NO142034B

NO142034B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere

Info

Publication number: NO142034B
Application number: NO763732A
Authority: NO
Inventors: Philippe Michel Jacque Manoury; Icilio Angelo Girolamo Cavero; Henry Najer; Pierre Rene Lucien Giudicelli
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1975-11-06
Filing date: 1976-11-02
Publication date: 1980-03-10
Also published as: IL50814A0; SE433208B; NL179051C; FI62829B; NL7612123A; ES452920A1; GB1515978A; AU1925976A; ATA812076A; DK495476A; FR2330383A1; IL50814A; CA1072981A; FI62829C; ZA766338B; LU76117A1; AT344683B; NO142034C; DK145119B; BE847801A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere tilsvarende den generelle formel I

hvori

p er et helt tall fra 2 til 5,

n er lik 0 eller 1,

X er oksygen eller svovel, eller en SC^-gruppe

R er enten isopropyl eller tert.butyl

og deres forskjellige racemiske og optisk isomere former, såvel som deres farmasoytisk tålbare syreaddisjonssalter, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel

hvori

P, n og X har den ovennevnte betydning, kondenseres med en forbindelse med formel hvori Z er et halogenatom, foretrukket klor eller brom, hvoretter man omsetter det oppnådde epoksyd med formel

med aminet RNI^, hvori R har den ovennevnte betydning og, om onsket, for fremstilling av forbindelser (I) hvori X = SC>2, oksyderes erholdte forbindelser (I) hvori

X = S.

Forbindelsene I har et asymmetrisk karbonatom og fremstilling av de forskjellige optisk aktive former er medomfattet av oppfinnelsen, og likeledes fremstilling av addisjonssaltene av forbindelsene I med farmasoytisk tålbare syrer.

Forbindelsene kan anvendes innenfor human- og veterinærmedisinen som kardiovaskulære midler.

Kondensasjonen av utgangsfenolen (II) med epihalohydrinet gjennomføres fordelaktig i alkalisk miljb, ved vanlig temperatur. Kondenseringen med det primære amin gjennomfores alltid ved den samme temperatur, helst i fravær av løsnings-middel .

Utgangsforbindelsene II er nye og oppnås alt etter betydningene av n ved forskjellige metoder, som er omhandlet i eksemplene.

I illustrerende hensikt er noen av de generelle metoder angitt

i det folgende:

For forbindelsene II hvori X er 0 eller S og n er 1, går man f.eks. ut enten fra p-benzyloksyfenol med formel eller fra difenolen som omsettes med en ester eller forbindelse med formel "hvori p og X har de ovennevnte betydninger og A enten er et kloratom, eller en mesylat-gruppe, eller en tosylat-gruppe, eller hvis man går ut fra forbindelsen III debenzyleres ved hydrogenering, foretrukket ved omgivelsenes temperatur, i en alkohol med lav molekylvekt, i nærvær av en katalysator. For forbindelsene hvori X er 0 og n er null går man f.eks. ut fra forbindelsen med formel V som man omsetter med en forbindelse med formel VI

hvoretter man debenzylerer som ovenfor.

Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av folgende eksempler.

Eksempel 1 l-{4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etoksy/-fenoksyj-isopropyl- 3- amino- 2- propanol og dets hydroklorid

/"(I): n=l; p=2; R=-CH-(CH3 ) 2;

X=0

Kodebetegnelse: SL-D.177/

Fremstilling av utqanqsforbindelsen II

I en trehalskolbe på 250 ml, utstyrt med magnetisk roreverk, en tilbakelopskjoler og en dråpetrakt, innfores 0,1 mol natrium-metylat. Man tilsetter deretter 20,02 g (0,1 mol) p-benzyloksyfenol og 19,4 g (0,1 mol) 2-cyklopropylmetoksy-etylmesylat. Man holder blandingen i 4 timer ved tilbakelopstemperaturen, det dannede bunnfall frafiltreres og losningen inndampes til torrhet. Inndampingsresten opptas i eter, den organiske fase vaskes med en 0,05 N losning av natriumhydroksyd, deretter med vann, og torkes overnatriumsulfat, det filtreres og inndampes til torrhet og resten destilleres under redusert trykk. Det oppnås da 18,5 g (utbytte: 63%) l-benzyloksy-4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etoksy/-benzen som koker ved 180 - 185°C/0,05 mm Hg og krystalliserer (smp. under 50°C). 45 g av den foregående forbindelse debenzyleres i opplosning i

