NO142034B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere Download PDFInfo
- Publication number
- NO142034B NO142034B NO763732A NO763732A NO142034B NO 142034 B NO142034 B NO 142034B NO 763732 A NO763732 A NO 763732A NO 763732 A NO763732 A NO 763732A NO 142034 B NO142034 B NO 142034B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ether
- compound
- mol
- water
- yield
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCUJAHLWCDISCC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JCUJAHLWCDISCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCBr)C=C1 OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCXOQUOLTMEKEK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(cyclopropylmethylsulfanyl)ethoxy]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1OCCSCC1CC1 UCXOQUOLTMEKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUUYFVMQRFVQNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CCS)C=C1 OUUYFVMQRFVQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUWDOZOUJWEPBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1 AUWDOZOUJWEPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAKJAFXMJNWYFH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclobutylmethylsulfonyl)ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCS(=O)(=O)CC1CCC1 VAKJAFXMJNWYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HYUPPKVFCGIMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQTYOZAGOYYBIG-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1-methylsulfanylethyl)cyclopropane Chemical compound CSC(CCl)C1CC1 ZQTYOZAGOYYBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXNLBZVLPIFQL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(cyclobutylmethoxy)ethyl]-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1CCC1COCCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IIXNLBZVLPIFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBVJBARYIFJWSW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(cyclobutylmethylsulfanyl)ethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCSCC1CCC1 GBVJBARYIFJWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWIPBGSNIOLJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(cyclobutylmethylsulfonyl)ethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCS(=O)(=O)CC1CCC1 WPWIPBGSNIOLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJKRZAQGKJXSY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(cyclopropylmethoxy)ethoxy]-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1CC1COCCOC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DQJKRZAQGKJXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXKOFSFYPVTSI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(cyclopropylmethoxy)ethyl]-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1CC1COCCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MJXKOFSFYPVTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDAELAZMVDIGV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(cyclobutylmethoxy)ethoxy]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1OCCOCC1CCC1 LCDAELAZMVDIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKWKGEVWVMLQPX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(cyclobutylmethoxy)ethoxy]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1OCCOCC1CCC1 OKWKGEVWVMLQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAOXCWMNIYUNPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(cyclobutylmethylsulfonyl)ethyl]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCS(=O)(=O)CC1CCC1 ZAOXCWMNIYUNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWQFOXJJHIHHO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(cyclohexylmethoxy)ethyl]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CCCCC1 WYWQFOXJJHIHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQJSQQPCCLGLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(cyclopropylmethoxy)ethoxy]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1OCCOCC1CC1 IFQJSQQPCCLGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLVYIHKVCECFI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-1-methoxyethanol Chemical compound COC(C)(O)C1CCC1 QRLVYIHKVCECFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMPFKDIWEMTHAN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylmethoxy)-4-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=C(O)C(OCC2CCC2)=C1 NMPFKDIWEMTHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYDDUHIGQQYFRB-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCOCC1CC1 LYDDUHIGQQYFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJJGWRBHXPKJIS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(cyclobutylmethylsulfonyl)ethyl]phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1CCC1CS(=O)(=O)CCC(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 LJJGWRBHXPKJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPNKHUWTKZMQO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclobutylmethoxy)ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCOCC1CCC1 OIPNKHUWTKZMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJPPRYGGYSBMK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclobutylmethylsulfanyl)ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCSCC1CCC1 LMJPPRYGGYSBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMROCNYJOKKERS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCOCC1CC1 GMROCNYJOKKERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEQFDSWDCYKOE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCOCC1CC1 WNEQFDSWDCYKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFOFPWOLEGBEON-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyethyl)phenyl] benzoate Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GFOFPWOLEGBEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCCC1 IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- MMKJGLKGTNSPFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MMKJGLKGTNSPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere tilsvarende den generelle formel I
hvori
p er et helt tall fra 2 til 5,
n er lik 0 eller 1,
X er oksygen eller svovel, eller en SC^-gruppe
R er enten isopropyl eller tert.butyl
og deres forskjellige racemiske og optisk isomere former, såvel som deres farmasoytisk tålbare syreaddisjonssalter, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel
hvori
P, n og X har den ovennevnte betydning, kondenseres med en forbindelse med formel hvori Z er et halogenatom, foretrukket klor eller brom, hvoretter man omsetter det oppnådde epoksyd med formel
med aminet RNI^, hvori R har den ovennevnte betydning og, om onsket, for fremstilling av forbindelser (I) hvori X = SC>2, oksyderes erholdte forbindelser (I) hvori
X = S.
Forbindelsene I har et asymmetrisk karbonatom og fremstilling av de forskjellige optisk aktive former er medomfattet av oppfinnelsen, og likeledes fremstilling av addisjonssaltene av forbindelsene I med farmasoytisk tålbare syrer.
Forbindelsene kan anvendes innenfor human- og veterinærmedisinen som kardiovaskulære midler.
Kondensasjonen av utgangsfenolen (II) med epihalohydrinet gjennomføres fordelaktig i alkalisk miljb, ved vanlig temperatur. Kondenseringen med det primære amin gjennomfores alltid ved den samme temperatur, helst i fravær av løsnings-middel .
Utgangsforbindelsene II er nye og oppnås alt etter betydningene av n ved forskjellige metoder, som er omhandlet i eksemplene.
I illustrerende hensikt er noen av de generelle metoder angitt
i det folgende:
For forbindelsene II hvori X er 0 eller S og n er 1, går man f.eks. ut enten fra p-benzyloksyfenol med formel eller fra difenolen
som omsettes med en ester eller forbindelse med formel
"hvori p og X har de ovennevnte betydninger og A enten er et kloratom, eller en mesylat-gruppe, eller en tosylat-gruppe, eller hvis man går ut fra forbindelsen III debenzyleres ved hydrogenering, foretrukket ved omgivelsenes temperatur, i en alkohol med lav molekylvekt, i nærvær av en katalysator. For forbindelsene hvori X er 0 og n er null går man f.eks. ut fra forbindelsen med formel V
som man omsetter med en forbindelse med formel VI
hvoretter man debenzylerer som ovenfor.
Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av folgende eksempler.
