NO140456B

NO140456B - Ultralydatomiserer for vaeske.

Info

Publication number: NO140456B
Application number: NO3061/73A
Authority: NO
Inventors: Hiroshi Fujieda; Taro Yamamoto
Original assignee: Matsushita Electric Ind Co Ltd
Priority date: 1972-07-31
Filing date: 1973-07-30
Publication date: 1979-05-28
Also published as: NL179555C; US3885902A; FR2195172A5; SE396702B; NO140456C; GB1441951A; AU5839273A; JPS4934826A; AT346614B; NL179555B; DE2338503B2; CA984282A; ATA667473A; DE2338503A1; IT992746B; DE2338503C3; BE803001A; ZA735101B; JPS5123342B2; NL7310543A

Abstract

Ultralydatomiserer for væske.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte trifenylkarbinoler med terapeutisk virkning.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for fremstilling av substi- I

tuerte trifenylkarbinoler med terapeutisk virkning og med den generelle formel

hvor n er et helt tall fra 1—7, fortrinnsvis 2 eller 3, Rx betyr hydrogen eller en acyl-gruppe med høyst 7 karbonatomer, Ra og R, er lavere alkylgrupper eller danner sammen med nitrogenatomet en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe som også kan inneholde et oksygenatom, R„— R» betyr uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl-, alkylsulfonyl eller alkyltiogrupper med 1—6 karbonatomer, alkoksygrupper med 1—6 karbonatomer, lavere dialkyl-aminogrupper, eventuelt med lavere kar-boksylsyrer forestrede hy dr oksy grupper, halogenatomer eller gruppen

som ovenfor definert, og deres salter.

Hver av de tre fenylringer kan inneholde inntil ialt 2 substituenter, f. eks. lavere alkylgrupper som methyl, ethyl, iso-propyl; lavere alkylsulfonylgrupper, som methylsulfonyl, ethylsulfonyl; lavere al-kylthiogrupper, som methylmercapto, ethylmercapto; lavere alkoxygrupper, som methoxy, ethoxy; lavere dialkylamino-grupper, som dimethylamino, diethylami-no; hydroxygrupper, som kan være for-estret med lavere alkankarbonsyrer, som acetoxy; halogenatomer, som klor, brom, jod eller fluor; eller ytterligere tertiær-aminoalkoxygrupper av den foran angitte sammensetning.

Eksempler på forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er følgende: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-m"-klor-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolul-p"-klor-fenyl-karbinol p-(dimethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-m"-klor-fenyl-karbinol p-(diethylaminopropoxy)-fenyl-p'-tolyl-m"-klor-fenyl-karbinol p- [piperidino-(l)-ethoxy]-fenyl-p'-tolyl-m"-klor-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-p"-brom-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-p"-methoxy-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-o'-tolyl-m"-klor-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-m"-methoxy-p"-methyl-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-methylmercapto-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-klor-fenyl-p"-methylsulfonyl-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-hydroxy-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-m', p"-dimethyl-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-isopropyl-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-o", p"-diklorfenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-m"-klor-p"-tolyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl- [m'-klor-fenyl]-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-klor-fenyl-p"-methoxy-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-m"-methoxy-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-methoxy-fenyl-p"methoxy-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-o'-dimethylamino-fenyl-m"-klor-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-dimethylamino-fenyl-m"-klor-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-diethylamino-fenyl-m"-klor-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)4'enyl-p'-dimethylamino-fenyl-p''-dimethyl-amino-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-m-tolyl-m'-klor-fenyl-p"-isopropyl-fenyl-karbinol p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-p"isopropyl-fenyl-karbinol.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen er karakterisert ved at man kondenserer en forbindelse med den generelle formel: ved hjelp av en metallorganisk reaksjon med et halogenid med den generelle formel:

idet i formlene II og III betyr Hal et halo-genatom og R en alkoxy-, aralkoxy- eller aryloxyrest eller Ph, idet Ph betegner en av de foran angitte fenylrester, og eventuelt tilstedeværende hydroxygrupper er be-skyttet, hydrolyserer kondensasjonsproduktet, spalter av i det erholdte reaksjons-produkt eventuelt tilstedeværende beskyt-tende grupper, og eventuelt forestrer tilstedeværende hydroxylgrupper og at man, hvis ønsket, overfører det slik erholdte produkt i et salt.

