NO149311B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE PROPANOL INDUSTRIES - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive propanolindolderivater med formelen: The present invention relates to an analogue method for the production of therapeutically active propanolindole derivatives with the formula:

og syreaddisjonssalter av disse, hvor and acid addition salts thereof, where

Ar er fenyl eller naftyl, Ar is phenyl or naphthyl,

X er eventuelle substituenter på fenylringen, og kan være X are any substituents on the phenyl ring, and can be

like eller forskjellige grupper valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkenoksy, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloksy, alkenoyl- same or different groups selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloxy, alkenoyl-

oksy, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringledd og 1-3 eventuelle alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringledd og 1-3 eventuelle alkylsubstituenter, hvori hver av de foregående fenylsubstituenter har inntil 8 karbonatomer, trifluormetyl, nitro, amino, hydroksyl, halogen, karboksamido, cyano og cyanoalkyl med fra 2 til 4 karbonatomer, oxy, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkanamido, cycloalkyl with 3-6 ring members and 1-3 optional alkyl substituents, cycloalkylalkyl with 3-6 ring members and 1-3 optional alkyl substituents, in which each of the preceding phenyl substituents has up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, nitro , amino, hydroxyl, halogen, carboxamido, cyano and cyanoalkyl with from 2 to 4 carbon atoms,

n er 0, 1 eller 2, som antallet X-grupper. n is 0, 1 or 2, as the number of X groups.

De ovenfor anførte forbindelser er meget gode som antihypertensive midler ved at de forener adrenerg B-blokkerende aktivitet og vasodilator aktivitet. De er også anvendbare som antianginale midler, antistressmidler, antiarytmiske midler, antitrombogene midler og til behandling av tilstander hvor det er ønskelig å redusere hjertets oksygenbehov, såsom postmyokardial infarkt. Foretrukne forbindelser har en særlig ønskelig kombinasjon av The compounds listed above are very good as antihypertensive agents in that they combine adrenergic B-blocking activity and vasodilator activity. They are also applicable as antianginal agents, antistress agents, antiarrhythmic agents, antithrombogenic agents and for the treatment of conditions where it is desirable to reduce the heart's oxygen demand, such as postmyocardial infarction. Preferred compounds have a particularly desirable combination of

de ovennevnte virkninger og farmakologiske hjelpevirkninger the above-mentioned effects and pharmacological auxiliary effects

eller mangel av disse, som gjør dem særlig egnet for spesifikke indikasjoner blant de anførte. Forbindelser med formelen I, or lack thereof, which makes them particularly suitable for specific indications among those listed. Compounds of formula I,

hvor Ar er fenyl, n = 1 og X befinner seg i ortostilling, foretrekkes for antihypertensiv bruk. Anvendbarheten av forbindelsene med formelen I kan demonstreres i forskjellige dyremodeller, herunder antagonisme av isoproterenol i oralt behandlede, ikke-bevisstløse rotter (adrenerg B-reseptor blokkerende virkning), spontant hypertensive rotter (antihypertensiv virkning), hunde-bakpote preparasjon (vasodilatorvirkning) , ouabain-indusert ventrikulær takykardi i hunder (antiarytmisk virkning), i kransarterie okkluderte hunder (antiarytmisk virkning), in vitro ved. måling av blodplateaggregering i platerikt plasma fotometrisk etter virkning av et trombogent middel, såsom adeno-sindifosfat eller kollagen (antitrombogen virkning), samt i forskjellige andre dyre- og laboratoriemodeller. where Ar is phenyl, n = 1 and X is in the ortho position, is preferred for antihypertensive use. The applicability of the compounds of formula I can be demonstrated in various animal models, including antagonism of isoproterenol in orally treated, non-conscious rats (adrenergic B-receptor blocking effect), spontaneously hypertensive rats (antihypertensive effect), dog hindpaw preparation (vasodilator effect), ouabain -induced ventricular tachycardia in dogs (antiarrhythmic effect), in coronary artery occluded dogs (antiarrhythmic effect), in vitro by. measurement of platelet aggregation in platelet-rich plasma photometrically after the action of a thrombogenic agent, such as adenosine diphosphate or collagen (antithrombogenic action), as well as in various other animal and laboratory models.

Til medisinsk bruk foretrekkes de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er slike salter hvor anionen ikke bidrar vesentlig til saltets toksisitet eller den farmakologiske aktivitet,, og som sådanne er de farmakologisk ekvivalente med basene med den ovenfor anførte strukturformel. I visse tilfeller har saltene fysikalske egenskaper som gjør dem mer ønskelige for formulerings-formål, såsom løselighet, mangel på hydroskopi, kompressibili-tet med hensyn til tablettfremstilling og forenelighet med andre bestanddeler som stoffene kan anvendes sammen med for farmasøy-tiske formål. Syreaddisjonssalter som ikke oppfyller de ovennevnte kriterier med hensyn til farmasøytisk godtagbarhet, f.eks. med hensyn til toksisitet, er av og til verdifulle som mellom-produkter for isolering og rensing av de forskjellige forbindelser eller til andre kjemiske synteseformål, såsom atskillelse av optiske isomerer. For medical use, the pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferred. The pharmaceutically acceptable acid addition salts are such salts where the anion does not contribute significantly to the toxicity of the salt or the pharmacological activity, and as such they are pharmacologically equivalent to the bases with the structural formula stated above. In certain cases, the salts have physical properties that make them more desirable for formulation purposes, such as solubility, lack of hydroscopicity, compressibility with respect to tablet production and compatibility with other ingredients with which the substances may be used for pharmaceutical purposes. Acid addition salts which do not meet the above criteria with regard to pharmaceutical acceptability, e.g. with regard to toxicity, are occasionally valuable as intermediates for the isolation and purification of the various compounds or for other chemical synthesis purposes, such as the separation of optical isomers.

Syreaddisjonssaltene fremstilles ved omsetning av en base med den ovenfor anførte generelle formel med syren, fortrinns-vis ved kontakt i løsning. De kan også fremstilles ved metatese eller behandling med en anionbytterharpiks, hvorved anionen av et salt av forbindelsen erstattes med en annen anion under be-tingelser som muliggjør fraskillelse av de uønskete stoffer, såsom, ved utfelling fra løsning eller ekstraksjon i et løsnings-middel eller eluering fra eller tilbakeholdelse i en anionbytterharpiks. Farmasøytisk akseptable syrer med henblikk på saltdan-neise omfatter saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, sitronsyre, eddiksyre, benzoesyre, fosforsyre, salpetersyre, slimsyre, ise-tionsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, glukosakkarinsyre, palmitinsyre, heptansyre, oksalsyre, cyklamsyre og andre. The acid addition salts are produced by reacting a base with the above general formula with the acid, preferably by contact in solution. They can also be prepared by metathesis or treatment with an anion exchange resin, whereby the anion of a salt of the compound is replaced by another anion under conditions which enable separation of the unwanted substances, such as, by precipitation from solution or extraction in a solvent or elution from or retention in an anion exchange resin. Pharmaceutically acceptable acids for the purposes of salt formation include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, citric acid, acetic acid, benzoic acid, phosphoric acid, nitric acid, mucilaginous acid, isethionic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, glucosaccharic acid, palmitic acid, heptanoic acid, oxalic acid, cyclamic acid and others.

Forbindelsene med den viste generelle formel inneholder The compounds with the general formula shown contain

et asymmetrisk karbonatom i propanolaminsidekjeden og forekommer som optisk aktive isomerer og som racemiske blandinger av disse. Noen av forbindelsene inneholder et asymmetrisk karbonatom i an asymmetric carbon atom in the propanolamine side chain and occurs as optically active isomers and as racemic mixtures thereof. Some of the compounds contain an asymmetric carbon atom i

X- eller Het-substituenten, og diastereoisomere par av racemater eksisterer. the X or Het substituent, and diastereoisomeric pairs of racemates exist.

Spalting av de racemiske blandinger til fremstilling av Cleavage of the racemic mixtures for the preparation of

de optisk aktive isomerer av de ovennevnte forbindelser utføres f.eks. ved dannelse av et salt med en optisk aktiv syre hvorav det er kjent mange av fagfolk på området, såsom optisk aktive vin-, mandel-, kol-, 0,O-di-p-toluoylvin- og 0,O-dibenzoylvin-syrer eller andre syrer som konvensjonelt anvendes for dette formål. Oppfinnelsen omfatter både fremstillingen av forbindelsen i form av de forskjellige racemiske blandinger og i form av de optisk aktive isomerer, hvor dette er mulig. the optically active isomers of the above-mentioned compounds are carried out e.g. by forming a salt with an optically active acid, many of which are known to those skilled in the art, such as optically active tartaric, mandelic, carbonic, 0,O-di-p-toluoyltartaric and 0,O-dibenzoyltartaric acids or other acids which are conventionally used for this purpose. The invention encompasses both the preparation of the compound in the form of the various racemic mixtures and in the form of the optically active isomers, where this is possible.

