CH642066A5

CH642066A5 - 3-indolyl-tert.-butylaminopropanole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.

Info

Publication number: CH642066A5
Application number: CH759378A
Authority: CH
Inventors: William E Kreighbaum; William T Comer
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-12
Publication date: 1984-03-30
Also published as: BE868943A; NO149311C; YU40528B; SE7807700L; ZA783744B; HU178992B; IT7850228A0; IL55115A0; AU3770478A; HK1385A; DK313878A; FI69835C; DE2830884A1; AU525064B2; JPS6340784B2; AT364821B; NO782407L; ATA508978A; DK156568C; DK156568B

Description

35 Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen der Indolreihe, welche einen Aminosubstituenten aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung und enthaltende Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen 40 Formeln I und II und deren Säureadditionssalze:

CH.

OH

CH2-C-NHCH2CHCH2-0-Ar-X. ch.,

n

(D

ch3

oh

CH2-C-NHCH2CHCH2-0-Ar-Het (II) CH,

worin

Ar für Phenyl oder Naphthyl steht,

X gegebenenfalls an der Gruppe Ar befindliche Substi-60 tuenten betrifft, die unabhängig voneinander folgende Bedeutungen besitzen: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alken-oxy, Alkanoyl, Alkenoyl, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkyl-sulfonyl, Alkylsulfinyl Alkylthio, Alkanamido, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringgliedern und gegebenenfalls 1 bis 3 Alkyl-65 substituenten, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Ringgliedern und gegebenenfalls 1 bis 3 Alkylsubstituenten, wobei jede der vorstehenden Gruppen bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält, Phenyl, Cyclopentenyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hy-

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droxyl, Halogen, Carboxamido, Cyano und Cyanoalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen,

n für die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 steht und die Anzahl der Gruppen X anzeigt, und

Het für einen Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, vorzugsweise einen 5gliedrigen Ring mit 4 C-Ato-men und einem Stickstoffatom, steht und bis zu 1 weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei der Heterocyclus Null bis 2 Ringsub-stituenten aufweist, ausgewählt unter Alkyl, N-Niedrigalkyl--carboxamido, N,N-Di-niedrigalkyl-carboxamido, Carb-alkoxy, wobei jede der vorgenannten Gruppen bis zu 8 C-Atome enthalten kann, Oxo und Carboxamido.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen als antihypertensive Mittel die Besonderheit auf, dass sie ß-adrener-gische Blockierungswirkung und vasodilatorische Wirkung vereinigen. Sie sind auch als Anti-Anginamittel, Antistress-mittel, Antiarrhythmiemittel, Antithrombosemittel und zur Behandlung von Zuständen brauchbar, wo es wünschenswert ist, den Sauerstoffbedarf des Herzens zu verringern, wie beispielsweise bei der Postmyocardinfarkt-Behandlung. Bevorzugte Verbindungen haben eine besonders wünschenswerte Kombination dieser Wirkungen und gegebenenfalls pharmakologische Nebenwirkungen, welche sie für einige der oben aufgeführten Indikationen besonders geeignet machen. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ar für Phenyl steht, n gleich 1 ist und X in ortho-Stellung steht, sind als antihypertensive Mittel bevorzugt. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II kann durch verschiedene Tiermodellversuche gezeigt werden, wie Antagonismus-Wirkung gegen Isoproterenol bei der bei Bewusstsein befindlichen Ratte, bei oraler Behandlung (adre-nergische ß-Rezeptor-Blockierungswirkung), bei der spontan hypertensiven Ratte (antihypertensive Wirkung), der Hinterbeinpräparation beim Hund (vasodilatorische Wirkung), Ouabain-induzierter ventrikulärer Tachycardie beim Hund (antiarrhythmische Wirkung), bei Hunden, bei denen die Koronararterie verschlossen wurde (antiarrhythmische Wirkung), in vitro, indem man die Blutplättchenaggregation bei plättchenreichem Plasma photometrisch misst, nachdem man mit einem thrombogenen Mittel, wie Adenosin-diphosphat oder Collagen behandelt hatte (anti-thrombogene Wirkung)., und mit Hilfe verschiedener anderer Tier- und Laboratoriumsmodellversuche.

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Strukturformeln sowie deren Säureadditionssalze. Für medizinische Zwecke sind die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssa'ze bevorzugt. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche Salze, bei denen das Anion nicht wesentlich zu der Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt und sind als solche die pharmakologischen Äquivalente der Basen der vorstehenden allgemeinen Strukturformeln. In einigen Fällen haben die Salze physikalische Eigenschaften, welche sie für pharmazeutische Forulierungen geeigneter machen, beispielsweise was die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Eignung zum Pressen von Tabletten usw. anbelangt, oder auch die Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit welchen die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden können. Säureadditionssalze, welche den vorstehenden Kriterien hinsichtlich pharmazeutischer Verträglichkeit, beispielsweise der Toxizität, nicht genügen, sind manchmal als Zwischenprodukte zur Isolierung und Reinigung der erfindungsgemässen Substanzen oder für andere chemische Synthesezwecke, wie der Trennung optischer Isomerer brauchbar.

Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Base der vorstehenden Strukturformel, vorzugsweise durch in Kontakt bringen in Lösung, umsetzt. Sie können auch durch Metathese oder Behandeln mit einem Anionen-austauscherharz hergestellt werden, wobei man das Anion eines Salzes der Substanz durch ein anderes Anion ersetzt, 5 wobei die Bedingungen derart sind, dass die Abtrennung der ungewünschten Spezies möglich ist, wie beispielsweise durch Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Eluieren aus oder Retention in einem Anionen-austauscherharz. Zur Salzbildung geeignete pharmazeutisch io verträgliche Salze sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isäthionsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure, Glucosaccharinsäure, Palmitinsäure, Heptansäure, 15 Oxalsäure, Cyclaminsäure und andere Säuren.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Strukturformel enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propanolamin-Seitenkette und kommen sowohl als optisch aktive Isomere als auch als race-20 mische Mischungen davon vor. Die Erfindung umfasst sowohl die optisch aktiven als auch die racemischen Formen. Einige der erfindungsgemässen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Substituenten X oder Het und es existieren diastereoisomere Paare von Racema-25 ten. Auch diese fallen unter den Rahmen der Erfindung.

Die Auftrennung der racemischen Mischungen zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren der vorstehenden Verbindungen erfolgt beispielsweise, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven Säure bildet, von denen dem Fach-3o mann viele bekannt sind, wie optisch aktiver Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, 0,0-di-p-Toluoylweinsäure und 0,0-Dibenzoylweinsäure, oder anderen für diesen Zweck herkömmlich verwendeten Säuren. Die Erfindung umfasst somit die Produkte in der Form der verschiedenen racemi-35 sehen Mischungen und, wo es angebracht erscheint, in Form der optisch aktiven Isomeren.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden systemisch in einer wirksamen^ 40 nicht toxischen Menge an Säuger verabreicht, welche unter Krankheitszuständen leiden, die sich aus übermässiger Stimulierung der adrenergischen ß-Rezeptoren ergeben, oder auch an Säuger, welche Vasodilatation benötigen oder unter Hypertension leiden. Unter wirksamer Dosis versteht man 45 eine Dosis, welche eine adrenergische ß-Rezeptorenblockie-rungswirkung, eine Vasodilatation oder eine anti-hypertensive Wirkung bei dem betroffenen Lebewesen ausübt, ohne dass ungewollte toxische Nebenwirkungen auftreten. Unter systemischer Verabreichung versteht man sowohl orale als auch so parenterale Verabreichung. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intravenöse Injektion oder Infusion, und intraperitoneale, intramuskuläre oder subkutane Injektionen. Es kann auch eine rektale Verabreichung mittels Salben oder Zäpfchen angewandt werden. Die Dosierung beträgt 55 abhängig von der Verabreichungsart von etwa 0,1 [ig bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formeln I oder II oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon.

Akute Toxizitätswerte, gemessen bei der oral behandel-6o ten Maus liegen im Bereich einer ALD,0 von 250 mg/kg bis > 2000 mg/kg Körpergewicht, wobei nicht letale Anzeichen der Medikamentwirkung, wie Stimulierung oder Depression des zentralen Nervensystems, Mydriasis oder Trä-nenfluss ab etwa V2 bis V10 dieser Dosis auftreten. 65 Die Kombination der pharmakologischen Eijenschaften der Verbindung gemäss Beispiel 10, l-{[2-(3-Indolyl)-l,l--dimethyläthyl]-amino}-3-(2-methylphenoxy)-2-propanoI--Hydrochlorid zeigt an, dass sie besonders zur Verwendung

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als antihypertensives Mittel geeignet ist. Sie hat die fünffache adrenergische ß-Rezeptorenblockierung von Propanolol, wie dies durch orale Verabreichung an Ratten und anschliessende Behandlung der Tiere mit Isoproterenol gezeigt wurde. Letztgenannte Verbindung ist ein bekanntes adrenergisches ß-Rezeptor-Stimulans, welches eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks bewirkt. Diese Wirkungen von Isoproterenol werden durch adrenergische ß-Re-zeptoren-Blockierungsmittel antagonisiert, und die oben angegebenen relativen Wirksamkeitswerte werden mittels Regressionsanalyse der logarithmischen Dosis-Ansprechwerte für die beiden Verbindungen aufgestellt. Bei der therapeutischen Anwendung sind die Grösse und die Häufigkeit der Dosierung abhängig von der Verabreichungsart und reicht von 0,2 mg bei der intravenösen Verabreichung bis zu etwa 100 mg oral beim Menschen.

Die Verbindung gemäss dem Beispiel 10 unterscheidet sich von anderen adrenergischen ß-Rezeptorenblockierungs-mitteln dadurch, dass sie bei der Senkung des Blutdruckes der spontan hypertensiven Ratte wirksam ist. Wenngleich adrenergische ß-Rezeptorenblockierung s mittel in der Humanmedizin inzwischen verbreitet zur Behandlung von Hypertension verwendet werden, so ist ihr Wirkungsmechanismus unbekannt und ihre antihypertensive Wirkung kann in den meisten Fällen durch diesen Tierversuch nicht nachgewiesen werden. Verwendet man die erfindungsgemässe Verbindung, so ergibt sich bei der spontan hypertensiven Ratte eine Verringerung des Blutdrucks um 25 mm Hg bei einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung, wobei die Herzfrequenz nur minimal verringert wird. Dies wird als Beweils für die Brauchbarkeit bei Hypertensions-Indikationen angesehen, wo andere adrenergische ß-Rezep-torblockierungsmittel unwirksam oder weniger wünschenswert sind.