Eksempel 1 l-{4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etoksy/-fenoksyj-isopropyl- 3- amino- 2- propanol og dets hydroklorid
/"(I): n=l; p=2; R=-CH-(CH3 ) 2;
X=0
Kodebetegnelse: SL-D.177/
Fremstilling av utqanqsforbindelsen II
I en trehalskolbe på 250 ml, utstyrt med magnetisk roreverk, en tilbakelopskjoler og en dråpetrakt, innfores 0,1 mol natrium-metylat. Man tilsetter deretter 20,02 g (0,1 mol) p-benzyloksyfenol og 19,4 g (0,1 mol) 2-cyklopropylmetoksy-etylmesylat. Man holder blandingen i 4 timer ved tilbakelopstemperaturen, det dannede bunnfall frafiltreres og losningen inndampes til torrhet. Inndampingsresten opptas i eter, den organiske fase vaskes med en 0,05 N losning av natriumhydroksyd, deretter med vann, og torkes overnatriumsulfat, det filtreres og inndampes til torrhet og resten destilleres under redusert trykk. Det oppnås da 18,5 g (utbytte: 63%) l-benzyloksy-4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etoksy/-benzen som koker ved 180 - 185°C/0,05 mm Hg og krystalliserer (smp. under 50°C). 45 g av den foregående forbindelse debenzyleres i opplosning i
20 ml metanol ved hydrogenering på palladium-karbon under
50 kg trykk ved omgivelsenes temperatur. Katalysatoren frafiltreres, losningmidlet avdampes og det oppnås 30,8 g 4-/2-(cyklopropyl-metoksy)-etoksy/-fenol (utbytte = 99%) tilstrekkelig rent for den fortsatte syntese. 1) Det innfores en suspensjon av 31,8 g (0,152 mol) 4-/2-(cyklopropyl-metoksy )-etoksy_/-f enol i 550 ml vann i en 1 liters Erlenmeyerkolbe, utstyrt med magnetisk roreverk, en dråpetrakt og en tilbakelopskjoler. Det innfores deretter 7,6 g natriumhydroksyd i pastillform, og temperaturen holdes under 20°C og deretter innfores dråpevis 21,02 g (0,228 mol) epiklorhydrin. Reaksjonsblandingen holdes i 8 timer ved omgivelsenes temperatur. Den organiske fase dekanteres, vannfasen vaskes med eter, og eterekstrakten forenes med den forste organiske losning. Det hele vaskes med en opplosning av 2 N natriumhydroksyd og deretter med vann. Det torkes over natriumsulfat og eteren avdestilleres. Det oppnås da 37 g (utbytte = 92,5%) 1-f 4-/2-=cyklopropyl-metoksy )-etoksy_7~f enoksyj-2,3-epoksy-propan som anvendes direkte i det folgende trinn. 2) I en 50 ml Erlenmeyerkolbe omsettes 4 g av den foregående forbindelse med 10 ml isopropylamin ved omgivelsenes temperatur i 72 timer. Det inndampes til torrhet og resten opptas i toluen og losningsmidlet avdampes. Det oppnås 3,7 g 1- {4-/2-(cyklopropyl-metoksy)petoksy7-fenoksy^-3-isopropylamino-2- propanol (utbytte = 77%). Den rå forbindelse overfores direkte til sitt hydroklorid.
Hydrokloridet av forbindelsen ( SL- D. 177)
Man gjor den foregående base opploselig i den minst mulige mengde etanol og syrer med en losning av saltsyregass i eter og man tilsetter eter til tilsynekomst av en uklarhet. Man frafiltrerer hydrokloridet som utfelles og omkrystalliserer fra en blanding etanol-eter.
Det oppnås da 2,7 g av hydrokloridet som smelter ved 94 96°C (utbytte = 66%).
Analyse:
Kjernemagnetisk resonansspektrum (R.M.N.) er i samsvar med forutsatt struktur.
Eksempel 2 1-{4-/2-cyklopropylmetoksy)-etoksx7-fenoksyJ-3-t- butylamino- 2- propanol og dets noytrale fumarat
/"(I): n=l; p=2* R=-C-(CH3)3; X=0
Kodebetegnelse: SL-D.1787
Som i eksempel 1 fremstiller man 1-^4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etoksy_/-fenoksy}'-2,3-epoksy-propan som behandles med t-butylamin. Det oppnås da 7,6 g (utbytte = 74%) rå l-{4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etoksy7-fenoksyJ-3-t-butylamino-2-propanol som omdannes til fumaratet ved blanding i stokiometriske mengder av basen og syren i opplosning i isopropanol. Det utfelte noytrale fumarat aysuges på filter og omkrystalliseres fra etanol (utbytte = 80%), smp. 158-160°C.
Analyse;
R.M.N.-spektrum bekrefter strukturen av forbindelsen.
Eksempel 3 1-^4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etyl/-fenoksy3-3-isopropyl- 2- amino- 2- propanol og dets hvdroklorid
/"(I): n=0; p=2; R=CH- (CH3)2; <X=>0;
Kodebetegnelse: SL-D.212.7
Fremstilling av utgangsforbindelse
I en 1 liters trehalskolbe, utstyrt med mekanisk roreverk, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og termometer, innfores 78,5 g (0,435 mol) etyl-p-hydroksyfenyl-acetat som er gjort delvis opploselig i 100 ml etanol og det tilsettes dråpevis en opplosning av natriumetylat (fremstilt ved å gå ut fra 100 ml etanol og 10,01 g natrium) deretter 55 ml (0,4785 mol) rent benzylklorid. Blandingen holdes i 8 timer ved tilbakelopstemperaturen for losningsmidlet, bunnfallet av natriumklorid frafiltreres og losningen inndampes til torrhet. Resten opplpses i eter, eterlosningen vaskes forst med vann og deretter med en opplosning av natriumhydroksyd N og på nytt med vann. Det torkes over natriumsulfat, eteren avdestilleres og resten rektifiseres.
Det oppnås da 80,2 g (utbytte = 6894) etyl-p-benzyloksy-fenyl-acetat som koker ved 180°C/0,07 mm Hg.
I en 2 liters reaktor, utstjct med mekaniske roreverk, dråpetrakt, tilbakelopskjoler og termometer, innfores 200 ml tetra-hydrofuran som man på forhånd har avkjolt under atmosfæretrykk for man under nitrogenatmosfære tilsetter 6,6 g litium-aluminiumhydrid. Suspensjonen avkjoles til -5°C og det tilsettes dråpevis 80 g (0,296 mol) etyl-p-benzyloksyacetat slik at temperaturen ikke overstiger 0°C.
Blandingen holdes deretter i 3 timer ved omgivelsenes temperatur. Deretter avkjoles reaksjonsblandingen og overskudd av AlLiH^ spaltes med en opplosning av dobbeltsaltet natrium-kalium-tartrat, hvoretter det filtreres og resten inndampes.
Man bringer 2-(p-benzyloksyfenyl)-etanol til å krystallisere ved behandling med isopropyleter. Det oppnås 58,4 g (utbytte = 86%)
med smp. 86 - 88°C.
I en 250 ml kolbe, utstyrt med magnetisk roreverk, dråpetrakt og tilbakelopskjoler, suspenderes 2,6 g (0,055 mol) natrium-hydrid i 20 ml dimetylformamid. Det tilsettes deretter 11,4 g (0,05 mol) 2-(p-benzyloksyfenyl)-etanol i opplosning i 30 ml av det samme løsningsmiddel. Det oppvarmes . forsiktig ved 30°C og deretter tilsettes ytterligere 70 ml dimetylformamid. Det opptrer en utfelling. Det tilsettes da 7,42 g (0,055 mol) cyklopropylmetylbromid i opplosning i 20 ml dimetylformamid og det oppvarmes i 8 timer ved temperatur 60°C.
Man iakttar gradvis opplosning av det faste stoff.