For terapeutiske formål kan man systemisk administrere For therapeutic purposes, one can systemically administer

en effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne enten et pattedyr, herunder menneske, med en sykdomstilstand som skyldes overdrevet stimulering av de adrenerge 6-reseptorer, eller til et pattedyr som krever vasodilatasjon, eller til et pattedyr med hypertensjon. En effektiv mengde skal bety en dose som utøver en adrenerg B-reseptor-blokkerende virkning, en vaso-dilatorisk virkning eller en antihypertensiv virkning i det an-grepne dyr uten vesentlige toksiske bivirkninger. Med systemisk administrering menes administrering som omfatter både orale og parenterale veier. Eksempler på parenteral administrering er intravenøs injeksjon eller infusjon og intraperitoneal, intramus-kulær eller subkutan injeksjon. Rektal administrering ved hjelp av salver eller stikkpiller kan benyttes. Doseringen vil variere avhengig av administreringsveien med fra 0,1 ug til 100 mg/kg legemsvekt av forbindelsen med formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne, som en dose som vanligvis gir den ønskete terapeutiske virkning. Akutte toksisiteter målt på oralt behandlede mus ligger i intervallet fra ALD^^ 250 mg/kg til >2000 mg/kg legemsvekt med ikke-letale tegn på legemiddels- an effective, non-toxic amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof either to a mammal, including a human, having a disease state resulting from excessive stimulation of the adrenergic 6-receptors, or to a mammal requiring vasodilatation, or to a mammal with hypertension. An effective amount shall mean a dose which exerts an adrenergic B-receptor blocking effect, a vaso-dilatory effect or an antihypertensive effect in the affected animal without significant toxic side effects. Systemic administration means administration that includes both oral and parenteral routes. Examples of parenteral administration are intravenous injection or infusion and intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous injection. Rectal administration using ointments or suppositories can be used. The dosage will vary depending on the route of administration with from 0.1 µg to 100 mg/kg body weight of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, as a dose which usually produces the desired therapeutic effect. Acute toxicities measured in orally treated mice range from ALD^^ 250 mg/kg to >2000 mg/kg body weight with non-lethal signs of drug-

virkning, såsom sentralnervesystemstimulering eller depresjon, mydriase eller porefremkallelse ved h til 1/10 av denne dose. effect, such as central nervous system stimulation or depression, mydriasis or pore induction at h to 1/10 of this dose.

Kombinasjonen av farmakologiske egenskaper for forbindelsen 1-[[2-(3-indolyl)-l,1-dimetylety1]-amino ]- 3-(2-metylfenoksy)-2-propanolhydroklorid (eksempel 8 nedenfor) viser at den er særlig egnet for antihypertensiv bruk. Den har 5 ganger så stor adrenerg B-reseptor-blokkerende styrke som propanolol påvist ved oral administrering i rotter etterfulgt av at dyrene utsettes for intravenøst administrert isoproterenol. Den sistnevnte er et velkjent adrenerg B-reseptor-stimuleringsmiddel, som bevirker en økning i hjertehastighet og en reduksjon i blodtrykk. Disse virkninger av isoproterenol motvirkes av adrenerg B-reseptor-blokkerende midler, og de ovenfor anførte relative styrkeverdier fremkom ved regressjonsanalyse av log dosereaksjonsdata for de to forbindelser. For terapeutisk bruk vil dosestørrelse og fre-kvens variere med individet og administreringsveien, hvorved fra ca. 0,2 mg ved intravenøs administrering til ca. 100 mg oralt er passende for mennesket. The combination of pharmacological properties of the compound 1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol hydrochloride (Example 8 below) shows that it is particularly suitable for antihypertensive use. It has 5 times the adrenergic B-receptor blocking potency of propanolol demonstrated by oral administration in rats followed by exposure of the animals to intravenously administered isoproterenol. The latter is a well-known adrenergic B-receptor stimulant, which causes an increase in heart rate and a decrease in blood pressure. These effects of isoproterenol are counteracted by adrenergic B-receptor blocking agents, and the above relative potency values were obtained by regression analysis of log dose response data for the two compounds. For therapeutic use, dose size and frequency will vary with the individual and the route of administration, whereby from approx. 0.2 mg by intravenous administration to approx. 100 mg orally is appropriate for humans.

Forbindelsen ifølge eksempel 8 avviker fra andre adrenerge B-reseptor-blokkerende legemidler ved at den er effektiv for senkning av blodtrykket i den spontant hypertensive rotte. Selv om adrenerge B-reseptor-blokkerende midler har funnet utstrakt anvendelse i humanmedisinen for behandling av hypertensjon, er deres virkningsmekanisme ukjent, og deres antihypertensive virkning kan i de fleste tilfeller ikke påvises ved denne dyreprøve. Med den foreliggende oppfinnelse i den spontant hypertensive rotte forekommer det en blodtrykkreduksjon på 25 mm Hg ved en dose på 100 mg/kg legemsvekt oralt med bare en minimal reduksjon i hjerteslag. Dette må antas å vise anvendbarhet for hypertensive indikasjoner hvor andre adrenerge B-reseptor-blokkerende legemidler ikke funksjonerer eller er mindre ønskelige. The compound of Example 8 differs from other adrenergic B-receptor blocking drugs in that it is effective in lowering blood pressure in the spontaneously hypertensive rat. Although adrenergic B-receptor blocking agents have found extensive use in human medicine for the treatment of hypertension, their mechanism of action is unknown, and their antihypertensive effect in most cases cannot be demonstrated in this animal test. With the present invention in the spontaneously hypertensive rat, a blood pressure reduction of 25 mm Hg occurs at a dose of 100 mg/kg body weight orally with only a minimal reduction in heart rate. This must be assumed to show applicability for hypertensive indications where other adrenergic B-receptor-blocking drugs do not function or are less desirable.

Forbindelsen ifølge eksempel 8 bevirker også en blodtrykksreduksjon ved intravenøs administrering til bedøvede hunder i en dose på 3,33 mg/kg legemsvekt. Den utmerker seg ytterligere ved at den ikke senker hjerteslag eller høyre ventrikulær kontrak-tilkraft, slik det er tilfellet med mange kjente adrenerge 8-reseptor-blokkerende midler. Forbindelsen oppviser både en-positiv inotropisk og en positiv kronotropisk virkning, og disse virkninger kan iakttas selv når dyret først behandles med et adrenerg B-reseptor-blokkerende middel, såsom sotalol. Lunge-arterietrykket forblir stort sett uforandret, mens aortablodstrøm og totalperiferal motstand avtar, alt i den bedøvede hund. The compound according to example 8 also causes a blood pressure reduction when administered intravenously to anesthetized dogs in a dose of 3.33 mg/kg body weight. It is further distinguished by the fact that it does not lower heart rate or right ventricular contractile force, as is the case with many known adrenergic 8-receptor blocking agents. The compound exhibits both a positive inotropic and a positive chronotropic effect, and these effects can be observed even when the animal is first treated with an adrenergic B-receptor blocking agent, such as sotalol. Pulmonary artery pressure remains largely unchanged, while aortic blood flow and total peripheral resistance decrease, all in the anesthetized dog.

Forbindelsen ifølge eksempel 8 har vasodilatoraktivitet, som i det minste delvis kan forklare dens enestående antihypertensive virkning. I bedøvede ganglieblokkerte (klorisondamin-klorid) angiotensjon-understøttede rotter utøver direkte virkende vasodilatorer, såsom diazoksyd, en blodtrykksreduksjon. Forbindelsen ifølge eksempel 8 er styrkemessig ekvivalent med diazoksyd i denne prøve. Forbindelsens vasodilatoriske virkning kan også vises i hundebakpoter hvor det er innpumpet doser på fra 0,03 The compound of Example 8 has vasodilator activity, which may at least partially explain its outstanding antihypertensive effect. In anesthetized ganglion-blocked (chlorisondamine chloride) angiotension-supported rats, direct-acting vasodilators, such as diazoxide, exert a blood pressure reduction. The compound according to example 8 is equivalent in strength to diazoxide in this sample. The compound's vasodilatory effect can also be seen in dog hind paws where doses of from 0.03

til 1,0 mg/min. Etter oral administrering til rotter forekommer det en reduksjon av urinvolumet og en reduksjon i natriumionut-skillelse som er typisk for vasodilatoriske forbindelser. to 1.0 mg/min. Following oral administration to rats, there is a reduction in urine volume and a reduction in sodium ion excretion typical of vasodilatory compounds.

Den antitrombogene virkning av forbindelsen ifølge eksempel 8 avspeiles ved dens evne til å minske blodplasmaaggregering in vitro i platerikt plasma eller utsettelse for ADP eller kollagen. Den er sammenliknbar når det gjelder in vitro aktivitet med suloktidil eller papaverin. The antithrombogenic effect of the compound according to Example 8 is reflected by its ability to reduce blood plasma aggregation in vitro in platelet-rich plasma or exposure to ADP or collagen. It is comparable in terms of in vitro activity to suloctidyl or papaverine.