Die Verbindung gemäss Beispiel 10 verursacht auch eine Reduktion des Blutdrucks, wenn man sie intravenös an anästhetisierte Hunde in einer Dosis von 3,33 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Sie zeichnet sich weiter dadurch aus, dass sie nicht die Herzfrequenz oder die rechte ventrikuläre Kontraktionskraft vermindert, wie dies bei vielen anderen bekannten ß-Rezeptorenblockierungsmitteln der Fall ist. Die Substanz zeigt sowohl positive inotrope als auch positive chronotrope Wirkung, und diese Wirkungen zeigen sich sogar, wenn das Tier zuerst mit einem adrenergischen ß-Re-zeptoren-blockierungsmittel, wie Sotalol behandelt wurde. Der pulmonäre Arteriendruck bleibt im wesentlichen unverändert, während der Aorta-Blutstrom und die gesamte periphere Resistenz vermindert werden, wobei all die vorgenannten Wirkungen am anästhetisierten Hund gemessen wurden.

Die Verbindung des Beispiels 10 besitzt vasodilatorische Wirkung, was wohl teilweise ihre besondere anti-hypertensive Wirkung bedingt. Bei der anästhetisierten, ganglienblockierten (mit Chlorisondamin-chlorid) in Angiotension gehaltenen Ratte üben unmittelbar wirkende Vasodilatoren, wie Diazoxid eine blutdrucksenkende Wirkung aus. Die Verbindung gemäss Beispiel 10 der vorliegenden Erfindung ist hinsichtlich der Wirkung bei diesem Test dem Diazoxid äquivalent. Die vasodilatatorische Wirkung kann auch durch Pump-Perfusion am Hinterbein von Hunden gezeigt werden, wo Perfusionsdosen von 0,03 bis 1,0 mg/Min. verwendet werden. Nach oraler Verabreichung an Ratten zeigt sich eine Verringerung des Urinvolumens und eine Abnahme der Natriumionenausscheidung, was für vasodilatatorische Verbindungen typisch ist.

Die antithrombogene Wirkung der Verbindung des Beispiels 10 zeigt sich anhand ihrer Fähigkeit, die Blutplätt-chen-Aggregation in vitro in plättchenreichem Plasma nach Verabreichung von ADP oder Kollagen zu verringern. Die in vitro Aktivität dieser Verbindung entspricht der von Sul-octidil oder Papaverin.

Es ist ein Risiko, vorwiegend adrenergische ß-Rezeptoren blockierende Mittel bei Patienten anzuwenden, welche unter nicht-allergischen Bronchospasmen leiden, da diese Mittel dazu neigen, einen Asthmaanfall hervorzurufen oder den Patienten für die Behandlung mit adrenergischen ß-Rezep-toren stimulierenden Mitteln, wie Isoproterenol, welche bei der Behandlung akuter Anfälle verwendet werden, refraktär zu machen. Die Verbindung des Beispiels 10 wirkt nicht bronchospastisch, was sich dadurch zeigt, dass sie den Lun-genventrikeldruck nicht reduziert und bei intravenöser Verabreichung von 0,5 mg/kg Körpergewicht die Reaktion sensitivierter Ratten auf immunologisch induzierte Bronchienverengung nur wenig erhöht. Dagegen verringert Propanolol bei einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht, intravenös verabreicht den Lungenatmungsdruck und bewirkt bei Ratten, welche immunologisch hinsichtlich Bronchienkonstriktion sensitiviert wurden, eine akute broncho-spasti-sche Reaktion.

Bei der Herstellung der pharmazeutischen Mittel, welche die Verbindungen der Formeln I oder II in Form von Dosiseinheiten enthalten und zur oralen Verabreichung bestimmt sind, mischt man die Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Cellu-losederivaten oder Gelatine, sowie mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwach-sen oder dergleichen und presst sie zu Tabletten. Die Tabletten können ohne Überzug verwendet oder mittels bekannter Verfahren überzogen werden, um die Zersetzung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine über eine längere Zeitdauer anhaltende Wirkung zu erzielen. Sind überzogene Tabletten erwünscht, so kann der wie oben beschrieben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, welche gegebenenfalls Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Die Tabletten können auch mit einem Lack, gelöst in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder in einer Lösungsmittelmischung überzogen werden, und gewünschtenfalls kann man diesem Überzug auch Farbstoffe zufügen.

Bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln, welche aus Gelatine und beispielsweise Glycerin oder dergleichen bestehen, wird der aktive Bestandteil mit einem Pflanzenöl gemischt und auf herkömmliche Weise verkapselt. Hartgelatinekapseln können Granulate des aktiven Bestandteils mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Laktose, Saccharose, Sorbit,, Mannit, Stärke (beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke, oder Amylopektin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, welche die Verbindung in Mischung mit einer neutralen Fettbase enthalten oder in Form von rektalen Gelatinekapseln mit einer Mischung von Pflanzenöl oder Paraffinöl.

Flüssige, zur oralen Verabreichung geeignete Präparate sind Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche etwa 0,2 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten.

Zur Injektion geeignete Mittel sind wässrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, welche auf einen physiologisch verträglichen pH-Wert eingestellt sind.

