CS197312B2 - Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile - Google Patents

Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile Download PDF

Info

Publication number
CS197312B2
CS197312B2 CS778433A CS843377A CS197312B2 CS 197312 B2 CS197312 B2 CS 197312B2 CS 778433 A CS778433 A CS 778433A CS 843377 A CS843377 A CS 843377A CS 197312 B2 CS197312 B2 CS 197312B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dimethoxy
furoyl
formula
piperazinyl
reacted
Prior art date
Application number
CS778433A
Other languages
English (en)
Inventor
Erkki J Honkanen
Aino K Pippuri
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of CS197312B2 publication Critical patent/CS197312B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu .výroby 3,4-dimethoxy-6- [ 4- (2-f luroyl) -1-piperazinylthiokarbamido] benzonitrilu níže uvedeného vzorce II, který je meziproduktem pro výrobu 6,7-dimethoxa-4-nmino-2- [ 4- (2-furoyl) -1píperazinyljchinazolinu (prazosinu) vzorce I,
který je znám· jako, látka se silným antihypertensivním účinkem [Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10 (1970)].
Prazosin a •sloučeniny této skupiny se dají přpravovat několika známými způsoby, které jsou popsány v USA patentu 3 511 836, v holandském patentu 7 206 067 a v NSR patentu 2 457 911. Všechny tyto popsané způsoby mají společné to, že . se chinazolinový kruh vytvoří reakcí mezi dvěma · různými molekulami.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 3,4-dimethoxh-6- [ 4- (2-furoyl) -^рфет^^thiokarbamido] benzonitrilu vzorce II, který je novým meziproduktem pro. výrobu prazosinu, vyznačující · se tím, . že se při jeho použití chinazolinový kruh zmíněného konečného produktu vytvoří intramalekulárně. Uvedený způsob je odlišný od dříve popsaných metod.
Nový . meziprodukt vzorce II, 3,4-dimethoxh-6-(4-( 2-furoyl) -1-piperazinylthiokarba- ;
mi6o]-bdnzoniiril, se dá převést na prazosin vzorce· I tím způsobem, že se uvede do reakce s · methyliodidem·, a vzniklý methyl-N-^á6imdthoxh-6-kyanof eDy!)- [ 4- (2-f uroyl )· -1pipdrazinyljihioformamidát vzorce III
se cyklisuje zahříváním s amoniakem v polárním rozpouštědle a v přítomnosti amidu alkalického kovu.
Za použití sloučeniny vzorce II jako výchozí látky se dá prazosin vyrábět rovněž kontinuálním způsobem, ve stále stejném rozpouštědle a bez isolace dalších meziproduktů, což značně zjednodušuje výrobu.
Podle vynálezu se 3,4-dimethoxy-6-[4-(2f uroyl) -l-piperazinylthiokarbamido ] benzonitril vzorce II vyrábí tím způsobem, že se uvedou do reakce 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril vzorce IV,
CW3O
CW3O
thiofosgen a 1- (2-furoyl Jpiperazin vzorce VI,
Způsob podle vynálezu může být prove. den dvěma alternativními způsoby. Při prvé alternativě se uvede do reakce 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril s fosgenem v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, při teplotě 0 až 20 °C v přítomnosti uhličitanu vápenatého a vzniklý 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitřil vzorce V
ÍVJ se nechá reagovat s l-(2-furoyl)piperazinem v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, při teplotě 0 až 20 °C.
Při druhé alternativě se uvede do reakce thiofosgen a l-(2-furoyl Jpiperazin v inertním rozpouštědle, jako je dichlorethan, při teplotě 0 až 20 °C v přítomnosti terciárního aminu, jako , je triethylamin, a vzniklý 4-(2-furoyl lpiperazinylthiokarbonylchlorid vzorce VII