Det ligger en fare i omfattende bruk av adrenerge 6-reseptor-blokkerende midler for pasienter som lider av ikke-allergisk bronkospasme på grunn av disse midlers tendens til å frembringe et astmatisk angrep eller til å gjøre individet motstandsdyktig overfor behandling med adrenerg 8-reseptor-stimulerende midler, såsom isoproterenol, som anvendes for behandling av akutte angrep. Forbindelsen ifølge eksempel 8 har ikke bronkospastisk tilbøye-lighet, noe som er påvist ved at den ikke nedsetter lungeventri-kulært trykk og bare fremkaller moderat økning i reaksjonen hos sensibiliserte rotter på immunologisk indusert bronko-konstrik-sjon ved en dose på 0,5 mg/kg legemsvekt intravenøst. I motset-ning til dette nedsetter propanolol ved en dose på 0,5 mg/kg legemsvekt intravenøst lungeventilært trykk og fremkaller en akutt bronkospastisk reaksjon hos sensibiliserte rotter på immunologisk-indusert bronkokonstriksjon. There is a danger in the extensive use of adrenergic 6-receptor blocking agents in patients suffering from non-allergic bronchospasm because of the tendency of these agents to produce an asthmatic attack or to render the individual resistant to treatment with adrenergic 8-receptor- stimulants, such as isoproterenol, which are used to treat acute attacks. The compound according to Example 8 does not have a bronchospastic tendency, which is demonstrated by the fact that it does not reduce pulmonary ventricular pressure and only causes a moderate increase in the reaction of sensitized rats to immunologically induced bronchoconstriction at a dose of 0.5 mg /kg body weight intravenously. In contrast, propanolol at a dose of 0.5 mg/kg body weight reduces intravenous pulmonary ventilatory pressure and induces an acute bronchospastic reaction in sensitized rats to immunologically induced bronchoconstriction.

Til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med formelen I i form av doseenheter til oral administrering blandes forbindelsen med en fast, pulverformet bærer, såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstiv-else, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, samt med glidemidler såsom magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylehglykolvokser eller liknende og presses til tabletter. Tablettene kan anvendes uovertrukne eller overtrukne på kjent måte for å forsinke oppløsning og absorpsjon i magen og tarm-kanalen og derved frembringe en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. Når overtrukne tabletter ønskes, kan den således fremstilte kjerne overtrekkes med en konsentrert sukkeroppløs-ning som kan inneholde f.eks. gummiarabikum, gelatin, talkum, titandioksyd eller liknende. Dessuten kan tablettene overtrekkes med en lakk som er løst i et lettflyktig organisk løsningsmiddel eller en blanding av slike løsningsmidler, og dersom det er ønskelig kan farestoff tilsettes til dette overtrekk. For the preparation of pharmaceutical preparations containing the compounds of the formula I in the form of dosage units for oral administration, the compound is mixed with a solid, powdered carrier, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, as well as with lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol wax or the like and pressed into tablets. The tablets can be used uncoated or coated in a known manner to delay dissolution and absorption in the stomach and intestinal tract and thereby produce a sustained effect over a longer period of time. When coated tablets are desired, the thus produced core can be coated with a concentrated sugar solution which may contain e.g. gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide or similar. In addition, the tablets can be coated with a varnish that is dissolved in a volatile organic solvent or a mixture of such solvents, and if desired, a hazardous substance can be added to this coating.

Til fremstilling av bløte gelatinkapsler, som består av gelatin og f.eks. glycerol og liknende, blandes den aktive bestanddel med en vegetabilsk olje og innkapsles på konvensjonell' måte. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive bestanddel i kombinasjon med en fast, pulverformet bærer, såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (f.eks. potet-stivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. For the production of soft gelatin capsules, which consist of gelatin and e.g. glycerol and the like, the active ingredient is mixed with a vegetable oil and encapsulated in a conventional manner. Hard gelatin capsules may contain granules of the active ingredient in combination with a solid, powdered carrier, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin.

Doseenheter til rektal administrering kan fremstilles i form av stikkpiller som inneholder forbindelsen i blanding med-en nøytral fettbase eller i form av en gelatin-rektal kapsel med en blanding av vegetabilsk olje eller parafinolje. Dosage units for rectal administration can be prepared in the form of suppositories containing the compound in admixture with a neutral fatty base or in the form of a gelatin rectal capsule with a mixture of vegetable oil or paraffin oil.

Flytende preparater, som er egnet til oral administrering, er suspensjoner, siruper og eliksirer som inneholder fra 0,2 Liquid preparations suitable for oral administration are suspensions, syrups and elixirs containing from 0.2

til 20 vekt% av den aktive bestanddel. to 20% by weight of the active ingredient.

Et egnet injeksjonspreparat omfatter en vandig løsning A suitable injection preparation comprises an aqueous solution

av et vannløselig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt som er innstilt på en fysiologisk akseptabel pH-verdi. of a water-soluble, pharmaceutically acceptable acid addition salt adjusted to a physiologically acceptable pH value.

Forbindelsene med formelen I fremstilles under- anvendelse The compounds with the formula I are prepared under application

av i og for seg kjente fremgangsmåter på egnete utgangsmaterialer. Representative i og for seg kjente fremgangsmåter til fremstilling av aryloksypropanolaminforbindelsene er angitt i kanadisk patentskrift 834.751 og US-patentskrift 3.984.436. Nærmere bestemt fremstilles forbindelsene med formelen I ved følgende reaksjons-skj erna: by methods known per se on suitable starting materials. Representative methods known per se for the preparation of the aryloxypropanolamine compounds are set forth in Canadian patent document 834,751 and US patent document 3,984,436. More specifically, the compounds of formula I are prepared by the following reaction scheme:

Trinn (1) omfatter omsetning av den passende substituerte fenolforbindelse Xn~Ar-OH med epiklorhydrin i nærvær av en kata-lytisk mengde av et amin, etterfulgt av behandling med vandig alkalimetallhydroksyd, eller utførelse av reaksjonen i et vandig alkalimetallhydroksyd-reaksjonsmedium, hvor det ikke er nødvendig med aminkatalysatoren. Det fremstilles i trinn (1) en epoksypropyleter, som i trinn (2) bringes til å reagere med 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin til dannelse av et produkt med formelen I, avhengig av den som utgangsmateriale anvendte Ho-Ar-Xn. Hvert av reaksjonstrinnene (1) og (2) finner lett sted i laboratorie-eller anleggsapparatur under hensiktsmessige driftsbetingelser. Step (1) comprises reacting the suitably substituted phenolic compound Xn~Ar-OH with epichlorohydrin in the presence of a catalytic amount of an amine, followed by treatment with aqueous alkali metal hydroxide, or carrying out the reaction in an aqueous alkali metal hydroxide reaction medium, wherein is not required with the amine catalyst. An epoxypropyl ether is produced in step (1), which in step (2) is reacted with 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamine to form a product with the formula I, depending on the Ho used as starting material -Ar-Xn. Each of the reaction steps (1) and (2) easily takes place in laboratory or plant equipment under appropriate operating conditions.

Oppvarming av epiklorhydrin i betydelig molart overskudd med en fenol HO-Ar-Xn som inneholder én eller to dråper piperidin som katalysator på et dampbad natten over resulterer i den i trinn (1) viste kondensasjon. En viss mengde av det tilsvarende halogenhydrin-mellomprodukt dannes også og omdannes uten isolering til den viste oksiran ved behandling av blandingen med vandig alkalimetallhydroksyd. Alternativt kan fenolen og epiklorhydrin bringes til å reagere i nærvær av en tilstrekkelig mengde fortynnet vandig alkalimetallhydroksyd til å nøytralisere den Heating epichlorohydrin in considerable molar excess with a phenol HO-Ar-Xn containing one or two drops of piperidine as catalyst on a steam bath overnight results in the condensation shown in step (1). A certain amount of the corresponding halohydrin intermediate is also formed and converted without isolation to the shown oxirane by treatment of the mixture with aqueous alkali metal hydroxide. Alternatively, the phenol and epichlorohydrin may be reacted in the presence of a sufficient amount of dilute aqueous alkali metal hydroxide to neutralize it

sure Ar-OH-gruppe ved romtemperatur under dannelse av det ønskete acidic Ar-OH group at room temperature to form the desired product

mellomprodukt intermediate product

Trinn (2) utføres ved oppvarming Step (2) is carried out by heating

av det i trinn (1) dannede oksiran-mellomprodukt med 2-(3-indo-lyl ) -1 , 1-dimetyletylamin , enten rent eller i nærvær av et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel. Ingen katalysator eller kondensasjonsmiddel er nødvendig. Egnete løsningsmidler omfatter 95% etanol, men andre for reaksjonen inerte organiske væsker hvor reaksjonsdeltakerne er løselige, kan anvendes. Disse omfatter benzen, tetrahydrofuran, dibutyleter, butanol, heksanol, metanol, dimetoksyetan, etylenglykol, etc. Egnete reaksjonstem-peraturer er fra 60 til 200°C. of the oxirane intermediate formed in step (1) with 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamine, either pure or in the presence of an organic solvent inert to the reaction. No catalyst or condensing agent is required. Suitable solvents include 95% ethanol, but other reaction-inert organic liquids in which the reaction participants are soluble can be used. These include benzene, tetrahydrofuran, dibutyl ether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethane, ethylene glycol, etc. Suitable reaction temperatures are from 60 to 200°C.