20 ml metanol ved hydrogenering på palladium-karbon under

50 kg trykk ved omgivelsenes temperatur. Katalysatoren frafiltreres, losningmidlet avdampes og det oppnås 30,8 g 4-/2-(cyklopropyl-metoksy)-etoksy/-fenol (utbytte = 99%) tilstrekkelig rent for den fortsatte syntese. 1) Det innfores en suspensjon av 31,8 g (0,152 mol) 4-/2-(cyklopropyl-metoksy )-etoksy_/-f enol i 550 ml vann i en 1 liters Erlenmeyerkolbe, utstyrt med magnetisk roreverk, en dråpetrakt og en tilbakelopskjoler. Det innfores deretter 7,6 g natriumhydroksyd i pastillform, og temperaturen holdes under 20°C og deretter innfores dråpevis 21,02 g (0,228 mol) epiklorhydrin. Reaksjonsblandingen holdes i 8 timer ved omgivelsenes temperatur. Den organiske fase dekanteres, vannfasen vaskes med eter, og eterekstrakten forenes med den forste organiske losning. Det hele vaskes med en opplosning av 2 N natriumhydroksyd og deretter med vann. Det torkes over natriumsulfat og eteren avdestilleres. Det oppnås da 37 g (utbytte = 92,5%) 1-f 4-/2-=cyklopropyl-metoksy )-etoksy_7~f enoksyj-2,3-epoksy-propan som anvendes direkte i det folgende trinn. 2) I en 50 ml Erlenmeyerkolbe omsettes 4 g av den foregående forbindelse med 10 ml isopropylamin ved omgivelsenes temperatur i 72 timer. Det inndampes til torrhet og resten opptas i toluen og losningsmidlet avdampes. Det oppnås 3,7 g 1- {4-/2-(cyklopropyl-metoksy)petoksy7-fenoksy^-3-isopropylamino-2- propanol (utbytte = 77%). Den rå forbindelse overfores direkte til sitt hydroklorid.

Hydrokloridet av forbindelsen ( SL- D. 177)

Man gjor den foregående base opploselig i den minst mulige mengde etanol og syrer med en losning av saltsyregass i eter og man tilsetter eter til tilsynekomst av en uklarhet. Man frafiltrerer hydrokloridet som utfelles og omkrystalliserer fra en blanding etanol-eter.

Det oppnås da 2,7 g av hydrokloridet som smelter ved 94 96°C (utbytte = 66%).

Analyse:

Kjernemagnetisk resonansspektrum (R.M.N.) er i samsvar med forutsatt struktur.

Eksempel 2 1-{4-/2-cyklopropylmetoksy)-etoksx7-fenoksyJ-3-t- butylamino- 2- propanol og dets noytrale fumarat

/"(I): n=l; p=2* R=-C-(CH3)3; X=0

Kodebetegnelse: SL-D.1787

Som i eksempel 1 fremstiller man 1-^4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etoksy_/-fenoksy}'-2,3-epoksy-propan som behandles med t-butylamin. Det oppnås da 7,6 g (utbytte = 74%) rå l-{4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etoksy7-fenoksyJ-3-t-butylamino-2-propanol som omdannes til fumaratet ved blanding i stokiometriske mengder av basen og syren i opplosning i isopropanol. Det utfelte noytrale fumarat aysuges på filter og omkrystalliseres fra etanol (utbytte = 80%), smp. 158-160°C.

Analyse;

R.M.N.-spektrum bekrefter strukturen av forbindelsen.

Eksempel 3 1-^4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etyl/-fenoksy3-3-isopropyl- 2- amino- 2- propanol og dets hvdroklorid

/"(I): n=0; p=2; R=CH- (CH3)2; <X=>0;

Kodebetegnelse: SL-D.212.7

Fremstilling av utgangsforbindelse

I en 1 liters trehalskolbe, utstyrt med mekanisk roreverk, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og termometer, innfores 78,5 g (0,435 mol) etyl-p-hydroksyfenyl-acetat som er gjort delvis opploselig i 100 ml etanol og det tilsettes dråpevis en opplosning av natriumetylat (fremstilt ved å gå ut fra 100 ml etanol og 10,01 g natrium) deretter 55 ml (0,4785 mol) rent benzylklorid. Blandingen holdes i 8 timer ved tilbakelopstemperaturen for losningsmidlet, bunnfallet av natriumklorid frafiltreres og losningen inndampes til torrhet. Resten opplpses i eter, eterlosningen vaskes forst med vann og deretter med en opplosning av natriumhydroksyd N og på nytt med vann. Det torkes over natriumsulfat, eteren avdestilleres og resten rektifiseres.

Det oppnås da 80,2 g (utbytte = 6894) etyl-p-benzyloksy-fenyl-acetat som koker ved 180°C/0,07 mm Hg.

I en 2 liters reaktor, utstjct med mekaniske roreverk, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og termometer, innfores 200 ml tetra-hydrofuran som man på forhånd har avkjolt under atmosfæretrykk for man under nitrogenatmosfære tilsetter 6,6 g litium-aluminiumhydrid. Suspensjonen avkjoles til -5°C og det tilsettes dråpevis 80 g (0,296 mol) etyl-p-benzyloksyacetat slik at temperaturen ikke overstiger 0°C.

Blandingen holdes deretter i 3 timer ved omgivelsenes temperatur. Deretter avkjoles reaksjonsblandingen og overskudd av AlLiH^ spaltes med en opplosning av dobbeltsaltet natrium-kalium-tartrat, hvoretter det filtreres og resten inndampes.

Man bringer 2-(p-benzyloksyfenyl)-etanol til å krystallisere ved behandling med isopropyleter. Det oppnås 58,4 g (utbytte = 86%)

med smp. 86 - 88°C.

