolla Pharmaceutical Valency platform molecules comprising aminooxy groups
AU2001268228A1 (en) 2000-06-08 2001-12-17 La Jolla Pharmaceutical Company Multivalent platform molecules comprising high molecular weight polyethylene oxide
EP1335953A4 (en) * 2000-06-23 2005-03-30 Merck & Co Inc POLYNUCLEOTIDE VACCINE ADJUVANTS AND FORMULATIONS CONTAINING CATIONIC SURFACTANTS, METHODS OF USE THEREOF
US6761824B2 (en) 2000-08-17 2004-07-13 Reeve Lorraine E Process for the fractionation of polymers
US20040266983A1 (en) * 2000-08-17 2004-12-30 Reeve Lorraine E Purified polyoxyalkylene block copolymers
US20040009940A1 (en) * 2000-10-20 2004-01-15 Coleman Michael E. Gene delivery formulations and methods for treatment of ischemic conditions
WO2002061040A2 (en) * 2000-10-20 2002-08-08 Valentis, Inc. Gene delivery formulations and methods for treatment of ischemic conditions
US6492881B2 (en) * 2001-01-31 2002-12-10 Compaq Information Technologies Group, L.P. Single to differential logic level interface for computer systems
EP1389121B1 (en) * 2001-04-24 2012-02-22 Purdue Research Foundation Method and compositions for treating mammalian nerve tissue injuries
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
WO2004010941A2 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
US6966990B2 (en) 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
US7521187B2 (en) * 2002-12-23 2009-04-21 Vical Incorporated Method for freeze-drying nucleic acid/block copolymer/cationic surfactant complexes
CA2508281C (en) * 2002-12-23 2011-08-09 Vical Incorporated Method for producing sterile polynucleotide based medicaments
US7083748B2 (en) * 2003-02-07 2006-08-01 Ferro Corporation Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid
CA2519946C (en) * 2003-03-24 2011-09-06 Biosphere Medical, Inc. Temporary embolization using inverse thermosensitive polymers
US20060008531A1 (en) * 2003-05-08 2006-01-12 Ferro Corporation Method for producing solid-lipid composite drug particles
BRPI0413771A (pt) * 2003-09-05 2006-10-31 Ivy Animal Health Inc copolìmeros de polioxipropileno/polioietileno purificados e método de preparação dos mesmos
JP4898447B2 (ja) 2003-10-14 2012-03-14 プルーロームド インコーポレイテッド 結石破砕術の際の腎結石破片の閉じ込め
WO2005046438A2 (en) 2003-11-06 2005-05-26 Pluromed, Inc. Internal clamp for surgical procedures
JP4521547B2 (ja) * 2004-04-15 2010-08-11 株式会社サンメディカル技術研究所 血液ポンプの流量推定装置
US20060134221A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-22 Vical Incorporated Methods for producing block copolymer/amphiphilic particles
ES2380047T3 (es) * 2005-02-25 2012-05-08 The Regents Of The University Of Michigan Composiciones y procedimientos para el tratamiento y prevención de la miocardiopatía y la enfermedad cardiaca
WO2006105993A2 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Method for shielding functional sites or epitopes on proteins
BRPI0611278A2 (pt) 2005-05-02 2010-08-31 Gen Hospital Corp tratamento de litìase sem litotripsia
WO2007008697A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 University Of Chicago Compositions and methods for refolding of denatured proteins
US20080031847A1 (en) * 2005-12-22 2008-02-07 Pluromed, Inc. Methods and kits for treating lacerations and puncture wounds using inverse thermosensitive polymers
US9155758B2 (en) * 2006-08-01 2015-10-13 Phrixus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic progressive heart failure
JP5513115B2 (ja) 2006-09-11 2014-06-04 プルーロームド インコーポレイテッド 非外傷性閉塞バルーン及びスカート並びにその使用方法
WO2008073938A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Pluromed, Inc. Perfusive organ hemostasis
MX2009009081A (es) * 2007-02-22 2009-10-30 Pluromed Inc Uso de polimeros termosensibles inversos para controlar el flujo de fluidos biologicos despues de un procedimiento medico.