Det anvendte 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge H.R. Snyder et al., J. Am. Chem. Soc, Vol 69, 1947 , p. 3140 ut fra 3-indolylmetyldimety 1-amin og 2-nitropropan, etterfulgt av reduksjon av den resulter-ende 2-(3-indolyl)-l,1-dimetylnitroetan. The 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamine used can be prepared by the method according to H.R. Snyder et al., J. Am. Chem. Soc, Vol 69, 1947, p. 3140 from 3-indolylmethyldimethyl 1-amine and 2-nitropropane, followed by reduction of the resulting 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylnitroethane.

I de etterfølgende eksempler er smeltepunktene korrigerte verdier ifølge U.S.P.-metoden der hvor dette er angitt med (korr.). De kjernemagnetiske resonansspektralverdier (NMR) refe-rerer til kjemisk skifte (5) uttrykt som deler pr. million (ppm) overfor tetrametylsilan (TMS) som referansestandard. Det relative areal som er gjengitt for de forskjellige skifteverdier svarer til antallet hydrogenatomer i den spesielle funksjonstype i mole-kylet, og arten av skifteverdien med hensyn til multiplisitet er gjengitt som bred singlet (bs), singlet (s), multiplett (m), dublett (d), triplett (t) eller kvadruplett (q) med koplings-konstanter (J) anført når dette er hensiktsmessig. Oppstillingen er NMR (løsningsmiddel): <5> (relativt areal, multiplisitet, J-verdi) . Anvendte forkortelser er MeOH (metanol), DMSO-d6,. (deutero-dimetylsulfoksyd), i-PrOH (isopropanol), abs.EtOH (absolutt etanol), EtOAc (etylacetat), EtOH (95% etanol), i-PrOAc (isopro-pylacetat), i-P^O (diisopropyleter) , d (spalting). Andre forkortelser har vanlige, etablerte betydninger. Infrarødt, spektral-beskrivelser (IR) omfatter bare absorps j onsbølgetall (cm ) av verdi for identifisering av funksjonelle grupper. KBr blir anvendt som fortynningsmiddel for alle IR-spektralbestemmelser. In the following examples, the melting points are corrected values according to the U.S.P. method where this is indicated with (corr.). The nuclear magnetic resonance spectral values (NMR) refer to chemical shift (5) expressed as parts per million (ppm) against tetramethylsilane (TMS) as a reference standard. The relative area shown for the different shift values corresponds to the number of hydrogen atoms in the particular functional type in the molecule, and the nature of the shift value with regard to multiplicity is shown as broad singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), triplet (t) or quadruple (q) with coupling constants (J) stated when appropriate. The array is NMR (solvent): <5> (relative area, multiplicity, J-value) . Abbreviations used are MeOH (methanol), DMSO-d6,. (deutero-dimethyl sulfoxide), i-PrOH (isopropanol), abs.EtOH (absolute ethanol), EtOAc (ethyl acetate), EtOH (95% ethanol), i-PrOAc (isopropyl acetate), i-P^O (diisopropyl ether), d (cleavage). Other abbreviations have common, established meanings. Infrared spectral descriptions (IR) include only absorption wavenumbers (cm) of value for the identification of functional groups. KBr is used as diluent for all IR spectral determinations.

TMS blir anvendt som intern referanse ved NMR-spektralbestemmel-se. Elementæranalysene er angitt i vekt%. TMS is used as an internal reference for NMR spectral determination. The elemental analyzes are given in % by weight.

Eksempel 1 Example 1

a) 4-( metylsulfonyl)- m- tolyloksyrnetyloksiran. a) 4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxynethyloxirane.

Til en blanding av 8,1 g (0,0435 mol) 3-metyl-4-metylsul-fonylfenol og 20 g (0,216 mol) epiklorhydrin ble det tilsatt 2 dråper piperidin som kondensasjonskatalysator, og blandingen ble holdt på 105-108°C i 18 timer. Overskytende epiklorhydrin ble deretter fjernet ved destillasjon under anvendelse av toluen som drivmiddel. En løsning av 2,1 g natriumhydroksyd i 50 ml vann og 70 ml dimetoksyetan ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer med leilighetsvis oppvarming på dampbad til omdannelse av eventuell fenoksyklorhydrinforbindelse til oksiranen. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under vakuum, og resten ble oppløst i en 1:1 (volum/volum) blanding av eter og benzen. Løsningen ble tørket over vannfritt natriumkarbonat og undersøkt ved tynnsjiktskromatografi for ren-het av den ønskete oksiran under anvendelse av en 9:l-blanding av kloroform og metanol for fremkalling (R^ = 0,8). Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon, hvorved det'ble oppnådd 10,7 g av en rest som utgjorde den ønskete oksiran. Måling av infrarødt-absorpsjonsspekteret ble foretatt for å bekrefte stort sett fravær av hydroksylholdige forurensninger. To a mixture of 8.1 g (0.0435 mol) 3-methyl-4-methylsulfonylphenol and 20 g (0.216 mol) epichlorohydrin, 2 drops of piperidine were added as a condensation catalyst, and the mixture was kept at 105-108°C for 18 hours. Excess epichlorohydrin was then removed by distillation using toluene as the propellant. A solution of 2.1 g of sodium hydroxide in 50 ml of water and 70 ml of dimethoxyethane was then added, and the mixture was stirred for 2 hours with occasional heating on a steam bath to convert any phenoxychlorohydrin compound to the oxirane. The solvent was then removed by distillation under vacuum, and the residue was dissolved in a 1:1 (v/v) mixture of ether and benzene. The solution was dried over anhydrous sodium carbonate and examined by thin layer chromatography for purity of the desired oxirane using a 9:1 mixture of chloroform and methanol for development (R 2 = 0.8). The solvent was then removed by distillation, whereby 10.7 g of a residue was obtained which constituted the desired oxirane. Measurement of the infrared absorption spectrum was made to confirm the substantial absence of hydroxyl-containing contaminants.

Dette materiale er egnet for ytterligere omsetning i eksempel This material is suitable for further turnover in example

3 uten ytterligere rensing. 3 without further purification.

b) l-[[ 2-( 3- indolyl)- 1, 1- dimetyletyl]- amino]- 3-[ 4-( metylsul-fonyl)-m-tolyloksy]-2-propanol b) 1-[[ 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-[ 4-(methylsulfonyl)-m-tolyloxy]-2-propanol

10,7 g av oksiranen fra trinn a) ble oppløst i 150 ml toluen, 8,2 g (0,044 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin ble tilsatt, og blandingen ble tilbakekjølt i 18 timer. Toluenet ble fjernet ved destillasjon under vakuum, og en del av resten ble omdannet til acetatsaltet, smeltepunkt 142-147°C. Strukturen ble bekreftet ved undersøkelse av infrarødt-absorpsjonsspektret og det kjernemagnetiske resonansspektrum. Resten av prøven ble omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling av en acetonitril-løsning av prøven med 8 N etanolisk HC1. Etter omkrystallisasjon fra CH^CN/MeOH ble det oppnådd 12,5 g av produktet, smeltepunkt 174,0-177,0°C (korr). 10.7 g of the oxirane from step a) was dissolved in 150 ml of toluene, 8.2 g (0.044 mol) of 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamine was added, and the mixture was refluxed for 18 hours. The toluene was removed by distillation under vacuum, and part of the residue was converted to the acetate salt, melting point 142-147°C. The structure was confirmed by examination of the infrared absorption spectrum and the nuclear magnetic resonance spectrum. The remainder of the sample was converted to the hydrochloride salt by treating an acetonitrile solution of the sample with 8 N ethanolic HCl. After recrystallization from CH 2 CN/MeOH, 12.5 g of the product were obtained, melting point 174.0-177.0°C (corr).

Analyse, funnet: C: 59,40, H: 6,90, N: 5,87. Analysis, found: C: 59.40, H: 6.90, N: 5.87.

NMR (<DMSO->dc. nn ic ^ oo/o \ ^ i i , o \ NMR (<DMSO->dc. nn ic ^ oo/o \ ^ i i , o \

6): 1,29 (6, s); 2,52 (3, s); 3,12 (3, s) ; 6): 1.29 (6, p); 2.52 (3, p); 3.12 (3, p) ;

3,16 (4, m); 4,18 (3, m); 5,95 (1, bs); 7>10 (8, m); 9,00 (2, bs) og 11,12 (1, bs). 3.16 (4, m); 4.18 (3, m); 5.95 (1, bs); 7>10 (8, m); 9.00 (2, bs) and 11.12 (1, bs).

IR: 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 og 3270. IR: 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 and 3270.

Eksempel 2 Example 2

a) 2- klorfenoksymetyloksiran. a) 2-chlorophenoxymethyloxirane.