Når man som forbindelse med formel

II anvender en ester, innfører man ved den metallorganiske reaksjon to Ph-rester. På den annen side skjer ved" utgang fra et ke-ton innføringen av én Ph-rest.

Den foran anførte metallorganiske

reaksjon kan gjennomføres f. eks. i form av en Grignardreaksjon. Forbindelsen med formel II kondenseres da i et inert oppløs-ningsmiddel, som f. eks. absolutt ether,

benzen, tetrahydrofuran, med det tilsvarende fenylmagnesiumhalogenid, som man kan fremstille fra et fenylhalogenid og magnesium. Reaksjonen kan, som i og for seg kjent, gjennomføres f. eks. ved en tem-peratur mellom 0°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet. Egnede halogenider er f. eks. de tilsvarende klorider, bromider eller jodider. Etter en annen utførelsesform for fremgangsmåten etter oppfinnelsen kondenseres forbindelsen med formelen II i nærvær av et inert oppløsningsmiddel med en alkalimetallorganisk forbindelse, som man kan fremstille, f. eks. ved omsetning av et fenylhalogenid med lithium eller al-kyllithium. Kondensasjonsproduktet hy-drolyseres best uten rensning og på vanlig måte, f. eks. ved å helles inn i en blanding av is og fortynnet saltsyre og etter-følgende alkalisk innstilling eller foretruk-ket ved å helles inn i kold, vandig ammo-niumkloridoppløsning, hvorved den tilsvarende alkohol oppnåes. Denne kan skilles fra ved behandling med egnete med vann ikke blandbare oppløsningsmidler, som f. eks. kloroform, ether, methylenklorid og vaskning med vann fra reaksjonens bipro-dukter og isoleres.

Eventuelt tilstedeværende hydroxylgrupper må beskyttes før omsetningen med metallorganiske forbindelser for å fore-bygge en reaksjon av disse grupper med den metallorganiske reagens. Avspaltnin-gen av disse beskyttelsesgrupper, f. eks. dihydropyranylether, kan skje samtidig med den hydrolytiske oppdeling av den organiske metallforbindelse. Videre kan tilstedeværende hydroxygrupper eventuelt forestres til acyloxygrupper. Dette kan oppnåes på vanlig måte ved behandling med syreklorider eller -anhydrider.

Oppfinnelsen omfatter også fremstil-lingen av saltene av de ifølge fremgangsmåten etter oppfinnelsen oppnåelige basisk substituerte trifenylcarbinoler. Slike salter er f. eks. de med uorganiske syrer, som klor-hydrogensyre, bromhydrogensyre, svovel-syre og lignende; med organiske syrer, som oxalsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre og særlig citronsyre og lignende; og med kva-terniserende midler, f. eks. med alkylhalo-genider, som methylbromid, ethyljodid, med dialkylsulfater, som dimethylsulfat, og med aralkylhalogenider, som benzylbromid.

Sluttproduktene etter fremgangsmåten etter oppfinnelsen kan renses ved krystal-lisasjon eller ved kromatografi på aluminiumoxyd, hvorved man som regelen får farveløse krystaller.

Det er nå blitt fastslått at disse forbindelser senker cholesterolinnholdet i blodet og leveren. Således former f. eks. p-(di-ethylaminoethyloxy) -f enyl-m'-klorf e-nyl-fenyl-karbinol som representativ re-presentant for den oppnådde forbindelses-klasse ved oral administrasjon av 50 mg/ kg på rotter å senke serumcholesterolbe-legget med 65 pst. p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klorfenyl-p"-dimethylaminofe-nylkarbinol 73 pst., p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-isopropylfenyl-p"-isopropyl-fenyl-karbinol 66 pst. og p-(diethylaminoethoxy)-m-tolyl-m'-klorfenyl-p"-isopro-pylfenyl-karbinol 72 pst. Fremgangsmåte-produktene kan derfor anvendes som lege-middel ved behandling av arteriosklerose.

Produktene etter oppfinnelsens fremgangsmåte kan finne anvendelse som lege-midler, f. eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parenterale applikasjon egnet farma-søytisk organisk eller uorganisk inert bære-materiale, som f. eks. vann, gelatin, melke-sukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteoljer, gummi, polyalkylenglykoler, vaselin osv. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f. eks. som ta-bletter, dragéer, suppositorier, kapsler, eller i flytende form, f. eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de steriliserte og/eller inneholder hjelpe-stoffer som konserverings-, stabilisering-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre tera-peutiske verdifulle stoffer.