benzonitrilem v témže rozpouštědle při teplotě 0 až 20 °C v přítomnosti terciárního aminu.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.
Příklad 1
a)
3,4-Dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitril (V)
Roztok 27,0 g (0,15 mol) 3,4-dimethoxy-6aminobenzonitrilu (IV) ve 150 ml 1,2-dichlorethanu se postupně, při teplotě 0 až 5°C, přidá ke směsi složené z 23,0 g (0,2 mol) thiofosgenu, 100 ml 1,2-dichlorethanu, 20,0 g (0,2 mol) uhličitanu vápenatého a 200 mililitrů vody a suspense se míchá 1 hodinu při 0 až 5QC, pak 16 hodin při 20 °C a posléze 1 hodinu při 35 °C. Reakční směs se zfil,truje, dichlorethanová vrstva se oddělí, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a krystalický odparek (t. t. 126 až 127 °C) se použije jako takový v následujícím stupni. Získá se 31,0 g (výtěžek 94 % teorie 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitrilu.
Pro C10H8N2O2S vypočteno:
54,53 % C, 3,66 % H, 12,72 % N, 14,56 % S, nalezeno:
53,43 % S, 3,78 % H, 12,18 % N, 13,79 % S.
b)
3,4-Dimethoxy-6- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinylthiokarbamido ] benzonitril (II)
Roztok 11,2 g (0,051 mol) 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanobenzonitrilu (V) v 65 ml ethylacetátu se postupně přidá, za míchání a chlazení na 0°C, к roztoku 9,2 g (0,051 mol) l-(2-furoyl)piperazinu v 65 ml ethylacetátu; Roztok se nechá stát přes noc při —25 °C, vykrystalisovaný produkt se odfiltruje, promyje studeným ethylacetátem a vysuší. Získá se 16,3 g (výtěžek 80 % teorie) 3,4-dimethoxy-6- [ 4- (2-f uroyl) -l-piperazinylthiokarbamido jbenzonitrllu o teplotě tání 178 až 180 stupňů Celsia.
Pro C19H20N4O4S vypočteno:
56,99 % C, 5,03 % H, 13,99 % N,
8,01 % s, se nechá reagovat s 3,4-dimethoxy-6-amino197312
В naiezepo: '
57,41 % C, .5,39 % H, 14,14 % N, 7,68 % S.
P ř í k l'a d 2
3,4-Dimethoxy-6- [ 4- (2-f uroyl-1-piperaziny lihiokarbamido ] benzoniir il (II)
5,0 g (0,028 mol) l-(l-f uroyl )piperazinu (VI) a 2,83 g (0,028 mol) triethylaminu se rozpusií v 60 ml. dichlormethanu a roziok se přidá, za míchání a chlazení na teplotu asi 0 °C, ke směsi 3,86 g (0,0336 mol) ihiofosgenu s 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti, vyloučený hydrochlorid irieihylaminu se odfiltruje .a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za . sníženého tlaku.. Odparek, ' 4-(2-furoyl )piperazinylthiokarbonylchlorid (VII), se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se přidá, za míchání a chlazení na 0°C, k roztoku . 4,98 g (0,02& mol.) ' 3,4-dimetihoxy-6-aminobenzónitrilu .
(IV) a 2,83 g (0,028 mol) triethylaminu v 60 mililitrech dichlormethanu. Reakční směs se míchá . 2 hodiny při 0 °C a pak 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti,, vyloučený hydrochlorid triethylaminu se . odfiltruje, roztok se promyje ' vodou, vysuší bezvodým síranem horečnatým. .a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethylacetát, roztok se ochladí na —25 °C a vyloučený produkt . se odfiltruje. Získá se 6,2 g (výtěžek 55 % teorie) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-f uroyl) -1-piperaziny lthiokarbamido) benzonitrilu o t. t. 175 až .179 °C. .
Prazosin . lze ze . sloučeniny vzorce II vyrábět . následujícím způsobem. ,
Příklad. 3
a)
I-Iydrojodid. methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-]kymiofen.yl )-(4-( 2-f uroyl) -1-piperazinyl ] ihioformamidátu (III. HJ)