I en 250 ml kolbe, utstyrt med magnetisk roreverk, dråpetrakt og tilbakelopskjoler, suspenderes 2,6 g (0,055 mol) natrium-hydrid i 20 ml dimetylformamid. Det tilsettes deretter 11,4 g (0,05 mol) 2-(p-benzyloksyfenyl)-etanol i opplosning i 30 ml av det samme løsningsmiddel. Det oppvarmes . forsiktig ved 30°C og deretter tilsettes ytterligere 70 ml dimetylformamid. Det opptrer en utfelling. Det tilsettes da 7,42 g (0,055 mol) cyklopropylmetylbromid i opplosning i 20 ml dimetylformamid og det oppvarmes i 8 timer ved temperatur 60°C.

Man iakttar gradvis opplosning av det faste stoff.

Reaksjonsblandingen uthelles i vann, ekstraheres med eter, eterlosningen vaskes med vann, torkes over natriumsuifat og inndampes til torrhet. Den faste rest omrores i 30 min. i petroleter og deretter separeres uopploselig 2-(p-benzoyloksy-fenyl)-etanol som ikke har reagert, losningsmidlet avdampes og resten rektifiseres.

Det oppnås da 5,9 g (utbytte = 74%) 4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etyl/-l-benzyloksy-benzen. Kokepunkt = 182 - 184°C/0,07 mm Hg. Debenzyleringen av den ovennevnte forbindelse til 4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etyi/-fenol gjennomfdres under lignende betingelser som er beskrevet i eksempel 1. Fenolen oppnås med et utbytte på 84%. Den koker ved 138°C/0,07 mm Hg. 1) Til en suspensjon av 3,8 g av den foregående forbindelse i 30 ml vann, tilsettes 1 g natriumhydroksyd-pastiller (0,025 mol). Når opplosningen er homogen tilsettes 2,3 ml epiklorhydrin og det omrores i 8 timer. Blandingen ekstraheres med eter, ekstrakten vaskes ved hjelp av vann, torkes over natriumsulfat og inndampes til torrhet.

Forbindelsen renses ved å fores gjennom en silikagel-kolonne. Det oppnås da 2,4 g 1~{4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etyll7-fenoksy3-2, 3-epoksy-propan (Rf. = 0,45; Si02; CHClj). 2) 4,9 g av den foregående forbindelse (0,02 mol) kondenseres med 25 ml isopropylamin ved kontakt i 8 timer ved omgivelsenes temperatur og deretter i 48 timer ved oppvarming ved tilbakelopstemperaturen. Etter inndamping til torrhet krystalliseres den oppnådde forbindelse fra petroleter.

Det oppnås da 5 g (utbytte 80 %) 2—f4-/2-(cyklopropylmetoksy)-ety^Z-fenoksyJ-3-isopropylamino-2-propanol. Smp. = 70 - 72°C.

H<y>drokloridet ( SLD- 212)

Dette fremstilles ved opplosning av basen i den minst mulige mengde aceton og tilsetning av en opplosning av saltsyre i eter til sur pH. Det utfelte hydroklorid samles på filter og omkrystalliseres to ganger fra aceton. Smp. = 116°C.

Analyse:

R.M.N. bekrefter strukturen.

Eksempel 4 1-/4-/2-(cyklobutylmetoksy)-etyl/-fenoksy5~3-isopropylamino- 2- propanol

/TD: n=0; p=3; R= -CH- (GH3 )2;

X=0.

Kodebetegnelse: S1-D.254/

Fremstilling av utqanqsforbindelsen

Til en opplosning avkjolt til -20°C av 32,2 ml trietylamin

(0,23 mol) og 12>7 g (0,15 mol) cyklobutylkarbinol tilsettes dråpevis 12,7 ml (0,167 mol) metansulfonylklorid slik at temperaturen ikke overstiger -10°C. Reaksjonsblandingen settes bort ved omgivelsenes temperatur i Jj time, 500 ml eter tilsettes, trietylamin-hydrokloridet fraskilles, eterfasen vaskes i rekkefolge med 100 ml saltsyre N, 100 ml natriumhydroksyd 5N og deretter med vann, det torkes over natriumsulfat, opplbsningen filtreres, av losningsmidlet avdampes og den resterende olje destilleres under redusert trykk. Det oppnås da 11 g cyklobutylmetylmesylat som koker ved 96°C/0,1 mm Hg. 10 g 2-(p-benzyloksyfenyl)-etanol behandles med 2,2 g natrium-hydrid 50% i dimetylformamid under forsiktig oppvarming for å fremme reaksjonen. Det tilsettes deretter 7,7 g (0,047 mol) cyklobutylmetyl-mesylat i 10 ml av det samme løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60 - 70°C i 18 timer, blandingen helles ut i vann, ekstraheres med eter, ekstrakten vaskes med vann og torkes over natriumsulfat og inndampes til torrhet. Restoljen opptas i petroleter, uopploselig frafiltreres (2,3 g utgangsalkohol som ikke er reagert) losningsmidlet avdampes og deretter destilleres restoljen under redusert trykk.

Det oppnås da 8 g (utbytte = 80%) 4-/2-(cyklobutylmetoksy)-ety\ J-1-benzyloksy-benzen; Kokepunkt = 115°C/0,01 mm Hg.

