KR810000607B1 - 아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법 - Google Patents

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Description

아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 아릴말론아미도-1-옥사데티아세팔로스포린의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

Ar은

또는 보호 P-히드록시페닐이고, COB¹및 COB²는 각각 카르복시 또는 보호된 카르복시기이며,

Het는

(여기서, COB³은 카르복시 또는 보호된 카르복시기임)이고, Y는 수소 또는 메톡시기이다.

단, Y가 메톡시기일 때, Het는

그 핵 내의 황원자의 위치에 산소원자를 가진 세팔로스포린 유연(有緣) 화합물은 J.C. 쉬이한 및 M.다디크에 의하여 복소환상 화학지, 제5권, 제779페이지(1968), 독일 특허출원(OLS) 제 2,219,601호(1972), 소울 월프와 그 공동 연구자에 의하여 카나다 화학회지, 제52권, 제3996페이지(1974) 및 B.G. 크리스텐슨과 그 공동연구자에 의하여 미국 화학회지, 제96권, 제7582페이지(1974)에 기재되어 있다.

본 발명자들은 공지의(1--티아)-세팔로스포린류와 밀접한 관계가 있는 1-옥사데티아 세팔로스포린류를 다수 제조하여 왔다. (1-티아) 세팔로스포린류의 약 절반 정도의 역가를 나타내는 라세미 1-옥사세팔로스포린류를 제안하고 있는 B.C. 크리스텐슨과 그 공동 연구자의 보고와는 달리, 본 발명에 의해 제조된 광학적 활성체들은 그들의 항균력에 있어서 대응하는 (1-티아) 세팔로스포린류의 약 4배 내지 8배나 강력하였다. 그러나, 1-옥사데티 아세팔로스포린류의 β-락탐환은(1-티아) 세팔로스포린류의 β-락탐 환보다 임상약재로서는 덜 안정하였다.

본 발명자들에 의하여 제조된 광학적 활성체 중에서 선택된 화합물(Ⅰ)은 1-옥사데티아 세팔로스포린류의 상기한 결점들을 해소하여 준다.

더우기, 화합물(Ⅰ)은 하기 특성을 나타내었다.

1) 그람 음성균에 대한 항균력이 크다.

2) β-락탐환의 안정성이 높다.

3) β-락탐마제 생성균 및 비생성균 간의 최소 억제 농도 차가 좁다.

4) 접종물 크기에 대한 의존성이 적다.

5) 어떤 다른 세팔로스포린류의 내성균(예 : 장내세균, 세라티아속, 인돌 양성 프로테우스 속)에 대한 효력이 높다.

6) 항균성의 기여도가 높다.

7) 혈중 농도가 높다.

또한, Y가 메톡시기인 화합물(Ⅰ)은 다음과 같은 우수성을 갖는다.

a)항균범위가 넓다. 예 : 슈도모나스 sp., 아나에토빅균(박테로이드 프라길티스)에 대하여 3.6γ/ml 또는 그 이상.

b) β-락타마제 생성균에 대한 항균력이 높다.

c) 혈중 안정성이 높다.

d) 혈청 단백질과의 결합력이 낮다.

일반식(Ⅰ)에 있어서, Ar은 3-티에닐, P-히드록시페닐 및 P-아실옥시페닐이 좋은데, 여기서 아실은 1-5C의 알카노일, 카르바모일, 2-6C의 N-알킬카르바모일 또는 우레이도 카르보닐이다.

Ar의 정의에 있어서 Acyl기는 무기 또는 8개까지의 탄소원자를 함유하는 유기아실들 특히 1-5C 알카노일, 8-12C 아랄카노일, 7-9C 아로일, 2-5C 알콕시카르보닐, 8-20C 아랄콕시카르보닐, 카르바모일, 2-6C의 N-알킬카르바모일 및 우레이도카르보닐일 수가 있다.

아실들의 특별한 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 에난토일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 벤조일, 톨루일, 카르메톡시카르보닐, 벤질옥카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일 ,N-이소부틸카르바모일, N, N-디메틸카르바모일, 카르바모일카르바모일, Na-메틸우레이도카르보닐 및 동종의 아실들이 있다.

