NO144668B - Uretanforbindelser med fungicid virkning. - Google Patents
Uretanforbindelser med fungicid virkning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO144668B NO144668B NO742521A NO742521A NO144668B NO 144668 B NO144668 B NO 144668B NO 742521 A NO742521 A NO 742521A NO 742521 A NO742521 A NO 742521A NO 144668 B NO144668 B NO 144668B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- hydrazino
- group
- hydrazine
- residue
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 21
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 title abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 title 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 title 1
- -1 di-substituted amino group Chemical group 0.000 claims description 114
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- PVDZWGQLMAGBPL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide Chemical compound CNNCC1=CC=CC=C1C(N)=O PVDZWGQLMAGBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 claims 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- KYUIMSXEBXHSBK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(2-cyanophenyl)methyl]-n-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)N(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1C#N KYUIMSXEBXHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N o-quinodimethane Chemical group C=C1C=CC=CC1=C XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 81
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 42
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YYJDBJSFAGPDEE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(4-carbonochloridoylphenyl)methyl]-n-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)N(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 YYJDBJSFAGPDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XKOYHHVVJGYROX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-(phenylmethoxycarbonylamino)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKOYHHVVJGYROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- SQVPOIYOTJPEAF-UHFFFAOYSA-N 4-[[[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]-phenylmethoxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)N(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SQVPOIYOTJPEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 6
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXGKCFCILKFHOI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzoic acid Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YXGKCFCILKFHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- AZCKFYMCJAVHJT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(4-aminophenyl)methyl]-n-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)N(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(N)C=C1 AZCKFYMCJAVHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- XDILHIDHUKDARQ-UHFFFAOYSA-N n'-acetyl-n'-methylacetohydrazide Chemical compound CC(=O)N(C)NC(C)=O XDILHIDHUKDARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVHKGQNZFGDZTJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC)C=C1 FVHKGQNZFGDZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 2
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXODOFITUJNMKA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 KXODOFITUJNMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMXIZXHVTFESGC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]aniline Chemical compound CNNCC1=CC=C(N)C=C1 SMXIZXHVTFESGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCDHFGJORCWIJL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 MCDHFGJORCWIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- DVHXJLRODLTJOD-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;bromide Chemical compound Br.NN DVHXJLRODLTJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012435 aralkylating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQOHMBHDWXBEOB-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[[4-(2-hydroxyethylcarbamoyl)phenyl]methyl]-N-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)N(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(=O)NCCO)C=C1 FQOHMBHDWXBEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEIBNZUDHJCOKR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BEIBNZUDHJCOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBKOJJSQWNUGMQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(4-cyanophenyl)methyl]-n-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)N(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KBKOJJSQWNUGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLLPKRLBLJEPPY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-[phenylmethoxycarbonyl-[[4-(propan-2-ylcarbamoyl)phenyl]methyl]amino]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C1CN(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OLLPKRLBLJEPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- XDIIJQFNVMXIJQ-UHFFFAOYSA-N n-methylacetohydrazide Chemical compound CN(N)C(C)=O XDIIJQFNVMXIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRRPPHQWSWGIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 KRRPPHQWSWGIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VGLIBJJMARZVJI-PPHPATTJSA-N (4-nitrophenyl)methyl (2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoate;hydrobromide Chemical compound Br.NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VGLIBJJMARZVJI-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HUCCBABZAHAOFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxybenzene;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1OC HUCCBABZAHAOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMXKSMCKFHXKK-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2OCOC2=C1 WVMXKSMCKFHXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCl)=C1 APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INZDTEICWPZYJM-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-[4-(chloromethyl)phenyl]benzene Chemical group C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=C(CCl)C=C1 INZDTEICWPZYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARITLZHGNEHDS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(bromomethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 HARITLZHGNEHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHVBQYHMGKROZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]phenyl]-3-propan-2-ylurea hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC(C)C KVHVBQYHMGKROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJQHDJBYHWBLC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[(3-nitrophenyl)methyl]hydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.CNNCC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] VPJQHDJBYHWBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRQFXDPCSWXNW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]hydrazine;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YQRQFXDPCSWXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDCMAVCDOFIZQO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[[2-[(2-methylhydrazinyl)methyl]phenyl]methyl]hydrazine Chemical class CNNCC1=CC=CC=C1CNNC RDCMAVCDOFIZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKVTDIREKTARQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[[2-[(2-methylhydrazinyl)methyl]phenyl]methyl]hydrazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNNCC1=C(C=CC=C1)CNNC PBKVTDIREKTARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLICSJLQAITIQW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)CN FLICSJLQAITIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLRFLDHXOPQHO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylideneamino)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCN=CC1=CC=CC=C1 HOLRFLDHXOPQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1C#N ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESSSNYECWRUTK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzoyl]amino]ethyl acetate Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NCCOC(C)=O)C=C1 IESSSNYECWRUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXJIOLDSULGTH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 XQXJIOLDSULGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUFKULWKRHGOIL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1,1-trichloropropan-2-ol Chemical compound NCC(O)C(Cl)(Cl)Cl PUFKULWKRHGOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBPWFKYIVGHLF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(N)=O)C=C1Cl QCBPWFKYIVGHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQJRUIKLXKPHJE-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 YQJRUIKLXKPHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXGDRHLZMUHOA-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]-N-(3,3,3-trichloro-2-hydroxypropyl)benzamide hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)NCC(O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 BQXGDRHLZMUHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEZWTLHHSMFFA-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]-n,n-di(propan-2-yl)benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)C=C1 NZEZWTLHHSMFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGZLQDFLOGRCI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]-n-(2-methylpropyl)benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)NCC(C)C)C=C1 CWGZLQDFLOGRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJUOGAWHQSDEAR-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]-n-(2-methylsulfonylethyl)benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)NCCS(C)(=O)=O)C=C1 JJUOGAWHQSDEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFRIRXKSYOREX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]-n-(oxolan-2-ylmethyl)benzamide;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=CC(CNNC)=CC=C1C(=O)NCC1OCCC1 UUFRIRXKSYOREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMWTKBWFUWGND-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]-n-[4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(CNNC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(CNNC)C=C1 CTMWTKBWFUWGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLIXVEVLKNKMAM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]-n-pentylbenzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCNC(=O)C1=CC=C(CNNC)C=C1 CLIXVEVLKNKMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJOHDIBFONSSL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]-n-propan-2-ylbenzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 QVJOHDIBFONSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFTYZCGDJNXAM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]-n-propylbenzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CCCNC(=O)C1=CC=C(CNNC)C=C1 SJFTYZCGDJNXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTMQGRCGCKSID-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]aniline hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C=C1)N YYTMQGRCGCKSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYLCWYIRCUSTR-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzaldehyde;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C=O)C=C1 WJYLCWYIRCUSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGQNVKGUSGZQJA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;propan-2-amine Chemical compound CC(C)N.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 CGQNVKGUSGZQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=NO1 XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPOZEHYMVATWBV-UHFFFAOYSA-N Br.Br.CNNCC1=CC=C(C=C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O Chemical compound Br.Br.CNNCC1=CC=C(C=C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O CPOZEHYMVATWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUQUFQCUZHBPEM-UHFFFAOYSA-N Br.Br.CNNCC1=CC=C(C=C1)NC(C1=CN=CC=C1)=O Chemical compound Br.Br.CNNCC1=CC=C(C=C1)NC(C1=CN=CC=C1)=O NUQUFQCUZHBPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJVBATTZMUOIM-UHFFFAOYSA-N Br.ClCCNC(C1=CC=C(C=C1)CNNC)=O Chemical compound Br.ClCCNC(C1=CC=C(C=C1)CNNC)=O QSJVBATTZMUOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGIFLLOXMPMWHB-UHFFFAOYSA-N Cl.CNNCC1=C(C=CC=C1)NC(C)=O Chemical compound Cl.CNNCC1=C(C=CC=C1)NC(C)=O YGIFLLOXMPMWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMRZUMZHFKSGO-UHFFFAOYSA-N Cl.CNNCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound Cl.CNNCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] HDMRZUMZHFKSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCMWBFMLNZSSRQ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CNNCC1=CC=C(C=C1)CNNC Chemical compound Cl.Cl.CNNCC1=CC=C(C=C1)CNNC SCMWBFMLNZSSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SEVWTDIXYFOARF-UHFFFAOYSA-N N'-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-N-methylacetohydrazide Chemical compound CN(NCC1=CC=C(C=C1)N(C)C)C(C)=O SEVWTDIXYFOARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQZGZLISLMBRP-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]aniline Chemical compound CNNCC1=CC=C(C=C1)N(C)C KFQZGZLISLMBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTNKTXZWUBCHJ-UHFFFAOYSA-N N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)CO)C=C1 JNTNKTXZWUBCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAUCXZSQWVFOJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxypropyl)-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NCCCOC)C=C1 HCAUCXZSQWVFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUSFWKMNWSCTE-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]phenyl]benzamide hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)=O VBUSFWKMNWSCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMKLLZMOWKQLJ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.C1=CC(CNNC)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(CNNC)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 FAMKLLZMOWKQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEXQLJOZNUSPU-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.CNNCC1=CC=C(C(=O)NCCC#N)C=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CNNCC1=CC=C(C(=O)NCCC#N)C=C1 GLEXQLJOZNUSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYULULVJWLRDQH-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RYULULVJWLRDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWTUFYRNCIAHL-UHFFFAOYSA-N [4-(chloromethyl)phenyl]-phenyldiazene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DLWTUFYRNCIAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQNPUWQJZOGPFM-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]phenyl]urea Chemical compound CNNCC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N NQNPUWQJZOGPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- XILYOLONIFWGMT-UHFFFAOYSA-N benzene;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC=C1 XILYOLONIFWGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTYAEOBTNHPEV-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[(4-carbonazidoylphenyl)methyl]-N-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N(N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)N=[N+]=[N-] IRTYAEOBTNHPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHGJGIMSYRVDO-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[(4-isocyanatophenyl)methyl]-N-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]carbamate Chemical compound CN(N(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)N=C=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQHGJGIMSYRVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODOWHOVDNWBBF-UHFFFAOYSA-N benzyl N-methyl-N-[[4-[(5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl)amino]phenyl]methyl-phenylmethoxycarbonylamino]carbamate Chemical compound CN(N(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=NOC(=C1)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LODOWHOVDNWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJJQFVPXJAFPD-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(4-formylphenyl)methyl]-n-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)N(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C=O)C=C1 WBJJQFVPXJAFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYSQQAHMXNXYFD-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[[4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]methyl]-n-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)N(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1CC1 KYSQQAHMXNXYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- SIIJRCRHAIMFNT-UHFFFAOYSA-N cyclopropanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC1 SIIJRCRHAIMFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLKVJFZSGZADI-UHFFFAOYSA-N n'-acetyl-n-methyl-n'-[(4-nitrophenyl)methyl]acetohydrazide Chemical compound CC(=O)N(C)N(C(C)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NTLKVJFZSGZADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHPEPMDRYADGQ-UHFFFAOYSA-N n'-benzoyl-n'-methylbenzohydrazide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 QPHPEPMDRYADGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMXPTUXMZAPIH-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-hydroxyethyl)-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)N(CCO)CCO)C=C1 GYMXPTUXMZAPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUASFOSMDPOLS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 FYUASFOSMDPOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWUYDYZVIAOCY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzenesulfonamide;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CNNCC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C1 BKWUYDYZVIAOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGKWEVHTTYCGMJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)NCCC(C)C)C=C1 GGKWEVHTTYCGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSGJZIFTINTOKD-UHFFFAOYSA-N n-[(3-nitrophenyl)methylideneamino]methanamine Chemical compound CNN=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QSGJZIFTINTOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFKCTAUDDAMFR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CNNCC1=CC=C(C(=O)NCCN(C)C)C=C1 DLFKCTAUDDAMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMMJJQBRPVSNG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(chloromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CCl)=C1 MOMMJJQBRPVSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTRHKOATCTPCZ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCNC(=O)C1=CC=C(CNNC)C=C1 XPTRHKOATCTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUWUTNRCDHMBA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[(2-methylhydrazinyl)methyl]benzamide;hydrobromide Chemical compound Br.CCNC(=O)C1=CC=C(CNNC)C=C1 XYUWUTNRCDHMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYWWTHOGCJXTRI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HYWWTHOGCJXTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWKNMLSVLOQJB-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;bromide Chemical compound Br.CC(C)N WGWKNMLSVLOQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH3+] ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
- C09D5/00—Coating compositions, e.g. paints, varnishes or lacquers, characterised by their physical nature or the effects produced; Filling pastes
- C09D5/14—Paints containing biocides, e.g. fungicides, insecticides or pesticides
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Uretanforbindelser med fungicid virkning.
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av cytostatisk virksomme substituerte hydrazinforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører frem-stillingen av cytostatisk virksomme substituerte hydrazinforbindelser med den generelle formel
hvor X er en fenylrest, som er substituert med minst en eventuelt med lavere alkyl mono- eller di-substituert aminogruppe, en eventuelt med lavere alkyl mono- eller di-substituert lavere aminoalkyl-gruppe, en acylaminogruppe, hvis acylrest avleder seg fra alifatiske, aromatiske eller heterocykliske syrer, og hvis aminorest kan være substituert med lavere alkyl, en ureido-,
guanidino-, amidino-, carbamoyl- eller allofanoylgruppe, hvis hydrogenatomer delvis eller fullstendig kan være erstattet med mettede eller umettede alifatiske, cykloalifatiske, aralifatiske, aromatiske eller heterocykliske rester, en sulfamoylgruppe, hvis hydrogenatomer kan være substituert med lavere alkyl, en fra lavere alifatiske eller aromatiske carboxylsyrer avledende acylgruppe, en alkylsulfonyl-, (alkylsulfonyl)-amino-, 2-methylhydrazino-methyl- eller med en fenylgruppe, som kan bære en av de foran nevnte rester, og ytterligere kan være substituert med lavere alkyl-, trifluormethyl-, halogen-, eventuelt forestrede eller forethrede hydroxyl- eller eventuelt forethrede mercaptogrupper, såvel som salter av disse forbindelser.