Debenzyleringen av den foregående forbindelse til 4-/2-(cyklo-butylmetoksy )-etyl/-fenol

gjennomføres under betingelser tilsvarende dem som er beskrevet i de foregående eksempler. Fenolen oppnås med et utbytte på 82%. 1) Under lignende betingelser som beskrevet i eksempel 3, behandles den ovennevnte fenol med epiklorhydrin og man isolerer med godt utbytte 1-f 4-/2-(cyklobutylmetoksy)-etyl/-fenoksyj-2, 3-epoksypropan som anvendes uten annen rensing for den etterfolgende syntese. 2) Man omsetter §,4 g (0,02 mol) av den ovennevnte forbindelse med 25 ml isopropylamin i 36 timer ved tilbakelopstemperaturen. Det inndampes på nytt. Inndampingsresten opptas i fortynnet saltsyre og eter, den vandige fase ekstraheres med eter, det gjores alkalisk ved hjelp av surt natriumkarbonat og til slutt ekstraheres det en siste gang med eter. Eterfasen torkes over natriumsulfat, det filtreres, losningsmidlet avdampes og det oppnås en restolje som krystalliseres fra pentan og omkrystalliseres fra heksan.

Det oppnås da 2 g (utbytte = 33%) l-f4-/2-(cyklobutylmetoksy)-2-etyl/-fenoksy} -3-isopropylamino-2-propanol som smelter ved 62 - 63°C.

Analyse;

R.M.N.-spektrum bekrefter strukturen av forbindelsen.

Hydrokloridet av denne forbindelse smelter ved 104°C.

Det sure fumarat smelter ved 157°C.

Hydrokloridet (SLE-020) smelter ved 104°C.

Eksempel 5 l-{4-/2-(cykloheksylmetoksy)-etyl/-fenoksy}-3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid

/TD: n=0; p=5; R= -CH-(CH3)2<;><X=>0.

Kodebetegnelse: SL-D.268/

På samme måte som beskrevet i eksempel 4 fremstilles deretter: Cykloheksyl-metylmesylatet. Smp. lavere enn 50°C.

4-/2-(cykloheksylmetoksy)-etyl7-l-benzyloksy-bensen. Kokepunkt 170°C/0,06 mm.

4-/2-(cykloheksylmetoksy)-etyl7-fenol som er en olje som ikke renses.

1-^4-/2-(cykloheksylmetoksy)-etyl/fenoksy^-2,3-e<p>oksy-propan, som er en olje som anvendes uten destillasjon for den etterfolgende syntese.

1-{4-/2-(cykloheksylme toksy)-e tyl/fenoksyj-3-i so-propylamino-2-propanol som med en gang omdannes til hydrokloridet. Det sistnevnte smelter ved 122°C.

Analyse:

R.M.N.-spektrum bekrefter strukturen av denne forbindelse.

Eksempel 6 4-( 2- cyklobutvlmetoksv- 2- etoksy)- l- fenoksy- 3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid

f ( I) : p=3; n=l; R=-CH-(CH3)2; X=0.

Kodebetegnelse: SL-E.096/

Fremstilling av utgangsforbindelsene

2-cyklobutylmetoksy-4-etoksy-fenol. I en trykkfast reaktor av rustfritt stål med rominnhold 250 ml, avkjolt til -15°C, innfores 246,8 g cyklobutyl-metanol, 42 g etylenoksyd og 2,8 g natrium, meget hurtig. Trykkreaktoren lukkes og får stå ved omgivelsenes temperatur. Det oppvarmes deretter i 4 timer ved 60°C. Man avdestillerer deretter ved atmosfæretrykk overskudd av cyklobutylmetanol, deretter helles blandingen ut i vann.

Det oppnås 52 g (utbytte: 40%) cyklobutyl-metoksy-etanol.

I en Erlenmeyer-kolbe på 100 ml, utstyrt med termometer og magnetisk roreverk, avkjoles 32 ml pyridin til -10°C, deretter tilsettes på en gang 19,3 g p-toluen-sulfonylklorid. Man tilsetter deretter dråpevis uten å overstige 0°C, 13 g av den ovennevnte alkohol, gjort opploselig i 16,4 ml pyridin. Reaksjonen er meget eksoterm. Blandingen får anta omgivelsenes temperatur og settes bort over natten. Blandingen uthelles over is, syret med 70 ml konsentrert saltsyre, ekstraheres tre ganger med eter, vaskes med natriumbikarbonat-vann og deretter med vann. Man torker over Mg SO^, filtrerer og inndamper til torrhet. Det isoleres 21 g av en olje som renses ved kromatografering. Det isoleres da 17,4 g (utbytte: 70%) 1-cyklobutyl-metoksy-etanol-tosylat.

I en 250 ml trehalskolbe, utstyrt med magnetisk roreverk, termometer og kjoler, innfores 1,58 g natrium i 48,3 ml metanol, deretter tilsettes 13,8 g p-benzyloksy^fenol, på en gang, det omrores i 30 min. hvoretter oppløsningen er total (farve som mork-kastansje). Man innforer deretter 17,4 g av det ovennevnte tosylat og det kokes under tilbakelop i 4 timer. Man f raf Utrerer de uorganiske salter i varmen, man inndamper til torrhet, opptar resten i eter og den organiske fase vaskes med en natriumhydroksyd 5N, deretter med vann, hvoretter det torkes over Na2S0^ og inndampes til torrhet. Det isoleres 11,5 g (utbytte: 60%) (2-cyklobutylmetoksy-4-etoksy)-fenol-benzyleter

i form av en olje.