Die Verbindungen der Formeln I und II werden hergestellt, indem man geeignete Ausgangsmaterialien nach bekannten Verfahren behandelt. Repräsentative bekannte Verfahren zur Herstellung von Aryloxypropanolaminverbindun-gen sind in den nachstehenden Patentschriften beschrieben:

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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kanadisches Patent Nr. 834 751 und US-PS 3 984 436. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II nach dem nachstehenden Reaktionsschema:

0 /\

Ar -O-CHaCHCHj

CH3

I

3-Indolyl-CH2C-B CH3

Ar'-OH

(2)

CH3

3-Indolyl-CH2C-NH2

f

CH3

( 4 ) Verbindungen der

Formeln I und II

CH2C6Hs i a

-N-CH2CHCHa oder

—N

-CH20S02R

III

IV

In diesem Reakfionsschema steht Ar' für die Gruppen ArX„ und ArHet, wie sie in Anspruch 1 für die Formeln I und II definiert sind, undB wird durch die Formeln III und IV definiert, worin R eine Niedrigalkylgruppe mit 4 oder weniger C-Atomen bedeutet. Bevorzugt sind die Reaktionen (1) und (2) wobei man in Stufe (1) die geeignet substituierte Phenolverbindung Ar'-OH mit Epichlorhydrin in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Amins umsetzt und anschliessend mit einem wässrigen Alkalimetallhydroxyd behandelt, oder die Reaktion in einem wässrigen Alkalimetall-hydroxyd-Reaktionsmedium durchführt, wodurch der Amin-Katalysator nicht benötigt wird. Man erhält in Stufe (1) einen Ar'-Epoxypropyläther, welcher in Stufe (2) mit 2-(3-Indolyl)--1,1-dimethyläthylamin umgesetzt wird, wobei man dann, abhängig von der Art des verwendeten Ar'OH-Ausgangs-materials eine Verbindung der Formel I oder der Formel II erhält. Jede der Stufen (1) oder (2) kann leicht mit herkömmlicher Laboratoriums- oder Fabrikausstattung unter angenehmen Arbeitsbedingungen durchgeführt werden.

Erhitzt man Epichlorhydrin in einem im wesentlichen molaren Überschuss mit einem Phenol Ar'OH, welches einen oder zwei Tropfen Piperidin als Katalysator enthält, über Nacht in einem Dampfbad, so erfolgt die in Stufe (1) dargestellte Kondensation. Es ergibt sich auch etwas von dem entsprechenden Halogenhydrin-Zwischenprodukt und wird ohne Isolierung durch Behandlung der Mischung mit wässrigem Alkalimetallhydroxyd in das gezeigte Oxiram überführt. Alternativ können das Phenol Ar'OH und Epichlorhydrin in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines verdünnten wässrigen Alkalimetallhydroxyds umgesetzt werden, um die saure Ar'OH Gruppe bei Raumtemperatur zu neutralisieren, wobei sich dann das gewünschte Zwischenprodukt

/°\

Ar'OCH2CHCH2

ergibt.

Stufe (2) besteht einfach darin, dass man das in Stufe (1) hergestellte Oxiran-Zwischenprodukt mit 2-(3-Indolyl)-l,l-

30 -dimethyl-äthylamin entweder unverdünnt oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umsetzt. Es ist kein Katalysator oder Kondensationsmittel erforderlich. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehört 95%iges Äthanol, es können aber auch andere reaktionsinerte or-35 ganische Flüssigkeiten verwendet werden, in denen die Reaktionspartner löslich sind. Dazu gehören, ohne dass diese Aufzählung einschränkend sein soll, Benzol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxyäthan, Äthylenglycol, usw. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen 40 zwischen ungefähr 60°C und 200°C.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I oder II besteht darin, dass man das wie oben definierte Ausgangsmaterial Ar'OH mit einem Reaktionsteilnehmer der Formel

45 CH.,

3-Indolyl-CH2C-B

CH.

entsprechend der Reaktion (3) des obigen Schemas umsetzt, wobei man ein Zwischenprodukt erhält, dass durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in das Endprodukt überführt wird. Der 55 Substituent B in dem in Stufe (3) verwendeten Reaktionsteilnehmer umfasst die durch die Formeln III oder IV definierten Gruppen, welche mit der phenolischen Hydroxylgruppe Ar'OH reagieren, so dass in das Produkt zuerst eine Propanolamin-Seitenkette eingeführt wird.

m Die Reaktionsteilnehmer für Stufe (3) worin B der Formel III entspricht, werden hergestellt, indem man das N-Benzylderivat von 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyläthylamin herstellt und dieses mit Epichlorhydrin unter Anpassung des von L. Villa et al., II. Farmaco. Sci- Ed., 24, (3) 349 (1969) 65 beschriebenen Verfahrens umsetzt.

Die Reaktionspartner worin B der Formel IV entspricht werden durch reduktive Alkylierung von 2-(3-Indolyl)-l,l--dimethyläthylamin mit Glycerinaldehyd nach bekannten

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Verfahren, z.B. unter Verwendung von 5%igem Palladium--auf-Aktivkohle Katalysator in Wasserstoffatmosphäre mit Methanol oder anderen geeigneten, nicht-reaktiven Flüssigkeiten als Lösungsmittel, hergestellt. Setzt man eine optisch aktive Form von Glycerinaldehyd ein, so erhält man ein optisch aktives Endprodukt der Formel I oder II. Das Ami-nopropandiol, das sich bei der vorstehenden reduktiven Al-kylierung ergibt, wird dann in die gewünschte 2-(3-Indolyl)--1,1-dimethyläthyloxazolidinon-Verbindung überführt, worin B der Formel IV entspricht, indem man mit Formaldehyd, unter Verwendung von 37 %igem wässrigem Formaldehyd in am Rückfluss gehaltenem Benzol unter ständigem Abdestil-lieren des Wassers umsetzt. Durch Veresterung mit einem Alkansulfonylchlorid der Formel RS02C1, worin R für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, wird die nötige Gruppe eingeführt, welche mit Ar'OH reagiert.