COB¹, COB²및 COB³은 통상 15개까지의 탄소원자를 함유하는 페니실린 및 세팔로스포린 화합에서 공지된 카르복시 또는 보호된 카르복시기일 수가 있다. 이들 보호기들은 분자내에서 각 카르복시기에 대하여 동일 또는 상이할 수 있다. 통상, 보호기들은 화합물(Ⅰ)의 임의의 합성 단계에서 제거하여 유리 카르복시 또는 염을 생성시킨다. 그러므로, 카르복시 보호기의 구조는 본 발명의 요지를 변경시킴이 없이 광범위하게 변동될 수 있다. 다시 말하자면, 그들 구조들은 보호, 탈보호 및 염형성(포함된 경우) 이외에 특정한 의미를 갖지 않는다.

상기 보호기들의 특정한 예로서는 에스테르류(임의로 치환된 알킬에스테르류, 예컨대 t-부틸, 모노-히드록시-t부틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸 및 아실옥시메틸에스테르류; 아랄킬 에스테류, 예컨대 벤질, P-토릴메틸, P-니트로벤질, P-메톡시벤질, 프날리딜, 디페닐메틸, 트리틸 및 펜아실에스테르류; 금속 에스테르류, 예컨대 트리메틸실릴, 디틸틸 메톡시실릴, 트리메틸스테닐에스테르류, 그리고 기타 용이하게 제거 가능한 지방족 에스테르류; 또한 방향족 에스테르류, 예컨대 페닐, 토릴, 3,4-디메틸페닐 및 5-인데닐 에스테르류을 포함), 그리고 약리학적으로 허용 가능한 염(알칼리 금속염, 예컨대 마그네슘, 칼슘 및 아실옥시 칼슘염; 그리고 유기염기와의 염, 예컨대 프로카인, 트리에틸아민 및 디시클로헥실아민을 포함)이 있다. 분자 내의 각 카르복시는 유리상태이거나 동일 또는 상이한 기들에 의해 보호될 수도 있다.

바람직하게는 COB¹, COB²및 COB³은 유리 카르복시 또는 그의 약리학상 허용 가능한 염일 수 있다.

다른 바람직한 COB¹은 5-인데닐옥시카르보닐, 펜옥시카르보닐 또는 디메틸펜옥시카르보닐이다.

그러나, 약간의 카르복시 보호기는 의약으로서의 그 생성물의 특서을 변경시키는데 유용하다. 그러한 경우에, 이들은 당 기술분야에 공지된 의약들을 위한 특정의 공지된 기일 수 있다. 이들 기로서는 다음의 약리학상 허용 가능한 기들, 즉 프탈리딜, 아실옥시메틸, 인데닐, 페닐, 포닐, 디메틸페닐 및 카르메톡시메틸에스테르들이 있다.

바람직한 Y는 메톡시이지만, Y가 수소인 것이 항상 중요하다.

통상, 화합물(Ⅰ)은 인간 또는 가축에 투여하기 위한 염으로서 이용된다. 가장 바람직한 염은 나트륨 또는 칼륨염, 또는 유기염기와의 염이다. 이들은 안정성, 용해도, 안전도 등에 따라 선택된다.

화합물(Ⅰ)의 중요한 예로서는 다음과 같은 것들이 있다.

7β-[α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-카르복시-테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-아세톡시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-아세톡시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-프로피오닐옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-펜타노일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-(α-P-카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-(α-P-N-메틸카르바모일 옥시페놀-α-카르복시아세타미도)-3-( 1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-(α-P-N-펜틸카르바모일옥시페놀-α-카르복시아세타미도)-3-( 2-메틸-1,3,4-티아디졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-(α-P-우레이도카르보닐옥시페놀-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-[α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸 )-테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-(α-P-아세톡시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-프로피오날옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-벤조일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7 β-(α-P-N-메틸카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-N-프로필카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-우레이도카르보닐옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-Nα-메틸우레이도카르보닐옥사페닐-α-카르복시 아세타미도 )-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4 -카르복실산, 및 이들의 염(무기 또는 유기염기와의 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 기타 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속염, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 모르폴린 또는 N-메틸모르폴린염), 에스테르(예 : t-부틸, t-아민-, 2,2,2-트리클로로에틸, 아실옥시메틸, 프탈리딜, 디페닐메틸, 트리틸, 벤질, P-니트로벤질, P-메톡시벤질, 펜아실, 페닐 또는 인데닐에스테르) 형태의 약리학상 허용 가능한 기들 또는 공지의 기들 및 동종류의 기들로 카르복실이 보호된 그들의 유도체들.