Man hydrogenerer under et trykk på 40 kg/cm ved 40 C, 25,2 g

av det foregående produkt opplost i 150 ml metanol, med 2,5 g palladium/C 10%.

Man frafiltrerer katalysatoren og inndamper til torrhet. Det isoleres 16,7 g 4-(2-cyklobutylmetoksy-etoksy^fenol som anvendes direkte i det etterfolgende trinn. 1) I en Erlenmeyer4kolbe på 250 ml, utstyrt med magnetisk roreverk, termometer og kjoler, innfores 16,7 g av den ovennevnte fenol og 75 ml natriumhydroksyd normal. Det omrbres i 15 min. og det bemerkes en fullstendig opplosning. Det tilsettes så 20,6 g epibromhydrin. Det omrbres i 10 timer ved omgivelsenes temperatur. Man ekstraherer med eter, vasker med vann, med 2N natriumhydroksyd, deretter med vann, torkes over MgS04, filtreres og inndampes til torrhet.

Det isoleres 20,5 g (utbytte: 98%) 4-(2-cyklobutylmetoksy-2-etoksy)-fenoksy-2,3-epoksy-propan i form av en olje. 2) I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe, utstyrt med roreverk, anbringes det ovennevnte epoksyd og 70 ml isopropylamin. Det kokes under tilbakelbp i 5 timer. Reaksjonen er fullstendig.

Man inndamper til torrhet og foretar en vasking i surt miljb, deretter fremstilles basen på nytt, vaskes med vann, torkes over MgSO^, hvoretter man filtrerer og inndamper til torrhet.

Restoljen krystalliseres fra petroleter hvorved alle forurensninger fjernes.

Man omkrystalliserer i varmen fra petroleter. Det oppnås 10 g (utbytte: 4096) 1-/4-(2- cyklobutylmetoksy-etoksy)-fenoksy/-3-isopropylamino-2-propanol. Smp. = 56°C.

Hydrokloridet ( SLE- 096).

Basen gjores opploselig i en minst mulig mengde isopropanol, saltsyreholdig eter tilsettes og deretter gjores "hydrokloridet uopploselig med eter til svak uklarhet. Hydrokloridet krystalliserer sakte.

Etter omkrystallisering isoleres 7 g rent hydroklorid.

Smp. = 97°C.

Analyse:

Eksempel 7 1-/4-(2-cyklopropylmetyltio-etoksy)-fenoksv/-3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid

/"(I): p=2; N=l; R= -CH-(CH3)2; X=S;

Kodebetegnelse: SLD-2997

Fremstilling av utgangsforbindelsen

4-(cyklopropyl-2-metyltio-etoksy)-fenol.

Man opploser 4,4 g (0,04 mol) hydrokinon i 10 cm D.M.F. og

3

tilsetter under nitrogen 1,78 cm (0,01 mol) MeONA 5,8 N. Natriumderivatet utfelles.

Suspensjonen oppvarmes til 60°C og 1,5 g (0,01 mol) cyklopropyl-metyltio-etyl-klorid i 10 cm 3 D.M.F. tilsettes meget sakte. Tilsetningen foretas i lopet av *j time. Man oppvarmer 3 timer ved 70°C, D.M.F. avdrives ved fordampning og resten opptas i kloroform. Endel hydrokinon utfelles og avsuges på filter.

Kloroformlosningen vaskes to ganger med vann og torkes deretter over MgSO^ og konsentreres. . Etter passering gjennom en silikagelkolonne i CHjC^ kommer det onskede produkt forst ut. Det oppnås 1,1 g rent produkt. Utbytte: 50%. 1) 6,7 g av den foregående fenol opploses i 29,9 cm 3 NaCH N. Det tilsettes 4,8 g (20% overskudd) eller 3 cm 3 epibromhydrin. Man omrorer i 1 time ved vanlig temperatur og tilsetter på nytt 1,5 cm 3. Det omrbres i ytterligere 2 timer. Man ekstraherer 2 ganger med eter. Eterlbsningene vaskes med vann, torkes og konsentreres.

Toluen tilsettes og det oppvarmes til 60°C for å fjerne overskudd av epibromhydrin. Det oppnås 7,8 g (utbytte 94%) 1-/4-(2-cyklo-propylmetyltio-etoksy)-fenoksy/-2,3-epoksy-propan.

2) Man omsetter 7,8 g av det foregående epoksyd med 50 cm<3>

isopropylamin og 2 dråper vann. Blandingen settes bort over natten ved vanlig temperatur.

Man konsentrer ved inndamping.

Resten opploses i Q^C^ og fores gjennom en kolonne med silikagel (10 g pr. gram produkt).

Produktet elueres bare med metanol.

1-/4- (2-cyklopropylmetyl tio-e toksy)-f enoksy_/-3-isopropylamino-2-propanol krystalliserer (2,5 g). Smp.<45°C. Utbytte 27%.

Hydrokloridet ( SLD- 299).

Smp. = 86°C.

Eksempel 8 1-/4- (2-cyklobutylmetyltio-etyl )-fenoksy_/-3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid

v

/"(I): p=3; n=0; R= -CH- (CH3 )2; X=S;

Kodebetegnelse: SLE-0567

Fremstilling av utgangsforbindelsen.