Reaksjonsblandingen uthelles i vann, ekstraheres med eter, eterlosningen vaskes med vann, torkes over natriumsuifat og inndampes til torrhet. Den faste rest omrores i 30 min. i petroleter og deretter separeres uopploselig 2-(p-benzoyloksy-fenyl)-etanol som ikke har reagert, losningsmidlet avdampes og resten rektifiseres.
Det oppnås da 5,9 g (utbytte = 74%) 4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etyl/-l-benzyloksy-benzen. Kokepunkt = 182 - 184°C/0,07 mm Hg. Debenzyleringen av den ovennevnte forbindelse til 4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etyi/-fenol gjennomfdres under lignende betingelser som er beskrevet i eksempel 1. Fenolen oppnås med et utbytte på 84%. Den koker ved 138°C/0,07 mm Hg. 1) Til en suspensjon av 3,8 g av den foregående forbindelse i 30 ml vann, tilsettes 1 g natriumhydroksyd-pastiller (0,025 mol). Når opplosningen er homogen tilsettes 2,3 ml epiklorhydrin og det omrores i 8 timer. Blandingen ekstraheres med eter, ekstrakten vaskes ved hjelp av vann, torkes over natriumsulfat og inndampes til torrhet.
Forbindelsen renses ved å fores gjennom en silikagel-kolonne. Det oppnås da 2,4 g 1~{4-/2-(cyklopropylmetoksy)-etyll7-fenoksy3-2, 3-epoksy-propan (Rf. = 0,45; Si02; CHClj). 2) 4,9 g av den foregående forbindelse (0,02 mol) kondenseres med 25 ml isopropylamin ved kontakt i 8 timer ved omgivelsenes temperatur og deretter i 48 timer ved oppvarming ved tilbakelopstemperaturen. Etter inndamping til torrhet krystalliseres den oppnådde forbindelse fra petroleter.
Det oppnås da 5 g (utbytte 80 %) 2—f4-/2-(cyklopropylmetoksy)-ety^Z-fenoksyJ-3-isopropylamino-2-propanol. Smp. = 70 - 72°C.
H<y>drokloridet ( SLD- 212)
Dette fremstilles ved opplosning av basen i den minst mulige mengde aceton og tilsetning av en opplosning av saltsyre i eter til sur pH. Det utfelte hydroklorid samles på filter og omkrystalliseres to ganger fra aceton. Smp. = 116°C.
Analyse:
R.M.N. bekrefter strukturen.
Eksempel 4 1-/4-/2-(cyklobutylmetoksy)-etyl/-fenoksy5~3-isopropylamino- 2- propanol
/TD: n=0; p=3; R= -CH- (GH3 )2;
X=0.
Kodebetegnelse: S1-D.254/
Fremstilling av utqanqsforbindelsen
Til en opplosning avkjolt til -20°C av 32,2 ml trietylamin
(0,23 mol) og 12>7 g (0,15 mol) cyklobutylkarbinol tilsettes dråpevis 12,7 ml (0,167 mol) metansulfonylklorid slik at temperaturen ikke overstiger -10°C. Reaksjonsblandingen settes bort ved omgivelsenes temperatur i Jj time, 500 ml eter tilsettes, trietylamin-hydrokloridet fraskilles, eterfasen vaskes i rekkefolge med 100 ml saltsyre N, 100 ml natriumhydroksyd 5N og deretter med vann, det torkes over natriumsulfat, opplbsningen filtreres, av losningsmidlet avdampes og den resterende olje destilleres under redusert trykk. Det oppnås da 11 g cyklobutylmetylmesylat som koker ved 96°C/0,1 mm Hg. 10 g 2-(p-benzyloksyfenyl)-etanol behandles med 2,2 g natrium-hydrid 50% i dimetylformamid under forsiktig oppvarming for å fremme reaksjonen. Det tilsettes deretter 7,7 g (0,047 mol) cyklobutylmetyl-mesylat i 10 ml av det samme løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60 - 70°C i 18 timer, blandingen helles ut i vann, ekstraheres med eter, ekstrakten vaskes med vann og torkes over natriumsulfat og inndampes til torrhet. Restoljen opptas i petroleter, uopploselig frafiltreres (2,3 g utgangsalkohol som ikke er reagert) losningsmidlet avdampes og deretter destilleres restoljen under redusert trykk.
Det oppnås da 8 g (utbytte = 80%) 4-/2-(cyklobutylmetoksy)-ety\ J-1-benzyloksy-benzen; Kokepunkt = 115°C/0,01 mm Hg.
Debenzyleringen av den foregående forbindelse til 4-/2-(cyklo-butylmetoksy )-etyl/-fenol
gjennomføres under betingelser tilsvarende dem som er beskrevet i de foregående eksempler. Fenolen oppnås med et utbytte på 82%. 1) Under lignende betingelser som beskrevet i eksempel 3, behandles den ovennevnte fenol med epiklorhydrin og man isolerer med godt utbytte 1-f 4-/2-(cyklobutylmetoksy)-etyl/-fenoksyj-2, 3-epoksypropan som anvendes uten annen rensing for den etterfolgende syntese. 2) Man omsetter §,4 g (0,02 mol) av den ovennevnte forbindelse med 25 ml isopropylamin i 36 timer ved tilbakelopstemperaturen. Det inndampes på nytt. Inndampingsresten opptas i fortynnet saltsyre og eter, den vandige fase ekstraheres med eter, det gjores alkalisk ved hjelp av surt natriumkarbonat og til slutt ekstraheres det en siste gang med eter. Eterfasen torkes over natriumsulfat, det filtreres, losningsmidlet avdampes og det oppnås en restolje som krystalliseres fra pentan og omkrystalliseres fra heksan.
Det oppnås da 2 g (utbytte = 33%) l-f4-/2-(cyklobutylmetoksy)-2-etyl/-fenoksy} -3-isopropylamino-2-propanol som smelter ved 62 - 63°C.
Analyse;
R.M.N.-spektrum bekrefter strukturen av forbindelsen.
Hydrokloridet av denne forbindelse smelter ved 104°C.
Det sure fumarat smelter ved 157°C.
Hydrokloridet (SLE-020) smelter ved 104°C.
Eksempel 5 l-{4-/2-(cykloheksylmetoksy)-etyl/-fenoksy}-3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid
/TD: n=0; p=5; R= -CH-(CH3)2<;><X=>0.
Kodebetegnelse: SL-D.268/
På samme måte som beskrevet i eksempel 4 fremstilles deretter: Cykloheksyl-metylmesylatet. Smp. lavere enn 50°C.
4-/2-(cykloheksylmetoksy)-etyl7-l-benzyloksy-bensen. Kokepunkt 170°C/0,06 mm.
4-/2-(cykloheksylmetoksy)-etyl7-fenol som er en olje som ikke renses.
1-^4-/2-(cykloheksylmetoksy)-etyl/fenoksy^-2,3-e<p>oksy-propan, som er en olje som anvendes uten destillasjon for den etterfolgende syntese.
1-{4-/2-(cykloheksylme toksy)-e tyl/fenoksyj-3-i so-propylamino-2-propanol som med en gang omdannes til hydrokloridet. Det sistnevnte smelter ved 122°C.