En løsning av 12,9 g (0,1 mol) 2-klorfenol i 125 ml vann A solution of 12.9 g (0.1 mol) of 2-chlorophenol in 125 ml of water

som inneholdt 6,5 g (0,162 mol) natriumhydroksyd og 18,5 g (0,2 mol) epiklorhydrin ble rørt sammen ved 25°C i 20 timer. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 70 ml porsjoner metylenklorid. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumkarbonat og løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under vakuum. Resten utgjorde den ønskete oksiran og var egnet for ytterligere omdannelse slik som beskrevet i eksempel 4. containing 6.5 g (0.162 mol) of sodium hydroxide and 18.5 g (0.2 mol) of epichlorohydrin was stirred together at 25°C for 20 hours. The mixture was then extracted twice with 70 mL portions of methylene chloride. The extract was dried over anhydrous sodium carbonate and the solvent removed by distillation under vacuum. The remainder constituted the desired oxirane and was suitable for further conversion as described in example 4.

b) 1-( 2- klor fenoksy)- 3-[[ 2-( 3- indolyl)- 1, 1- dimetyletyl]- amino]-2- propanol b) 1-(2-chlorophenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2- propanol

En porsjon av oksiranen fremstilt i trinn a), 7 g (0,033 mol), ble tilbakekjølt i løsning med 6,3 g (0,033 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin i 70 ml etanol. Etter 24 timer ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under vakuum, og den viskøse, flytende rest ble løst i 200 ml eter, surgjort med 8 N etanolisk HC1, og løsningsmidlet ble fjernet igjen ved destillasjon. Krystallisasjon ble frembrakt ved tilsetning av acetonitril og gniing med en glasstang. Ved omkrystallisasjon fra acetonitril og diisopropyleter ble det oppnådd 4,8 g produkt, smeltepunkt 150,5-153,5°C (korr). A portion of the oxirane prepared in step a), 7 g (0.033 mol), was refluxed in solution with 6.3 g (0.033 mol) of 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamine in 70 ml of ethanol. After 24 hours, the solvent was removed by distillation under vacuum, and the viscous liquid residue was dissolved in 200 ml of ether, acidified with 8 N ethanolic HCl, and the solvent was again removed by distillation. Crystallization was brought about by addition of acetonitrile and rubbing with a glass rod. By recrystallization from acetonitrile and diisopropyl ether, 4.8 g of product was obtained, melting point 150.5-153.5°C (corr).

Analyse, funnet: C: 61,54, H: 6,41, N: 6.94. Analysis, found: C: 61.54, H: 6.41, N: 6.94.

NMR (DMSO-dg): 1,28 (6, s); 3,22 (4, m); 4,25 (3, m); 5,96 (1, bs); 7,23 (9, m); 8,84 (2, bs) og 11,12 (1, bs). NMR (DMSO- dg ): 1.28 (6, s); 3.22 (4, m); 4.25 (3, m); 5.96 (1, bs); 7.23 (9, m); 8.84 (2, bs) and 11.12 (1, bs).

IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 og 2780. IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 and 2780.

Ved anvendelse av de ovenfor omtalte fremgangsmåter ble de produkter som er anført i den etterfølgende tabell fremstilt. By using the methods mentioned above, the products listed in the following table were produced.

Hver ml løsning inneholdt ca. 20 mg av den aktive bestanddel. Each ml of solution contained approx. 20 mg of the active ingredient.

Ved å anvende fremgangsmåtene i eksemplene la) eller 2a) på en egnet fenol eller ved andre konvensjonelle fremgangsmåter, ble det fremstilt følgende oksiraner som deretter ble omdannet til produktene med formelen I ved omsetning med 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin ifølge eksemplene 2a) og 2b). By applying the methods in examples la) or 2a) to a suitable phenol or by other conventional methods, the following oxiranes were prepared which were then converted to the products of formula I by reaction with 2-(3-indolyl)-1,1- dimethylethylamine according to examples 2a) and 2b).

Fysikalske egenskaper ble bestemt som følger: Physical properties were determined as follows:

Eksempel 12 Example 12

1-[ [ 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-3-[2-(2-propeny1)-fenoksy]-2-propanolhydroklorid, smp. 163,0-168,6°C (korr.), omkrystallisert fra MeOH/i-P^O. 1-[ [ 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-[2-(2-propenyl)-phenoxy]-2-propanol hydrochloride, m.p. 163.0-168.6°C (corr.), recrystallized from MeOH/i-P^O.

Analyse funnet: C: 69,22, H: 7,56, N: 6,70. Analysis found: C: 69.22, H: 7.56, N: 6.70.

NMR (DMSO-d6): 1,30 (6,s) ; 3,32 (6,m); 4,20 (3,m); 5,03 (2,m); NMR (DMSO-d 6 ): 1.30 (6.s) ; 3.32 (6.m); 4.20 (3.m); 5.03 (2.m);

6,00 (2,m); 7,25 (9,m); 8,90 (l,bs); 9,60 (l,bs) 6.00 (2.m); 7.25 (9.m); 8.90 (l,bs); 9.60 (l,bs)

og 11,40 (l,bs). and 11.40 (l,bs).

IR: 752, 1120, 1245, 1455, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980 og 3350. IR: 752, 1120, 1245, 1455, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980 and 3350.

Eksempel 13 Example 13

3-(2-etylfenoksy)-1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2-propanolhydroklorid, smp. 170,0-171,5°C (korr.), omkrystallisert fra EtOH. 3-(2-ethylphenoxy)-1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanol hydrochloride, m.p. 170.0-171.5°C (corr.), recrystallized from EtOH.

Analyse funnet: C: 68,36, H: 7,95, N: 6,85. Analysis found: C: 68.36, H: 7.95, N: 6.85.

NMR (DMSO-dg): 1,21 (3,4, 7,0 Hz); 1,33 (6,s); 2,64 (2,m); 3,24 NMR (DMSO-dg): 1.21 (3.4, 7.0 Hz); 1.33 (6.s); 2.64 (2.m); 3.24

(4,m); 4,21 (3,m); 6,00 (l,bs); 7,25 (9,m); 9,00 (4.m); 4.21 (3.m); 6.00 (l,bs); 7.25 (9.m); 9.00

(l,bs) og 9,55 (l,bs). (l,bs) and 9.55 (l,bs).

IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970 og 3350. IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970 and 3350.

Eksempel 14 Example 14

1-[[2-(3-indolyl)-l,1-dimetyletyl ]-amino ]-3-fenoksy-2-propanol-hydroklorid, smp. 176-177°C (korr.), rekrystallisert fra CH^CN. Analyse funnet: C: 67,34, H: 7,23, N: 7,66. 1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-phenoxy-2-propanol hydrochloride, m.p. 176-177°C (corr.), recrystallized from CH^CN. Analysis found: C: 67.34, H: 7.23, N: 7.66.

NMR (DMSO-dD,): 1,36 (6,s); 3,21 (4,m); 4,20 (3,m); 5,90 (l,bs); NMR (DMSO-dD 1 ): 1.36 (6.s); 3.21 (4.m); 4.20 (3.m); 5.90 (l,bs);

7,29 (10,m), 9,00 (l,bs), 9,51 (l,bs). 7.29 (10,m), 9.00 (l,bs), 9.51 (l,bs).

IR: 750, 1245, 1460, 1500, 1590, 1600, 2800, 2980 og 3350. IR: 750, 1245, 1460, 1500, 1590, 1600, 2800, 2980 and 3350.

Eksempel^15 Example^15

1-[ [2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletyl ]-amino ]-3-[2-(metyltio)~ fenoksy |-2-propano1 oksa 1 at (2:1) hydrat, smp. 195-197°C (korr.), rekrystallisert fra MeOH/EtOH. 1-[ [2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-[2-(methylthio)-phenoxy |-2-propano1oxa1 at (2:1) hydrate, m.p. 195-197°C (corr.), recrystallized from MeOH/EtOH.

Analyse funnet: C: 63,48, 1!: 6,70, N: 6,40, H20; 1,11. Analysis found: C: 63.48, 1!: 6.70, N: 6.40, H 2 O; 1.11.

NMR (DMSO-db,): 1,2 5 (6,s); 2,3 7 (3,s); 3,16 (4,m); 4,19 (3,m); NMR (DMSO-db 1 ): 1.25 (6.s); 2.3 7 (3.s); 3.16 (4.m); 4.19 (3.m);

7,24 (12,m+bs) og 11,30 (l,bs). 7.24 (12,m+bs) and 11.30 (l,bs).

IR: 750, 1240, 1310, 1445, 1480, 1580, 1610, 2800 og 2980. IR: 750, 1240, 1310, 1445, 1480, 1580, 1610, 2800 and 2980.