F. eks. kan substituentene i fenylringen i foranstående formel I ha følgende betydning: primære, sekundære og tertiære amino-grupper, som f. eks. amino, methylamino-diemethylamino, diethylamino;
acylaminogrupper hvis acylrest dan-nes av alifatiske, aromatiske eller heterocykliske syrer og hvis aminogruppe er pri-mær eller sekundær, som f. eks. acetyl-amino, acetylmethylamino, pivaloylamino, alanylamino, succinimido, benzoylamino, fthalimido, nikotinoylamino, isonikotinoylamino, (methylisoxazolylcarbonyl) -amino,
(methyloxazolylcarbonyl)-amino; ureido-grupper hvis hydrogenatomer ken være delvis eller fullstendig substituert med mettede eller umettede alifatiske, cykloalifatiske, aralifatiske, aromatiske og heterocykliske rester, som hvis ønskes, på sin side også kan bære funksjonelle grupper, som f. eks. methylureido, isopropylureido; (alkylsulfonyl )-aminogrppper, som f. eks.
(methylsulfonyl)-amino;
guanidinogrupper hvs hydrogenatomer kan være delvis eller fullstendig substituert med mettede eller umettede alifatiske, cykloalifatiske, aralifatiske, aromatiske og heterocykliske rester, som hvis ønskes, på sin side også kan bære funksjonelle grupper, som f. eks. methylguanidino, isopropyl-guanidino, hydroxyetyl) -guanidino ;
amidinogrupper hvis hydrogenatomer kan være delvis eller fullstendig substituert med mettede eller umettede alifatiske, cyk-
loalifatiske, aralifatiske, aromatiske og heterocykliske rester, som hvis ønskes, på sin side også kan bære funksjonelle grupper, som f. eks. methylamidino, di-isopro-pylamidino, cyklopropylamidino, fenylami-dino, benzylamidino, isoxazolylamidino, (hydroxyethyl) -amidino;
primære, sekundære og tertiære lavere aminoalkylgupper, som aminomethyl, ami-noethyl, aminopropyl, methylaminoethyl, ethylaminoethyl, methylaminopropyl, di-methylaminomethyl, diethylaminoethyl, di-methylaminopropyl;
carbamoylgrupper, hvis hydrogenatomer kan være substituert med mettede eller umettede alifatiske eller cykloalifatiske rester, som på sin side også kan bære funksjonelle grupper eller aromatiske eller heterocykliske rester, som f.eks. N-methyl-carbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N-iso-propylcarbamoyl, N-isobutylcarbamoyl, N-tert. butylcarbamoyl, N,N-di-isopropyl-carbamoyl, N-tert. amylcarbamoyl, N-tert. octylcarbamoyl, såvel som N-(hydroxy-alkyl)-carbamoyl, (som f. eks. [hydroxy-ethyl] -carbamoyl), N- (alkylthioalkyl) - carbamoyl (som f. eks. [methylthioethyl]-carbamoyl), N-(carbamoylalkyl) -carbamoyl (som f.eks. [carbamoylmethyl]-carbamoyl), N-(alkylsulfonylalkyl) -carbamoyl (som f. eks. [methylsulfonylethyl]-carbamoyl, N-(halogenalkyl)-carbamoyl (som f. eks. [2-klorethyl]-carbamoyl eller [2,2,2-trifluor-ethyl]-carbamoyl), N-alkenylcarbamoyl
(som f. eks. N-allylcarbamoyl), N-aralkyl-carbamoyl (som f. eks. benzylcarbamoyl), furfurylcarbamoyl, N-cycloalkylcarbamoyl (som f. eks. N-cyclopropylcarbamoyl), N-(alkylaminoalkyl)-carbamoyl (som f. eks.
[2-methylaminoethyl]-carbamoyl, N-(di-alkylaminoalkyl)-carbamoyl (som f. eks.
[diethylaminoethyl] -carbamoyl), N,N-alkylencarbamoyl (som f. eks. N,N-tetra-methylencarbamoyl eller N,N-pentamethyl-encarbamoyl); allofanoylgrupper hvis
hydrogenatomer kan være delvis eller fullstendig substituert med mettede eller umettede alifatiske, cycloalifatiske, aralifatiske, aromatiske og heterocycliske rester, som hvis ønskes, på sin side også kan bære funksjonelle grupper, som f. eks. allofanoyl, 4-methylallof anoyl, 2 -isopropylallof anoyl; sulfamoylgrupper, hvis hydrogenatomer kan være substituert med alkylgrupper, som f. eks. dimethylsulfamoyl; alkylsulfonyl-grupper, som f. eks. methylsulfonyl;
acylrester av lavere alkansyrer, som f. eks. formyl, acetyl, propionyl og av aromatiske karbonsyrer, som f. eks. benzoyl;
fenylrester som kan bære en av de forannevnte substituenter, som f. eks.
methylhydrazinomethylfenyl, carbamoyl-fenyl, acylaminofenyl (som f.eks. 5-methyl-isoxazolyl- (3) -carbonylaminofenyl), ureidofenyl; lavere alkylrester, som methyl, ethyl, isopropyl;
halogena tomer, som fluor, klor;
med lavere alkancarboxylsyrer, f. eks. eddiksyre, eller med benzoesyre forestret hydroxyl;
med lavere alkyl-, alkenyl- eller ar-alkylgrupper foretret hydroxyl, som met-hoxy, allyloxy, benzyloxy;
lavere alkylthio, som methylthio, butyl-thio.
Disse forbindelser kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man aralkylerer methylhydrazin, i hvilket hydrogenatomene i hydrazingruppen delvis kan være erstattet med beskyttelsesgrupper, som f. eks. acyl, carbalkoxy, carbobenzoxy eller benzyl, med en forbindelse som avgir resten X'-CH„ i hvilken X' har samme betydning som X eller er en gruppe som kan overføres til resten X, eller at man methylerer en forbindelse med den generelle formel
i hvilken X' har samme betydning som foran og hydrogenatomene i hydrazingruppen delvis kan være erstattet med beskyttelsesgrupper, som acyl, carbalkoxy, carbobenzoxy eller benzyl, hvis nødvendig omdanner resten X' til X, spalter av eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper og overfører de erholdte produkter eventuelt til et salt.
Efter en utførelsesform for oppfinnelsen aralkyleres methylhydrazin, eventuelt et ved hydrazingruppen delvis med beskyttelsesgrupper substituert methylhydrazin, med et middel som avgir resten X'-CH2. Denne aralkylering kan f. eks. skje ved [hjelp av de nedenfor angitte aralkylerings-midler: 4-carbamoyl-benzylbromid, 4-cyan-benzylbromid, 4- carbalkoxy-benzylbromid, 2-cyan-benzylbromid, 4-nitro-benzylbromid, 3-nitro-benzylbromid, 4-carbamoyl-2-klor-benzylbromid, 4-acylamino-benzylbromid,
1,2-bis- (brommethyl) -benzol, 4,4'-bis-(klormethyl) -difenyl, 4-benzoyl-benzylbromid, 4-acetyl-benzylbromid osv. Ved anvendelse av dihalogenforbindelser kan omsetningen skje med den tomolare mengde methylhydrazin, hvorved substituerte forbindelser med to methylhydrazinogrupper
utvinnes. Før aralkyleringen overføres hensiktsmessig hydrazinforbindelsen til et salt, fortrinnsvis ved behandling med et alkali-metallalkoholat i alkoholisk oppløsning.
Ef ter fjerning av alkoholen oppløses det dannede salt fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel, f. eks. dimethylformamid, og behandles med aralkyleringsmidlet, med fordel ved forhøyet temperatur. Reaksjonsproduktet kan renses på vanlig måte, f. eks. ved ekstraksjon, krystallisering eller destillasjon. Innføringen av aralkylresten kan også skje ved omsetning av methylhydrazin eller partielt med beskyttelsesgrupper be-satt methylhydrazin, f. eks. 1-methyl-l-acetylhydrazin, med en carbonylforbindelse og reduksjon av det dannede hydrazon. Denne omsetning skjer hensiktsmessig ved kort oppvarming av reaksjonskomponent-ene, fortrinnsvis i omtrent molare meng-der, i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. alkohol, og reduksjon av de utfallende hydrazoner i nærvær av en hydreringskatalysator.
Efter en særlig utførelsesform for denne fremgangsmåtevariant aralkyleres det ved methylering av en forbindelse med formelen
eller formelen
i hvilken R er en alkylrest,
utvunnede produkt med et middel som avgir resten X'-CH2, hvorpå de tilstedeværende carbalkoxysubstituenter spaltes av. Aralkyleringen kan foretas på den samme måte som foran forklart.
En annen utførelsesform for oppfinnelsen består i at man methylerer en hydra-zinforbindelse med formelen II. Denne methylering gjennomføres f. eks. under anvendelse av et methyleringsmiddel, som methyliodid eller dimethylsulfat, efter de for aralkyleringen gitte betingelser. Inn-føringen av methylgruppen kan også skje ved kondensasjon med formaldehyd og hyd-rering av det dannede hydrazon, fortrinnsvis i nærvær av en hydreringskatalysator, som platin eller palladium. Man kan også overføre et ved aralkylering av en forbindelse med formelen III eller IV erholdt produkt ved methylering og avspaltning av carbalkoxyrestene til fremgangsmåtepro-duktene med formelen I.
Erholdte fremgangsmåteprodukter hvis hydrazingruppe er forsynt med beskyttel-
sesgrupper, kan befries for disse på i og for seg kjent måte.
De erholdte reaksjonsprodukter kan om ønskes substitueres ytterligere i ring-ene. Således kan f. eks. forbindelsen med formelen I, hvis hydrazingruppe er forsynt med de forannevnte beskyttelsesgrupper, nitreres, f. eks. ved behandling med kalium-nitrat i konsentrert svovelsyre ved temperaturer fra 0—70°. Ved omsetning med klor eller brom i nærvær av egnede kataly-satorer, f. eks. ferriklorid, ved svakt for-høyede temperaturer kan halogenatomer innføres som substituenter i benzolkjernen.
I reaksjonsproduktene kan hvis nød-vendig omdannelsen av restene X' til X skje på vilkårlige tidspunkter.Således frem-stiller man f. eks. substituerte carbamoylforbindelser med fordel ved at man amiderer 4-[ (2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzosyre — som lett kan utvinnes ved forsåpning av den tilsvarende methyl- eller ethylester — med aminer på i og for seg kjent måte. Man kan for dette formål omdanne syren til et re-aksjonsdyktig derivat, f. eks. til syreklori-det eller et blandet anhydrid (f. eks. med karbonsyre-monoestere), eller en aktivert ester (f. eks. cyanmethylester). Man kan også amidere syren direkte under tilsetning av et kondensasjonsmiddel, som dicyklo-hexylcarbodiimid. De forannevnte amider kan også oppnås ved tilstedeværelse av sterke syrer av [(2-methyl-l,2-dicarbo-benzoxy-hydrazino) -methyl] -benzonitril ved omsetning med olefiner, f. eks. iso-butylen, eller sekundære og tertiære alkoholer. Ved forsåping av nitril, f. eks. med sterke syrer eller med hydrogensuperoxyd og alkalier, kommer man på i og for seg kjent måte til de tilsvarende ikke-substituerte benzamider. Fra de efter disse metoder erholdte carbamoylforbindelser fjernes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper, som carbobenzoxygrupper, ved hydrogenolyse eller spaltning med bromhydrogen/iseddik. De derved utfallende hydro-bromider omdannes om ønskes til de frie baser og/eller til andre salter.
Med acylaminorester substituerte forbindelser fremstilles fortrinnsvis ved at man acylerer l-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-2-(aminobenzyl)-hydrazin, som f. eks. er tilgjengelig ved reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelse eller en azoforbin-delse. Acyleringen skjer f. eks. med reak-sjonsdyktige derivater av de ønskede car-bonsyrer eller sulfonsyrer eller med de frie syrer selv under anvendelse av et kondensasjonsmiddel, som dicyklohexylcarbo-diimid. Den efterfølgende fjerning av beskyttelsesgrupper lykkes på i og for seg kjent måte, som f. eks. ved hydrogenolyse eller hydrolyse, med hydrogenbromid i iseddik. Fra de samme mellemprodukter er også ureidoforbindelser tilgjengelige ved omsetning med cyanater, såvel som guani-dinoforbindelser ved omsetning med cyanamid og dettes derivater (f. eks. methyliso-thiourinstof f-sulf at).
Med amidingrupper substituerte derivater syntetiseres fordelaktig med utgang fra methylhydrazinomethyl-benzonitriler, hvis hydrazingruppe er blokkert med beskyttelsesgrupper, over de tilsvarende imidoetere, som man på sin side utvinner ved omsetning av nitriler med alkoholer og mineralsyrer. Ved omsetning av imido-eterne med ammoniakk eller primære eller sekundære aminer utvinnes amidinene. Man kan også omsette egnet beskyttede methylhydrazinomethyl-benzonitriler direkte med salter av aminer, f. eks. isopro-pylaminhydroklorid eller isopropylamin-tosylat, ved forhøyet temperatur og derpå fjerne beskyttelsesgruppene. En ytterligere fremgangsmåte består i at man overfører monosubstituerte methylhydrazinomethyl-benzamider, hvis hydrazingruppe er blokkert med beskyttelsesgrupper, f. eks. 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesyre-isopropylamid, med fosforhalogenider, f. eks. fosforpentaklorid, til de tilsvarende imidklorider, omsetter sistnevnte med ammoniakk, primære eller sekundære aminer, hvorved mono- eller disubstituerte amidiner oppstår, og fjerner beskyttelsesgruppene.