De i p-stilling med en tertiær alkyl-aminoalkoxygruppe substituerte trifenylcarbinoler er de analoge i o-stilling substituerte forbindelser overlegne som koleste-rininhibitorer. Trifenylcarbinoler som i o-stilling er substituert med en tertiær alkyl-aminoalkoxygruppe, angis i det tyske pa-tentskrift nr. 518 211 som analgetica og be-virker ingen eller en klart svakere hemning av koleesterolsyntesen in vivo enn de tilsvarende p-substituerte forbindelser. Sist-nevnte er dessuten langt mindre giftige.

Eksempel 1.

255 g p-toluylsyrefenylester oppløses i 680 ml nitrobenzen og oppvarmes etter tilsetning av 204 g pulverisert aluminiumklo-rid 24 timer til 60° C. Den avkjølte opp-løsning helles derpå på iskold 3 n saltsyre og ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes ennå 2 ganger med 2 n saltsyre og ekstraheres derpå med 7,5 pst.'s natronlut, inntil den alkalisk-vandige oppløsning ikke lenger er farvet. Det alkalisk-vandige ut-trekk ansyres med konsentrert saltsyre, ekstraheres med ether og etherfasen vaskes 4 ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og dampes inn i vakuum. Man får rått p-hydroxy-p'-methyl-benzo-fenon, som etter omkrystallisasjon fra en aceton/benzen-blanding smelter ved 164— 165° C (forhold 1 : 10).

142,4 g p-hydroxy-p'-methyl-benzo-fenon oppløses i en blanding av 2,8 liter klorbenzen og 150 ml ethanol i varmen. Etter tilsetning av 37 g natriummethylat destillerer man ved normaltrykk av omtrent 1/3 av oppløsningsmiddelblandingen, inntil oppnåelse av koketemperaturen for klorbenzenet, og lar reaksjonsblandingen avkjøle. Man tilsetter nå dråpevis 110 g N-diethylaminoethylklorid og oppvarmer etter endt tilsetning 20 timer til kokning. Man lar den erholdte suspensjon bli kold, ekstraherer med methylenklorid og vasker det erholdte methylenkloridekstrakt etter hverandre med 2 pst.'s natronlut og 4 ganger med vann. Etter tørking over natriumsulfat damper man av det filtrerte methylenkloridekstrakt i vakuum. Det erholdte p-diethylaminoethoxy-p'-methylbenzo-fenon kan renses ved destillasjon i høy vakuum, (kokepunkt ved 0,02 min/108<0> C).

I en reaksjonskolbe dekkes 2,6 g mag-nesiumspon med 10 ml tørr ether og tilsettes et lite korn jod. Til dette tilsetter man dråpevis under omrøring en oppløsning av 21 g m-bromklorbenzen i 50 ml tørr ether. Etter avslutning av tilsetningen oppvarmes 1/2 time under tilbakeløp. Den erholdte reaksjonsblanding tilsetter man dråpevis en oppløsning av 31 g p-diethylaminoethoxy-p'-methyl-benzofenon i 60 ml tørr ether, hvorpå man oppvarmer 11/2 time under tilbakeløp og derpå lar henstå over natten. Den erholdte reaksj onsoppløs-ning helles på is, det organiske sjikt skilles fra og rystes ut 4 ganger med en am-moniumkloridoppløsning. Derpå tørkes det organiske sjikt over natriumsulfat og dampes inn. Den erholdte rest gir etter 3 gangers omkrystallisasjon fra benzen/petrolether (lavtkokende) far-veløse krystaller med smeltepunkt 99— 101° C. Etter en ytterligere omkrystallise-sasjon fra eddikester/petrolether (lavtkokende) får man p-diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-m"-klor-fenyl-karbinol med smeltepunkt 103—105° C . 21 g av denne karbinol oppløses i 50 ml aceton og blandes med en oppløsning av 11 g citronsyre i 50 ml aceton. Etter en reaksjonstid på 2 timer ved romtemperatur inndampes blandingen på dampbad til 20 ml. Det etter tilsetning av noe ether krystallinsk utfallende citrat omkrystalliseres 2 ganger fra eddikester/ether. Man får far-veløse krystaller. Smeltepunkt 89—91° C. 21 g av denne karbinol oppløses i methylalkohol og tilsettes en oppløsning av 4 g hydrogenklorid i methylalkohol. Etter 10 minutter suges oppløsningsmidlet av under redusert trykk. Det fra konsentratet etter tilsetning av ether krystallinsk utfallende hydroklorid omkrystalliseres 2 ganger fra aceton/ether. Man får f arveløse, vannoppløselige krystaller, smeltepunkt 178—180° C. 12 g av denne karbinol oppvarmes med 50 ml ethylbromid og 10 ml absolutt ethanol 2 timer til kokning. Oppløsningsmidlet fjernes derpå i vakuum og resten oppløses i aceton og under tilsetning av noe metha-nol. Ved utfelling med ether får man p-(triethylammoniumethoxy)-fenyl-p'-to-lyl-m"-klor-fenyl-karbinol-bromid i krystallinsk form (smeltepunkt 148—150° C).