4-(2-cyklobutylmetyltio-etyl)-fenol. I en 4 1 reaktor anbragt under nitrogen, inneholdende 28 g (0,74 mol) litium-aluminium-hydrid og 600 ml vannfri eter, tilsettes en eterlosning av 100 g (0,60 mol) p-metoksy-fenylj-eddiksyre. Blandingen bringes til tilbakelop i lbpet av 3 timer. Blandingen avkjoles i et isblandet saltbad og overskudd av hydrid fjernes ved forsiktig å tilsette 25 ml vann, deretter 25 ml NaOH 15% og til slutt 20 ml vann. Det hvite bunnfall fjernes ved filtrering og etter avdamping av eter oppnås 80 g olje. Denne olje, destillert under 0,07 mm Hg og ved en temperatur på 115°C, gir 77 g 2-(p-metoksy-fenyl)-l-etanol. Utbytte: 85%.

I et isblandet saltbad avkjoles 7 g (0,026 mol) fosfortribromid. Ved denne temperatur tilsettes 2 g (0,013 mol) 2-(p-metoksy-fenyl)-l-etanol ganske hurtig. Blandingen får stå ved omgivelsenes temperatur under omroring, og bringes deretter opp til tilbakelopstemperaturen i lopet av omtrent 2 timer. Overskudd av fosfortribromid avdampes og resten avkjoles på saltblandet is, vann tilsettes med forsiktighet og oljen ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes flere ganger med vann, torkes over magnesiumsulfat og etter avdamping av eteren oppnås 2,4 g av oljen. Denne olje destilleres under 10 mm Hg ved en temperatur på 140°C og gir 2,4 g 2-(p-metoksy-fenyl)-etylbromid. Utbytte: 85%.

Analyse:

I en Erlenmeyer-kolbe anbragt under nitrogen, utstyrt med roreverk og tilbakelopskjoler, innfores 28 g (0,130 mol) 2-(p-metoksy-fenyl)etylbromid, 9,90 g (0,130 mol) tiourea og 250 ml etanol. Blandingen bringes til tilbakelop i lopet av omtrent 2 timer. Blandingen avkjoles og man tilsetter 130 ml natriumhydroksyd 2N. Blandingen bringes til tilbakelop i lopet av 2 timer. Etanol avdampes og etter avkjoling syres resten med konsentrert saltsyre. Man ekstraherer med eter, eterfasen vaskes med vann, bikarbonatholdig vann og deretter på nytt med vann. Det torkes over magnesiumsulfat og eteren avdampes og man oppnår 21,4 g olje som etter destillasjon under 0,1 mm Hg og ved en temperatur på 115°C gir 19,2 g 2-(p-metoksy-fenyl)etan-tiol. Utbytte: 88%.

Analyse:

I en Erlenmeyer-kolbe utstyrt med magnetisk roreverk, tilbakelopskjoler og anbragt under nitrogen innfores 11 g (0,065 mol) 2-(p-metoksy-fenyl)-etan-tiol og 4,23 g (0,065 mol) kelium i tablettform opplost i 70 ml metanol. Blandingen omrbres ved omgivelsenes temperatur og deretter innfores dråpevis med denne temperatur 11,16 g (0,068 mol) cyklobutylmetylmesylat fortynnet i 20 ml metanol. Blandingen bringes til tilbakelbps-koking i lopet av omtrent 2 timer. Uoppløselig stoff fjernes ved filtrering. Metanolen avdampes. Resten opptas i eter, eterfasen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og eteren avdampes. Det oppnås 14,8 g olje som destillert ved 0,1 mm Hg og ved en temperatur på 135°C gir 11,2 g 4-(cyklobutyl-metyl-2-tio-etyl)-l-metoksy-benzen som krystalliserer. Smp. = 32°C. Utbytte: 72%.

Analyse:

I en Erlenmeyer-kolbe, anbragt under nitrogen og utstyrt med tilbakelopskjoler, innfores 10 g (0,042 mol) av den. ovennevnte forbindelse, og 7,3 g (0,063 mol) pyridin-hydroklorid. Blandingen helles ut i et oljebad ved 210°C. Denne temperatur holdes med omroring i 45 min. Det avkjoles og den faste masse opptas i eter, vann tilsettes, det dekanteres og eterfasen vaskes flere ganger med vann. Eterfasen torkes over magnesiumsulfat og avdampes. Det oppnås 7,8 g olje som etter destillasjon ved 145°C under 0,05 mm Hg gir 6,1 g p-(cyklobutylmetyl-2-tio-etyl)-fenol. Utbytte: 65%.

Analyse:

1) I en Erlenmeyer-kolbe anbragt under nitrogen innfores 13 g (0,058 mol) p-(cyklobutyl-metyl-2-tio-etyl)-fenol i suspensjon

i 80 ml vann. En lav temperatur på 20°C opprettholdes og det tilsettes 2,72 g (0,068 mol) natriumhydroksyd i pastillform. Opplosningen blir homogen. Man omrorer i omtrent 30 min. og deretter tilsettes dråpevis ved omgivelsenes temperatur 11,92 g (0,087 mol) epibromhydrin. Man omrorer ved omgivelsenes temperatur i omtrent 4 timer og oppløsningen blir uklar. Den oljeaktige fase ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med natriumhydroksyd 2N og deretter med vann. Eterfasen torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man destillerer med retorte ved en temperatur på 160°C og under et trykk på 0,04 mm Hg. Det oppnås 6,2 g (utbytte: 38,8%) 1-/4-(2-cyklobutylmetyltio-etyl)-

fenoksv/^,3-epoksy-propan som anvendes direkte.