De aromatiske hydrazinforbindelser som oppnås ifølge oppfinnelsen danner salter såvel med anorganiske som med organiske syrer, f. eks. hydrogenhalogen-ider, som hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogeniodid, med andre mineralsyrer, som svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, og med organiske syrer, som vinsyre, citron-syre, oxalsyre, kamfersulfosyre, ethansul-fosyre, toluolsulfonsyre, salicylsyre, ascor-binsyre, maleinsyre, mandelsyre osv. Fore-trukne salter er hydrohalogenider, særlig hydroklorider. Syreaddisjonssaltene fremstilles fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel ved behandling av hydrazinderi-vatet med den tilsvarende syre.
Det er blitt slått fast at de ifølge oppfinnelsen fremstillbare substituerte hydrazinforbindelser er cytostatisk virksomme. Således formår f. eks. 4-[(2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-methylamid-hydrobromid, som representativ represen-tant for fremgangsmåte-produktene, hos rotter og mus i en konsentrasjon av 300 mg/ kg/dag å hemme veksten av et implantert Walker-Carcinosarkom fullstendig, og veksten av et implantert Ehrlich-Carcinom til 87 pst. Tilsvarende hemmer blandt annet
4- [ (2 -methyl-hydrazino) -methyl] - benzoesyre-isopropylamid i en konsentrasjon av 300 mg/kg/dag veksten av Walker-Carcinosarkom fullstendig, veksten av Ehrlich-Carcinom til 88,5 pst. og 1-methyl-2- (4-allofanoyl-benzyl) -hydrazin-hydrobromid i en konsentrasjon av 400 mg/kg/ dag veksten av Walker-Carcinosarkom fullstendig, veksten av Ehrlich-Carcinom til 80 pst. Fremgangsmåte-produktene kan
derfor anvendes som middel for behandling av kreft-sykdommer.
Dessuten bevirker disse forbindelser en avbygging av makromolekylær desoxyri-bonukleinsyre i oppløsning. Fremgangs-måteproduktene kan finne anvendelse som legemiddel, f. eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder disse og disses salter i blanding med et for den enterale eller parenterale applikasjon egnet farma-søytisk, organisk eller anorganisk inert bæremateriale, som f. eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi, olein-alkoholer, vaseliner osv. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f. eks. som tabletter, drageer, suppositorer, kaps-ler, eller i flytende form, f. eks. som opp-løsninger, suspensjoner, eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, sta-biliserings-, fuktnings- eller emulgerings-midler, salter til endring av det osmotiske trykk eller puff ere. De kan også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer.
Eksempel 1.
Til en suspensjon av 4,8 g natrium - hydrid i 200 ml dimethylformamid tilsetter man i løpet av 30 minutter under omrøring dråpevis en oppløsning av 45,5 g 1,4-bis-[ (1,2-dicarbethoxy-hydrazino) -methyl]-benzol i 150 ml dimethylformamid. Man rører om ytterligere tre timer og tilsetter den blakke oppløsning 30 g methyljodid på en gang. Derpå oppvarmer man reaksjonsblandingen fire timer til 100°. Efter av-kjøling avdestillerer man oppløsningsmid-let under redusert trykk, tar opp resten i 300 ml kloroform, ryster denne oppløsning to ganger, hver gang med 200 ml vann, tør-ker kloroformfasen over natriumsulfat, filtrerer og isolerer methyleringsproduktet ved avdamping av oppløsningsmidlet. 1,4-bis-[(2-methyl-l,2-dicarbethoxy-hydrazino)-methyl]-benzol smelter efter to gangers omkrystallisering av methylalkohol ved 102°.
Man oppvarmer det erholdte produkt under nitrogenategassing syv timer på dampbad med 300 ml vandig konsentrert saltsyre. Efter konsentrering av den klare oppløsning omkrystalliserer man resten to ganger av methylalkohol. Man får 1,4-bis-[ (2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzol-dihydroklorid med smeltepunkt 212—214°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Man oppvarmer 10,6 g p-xylol og 8,7 g azodicarbonsyre-ethylester under nitrogen-begassing 72 timer til 140—150°. I løpet av denne tid tilsetter man tre ganger hver gang 8,7 g azodicarbonsyreethylester i mel-lomrom på 12 timer. Man avdestillerer derpå det ikke omsatte utgangsmateriale under redusert trykk, dirigerer den likeledes overdestillerte rest med varm petroleter og omkrystalliserer krystallene som skiller seg ut fire ganger av benzol. Man får 1,4-bis-[ (1,2-dicarbethoxyhydrazino) -methyl] -
benzol med smeltepunkt 149—151°.
Eksempel 2.
Til en 20° varm oppløsning av 4,6 g natrium i 120 ml absolutt ethylalkohol tilsetter man i en støpning en blanding av 26 g l-methyl-l,2-diacetyl-hydrazin og 30 ml absolutt ethylalkohol og umiddelbart derpå 25 g l,2-bis-(brommethyl)-benzol.
Man avkjøler reaksjonsblandingen efter to timers oppvarmning under tilbakeløp, fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk, fordeler resten mellom 75 ml vann og 200 ml methylenklorid, separerer den vandige fase og ekstraherer denne på ny med 100 ml methylenklorid. Derpå vasker man de forenede methylenklorideks-trakter med 100 ml vann, tørker dem over natriumsulfat, inndamper dem under redusert trykk og isolerer reaksjonsproduktet ved destillering. Tetraacetylderivatet av 1,2-bis- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] - benzol går over ved 246°/0.08 mm Hg som nesten f arveløs, seig olje, som i kulden stivner glassaktig. Man overheller 30 g av det erholdte produkt med 150 ml vandig konsentrert saltsyre og oppheter blandingen under nitrogen i 75 minutter på dampbadet. Derunder ryster man om fra tid til annen. Derpå konsentrerer man den klare brune oppløsning under redusert trykk og omkrystalliserer den krystallinske rest som skiller seg ut under anvendelse av dyrekull tre ganger av ethylalkohol. 1,2-bis-[(2-methyl-hydrazino) -methyl] -bénzol-dihydrokloridet smelter ved 117—120°. Den av dihydrokloridet på vanlig måte frigjorte base går ved destillasjonen over som lyse-brun olje med kokepunkt 125°/0.08 mm Hg.
På analog måte kan man fremstille: 1,4-bis [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
benzol-dihydroklorid med smeltepunkt 212—214° under spaltning;
l,3-bis-[ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
benzol med kokepunkt 128°/0,1 mm Hg;
4,4'-bis- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
difenyl-dihydroklorid med smeltepunkt 253—255°;
2,2'-bis- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
difenyl-dihydroklorid med smeltepunkt 188—189°;
3,3 '-bis- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
difenyl-dihydroklorid med smeltepunkt 172—174°;
2.3- bis-[ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
difenyl-dihydroklorid med smeltepunkt 217—218° (spaltning);
3.4- bis- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
difenyl-dihydroklorid med smeltepunkt 136—140° (spaltning);
4-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-dif enyl-hydroklorid med smeltepunkt 195— 196°;
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzo-fenon-hydroklorid med smeltepunkt 147—149°;
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -aceto-fenon-hydroklorid med smeltepunkt 138—140°;
1,2-bis- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
4,5-methylendioxy-benzol-dihydroklorid med smeltepunkt 182— 184°;
1,2-bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl] -
4,5-dimethoxy-benzol-dihydroklorid med smeltepunkt 182—184°.
Eksempel 3.
Til en oppløsning av 7,7 g natrium i 200 ml absolutt ethylalkohol tilsetter man en blanding av 44 g l-methyl-l,2-diacetyl-hydrazin og 80 ml absolutt ethylalkohol. Under omrøring og koking tilsettes dråpevis til denne oppløsning i løpet av 30 minutter 57 g 4-nitro-benzylklorid i 60 ml absolutt dimethylformamid. Derpå koker man ytterligere en time, avkjøler til 0°, avfiltrerer det utskilte bunnfall og vasker det to ganger hver gang med 100 ml alkohol. Filtratet inndampes i vakuum, og resten fordeles mellem vann (200 ml) og methylenklorid (300 ml). Den vandige fase utskilles og ekstraheres ennu en gang med 200 ml methylenklorid. Methylenkloriduttrekkene vaskes med 200 ml 2 n natronlut og 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Resten omkrystalliseres av kloroform/ethylalkohol. Man får 22,7 g (40 pst.) l-methyl-2- (4-nitro-benzyl) -1,2-diacetyl-hydrazin, smeltepunkt 141—142° C. 10 g av dette produkt oppløses i 50 ml konsentrert saltsyre, fortynnes med 40 ml vann og oppvarmes i en nitrogenatmosfære 1 iy2 time på vannbad. Derpå konsentrerer man i vakuum og omkrystalliserer resten av methanol. Man får 7,1 g l-methyl-2-(4-nitro-benzyl)-hydrazin-hydroklorid, smeltepunkt 168—170° C.
Eksempel 4.
Til en oppløsning av 4,38 g natrium i 150 ml absolutt ethylalkohol tilsettes 24,7 g l-methyl-l,2-diacetyl-hydrazin og derpå 27,5 g 2-cyan-benzylklorid. Denne blanding kokes i fire timer under tilbakeløp. Derpå avfiltreres det utfelte salt og filtratet konsentreres i vakuum. Resten tilsettes med noe vann og ekstraheres med en blanding av eter og methylenklorid (2 : 1) i 15 timer. Av ekstraktet får man ved konsentrering 41 g rest, som kokes med en blanding av 85 ml konsentrert saltsyre og 67 ml vann i to timer i nitrogenatmosfære. Efter konsentrering av reaksjonsoppløsningen inn-stiller man ved tilsetning av natronlut alkalisk, hvorved 2-[ (2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid utskilles. Det derav fremstilte dihydrobromid krystalliserer ut iseddik og smelter da ved 240—242°.
Eksempel 5.
Til en suspensjon av 2,4 g natriumhydrid i 50 ml dimethylformamid tilsetter man dråpe vis under omrøring og svak avkjøling ved 20—30° en oppløsning av 25,4 g 1-methyl-l,2-dibenzoylhydrazin i 50 ml dimethylformamid. Derpå tilsetter man 17,2 g 3-nitro-benzylklorid og lar det stå natten over ved romtemperatur. Man avdriver derpå største delen av dimethylformamidet under redusert trykk, heller resten i n natronlut, ekstraherer med eter, vasker elu-atet med n natronlut og med vann og inndamper den over natriumsulfat tørkede eterfase. Resten koker man ut to ganger hver gang med y2 liter lavtkokende petroleter. Den petroleter-uoppløselige del, en tyktflytende gul olje, består av rå 1-methyl-2 - (3-nitro-benzyl) -1,2 -dibenzoyl-hydrazin. Man oppløser dette uten ytterligere rens-ning i 200 ml eddiksyre og koker oppløsnin-gen efter tilsetning av 200 ml konsentrert saltsyre i to timer under nitrogen. Det ved inndamping under redusert trykk erholdte konsentrat fordeler man mellem vann og eter. Man isolerer den vandige fase, inndamper den under redusert trykk, tørker det krystallisat som utskiller seg i vakuum over kaliumhydroxyd og omkrystalliserer produktet av ethylalkohol/eter. Man får 1- methyl-2-(3-nitro-benzyl)-hydrazin-hydroklorid med smeltepunkt 153—155°.
Eksempel 6.
Man oppløser efter hverandre 2,05 g natrium og 28 g l-methyl-l,2-dicarbo-benzoxy-hydrazin i 150 ml absolutt ethylalkohol og inndamper oppløsningen under redusert trykk til tørrhet. Resten oppløses i 100 ml dimethylformamid. Til denne opp-løsning tilsetter man under omrøring på en gang 20,5 g 4- (brommethyl) -benzamid. Reaksjonsoppløsningen oppvarmer seg til ca. 60°. Der røres i to timer, derpå heller man oppløsningen i 500 ml vann og ekstraherer tre ganger med eter-methylenklorid
(3 : 1). De organiske ekstrakter vaskes fem
ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Den resterende olje (42 g) oppløses i 180 ml iseddik, som inneholder 33 pst. hydrogenbromid, og oppløsningen lar man stå i fire timer ved romtemperatur. De utskilte krystaller avfiltreres, vaskes med iseddik og eter og omkrystalliseres av ethylalkohol. 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzamid-hydrobromid smelter ved 173—175°.
På analog måte utvinner man 3 - [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzamid-hydrobromid, smeltepunkt 142— 143°;
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzo-syre-methylamid-hydrobromid, smeltepunkt 186—187°;
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzol-sulfonsyre-dimethyl-amid-dihydrobromid, smeltepunkt 126—128°;
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -3-klor-benzamid-hydrobromid, smeltepunkt 197—199°.
Eksempel 7.
2,3 g natrium oppløses i 150 ml absolutt ethylalkohol og tilsettes efter hverandre med 31,4 g l-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazin og en oppløsning av 18,3 g 3-acetamido-benzylklorid i 50 ml absolutt alkohol. Derpå opphetes blandingen under omrøring
i 2y2 time til koking, derpå avkjøles og inndampes i vakuum, og den oljeaktige rest
fordeles mellem methylenklorid og vann og opparbeides som vanlig. Det rå 1-methyl-2- (3-acetamido-benzyl)-l,2-dicarbobenz-oxy-hydrazin hydreres i 200 ml methanol
med palladiumkull som katalysator. Efter endt hydrogenopptagelse avdampes oppløs-ningsmidlet, resten opptas i 50 ml absolutt ethylalkohol og tilsettes med en oppløsning av 12,6 g oxalsyre i ethylalkohol. Det først geléaktige bunnfall blir ved rivning med methanol fast og kan da omkrystalliseres av methanol/eter. Man får 8,5 g 1-methyl-2- (3-acetamido-benzyl) -hydrazin-oxalat, smeltepunkt 175° C under spaltning.
På lignende måte kan man utvinne 1-methyl-2- (2-acetamido-benzyl) -hydrazin-hydroklorid, smeltepunkt 162° C.
Eksempel 8.