Eksempel 16 Example 16

a) 2 -[ 2- hydroksy- 3-[[ 2-( 3- indolyl)- 1, 1- dimetyletyl]- amino]-propoksy]- benzonitrilhydroklorid a) 2-[ 2- hydroxy- 3-[[ 2-( 3- indolyl)- 1, 1- dimethylethyl]-amino]- propoxy]- benzonitrile hydrochloride

En løsing av 18,3 g (0,10 mol) av 2-[(2,3-epoksy)-propoksy]-benzonitril og 15,2 g (0,08 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin i 500 ml absolutt EtOH ble omrørt med tilbakekjøling natten over. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen til ca. 200 ml og poding begynte råproduktet å felles ut. Blandingen ble deretter avkjølt og bunnfallet fraskilt ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 24,8 g av produktet i fri baseform som et hvitt fast stoff med smp. 120-123°C. Det rå faste stoff ble løst i 400 ml kokende MeOH, og løsningen ble avkjølt under omrøring hvorved det som biprodukt ble utfelt 1,11 -[[1,l-dimetyl-2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-imino]-bis-[3-(2-cyanofenoksy)-2-propanol]. Dette biprodukt ble oppsamlet på et filter og lufttørket, hvorved det ble oppnådd 2,2 g med smp. 180-187°C. MeOH-filtratet ble deretter inndampet til tørr tilstand. Det tilbakeblivende faste stoff ble løst i 200 ml i-PrOH og surgjort med etanolisk HC1. Etter poding og hensettelse i kulden i 18 timer ble produktet oppnådd som krystallinsk hydroklorid. Filtrering av blandingen ga 19,8 g fast stoff, smp. 179-183°C. En rekrystallisasjon fra absolutt EtOH ga 15,5 g (48%) hvitt fast stoff med smp. 185-187°C. Tynnsjiktskromatografi på silikagel (9CH2C12, 10 MeOH, 1NH40H) viste en eneste flekk (Rf = 0,5, u.v.). A solution of 18.3 g (0.10 mol) of 2-[(2,3-epoxy)-propoxy]-benzonitrile and 15.2 g (0.08 mol) of 2-(3-indolyl)-1, 1-Dimethylethylamine in 500 mL absolute EtOH was stirred under reflux overnight. After concentrating the reaction mixture to approx. 200 ml and grafting, the crude product began to precipitate. The mixture was then cooled and the precipitate separated by filtration, whereby 24.8 g of the product was obtained in free base form as a white solid with m.p. 120-123°C. The crude solid was dissolved in 400 ml of boiling MeOH, and the solution was cooled with stirring whereby 1,11-[[1,1-dimethyl-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl] was precipitated as a by-product. -imino]-bis-[3-(2-cyanophenoxy)-2-propanol]. This by-product was collected on a filter and air-dried, whereby 2.2 g of m.p. 180-187°C. The MeOH filtrate was then evaporated to dryness. The remaining solid was dissolved in 200 ml of i-PrOH and acidified with ethanolic HCl. After grafting and resting in the cold for 18 hours, the product was obtained as crystalline hydrochloride. Filtration of the mixture gave 19.8 g of solid, m.p. 179-183°C. A recrystallization from absolute EtOH gave 15.5 g (48%) of a white solid, m.p. 185-187°C. Thin layer chromatography on silica gel (9CH2Cl2, 10 MeOH, 1NH4OH) showed a single spot (Rf = 0.5, u.v.).

Analyse funnet: C: 65,91, H: 6,64, N: 10,46. Analysis found: C: 65.91, H: 6.64, N: 10.46.

NMR (DMSO-d6): 1,32 (6,s); 3,24 (4,m); 4,32 (3,m); 6,06 (l,bs); NMR (DMSO-d 6 ): 1.32 (6.s); 3.24 (4.m); 4.32 (3.m); 6.06 (l,bs);

7,38 (9,m); 8,90 (l,bs), 9,32 (l,bs) og 11,18 7.38 (9.m); 8.90 (l,bs), 9.32 (l,bs) and 11.18

(l,bs). (l, bs).

IR: 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1580, 1600, 2230 og 2980. IR: 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1580, 1600, 2230 and 2980.

Mellomproduktene som ble benyttet til fremstilling av ovennevnte forbindelse ble fremstilt slik som beskrevet nedenfor under b) og c). The intermediates that were used to prepare the above-mentioned compound were prepared as described below under b) and c).

b) 2-[( 2, 3- epoksy)- propoksy]- benzonitril b) 2-[(2,3-epoxy)-propoxy]-benzonitrile

En løsning av 25,0 g (0,21 mol) 2-cyanofenol, 117 g (1,26 A solution of 25.0 g (0.21 mol) 2-cyanophenol, 117 g (1.26

mol) epiklorhydrin og 10 dråper piperidin ble omrørt og holdt oppvarmet på 115-120°C i et oljebad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert (90°C/30 mm) for fjerning av uomsatt epiklorhydrin. Resten ble fortynnet med toluen og inndampet til tørr tilstand to ganger for å fjerne de siste spor mol) of epichlorohydrin and 10 drops of piperidine were stirred and kept heated at 115-120°C in an oil bath for 2 hours. The reaction mixture was then concentrated (90°C/30 mm) to remove unreacted epichlorohydrin. The residue was diluted with toluene and evaporated to dryness twice to remove the last traces

av flyktig materiale. Den tilbakeblivende olje ble løst i 263 of volatile material. The remaining oil was resolved in 263

ml tetrahydrofuran, og løsningen ble omrørt ved 40-50°C i 1 time med 263 ml IN NaOH. Det organiske sjikt ble fraskilt og konsentrert, hvorved det ble oppnådd en olje som ble kombinert med den vandige fase. Blandingen ble ekstrahert med CU^ Cl^, og ekstrakten ble tørket med MgSO^ og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 36,6 g (100%)' av en olje som langsomt krystalliserte til et voksaktig fast stoff. Dette produkt ble anvendt uten ytterligere rensing i trinn c). ml of tetrahydrofuran, and the solution was stirred at 40-50°C for 1 hour with 263 ml of 1N NaOH. The organic layer was separated and concentrated, whereby an oil was obtained which was combined with the aqueous phase. The mixture was extracted with Cu 2 Cl 2 , and the extract was dried with MgSO 4 and concentrated to give 36.6 g (100%)' of an oil which slowly crystallized to a waxy solid. This product was used without further purification in step c).

c) 2-( 3- indolyl)- 1, 1- dimetyletylamin c) 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamine

En blanding av 120 g (0,69 mol) gramin, 443 ml 2-nitropropan og 28,8 g (0,72 mol) NaOH ble omrørt og gradvis oppvarmet til tilbakekjølingstemperatur under N2 . Etter en tilbakekjølings-periode på 6,5 timer ble reaksjonsblandingen hensatt ved romtemperatur natten over og deretter fortynnet med 600 ml 10 prosentig vandig eddiksyre. Blandingen ble ekstrahert med 1,5 1 Et^ O, A mixture of 120 g (0.69 mol) gramine, 443 ml 2-nitropropane and 28.8 g (0.72 mol) NaOH was stirred and gradually heated to reflux temperature under N 2 . After a cooling period of 6.5 hours, the reaction mixture was left at room temperature overnight and then diluted with 600 ml of 10% aqueous acetic acid. The mixture was extracted with 1.5 1 Et₂O,

og det organiske sjikt ble vasket med H20 (4x500 ml). Konsentrering av Et20-løsningen under vakuum ga en olje som ble løst i 500 ml 95 prosentig EtOH. Denne løsning ble fortynnet med 300 ml H-jO. (Poding og skraping tidlig under fortynningen hindret at produktet ble utfelt som olje). Etter avkjøling ble det gule faste stoff oppsamlet på et filter, hvorved det ble oppnådd 105 and the organic layer was washed with H 2 O (4x500 mL). Concentration of the Et 2 O solution under vacuum gave an oil which was dissolved in 500 ml of 95% EtOH. This solution was diluted with 300 ml H 2 O. (Inoculation and scraping early during the dilution prevented the product from being precipitated as an oil). After cooling, the yellow solid was collected on a filter to give 105

g (70%) nitromellomprodukt, smp. 72-74°C. Nitroforbindelsen ble løst i 1,3 1 95 prosentig EtOH, og 70 g Raney-nikkel (EtOH-vasket) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-kjølingstemperatur, og en løsning av 116 g (2,3 mol) hydrazin-hydrat i 110 ml 95 prosentig EtOH ble dråpevis tilsatt med en slik hastighet at det ble opprettholdt svak tilbakekjøling. Blandingen ble deretter holdt oppvarmet på tilbakekjølingstem-peratur i ytterligere 1,5 timer, avkjølt og filtrert. Konsentrering av filtratet ga et råprodukt i form av et fast stoff. g (70%) nitro intermediate, m.p. 72-74°C. The nitro compound was dissolved in 1.3 L of 95 percent EtOH, and 70 g of Raney nickel (EtOH washed) was added. The mixture was heated to reflux temperature, and a solution of 116 g (2.3 mol) of hydrazine hydrate in 110 ml of 95% EtOH was added dropwise at such a rate that slight reflux was maintained. The mixture was then heated at reflux temperature for a further 1.5 hours, cooled and filtered. Concentration of the filtrate gave a crude product as a solid.

En løsning av det faste stoff i 400 ml EtOAc ble fortynnet med 500 ml (i-Pr)20 og avkjølt. Det hvite, bomullsaktige faste stoff som ble fraskilt ble oppsamlet på et filter, hvorved det ble oppnådd 91 g (100%) produkt med smp. 122-126°C. Det ble anvendt i trinn a) uten ytterligere rensing. A solution of the solid in 400 mL of EtOAc was diluted with 500 mL of (i-Pr) 2 O and cooled. The white, cottony solid that separated was collected on a filter to give 91 g (100%) of product, m.p. 122-126°C. It was used in step a) without further purification.