K roztoku 20,0 g (0,05 mol) . 3,4-dimethoxy-6- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperaziny lthiokar bainidojbenzonítrilu ve 200 ml bismethoxyethyletheru (dlglymu) se přidá 14,2 g (0,1 mol) methyljodidu a směs se zahřívá 9 hodin na 60 °C. Roztok se ochladí na . teplotu místnosti, vyloučený krystalický reakční produkt se odfiltruje, promyje etherem .a vysuší. Získá se 24,6 g (výtěžek . 90 % teorie) hydrojodidu methyl-N- (3,4-dimethoxy-6-kyanofeny 1) - [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl ] thioformamidátu o. t. t. 163 °C.
Pro .C20H23IN4O4S vypočteno:
44,29 % C, 4,27 % H, 23,39 % I,
10,33 % N, 5,91 % S, nalezeno: .
44,25 % . C, 4,26 % H, 22,93 % 1,.
• 9,61 «/o N, 5,58 % S.
b)
Methyl-N- (3,4-cilme thoxy-6-kyanofenyl-(4-( 2-f uroyl) 1-piperazinyl ] ihioformamidát (III)
K roztoku hydrojódidu methyl-N- (3,4-dimethoxy-6-kyanof eny 1) - [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl] ihioformamidátu ' (62,0 g, 0,114 mol) ve 350 ml . methanolu se za míchání, při 0 až 5 °C, přidá. ' 186 ml 25% vodného amoniaku. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, pak se vyloučená látka odfiltruje a promyje etherem. Získá se . 42,7 g'(výtěžek 90% . teorie) methyl-N- (3,4 - dime thoxy-6-k у anofeny 1) - ( 4-.(2-furcyi) -1-plperazinyl ] thioformainidátu· o 1.1. 105 až 107 °C.
Pro C20H22N4O4S .
vypočteno:
57,96 % C, 5,36 % H, 13,52 % . N, 7,73 % S, nalezeno:
58,01 % C, 5,54 % . H, 13,73 % N, 7,53 % S.
c) .
6,--Dimothoxa-4-nmino-2- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl Jchinazolín (I) >
K roztoku 7,0 g (0,017 mol) . methyl-N-(3,4dimethoxy-6-kyanof enyl )-(4-( 2-f uroyl) -1-piperazinylj ihioformamidátu ve 100 ml formamiďu . se přidá 2,0 g (0,051 mol) . amidu sodného. Roztok se nasytí při 0 QC plynným amoniakem, pak se teplota směsi . postupně zvýší na 120 °C . a na iéio teplotě se . udržuje po dobu 24 hodin . za uvádění plynného . amoniaku. Po ochlazení se reakční směs nalije do 100 ml ledové vody a směs se extrahuje O—^rai . vždy po 50 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí 4 X 50 ml vody, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje . za sníženého . tlaku. Odparek se překrysialisuje ze směsi ethanolu s vodou (50:15); získá se 6,--dtmethoxymiamino-2- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl ]chlnazolin o t. t. . 262 až 264 °C. Infračervené . a nukleární magnetické rezonanční spektrum získaného produktu bylo ideniické s analogickými . spektry sloučenin připravené způsobem popsaným v literatuře.
Pro C19H21N5O4 vypočteno: '
59,52 % . C, 5,52 % . H, 18,27 % N, nalezeno:
59,28 % С, 5,88 % Η, 17,99 % Ν.
Ρ ř ί к 1 a d 4
6,7-Dime thoxy-4-amino-2- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl ] -chínazolin (I)
17,6 (0,044 mol] 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl) -1-piperazinylthiokarbamido] benzonitrilu se rozpustí ve 100 ml formamidu, к roztoku se přidá 12,5 g (0,088 mol) methyljodidu a směs se zahřívá 9 hodin na 60 °C. Přebytek methyljodidu se oddestiluje, roztok se nasytí při Q°C plynným amoniakem a ks směsi se přidá 6,9 g (0,176 mol) amidu sodného. Teplota reakční směsi se zvýší na 120 až 140 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 24 hodin za uvádění plynného amoniaku. Po ochlazení se roztok nalije do ledové vody (150 ml) a produkt se vyextrahuje do chloroformu (8X 50 ml). Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, odbarví aktivním uhlím, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek poskytne po překrystalisování ze směsi ethanolu s vodou (50:15) 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-l-píperazinyl)chlnazolin o t. t. 263 až 265 °C.