Analyse:
R.M.N.-spektrum bekrefter strukturen av denne forbindelse.
Eksempel 6 4-( 2- cyklobutvlmetoksv- 2- etoksy)- l- fenoksy- 3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid
f ( I) : p=3; n=l; R=-CH-(CH3)2; X=0.
Kodebetegnelse: SL-E.096/
Fremstilling av utgangsforbindelsene
2-cyklobutylmetoksy-4-etoksy-fenol. I en trykkfast reaktor av rustfritt stål med rominnhold 250 ml, avkjolt til -15°C, innfores 246,8 g cyklobutyl-metanol, 42 g etylenoksyd og 2,8 g natrium, meget hurtig. Trykkreaktoren lukkes og får stå ved omgivelsenes temperatur. Det oppvarmes deretter i 4 timer ved 60°C. Man avdestillerer deretter ved atmosfæretrykk overskudd av cyklobutylmetanol, deretter helles blandingen ut i vann.
Det oppnås 52 g (utbytte: 40%) cyklobutyl-metoksy-etanol.
I en Erlenmeyer-kolbe på 100 ml, utstyrt med termometer og magnetisk roreverk, avkjoles 32 ml pyridin til -10°C, deretter tilsettes på en gang 19,3 g p-toluen-sulfonylklorid. Man tilsetter deretter dråpevis uten å overstige 0°C, 13 g av den ovennevnte alkohol, gjort opploselig i 16,4 ml pyridin. Reaksjonen er meget eksoterm. Blandingen får anta omgivelsenes temperatur og settes bort over natten. Blandingen uthelles over is, syret med 70 ml konsentrert saltsyre, ekstraheres tre ganger med eter, vaskes med natriumbikarbonat-vann og deretter med vann. Man torker over Mg SO^, filtrerer og inndamper til torrhet. Det isoleres 21 g av en olje som renses ved kromatografering. Det isoleres da 17,4 g (utbytte: 70%) 1-cyklobutyl-metoksy-etanol-tosylat.
I en 250 ml trehalskolbe, utstyrt med magnetisk roreverk, termometer og kjoler, innfores 1,58 g natrium i 48,3 ml metanol, deretter tilsettes 13,8 g p-benzyloksy^fenol, på en gang, det omrores i 30 min. hvoretter oppløsningen er total (farve som mork-kastansje). Man innforer deretter 17,4 g av det ovennevnte tosylat og det kokes under tilbakelop i 4 timer. Man f raf Utrerer de uorganiske salter i varmen, man inndamper til torrhet, opptar resten i eter og den organiske fase vaskes med en natriumhydroksyd 5N, deretter med vann, hvoretter det torkes over Na2S0^ og inndampes til torrhet. Det isoleres 11,5 g (utbytte: 60%) (2-cyklobutylmetoksy-4-etoksy)-fenol-benzyleter
i form av en olje.
Man hydrogenerer under et trykk på 40 kg/cm ved 40 C, 25,2 g
av det foregående produkt opplost i 150 ml metanol, med 2,5 g palladium/C 10%.
Man frafiltrerer katalysatoren og inndamper til torrhet. Det isoleres 16,7 g 4-(2-cyklobutylmetoksy-etoksy^fenol som anvendes direkte i det etterfolgende trinn. 1) I en Erlenmeyer4kolbe på 250 ml, utstyrt med magnetisk roreverk, termometer og kjoler, innfores 16,7 g av den ovennevnte fenol og 75 ml natriumhydroksyd normal. Det omrbres i 15 min. og det bemerkes en fullstendig opplosning. Det tilsettes så 20,6 g epibromhydrin. Det omrbres i 10 timer ved omgivelsenes temperatur. Man ekstraherer med eter, vasker med vann, med 2N natriumhydroksyd, deretter med vann, torkes over MgS04, filtreres og inndampes til torrhet.
Det isoleres 20,5 g (utbytte: 98%) 4-(2-cyklobutylmetoksy-2-etoksy)-fenoksy-2,3-epoksy-propan i form av en olje. 2) I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe, utstyrt med roreverk, anbringes det ovennevnte epoksyd og 70 ml isopropylamin. Det kokes under tilbakelbp i 5 timer. Reaksjonen er fullstendig.
Man inndamper til torrhet og foretar en vasking i surt miljb, deretter fremstilles basen på nytt, vaskes med vann, torkes over MgSO^, hvoretter man filtrerer og inndamper til torrhet.
Restoljen krystalliseres fra petroleter hvorved alle forurensninger fjernes.
Man omkrystalliserer i varmen fra petroleter. Det oppnås 10 g (utbytte: 4096) 1-/4-(2- cyklobutylmetoksy-etoksy)-fenoksy/-3-isopropylamino-2-propanol. Smp. = 56°C.
Hydrokloridet ( SLE- 096).
Basen gjores opploselig i en minst mulig mengde isopropanol, saltsyreholdig eter tilsettes og deretter gjores "hydrokloridet uopploselig med eter til svak uklarhet. Hydrokloridet krystalliserer sakte.
Etter omkrystallisering isoleres 7 g rent hydroklorid.
Smp. = 97°C.
Analyse:
Eksempel 7 1-/4-(2-cyklopropylmetyltio-etoksy)-fenoksv/-3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid
/"(I): p=2; N=l; R= -CH-(CH3)2; X=S;
Kodebetegnelse: SLD-2997
Fremstilling av utgangsforbindelsen
4-(cyklopropyl-2-metyltio-etoksy)-fenol.
Man opploser 4,4 g (0,04 mol) hydrokinon i 10 cm D.M.F. og
3
tilsetter under nitrogen 1,78 cm (0,01 mol) MeONA 5,8 N. Natriumderivatet utfelles.
Suspensjonen oppvarmes til 60°C og 1,5 g (0,01 mol) cyklopropyl-metyltio-etyl-klorid i 10 cm 3 D.M.F. tilsettes meget sakte. Tilsetningen foretas i lopet av *j time. Man oppvarmer 3 timer ved 70°C, D.M.F. avdrives ved fordampning og resten opptas i kloroform. Endel hydrokinon utfelles og avsuges på filter.
Kloroformlosningen vaskes to ganger med vann og torkes deretter over MgSO^ og konsentreres. . Etter passering gjennom en silikagelkolonne i CHjC^ kommer det onskede produkt forst ut. Det oppnås 1,1 g rent produkt. Utbytte: 50%. 1) 6,7 g av den foregående fenol opploses i 29,9 cm 3 NaCH N. Det tilsettes 4,8 g (20% overskudd) eller 3 cm 3 epibromhydrin. Man omrorer i 1 time ved vanlig temperatur og tilsetter på nytt 1,5 cm 3. Det omrbres i ytterligere 2 timer. Man ekstraherer 2 ganger med eter. Eterlbsningene vaskes med vann, torkes og konsentreres.
Toluen tilsettes og det oppvarmes til 60°C for å fjerne overskudd av epibromhydrin. Det oppnås 7,8 g (utbytte 94%) 1-/4-(2-cyklo-propylmetyltio-etoksy)-fenoksy/-2,3-epoksy-propan.