제3위치에 (1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸이 있는 화합물(Ⅰ)은 그람 음성균에 대한 항균력이 가장 높고, 고균량(高菌量)에서의 항균력 저하가 적은 이점이 있다.

제3위치에 (1-카르복시메틸테트라졸-5-일) 티오메틸이 있는 화합물(Ⅰ)은 혈증 농도가 높기 때문에, 시험관 내에서의 항균력에 비하여 생체 내에서의 감염 방지 효과가 강하다.

제7위치에 페닐만론아미도, (2-티에닐) 말론아미도, 또는 (3-티에닐) 말론아미도가 있는 화합물(Ⅰ)은 특히 그람 음성균에 대하여 강한 항균력을 나타낸다.

제7위치에 P-히드록시 페닐말론아미도, P-아세톡시페닐말론아미도, P-카르바모일옥시페닐말론아미도, P-N-메틸카르바모일옥시페닐말론아미도, 또는 P-우레이도카르보닐옥시페닐 말론 아미도를 가진 화합물(Ⅰ)은 그의 혈청 단밸결합 정도가 낮고 또 혈중 농도가 낮기 때문에 동물 생체에 있어서 대응하는 미치환 알릴말론아미도 화합물에 비하여 활성이 덜 저하된 강한 항균성을 갖는다. 이들은 또한 카르베니실린 내성균을 포함하여 슈도모나스 균주에 대하여 아주 강력한 활성을 나타낸다.

7α 위치의 Y가 메톡시기인 화합물(Ⅰ)은 β-락타마체에 대하여 보다 안정하고 광범위한 효력이 있으며 (예컨대, 슈도모나스균 및 기타 그람 음성균에 대한 활성이 개선됨), Y가 수소인 화합물보다 활성이 높다.

모든 화합물(Ⅰ)은 강력한 항균력을 나타내는 신규 물질이며, 의약, 동물 약 및 살균체로서 유용하다.

예를 들면, 이들 화합물은 인간이나 동물에 대하여 예컨대 체중 1kg당 1일 용량 0.05 내지 50㎎의 용량으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 또한 이들의 유효량은 약리학상 허용 가능한 부형제, 보조제, 희석제 또는 안정제와 더불어 다양한 약제, 예컨대, 수제, 주사제, 연고제, 액제, 정제, 분재 및 캡슐제로 하여 공지의 방법으로 투여되어도 좋다. 알칼리 금속염을 비롯한 염은 주로 비경구로 투여된다. 아실옥시메틸, 인데닐, 페닐, 프탈리딜에스테르 등은 역시 경구 투여에 적합하다. 또한, 카르복시 보호기를 갖는 화합물 일반식(Ⅰ)의 범위 또는 범위외의 타의 다른 합성중간체로써도 유용하다.

상기 화합물(Ⅰ)은 예컨대 위티히(wittig) 반응에 의한 폐환 반응에 의하여 대응하는 계환된 아제티디논류로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 일반실(Ⅱ)의 아제티디논을 불활성 용매(예 : 에테르, 방향족 탄화수소, 할로탄화수소, 아미드, 술폭시드 및 무수용매) 중에서 가열시켜 고수율로 화합물(Ⅰ)을 제조한다.

상기 식에서, Ar, COB¹, COB², Het 및 Y는 전술한 정의와 같고, 3개의 각각은 동일하거나 상이한 것으로서 임의로 치환된 알킬 또는 아릴기이다.

Ar이 P-히드록실페닐일 때, 그 화합물은 우선 제거용이한 보호기로 그의 히드록시기를 보호시킨 후에 탈보호시켜 소기의 히드록시페닐 화합물을 생성시킬 수 있다. 대표적인 보호기로는 에스테르[C₁-C₆α-할로알카노일(예 : 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸), C₁-C₆알카노일(예 : 아세틸, 포르밀), C₄-C₈β-케토 카르복실아실(예 : 아세토아세틸), C₂-C₁₂알콕시카르보닐(예 : t-부톡시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐), C₈-C₁₅아랄콕시카르보닐(예 : 벤질옥시카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐, P-니트로- 또는 P-메틸벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐) 및 동종의 아실을 포함] 그리고 에테르[C₁-C₆알킬(예 : 메틸, t-부틸, 시클로프로필메틸, 이소보르닐, 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸) C_7-C₁₅아랄킬(벤질, P-메톡시, P-메틸 또는 P-니트로벤질, 디페닐메틸, 트리틸) 및 동종의 기를 포함]를 형성하는 것들일 수가 있다. 이 보호기는 그의 반응성 유도체의 단계에 도입되는 것이 바람직하다.