2) I en Erlenmeyer-kolbe anbragt under nitrogen innfores 6,2 g (0,0129 mol) av det ovennevnte epoksyd og 14 ml isopropylamin. Blandingen omrores ved omgivelsenes temperatur i omtrent 72 timer. Isopropylamin i overskudd avdampes ved hjelp av litt toluen. Det oppnådde faste produkt destilleres til en temperatur på 180°C og under 0,04 mm Hg. Det oppnås 1,4 g (utbytte: 32%) 1-/4-(2-cyklobutylmetyltio-etyl)-fenoksy7-3-isopropylamin-2-propanol. Smp. = 52°C. Analyse;

R.M.N.-spektrum er i samsvar med strukturen.

Eksempel 9 1-/4-(2-cyklobutylmetylsulfonyl-etyl)-fenoksyy-3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid

/"(I): p=3; n=0; R= -CH- (CH^; X=S02;

Kodebetegnelse: SLE-06Q7

Fremstilling av utgangsforbindelsen.

4-(2-cyklobutylmetylsulfonyl-etyl)-fenol.

I en trehalskolbe, utstyrt med magnetisk roreverk, innfores

20,6 g m-klor-perbenzosyre 85% og 100 ml etylenklorid.

Blandingen avkjoles til -10°C og dråpevis innfores slik at temperaturen er ^-10°C, 12 g 4-(2-cyklobutylmetyltio-etyl)-l-metoksy-benzen.

Etter avsluttet innforing holdes blandingen i 1 time mellom

-10°C og 0°C. Blandingen får anta omgivelsenes temperatur og bunnfallet fjernes ved filtrering, metylenklorid avdampes og den faste rest opptas i eter. Eterlosningen vaskes med bikarbonafe-

holdig vann, deretter med vann, og torkes over magnesiumsulfat. Eter avdampes og den faste rest krystalliseres fra en blanding metanol 90/vann 10. Det oppnås 11 g 4-(2-cyklobutylmetyl-sulfonyl-etyl)-l-metoksy-benzen. Utbytte 80,9%. Smp. = 52°C.

Analyse:

I en Erlenmeyer-kolbe anbragt under nitrogen innfores 10 g av den foregående forbindelse og 6,35 g pyridin-hydroklorid. Blandingen uthelles i et oljebad ved 180 - 190°C og holdes i 1 time ved denne temperatur under omrbring. Etter avkjbling tilsettes vann og man ekstraherer med eter. Eterfasen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås 8,7 g fast, rent 4-(2-cyklobutylmetylsulfonyl-etyl)-fenol. Utbytte: 92,5%. Smp. 112°C. 1) I en Erlenmeyer-kolbe under nitrogen innfores 8,6 g 4-(cyklobutyl-2-metylsulfonyl-etyl)-fenol i 150 ml vann. Blandingen omrbres slik at faststoffet er i suspensjon. Det tilsettes 1,7 g natriumhydroksyd i pastillform og temperaturen holdes lavere enn eller lik 20°C. Alt loses og ved omgivelsenes temperatur tilsettes dråpevis 6,94 g epibromhydrin. Det omrbres over natten og epoksydet felles litt etter litt. Det avkjoles til 10°C og bunnfallet isoleres. Det opptas i eter, eter-lbsningen vaskes med vann og torkes over magnesiumsulfat. Etter avdamping av eteren oppnås 8,8 g 1-/4-(2-cyklobutylmetylsulfonyl-etyl )-fenoksx/-2,3-epoksy-propan som anvendes direkte. 2) Ved omgivelsenes temperatur i omtrent 72 timer omrbres 8,6 g av det ovennevnte epoksyd og 80 ml isopropylamin. Epoksydet går i losning.

Isopropylaminet i overskudd avdampes og den faste rest behandles med petroleter og isoleres deretter. Etter passering gjennom en kolonne med silikagel og omkrystallisering fra isopropyleter oppnås 3 g 1-/4-(2-cyklobutylmetyl-sulfonyl-etyl)-fenoksy/-3-isopropylamino-2-propanol. Smp. 98°C.

Hydroklorid SLE- 060.

Basen opploses i en minste mulig mengde etanol. Den teoretiske mengde saltsyreholdig eter tilsettes. Hydrokloridet utfelles og omkrystalliseres fra en blanding etanol/eter. Det oppnås 2,7 g rent hydroklorid.

Utbytte: 27%. Smp. 143°C.

Analyse:

Eksempel 10 1^-/4- (2-cyklopropylmetylsulfonyl-etoksy)-fenoksy/-

3- i sopropylamino- 2- propanol

/(I): p=2; n=l; R= -CH-(CH3)2; X=S02* Kodebetegnelse: SLE-1557

Man opploser 7 g (0,02 mol) 1-/4-(2-cyklopropylmetyltio-etoksy)-fenoksy_7-3-isopropylamino-2-propanol i 7 cm 3 CH_ COOH. Opplosningen avkjoles til 0 o C og man tilsetter dråpevis 5 cm<3 ><H>2<0>2 av 110 volumdel-type. Blandingen får anta vanlig temperatur og oppvarmes deretter 3/4 time ved 75 - 80°C. Det konsentreres til torrhet og massen opptas i MeOH. Denne opplosning fores til en ionevekslerkolonne hvor det oppnås 1-/-1- (2-cyklopropylmetylsulfonyl-etoksy)-fenoksy/-3-isopropyl-amino-2-propanol.