Eksempel 17 Example 17

1- (2,3-dimetylfenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2- propanolhydroklorid, smp. 173,5-175,5°C (korr.), rekrystallisert 1-(2,3-dimethylphenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanol hydrochloride, m.p. 173.5-175.5°C (corr.), recrystallized

fra i-PrOH. from i-PrOH.

Analyse funnet: C: 68,38, H: 7,65, N: 6,80. Analysis found: C: 68.38, H: 7.65, N: 6.80.

NMR (DMSO-dD,): 1,32 (6,s); 2,14 (3,s); 2,23 (3,s); 3,24 (4,m); NMR (DMSO-dD 1 ): 1.32 (6.s); 2.14 (3.s); 2.23 (3.s); 3.24 (4.m);

4,05 (2,d, 5,0 Hz); 4,36 (l,m); 5,96 (l,bs); 7,20 4.05 (2.d, 5.0 Hz); 4.36 (l,m); 5.96 (l,bs); 7.20

(8,m); 8,90 (l,bs) og 9,40 (l,bs). (8.m); 8.90 (l,bs) and 9.40 (l,bs).

IR: 750, 770, 1110, 1260, 1470, 1580, 2780, 2940 og 3400. IR: 750, 770, 1110, 1260, 1470, 1580, 2780, 2940 and 3400.

Eksempel 18 l-(4-klor-2-metylfenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2-propanoloksalat (2:1) hemihydrat, smp. 168-172°C (spalting) (korr.), rekrystallisert fra DMF/H20. Example 18 1-(4-chloro-2-methylphenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanoloxalate (2:1) hemihydrate, m.p. 168-172°C (dec) (corr.), recrystallized from DMF/H 2 O.

Analyse funnet: C: 62,71, H: 6,60, N: 6,43, H20: 2,58. Analysis found: C: 62.71, H: 6.60, N: 6.43, H 2 O: 2.58.

NMR (DMSO-d6): 1,18 (6,s); 2,18 (3,s); 3,02 (4,m); 4,05 (3,m); NMR (DMSO-d 6 ): 1.18 (6.s); 2.18 (3.s); 3.02 (4.m); 4.05 (3.m);

6,17 (8,m) og 7,22 (8,m). 6.17 (8.m) and 7.22 (8.m).

IR: 750, 1250, 1310, 1500, 1600, 1610, 2990 og 3410. IR: 750, 1250, 1310, 1500, 1600, 1610, 2990 and 3410.

Eksempel 19 Example 19

1- (2,4-dimetylfenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2- propanolhydroklorid, smp. 161,5-164,5°C (korr.), rekrystallisert fra MeOH/EtOAc. 1-(2,4-dimethylphenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanol hydrochloride, m.p. 161.5-164.5°C (corr.), recrystallized from MeOH/EtOAc.

Analyse funnet: C: 68,68, H: 7,77, N: 6,98. Analysis found: C: 68.68, H: 7.77, N: 6.98.

NMR (DMSO-d6): 1,32 (6,s); 2,20 (3,s); 2,21 (3, s); 3,21 (4,m); NMR (DMSO-d 6 ): 1.32 (6.s); 2.20 (3.s); 2.21 (3, p); 3.21 (4.m);

4,25 (3,m); 6,05 (l,bs); 7,30 (8,m); 9,00 (2,bs) 4.25 (3.m); 6.05 (l,bs); 7.30 (8.m); 9.00 (2.bs)

og 11,40 (l,bs). and 11.40 (l,bs).

IR: 750, 1230, 1260, 1460, 1510, 1620, 2940 og 3420. IR: 750, 1230, 1260, 1460, 1510, 1620, 2940 and 3420.

Eksempel 20 Example 20

1- [ [ 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-3-[2-metyl-4-(metylsul-fonyl)-fenoksy]-2-propanoloksalat (2:1) hydrat, smp. 209,5-211°C (spalting) (korr.), rekrystallisert fra DMF/absolutt EtOH. Analyse funnet: C: 59,39, H: 6,77, N: 5,76, H20: 2,86. 1- [ [ 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-[2-methyl-4-(methylsulfonyl)-phenoxy]-2-propanol oxalate (2:1) hydrate, m.p. 209.5-211°C (dec) (corr.), recrystallized from DMF/absolute EtOH. Analysis found: C: 59.39, H: 6.77, N: 5.76, H 2 O: 2.86.

NMR (DMSO-d6): 1,22 (6,s); 2,26 (3,s), 3,15 (4,m); 3,17 (3,s); NMR (DMSO-d 6 ): 1.22 (6.s); 2.26 (3.s), 3.15 (4.m); 3.17 (3.s);

4,21 (3,m); 6,52 (3,bs); 7,30 (8,m) og 11,40 (l,bs) IR: 770, 1135, 1265, 1315, 1500, 1610, 1650 og 3400. 4.21 (3.m); 6.52 (3.bs); 7.30 (8.m) and 11.40 (l,bs) IR: 770, 1135, 1265, 1315, 1500, 1610, 1650 and 3400.

Eksempel 21 Example 21

1-[[2-(3-indolyl)-l,1-dimetyletyl]-amino]-3-[2-(1-metylpropy1)-fenoksy]-2-propanolhydroklorid, smp. 163,0-166,0°C (korr.), rekrystallisert fra MeOH/CH3CN. 1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-[2-(1-methylpropyl)-phenoxy]-2-propanol hydrochloride, m.p. 163.0-166.0°C (corr.), recrystallized from MeOH/CH3CN.

Analyse funnet: C: 69,34, H: 8,19, N: 6.49. Analysis found: C: 69.34, H: 8.19, N: 6.49.

NMR (DMSO-d6): 0,81 (3,t, 7,0 Hz); 1,17 (3,d, 7,0 Hz); 1,32 (6,s); NMR (DMSO-d 6 ): 0.81 (3.h, 7.0 Hz); 1.17 (3.d, 7.0 Hz); 1.32 (6.s);

1,39 (2,m); 3,28 (5,m); 4,22 (3,m); 6,04 (l,bs); 1.39 (2.m); 3.28 (5.m); 4.22 (3.m); 6.04 (l,bs);

7,22 (9,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (l,bs) og 11,20 7.22 (9.m); 9.00 (l,bs); 9.60 (l,bs) and 11.20

(l,bs). (l, bs).

IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, 2960 og 3320. IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, 2960 and 3320.

Eksempel 22 Example 22

1-(2-cykloheksylfenoksy)-3-[[2-(lH-indol-3-yl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2-propanolhydroklorid, smp. 189,5^191,5°C (korr.), rekrystallisert fra CH3CN. 1-(2-Cyclohexylphenoxy)-3-[[2-(1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanol hydrochloride, m.p. 189.5^191.5°C (corr.), recrystallized from CH3CN.

Analyse funnet: C: 70,73, H: 8,02, N: 6,05. Analysis found: C: 70.73, H: 8.02, N: 6.05.

NMR (DMSO-dg): 1,33 (6,s); 1,73 (10,m); 3,28 (5,m); 4,18 (3,m); NMR (DMSO- dg ): 1.33 (6.s); 1.73 (10.m); 3.28 (5.m); 4.18 (3.m);

6,10 (l,bs); 7,25 (9,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (l,bs) 6.10 (l,bs); 7.25 (9.m); 9.00 (l,bs); 9.60 (l,bs)

og 11,33 (1,bs) . and 11.33 (1.bs) .

IR: 745, 1230, 1450, 1480, 1580, 1595, 1840, 2920 og 3400. IR: 745, 1230, 1450, 1480, 1580, 1595, 1840, 2920 and 3400.

Eksempel 2 3 Example 2 3

1- (2-fluorfenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetylety1]-amino]-2- propanoloksalat, smp. 203-205°C (spalting) (korr.), rekrystallisert fra DMF/H20. 1-(2-fluorophenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanol oxalate, m.p. 203-205°C (dec) (corr.), recrystallized from DMF/H 2 O.

Analyse funnet: C: 66,10, H: 6,71, N: 7,00. Analysis found: C: 66.10, H: 6.71, N: 7.00.

NMR (DMSO-d6): 1,17 (6,s); 3,00 (4,m); 4,10 (3,m); 5,75 (3,bs) NMR (DMSO-d 6 ): 1.17 (6.s); 3.00 (4.m); 4.10 (3.m); 5.75 (3.bs)

og 7,2 0 (9,m). and 7.2 0 (9.m).

IR: 750, 1260, 1315, 1510, 1600, 1620, 2990 og 3400. IR: 750, 1260, 1315, 1510, 1600, 1620, 2990 and 3400.