탈보호는 예컨대,

1) 필요하다면, 양이온 스카벤저(scavenger)의 존재하에 실온 또는 고온에서 산(광산, 루이스산, 강산성카르복실산, 술폰산) 또는 염기(탄산나트륨 또는 칼륨, 수산화나트륨 또는 칼륨, 유기염기)로 아실산염 또는 에테드를 분해시키거나,

2) 공지의 방법에 따라 수소 및 백금 또는 팔라듐으로 P-니트로벤질옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 수첨처리하여, 수행할 수 있다.

제4위치 또는 제7위치의 측쇄 또는 Het에 있는 카르복시가 보호될 때, 그 보호기는 보호기를 제거하기 위한 공지의 방법에 따라 탈보호하여 목적 화합물(Ⅰ)을 생성시킬 수 있다. 예컨대,

1) 반응성이 높은 에스테르, 아미드 및 무수물들은 산 또는 염기에 의해 용이하게 가수분해되고,

2) 2-할로에틸, 벤질, 메틸벤질, 니트로벤질 및 디 아릴메틸 에스테르류는 온화한 환원(주석, 아연 또는 산 존재하의 2가 크롬염 ; 아이티온산나트륨 ; 백금, 팔라듐, 니켈 등의 촉매상에서의 수소와의 접촉수첨반응)에 의하여 분해되며,

3) 벤질, 메톡시벤질, 메틸벤질, 디메톡시벤질, t-알킬, 트리틸, 디아릴메틸 및 시클로프로필메틸 에스테르는 산의 작용 또는(필요하다면 아니졸 등의 양이온 수용체의 존재하에, 염산 등의 광산, 염화알루미늄 등의 루이수산, 톨루엔-P-술폰산 등의 술폭산, 트리플루오로초산 등의 강산성 카르복실산에 의한) 용매화 분해(溶媒化分解)에 의하여 분해되고,

4) 펜아실, 에티닐, P-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질 에스테르류는 염기(알칼리금속 티오펜옥시드, 무기염기, 염기성염)의 작용 및 동종류의 방법에 의하여 분해된다.

하나 또는 그 이상의 유리 카르복시를 가진 화합물(Ⅰ)은 공지된 방법(에스테르류에 대해서는, 대응하는 알코올과 상기 축합제, 디아조화물, 할로포름산염 등의 작용에 의하여, 그리고 염류에 대해서는, 알칼리금속 수산화물, 탄산염 또는 알카노에트 염의 작용 또는 유기염기, 이온교환 수지의 작용에 의하여)으로 보호기 또는 치환체를 카르복시에 도입함으로써 대응하는 유도체로 전환시킬 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 상세히 예시하기 위하여 제시된 것이다. 각 실시예에 있어서의 생성물의 원소 분석 및 물리 정수는 소정의 구조식과 모순이 없다. 하기 각 실시예에 있어서, 생성물은 일반적으로 그 아미드 측쇄에 있는 α-비대칭 탄소원자에 거의 등량(等量)의 이성체를 포함한다. 이들 이성체는 본 발명의 범위에 포함되고 필요하다면 크로마토그라피법 또는 기타 공지된 방법에 분리 가능하다. 각 실시예에 있어서의 명명법은 미합중국 메르크 인코오포레이티드사에 의해 출원된 일본국 특허원(특개 공제 49-133594호)에 기재된 것에 따랐다.

[제조예 1(7α-아미노 화합물의 제조)]

(1) 7β-페닐아세타미도-3-(1-메틸레트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세팸-4-카르복실산 디페닐메틸(955㎎)과 염화메틸렌(24ml)와의 용액에 오염화인 (666㎎)과 피리딘(0.258ml)을 -20℃에서 질소가스 존재하에 가한다. -20℃에서 30분간 그리고 실온에서 30분간 교반 후에, 그 혼합물을 -20℃에서 메타놀(12ml)과 혼합하고 실온에서 30분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 물(6ml)로 희석하여 30분간 교반하고 감압농축시킨다. 잔사를 빙냉하에서 5% 탄산수소나트륨 수용액에 용해하고 초산에틸로 추출한다. 그 추출액을 수세하고 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 농축한다. 분리된 결정을 여과 수집하여 에테르로 세척하여 7β-아미노-3-(1-메틸테르라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(661㎎)을 얻었다. 융점 : 151~154℃ 수율 : 86.5%.