Eksempel 2.

2,6 g magnesium tilsettes 10 ml tørr ether og et lite korn jod. Derpå tilsetter man under omrøring en oppløsning av 21 g p-bromklorbenzen i 50 ml tørr ether og oppvarmer derpå en halv time under til-

bakeløp. Til den erholdte Grignardoppløs-ning tilsetter man en oppløsning av 31 g p-diethylaminoethoxy-p'-methyl-benzo-fenon i 60 ml tørr ether og oppvarmer derpå i 1 1/2 time under tilbakeløp. Man hel-ler det erholdte reaksj onsprodukt på is og tilsetter en ammoniumkloridoppløsning. Det organiske sjikt skilles fra, den vandige oppløsning rystes med ether og de forenede organiske sjikt rystes ut 3 ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Resten gir etter omkrystallisasjon fra benzen/petrolether (lavtkokende) og derpå fra eddikester/petrolether (lavtkokende) p- (diethylaminoethoxy) -fenyl-p'-tolyl-p"-klor-fenyl-karbinol med smeltepunkt 88—90° C.

Eksempel 3.

En fra 5 g magnesium, 35 g p-fluor-brombenzen i 120 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes etter angivelsene i eksempel 2 med 35 g p-diethylaminoethoxy-p'-methylbenzofenon i 200 ml absolutt ether, hvorved man får p-(diethylaminoethoxy)-f enyl-p'-tolyl-p"-fluor-fenyl-karbinol, som etter omkrystallisasjon fra petrolether (kokeområde 60—90° C) smelter ved 58—60° C.

Eksempel 4.

30 g p-hydroxy-p'-methylbenzofenon omsettes på samme måte som i eksempel 1 i nærvær av 425 ml klorbenzen, 25 ml

ethanol, 8 g natriummethylat med 26 g morfolinoethylklorid, hvorved man får p-morfolinoethoxy-p'-methylbenzofenon med smeltepunkt 77—78° C.

En fra 4 g magnesium og 32 g m-bromklorbenzen i 90 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 32,9 g p-morfoli-noethoxy-p'-methyl-benzofenon i 100 ml absolutt ether. Man får p-(morfolino-ethoxy)-fenyl-p'-tolyl-m"-klor-fenyl karbinol med smeltepunkt 124—126°.

Eksempel 5.

30 g p-hydroxy-p'-methyl-benzofenon i 425 ml klorbenzen og 25 ml ethanol omsettes ifølge angivelsene i eksempel 1 i nærvær av 8 g natriummethylat med 26 g pi-peridinoethylklorid, hvorved man får p-piperidinoethoxy-p'-methyl-benzofenon med smeltepunkt 70—71°.

En fra 2,5 g magnesium og 20 g m-bromklorbenzen i 60 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 30,5 g p-pi-peridinoethoxy-p'-methyl-benzofenon i 125 ml absolutt ether. Man får p-(piperidino-ethoxy)-fenyl-p'-tolyl-m"-klor-fenyl-karbinol, som etter omkrystallisasjon fra petrolether (60—90° C) smelter ved 62 —64° C.

Eksempel 6.

Ifølge angivelsene i eksempel 1 får man ved å gå ut fra 3 g p-hydroxy-p'-methoxy-benzofenon i 780 ml klorbenzen og 30 ml ethanol ved omsetning med 35 g diethylaminoethylklorid i nærvær av 10 g natriummethylat p-diethylaminoethoxy-p'-methoxy-benzofenon som uten ytterligere rensning smelter ved 42—44° C. Det kan renses ved destillasjon i høy vakuum, hvorved det derpå ved 0,02 mm oppviser et kokepunkt på 110° C.