Man oppheter en blanding av 12 g methylhydrazin, 37,3 g 4-(dimethylamino) - benzaldehyd, 200 ml ethylalkohol og 0,5 ml eddiksyre under nitrogen i fem minutter til koking. Efter avkjøling til 20° hydrerer man, uten å isolere hydrazonet, reaksjonsblandingen under normalbetingelser i nærvær av 2 g platin i form av platinaoxyd (Adams-katalysator). Efter opptagelse av 6,5 liter hydrogen avbryter man hydreringen, avfiltrerer katalysatoren, utvasker den med 20 ml ethylalkohol og konsentrerer det med vaskealkoholen forenede filtrat ved 40° (bad)/12 mm Hg. Den oljeaktige brun-farvede rest renser man ved fraksjonert destillasjon under nitrogen, l-methyl-2-[4- (dimethylamino) -benzyl] -hydrazin går ved 131°/0,3 mm Hg over som farveløs, i luften ubestandig olje.
På analog måte kan man erholde: l-methyl-2-(4-amino-benzyl)-hydrazin med kokepunkt 123—124°/0,4 mm Hg.
Eksempel 9.
Man oppheter en blanding av 37,6 g 3- nitro-benzaldehyd, 100 ml methylalkohol, 50 ml vandig methylhydrazinoppløsning (inneholdende 26 g methylhydrazin) og 1 ml eddiksyre i 10 minutter til koking. Den dyprød farvede oppløsning avkjøler man til 4° og lar den stå over natten. De krystallene som utskilles filtrerer man av, vasker dem med 90 pst.-ig vandig ethylalkohol og tørker dem i vakuum. Det med vaske-væsken forenede filtrat konsentrerer man under redusert trykk til omtrent det halve. Ved avkjøling utkrystalliserer ytterligere substans. Det rå tørkede l-methyl-2-(3-nitro-benzyliden)-hydrazin smelter efter to gangers omkrystallisering av eter/petroleter ved 66°.
Man hydrerer 17,6 g av dette produkt i 100 ml eddiksyreetylester i nærvær av 2 g palladiumkull (10 pst.-ig) under normalbetingelser. Efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen avbryter man hydreringen, filtrerer katalysatoren av og konsentrerer filtratet ved 40° (bad)/12 mm Hg. Den oljeaktige rest renser man ved destillasjon under nitrogen, l-methyl-2-(3-amino-benzyl) -hydrazin går ved 113—115°/0,05 mm Hg praktisk talt fullstendig over som farveløs seig olje.
På analog måte kan man få: l-methyl-2- (2-amino-benzyl) -hydrazin
med kokepunkt 93°/0,02 mm Hg;
l-methyl-2- (4-amino-benzyl) -hydrazin med kokepunkt 123—124°/0,4 mm Hg.
Eksempel 10.
Til en vandig, eddiksur oppløsning av 1-methyl-l-acetyl-hydrazin tilsetter man 14,92 g 4-(dimethylamino)-benzaldehyd i 100 ml ethylalkohol. Man oppheter reaksjonsblandingen i fem minutter til koking, avkjøler den klare røde oppløsning og avfiltrerer de krystallene som skiller seg ut, av l-methyl-2- [4- (dimethylamino) - benzyliden] -1 -acetyl-hydrazin. Mellempro-duktet smelter efter to gangers omkrystallisering av methylalkohol ved 127—129°.
10,9 g av dette hydrazon oppløser man i 250 ml ethylalkohol og hydrerer denne i nærvær av 0,5 g platinkatalysator under normalbetingelser. Hydreringen kommer efter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen til stillstand. Man avfiltrerer katalysatoren, inndamper filtratet under redusert trykk og omkrystalliserer den ved avkjøling av konsentratet stivnende rest to ganger av eter/petroleter. l-methyl-2-[4-(dimethylamino)-benzyl]-1-acetyl-hydrazin smelter ved 73—74° C. 39 g av denne acetyl-forbindelse tilsetter man til en oppløsning av 40 g kalium-hydroksyd i 400 ml absolutt etylalkohol og oppheter blandingen i 16 timer under nitrogen til koking. Derpå konsentrerer man reaksjonsblandingen til omtrent 100 ml, tilsetter med den samme mengde vann, met-ter blandingen med kaliumcarbonat, og ekstraherer det tre ganger hver gang med 500 ml eter. De forenede eteruttrekk inndamper man efter tørkingen over kaliumcarbonat under redusert trykk til det tørre. Resten tar man opp i 500 ml benzol, tørker oppløsningen i to timer under tilsetning av dyrekull over natriumsulfat, filtrerer og inndamper filtratet under redusert trykk. Det således erholdte l-methyl-2-[4-(dimethylamino)-benzyl]-hydrazin er en svak gul-farvet olje med kokepunkt 131°/0,3 mm Hg; n 2D2= 1,5704.
Eksempel 11.
Man oppløser efter hverandre 0,62 g natrium og 8,8 g l-methyl-l,2-dicarbobenz-oxy-hydrazin i 50 ml absolutt ethylalkohol og inndamper oppløsningen under redusert trykk til tørrhet. Resten oppløses i 50 ml dimethylformamid og tilsettes med en opp-løsning av 9,8 g N-(N-carbobenzoxy-DL-a-alanyl)-4-(klormethyl)-anilin i 20 ml dimethylformamid. Efter 10 minutter reage-rer reaksjonsblandingen nøytralt. Man heller i vann, ekstraherer med methylenklorid, vasker ekstrakten med vann og tørker den med natriumsulfat. Methylenklorid avdestilleres i vakuum, den resterende olje (17 g) oppløses i 300 ml methylalkohol og hydreres i nærvær av palladiumkull, til carbobenzoxy-gruppene er avspaltet. Efter avfiltrer-ing av katalysatoren bringes filtratet med alkoholisk saltsyre til pH 5, konsentreres i vakuum til et lite volum og tilsettes med eddiksyreethylester. Det utfelte hydroklorid av l-methyl-2- [4- (DL-a-alanyl-amino) - benzyl]-hydrazin er et amorft hygroskopisk pulver, som spalter seg ved 95—100°.
Det på analog måte erholdelige l-methyl-2- [4- (L-a-alanyl-amino) -
benzyl]-hydrazin-hydroklorid spalter seg mellem 100 og 110°, [a],, = + 24,5°
(c = 1 i vann).
Eksempel 12.
Til en suspensjon av 2,4 g natriumhydrid i 100 ml dimethylformamid tilsettes ved 25—30° 31,4 g l-methyl-l,2-dicarbo-benzoxy-hydrazin porsjonsvis under omrø-ring. Derpå røres ytterligere til hydrogenutviklingen er endt og alt er gått i opp-løsning. Man tilsetter nu dråpevis under omrøring en oppløsning av 23 g 4-(fenyl-azo) -benzylklorid \ > 100> ml dimethylformamid i løpet av 30 minutter. Efter endt tilsetning røres fortsatt i to timer ved 80°, derpå avkjøles og oppløsningsmidlet i vakuum avdampes så meget som mulig. Den dyprøde oljeaktige rest fordeles mellem vann (300 ml) og methylenklorid (400 ml).
Methylenkloridoppløsningen vaskes en gang med 200 ml vann, derpå tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den oljeaktige rest opptas i 100 ml eddikester, inndampes ennu en gang i vakuum, opp-løses atter i 300 ml eddikester og hydreres med 5 g Raney-nikkel under normalbetingelser. Efter opptagelse av 4,9 liter hydrogen kommer hydreringen til stillstand. Katalysatoren avfiltreres og det farveløse filtrat inndampes. Den oljeaktige rest ekstraheres så lenge med kokende petroleter (kokepunkt 40—45°) til ikke mer ani-lin kan påvises. Den petroleteruoppløselige del oppløses nu i eter og rystes med 100 ml 3 n saltsyre. Derved utskilles en tung, vann-og eteruoppløselig olje, som utskilles med 3 n natronlut til sterk alkalisk reaksjon. Man ekstraherer blandingen med eter, vasker eteren nøytral med vann og tørker den med natriumsulfat. Ved avdestillering får man l-methyl-2- (4-amino-benzyl) -1,2-di-carbo-benzoxy-hydrazinet som gul tyktflytende olje, som er ren nok for den videre omsetning. Den oppiøses i 100 ml iseddik, som inneholder 33 pst. hydrogenbromid, og man lar den stå i fire timer ved rumtemperatur. De utskilte krystaller avfiltreres, vaskes med iseddik og eter og omkrystalliseres av ethylalkohol/acetonitril/eter. Man får så l-methyl-2-(4-amino-benzyl)-hydrazin-hydrobromid med smeltepunkt 130—134° (spaltning).
Eksempel 13:
Til en oppløsning av 20 g l-methyl-2-(4-amino-benzyl) 1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin (eksempel 12) i 30 ml absolutt pyridin tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av 8,9 g 5-methyl-3-isoxazol-carbonsyreklorid i 30 ml absolutt benzol således at temperaturen ikke stiger over 40°. Efter tilsetningen røres ytterligere i 16 timer ved rumtemperatur, hvorpå blandingen tilsettes med 200 ml vann. Den vandige fase ekstraheres to ganger hver gang med 300 ml benzol. Benzol-uttrekkene ekstraheres tre ganger med tilsammen 400 ml 2 n HC1, derpå med 200 ml vann og derpå to ganger med ialt 300 ml mettet natrium-bicarbonatoppløsning, derpå tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliserer ved dirigering med eter. Ved omkrystallisering av absolutt etylalkohol får man 17 g (68 pst.) 1-methyl-2- (4- [ (5-methyl-3-isoxazolyl-carbonyl) - amino] -benzyl) -1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin med smeltepunkt 128—130°.
12 g av dette produkt overhelles med
100 ml av en 33 pst.s oppløsning av hydrogenbromid i iseddik og holdes under leilighetsvis omrysting i fem timer ved rumtemperatur. De utskilte krystaller avfiltreres derpå, vaskes med iseddik og eter og omkrystalliseres tre ganger av absolutt etylalkohol. Det således erholdte 1-methyl-2- (4- [ (5-methyl-3-isoxazolyl-carbonyl) - amino] -benzyl) -hydrazin-hydrobromid smelter ved 211° (spaltning).
På analog måte fremstilles: l-methyl-2- [4- (isonikotinoylamino) - benzyl] -hydrazin-dihydrobromid, smeltepunkt 231—232° (spaltning) (av vann/ ethylalkohol);
1 methyl-2- [4- (nikotinoylamino) -benzyl] - hydrazin-dihydrobromid, smeltepunkt 210
—211° (spaltning) (av vann/ethylalkohol); l-methyl-2- (4-benzamido-benzyl) -hydrazin-hydrobromid, smeltepunkt 184—186°
(av ethylalkohol);
l-methyl-2- (4-acetamido-benzyl) -hydrazin-hydrobromid, smeltepunkt 180° (av ethylalkohol/eter).
Eksempel 14:
15 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl]-benzoesyre kokes med overskytende thionylklorid i en time under tilbakeløp. Det ikke omsatte thionylklorid avdestilleres i vakuum og resten konsentreres ytterligere to ganger hver gang med 75 ml absolutt benzol i vakuum. Det erholdte 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl] -benzoylklorid, en seig lysegul olje, oppløses i 50 ml absolutt benzol og tilsettes under omrøring med en oppløsning av 4,45 g isopropylamin i 100 ml absolutt benzol. Ved avkjøling holdes temperaturen under 30°. Efter at reaksjonsblandingen først er holdt i tre timer ved. rumtemperatur, derpå en halv time ved 40°, avkjøles og helt på ca. 100 ml isvann. Efter tilsetning av en blanding av methylenklorid og eter (40 ml + 200 ml) utskilles den organiske fase, derpå vaskes med vann, fortynnet saltsyre, fortynnet natronlut og igjen med vann. Av den organiske fase får' man ved avdampning av oppløsningsmid-lene 19,1 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenz-oxy-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-iso-propylamid som gul olje, som krystalliserer ved rivning med eter, smeltepunkt 90—92°. Dette produkt overhelles med 70 ml av en 33 pst.ig oppløsning av hydrogenbromid, i iseddik og man lar det stå i to timer med leilighetsvis omrysting, hvorved en tykk krystallgrøt oppstår. Bunnfallet avfiltreres,' vaskes med 20 ml iiseddik og derpå med eter. Man får 14,8 g krystaller av 4-[(2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzosyre-isopropylamid-hydrobromid, hvilke efter omkrystallisering av methanol-eter smelter ved 216—217° under spaltning. Den som utgangsmateriale nødvendige syre fremstilles på følgende måte: 544 g 4-methyl-benzoesyre kokes med 550 ml thionylklorid til det fremkommer en klar oppløsning. Efter avdestillering av det overskytende thionylklorid fraksjoneres resten; man får 605 g 4-methyl-benzoylklorid, kp. 91°/9 mm Hg, = 1,5532. Disse oppløses
i 550 ml absolutt benzol, tilsettes til en
blanding av 248 ml absolutt methylalkohol og 550 ml absolutt benzol. Efter at den exo-terme reaksjon er forbi, oppvarmer man ytterligere i 20 timer til koking, konsentrerer derpå i vakuum og isolerer 4-methyl-benzoesyre-methylesteren på vanlig måte. Den kan renses ved destillasjon, kokepunkt 91°/9 mm Hg, smeltepunkt 32°. 574 g av denne ester oppløses i 1200 ml tetraklorkarbonstoff og tilsettes dråpevis under koking og belysning med en UV-lampe med en oppløsning av 109 ml brom i 400 ml tetraklorcarbonstoff. Efter at alt bromet er tilsatt dråpevis, oppvarmer man ytterligere i en time, konsentrerer i vakuum og omkrystalliserer resten av lavtkokende petroleter, hvorved 398 g av den f arveløse, vel krystalliserte 4-(brommethyl) -benzoesyre-methylester, smeltepunkt 52°, erholdes. For omsetningen av denne ester med l-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazin går man frem på følgende måte: 309 g av en 27 pst.ig suspensjon av natriumhydrid i et inert oppløsningsmid-del tilsettes med 300 ml dimethylformamid, og dertil tilsettes dråpevis en oppløsning av 1095 g l-methyl-l,2-dicarbobenzoxyhydra-zin i dimethylformamid. Når alt er tilsatt
og hydrogenutviklingen er kommet nesten til stillstand, oppvarmer man ytterligere i
en time til ca. 80° for å fullstendiggjøre
dannelsen av natriumsaltet. Derpå lar man tilsette dråpevis en blanding av 759 g 4-(brommethyl) -benzoesyre-methylester og
700 ml dimethylformamid og oppvarmer sluttelig reaksjonsblandingen ytterligere i en time til 80°. Efter avkjølingen heller man blandingen på 10 liter isvann og tar opp kondensasjonsproduktet i eter. Den derved erholdte rå methylester, ca. 1560 g, n 2D4— 1,558, anvendes uten ytterligere rensmg for det trinn. For dette øyemed oppløser man den i ca. 2200 ml dioxan, tilsetter med en oppløsning av 133 g natrium-hydroksyd i 870 ml vann og rører blandingen i ca. 24 timer ved rumtemperatur. Derpå heller man på ca. 10 liter isvann og ekstraherer med eter nøytralstoffer. Man stiller den vandige fase med konsentrert saltsyre svak kongosur og tar opp den utskilte syre i eter. Den på vanlig måte isolerte råsyre omkrystalliseres av dibutyl-eter og fås i farveløse krystaller, smeltepunkt 112°. Utbyttet på 4[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesyre utgjør 1040 g. Den en gang om-krystalliserte syre er ren nok for de videre omsetningene.
