NO146239B - Mellomprodukt for fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtrykksenkende virkning - Google Patents
Mellomprodukt for fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtrykksenkende virkning Download PDFInfo
- Publication number
- NO146239B NO146239B NO774263A NO774263A NO146239B NO 146239 B NO146239 B NO 146239B NO 774263 A NO774263 A NO 774263A NO 774263 A NO774263 A NO 774263A NO 146239 B NO146239 B NO 146239B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- furoyl
- dimethoxy
- piperazinyl
- preparation
- amino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- -1 4- (2-FUROYL) -1-PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1OC BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N=C=S)=C(C#N)C=C1OC AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 4
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)piperazine-1-carbothioyl chloride Chemical compound C1CN(C(=S)Cl)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen går ut på et mellomprodukt med formel II nedenfor til fremstilling av 6,7-dimetoksy- ^-amino-2- 4-(2-furoyl-1-piperazinylJ kinasolin (prazosin), som har
og er kjent å ha en særlig kraftig blodtrykksenkende virkning (jfr. Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10, (1970) ).
Man kjenner fra tidligere en rekke fremgangsmåter til fremstilling av prazosin og forbindelser tilhørende samme gruppe. Disse metoder er beskrevet i US-PS 3.511 836, neder-landsk patentskrift 7 206 067 og DT-OS 2 457 911 og har til felles at dannelsen av kinazolinringen skjer ved en reaksjon mellom to forskjellige molekyler, i motsetning til i mellomproduktet med formel II, hvor dette skjer ved en intra-molekylær reaksjon.
Mellomproduktet ifølge oppfinnelsen er 3,4-dimetoksy-6-{4-(2-furoyl)-l-piperazinyltiokarbamidq7 benzonitril med formelen:
Fremstilling av prazosin (I) med utgangspunkt i mellomproduktet ifølge oppfinnelsen kan utføres slik at 3,4-dimetoksy-6-Jk-(2-furoyl)-l-piperazinyltiokarbamidc^7benzoni tril bringes til å reagere med metyljodid for dannelse av metyl-M-(3,4-dimetoksy-6-cyanofenyl)-/4-(2-furoyl)-l-piperazinyl7tioformamidat med formelen:
og denne forbindelse sykliseres ved oppheting av den sammen med ammoniakk i et polart oppløsningsmiddel i nærvær av alkalimetallamid.
Med utgangspunkt i mellomproduktet II ifølge oppfinnelsen er det mulig å utføre fremstillingen av prazosin kontinuerlig i ett og samme oppløsningsmiddel uten fraskillelse av mellomprodukter, noe som gjør fremstillingen særlig enkel.
Fremstilling av mellomproduktet II ifølge oppfinnelsen
kan skje ved at 3,4-dimetoksy-6-aminobenzonitril med formelen:
bringes til å reagere med tiofosgen for dannelse av 3,4-dimetoksy-6-isotiocvanatobenzonitril med formelen: og denne forbindelse bringes til å reagere med 1-(2-furoyllpiperazin med formelen: eller: 1-(2-furoyl)piperazin ifølge formel VI bringes til å reagere med tiofosgen for dannelse av 4-(2-furoyl)piperazinyltiokarbonyklorid med formelen:
og denne forbindelse bringes til å reagere med 3,4-dimetoksy-6-aminogenzonitril ifølge formel IV.
Til å anskueliggjøre oppfinnelsen anføres følgende eksempler:
Eksempel 1
a) 3,4-dimetoksy-6-isotiocyanatobenzonitril (V)
27,0 g (0,15 mol) 3,4-dimetoksy-6-aminobenzonitril (IV) oppløses
i 150 ml 1,2 dikloretan og tilsettes gradvis ved 0-5°C i en blanding av 23,9 g (0,2 mil) tiofosgen, 100 ml 1,2-dikloretan,
20,0 g (0,2 mol) kalsiumkarbonat samt 200 ml vann. Etter tilsetningen utføres omblanding ennu i 1 time ved 0-5°C, deretter i 16 timer ved 20°C og til slutt i 1 time ved 35°C. Reaksjonsblandingen filtreres , og dikloretanskiktet separeres fra, vaskes med fortynnet saltsyre samt vann og tørkes med MgS04. Oppiøsningsmiddelet fjernes i vakuum, og den krystallinske rest (smeltepunkt 126-127°'C) anvendes som sådan for det følgende trinn. Man får 31,0 g (94% av det teoretiske) 3,4 dimetoksy-6-isotiocyanatobenzonitril.