2) Man omsetter 7,8 g av det foregående epoksyd med 50 cm<3>
isopropylamin og 2 dråper vann. Blandingen settes bort over natten ved vanlig temperatur.
Man konsentrer ved inndamping.
Resten opploses i Q^C^ og fores gjennom en kolonne med silikagel (10 g pr. gram produkt).
Produktet elueres bare med metanol.
1-/4- (2-cyklopropylmetyl tio-e toksy)-f enoksy_/-3-isopropylamino-2-propanol krystalliserer (2,5 g). Smp.<45°C. Utbytte 27%.
Hydrokloridet ( SLD- 299).
Smp. = 86°C.
Eksempel 8 1-/4- (2-cyklobutylmetyltio-etyl )-fenoksy_/-3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid
v
/"(I): p=3; n=0; R= -CH- (CH3 )2; X=S;
Kodebetegnelse: SLE-0567
Fremstilling av utgangsforbindelsen.
4-(2-cyklobutylmetyltio-etyl)-fenol. I en 4 1 reaktor anbragt under nitrogen, inneholdende 28 g (0,74 mol) litium-aluminium-hydrid og 600 ml vannfri eter, tilsettes en eterlosning av 100 g (0,60 mol) p-metoksy-fenylj-eddiksyre. Blandingen bringes til tilbakelop i lbpet av 3 timer. Blandingen avkjoles i et isblandet saltbad og overskudd av hydrid fjernes ved forsiktig å tilsette 25 ml vann, deretter 25 ml NaOH 15% og til slutt 20 ml vann. Det hvite bunnfall fjernes ved filtrering og etter avdamping av eter oppnås 80 g olje. Denne olje, destillert under 0,07 mm Hg og ved en temperatur på 115°C, gir 77 g 2-(p-metoksy-fenyl)-l-etanol. Utbytte: 85%.
I et isblandet saltbad avkjoles 7 g (0,026 mol) fosfortribromid. Ved denne temperatur tilsettes 2 g (0,013 mol) 2-(p-metoksy-fenyl)-l-etanol ganske hurtig. Blandingen får stå ved omgivelsenes temperatur under omroring, og bringes deretter opp til tilbakelopstemperaturen i lopet av omtrent 2 timer. Overskudd av fosfortribromid avdampes og resten avkjoles på saltblandet is, vann tilsettes med forsiktighet og oljen ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes flere ganger med vann, torkes over magnesiumsulfat og etter avdamping av eteren oppnås 2,4 g av oljen. Denne olje destilleres under 10 mm Hg ved en temperatur på 140°C og gir 2,4 g 2-(p-metoksy-fenyl)-etylbromid. Utbytte: 85%.
Analyse:
I en Erlenmeyer-kolbe anbragt under nitrogen, utstyrt med roreverk og tilbakelopskjoler, innfores 28 g (0,130 mol) 2-(p-metoksy-fenyl)etylbromid, 9,90 g (0,130 mol) tiourea og 250 ml etanol. Blandingen bringes til tilbakelop i lopet av omtrent 2 timer. Blandingen avkjoles og man tilsetter 130 ml natriumhydroksyd 2N. Blandingen bringes til tilbakelop i lopet av 2 timer. Etanol avdampes og etter avkjoling syres resten med konsentrert saltsyre. Man ekstraherer med eter, eterfasen vaskes med vann, bikarbonatholdig vann og deretter på nytt med vann. Det torkes over magnesiumsulfat og eteren avdampes og man oppnår 21,4 g olje som etter destillasjon under 0,1 mm Hg og ved en temperatur på 115°C gir 19,2 g 2-(p-metoksy-fenyl)etan-tiol. Utbytte: 88%.
Analyse:
I en Erlenmeyer-kolbe utstyrt med magnetisk roreverk, tilbakelopskjoler og anbragt under nitrogen innfores 11 g (0,065 mol) 2-(p-metoksy-fenyl)-etan-tiol og 4,23 g (0,065 mol) kelium i tablettform opplost i 70 ml metanol. Blandingen omrbres ved omgivelsenes temperatur og deretter innfores dråpevis med denne temperatur 11,16 g (0,068 mol) cyklobutylmetylmesylat fortynnet i 20 ml metanol. Blandingen bringes til tilbakelbps-koking i lopet av omtrent 2 timer. Uoppløselig stoff fjernes ved filtrering. Metanolen avdampes. Resten opptas i eter, eterfasen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og eteren avdampes. Det oppnås 14,8 g olje som destillert ved 0,1 mm Hg og ved en temperatur på 135°C gir 11,2 g 4-(cyklobutyl-metyl-2-tio-etyl)-l-metoksy-benzen som krystalliserer. Smp. = 32°C. Utbytte: 72%.
Analyse:
I en Erlenmeyer-kolbe, anbragt under nitrogen og utstyrt med tilbakelopskjoler, innfores 10 g (0,042 mol) av den. ovennevnte forbindelse, og 7,3 g (0,063 mol) pyridin-hydroklorid. Blandingen helles ut i et oljebad ved 210°C. Denne temperatur holdes med omroring i 45 min. Det avkjoles og den faste masse opptas i eter, vann tilsettes, det dekanteres og eterfasen vaskes flere ganger med vann. Eterfasen torkes over magnesiumsulfat og avdampes. Det oppnås 7,8 g olje som etter destillasjon ved 145°C under 0,05 mm Hg gir 6,1 g p-(cyklobutylmetyl-2-tio-etyl)-fenol. Utbytte: 65%.
Analyse:
1) I en Erlenmeyer-kolbe anbragt under nitrogen innfores 13 g (0,058 mol) p-(cyklobutyl-metyl-2-tio-etyl)-fenol i suspensjon
i 80 ml vann. En lav temperatur på 20°C opprettholdes og det tilsettes 2,72 g (0,068 mol) natriumhydroksyd i pastillform. Opplosningen blir homogen. Man omrorer i omtrent 30 min. og deretter tilsettes dråpevis ved omgivelsenes temperatur 11,92 g (0,087 mol) epibromhydrin. Man omrorer ved omgivelsenes temperatur i omtrent 4 timer og oppløsningen blir uklar. Den oljeaktige fase ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med natriumhydroksyd 2N og deretter med vann. Eterfasen torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man destillerer med retorte ved en temperatur på 160°C og under et trykk på 0,04 mm Hg. Det oppnås 6,2 g (utbytte: 38,8%) 1-/4-(2-cyklobutylmetyltio-etyl)-
fenoksv/^,3-epoksy-propan som anvendes direkte.
2) I en Erlenmeyer-kolbe anbragt under nitrogen innfores 6,2 g (0,0129 mol) av det ovennevnte epoksyd og 14 ml isopropylamin. Blandingen omrores ved omgivelsenes temperatur i omtrent 72 timer. Isopropylamin i overskudd avdampes ved hjelp av litt toluen. Det oppnådde faste produkt destilleres til en temperatur på 180°C og under 0,04 mm Hg. Det oppnås 1,4 g (utbytte: 32%) 1-/4-(2-cyklobutylmetyltio-etyl)-fenoksy7-3-isopropylamin-2-propanol. Smp. = 52°C. Analyse;
R.M.N.-spektrum er i samsvar med strukturen.