Eksempel 24 Example 24

l-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-3-[2-(trifluormety1)-fenoksy]-2-propanoloksalathemihydrat, smp. 202,5°C (spalting) 1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-[2-(trifluoromethyl)-phenoxy]-2-propanoloxalate hemihydrate, m.p. 202.5°C (decomposition)

(korr.), rekrystallisert fra DMF/absolutt EtOH. (corr.), recrystallized from DMF/absolute EtOH.

Analyse funnet: C: 60,10, H: 6,26, N: 6,31, H20: 1,77. Analysis found: C: 60.10, H: 6.26, N: 6.31, H 2 O: 1.77.

NMR (DMSO-dg): 1,23 (6,s); 2,79 (2,m); 3,11 (3,m); 4,25 (3,m); NMR (DMSO- dg ): 1.23 (6.s); 2.79 (2.m); 3.11 (3.m); 4.25 (3.m);

7,33 (11,m) og 11,35 (l,bs). 7.33 (11,m) and 11,35 (l,bs).

IR: 750, 760, 1120, 1325, 1460, 1500, 1610, 1660 og 2980. IR: 750, 760, 1120, 1325, 1460, 1500, 1610, 1660 and 2980.

Eksempel 25 Example 25

1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-3-(2-nitrofenoksy)-2-propanol, smp. 127-128°C (korr.), rekrystallisert fra CH3CN. Analyse funnet: C: 65,87, H: 6,58, N: 10,98. 1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-(2-nitrophenoxy)-2-propanol, m.p. 127-128°C (corr.), recrystallized from CH3CN. Analysis found: C: 65.87, H: 6.58, N: 10.98.

NMR (DMSO-db„): 1,08 (6,s): 1,60 (l,bs); 2,73 (4,m); 4,02 (3,m); NMR (DMSO-db„): 1.08 (6,s): 1.60 (1,bs); 2.73 (4.m); 4.02 (3.m);

5,04 (l,bs); 7,32 (9,m) og 11,04 (l,bs). 5.04 (l,bs); 7.32 (9,m) and 11,04 (l,bs).

IR: 740, 1270, 1340, 1520, 1600, 2920, 2960, 3240 og 3400. IR: 740, 1270, 1340, 1520, 1600, 2920, 2960, 3240 and 3400.

Eksempel 26 Example 26

1- (2-aminofenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-l,1-dimetyletyl]-amino]-2- propanoldihydroklorid, smp. 253,5-255,5°C (spalting) (korr.), rekrystallisert fra MeOH/H20/EtOAc. 1-(2-aminophenoxy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanol dihydrochloride, m.p. 253.5-255.5°C (dec) (corr.), recrystallized from MeOH/H 2 O/EtOAc.

Analyse funnet: C: 58,92, H: 6,79, N: 9,79. Analysis found: C: 58.92, H: 6.79, N: 9.79.

NMR (CF3COOH): 1,67 (6,s); 3,34 (2,s); 3,67 (2,m); 4,52 (3,m); NMR (CF 3 COOH): 1.67 (6.s); 3.34 (2.s); 3.67 (2.m); 4.52 (3.m);

7,40 (ll,m+bs) og 8,90 (2,bs). 7.40 (ll,m+bs) and 8.90 (2,bs).

IR: 750, 760, 1265, 1460, 1500, 1630, 2600 og 2820. IR: 750, 760, 1265, 1460, 1500, 1630, 2600 and 2820.

Tre biologiske tester er utført for å måle effektiviteten av forbindelsene i eksemplene ovenfor som 6-adrenerge blokkerende vasodilatorer. Resultatene er angitt i tabellen nedenfor, hvor Three biological tests have been performed to measure the effectiveness of the compounds of the above examples as 6-adrenergic blocking vasodilators. The results are set out in the table below, where

- betyr at testen ikke er utført. - means that the test has not been performed.

B-blokkerende aktivitet ble bestemt i bedøvede rotter (test 349F) som evne til å hindre, i forhold til propranolol, isoproteronolforårsaket økning av hjerteslaghyppigheten 2 og 4 timer etter oral dosering. De doser av propranolol og testforbindelsen som er nødvendig for å frembringe samme blokkerende effekt bestemmes, og den førstnevnte deles med den sistnevnte for å gi en relativ faktor. B-blocking activity was determined in anesthetized rats (test 349F) as the ability to prevent, relative to propranolol, the isoproteronol-induced increase in heart rate 2 and 4 hours after oral dosing. The doses of propranolol and the test compound required to produce the same blocking effect are determined, and the former is divided by the latter to give a relative factor.

Effektiviteten til andre antihypertensive midler enn adrenerge B-reseptor-blokkerende midler bestemmes vanligvis i spontant hypertensive rotter (test 410C). Verdier for blodtrykk som er angitt i tabellen representerer forandringer (positive eller negative) av blodtrykket hos testdyr før og 22 timer etter orale doser på 100 mg/kg av testforbindelsen, hvorved også prosentvis forandring av hjerteslagtakten iakktas. Et fall i blodtrykk i området 19-24 mm anses for usikkert eller tvilsomt. "Aktiv" og "inaktiv" angir henholdsvis større og mindre fall enn nevnte område. The efficacy of antihypertensive agents other than adrenergic B-receptor blocking agents is usually determined in spontaneously hypertensive rats (test 410C). Values for blood pressure given in the table represent changes (positive or negative) of blood pressure in test animals before and 22 hours after oral doses of 100 mg/kg of the test compound, whereby also percentage changes in heart rate are observed. A drop in blood pressure in the range of 19-24 mm is considered uncertain or doubtful. "Active" and "inactive" respectively indicate greater and lesser falls than the mentioned area.

Modellen med angiotensjon-understøttede, ganglieblokkerte rotter ble benyttet for bestemmelse av den vasodilatoriske virkning. Verdiene i tabellen angir forandringer av blodtrykket i bedøvede rotter 30 min. etter intravenøs administrering med 3 mg/kg av testforbindelsen. Grenseaktivitet er definert som en 15-20% reduksjon av blodtrykket målt 30. min etter administrering. "Aktiv" og "inaktiv" betyr henholdsvis større og mindre forandringer enn nevnte område. The model with angiotension-supported ganglion-blocked rats was used to determine the vasodilatory effect. The values in the table indicate changes in blood pressure in anesthetized rats 30 min. after intravenous administration with 3 mg/kg of the test compound. Limit activity is defined as a 15-20% reduction in blood pressure measured 30 minutes after administration. "Active" and "inactive" respectively mean greater and lesser changes than the mentioned area.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive propanolindolderivater med formelen: og syreaddisjonssalter av disse, hvor Ar er fenyl eller naftyl, X er eventuelle substituenter på fenylringen, og kan være like eller forskjellige grupper valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkenoksy, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloksy, alke-noyloksy, alkylsulfonyl, alkylsulfiny1, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringledd og 1-3 eventuelle alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringledd og 1-3 eventuelle alkylsubstituenter, hvori hver av de foregående fenylsubstituenter har inntil 8 karbonatomer, trifluormetyl, nitro, amino, hydroksyl, halogen, karboksamido, cyano og cyanoalkyl med fra 2 til 4 karbonatomer, n er 0, 1 eller 2, som antallet X-grupper, karakterisert ved at en substituert fenolforbindelse med den generelle formel hvor Ar, X og n har den ovenfor anførte betydning, omsettes med epiklorhydrin til dannelse av en epoksypropyleter med den generelle formel: hvor Ar, X og n har den ovenfor anførte betydning, hvoretter eventuelt i et for reaksjonen inert løsningsmiddel, epoksy-'propyleteren omsettes med 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin til dannelse av en forbindelse med formelen I, som om ønsket omdannes til et syreaddisjonssalt.1. Analogous method for the preparation of therapeutically active propanolindole derivatives with the formula: and acid addition salts thereof, where Ar is phenyl or naphthyl, X are any substituents on the phenyl ring, and can be the same or different groups selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkylsulfonyl, alkylsulfiny1, alkylthio, alkanamido, cycloalkyl with 3-6 ring members and 1-3 optional alkyl substituents, cycloalkylalkyl with 3-6 ring members and 1-3 optional alkyl substituents, in which each of the preceding phenyl substituents has up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, carboxamido, cyano and cyanoalkyl with from 2 to 4 carbon atoms, n is 0, 1 or 2, as the number of X groups, characterized in that a substituted phenolic compound of the general formula where Ar, X and n have the meaning stated above, is reacted with epichlorohydrin to form an epoxypropyl ether with the general formula: where Ar, X and n have the meaning stated above, after which, optionally in a reaction-inert solvent, the epoxy-propyl ether is reacted with 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamine to form a compound of the formula I, which if desired, converted to an acid addition salt. 2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er2. Analogy method in accordance with claim 1, characterized in that the compound produced is 1- [[2-(3-indolyl)-l,1-dimetyletyl]-amino]-3-(2-metylfenoksy)-2-propanol eller et syreaddisjonssalt derav.1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol or an acid addition salt thereof. 3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er 2- [2-hydroksy-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-pro-poksy ]-benzonitril eller et syreaddisjonssalt derav.3. Analogy method in accordance with claim 1, characterized in that the compound produced is 2-[2-hydroxy-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-propoxy ]- benzonitrile or an acid addition salt thereof.