b) 3,4 dimetoksy-6-(2-furo<y>l)-l-pi<p>erazin<y>ltiokarbamidc>7-benzonitril (II) 11,2 g (0,051 mol) 3,4-dimetoksy-6-isotiocyanatobenzonitril (V) oppløses i 65 ml etylacetat og tilsettes under omblanding ved 0°C gradvis i en oppløsning med 9,2 g (0,051 mol) 1-(2-furoyl)-piperazin i 65 ml etylacetat. Oppløsningen henstår natten over ved -25°C, hvorved produktet krystalliseres. Filtrering foretas, og krystallene vaskes med koldt etylacetat/som tørkes. Der fås 16,3 g (80% av det teoretiske) 3,4-dimetoksy-6-/4-(2-furoyl)-1-piperazinyl-tiokarbamidoj-benzonitril. Smeltepunkt 178-180°C. Eksempel 2 3 ,4-dimetoksy-6- Jl- ( 2 furoyl) -l-piperazinyltiokarbamido7-benzonitril(H) 5,0 g (0,028 ml) 1- (2-furoyl) -piperazin (VI) og" 2,83 g (0,028 mol) trietylamin oppløses i 60 ml diklormetan. Denne oppløsning tilsettes under omblanding ved ca. 0°C i en blanding med 3,86 g (0,0336 mol) tiofosgen i 50 ml diklormetan. Etter tilsetningen utføres omblanding i 2 timer ved 0°C og i 3 timer ved værelsestemperatur. Trietylamin-hydrokloridet filtreres fra, og oppløsningen inndampes i vakuum. Resten, 4-(2-furoyl)-piperazinyltiokarbonylklorid (VII) oppløses på ny i 50 ml diklormetan og tilsettes under omrøring ved 0°C i en opp-løsning med 4,98 g (0,028 mol) 3,4-dimetoksy-6-aminobenzonitril (IV) og 2,83 g (0,028 mol) trietylamin i 60 ml diklormetan. Omblanding foretas i 2 timer ved 0°C og deretter 2-3 timer ved værelsestemperatur. Trietylamin-hydrokloridet filtreres fra, og oppløsningen vaskes med vann, tørkes med MgSO^ og inndampes tørt i vakuum. Der fås 6,2 g (55% av det teoretiske) 3,4-dimetoksy-6-^-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamidc^benzonitril. Smeltepunkt 175-178°C.
Claims (1)
- Nytt mellomprodukt som er anvendelig for fremstilling av 6 , 7-dimetoksy-4-amino-2- [ a- (2-furoyl) -1-piperazinyl] -kinazolin med blodtrykksenkende virkning, karakterisert ved at mellomproduktet er 3,4-dimetoksy-6- fe-(2-fuoriyl)-1-piper-azinyltiokarbamid<q>j-benzonitril med formelen:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI763614A FI58124C (fi) | 1976-12-15 | 1976-12-15 | Ny mellanprodukt 3,4-dimetoxi-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamido)-bensonitril foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande verkan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774263L NO774263L (no) | 1978-06-16 |
| NO146239B true NO146239B (no) | 1982-05-18 |
| NO146239C NO146239C (no) | 1982-08-25 |
Family
ID=8510504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774263A NO146239C (no) | 1976-12-15 | 1977-12-12 | Mellomprodukt for fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtrykksenkende virkning |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5387375A (no) |
| AT (1) | AT358047B (no) |
| BE (1) | BE861822A (no) |
| CA (1) | CA1102332A (no) |
| CH (1) | CH630624A5 (no) |
| CS (1) | CS197312B2 (no) |
| DD (1) | DD134226A1 (no) |
| DE (1) | DE2755638A1 (no) |
| DK (1) | DK145822C (no) |
| FI (1) | FI58124C (no) |
| HU (1) | HU174048B (no) |
| NL (1) | NL7713703A (no) |
| NO (1) | NO146239C (no) |
| PL (1) | PL106201B1 (no) |
| SE (1) | SE424993B (no) |
| SU (1) | SU923370A3 (no) |
| ZA (1) | ZA777222B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1976
- 1976-12-15 FI FI763614A patent/FI58124C/fi not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-24 CH CH1438277A patent/CH630624A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 SE SE7713377A patent/SE424993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AT AT867177A patent/AT358047B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ZA ZA00777222A patent/ZA777222B/xx unknown