En fra 5,2 g magnesium og 42 g m-brom-klorbenzen i 120 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes iføl-ge angivelsene i eksempel 2 med 1,5 g p-diethylaminoethoxy-p'-methoxy-benzo-fenon i 120 ml ether. Man får p-(diethylaminoethoxy)-f enyl-p'-methoxy-fenyl-m"-klor-fenyl-karbinol, som etter omkrystallisasjon fra eddikester smelter ved 113—115° C.

Eksempel 7.

På samme måte som i eksempel 1 får man fra 50 g p-hydroxy-p'-methyl-benzo-fenon i 700 ml klorbenzen og 50 ml ethanol ved omsetning med 40 g dimethylammo-ethylklorid i nærvær av 13 g natriummethylat p-dimethylaminomethoxy-p'-methyl-benzofenon, som ved 0,02 mm koker ved 106° C.

En fra 5,5 g magnesium og 41 g m-bromklorbenzen i 120 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 60 g p-dim-ethylaminoethoxy-p'-methylbenzofenon i

120 ml absolutt ether, hvorved man får 2 g p-(dimethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tol-yl-m"-klor-fenyl-karbinol, som etter omkrystallisasjonen fra eddikester smelter ved 93—95° C.

Eksempel 8.

Tilsvarende angivelsene i eksempel 1 får man fra 52,3 g p,p'-dihydroxy-benzo-fenon i 1,1 liter klorbenzen og 150 ml ethanol, samt 27,2 g natriumethylat og 106 g diethylaminoethylklorid rått p,p'-bis-(diethylaminoethoxy)-benzofenon, som ved 0,02 mm koker ved 125° C.

En fra 10,5 g magnesium og 85 g m-bromklorbenzen i 240 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 124 g p,p'-bis- (diethylaminoethoxy) -benzof enon til p,p'-bis- [ (diethylaminoethoxy) -fenyl] - m"-klor-fenyl-karbinol. Denne renses ved kromatografi på aluminiumoxyd. Det i petrolether (60—90° C) oppløste stoff føres på en søyle av aluminiumoxyd (aktivitet II, desaktivert med 7 pst. vann) og elueres under anvendelse av petrolether (40—45° C) som man tilsetter stigende mengder ether. Et ved eluering med petrolether/ ether-blandinger inntil forholdet 9:1 elu-ert forløp kastes, hvorpå den rene karbinol elueres ved et forhold på ca. 8:2.

Eksempel 9.

Tilsvarende angivelsene i eksempel 1 får man ved å gå ut fra 40 g p-hydroxy-p'-methyl-benzofenon i 550 ml klorbenzen og 50 ml ethanol ved behandling med 40 g diethylaminopropylklorid i nærvær av 10,5 pg natriummethylat p-diethylaminoprop-oxy-p'-methyl-benzofenon, som ved 0,02 mm koker ved 115° C.

En fra 5,5 g magnesium og 41,5 g m-bromklorbenzen i 120 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 59,5 g p-di-ethylaminopropoxy-p'-methylbenzofenon i 120 ml absolutt ether. Man får p-(di-ethylaminopropoxy)-fenyl-p'-tolyl-m"-klor-fenyl-karbinol med smeltepunkt 104— 105° C.

Eksempel 10.

En fra 2,5 g magnesium, 1,3 g p-bromtoluen i 60 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 12 g p-dimethyl-aminoethoxy-benzoesyremethylester (fremstilt fra p-hydroxy-benzoesyreme-thylester ved omsetning med p-dimethyl-aminoethylklorid); kokepunkt ved 0,04 mm 120° C i 60 ml absolutt ether. Det ifølge den vanlige opparbeidelse erholdte råpro-dukt omkrystalliseres fra aceton, hvorved man får p-(dimethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-p"-tolyl-karbinol med smeltepunkt 113—115° C.

Eksempel 11.