US8372387B2 (en) * 2007-04-05 2013-02-12 Phrixus Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of heart failure
EP2185162A4 (en) * 2007-08-10 2012-04-25 Synthrx Inc POLYMER THERAPY FOR THE TREATMENT OF CHRONIC MICROVASCULAR DISEASES
DK2222697T3 (da) 2007-11-01 2013-03-11 Perseid Therapeutics Llc Immunsuppressive polypeptider og nukleinsyrer
JP5613567B2 (ja) * 2007-11-29 2014-10-22 ジェンザイム・コーポレーション 精製逆感熱性ポリマーを使用する内視鏡的粘膜切除
JP5560201B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 骨格筋欠損症を治療および予防するための組成物および方法
WO2010047793A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 The General Hospital Corporation Cell transplantation
DE102008043343A1 (de) * 2008-10-31 2010-05-06 Evonik Goldschmidt Gmbh Silikonpolyetherblock-Copolymere mit definierter Polydispersität im Polyoxyalkylenteil und deren Verwendung als Stabilisatoren zur Herstellung von Polyurethanschäumen
WO2010072769A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Verfahren zur herstellung von polyether-blockcopolymeren
WO2011049958A2 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Otonomy, Inc. Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations
GB201008902D0 (en) * 2010-05-27 2010-07-14 Imp Innovations Ltd Membrane enhanced polymer sythesis
KR101809301B1 (ko) 2010-08-06 2018-01-18 더 제너럴 하스피털 코포레이션 두잉 비즈니스 애즈 매사츄세츠 제너럴 하스피털 세포 처리 시스템 및 장치
SG190695A1 (en) * 2010-11-15 2013-07-31 Mast Therapeutics Inc Methods for enhancing oxygenation of jeopardized tissue
WO2012129017A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Baxter International Inc. Peritoneal dialysis solutions comprising glucose polymers
FR2977495B1 (fr) * 2011-07-07 2014-03-07 Sanofi Sa Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation
US9662345B2 (en) 2013-06-14 2017-05-30 Professional Compounding Centers Of America Antibiotic composition for inhalation and irrigation
CA2927361A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Mast Therapeutics, Inc. Diuretic induced alterations of plasma volume
JP6202471B2 (ja) 2013-10-31 2017-09-27 日油株式会社 医用ポリオキシプロピレン重合体の製造方法および医用ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロック共重合体の製造方法
EP3166617B1 (en) 2014-07-07 2024-01-10 LifeRaft Biosciences, Inc. A poloxamer composition free of long circulating material and methods for production and uses thereof
US9757411B2 (en) 2014-07-07 2017-09-12 Aires Pharmaceuticals, Inc. Poloxamer therapy for heart failure
WO2016007542A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 Mast Therapeutics, Inc. Poloxamer therapy for heart failure
WO2016007562A1 (en) * 2014-07-07 2016-01-14 Mast Therapeutics, Inc. Methods and compositions for improving hemostasis
US20180353875A1 (en) 2015-12-22 2018-12-13 Basf Se A process for purification of polyether block copolymers
WO2018145949A1 (en) 2017-02-09 2018-08-16 Basf Se A process for purification of polyether block copolymers
SG11202002351SA (en) * 2017-12-21 2020-07-29 Sigma Aldrich Co Llc Poloxamer compositions and methods of making and using same
AU2019250128A1 (en) 2018-10-15 2020-04-30 Avent Inc. Compositions, systems, kits, and methods for neural ablation

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2674619A (en) * 1953-10-19 1954-04-06 Wyandotte Chemicals Corp Polyoxyalkylene compounds
US2979528A (en) * 1953-10-19 1961-04-11 Wyandotte Chemicals Corp Nitrogen-containing polyoxyalkylene detergent compositions
US3022335A (en) * 1955-03-30 1962-02-20 Wyandotte Chemicals Corp Surface active polyoxyalkylene compounds having a plurality of heteric polyoxypropylene-polyoxyethylene chains
US2854378A (en) * 1955-12-08 1958-09-30 Bristol Lab Inc Tetracycline suppository
US3036118A (en) * 1957-09-11 1962-05-22 Wyandotte Chemicals Corp Mixtures of novel conjugated polyoxyethylene-polyoxypropylene compounds
US3089818A (en) * 1960-06-02 1963-05-14 Baxter Laboratories Inc Water dispersible antibiotics
US3228834A (en) * 1962-06-08 1966-01-11 Hoffmann La Roche Pharmaceutical diluent compositions
US3140232A (en) * 1962-12-19 1964-07-07 Pfizer & Co C Color stabilization of tetracycline compositions with polypropylene glycols
US3391196A (en) * 1965-08-16 1968-07-02 Wyandotte Chemicals Corp High equivalent weight hydroxy-terminated ethylene oxide-butylene oxide polyether polyols
US3740421A (en) * 1966-09-19 1973-06-19 Basf Wyandotte Corp Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels
US3450502A (en) * 1967-09-25 1969-06-17 Wyandotte Chemicals Corp Method of operating heart-lung apparatus
US3641240A (en) * 1968-09-27 1972-02-08 Wyandotte Chemicals Corp Method for the treatment of an embolus or thrombus