Etter kromatografering på en silikagel-kolonne krystalliseres basen i eter. Etter omkrystallisering fra isopropanol smelter forbindelsen ved 90 - 92°C.

Oppnådd vekt: 2 g. Utbytte: 27%.

I den fblgende tabell I er alle de foregående forbindelser som er fremstilt oppfort og smeltepunkt i °C er angitt for basen eller et salt. Forbindelsen (I) ble underkastet en rekke farmakologiske prover som viste deres interessante egenskaper på det kardiovaskul ære område. Man har undersSkt deres selektive P-blokkerende egenskaper i forhold til de tilsvarende for metoprolol eller 1-/4- (2-metoksy-etyl) -f enoksy7'-3-isopropylamino-2-propanol, som er et selektivt blokkeringsmiddel for de p-adrenergiske reseptorer.

Metoder

Akutt giftighet:

Den akutte giftighet ved oral og intravenos tilførsel, ble bedomt i han-mus CD1 med gjennomsnittlig vekt 20 g. Dødelig-heten ble bestemt over en periode på 5 dogn etter tilforsel av forbindelsen. Letal dose 50% (LD 50) ble beregnet etter Litchfield et Wilcoxon (j. Pharmcol. Exp. Ther. 1944, 95, 99).

Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell II.

Studier med isolerte organer:

Man anvender isolerte forkammer-klaffer fra rotter som veide 250 til 350 g, opprettholdt i Morans losning (i g/l: NaCl =7,02; KC1 = 0,42; CaCl2 = 0,24; MgCl2 = 0,20; NaHC03 = 2,0; glukose = 1,8), oksygenect (95% Q2 - 5% C02) ved temperatur 31°C. Man studerte tachykardien og økningen i sammentrekkingskraften frembragt av isoprenalin (mindre dose tilsvarende sterk pine) for og etter tilforsel av antagonist (forbindelsen (I) eller sammenligningssubstansen) og man beregner pAj for hver av dem ved metode til Arunlakshana et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1959, 14, 48) idet pA2 representerer logaritmen til den molare konsentrasjon av antagonist gjort nødvendig av den dose som medforer dobbelt så sterk pine for å frembringe de samme virkninger som oppnås i fravær av antagonist. De verdier som er funnet for pA2 er samlet i tabell III.

Alle forbindelsene (I) har en inhiberende virkning overfor kardial-virkningene av isoprenalin, men ikke overfor de hypotensoriske virkninger av den sistnevnte forbindelse. De

har da en selektiv blokkerende virkning på de 3-adrenergiske reseptorer, dvs. de |3-adrenergiske reseptorer beliggende i nivå

med hjertet og ikke overfor de 0-adrenergiske reseptorer beliggende i nivå med karsystemet.

Forbindelsene I er videre meget bemerkelsesverdige på grunn av deres meget mer gunstige terapeutiske indeks enn tilsvarende for metoprolol.

De forbindelsene som synes å være mest interessante er forbindelsene SL D.212, SL E.020, SL E.096 og SL D.299.

Resultatene viser at forbindelsene I kan anvendes innenfor

human- og veterinær-medisinen, ved kardiovaskulære sykdommer og spesielt ved koronaraffektasjoner, ved myokardaffektasjoner og ved forstyrrelser i hjerterytmen.

Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater i blanding med alle tilsetningsmidler egnet for deres tilforsel på oral, rektal eller parenteral måte. Preparatene kan likeledes inneholde andre medikamentsubstanser som de er farmasoytisk og terapeutisk forliklige med.

For oral tilforsel anvendes alle passende former, idet enhetsdosen av den aktive forbindelse varierer mellom 20 og 100 mg og totaldose mellom 40 og 800 mg.

For endorektal tilforsel anvendes suppositorier med 40 til

300 mg aktiv forbindelse tilfort til pasienten 1 til 3 ganger hvert dogn.

For parenteral tilforsel anvendes injiserbare opplosninger fremstilt på forhånd eller samtidig. Enhetsdosen varierer mellom 5 og 50 mg og total dagligdose mellom 5 og 300 mg.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere tilsvarende den generelle formel I

hvori

p er et helt tall fra 2 til 5,

n er lik 0 eller 1,

X er oksygen eller svovel, eller en S02-gruppe,

R er enten isopropyl eller tert.butyl og deres forskjellige racemiske og optiske isomere former, såvel som deres farmasoytisk tålbare syreaddisjonssalter,karakterisert ved at en forbindelse med formel hvori

p, n og X har den ovennevnte betydning, kondenseres med en forbindelse med formel hvori Z er et halogenatom, foretrukket klor eller brom, hvoretter man omsetter det oppnådde epoksyd med formel med aminet RNH2, hvori R har den ovennevnte betydning og, om onsket, for fremstilling av forbindelser (I) hvori X = S02, oksyderes erholdte forbindelser (I) hvori X = S.