Das in Stufe (3) hergestellte Zwischenprodukt, worin B der Formel III entspricht, wird in Stufe (4) in ein Produkt der Formel I oder II überführt, indem man auf bekannte Weise debenzyliert, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammoniak. Die in Stufe (3) hergestellten Zwischenprodukte, worin B der Formel IV entspricht, werden in Stufe (4) vorzugsweise durch milde, saure Hydrolyse in die Produkte der Formeln I und II überführt. In diesemFall muss vorsichtig verfahren werden, um eine Zersetzung des Reaktionsteilnehmers zu vermeiden, da der 3-Indolyl-Substituent säureempfindlich ist.

Geeignet sind wässrige, anorganische Säuren in einer Konzentration von 0,1 n bis In bei Temperaturen von 20 bis 100°C. Das Produkt wird in Form der freien Base aus der Hydrolysemischung gewonnen, indem man neutralisiert und den Niederschlag sammelt.

Das verwendete 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyläthylamin wird nach dem Verfahren von H. R. Snyder, et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 3140 (1947) aus 3-Indolylmethyldimethylamin und 2-Nitropropan und Reduktion des erhaltenen 2-(3-Indolyl)--1,1-dimethylnitroäthans hergestellt.

In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in °C gemessen. Die Schmelzpunkt-Werte sind, wo angegeben (korr.) nach den U.S.P. Verfahren korrigiert. Die Kernresonanzspektren (NMR) betreffen die chemische Verschiebung (5) ausgedrückt als parts per million (ppm) verglichen mit Tetramethylsilan (TMS) als Vergleichsstandard. Die relative Fläche der verschiedenen Verschiebungen entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome des speziellen funktionellen Typs im Molekül, und die Art der Verschiebung wird hinsichtlich ihrer Multiplizität angegeben mit breites Singu-lett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t) oder Quadruplett (q), wobei die Kopplungskonstanten (J) falls angebracht, angegeben sind. Die Daten sind wie folgt aufgeführt:

NMR (Lösungsmittel): 6 (relativer Bereich, Multiplizität,

J Wert).

Als Abkürzungen werden verwendet: MeOH (Methanol), DMSO-ds (Deuterodimethylsulfoxyd), i-PrOH (Isopropanol), abs. EtOH (absolutes Äthanol), EtOAc (Äthylacetat), EtOH (95% Äthanol), i-PrOH (Isopropanol). i-PrOAc (Isopropyl-acetat), i-Pr20 (Di-isopropyläther), d [décomposition (Zersetzung)]. Andere verwendete Abkürzungen sind bereits allgemeinen bekannt. Die Angaben bezüglich der Infrarotspektren (IR) umfassen nur die Absorptionswellenzahlen (cm-1) welche zur Identifizierung funktioneller Gruppen von Wert sind. Bei allen IR-Spektraldaten wird zur Bestimmung KBr als Verdünnungsmittel verwendet. TMS wird als interner Standard verwendet. Die Werte der Elementaranalysen sind als Gewichtsprozent angegeben.

Beispiel 1

4-(Methylsulfonyl)-m-tolyloxyniethyl-Oxiran

Zu einer Mischung von 8,1 g (0,0435 Mol) 3-Methyl-4-5 -methylsulfonylphenol und 20,0 g (0,216 Mol) Epichlorhydrin gibt man zwei Tropfen Piperidin als Kondensationskatalysator und erhitzt die Mischung 18 Stunden auf 105-108°C. Dann wird das überschüssige Epichlorhydrin abdestilliert, wobei man Toluol als Schlepper verwendet. Dann io gibt man eine Lösung von 2,1 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser und 70 ml Dimethoxyäthan zu und rührt die Mischung 2 Std., wobei man gelegentlich auf einem Dampfbad erwärmt, um das gesamte Phenoxychlorhydrin in das Oxiran zu überführen. Anschliessend entfernt man das Lösungs-15 mittel durch Destillieren im Vakuum und löst den Rückstand in einer 1 : 1 Mischung (Vol/Vol) von Äther und Benzol. Man trocknet die Lösung über wasserfreiem Natrium-carbonat und führt die Dünnschichtchromatographie durch, um die Reinheit des Oxirans festzustellen, wobei man eine 20 9 : 1 Mischung von Chloroform und Methanol als Entwickler verwendet (Rf = 0,8). Anschliessend entfernt man das Lösungsmittel durch Abdestillieren, wobei man 10,7 g eines Rückstands erhält, der aus dem gewünschten Oxiran besteht. Dann führt man die IR-Absorptionsmessung durch, um 25 praktisch die Abwesenheit von Hydroxylgruppen enthaltenden Verunreinigungen zu bestätigen. Das erhaltene Material kann ohne weitere Reinigung in Beispiel 3 verwendet werden.

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Beispiel 2 2-Chlorphenoxymethyl-Oxiran

Eine Lösung von 12,,9 g (0,1 Mol) 2-Chlorphenol in 35125 ml Wasser, das 6,5 g (0,162 Mol) Natriumhydroxid und 18,5 g (0,2 Mol) Epichlorhydrin enthält, rührt man zusammen 20 Stunden bei 25°C. Man extrahiert die Mischung dann zweimal mit 70 ml Anteilen Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumcarbonat und 40 entfernt das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum. Der Rückstand besteht aus dem gewünschten Oxiran und ist zur weiteren Umwandlung, wie in Beispiel 4 beschrieben, geeignet.

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Beispiel 3

l-{[2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyläthyl]-amin0^-3-[4-methyl-sulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol

50

Man löst 10,7 g des Oxirans gemäss Beispiel 1 in 150 ml Toluol, gibt 8,2 g (0,044 Mol) 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyl-äthylamin zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden am Rückfluss. Man entfernt das Toluol durch Destillieren im Va-55 kuum und überführt einen Teil des Rückstandes in das Acetatsalz, Fp. 142-147°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der gewünschten Struktur. Der Rest der Probe wird in das Hydrochloridsalz überführt, indem man eine Acetonitril-Lösung der Verbindung mit 8n äthanoli-» scher HCl behandelt. Nach Umkristallisation aus CH3CN/ MeOH erhält man 12,5 g Produkt, Fp. 174,0 bis 177,0°C (korr.).