US3867533A (en) * 1968-12-20 1975-02-18 Basf Wyandotte Corp Preparation of aqueous gel compositions containing a water-insoluble organic ingredient
US3577522A (en) * 1969-10-10 1971-05-04 Wyandotte Chemicals Corp Methods for the treatment of shock with ethylene oxide-polypropylene glycol condensates as blood plasma substitutes
US3590125A (en) * 1969-10-10 1971-06-29 Wyandotte Chemicals Corp Physiological salt solutions of ethylene oxide-polypropylene glycol condensation products as blood plasma substitutes
US3980772A (en) * 1969-12-02 1976-09-14 Baxter Laboratories, Inc. Methods of dissolving blood clots and the like with streptokinase chemically bonded to a carbohydrate matrix
CA959759A (en) * 1970-01-15 1974-12-24 John J. Miskel Method for absorption of drugs
US3867521A (en) * 1970-08-26 1975-02-18 Scherer Corp R P Method for absorption of drugs
US4073886A (en) * 1973-01-30 1978-02-14 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3956259A (en) * 1973-01-30 1976-05-11 Baxter Laboratories, Inc. Fractionation of blood using block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene polymer to recover fraction suitable for organ perfusate
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US3997458A (en) * 1974-04-12 1976-12-14 Deknatel, Incorporated Method of cleansing contaminated wounds and surgical scrub solutions for same
US4104455A (en) * 1975-03-25 1978-08-01 Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd. Polymerization of monomer
US4100271A (en) * 1976-02-26 1978-07-11 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4195167A (en) * 1976-05-28 1980-03-25 Union Carbide Corporation Gradient polymers of two or more cyclic, organic, ring-opening, addition polymerizable monomers and methods for making same
JPS545094A (en) 1977-06-09 1979-01-16 Tokyo Tanabe Co Production of pharmaceutical urokinase from contamination free human urine
DE2732929A1 (de) * 1977-07-21 1979-02-01 Bayer Ag Polyaether, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als lipidabsorptionshemmer
EP0003399B1 (en) * 1978-01-27 1981-11-25 BP Chemicals Limited A method for increasing the selectivity to acetic acid in the production of a mixture of c1 to c3 monocarboxylic acids by oxidation of paraffinic hydrocarbons
DE2808865A1 (de) * 1978-03-02 1979-09-13 Hoechst Ag Mikrobiozide mittel auf der basis von alkyl-di-guanidinium-salzen
US4275244A (en) 1978-05-11 1981-06-23 Basf Wyandotte Corporation Linear polyalkylene ether glycols of high molecular weight
JPS5533194A (en) 1978-08-07 1980-03-08 Scholz D Thomas Stringgfastener device including tremolant
US4305922A (en) * 1978-10-04 1981-12-15 University Patents, Inc. Labeling proteins with 99m-Tc by ligand exchange
US4186253A (en) * 1978-10-10 1980-01-29 The Green Cross Corporation Perfusate for preserving organ to be transplanted and preserving method
DE2850058A1 (de) * 1978-11-18 1980-05-29 Bayer Ag Polyaether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2454409A1 (fr) * 1979-04-18 1980-11-14 Sovam Vehicule tracteur notamment pour avions gros porteurs
FI803077A (fi) * 1979-10-12 1981-04-13 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av myramylpeptider
US4409209A (en) * 1979-10-12 1983-10-11 Ciba-Geigy Corporation Novel phosphorylmuramyl peptides and processes for the manufacture thereof
US4410660A (en) * 1980-05-05 1983-10-18 Montefiore Medical Center Binding assay for the detection of mycobacteria
US4489158A (en) * 1980-05-05 1984-12-18 Montefiore Hospital And Medical Center, Inc. Binding assay for the detection of mycobacteria
US4575484A (en) * 1980-05-05 1986-03-11 Montefiore Medical Center, Inc. Binding assay for the detection of mycobacteria
JPS578223A (en) * 1980-06-19 1982-01-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd Production of alkylene oxide block copolymer
US4378347A (en) * 1980-06-30 1983-03-29 Franco Wayne P Composition for treating the heart for myocardial infarction
US4376118A (en) * 1980-10-06 1983-03-08 Miles Laboratories, Inc. Stable nonaqueous solution of tetracycline salt
GR78246B (ko) * 1981-01-23 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
US4395393A (en) * 1981-08-10 1983-07-26 Basf Wyandotte Corporation Artificial blood emulsifiers
US4407790A (en) * 1981-09-25 1983-10-04 Economics Laboratory, Inc. Method of controlling bloat using nonionic surfactants
EP0098110B1 (en) * 1982-06-24 1989-10-18 NIHON CHEMICAL RESEARCH KABUSHIKI KAISHA also known as JAPAN CHEMICAL RESEARCH CO., LTD Long-acting composition