Eksempel 9 1-/4-(2-cyklobutylmetylsulfonyl-etyl)-fenoksyy-3-isopropylamino- 2- propanol og dets hydroklorid
/"(I): p=3; n=0; R= -CH- (CH^; X=S02;
Kodebetegnelse: SLE-06Q7
Fremstilling av utgangsforbindelsen.
4-(2-cyklobutylmetylsulfonyl-etyl)-fenol.
I en trehalskolbe, utstyrt med magnetisk roreverk, innfores
20,6 g m-klor-perbenzosyre 85% og 100 ml etylenklorid.
Blandingen avkjoles til -10°C og dråpevis innfores slik at temperaturen er ^-10°C, 12 g 4-(2-cyklobutylmetyltio-etyl)-l-metoksy-benzen.
Etter avsluttet innforing holdes blandingen i 1 time mellom
-10°C og 0°C. Blandingen får anta omgivelsenes temperatur og bunnfallet fjernes ved filtrering, metylenklorid avdampes og den faste rest opptas i eter. Eterlosningen vaskes med bikarbonafe-
holdig vann, deretter med vann, og torkes over magnesiumsulfat. Eter avdampes og den faste rest krystalliseres fra en blanding metanol 90/vann 10. Det oppnås 11 g 4-(2-cyklobutylmetyl-sulfonyl-etyl)-l-metoksy-benzen. Utbytte 80,9%. Smp. = 52°C.
Analyse:
I en Erlenmeyer-kolbe anbragt under nitrogen innfores 10 g av den foregående forbindelse og 6,35 g pyridin-hydroklorid. Blandingen uthelles i et oljebad ved 180 - 190°C og holdes i 1 time ved denne temperatur under omrbring. Etter avkjbling tilsettes vann og man ekstraherer med eter. Eterfasen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås 8,7 g fast, rent 4-(2-cyklobutylmetylsulfonyl-etyl)-fenol. Utbytte: 92,5%. Smp. 112°C. 1) I en Erlenmeyer-kolbe under nitrogen innfores 8,6 g 4-(cyklobutyl-2-metylsulfonyl-etyl)-fenol i 150 ml vann. Blandingen omrbres slik at faststoffet er i suspensjon. Det tilsettes 1,7 g natriumhydroksyd i pastillform og temperaturen holdes lavere enn eller lik 20°C. Alt loses og ved omgivelsenes temperatur tilsettes dråpevis 6,94 g epibromhydrin. Det omrbres over natten og epoksydet felles litt etter litt. Det avkjoles til 10°C og bunnfallet isoleres. Det opptas i eter, eter-lbsningen vaskes med vann og torkes over magnesiumsulfat. Etter avdamping av eteren oppnås 8,8 g 1-/4-(2-cyklobutylmetylsulfonyl-etyl )-fenoksx/-2,3-epoksy-propan som anvendes direkte. 2) Ved omgivelsenes temperatur i omtrent 72 timer omrbres 8,6 g av det ovennevnte epoksyd og 80 ml isopropylamin. Epoksydet går i losning.
Isopropylaminet i overskudd avdampes og den faste rest behandles med petroleter og isoleres deretter. Etter passering gjennom en kolonne med silikagel og omkrystallisering fra isopropyleter oppnås 3 g 1-/4-(2-cyklobutylmetyl-sulfonyl-etyl)-fenoksy/-3-isopropylamino-2-propanol. Smp. 98°C.
Hydroklorid SLE- 060.
Basen opploses i en minste mulig mengde etanol. Den teoretiske mengde saltsyreholdig eter tilsettes. Hydrokloridet utfelles og omkrystalliseres fra en blanding etanol/eter. Det oppnås 2,7 g rent hydroklorid.
Utbytte: 27%. Smp. 143°C.
Analyse:
Eksempel 10 1^-/4- (2-cyklopropylmetylsulfonyl-etoksy)-fenoksy/-
3- i sopropylamino- 2- propanol
/(I): p=2; n=l; R= -CH-(CH3)2; X=S02* Kodebetegnelse: SLE-1557
Man opploser 7 g (0,02 mol) 1-/4-(2-cyklopropylmetyltio-etoksy)-fenoksy_7-3-isopropylamino-2-propanol i 7 cm 3 CH_ COOH. Opplosningen avkjoles til 0 o C og man tilsetter dråpevis 5 cm<3 ><H>2<0>2 av 110 volumdel-type. Blandingen får anta vanlig temperatur og oppvarmes deretter 3/4 time ved 75 - 80°C. Det konsentreres til torrhet og massen opptas i MeOH. Denne opplosning fores til en ionevekslerkolonne hvor det oppnås 1-/-1- (2-cyklopropylmetylsulfonyl-etoksy)-fenoksy/-3-isopropyl-amino-2-propanol.
Etter kromatografering på en silikagel-kolonne krystalliseres basen i eter. Etter omkrystallisering fra isopropanol smelter forbindelsen ved 90 - 92°C.
Oppnådd vekt: 2 g. Utbytte: 27%.
I den fblgende tabell I er alle de foregående forbindelser som er fremstilt oppfort og smeltepunkt i °C er angitt for basen eller et salt. Forbindelsen (I) ble underkastet en rekke farmakologiske prover som viste deres interessante egenskaper på det kardiovaskul ære område. Man har undersSkt deres selektive P-blokkerende egenskaper i forhold til de tilsvarende for metoprolol eller 1-/4- (2-metoksy-etyl) -f enoksy7'-3-isopropylamino-2-propanol, som er et selektivt blokkeringsmiddel for de p-adrenergiske reseptorer.
Metoder
Akutt giftighet:
Den akutte giftighet ved oral og intravenos tilførsel, ble bedomt i han-mus CD1 med gjennomsnittlig vekt 20 g. Dødelig-heten ble bestemt over en periode på 5 dogn etter tilforsel av forbindelsen. Letal dose 50% (LD 50) ble beregnet etter Litchfield et Wilcoxon (j. Pharmcol. Exp. Ther. 1944, 95, 99).
Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell II.
Studier med isolerte organer:
Man anvender isolerte forkammer-klaffer fra rotter som veide 250 til 350 g, opprettholdt i Morans losning (i g/l: NaCl =7,02; KC1 = 0,42; CaCl2 = 0,24; MgCl2 = 0,20; NaHC03 = 2,0; glukose = 1,8), oksygenect (95% Q2 - 5% C02) ved temperatur 31°C. Man studerte tachykardien og økningen i sammentrekkingskraften frembragt av isoprenalin (mindre dose tilsvarende sterk pine) for og etter tilforsel av antagonist (forbindelsen (I) eller sammenligningssubstansen) og man beregner pAj for hver av dem ved metode til Arunlakshana et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1959, 14, 48) idet pA2 representerer logaritmen til den molare konsentrasjon av antagonist gjort nødvendig av den dose som medforer dobbelt så sterk pine for å frembringe de samme virkninger som oppnås i fravær av antagonist. De verdier som er funnet for pA2 er samlet i tabell III.