Analyse:

Gefunden: C 59,40 H 6,90 N 5,87 % 65 NMR (DMSO-d6): 1,29 (6, s); 2,52 (3, s); 3,12 (3, s); 3,16

(4, m); 4,18 (3, m); 5,95 (1, bs); 7,10 (8, m); 9,00 (2, bs);

und 11,12 (1, bs).

IR: 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 und 3270.

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Beispiel 4

I-(2-Chlorphenoxy)-3-{[2-(3-indolyl)-l,l-dimethyläthyl]--aminoy-2-propanol

Einen Teil des in Beispiel 2 hergestellten Oxirans, 7 g (0,033 Mol) erhitzt man in Lösung mit 6,3 g (0,033 Mol) 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyl-äthylamin in 70 ml Äthanol zum Rückfluss. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt und den viskosen flüssigen Rückstand löst man in 200 ml Äther, säuert mit 8n äthanolischer HCl an und entfernt die Lösungsmittel erneut durch Abdestillieren. Durch Zugabe von Acetonitril und Reiben mit einem Glasstab wird die Kristallisation induziert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril und Di-isopro-pyläther erhält man 4,8 g Produkt, Fp. 150,5-153,5°C (korr.). s Analyse:

gefunden: C 61,54 H 6,41 N 6,94 % NMR (DMSO-de): 1,28 (6, s); 3,22 (4, m); 4,25 (3, m); 5,96

(1, bs); 7,23 (9, m); 8,84 (2, bs); und 11,12 (1, bs). IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 und 2780.

io Durch Anpassung der vorstehenden Verfahren erhält man die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Produkte.

Verbindung der Formeln I und II Beispiele 5-14

Beispiel ArXn oder ArHet Fp. °C (korr.) Lösungsmittel zur Elementar- NMR (DMSO-de) IR

Nr. Umkristallisation analyse

1-Naphthyl

232,0-233,0 Hydrochlorid

MeOH/CH,CH

C H N

70,47 7,07 6,47

1,28 (6,s) 3,24 (4,m) 4,28 (3,m) 6,01 (l,d,

4,4 Hz) 7,39 (12,m) 8,90 (2,bs) 11,00 (l,bs)

750, 800, 1270, 1460,

775, 1110, 1400, 1580, 2780

3-Methylphenyl

165,0-167,0 Hydrochlorid

MeOH / i-PrOH

C H N

67,76 7,62 7,05

1,30 2,28 3,18 4,13 5,93 7,10 8,72 9,12 11,00

(6,s) (3,s)

(4,m) (3,m) (l.bs) (9,m) (l,bs) (l,bs) (l.bs)

745, 770, 1160, 1260, 1450, 1490, 1580, 1600, 2780

3-Chlorphenyl

197,0-198,0 Hydrochlorid

MeOH/abs.EtOH

C H N

a

61,34 6,36 6,75 17,14

1,30 (6,s)

3,20 (4,m)

4,17 (l,d,

6,03 (l,d,

5,0 (Hz)

7,20 (9,m)

8,86 (l,bs)

9,30 (l,bs)

750, 770,

1110, 1230,

1275, 1475,

1580, 1590,

2800, 3340

2-Äthoxyphenyl

173,0-175,0 Hyrochlorid

MeOH/i-PrOH

2-Acetylphenyl

161,0-163,0 Hydrochlorid

CHSCN

C

65,86

1,30 (6,s)

740,

755,

H

7,51

1,32 (3,t,

1130,

1215,

N

6,63

7,0 Hz)

1260,

1510,

3,29 (4,m)

1580,

1590,

4,11 (5,m)

2800

5,99 (l,bs)

7,22 (9,m)

8,90 (l,bs)

9,31 (l,bs)

C

65,73

1,30 (6,s)

745,

755,

C

65,59

2,65 (3,s)

1240,

1450,

H

7,10

3,20 (4,m)

1485,

1590,

H

6,94

4,30 (3,m)

1665,

2780

N

7,05

6,04 (l,bs)

N

7,03

7,41 (9,m)

8,86 (l,bs)

642066

8

Beispiel ArXn oder ArHet Fp. °C (korr.) Nr.

Lösungsmittel zur Umkristallisation

Elementaranalyse

NMR (DMSO-ck) IR

10*

2-Methylphenyl

11

2-(lH-Pyrrol-l-yl)-phenyl

12

(4-Methylsul-fonyl)-phenyl

13

14

conh,

(2-Methylsul-fonyl)-phenyl

173,0-174,5

MeOH/EtOAc

C

68,09

1,30 (6,s)

750, 1170,

Hydrochlorid

H

7,77

2,20 (3,s)

1250, 1460,

N

7,16

3,28 (4,m)

1500, 2800,

4,15 (3,m)

3300

6,02 (l,d,

4,2 Hz)

7,22 (9,m)

9,15 (2,bs)

11,30 (l,bs)

124,0-126,0

EtO Ac/i-PrO Ac

C

74,40

1,10 (6,s)

740, 1100,

Base

H

7,32

2,33 (l,bs)

1230, 1450,

N

10,38

2,80 (4,m)

1510, 1590,

3,96 (3,m)

3160, 3400

5,92 (l,bs)