DE3234084A1 (de) * 1982-09-14 1984-03-15 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von unerwuenschten verwachsungen sowie deren verwendung
SU1183112A1 (ru) * 1983-08-04 1985-10-07 Научно-Исследовательский Институт Экспериментальной И Клинической Терапии Министерства Здравоохранения Гсср Способ лечени острой ишемии миокарда
US4606918A (en) * 1983-08-22 1986-08-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants
US4600652A (en) * 1985-04-01 1986-07-15 Warner-Lambert Company Permanently bonded antithrombogenic polyurethane surface
US5183687A (en) * 1985-06-18 1993-02-02 Emory University Method of treating poultry for coccidiosis
US5114708A (en) * 1985-06-18 1992-05-19 Emory University Method for stimulating growth in animals
US4803070A (en) * 1986-04-15 1989-02-07 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines
US4806352A (en) * 1986-04-15 1989-02-21 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological lipid emulsion adjuvant
US5089260A (en) * 1986-05-15 1992-02-18 Emory University Method of treating ischemic tissue
US4873083A (en) * 1986-05-15 1989-10-10 Emory University Fibrinolytic composition
US5064643A (en) * 1986-05-15 1991-11-12 Emory University Method for treating sickle cell disease
US5032394A (en) * 1986-05-15 1991-07-16 Emory University Method of treating burns
US5041288A (en) * 1986-05-15 1991-08-20 Emory University Method of treating tissue damaged by reperfusion injury
AU6334586A (en) * 1986-05-15 1987-12-01 Emory University Composition and method for treating a thrombus and embolus
US4801452A (en) * 1986-05-15 1989-01-31 Hunter Robert L Fibrinolytic composition
US5071649A (en) * 1986-05-15 1991-12-10 Emory University Method of preventing blockage in catheters
US5250294A (en) * 1986-05-15 1993-10-05 Emory University Improved perfusion medium for transplantation of organs
US5047236A (en) * 1986-05-15 1991-09-10 Emory University Method of treating stroke
US5039520A (en) * 1986-05-15 1991-08-13 Emory University Plasma extender
US5028599A (en) * 1986-05-15 1991-07-02 Emory University Method of treating mycardial damage
US5198211A (en) * 1986-05-15 1993-03-30 Emory University Method of treating myocardial damage
US5030448A (en) * 1986-05-15 1991-07-09 Emory University Method of delivering drugs to damaged or diseased tissue
US4879109A (en) * 1986-05-15 1989-11-07 Emory University Method for treating burns
US5017370A (en) * 1986-05-15 1991-05-21 Emory University Improved method of performing angioplasty procedures
KR880701107A (ko) * 1986-05-15 1988-07-25 원본미기재 피브린용해 조성물
US5080894A (en) * 1986-05-15 1992-01-14 Emory University Method and composition for reducing tissue damage
US4897263A (en) * 1986-05-15 1990-01-30 Emory University Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids
US4937070A (en) * 1986-05-15 1990-06-26 Emory University Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids
US5078995A (en) * 1986-05-15 1992-01-07 Emory University Fibrionolytic composition
US4997644A (en) * 1986-05-15 1991-03-05 Emory University Method of treating adult respiratory distress syndrome
US4837014A (en) * 1986-05-15 1989-06-06 Emory University An improved method of treating sickle cell anemia
JP2527942B2 (ja) * 1986-09-18 1996-08-28 ティーディーケイ株式会社 磁気記録媒体
US5554372A (en) 1986-09-22 1996-09-10 Emory University Methods and vaccines comprising surface-active copolymers
US4764567A (en) 1986-11-20 1988-08-16 Basf Corporation Process for the preparation of polyoxyalkylene block polyethers having enhanced properties
DE3875871T2 (de) * 1987-02-20 1993-04-01 Univ Emory Antiinfektioese verbindungen und verfahren zur verwendung.
US5811088A (en) 1987-02-20 1998-09-22 Emory University Antiinfective compounds and methods of use
JPH07109520B2 (ja) 1987-02-24 1995-11-22 株式会社リコー 電子写真用感光体
US5057540A (en) * 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
DE4014923A1 (de) * 1990-05-10 1991-11-14 Basf Ag Verfahren zur herstellung von urethan- oder urethan- und isocyanuratgruppen enthaltenden hartschaumstoffen nach dem polyisocyanat-polyadditionsverfahren und die hierfuer geeigneten polyoxyalkylen-polyole
KR100224539B1 (ko) * 1991-03-19 1999-10-15 잭 제이 루체스 개선된 생물학적 활성을 가진 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 공중합체 조성물
US5294365A (en) * 1991-12-12 1994-03-15 Basf Corporation Hydroxypolyethers as low-foam surfactants
US5371253A (en) * 1993-12-14 1994-12-06 Arco Chemical Technology, L.P. Process for producing esterified alkoxylated monoglycerides and diglycerides

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