Alle forbindelsene (I) har en inhiberende virkning overfor kardial-virkningene av isoprenalin, men ikke overfor de hypotensoriske virkninger av den sistnevnte forbindelse. De
har da en selektiv blokkerende virkning på de 3-adrenergiske reseptorer, dvs. de |3-adrenergiske reseptorer beliggende i nivå
med hjertet og ikke overfor de 0-adrenergiske reseptorer beliggende i nivå med karsystemet.
Forbindelsene I er videre meget bemerkelsesverdige på grunn av deres meget mer gunstige terapeutiske indeks enn tilsvarende for metoprolol.
De forbindelsene som synes å være mest interessante er forbindelsene SL D.212, SL E.020, SL E.096 og SL D.299.
Resultatene viser at forbindelsene I kan anvendes innenfor
human- og veterinær-medisinen, ved kardiovaskulære sykdommer og spesielt ved koronaraffektasjoner, ved myokardaffektasjoner og ved forstyrrelser i hjerterytmen.
Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater i blanding med alle tilsetningsmidler egnet for deres tilforsel på oral, rektal eller parenteral måte. Preparatene kan likeledes inneholde andre medikamentsubstanser som de er farmasoytisk og terapeutisk forliklige med.
For oral tilforsel anvendes alle passende former, idet enhetsdosen av den aktive forbindelse varierer mellom 20 og 100 mg og totaldose mellom 40 og 800 mg.
For endorektal tilforsel anvendes suppositorier med 40 til
300 mg aktiv forbindelse tilfort til pasienten 1 til 3 ganger hvert dogn.
For parenteral tilforsel anvendes injiserbare opplosninger fremstilt på forhånd eller samtidig. Enhetsdosen varierer mellom 5 og 50 mg og total dagligdose mellom 5 og 300 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere tilsvarende den generelle formel Ihvorip er et helt tall fra 2 til 5,n er lik 0 eller 1,X er oksygen eller svovel, eller en S02-gruppe,R er enten isopropyl eller tert.butyl og deres forskjellige racemiske og optiske isomere former, såvel som deres farmasoytisk tålbare syreaddisjonssalter,karakterisert ved at en forbindelse med formel hvorip, n og X har den ovennevnte betydning, kondenseres med en forbindelse med formel hvori Z er et halogenatom, foretrukket klor eller brom, hvoretter man omsetter det oppnådde epoksyd med formel med aminet RNH2, hvori R har den ovennevnte betydning og, om onsket, for fremstilling av forbindelser (I) hvori X = S02, oksyderes erholdte forbindelser (I) hvori X = S.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7533899A FR2330383A1 (fr) | 1975-11-06 | 1975-11-06 | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO763732L NO763732L (no) | 1977-05-09 |
NO142034B true NO142034B (no) | 1980-03-10 |
NO142034C NO142034C (no) | 1980-06-18 |
Family
ID=9162099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO763732A NO142034C (no) | 1975-11-06 | 1976-11-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4252984A (no) |
JP (1) | JPS5848543B2 (no) |
AR (1) | AR214303A1 (no) |
AT (1) | AT344683B (no) |
AU (1) | AU501581B2 (no) |
BE (1) | BE847801A (no) |
CA (1) | CA1072981A (no) |
CH (1) | CH602582A5 (no) |
DE (1) | DE2649605C3 (no) |
DK (1) | DK145119C (no) |
ES (1) | ES452920A1 (no) |
FI (1) | FI62829C (no) |
FR (1) | FR2330383A1 (no) |
GB (1) | GB1515978A (no) |
GR (1) | GR61363B (no) |
IE (1) | IE43645B1 (no) |
IL (1) | IL50814A (no) |
LU (1) | LU76117A1 (no) |
NL (1) | NL179051C (no) |
NO (1) | NO142034C (no) |
NZ (1) | NZ182498A (no) |
PT (1) | PT65780B (no) |
SE (1) | SE433208B (no) |
ZA (1) | ZA766338B (no) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2409980A1 (fr) * | 1977-11-24 | 1979-06-22 | Synthelabo | Ethers de phenols et leur application en therapeutique |
IT1147311B (it) * | 1980-02-13 | 1986-11-19 | Stabil Bioterapico Farmachim | Eteri basici di 4-idrossi-benzofenoni con attivita' quali agenti betabloccanti e relativi procedimento di preparazione |
ZW9881A1 (en) * | 1980-06-02 | 1981-12-23 | Hoffmann La Roche | Substituted phenoxyaminopropanol derivatives |
DE3125870C2 (de) * | 1980-07-09 | 1994-09-15 | William John Louis | 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
CH643527A5 (en) * | 1980-10-24 | 1984-06-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of 1-alkylamino-3-(4-(2-lower alkoxy-ethyl)phenoxy)-2-propanols |
US5347050A (en) * | 1980-11-06 | 1994-09-13 | Richard Berthold | 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FI76551C (fi) | 1980-11-06 | 1988-11-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxifenylderivat. |
JPS57108047A (en) * | 1980-11-06 | 1982-07-05 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxyphenyl derivative, manufacture and pharmaceutical composition containing same |
DE3125636A1 (de) * | 1981-06-30 | 1983-01-13 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 1-(p-2-isopropoxyethoxymethyl-phenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol zur senkung des augeninnendrucks und ophtalmikum, enthalten diese verbindung |
FR2512443A1 (fr) * | 1981-09-10 | 1983-03-11 | Synthelabo | Derives de phenoxy-3 propanol-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE3151201A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte |
US4450172A (en) * | 1982-03-10 | 1984-05-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalka(e)noic acid esters of alkylaminohydroxypropyloxyphenylalkyl alcohols |
FR2536390B1 (fr) * | 1982-11-22 | 1986-03-21 | Synthelabo | Isomere s du betaxolol, sa preparation et son application en therapeutique |
CA1262729A (en) * | 1983-10-19 | 1989-11-07 | Leo Alig | Phenoxypropanolamines |
US5166218A (en) * | 1983-10-19 | 1992-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof |
NZ211815A (en) * | 1984-05-15 | 1988-11-29 | Warner Lambert Co | Preparation of 1-((3,4-dimethoxyphenethyl)amino)-3- (3-tolyloxy)-2-propanol |
GB8412864D0 (en) * | 1984-05-19 | 1984-06-27 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US5554367A (en) * | 1984-10-31 | 1996-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions for treatment of glaucoma |
ES8609190A1 (es) * | 1985-02-07 | 1986-07-16 | Pharma Investi S A | Un procedimiento para preparar eteres fenolicos |
US5095151A (en) * | 1985-05-21 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Preparation of propranolol hydrochloride macrocrystals |
EP0252007A3 (en) * | 1986-06-28 | 1989-07-05 | Ciba-Geigy Ag | 2-propanol derivatives as corrosion inhibitors |
US4694022A (en) * | 1986-12-24 | 1987-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Fatty acid salts of betaxolol useful in the treatment of glaucoma |
EP0300290B1 (de) * | 1987-07-21 | 1991-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenoxypropanolamine |
FR2672594B1 (fr) * | 1991-02-08 | 1994-07-01 | Synthelabo | Derives d'ethers de phenols, leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO1997013744A1 (en) | 1995-10-10 | 1997-04-17 | The University Of Melbourne | 3-amino-propoxyphenyl derivatives (i) |
CA2193149C (en) * | 1995-12-22 | 2002-04-23 | David H. Donabedian | Cationic therapuetic agents and delivery systems |
US5942633A (en) * | 1996-06-19 | 1999-08-24 | Abbott Laboratories | Process for the selective alkylation of betaxolol intermediates |