IR :

3430, 3345, 1790, 1718, 1630㎝^-1

NMR : δ CDCl₃1.75brs2H, 3.81s3H, 4.28brs2H, 1.50d(4Hz)1H, 4.64brs2H, 4.98d(4Hz)1H, 6.90s1H, 7.20-7.7mlOH.

UV :

286nm (ε=8695).

-232.8±7.6(c=0.360, (CH₃)₂SO).

(2) 상기 (1)항 기재 내용과 동일한 방법으로, 7β-페닐아세타므도-3-(2-메틸-1,3,4,-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(381.5㎎)과 염화메틸렌(8ml)과의 용액을 -20℃에서 오염화인(259㎎) 및 피리딘(0.1ml)로 처리한 다음, 메타놀(8ml) 및 물(4ml)의 순으로 처리하여 7β-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(273.3㎎)을 생성시킨다. 수율 : 88.8%.

IR :

3420, 3350, 1794, 1723㎝^-1

NMR : δ CDCl₃1.88s2H, 2.67s3H, 4.25+4.55 ABq(14Hz)2H, 4.52d(4Hz)1H, 4.68s2H, 5.00d(4Hz). 1H, 7.07s1H.

(3) 상기 (1)하 기재 내용과 동일한 방법으로, 7β-페닐아세타므도-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸데트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 데페닐메틸(300mg)과 염화메틸렌(10ml)와의 용액을 -20℃에서 오염화인 (180mg) 및 피리딘(0.07ml)로 처리한 다음, 메놀및(4ml) 및 물(4ml)의 순으로 처리하여 7β-아미노-3-(1-

-부톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(189mg)을 얻었다. 수율 : 76%.

IR :

1795,1753,1722cm^-1.

NMR : δ CDVI₃1.45s9H, 1.60~2.00m2H, 4.30s2H, 4.40~4.60m1H, 4.65brs2H, 4.86s2H, 5.00d(4Hz)1H, 6.95s1H.

[제조예 2(7

-메톡시의 도입)]

(1)7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(600mg) 및 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드(353mg)을 벤젠(15ml) 및 염화메틸렌(5ml)과의 혼합물에 용해한 용액을 딘 스타아크식 수분기에서 몰래클라 시이브로 물을 제거하면서 1시간 환류한다. 그 결과 생성되는 7β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤잘) 아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐용액을 -10℃내지 15℃로 냉각시키고, 무수황산마그네슘(1g)과 혼합한 다음, 교반하면서 과산화니켈(0.69g)과 혼합하고 -10℃ 내지 -15℃에서 30분간, 실온에서 15분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 여과하여 교체 성분을 벤젠으로 세척한다. 그 결과 생성되는 7β-(3,5-디-t-부 틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디에닐리덴메틸)-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸용액에 메티놀(10ml)을 가하고, 그 용액을 실온에서 1시간 방치하고 감합하에서 증발견고시킨다. 그 잔사를 수분 10%를 함유하는 실리카겔 상에서 크로마토그라피를 행하여 벤젠과 초산에틸(4:1)의 혼합물로 용출시킴으로써, 7β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤잘) 아미노-7

-메톡시-3-(1-메틸테트다졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(906mg)을 특히 순황색 포상체(泡狀體) 상태로 얻었다. 수율 : 99.7%

(2) 상기 생성물과 메티놀(10ml) 및 테트라히드로푸란(5ml)와의 혼합물로 된 용액에 지라드 티이 시약(Girad T reagent)(315mg)를 가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 교반하여 물로 희석하고 염화메틸렌으로 수출시킨다. 추출액을 수세하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 감압하에서 증발 견고시킨다. 잔사를 수분 10%를 함유하는 실리카겔(30g) 상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 초산에틸 : 벤젠 : 염화메틸렌 (1:1:1)혼합물로 용출시킴으로써, 7β-아미노-7

-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산디페닐 메틸(469 mg)을 얻는다. 본 실시예를 통한 총수율 : 73.6% 융점 : 160~162℃(분해)

IR :

3425,3350,1792,1724cm^-1.