På lignende måte men under anvendelse av andre aminer får man følgende forbindelser: 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-methylamid-hydrobromid, smeltepunkt 186—187°. 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-etylamid-hydrobromid, smeltepunkt 164—165°. 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-n-propylamid-hydrobromid,
smeltepunkt 177—178°. 4-[(2-methyl-hydrazino)-methyl] -benzoesyre-n-butylamid-hydrobromid,
smeltepunkt 173—175°.
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-sek.-butylamid-hydrobromid,
smeltepunkt 155—156°.
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-tert.-butylamid-hydrobromid
smeltepunkt 200—201°.
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-isobutylamid-hydrobromid,
smeltepunkt 177—179°.
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-isopentylamid-hydrobromid,
smeltepunkt 163—164°. 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-n-pentylamid-hydrobromid,
smeltepunkt 174—175°.
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-dimethylamid-dihydrobromid,
smeltepunkt 142—145°.
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-diisopropylamid-hydrobromid,
smeltepunkt 202—203°. 4-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesyre-pyrolidid-dihydrobromidhydrat,
smeltepunkt 139—142°. 4-[ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-piperidid-oxalat, smeltepunkt
170—172°.
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-allylamid-hydrobromid,
smeltepunkt 158—159°. 4-[(2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre- (2-kloretyl) -amidhydrobromid,
smeltepunkt 168—169°.
4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre- (2-methyl-thiomethyl) -amidhydrobromid, smeltepunkt 152—153°. 4-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesyre- (2-methyl-sulfonylethyl) -amidhydrobromid, smeltepunkt 126—128°.
Eksempel 15:
16.5 g 4-[-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl] -benzoylklorid (som fremstilt i eksempel 14) legges i 100 ml absolutt benzol og tilsettes med 3,1 g cyclo-propylamin-hydroklorid. Ved 20—30° tilsettes dråpevis under omrøring en blanding av 7,5 g triethylamin og 50 ml benzol. Ved samme opparbeiding som i eks. 14 får man
19,5 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-cyklopro-pylamid, hvis carbobenzoxygrupper fjernes ved behandling med hydrogenbromid-' iseddik. Man får på denne måte 4-[(2-methyl-hydrazino]-benzoeddiksyresyre-cyclopropylamidhydrobromid, smeltepunkt 180—182°.
på samme måte, men under anvendelse av neopentyl-amin-hydroklorid, får man 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-nopentylamid-dihydrobromid, smeltepunkt 150—152°.
Eksempel 16:
Ved omsetning av 16,5 g 4-[(2-methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methyl] - benzoylklorid med morfolin på den i eksempel 14 angitte måte erholder man 20,6 g av kondensasjonsproduktet som seig, gul olje. Avspaltningen av carbobenzoxygruppene kan utføres ved hydrogenolyse på føl-gende måte: Man oppløser 4-[(2-methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl] - benzoesyre-
morfolid i 210 ml methanol og hydrerer efter tilsetning av 2,1 g 5 pst.ig palladiumkull ved rumtemperatur og under atmo-sfæretrykk. Efter at hydrogenopptakingen er kommet til stillstand, avfiltreres katalysatoren, vaskes med methanol og filtratet konsentreres i vakuum. Resten (11,2 g) opptas i 25 ml methanol, tilsettes med en oppløsning av 4,45 g oxalsyre i 20 ml methanol og tilsettes til blakkhet eter. Ved avkjøling utkrystalliseres 4-[(2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-morfolid-oxalat, hvilket efter omkrystallisering av methanol-eter smelter ved 142—144°.
På lignende måte erholder man ved anvendelse av 2-cyanethylamin; 4-[(2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-(2-cyanethyl) -amid-oxalat, smeltepunkt 153—156°.
Eksempel 17:
14,1 g 4-(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl-benzoylklorid i 20 ml benzol tilsettes til en blanding av 13,2 g glycin-benzylester-tosylat og 100 ml absolutt pyridin. Efter en time ved rumtemperatur opparbeides på vanlig måte, og det rå kondensasjonsprodukt hydrogenolyseres i methanol med palladiumkull som katalysator. Det dannede N-[4-[(2-methyl-hydrazino) -methyl]-benzoyl] -glycin smelter efter omkrystallisering av vann-alkohol ved 209—210° under spaltning.
Det samme produkt erholder man ved omsetning av 4-[(2-methyl-l,2-dicarbo-benzoxy-hydråzino) -methyl] -benzoesyre og glycin-benzylester-tosylat i methylenklorid i nærvær av triethylamin og dicyklohexyl-carbodiimid. Efter avsugning av det dannede dicyclohexylurinstoff vaskes methy-lenkloridoppløsningen med fortynnet saltsyre og med natriumbicarbonatoppløsning og derpå inndampes. Resten hydrogenolyseres som ovenfor beskrevet.
Eksempel 18:
17 g L-glutamin-(4-nitro-benzyl)-ester-hydrobromid tilsettes i 120 ml absolut pyridin med en oppløsning av 22 g 4-[(2-methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -
methyl]-benzoylklorid i 50 ml benzol og derpå opparbeides som i eksempel 17. Ved hydrogenolysen avspaltes såvel carbobenzoxygruppene som 4-nitrobenzylgruppen og men får N-[4-[ (2-methyl-hydrazino) -
methyl] -benzoyl] -L-glutamin, smeltepunkt 209—210° efter omkrystallisering av vandig alkohol, an = + 15,8° (c = 1 i vann). På lignende måte, men under anvendelse av glycinamid henholdsvis serinamid får man følgende forbindelser: N[4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
benzoyl]-glycinamid-hydroklorid,
smeltepunkt 190—192°. N[4-[ (2-methyl-hydrazino)-methyl] -
benzoyl] -serinamid-hydroklorid, smeltepunkt 184—186°.
Eksempel 19:
Man oppløser 5,75 g natrium og derpå 79 g l-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazin i 250 ml absolutt etylalkohol. Oppløs-ningen inndampes i vakuum ved 40° til tørrhet og resten oppløses i 150 ml dimethylformamid. Til denne oppløsning tilsetter man dråpevis i løpet av 10 minutter 46 g 4-(klormetyl)-thioanisol, hvorved temperaturen til reaksjonsoppløsningen stiger til 60°. Der røres ytterligere i to timer ved værelsestemperatur, derpå helt på 1,5 liter vann og ekstrahert med methylenklorid-eter. Ekstraksjonsoppløsningene vaskes flere ganger med vann, derpå tørkes med natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Den oljeaktige rest oppløses i 400 ml iseddik og oppløsningen," efter tilsetning av 80 ml 30 pst. hydrogenperoxyd, oppvarmes i to timer på dampbadet. Reaksjonsblandingen fordamper derpå i vakuum til tørr-het og resten oppløses i 500 ml iseddik, som inneholder 33 pst. hydrogenbromid. Efter kort tid utkrystalliserer derav 1-methyl - 2- (4-methylsulfonyl-benzyl) -hydrazin-hydrobromid, smeltepunkt 173—175°
(spaltning).
Eksempel 20:
10 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl] -benzoylklorid oppløses i en blanding av 50 ml benzol og 10 ml pyridin. Under omrøring tilsetter man denne oppløsning med 8 g l-methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-nydrazin i 30 ml benzol. Efter en time ved rumtemperatur heller man på vann og ekstraherer med methylenklorid. Methylenkloridekstraktet vaskes med natriumbicarbonatoppløsning og tørkes med natriumsulfat og derpå konsentreres. Den resterende seige olje de-carbobenzoxyleres ved behandling med 70 ml 33 pst.ig hydrogenbromid-iseddik, hvorved dihydrobromidet av 4,4'-bis-[(2-methyl hydrazino) -methyl] -benzanilidet utkrystalliseres. Smeltepunktet efter omkrystallisering av methanol, 247—248° spaltning.
Eksempel 21:
Ved omsetning av 23,4 g 4-[(2-methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylklorid med 4,85 g furfurylamin i en blanding av 8 ml pyridin og 50 ml benzol på samme måte som i eksempel 15 og derpå følgende hydrogenolyse av kondensasjonsproduktet med palladiumkull i methanol er holder man 4-[ (2-methyl-hydrazino)-methyl] -benzoesyre-furfurylamid, hvis oxalat smelter ved 170—171°C under spaltning.
På samme måte erholder man 4-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesyre-(3-methoxypropyl)-amid/hydroklorid, smeltepunkt 135—136°.
Ved anvendelse av (3-phenethylamin i kondensasjonstrinnet og avspaltning av karbobenzoxygruppene med bromhydro-geniseddik erholder man 4-[ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyref enethyl-amid-hydrobromid, hvilket efter omkrystallisering av alkohol-eter smelter ved 180—183°.
På samme måte erholder man ved anvendelse av de tilsvarende aminer: N[4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] - benzoesyre-3-(pyridylmethyl)-amid-dihydrobromid, smeltepunkt 136—139°;
N[4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -
benzoesyre-benzylamid-hydrobromid, smeltepunkt 175—177°.
Eksempel 22:
23,4 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl]-benzoylklorid oppløses i 60 ml benzol og tilsettes dråpevis under omrøring og avkjøling til en oppløsning av 13,4 g 2-(diethylamino)-ethyl-amin i 20 ml benzol. Man lar det stå natten over, heller på fortynnet natronlut og etrer ut. Eteren vaskes grundig nøytral med vann og derpå ekstraheres med 1/4 n saltsyre. Saltsyreekstrakten stilles sterk alkalisk med natronlut og utetres igjen. Eteren nøytral-vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten, 26 g gul olje, oppløses i 75 ml hydrogenbromid i iseddik (33 pst.) og man lar den stå i tre timer ved rumtemperatur. Ved tilsetning med eter utskilles et hygroskopisk salt. Dette utskilles og oppløses i minst mulig vann. Efter at det er mettet med kaliumcarbonat, ekstraheres med methylenklorid, methylenkloridekstraktet tørkes med ka-liumkarbonat og inndampes. Resten opp-løses i methanol og tilsettes med en me-thanolisk oppløsning av 2 ekvivalenter pi-krinsyre, derpå dipikratet av 4-[(2-methyl-hydrazino ) -methyl ] -benzoesyr e- (diethylaminoethyl)-amid, smeltepunkt 137—139°, utkrystalliseres.
På analog måte erholder man: 4-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesyre- (dimethylaminoethyl) -amid-dihydrobromid, smeltepunkt 131—133°.
Eksempel 23:
9 g ethanolamin oppløses i en opp-løsning av 18,2 g natriumcarbonat i 200 ml vann. Under sterk omrøring tilsettes dråpevis ved 0—5° en oppløsning av 65 g 4-[(2-methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -
methyl]-benzoylklorid i 150 ml eter inert i to timer. Derpå røres ytterligere natten over ved 0—5°. Derpå ekstraheres med en blanding av methylenklorid og eter og ekstrakten vaskes med vann, 1 n saltsyre, kaliumbi-carbonat-oppløsning og vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Det tilbake-blevne 4- [ (2-methyl- 1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl] -benzoesyre- (2-hydroxy-ethyl)-amid krystalliseres ved rivning med eter, smeltepunkt 74—76°. 68 g derav oppløses i 210 ml hydrogenbromid i iseddik (33 pst. ) og man lar det stå 16 timer ved rumtemperatur. Derved utskiller seg hydro-bromidet av 4- [ (2-methyl-hydrazino) - methyl] -benzoesyre- (2-acetoxy-ethyl-amid; det er hygroskopisk og smelter ved 119—121° under spaltning. Det avfiltreres, vaskes med eddiksyre/eter (4:1) og eter og oppløses i minst mulig vann. Denne oppløsning mettes med kaliumcarbonat og etres ut. Til eterekstrakten tilsetter man en eterisk pikrinsyreoppløsning, hvorpå pikratet av 4-[ (2-methyl-hydrazino) -
methyl] -benzoesyre- (2-acetoxy-ethyl) - amid utkrystalliserer, som efter omkrystallisering av methanol smelter ved 143—145°.
Eksempel 24:
13,5 g diethanolamin oppløses i en oppløsning av 14,5 g natriumcarbonat i 160 ml vann. Under sterk omrøring tilsettes dråpevis ved 0—5° en oppløsning av 52 g 4-[ (2-methyl-l,2-dicarbo-benzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylklorid i 150 ml eter inert i to timer. Derpå røres videre over natten ved 0—5°. Derpå ekstraheres med eddikester og eddikesteroppløsningen vaskes med kaliumbicarbonatoppløsning og natriumkloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten, 55 g gul seig olje, oppløses i 500 ml methanol og rystes med palladiumkull i hydrogenatmosfære, til carbobenzoxy-gruppene er avhydrert. Derpå avfiltreres fra katalysatoren og inndampes. Resten oppløses i ethylalkohol og tilsettes med en ekvivalent oxalsyre. Ved å stå utkrystalliseres oxalatet av 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl]-benzoesyre- [bis- (2-hydroxyethyl) -amid], smeltepunkt 145—146° .