Claims (2)

1. Způsob výroby 3,4-dimethoxy-6-(4-(2-furoyl) -1-piperazinylthiokarbamido] benzonitrilu vzorce II,
0 až 20 °C v přítomnosti uhličitanu vápena tého a vzniklý 3,4-dimethoxy-6-isothiokyana tobenzonitrtl vzorce V 3 (II) který je meziproduktem pro výrobu prazosinu, vyznačující se tím, že spolu reagují 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril vzorce IV, thiofosgen a l-(2-furoyl)piperazin vzorce VI CH3°loíNCS 3 (V) se nechá reagovat s l-(2-furoyl)piperazinem vzorce VI v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, až při teplotě 0 až 20 °C.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce thiofosgen a l-(2-furoyl) piperazin vzorce VI v inertním rozpouštědle, jako je dichlorethan, při teplotě 0 až 20° C v přítomnosti terciárního aminu, jako je trietihylamin, a vzniklý 4-(2-furoyl)piperazinylthiokarbonylchlorid vzorce VII
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril s fosgenem v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dichlořethan, při teplotě se nechá reagovat s 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitrilem vzorce IV v témže rozpouštědle při teplotě 0 až 20 °C v přítomnosti terciárního aminu.
CS778433A 1976-12-15 1977-12-15 Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile CS197312B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI763614A FI58124C (fi) 1976-12-15 1976-12-15 Ny mellanprodukt 3,4-dimetoxi-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamido)-bensonitril foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande verkan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS197312B2 true CS197312B2 (en) 1980-04-30

Family

ID=8510504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS778433A CS197312B2 (en) 1976-12-15 1977-12-15 Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS5387375A (cs)
AT (1) AT358047B (cs)
BE (1) BE861822A (cs)
CA (1) CA1102332A (cs)
CH (1) CH630624A5 (cs)
CS (1) CS197312B2 (cs)
DD (1) DD134226A1 (cs)
DE (1) DE2755638A1 (cs)
DK (1) DK145822C (cs)
FI (1) FI58124C (cs)
HU (1) HU174048B (cs)
NL (1) NL7713703A (cs)
NO (1) NO146239C (cs)
PL (1) PL106201B1 (cs)
SE (1) SE424993B (cs)
SU (1) SU923370A3 (cs)
ZA (1) ZA777222B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI67699C (fi) * 1979-01-31 1985-05-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI763614A (fi) 1978-06-16
DD134226A1 (de) 1979-02-14
NO774263L (no) 1978-06-16
AT358047B (de) 1980-08-11
ATA867177A (de) 1980-01-15
DK145822B (da) 1983-03-14
SU923370A3 (ru) 1982-04-23
CA1102332A (en) 1981-06-02
DK558377A (da) 1978-06-16
PL106201B1 (pl) 1979-12-31
HU174048B (hu) 1979-10-28
NO146239B (no) 1982-05-18
SE7713377L (sv) 1978-06-16
SE424993B (sv) 1982-08-23
PL202898A1 (pl) 1978-08-28
NO146239C (no) 1982-08-25
CH630624A5 (en) 1982-06-30
NL7713703A (nl) 1978-06-19
FI58124B (fi) 1980-08-29
JPS6225145B2 (cs) 1987-06-01
FI58124C (fi) 1980-12-10
ZA777222B (en) 1978-09-27
DE2755638A1 (de) 1978-06-22
JPS5387375A (en) 1978-08-01
BE861822A (fr) 1978-03-31
DK145822C (da) 1983-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2094428C1 (ru) Способ получения бензопирановых соединений, промежуточные соединения и способы их получения
HU195182B (en) Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl
KR100490220B1 (ko) 4-옥소이미다졸리늄염의제조방법
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
US4308206A (en) Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby
US9359333B2 (en) Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
CS197312B2 (en) Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile
JP2001064282A (ja) イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法
US4575553A (en) Antitumor m-AMSA analog
RU1838309C (ru) Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4927970A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
JPS6355512B2 (cs)
HU200996B (en) Process for producing n-(3', 4'-dimethoxycinnamoyl)-anthranilic acid (tranilast)
KR20040043176A (ko) 5-치환 이소벤조퓨란의 제조 방법
FI88292C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine
RU2744470C1 (ru) Способ получения изотиобарбамина
KR101170024B1 (ko) 아조세미드 제조방법
CS195347B2 (en) Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
SU437294A1 (ru) Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона
SU416944A3 (ru) Способ получения производных
KR20190131983A (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법
PL152958B1 (en) Method for manufacturing piperazine derivatives
JPH0386869A (ja) キナゾリン誘導体の製造法