6,33 (2,m)

7,19 (11,m)

8,10 (l,bs)

217,0-220,0

MeOH/abs.EtOH

C

58,32

1,30 (6,s)

760, 780,

Hydrochlorid

H

6,62

3,16 (3,s)

1155, 1300,

N

6,90

3,35 (4,m)

1510, 1600,

4,26 (3,m)

2800

6,07 (l,bs)

7,0-8,0 (9,m)

8,85 (l,bs)

9,25' (l,bs)

224,5-227,5

abs.EtOH/EtOAc

C

61,41

1,30 (6,s)

760, 1430,

Hydrochlorid

C

61,24

2,55 (2,m)

1510, 1600,

Hemihydrat

H

6,90

3,25-4,25

1680, 3400

H

6,59

(10,m)

N

10,81

6,05 (l,bs)

N

10,72

7,35 (11,m)

Cl

7,34

8,90 (l,bs)

9,31 (l,bs)

175,0-179,0

Me0H/i-Pr20

C

57,23

1,39 (6,s)

750, 1130,

Hydrochlorid

C

57,37

3,60 (3,s)

1150, 1300,

Hemihydrat

H

6,91

3,62 (4,m)

1450, 1485,

H

6,61

4,42 (3,m)

1590, 1625

N

5,90

6,22 (l,m)

N

5,94

7,42 (9,m)

9,00 (l,bs)

9,51 (l,bs)

* In Beispiel 10 wurden das 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyläthylamin und das Oxiran-Zwischenprodukt bei 140°C 1/2 Stunde lang ohne Lösungs- oder Verdünnungsmittel miteinander umgesetzt.

Beispiel 15

Tabletten

Man vermischt die nachfolgenden Bestandteile in den 55 angegebenen Gewichtsteilen nach herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren, wodurch man eine Tablettengrundlage erhält.

Bestandteile

Menge

Lactose

Maisstärke

Talkum

Traganth

Magnesiumstearat

79 10 6 4 1

65 Diese Tablettengrundlage mischt man mit soviel l-{[2-(3--Indolyl)-l,l-dimethyläthyl]-amino}-3-(2-methylphenoxy)-2--propanol-Hydrochlorid (Beispiel 10), dass man Tabletten erhält, welche 10, 20, 40. 80,160 und 320 mg aktiven Wirk-

9

642066

Stoff enthalten, und presst sie in einer herkömmlichen Tablettenpresse.

Beispiel 16

Trocken gefüllte Kapseln

Die nachstehenden Bestandteile mischt man auf herkömmliche Weise in den angegebenen Gewichtsteilen.

0

Bestandteile

Menge ch3ch=chc ^

0 / \

och2chch2

Beispiel 20

Bestandteile

Menge

Lactose, USP

50

Stärke

5

Magnesiumstearat

2

ch3so

15 Beispiel 21

0 / \

och2chch2

Dann gibt man soviel l-{[2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyl-äthyl]-amino}-3-(2-methyIphenoxy)-2-propanol-Hydrochlo-rid (Beispiel 10) zu der Mischung, dass man Kapseln erhält, welche 10, 20, 40, 80,160 und 320 mg aktiven Bestandteil, abgefüllt in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse, enthalten.

Beispiel 17

Lösung

Man stellt eine Lösung von l-{[2-(3-Indolyl)-l,l-dime-thyläthyl]-amino}-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-Hydro-chlorid (Beispiel 10) aus folgenden Bestandteilen her:

20

aktiver Bestandteil 20 g

Saccharose, USP 400 g 35

Sorbit, USP 100 g

Bentonit 20 g

Geschmacksstoffe, soviel wie erforderlich 40 mit Wasser auffüllen auf 1 Liter.

P\

och2chch2

Beispiel 22

Beispiel 23

O /\

— och2chch2

s-ch.

O / \

och2chch2

nhcoch.

Beispiel 24

Jeder Milliliter dieser Lösung enthält etwa 20 mg aktives Material.

Wendet man die Verfahren gemäss den Beispielen 1 oder 2, oder andere herkömmliche Verfahren bei geeigneten Phenolen an, so erhält man die nachstehenden Oxirane, die man dann durch Umsetzung mit 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyl-äthylamin gemäss den Beispielen 3 oder 4 in die entsprechenden Verbindungen der Formeln I oder II überführt.

c= ch

O /\

_o-ch2chch2

Beispiel 18

0 / \

0-ch2chch2 ch2ch=ch2

Beispiel 25

O / \

och2chch2

conh,

O / \

och chch

Beispiel 26

O / \

och2chch2

och2ch=ch2

Beispiel 19

Beispiel 27

642066

10

Cl

O /\

och2chch2

Cl

Beispiel 28

O / \

och2chch2

Beispiel 29

O /\

och2chch2

Br

O / \

och2chch2

o / \

och2chch2

20

Beispiel 35

O / \

och2chch2

conh,

Beispiel 30

O / \

,och chch2

N

"conhch :

Beispiel 31

30

35

conh,

à

Beispiel 36

ch30

o / \

0chochch.

Z à

Br

Beispiel 37

O

och2chch2

O

n'

con(ch3)2

Beispiel 32

O / \

och2chch2

C02C2n5

Beispiel 38

// w-och2c4h2

ch,

a

0

och2chch2

o n v_/

Beispiel 33

Beispiel 39

11

642066

/ \

O / \

,och2chch2

s n

V

Beispiel 40

O /\

och2chch2

so2ch3

Beispiel 46

wwu2^HCH2

Beispiel 41

O

/\

^fX/OCHjCHCHj ch3co2

CH,CN

Beispiel 42

O /\

och2chch2

ch2ch(ch3)

Beispiel 43

—„2jhch2

30

40

Beispiel 47

O /\

och2chch2

cf.