Eksempel 25:
20 g l-methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxyhydrazin oppløses i 25 ml pyridin, og under omrøring og avkjøling tilsettes dråpevis 6,4 g pivaloylklorid i 10 ml benzol. Man lar dette stå over natten ved rumtemperatur, heller så i 400 ml vann, tar opp i eter og vasker eteren med vann, 3 n saltsyre, kaliumbicarbonatopp-løsning og vann. Eteren tørkes med natriumsulfat og inndampes. Man får 23 g gul olje. Denne oppløses i 70 ml hydrogenbromid i iseddik (33 pst.) og man lar den stå tre timer ved rumtemperatur. De utfelte krystaller avfiltreres, vaskes med eddiksyre/eter (4:1) og med eter og omkrystalliserer av ethylalkoholeter. Man får l-methyl-2- [4-pivaloylamino) -benzyl] - hydrazin-hydrobromid, smeltepunkt 181— 182° (spaltning).
Eksempel 26:
20 g l-methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin oppløses i 100 ml 85 pst.ig eddiksyre. Ved 30—35° tilsettes
dråpevis under omrøring en oppløsning av
6 g natriumcyanat i 45 ml vann.Man rører
ytterligere i iy2 time ved 50°, heller på 850 ml vann, tar opp i eter og vasker ved vann, 3 n saltsyre, kaliumbicarbonatoppløsning og
vann. Etter tørkning med natriumsulfat avdestilleres eteren og resten, 21 g gul seig olje, oppløses i 70 ml hydrogenbromid i iseddik (33 pst.) og man lar det stå fire timer. De utfelte krystaller avfiltreres, vaskes med eddiksyre/eter (4:1) og eter og omkrystalliseres av ethylalkohol. Man får hydrobro-midet av l-methyl-2-(4-ureido-benzyl)-hydrazin, smeltepunkt 140—142°.
Eksempel 27:
18,9 g l-methyl-2-(4-amino-benzyl) - 1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin oppløses i 50 ml alkohol, omsettes med en ekvivalent alkoholisk saltsyre og 2,7 g cyanamid og kokes 18 timer under tilbakeløp. Derpå inndampes i vakuum, resten oppløses i vann,, innstilles alkalisk med natronlut og ekstraheres med en eter-methylenklorid-blanding. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten, 18 g gul olje, rystes ved rumtemperatur med 60 ml hydrogenbromid i iseddik (33 pst.). De dannede krystaller avfiltreres og vaskes med eddiksyre og eter. Man får dihydrobromidet av l-methyl-2 (4-guanidino-benzyl) -hydrazin, smeltepunkt 122—125° (spaltning).
Eksempel 28:
30 g l-methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin omsettes, som beskrevet i eksempel 25, med 9 g methan-sulfoklorid. Efter ihelling i vann ekstraheres med en blanding av eter og methylenklorid. Efter vasking med vann, 3 n saltsyre, kaliumbicarbonatoppløsning og vann tørker man med natriumsulfat og inndamper. Den erholdte rest (35 g gul olje) oppløses i 105 ml hydrogenbromid i iseddik (33 pst.) og man lar den stå tre timer ved rumtemperatur. De utfalne krystaller isoleres og renses, som beskrevet foran. Man får l-methyl-2-[4-methylsulfonyl-amino) -benzyl] -hydrazin-hydrobromid med smeltepunkt 177—178°.
Eksempel 29:
106,5 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenz-oxy-hydrazino) -methyl] -benzoylklorid opp-løses i 400 ml diethylenglykoldimethyleter og tilsettes ved —75 til —68° under omrøring med en suspensjon av 70 g tri-tert.-butoxy-lithium-aluminium-hydrid i 400 ml diethylenglykoldimethyleter inert i y2 time. Efter at alt er til stede, lar man innen en time temperaturen stige til 0° og tilsetter derpå med 60 ml vann og 25,5 ml 3 n na-
tronlut. Efter ytterligere iy2 time heller man på meget vann, ansyrer med saltsyre og tar den rå aldehyd opp i eter. Eteropp-løsningen vaskes 3 ganger med 3 n saltsyre, 2 ganger med vann, 4 ganger med sodaoppløsning og atter 3 ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og konsentreres, hvorved man får 86,1 g rå 4-[(2-methyl-1,2 -dicarbobenzoxy-hydrazino) - methyl]-benzaldehyd. Til avspaltning av carbobenzoxygruppene oppløser man oven-nevnte produkt i ca. 40 ml iseddik, tilsetter 280 ml av en 33 pst.ig oppløsning av hydrogenbromid i iseddik og lar dette stå i tre timer ved rumtemperatur. De utfelte krystaller avsuges, først med iseddik, vaskes derpå med en blanding av iseddik og absolutt eter og tørkes i eksikatoren over kaliumhydroxyd. Man får ca. 42 g 4-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzaldehy-drobromid, smeltepunkt 127—132°.
Eksempel 30:
52 g av det ifølge eksempel 21 fremstilte kondensasjonsprodukt av 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylklorid og fururylamin hydreres i 300 ml ethylalkohol i nærvær av 6 g eddiksyre og 1 g platina, til to ekvivalenter hydrogen er opptatt. Den fra katalysatoren befridde oppløsning inndampes og resten oppløses i 150 ml av en 33 pst.ig oppløsning av bromhydrogen i iseddik og man lar dette stå i tre timer. Det utkrystalliserte produkt avfiltreres, vaskes med iseddik og eter og omkrystalliseres av methylalkohol/ acetonitril/eter. Det på denne måte erholdte 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] - benzoesyretetrahydrofurfurylamid-dihydrobromid smelter ved 124—125°.
Eksempel 31:
23,8 g av det ifølge eksempel 23 fremstilte 4- [ (2-methyl-1,2 -dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesyre-(2-hydroxy-ethyl)-amid oppløses i 240 ml methylalkohol og rystes med 5 g palladiumkull i hydrogenatmosfære, til carbobenzoxy-gruppene er avhydrert. Derpå avfiltreres fra katalysatoren og inndampes. Resten, 10,7 g nesten farveløs olje, oppløses i 20 ml alkohol og tilsettes med en ekvivalent 25 pst.ig alkoholisk saltsyre. Ved fortynning med aceto-nitril utkrystalliserer hydrokloridet av 4-[ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoe-(2-hydroxyethyl)-amid, som efter omkrystallisering av alkohol/acetonitril smelter ved 150—152°.
Eksempel 32:
87,5 g 4- [ (2-methyl-hydrazino) -me-
, thyl] -benzoesyre-isopropylamid-hydrobromid (erholdt efter eksempel 14) opp-løses i 550 ml vann og tilsettes med 1000 ml methylenklorid. Under iskjøling innføres under omrøring i nitrogenatmosfære porsjonsvis 1200 g kaliumcarbonat. Methylen-kloridsjiktet avskilles, og den vandige grøt ekstraheres tre ganger hver gang med 500 ml methylenklorid i nitrogenatmosfære. De forenede methylenkloridekstraktene inndampes i vakuum, hvorved man erholder 64 g fri base. Denne oppløses under nitrogen i 100 ml methylalkohol og omsettes under iskjøling med 40 ml 45 pst.ig me-thylalkoholisk saltsyre, hvorved straks krystallasjon setter inn. Krystallene avfiltreres og omkrystalliseres av methylalkohol. Det således erholdte hydroklorid av 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-isopropylamid smelter ved 223— 226°.
Eksempel 33:
En oppløsning av 15,5 g 4-[(2-methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl] -
benzoylklorid i 50 ml methylenklorid tilsettes under omrøring til en oppløsning av 2- (N-carbobenzoxy-methyl-amino) -ethyl-amin i 50 ml methylenklorid og 3,5 g triethylamin. Man rører tre timer ved rumtemperatur og y2 time ved 40°, heller derpå på vann, avskiller methylenklorid-sjiktet og vasker dette med 1 n saltsyre og med vann. Methylenkloridoppløsningen tør-kes og inndampes, og resten oppløses i 75 ml av en 33 pst.ig oppløsning av bromhydrogen i iseddik og lar dette stå i 3 timer. De utfelte krystaller avfiltreres, vaskes med iseddik og eter og omkrystalliseres av alkohol. Man får 4-[ (2-methyl-hydrazino)-methyl] -benzoesyre- [2-methylamino) -
ethyl] -amid-dihydrobromid, smeltepunkt 166—168°.
Det anvendte 2-(N-carbobenzoxy-methylamino)-ethylamin fremstilles som føl-ger: 20 g 2-(methylamino)-ethylamin tilsettes i 100 ml absolutt benzol under om-røring med 28,7 g benzaldehyd. Blandingen oppvarmer seg noe og blir gul. Benzolet avdampes i vakuum og resten av en Hickmann-kolbe destilleres ved redusert trykk. Efter et kort forløp koker den ønskede fraksjon ved 106—107°/13 mm. Der erholdes 29,8 g N-benzyliden-N'-methyl-ethylendiamin som farveløs olje, n ^
= 1,5452, med en UV-absorpsjonsmaksi-mum ved 245 m\ i 25 g av dette oppløses i 150 ml methylenklorid, tilsettes med 16,5 g triethylamin og derpå under omrøring og avkjøling i isbad med 26,7 g carbobenzoxy-klorid i 100 ml methylenklorid, således at temperaturen ikke overstiger 20°. Blandingen røres i tre timer ved romtemperatur og rystes med 100 ml vann. Methylenklorid-sjiktet utvaskes tre ganger med vann og inndampes i vakuum. Man får 43,8 g av en gul olje, som røres godt med 100 ml eter og 100 ml 6 n svovelsyre i fem timer ved romtemperatur. Fasene skilles, den vandige fase ekstraheres ytterligere fem ganger med hver gang 30 ml eter, og derpå under avkjøling i isbad tilsettes med 50 g fast kaliumhydroxyd, hvorved en olje utfaller. Denne ekstraheres med methylenklorid. Ekstrakten inndampes og resten destilleres ved redusert trykk. Den ønskede fraksjon koker efter en kort tid ved 105—112°/0,04 mm, som farveløs olje, n <2>D<<>= 1,5355, 13,2 g.
Eksempel 34.
7,4 g methylurinstoff, 46,7 g 4-[(2-methyl-1,2 -dicarbobenzoxy-hydrazino) - methyl]-benzoyklorid, 8 g pyridin og 200 ml benzol blandes kokes i åtte timer under omrøring. Efter avkjøling heller man på vann og ekstraherer med eter/methylenklorid-blanding. Man vasker ekstrakten med vann, 1 n saltsyre og vann, tørker den med natriumsulfat og destillerer oppløs-ningsmidlet av. Resten krystalliserer ved rivning med methylalkohol. Krystallene avfiltreres og tørkes. Det således erholdte 1-methyl-2- [4- (4-methyl-allofanoyl) - benzyl]-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin smelter ved 141—143°. 25 g derav oppløses i 50 ml iseddik og omsettes med 100 ml av
en 33 pst.ig oppløsning av hydrogenbromid i iseddik. Efter at det har stått i fire timer, avfiltreres de utfelte krystaller, vaskes med iseddik og eter og omkrystalliserer av methylalkohol. Man får således l-methyl-2-[4-(4-methyl-allof anoyl) -benzyl] -hydrazin - hydrobromid, smeltepunkt 183—183,5°.
På analog måte erholder man: l-methyl-2-(4-allofanoyl-benzyl) -
hydrazin-hydrobromid, smeltepunkt 203—204°.
l-methyl-2- [4- (4-ethyl-allof anoyl) -
benzyl] -hydrazin-hydrobromid, smeltepunkt 193—194°.
l-methyl-2-[4-(4-butyl-allof anoyl)-benzyl] -hydrazin-hydrobromid, smeltepunkt 171—172°.
Eksempel 35.
En suspensjon av 21,5 g natriumhydrid i 80 ml dimethylformamid tilsettes under omrøring langsomt med en oppløsning av 281 g l-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazin i 300 ml dimethylformamid. Når hydrogenutviklingen er tilende, tilsetter man en oppløsning av 167 g 4-(brommethyl)-benzonitril i 200 ml dimethylformamid og oppheter derpå i en time til 80°. Oppløs-ningsmidlet avdestilleres nu grundig i vakuum, resten rives med vann og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørkes og inndampes. Ved omkrystallisering av dibutyl-eter erholder man 4-[ (2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzo-nitril med smeltepunkt 68°.
43 g derav blandes med 50 ml iseddik og 7,5 g tert. butylalkohol. Urider omrøring og iskjøling tilsettes dråpevis ved 0—5°, 5,6 ml konsentrert svovelsyre. Derpå fjernes isbadet og det røres til en homogen oppløsning fremkommer. Man lar dette stå ytterligere i 15 timer ved romtemperatur, heller da på is, etrer ut og vasker eteren med vann og 5 pst.-ig sodaoppløsning nøy-tral. Efter tørking med natriumsulfat avdestilleres eteren. Resten (48 g) er en gul, tyktflytende olje og består av 4-[(2-methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl] -
benzosyre-tert.-butylamid. Det oppløses i 150 ml av en 33 pst.-ig oppløsning av hydrogenbromid i iseddik og man lar det stå i to timer ved romtemperatur. Derved utkrystalliserer et salt, som avfiltreres og vaskes med iseddik/eter (4 : 1) og med eter. Ved omkrystallisering av methylalkohol/acetonitril/eter erholder man 4-[ (2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesyre-tert.-butylamidhydrobromid, smeltepunkt 200—201°.
Eksempel 36.
21,5 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenz-oxy-hydrazino)-methyl]-benzonitril opp-løses i 70 ml av en 33 pst.-ig oppløsning av hydrogenbromid i iseddik og blir stående i 20 timer ved romtemperatur. Det utkrystalliserte produkt avfiltreres, vaskes med eter og omkrystalliseres av alkohol. Det således erholdte 4-[ (2-methyl-hydrazino) - methyl]-benzamid-hydrobromid smelter
ved 173—175°.