- 1977-12-11 NL NL7713703A patent/NL7713703A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-12 NO NO774263A patent/NO146239C/no unknown
- 1977-12-13 PL PL1977202898A patent/PL106201B1/pl unknown
- 1977-12-13 HU HU77OI217A patent/HU174048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 SU SU772555751A patent/SU923370A3/ru active
- 1977-12-14 DE DE19772755638 patent/DE2755638A1/de not_active Ceased
- 1977-12-14 CA CA293,066A patent/CA1102332A/en not_active Expired
- 1977-12-14 DK DK558377A patent/DK145822C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 BE BE183425A patent/BE861822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-15 JP JP15157177A patent/JPS5387375A/ja active Granted
- 1977-12-15 CS CS778433A patent/CS197312B2/cs unknown
- 1977-12-15 DD DD77202667A patent/DD134226A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI763614A (fi) | 1978-06-16 |
| DD134226A1 (de) | 1979-02-14 |
| NO774263L (no) | 1978-06-16 |
| AT358047B (de) | 1980-08-11 |
| ATA867177A (de) | 1980-01-15 |
| DK145822B (da) | 1983-03-14 |
| SU923370A3 (ru) | 1982-04-23 |
| CA1102332A (en) | 1981-06-02 |
| DK558377A (da) | 1978-06-16 |
| PL106201B1 (pl) | 1979-12-31 |
| HU174048B (hu) | 1979-10-28 |
| SE7713377L (sv) | 1978-06-16 |
| SE424993B (sv) | 1982-08-23 |
| PL202898A1 (pl) | 1978-08-28 |
| NO146239C (no) | 1982-08-25 |
| CH630624A5 (en) | 1982-06-30 |
| NL7713703A (nl) | 1978-06-19 |
| FI58124B (fi) | 1980-08-29 |
| JPS6225145B2 (no) | 1987-06-01 |
| FI58124C (fi) | 1980-12-10 |
| ZA777222B (en) | 1978-09-27 |
| DE2755638A1 (de) | 1978-06-22 |
| JPS5387375A (en) | 1978-08-01 |
| BE861822A (fr) | 1978-03-31 |
| CS197312B2 (en) | 1980-04-30 |
| DK145822C (da) | 1983-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5183899A (en) | Pyrazole derivative | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| SU1077565A3 (ru) | Способ получени производных 1-ацил-2-цианоазиридинов или их солей | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| IE56652B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| IL25858A (en) | 3,1-benzothiazines and 3,1-benzoxazines,process for preparing them and compositions thereof | |
| NO764039L (no) | ||
| NO146239B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtrykksenkende virkning | |
| SU776559A3 (ru) | Способ получени рацемических или оптически активных производных 1,4бензодиазепин-2-она | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| US3176017A (en) | Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes | |
| SU715021A3 (ru) | Способ получени производных 2,1,3-тиадиазин-4-он-2,2-диоксида | |
| AT398075B (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten | |
| NO147244B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin | |
| NO133670B (no) | ||
| NO152298B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(furoyl)-1-piperazinyl)-kinazolin-hydroklorid | |
| US4200757A (en) | Process for the production of 3-aminoisoxazoles | |
| KR860001568B1 (ko) | 선택적 설폰화 방법에 의한 페닐렌디아민 유도체의 제조 방법 | |
| US3717637A (en) | TRIFLUOROMETHYLTHIO SUBSTITUTED DIBENZ [b,f] [1,4] OXAZEPINES | |
| NO129744B (no) | ||
| SU1299509A3 (ru) | Способ получени гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| SU430554A1 (ru) | Способ получения производных 2,3-бензоксазепина | |
| SU417946A3 (no) | ||
| NO133892B (no) | ||
| SU417945A3 (ru) | Способ получения производных хиназолинона-2 |