US5731463A (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-24 | Abbott Laboratories | Selective alkylation of an alcohol substituted phenol compound |
EP1079859B1 (en) | 1998-05-22 | 2010-07-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
US6258350B1 (en) | 1999-01-20 | 2001-07-10 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Sustained release ophthalmic formulation |
CN1245966C (zh) | 1999-11-30 | 2006-03-22 | 爱尔康公司 | β-肾上腺素受体拮抗剂用于制备治疗外层视网膜疾病的药物的用途 |
US20020123485A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-09-05 | Alexander John C. | Epoxy steroidal aldosterone antagonist and beta-adrenergic antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure |
EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
US7001615B1 (en) | 2001-12-07 | 2006-02-21 | Alcon, Inc. | Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension |
JP3835763B2 (ja) | 2002-08-19 | 2006-10-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 増殖亢進疾患のための組み合わせ治療 |
WO2004106299A2 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
CN1300079C (zh) * | 2004-12-03 | 2007-02-14 | 南京大学 | 合成4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工艺 |
AU2006239221C1 (en) | 2005-04-28 | 2012-08-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
WO2007054896A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
RU2009105089A (ru) * | 2006-07-14 | 2010-08-27 | Ранбакси Лабораториз Лимитед (In) | ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
WO2008105442A1 (ja) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド誘導体 |
WO2008112287A1 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Nektar Therapeutics | Oligomer-beta blocker conjugates |
EP2050441A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-22 | Université Victor Segalen Bordeaux 2 | Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
US8987262B2 (en) | 2007-10-19 | 2015-03-24 | Universite de Bordeaux | Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
JP2009040769A (ja) * | 2008-07-09 | 2009-02-26 | William John Louis | 3−アミノ−プロポキシフェニル誘導体(i) |
ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
KR101741629B1 (ko) | 2009-05-06 | 2017-05-31 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
EA202191892A1 (ru) | 2019-01-18 | 2022-02-24 | Астразенека Аб | Ингибиторы pcsk9 и способы их применения |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT323132B (de) * | 1935-11-15 | 1975-06-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'-bis-(3-subst.phenoxy-2-hydroxy-1-propyl)-alpha,omega-diaminoalkanen sowie deren saureadditionssalzen |
GB1078852A (en) * | 1964-09-30 | 1967-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
CA956632A (en) * | 1969-05-16 | 1974-10-22 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | Phenoxy-aminopropanol derivatives |
SE372762B (no) * | 1969-05-21 | 1975-01-13 | Haessle Ab | |
US3712890A (en) * | 1969-06-20 | 1973-01-23 | Ici Ltd | Process for making 2-aryloxymethyl morpholines |
SE354851B (no) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
GB1458392A (en) * | 1973-11-09 | 1976-12-15 | Ici Ltd | Optically-active 1-aryloxy-2,3-epoxypropane derivatives |
-
1975
- 1975-11-06 FR FR7533899A patent/FR2330383A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-10-20 US US05/734,359 patent/US4252984A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-25 ZA ZA766338A patent/ZA766338B/xx unknown
- 1976-10-29 DE DE2649605A patent/DE2649605C3/de not_active Expired
- 1976-10-29 BE BE171927A patent/BE847801A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 NZ NZ182498A patent/NZ182498A/xx unknown
- 1976-11-02 GB GB45560/76A patent/GB1515978A/en not_active Expired
- 1976-11-02 FI FI763132A patent/FI62829C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 SE SE7612177A patent/SE433208B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-11-02 ES ES452920A patent/ES452920A1/es not_active Expired
- 1976-11-02 CH CH1380076A patent/CH602582A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 DK DK495476A patent/DK145119C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 CA CA264,650A patent/CA1072981A/en not_active Expired
- 1976-11-02 GR GR52068A patent/GR61363B/el unknown
- 1976-11-02 PT PT65780A patent/PT65780B/pt unknown
- 1976-11-02 AU AU19259/76A patent/AU501581B2/en not_active Expired
- 1976-11-02 IL IL50814A patent/IL50814A/xx unknown
- 1976-11-02 IE IE2435/76A patent/IE43645B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 JP JP51133144A patent/JPS5848543B2/ja not_active Expired
- 1976-11-02 NO NO763732A patent/NO142034C/no unknown
- 1976-11-02 AT AT812076A patent/AT344683B/de active
- 1976-11-02 AR AR265315A patent/AR214303A1/es active
- 1976-11-02 NL NLAANVRAGE7612123,A patent/NL179051C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 LU LU76117A patent/LU76117A1/xx unknown
-
1979
- 1979-03-14 US US06/020,463 patent/US4311708A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO142034B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere | |
CA1073925A (en) | Sulphur-containing arylamine derivatives | |
US3836671A (en) | Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade | |
CA1167050A (en) | Process for the preparation of phen(alk)oxy- substituted oxiranecarboxylic acids | |
FR2460919A1 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
CA1149404A (en) | Substituted oxiranecarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them | |
DK146386B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylalkanolamin-forbindelser eller salte deraf | |
IE48208B1 (en) | New substituted heterocyclic benzamides,methods of preparing them,compositions containing them,and their use as behaviour modifiers | |
CS197248B2 (en) | Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane | |
PL135591B1 (en) | Method of obtaining novel 2-/-2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethylpropylamino/-propoxy/-beta-phenylpropiophenone | |
US4340541A (en) | 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole | |
US3574749A (en) | 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives | |
US4434176A (en) | Use of 4-(2-benzoyloxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-methyl-indole for inducing beta-adrenoceptor blocade | |
FR2474498A1 (fr) | Derives de bis-moranoline et leur utilisation pour inhiber l'augmentation de sucre dans le sang | |
NO135902B (no) | ||
FR2512443A1 (fr) | Derives de phenoxy-3 propanol-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US3780081A (en) | 1-(cyanoalkoxy) phenoxy-3-amino-2-propanols | |
US4067873A (en) | Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives | |
EP0041760B1 (en) | Process for the preparation of 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol | |
JPS623150B2 (no) | ||
NO131984B (no) | ||
DK141964B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoquinolinderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer | |
US3240669A (en) | 3-1'-adamantyloxy-propionic acid, nontoxic salts thereof and their use as choleretics | |
HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
CA1163644A (en) | Process for the preparation of epoxycycloalkylalkanecarboxylic acids |