Eksempel 37.
15,8 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenz-oxy-hydrazino)-methyl]-benzoyl-klorid
oppløses i 50 ml methylenklorid og tilsettes dråpevis under omrøring til en oppløsning av 6,2 g 2-amino-l-butanol i 50 ml methylenklorid. Man rører ytterligere i to timer ved romtemperatur og derpå 30 minutter ved 40° ytterligere og tilsetter derpå 50 ml vann. Derpå opparbeides som beskrevet i eksempel 14, hvorved man erholder et svakt gult glass. Dette oppløses i 200 ml methylalkohol, rystes med 2 g 5 pst.-ig palladiumkull i hydrogenatmosfære, hvorved om ca.
6 timer 2/3 av den beregnede mengde
hydrogen opptas. Man filtrerer og inndamper filtratet i vakuum. Den farveløse rest oppløses i 50 ml methylalkohol og tilsettes med en oppløsning av 3,2 g vannfri oxalsyre i 25 ml methylalkohol. Ved tilsetning av noe eter faller et salt ut, som omkrystalliseres av ethylalkohol/acetonitril. Det således erholdte 4-[ (2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesyre-[l-(hydromethyl)-propyl]-amid-oxalat smelter ved 141— 143° (spaltning).
Eksempel 38.
15,8 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenz-dxy-hydrazino) -methyl ] -benzoylklorid opp-løses i 50 ml tørr eter og tilsettes dråpevis i 30 minutter under omrøring til en opp-løsning av 3,3 g 2-amino-2-methyl-l-pro-panol og 3,6 g vannfri soda i 50 ml vann. Man rører natten over ved 0°, fortynner blandingen med 100 ml vann og ekstraherer tre ganger hver gang med 100 ml methylenklorid. De forenede methylenkloridekstrak-ter befries i vakuum fra oppløsningsmidlet og resten oppløses i 200 ml methylalkohol og hydreres med 2 g 5 pst.-ig palladiumkull. Man erholder et f arveløst glass, som overføres til oxalsyresalt, som beskrevet i eksempel 37. Det krystalline råprodukt omkrystalliseres av methylalkohol/acetonitril og leverer 4-[ (2-methyl-hydrazino) - methyl] -benzoesyre- (l,l-dimethyl-2-hydroxy-ethyl)-amid-oxalat som farveløse små blad med smeltepunkt 160—162°
(spaltning).
Eksempel 39.
Det som i foregående eksempel av 4-[ (2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylklorid og 2-amino-2-methyl- 1-propanol erholdte kondensasjonsprodukt gir ved spaltning med hydrogenbromid i iseddik og derpå felling med eter et amorft produkt. Dette opp-løses i 50 ml vann, tilsettes med 300 ml methylenklorid og omsettes under avkjøling i isbad i nitrogenatmosfære med 150 g vannfritt kaliumcarbonat. Efter å være godt omrørt avdekanteres den organiske fase og den vandige fase uttrekkes ytterligere tre ganger hver gang med 300 ml methylenklorid. De forenede methylen-kloridekstrakter tørkes over kaliumcarbonat, og oppløsningsmidlet avdampes. Resten oppløser man i 20 ml ethylalkohol og tilsetter straks med en oppløsning av 5 g vannfri oxalsyre i 20 ml ethylalkohol. Under tilsetning av lite eter krystalliserer produktet ut, som efter to gangers omkrystallisering av ethylalkohol leverer farve-løse krystaller med smeltepunkt 116—126°
(spaltning). Det dreier seg om oxalatet av 4- [ (2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-(l,l-dimethyl-2-acetoxy-ethyl)-amid.
Eksempel 40.
15,8 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenz-oxy-hydrazino) -methyl] -benzoylklorid
oppløses i 50 ml methylenklorid og tilsettes dråpevis under omrøring til en suspensjon av 12,6 g 2-hydroxy-3,3,3-triklorpropylamin i 150 ml methylenklorid. Man rører ytterligere i to timer ved romtemperatur og derpå i 30 minutter ved 40° ytterligere og tilsetter derpå med 50 ml vann. Produktet opparbeides, som beskrevet i eksempel 14, og spaltes med hydrogenbromid i iseddik. Man erholder et krystallinsk råprodukt som omkrystalliseres av ethylalkohol/aceto-nitril/eter. Det således erholdte 4-[(2-methyl-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-(2-hydroxy-3,3,3-triklorpropyl)-amidhydrobromid smelter ved 187—189° (spaltning).
Eksempel 41.
6,4 g fosforpentaklorid suspenderes i 100 ml tørr benzol. Dertil tilsetter man under omrøring en oppløsning av 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesyre-isopropylamid i 50 ml tørr benzol. Efter 30 minutter er der opp-stått en gul oppløsning, som inndampes i vakuum ved 60°. Resten omsettes med 1,8 g isopropylamin i 50 ml tørr benzol og blandingen oppvarmes i to timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet erholder man et gult glass, som tilsettes med 80 ml av en 33 pst.-ig hydrogenbromidoppløsning i iseddik. Produktet oppløser seg efter kort omrøring og efter ca. 30 minutter inntrer krystallisering. Efter 1 times henstand ved romtemperatur avfiltreres det faste mate-riale og omkrystalliseres av iseddik. Man erholder l-methyl-2- [4- (N,N'-diisopropyl-
amidino) -benzyl] -hydrazin-dihydrobromid som lett hygroskopiske, farveløse prismer med smeltepunkt 128—133° (spaltning).
Eksempel 42.
55,5 g l-methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin oppløses i 250 ml absolutt benzol og omsettes under om-røring med 14,5 g n-butylisocyanat. Nu opphetes i fem timer til 55°, og derpå avdestilleres i vakuum benzolet. Resten opp-løses i eter, og eteroppløsningen vaskes med 3 n saltsyre og med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten, 67 g tyktflytende olje, oppløses i 200 ml av en 33 pst.-ig oppløsning av bromhydrogen i
iseddik, hvorpå krystallisasjon straks inntrer. Man lar det stå i to timer, avfiltrerer krystallene, vasker dem med iseddik/eter
(4 : 1) og med eter og omkrystalliserer dem
av isopropylalkohol. Det således erholdte
l-methyl-2-[4- (3-n-butyl-ureido) -benzyl] -
hydrazin-hydrobromid smelter ved 168— 169°.
På lignende måte, men under anvendelse av isopropyl-isocyanat erholder man: l-methyl-2 [4- (3-isopropyl-ureido) - benzyl] -hydrazin-hydrobromid, smeltepunkt 171—173°.
Eksempel 43.
42 g 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl] -benzoesyre-azid, som er fremstilt på vanlig måte av 4-[(2-methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylklorid og natriumazid opphetes i 170 ml toluol til 100° til nitrogen-utviklingen er endt. Den rest som fås ved avdestillering av toluol i vakuum, omkrystalliseres av dibutyleter. 18,8 g av det således erholdte l-methyl-2-(4-isocyanato-benzyl) -1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin med smeltepunkt 55—57° oppløses i 100 ml absolutt benzol og omsettes under omrøring
ved 0—10° med en oppløsning av 2,85 g 2-hydroxy-ethylamin i 10 ml absolutt benzol. Derpå oppheter man ytterligere i 5 timer til
55°, hvorpå inndampes i vakuum. Resten oppløses i eter/methylenklorid (2 : 1), efter hverandre med 3 n saltsyre, mettet kalium-bicarbonatoppløsning og vasser vaskes og
tørkes med natriumsulfat. Resten som erholdes ved avdestillering av oppløsnings-midlet oppløses i 300 ml methylalkohol og rystes med palladiumkull i hydrogenatmosfære, til carbobenzoxygruppene er avspaltet. Nu tilsetter man en ekvivalent alkohol-
isk saltsyre og inndamper til et lite volum. Derved utkrystalliserer hydr oklor idet av 1-methyl-2- [4- [3- (2-hydroxy-ethyl) - ureido]-benzyl] -hydrazin, smeltepunkt 160—162°.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av cytostatisk virksomme substituerte hydrazinforbindelser med den generelle formel
hvor X er en fenylrest som er substituert med minst en eventuelt med lavere alkyl mono- eller di-substituert aminogruppe, en eventuelt med lavere alkyl mono- eller di-substituert lavere aminoalkylgruppe, en acylaminogruppe, hvis acylrest avleder seg fra alifatiske, aromatiske eller heterocykliske syrer og hvis aminorest kan være substituert med lavere alkyl, en ureido-, guanidino-, amidino-, carbamoyl- eller allofanoylgruppe, hvis hydrogenatomer delvis eller fullstendig kan være erstattet med mettede eller umettede alifatiske, cykloalifatiske, aralifatiske, aromatiske eller heterocykliske rester, en sulfamoylgruppe, hvis hydrogenatomer kan være erstattet med lavere alkyl, en fra lavere alifatiske eller aromatiske carboxylsyrer avledende acylgruppe, en alkylsulfonyl-, (alkylsulfonyl)-amino-, nitro-, 2-methylhydrazino-methyl- eller med en fenylgruppe, som kan bære en av de foran nevnte rester, og ytterligere kan være substituert med lavere alkyl-, trifluormethyl-, halogen-, eventuelt forestrede eller forethrede hydroxyl- eller eventuelt forethrede mercaptogrupper, såvel som salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man aralkylerer methylhydrazin, i hvilket hydrogenatomene i hydrazingruppen delvis kan være erstattet med beskyttelsesgrupper, med en forbindelse som avgir resten X'-CH2, i hvilken X' har den samme betydning som X, eller er en rest som kan overføres til sub-stituenten X, eller at man methylerer en forbindelse med den generelle formel i hvilken X' har den samme betydning som foran, og hydrogenatomene i hydrazingruppen delvis kan være erstattet med beskyttelsesgrupper, omdanner hvis nødvendig resten X' til X, avspalter eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper og overfører eventuelt de er- holdte produkter til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 for fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er en med en carbamoylgruppe substituert fenylrest, karakterisert v e d at man enten forsåper ved methylering henholdsvis aralkylering erholdte [(2-methyl- 1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) - methyl] -benzoesyre-alkylestere, amiderer med ammoniakk, et primært eller sekun-dært amin og avspalter carbobenzoxygruppene eller omsetter ved methylering henholdsvis aralkylering erholdt [(2-methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) -methyl] - benzonitril i nærvær av sterke syrer med et olefinisk hydrokarbon eller sekundære henholdsvis tertiære alkoholer og avspalter carbobenzoxygruppene.
3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 for fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er en med en aminogruppe, en acylaminogruppe, en ureidogruppe eller en guanidinogruppe substituert fenylrest, karakterisert ved at man enten redu-serer nitrogruppen i et ved methylering henholdsvis aralkylering erholdt 1-methyl-2- (nitrobenzyl) -1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin, eller reduktiv spalter azogruppen i et ved aralkylering erholdt l-methyl-2-benzyl- 1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin, hvis benzylrest er substituert med en azorest og avspalter carbobenzoxygruppene i det erholdte l-methyl-2- (aminobenzyl) -1,2-di-carbobenzoxy-hydrazin, hvis ønsket, efter substitusjon av aminogruppen ved acyler-ing eller omsetning med cyanater eller omsetning med cyanamid henholdsvis dettes derivater, f. eks. methylisothiocarbamid-sulfat.
4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er en med en amidinogruppe substituert fenylrest, karakterisert ved at man enten omsetter et ved methylering henholdsvis aralkylering erholdt methyl-hydrazino-methyl-benzonitril, hvis hydrazinogruppe er substituert med beskyttelsesgrupper, direkte med salter av aminer, henholdsvis først behandler med alkoholer i surt miljø og omsetter de erholdte imido-ethere med ammoniakk eller med primære eller sekundære aminer eller behandler et ved methylering henholdsvis aralkylering erholdt methylhydrazinomethyl-benzamid, hvis hydrazinogruppe er substituert med beskyttelsesgrupper, med fosforhalogenider og omsetter de erholdte imidklorider med ammoniakk, primære eller sekundære aminer, hvorpå man avspalter beskyttelsesgruppene.
5. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 for
fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er en fenylrest som i o-stilling til bindingsstedet bærer en methylhydrazino-methylrest, karakterisert ved at man enten omsetter et o-xylylen-dihalo-genid med i det minste den dobbelte molare mengde av et 1,2-diacylmethyl-hydrazin eller methylerer et l,2-bis[(l,2-dicarbalk-oxy-hydrazino)-methyl]-benzol og der-efter avspalter beskyttelsesgruppene.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US378089A US3923870A (en) | 1973-07-11 | 1973-07-11 | Urethanes of 1-halogen substituted alkynes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO742521L NO742521L (no) | 1975-02-10 |
NO144668B true NO144668B (no) | 1981-07-06 |
NO144668C NO144668C (no) | 1981-10-14 |
Family
ID=23491666
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO742521A NO144668C (no) | 1973-07-11 | 1974-07-10 | Uretanforbindelser med fungicid virkning. |
NO793304A NO145746C (no) | 1973-07-11 | 1979-10-12 | Fungicid preparat inneholdende nye uretanforbindelser |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO793304A NO145746C (no) | 1973-07-11 | 1979-10-12 | Fungicid preparat inneholdende nye uretanforbindelser |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3923870A (no) |
JP (1) | JPS5736882B2 (no) |
AT (1) | AT341683B (no) |
BE (1) | BE817530A (no) |
CA (1) | CA1047046A (no) |
DE (1) | DE2433410C2 (no) |
DK (1) | DK150693C (no) |
ES (1) | ES428130A1 (no) |
FR (1) | FR2236846B1 (no) |
GB (1) | GB1455043A (no) |
IL (1) | IL45148A (no) |
IT (1) | IT1048180B (no) |
NL (1) | NL167417C (no) |
NO (2) | NO144668C (no) |
SE (2) | SE409324B (no) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3923870A (en) | 1973-07-11 | 1975-12-02 | Troy Chemical Corp | Urethanes of 1-halogen substituted alkynes |
DE2703838A1 (de) * | 1977-01-31 | 1978-08-10 | Basf Ag | Diurethane |
CA1116622A (en) * | 1978-03-15 | 1982-01-19 | Yasuhiro Morisawa | Iodopropargyl derivatives their use and preparation |
EP0015044A3 (en) * | 1979-01-22 | 1980-10-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Tri-iodoalkenyl esters of n-substituted carbamic esters, their preparation and their use as biocides |
US4276211A (en) * | 1980-03-10 | 1981-06-30 | Troy Chemical Corporation | Stabilization composition for coating composition |
US4297258A (en) * | 1980-04-28 | 1981-10-27 | Ici Americas Inc. | Non-yellowing paint formulations containing iodo substituted alkynyl urethanes as fungicides |
US4323602A (en) * | 1980-05-14 | 1982-04-06 | Roberts Consolidated Industries, Inc. | Water repellent and preservative for wood products |
DE3216895A1 (de) * | 1982-05-06 | 1983-11-10 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 2-(3-iod-2-propinyloxy)-ethanol-carbamate, ihre herstellung und ihre verwendung als antimikrobielle substanzen |
CA1259626A (en) * | 1983-04-18 | 1989-09-19 | William Singer | Carbamates of iodo substituted alkynes and fungicidal preparations thereof |
GB2140299B (en) * | 1983-04-18 | 1986-09-03 | Troy Chemical Corp | Use of haloalkynyl carbamates in treating micro-organisms |
CA1258227A (en) * | 1983-04-18 | 1989-08-08 | Charles C. Versfelt | Repellents and toxicants for aquatic invertebrate animals from urethanes of 1-halogen substituted alkynes and compositions containing same and uses thereof |
JP2533331B2 (ja) * | 1986-08-26 | 1996-09-11 | 住友化学工業株式会社 | カ―バメイト誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
KR880002441A (ko) * | 1986-08-26 | 1988-05-09 | 모리 히데오 | 살균제 조성물 |
JPH053020Y2 (no) * | 1986-11-19 | 1993-01-25 | ||
US4844891A (en) * | 1988-02-03 | 1989-07-04 | Lonza, Inc. | Admixtures of iodopropargyl compounds and a formaldehyde donor |
GB2220000B (en) * | 1988-06-27 | 1991-11-20 | Troy Chemical Corp | Preparation of iodoalkynyl carbamates |
US4945109A (en) * | 1988-08-24 | 1990-07-31 | Buckman Laboratories International, Inc. | Ester of carbamic acid useful as a microbicide and a preservative |
JPH02152911A (ja) * | 1988-12-02 | 1990-06-12 | Osaka Kasei Kk | 屋内性ダニ防除剤 |
US5071479A (en) * | 1990-01-22 | 1991-12-10 | Troy Chemical Corporation | Biocidal compositions |
CA2054221C (en) * | 1990-10-31 | 1999-09-14 | David Oppong | Synergistic combinations of iodopropargyl compounds with hexahydro-1,3,5-tris(2-hydroxyethyl)-s-triazine in controlling fungal and bacterial growth in aqueous fluids |
DE69206874T2 (de) * | 1991-04-16 | 1996-05-23 | Mitsui Toatsu Chemicals | Verfahren zur Herstellung von Iodoalkinyl-Carbamaten |
DE4113158A1 (de) * | 1991-04-23 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Mikrobizide wirkstoffkombinationen |
US5648348A (en) * | 1991-10-28 | 1997-07-15 | Mona Industries, Inc. | Phospholipid antimicrobial compositions |
ZA926535B (en) * | 1991-11-07 | 1994-09-30 | Buckman Laboraties Internation | Synergistic combinations of iodopropargyl compounds with 1,2-benzisothiazolin-3-one in controlling fungal and bacterial growth in aqueous fluids |
DE4217523A1 (de) * | 1992-05-27 | 1993-12-02 | Bayer Ag | Mittel zum Schutz von Schnittholz |
AU4786593A (en) * | 1992-07-24 | 1994-02-14 | Troy Chemical Corporation | Halo alkynyl urea derivatives, a method for their production and fongicidal compositions containing them |
US5227434A (en) * | 1992-08-26 | 1993-07-13 | Olin Corporation | Moisture curable polymers |
US5326899A (en) * | 1993-06-14 | 1994-07-05 | Rohm And Haas Company | Process for preparation of iodopropargyl carbamates |
JP3497169B2 (ja) * | 1993-12-22 | 2004-02-16 | シンシナティ・ミラクロン・インコーポレーテッド | 改良水性機能液 |
US5411933A (en) * | 1994-03-11 | 1995-05-02 | Rohm & Haas Company | Bromopropargyl quarternary ammonium compounds having antimicrobial activity |
US5428050A (en) * | 1994-04-28 | 1995-06-27 | Isp Chemicals Inc. | Synergistic water soluble preservative compositions of biocidal mixtures |
US5552425A (en) * | 1994-04-28 | 1996-09-03 | Isp Chemicals Inc. | Synergistic water soluble preservative compositions of biocidal mixtures |
US5554784A (en) * | 1994-07-08 | 1996-09-10 | Gruening; Rainer | Process for preparing iodoalkynylcarbamates having a low tendency of yellowing when exposed to light |
US6335374B1 (en) | 1994-10-07 | 2002-01-01 | Troy Technology Corporation, Inc. | Penetrating protectant |
US5707929A (en) * | 1995-05-08 | 1998-01-13 | Troy Chemical Corporation | Biocidal compositions comprising mixtures of haloproynyl compounds and sulfur containing triazines |
US6034081A (en) * | 1995-05-30 | 2000-03-07 | Buckman Laboratories International Inc | Potentiation of biocide activity using an N-alkyl heterocyclic compound |
US6017955A (en) * | 1995-06-07 | 2000-01-25 | Troy Technology Corporation, Inc. | Method of stabilizing biocidal compositions of haloalkynyl compounds |
US5906981A (en) * | 1996-06-04 | 1999-05-25 | Troy Corporation | Halopropargyl inclusion complexes |
US5919992A (en) * | 1996-06-11 | 1999-07-06 | Lonza, Inc. | Synthesis of haloalkynol |
US5693849A (en) * | 1996-10-30 | 1997-12-02 | Troy Corporation | Aqueous synthesis of iodopropargyl carbamate |
JP2852289B2 (ja) * | 1997-02-26 | 1999-01-27 | 長瀬産業株式会社 | ヨードプロパルギル誘導体および該誘導体を有効成分として含有する抗微生物剤 |
US6059991A (en) * | 1997-12-12 | 2000-05-09 | Troy Technology Corporation, Inc. | Stabilized composition containing halopropynyl compounds |
US6235299B1 (en) | 1998-02-27 | 2001-05-22 | Buckman Laboratories International Inc | Potentiation of biocide activity using diethanolamide |
US5938825A (en) * | 1998-05-21 | 1999-08-17 | Troy Technology Corporation Inc. | Stabilized antimicrobial compositions containing halopropynyl compounds |
NZ508884A (en) | 1998-06-17 | 2002-10-25 | Bayer Ag | synergistic mixture of fungicidal compounds |
US6140370A (en) * | 1998-09-21 | 2000-10-31 | Troy Technology Corporation, Inc. | Stabilized alkyd based compositions containing halopropynl compounds |
DE19853401C1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-07-13 | Mcg Metall Chemie Goerrig Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Iodalkinylcarbamates |
US6197805B1 (en) * | 1999-05-27 | 2001-03-06 | Troy Technology Corporation, Inc. | Broad spectrum antimicrobial mixtures |
US6576629B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-06-10 | Buckman Laboratories International, Inc. | Microbicidal compositions and methods using combinations of propiconazole and N-alkyl heterocycles and salts thereof |
WO2001083602A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Puradyn Filter Technologies Incorporated | Improved filtration efficiency |
US6472424B1 (en) | 2000-06-07 | 2002-10-29 | Troy Technology Corporation, Inc. | Stabilized antimicrobial compositions containing halopropynyl compounds and benzylidene camphors |
US6416789B1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-09 | Kop-Coat, Inc. | Synergistic combination of fungicides to protect wood and wood-based products from fungal decay, mold and mildew damage |
US6992208B2 (en) * | 2003-08-04 | 2006-01-31 | H&S Chemical Company, Inc. | Process for the synthesis of iodopropynyl butylcarbamate in an aqueous solution of a suitable surfactant |
WO2005027635A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Arch Chemicals, Inc. | Stabilized halopropynyl compositions as preservatives |
US7772156B2 (en) * | 2006-11-01 | 2010-08-10 | Buckman Laboratories International, Inc. | Microbicidal compositions including a cyanodithiocarbimate and a second microbicide, and methods of using the same |
GB2459691B (en) * | 2008-04-30 | 2013-05-22 | Arch Timber Protection Ltd | Formulations |
PL2289873T3 (pl) | 2009-08-31 | 2012-04-30 | Lanxess Deutschland Gmbh | Sposób wytwarzania związków jodopropargilowych |
US20110077278A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-03-31 | Troy Corporation | Antifungal compositions and methods |
AU2020327938A1 (en) | 2019-08-09 | 2022-02-24 | Troy Corporation | Synergistic wood preservative composition comprising polymeric betaine and carbamate |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA627647A (en) | 1961-09-19 | Bavley Abraham | Carbamates of tertiary carbinols | |
NL103921C (no) * | 1958-03-24 | |||
US3923870A (en) | 1973-07-11 | 1975-12-02 | Troy Chemical Corp | Urethanes of 1-halogen substituted alkynes |
-
1973
- 1973-07-11 US US378089A patent/US3923870A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-06-28 CA CA203,714A patent/CA1047046A/en not_active Expired
- 1974-07-01 IL IL45148A patent/IL45148A/xx unknown
- 1974-07-02 GB GB2931074A patent/GB1455043A/en not_active Expired
- 1974-07-10 AT AT570074A patent/AT341683B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-10 DK DK369474A patent/DK150693C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-07-10 SE SE7409065A patent/SE409324B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-10 NO NO742521A patent/NO144668C/no unknown
- 1974-07-10 ES ES428130A patent/ES428130A1/es not_active Expired
- 1974-07-11 NL NL7409404.A patent/NL167417C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-11 DE DE2433410A patent/DE2433410C2/de not_active Expired
- 1974-07-11 FR FR7424191A patent/FR2236846B1/fr not_active Expired
- 1974-07-11 IT IT25007/74A patent/IT1048180B/it active
- 1974-07-11 JP JP7877274A patent/JPS5736882B2/ja not_active Expired
- 1974-07-11 BE BE146454A patent/BE817530A/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-04-01 SE SE7703863A patent/SE425941B/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-12 NO NO793304A patent/NO145746C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL167417B (nl) | 1981-07-16 |
GB1455043A (en) | 1976-11-10 |
IL45148A (en) | 1979-07-25 |
IL45148A0 (en) | 1974-10-22 |
JPS5031036A (no) | 1975-03-27 |
DK150693B (da) | 1987-06-01 |
DE2433410C2 (de) | 1985-10-31 |
NL167417C (nl) | 1981-12-16 |
SE7703863L (sv) | 1977-04-01 |
IT1048180B (it) | 1980-11-20 |
JPS5736882B2 (no) | 1982-08-06 |
DE2433410A1 (de) | 1975-01-30 |
ES428130A1 (es) | 1976-11-16 |
FR2236846B1 (no) | 1978-12-29 |
NO145746C (no) | 1982-05-26 |
BE817530A (fr) | 1975-01-13 |
US3923870A (en) | 1975-12-02 |
FR2236846A1 (no) | 1975-02-07 |
SE7409065L (sv) | 1975-01-13 |
SE425941B (sv) | 1982-11-29 |
NO145746B (no) | 1982-02-15 |
ATA570074A (de) | 1977-06-15 |
NL7409404A (nl) | 1975-01-14 |
SE409324B (sv) | 1979-08-13 |
DK150693C (da) | 1988-01-25 |
AT341683B (de) | 1978-02-27 |
NO144668C (no) | 1981-10-14 |
NO742521L (no) | 1975-02-10 |
CA1047046A (en) | 1979-01-23 |
AU7088874A (en) | 1976-01-08 |
NO793304L (no) | 1975-01-14 |
DK369474A (no) | 1975-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO144668B (no) | Uretanforbindelser med fungicid virkning. | |
US3226426A (en) | 4-hydroxy-2-butynyl carbamates | |
EP1303483B1 (en) | Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same | |
Iwanami et al. | Synthesis and neuroleptic activity of benzamides. Cis-N-(1-benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chloro-2-methoxy-4-(methylamino) benzamide and related compounds | |
EP0148725B1 (en) | Sulfonamido-benzamide derivatives | |
EP1170288A2 (fr) | Dérivés de diphenylurée et leur utilisation en tant qu'antagonistes alpha2/5-HT2c | |
CH441366A (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen | |
FR2883876A1 (fr) | Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US4041075A (en) | Phenoxy-alkanolamine derivatives | |
US3200151A (en) | Arylaminoalkyl guanidines | |
US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
US7375120B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
US4007203A (en) | 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide | |
US3178478A (en) | 2-amino-5-halo-indanes | |
US4235918A (en) | Benzenesulfonamide derivatives and processes for their manufacture | |
US3567714A (en) | N - (oxa- or thiacycloalkyl)methyl-5-sulfamoylanthranilic acid derivatives | |
JPS63216853A (ja) | 2−アミノアセトアミド誘導体 | |
US3939267A (en) | 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids | |
US3520926A (en) | Methylhydrazinomethyl-substituted benzoic acid amides | |
US3549654A (en) | 1,1'-alkylene-bis(3,3-dichloro-2-pyrrolidinones) | |
SE443784B (sv) | Nya foreningar med farmakologisk verkan | |
US3708473A (en) | 3,3-dichloro-2-oxopolymethylenimines | |
US3824288A (en) | Substituted hydrazine derivatives and process for the manufacture thereof | |
McMillan et al. | Diethyl N-Benzyl-dl-aspartate and Related Compounds | |
JP4220377B2 (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害物質 |