En fra 4,9 g magnesium og 40 g p-bromklorbenzen i 120 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 25 g p-di-ethylamino-benzoesyremethylester (fremstilt fra p-hydroxy-benoesyremethylester ved omsetning med (3-diethylaminoethylklorid, kokepunkt ved 120°/0,04 mm). Man får p- (diethylaminoethoxy) -fenyl-p-klor-fenyl-p"-klor-fenyl-karbinol, som etter omkrystallisasjon fra petrolether smelter ved 90—92° C. På analog måte får man under anvendelse av: p-bromanisol: p-(dimethylaminoethoxy)-fenyl-p'-methoxy-fenyl-p"-methoxy- fenyl-karbinol med smeltepunkt 62-67° C;

p-bromcumen: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-isopropylfenyl-p"-isopropyl-fenyl-karbinol med smeltepunkt 66-68° C;

brombenzen: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-difenylkarbinol med smeltepunkt

69-70° C;

o-bromdimethyl-anilin: p-(dimethylaminoethoxy)-fenyl-o'-dimethyl-amino-fenyl-o''-dimethylamino-fenyl-karbinol med smeltepunkt 78-80° C.

Eksempel 12.

2,7 g lithium tilsettes til 46 g p-bromdimethylanilin i 150 ml absolutt ether. I løpet av en time har lithiumet praktisk talt løst seg opp fullstendig. Denne oppløs-ning tilsettes dråpevis 20 g p-diethylami-noethoxybenzoesyremethylester i 50 ml absolutt ether og kokes over natten. Etter opparbeidelsen ifølge eksempel 2 får man p- (diethylaminoethoxy) -f enyl-p'-dime-thylaminofenyl-p"-dimethylamino-fenyl-karbinol med smeltepunkt 91—93° C.

Eksempel 13.

En fra 1,62 g magnesium og 13,9 g p-brom-o-xylol i 30 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 20 g p-diethylaminoethoxy-m'-klor-benzofenon (fremstilt ifølge angivelsene i eksempel 1; kokepunkt 110°/0,02 mm) i 15 ml absolutt ether og opparbeides som i eksempel 2. Man får p-(diethylaminoethoxy)-f enyl-m'-klorfenyl-m",p"-dimethylfenyl-karbinol med smeltepunkt 75° C.

På analog måte får man under anvendelse av: p-bromcumen: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-isopropyl-fenyl- karbinol med smeltepunkt 67,5-68,5° C.

m-bromtoluen: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-m"-tolyl-karbinol med

smeltepunkt 91-92° C.

brombenzen: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-fenyl-karbinol med

smeltepunkt 87,5-88,5° C.

o-bromtoluen: p-(diethylaminoethoxy-fenyl)-m'-klor-fenyl-o"-tolyl-karbinol med

smeltepunkt 111-113° C.

p-bromklorbenzen: o-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-klor-fenyl-karbinol

med smeltepunkt 94—95,5° C.

p-bromthioanisol: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-methylmercapto-fenyl-karbinol med smeltepunkt 95,5-96,5° C. o-bromdimethyl-anilin: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-o"-dimethylamino-fenyl-karbinol med smeltepunkt 99,5-100° C.

Eksempel 14.

En fra 3,8 g magnesium og 12 g p-kloranisol i 30 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 17 g p-diethylaminoethoxy-p'-klor-benzofenon i 50 ml absolutt ether, hvorved man etter omkrystallisasjonen fra aceton får p-(diethylaminoethoxy)-f enyl-p'-klor-fenyl-p"-methoxy-fenyl-karbinol, som omkrystalliseres ved -70° C fra aceton. Dette stoff smelter under 20° C.

Eksempel 15.

En fra 2,54 g magnesium og 19 g m-bromtoluen i 40 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes med 30 g p-diethylaminoethoxy-p'-methyl-benzo-fenon i 20 ml absolutt ether etter angivelsene i eksempel 2. Man får p- (diethylaminoethoxy) -fenyl-p'-tolyl-m"-tolyl-karbinol, som etter omkrystallisasjonen fra petrolether smelter ved 90—91° C.

På samme måte får man under anvendelse av: p-bromanisol: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-p"-methoxy-fenyl-karbinol

med smeltepunkt 60-61° C.

p-dibrombenzen: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-p"-brom-fenyl-karbinol

med smeltepunkt 88-89° C.

brombenzen: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-p'-tolyl-fenyl-karbinol med smeltepunkt 65,5-66,5° C.

Eksempel 16.

I en nitrogenatmosfære tilsettes til

18,3 g p-bromtoluen i 50 ml absolutt ether

1,4 g lithium. Etter at alt lithium er opp-løst tilsettes dråpevis 30 g p-diethylaminoethoxy-o'-klorbenzofenon i 30 ml absolutt

ether og reaksj onsblandingen, som beskre-vet i eksempel 2, opparbeides ytterligere.