NMR : δ CDCl₃2.00brs2H, 3.38s3H, 3.875s3H, 4.32s2H, 4.73s2H, 4.92s1H, 7.00s1H.

상기 제조예에서 명백한 바와 같이, 과산화니켈은 1-옥사 및 1-티아 세펨 환의 제7위치에 메톡시를 도입하기 위한 페놀성 중간체의 최적의 산화체 중의 하나라는 것이 판명되었다.

[실시예 1]

α-[4β-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오아세토닐옥시-3β-(α-페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-2-옥사아제티딘-1-일)-α-트리페닐포스포르아닐리덴 초산디페닐메틸(650㎎)과 디옥산(5ml)와의 용액을 16시간 질소 분위기 중에서 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 감압 농축한다. 잔사를 수분 함량10%의 실리카겔 (20g) 상에서 크로마토그라피법으로 정제하여 벤젠 및 초산에틸(4 : 1)의 혼합물로 용출시켜 7β-(α-페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-3-(1-메틸테르라졸 -5-일) 티오메틸-1-옥시데리아-3-세펨-4-카로복실산디페닐메틸(432㎎)을 얻는다. 융점 : 107~109℃, 수율 : 80%.

IR :

3610, 1793, 1719, 1694, 1630, 1600㎝^-1

[실시예 2]

실시예 1과 유사한 방법으로, α-[4β-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오아세토닐옥시-3β-(α-페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-3α-메톡시-2-옥소아제티민-1-일]-α-트리페닐 포스포트아닐리덴초산디페닐메틸을 질소가 중에서 15시간 환류하고, 실리카겔(15g) 상에서 크로마토그라피법에서 정제하여 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(540㎎)을 얻는다. 수율 : 67%.

[실시예 3]

실시예 2와 유사한 방법으로, α-3β-(α-P-벤질옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-3α-메톡시-4β-[3-(1-메틸테트라졸-4-일) 티오메틸 -2-옥소프로폭시]-2-옥소아제티딘-1-일-α-트리페닐포스포트 아닐린덴초산 디페닐메틸을 디옥산 중에서 질소 기류하에 10시간 환류하고 실리카 겔 상에서 크로마토그라피법으로 정제하여 7β-(α-디페놀메톡시카르보닐-α-P-벤질옥시페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아 -3-세펨 -4-카르복실산디페닐메틸을 얻는다.

본 공정의 출발물질은, 1)과산류, 2)치아염소산 t-부틸, 3)리튬메톡시드, 4)리듐 1-메틸테트라졸-5-일 메르캅티드 및 5) 삼산화크롬으로 이루어지는 일련의 반응에 의하여 α-(3β-벤자미도-4β-알릴옥시-2-옥소 마제티딘-1-일)-α-이소프로피리덴초산디페닐메틸로부터 제조되어 α-[3β-벤자미도-3α-메톡시-4β-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-2-옥소프로폭시-2-옥소아제티딘-1-일]-α -이소프로필리덴초산디페닐메틸을 얻는데, 이것은 6)오염화인, 7) 메타놀 및 8) 트리에틸아민으로 처리되면 α{3β-아미노-3-메톡시-4β-[3-(1-메틸테트라졸 -5-일) 티오메틸-2-옥소프로폭시]-2-옥소아제티딘-1-일}-α-이소프로필리덴초산디페닐메틸로 되고, 또 이것이 9)염화 α-P-벤질옥실페닐-α-벤질옥시카르보닐아세틸과 트리에틸아민, 10)오존, 11)아연 및 초산, 12)염화티오닐 및 피리딘, 그리고 13)트리페닐포스핀으로 처리된다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 아제티디논류를 불활성용매 중에서 가열하여 폐환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 아릴말론 아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린 및 그 유도체의 제조 방법.

   

   상기 각 식에서, Ar는 티에닐, 페닐, P-히드록시페닐, 보호 P-히드록시페닐이고, COB¹및 COB²는 각각 카르복시 또는 보호된 카르복시기이며,

   Het는

   

   또는

   

   (여기서, COB³은 카르복시 또는 보호된 카르복시기임)이고,

   Y는 수소 또는 메톡시기이다.

   단, Y가 메톡시기일 때, Het는

   

   .

   3개의 R 각각은 동일하거나 상이한 것으로서 임의로 치환된 알킬 또는 아릴기이다.