O /\

och2chch2

Beispiel 48

Beispiel 49

no,

O /\

och chch2

nh,

O

/ \

och2chch2

Beispiel 50

O / \

■och chch

Beispiel 44

O /\

och chch

Beispiel 45

Beispiel 51

O

/\

och chch2

Beispiel 52

642066

12

O

Die physikalischen Eigenschaften wurden wie folgt bestimmt:

Beispiel 19

l-{[2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyläthyl]-amino}-3-[2-(2-pro-penyl)-phenoxy]-2-propanol-Hydrochlorid, Fp. 163,0-168,6°C, (korr.), umkristallisiert aus MeOH/i-PraO.

Analyse:

gefunden: C 69,22 H 7,56 N 6,70 % NMR (DMSO-de): 1,30 (6, s); 3,32 (6, m); 4,20 (3, m); 5,03 (2, m); 6,00 (2, m); 7,25 (9, m); 8,90 (1, bs); 9,60 (1, bs) und 11,40 (1, bs).

IR: 752, 1120, 1245, 1455, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980, und 3350.

Beispiel 43

l-{[2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyläthyl]-amino}-3-[2-(2-me-thyl-l-propyl)-phenoxy]-2-propanol-Hydrochlorid, Fp. 163,0-166,0°C (korr.), umkristallisiert aus MeOH/CH3CN. j Analyse:

gefunden: C 69,34 H 8,19 N 6,49 % NMR (DMSO-de): 0,81 (3, t, 7,0 Hz); 1,17 (3, d, 7,0 Hz); 1,32 (6, s); 1,39 (2, m); 3,28 (5, m); 4,22 (3, m); 6,04 (1, bs); 7,22 (9, m); 9,00 (1, bs); 9,60 (1, bs); 11,20 (1, io bs).

IR: 750,1100, 1240, 1450,1490,1582,1600, 2780, 2960, und 3320.

15

Beispiel 45

3-(2-ÄthyIphenoxy)-l-{[2-(3-indolyl)-l,l-dimethyläthyl]--amino}-2-propanol-Hydrochlorid, Fp. 170,0-171,5:IC (korr.), umkristallisiert aus EtOH.

20 Analyse:

gefunden: C 68,36 H 7,95 N 6,85 % NMR (DMS0-d6): 1,21 (3,5, 7,0 Hz); 1,33 (6, s); 2,64 (2, m); 3,24 (4, m); 4,21 (3, m); 6,00 (1, bs); 7,25 (9, m); 9,00 (1, bs); und 9,55 (1, bs).

25 IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970, und 3350.

Claims

642066
,2 6 5 / \ -n - ch2 - ch - ch.

oder für

20

CH20S02R

n

O

worin R eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen dar-25 stellt,,

steht,

umsetzt und die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse oder Hydrogenolyse unterwirft.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, X in ortho-Stellung ist und n die ganze Zahl 1 bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Indolderivate der allgemeinen Formeln I oder II

OH-

i J

OH

CH2-C-NHCH2CHCH2-0-Ar-Xn (I) CH.,

?h3

OH

umsetzt.
3-Indolyl-CH2 - C - NH2

ch„

i5 CH^-C^Hc .<3

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, X Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen bedeutet und n die ganze Zahl 1 bedeutet.

3-Indolyl-CH^ - c ~ b ,

^ I

10

CH2-C-NHCH2CHCH2-0-Ar-Het (H) CH_

ch.

worin B für und deren Säureadditionssalze, worin

Ar für Phenyl oder Naphthyl steht,

X gegebenenfalls an der Gruppe Ar befindliche Substi-tuenten betrifft, die unabhängig voneinander folgende Bedeutungen besitzen: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alken-oxy, Alkanoyl, Alkenoyl, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkyl-sulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkanamido, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringgliedern und gegebenenfalls 1 bis 3 Alkyl-substituenten, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringgliedern und gegebenenfalls 1 bis 3 Alkylsubstituenten, wobei jede der vorstehenden Gruppen bis 8 Kohlenstoffatome enthält; Phenyl, Cyclopentenyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxyl, Halogen, Carboxamido, Cyano und Cyanoalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen,

n für die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 steht und die Anzahl der Gruppen X anzeigt, und

Het für einen Stickstoff-Heterocyclus steht, der 5 oder 6 Ringglieder und bis zu 1 weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei der Heterocyclus Null bis 2 Ringsubstituenten enthält, ausgewählt unter Alkyl, N-Niedrigalkyl-carboxamido, N,N-Di--niedrigalkyl-carboxamido, Carbalkoxy, wobei jede der vorgenannten Gruppen bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthalten kann; Oxo und Carboxamido.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin X Methyl bedeutet.
5. l-{[2-(3-Indolyl)-l,l-dimethyläthyl]-amino}-3-(2-me-thylphenoxy)-2-propanol, sowie dessen Hydrochlorid als Verbindungen nach Anspruch 1.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl steht, X Cyano bedeutet und N die ganze Zahl 1 ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ar'-OH

worin Ar' für ArXn oder ArHet mit den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen steht,

zuerst mit Epichlorhydrin und anschliessend mit einer Verbindung der Formel ch3
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ar'-OH, worin Ar' für ArXn oder ArHet s mit den im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen steht, mit einer Verbindung der Formel ch3
9. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, 30 dass es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einem pharmazeutischen Träger enthält.