Man får p-(diethylaminoethoxy)-f enyl-p'-

tolyl-o"-klor-fenyl-karbinol med smeltepunkt på omtrent 27° C.

Under ellers samme betingelser når man ved tilsetning av en oppløsning av p-diethylaminoethoxy-o',p'-diklorbenzo-fenon i 50 ml absolutt ether til p-(diethylaminoethoxy)-f enyl-o',p'-diklor-fenyl-p"-tolyl-karbinol med smeltepunkt 105— 106° C.

På analog måte utvinnes de følgende forbindelser: p-bromdimethylanilin: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-dimethylamino- fenyl-karbinol med smeltepunkt 101-102° C. p-bromdiethyl-anilin: p-(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-diethylamino-fenyl- karbinol med smeltepunkt 65-66° C.

Eksempel 17.

En fra 3 g magnesium og 22,8 g p-bromtoluen i 50 ml absolutt ether tilberedt

Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 30 g p-diethylaminoethoxy-m-methyl-m'-klor-benzo-fenon i 50 ml absolutt ether, hvorved man

får p- (diethylaminoethoxy) -m-methyl-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-tolyl-karbinol med

smeltepunkt 41—42° C.

Ved anvendelse av p-bromcumen får

man under ellers de samme betingelser p-(diethylaminoethoxy)-m-methyl-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-isopropyl-fenyl-karbinol, som smelter under 20° C.

Ved anvendelse av p-bromanisol når

man til p-(diethylaminoethoxy) -m-methyl-fenyl-m'-klor-fenyl-p"-methoxy-fenyl-karbinol som smelter under 20° C.

Eksempel 18.

90 g m,p-dihydroxy-benzofenon oppvarmes til koking i 3 liter klorbenzen i nærvær av 200 ml absolutt alkohol og 73 g

natriummethylat og 700 ml av oppløs-ningsmiddelmengden destilleres av. Nå til-

settes dråpevis 160 g (3-diethylaminoethylklorid, hvorved man på vanlig måte får m,p-bis-diethylaminoethoxy-benzofenon (kokepunkt 160° C/0,02 mm).

En fra 3 g magnesium og 27 g m-brom-klorbenzol i 50 ml absolutt ether tilberedt Grignardoppløsning omsettes ifølge angivelsene i eksempel 2 med 35 g m,p-bis-diethylaminoethoxy-benzofenon i 70 ml absolutt ether og 50 ml methylenklorid, hvorved man får m,p-bis(diethylaminoethoxy)-fenyl-m'-klor-fenyl-fenyl-karbinol, som smelter under 20° C.

Ved anvendelse av p-bromdimethyl-anilin når man til m,p-bis-(diethylaminoethoxy)-f enyl-p'-dimethylamino-fenyl-fenyl-karbinol som smelter under 20° C.

Ved anvendelse av o-brom-dimethyl-anilin når man til m,p-bis-(diethylaminoethoxy)-f enyl-o'-dimethylamino-fenyl-fenyl-karbinol som smelter under 20° C.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte trifenyl-karbinoler méd terapeutisk virkning og med den generelle formel

hvor n er et tall fra 1—7, fortrinnsvis 2 eller 3, R, betyr hydrogen eller en acyl-gruppe med høyst 7 katbonatomer, R, og R, er lavere alkylgrupper eller danner sammen med nitrogenatomet en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe som også kan inneholde et oksygenatom, R3— R„ betyr uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl-, alkylsulfonyl eller alkyltiogrupper med 1—6 karbonatomer, alkoxygrupper med 1—4 karbonatomer, lavere dialkyl-aminogrupper, eventuelt med lavere kar-boksylsyrer forestrede hydroksylgrupper, halogenatomer eller gruppen som ovenfor definert, og deres salter, karakterisert ved at man kondenserer en forbindelse med den generelle formel ved hjelp av en metallorganisk reaksjon med et halogenid med den generelle formel hvor i formel II og III Hal betegner et ha-logenatom, Ph betegner en av de i formel I angitte fenylrester, og R en alkoxy- aralkoxy- eller aryloxyrest eller en av de i formel I angitte fenylrester, og eventuelt tilstedeværende hydroksylgrupper er beskyt-tet, hydrolyserer kondensasjonsproduktet, avspalter eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper i det oppnådde reaksjonspro-dukt, og eventuelt forestrer tilstedeværende hydroksylgrupper og overfører, hvis ønsket, det oppnådde produkt til et salt.