NO135666B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135666B NO135666B NO3609/71A NO360971A NO135666B NO 135666 B NO135666 B NO 135666B NO 3609/71 A NO3609/71 A NO 3609/71A NO 360971 A NO360971 A NO 360971A NO 135666 B NO135666 B NO 135666B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- carbon atoms
- salts
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- -1 monomethylamino compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- OIRFJRBSRORBCM-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(3-amino-2,4,6-triiodophenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)CC1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I OIRFJRBSRORBCM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDHMFVGWNGIQE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2,4,6-triiodophenyl)propanoic acid Chemical compound NC1=C(I)C=C(I)C(CCC(O)=O)=C1I BVDHMFVGWNGIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXACUQONAQZBR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-n-ethyl-2,4,6-triiodoanilino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)N(CC)C1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I LCXACUQONAQZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZFHZUGUCWJVEQC-FPUQOWELSA-M Ipodate Sodium Chemical compound [Na+].CN(C)\C=N\C1=C(I)C=C(I)C(CCC([O-])=O)=C1I ZFHZUGUCWJVEQC-FPUQOWELSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009606 cholecystography Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QIFJTEYRIMDFPK-UHFFFAOYSA-N iomeglamic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)N(C)C1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I QIFJTEYRIMDFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229960003175 sodium iopodate Drugs 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår amino^trijodfenylforbindelser samt en fremgangsmåte ved fremstilling av disse. De nye monomethylaminoforbindelser omfattes av den generelle formel:
hvori R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, eller
hvori Y betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og alkyl betyr en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller salter derav med fysiologisk akseptable baser.
Anvendbare salter med fysiologisk akseptable baser er
såvel metallsalter, slike som f.eks. natrium-, lithium-, kalsium-og magnesiumsalter som aminsalter, fortrinsvis N-methylglucamin-, N,N-dimethylglucamin-, ethanolamin-, diethanolamin- eller morfo-linsalter.
Forbindelsene av generell formel I er verdifulle rønt-genkontrastmidler. Således viser forbindelsene ved oral administrering en utmerket utskillelse via galden samt en gunstigtoksi-sitet.
Ved utskillelses-test på rotter med f,eks. ravsyre-mono-3-methylamino-2,4,6-trijod-N-ethylanilid var efter to timer 62 % av den inngitte forbindelse utskilt via galden, mens tilsvarende 46 % av det i handelen foreliggende natriumsalt av 3-(3-dimethylamino-methhlenamino-2,4-trijodfenyl)-propionsyre ("natrium-iopodat")
var utskilt. Ved tilsvarende te'st med a-ethyl-&- (3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre var efter 2 timer 71 % utskilt, mot 57 % av den i handelen foreliggende a-ethyl-(3-(3-amino-2 , 4 , 6-tri-jodfenyl)-propionsyre ("iopansyre"). Radiologiforsøk på hunder ga for de nye forbindelser efter relativt kort tid en utmerket skyggegivning med god toleranse. Disse egenskaper gjør de nye forbindelser særdeles godt egnet til "hurtig-cholecystografi"
ved oral administrering.
Den praktiske anvendelse av esteren av disse forbindelser ligger i første rekke innen området myelografi og broncho-grafi.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte ved fremstilling av de nye forbindelser. Den nye fremgangsmåte er karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II
hvori R og X har ovennevnte betydninger, behandles med en blanding av svovelsyre og formaldehyd, og at- de erholdte forbindelser eventuelt forsåpes, forestres eller omdannes til salter.
Det som methyleringsmiddel anvendte formaldehyd kan foreligge som monomert eller polymert formaldehyd eller som vandig formalinoppløsning. Svovelsyren anvendes fortrinsvis i konsentrert form. For å oppnå en mest mulig fullstendig monomethylering er det gunstig å anvende formaldehyd i overskudd. Omsetningen kan gjennomføres innen et; temperaturområde fra 30 til 80°C. Efter ca. 2-10 timer ved 40 - 60°C er omsetningen slutt. Isoler-ing av sluttproduktene følger vanlige fremgangsmåter, som f.eks. utfelling med isvann og eventuelt ekstraksjon med egnet oppløsningsmiddel.
De vanlige fremgangsmåter ved direkte methylering av en primær aminogruppe fører i alminnelighet over monomethyl-trin-net. I tysk utlegningsskrift nr. 1.924,249 er riktignok beskrevet monomethylering av nitroaniliner under anvendelse av formaldehyd og svovelsyre. Utligningsskriftet henviser imidlertid til bare ganske spesielle forbindelser som er tilgjengelige i fremgangs-måten.
Det er ganske overraskende at aminogruppen, som på grunn av de steriske og elektroniske forhold i 2,4,6-trijodfenyl-forbindelsene utviser en fullstendig anderledes karakter enn i ikke-joderte aniliner og således f.eks. ikke er titrerbare med syrer, reagerer nøyaktig slik som i nitroaniliner. Ytterligere overraskende er det at de ømtålige jodforbindelser kan utsettes for disse drastiske reaksjonsbetingelser uten at de spaltes.
Eksempel 1 a) R = H, X = alkylen med 1-4 carbonatomer
Til 108 g 3-(3-amino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre ble tilsatt ved 50°C 400 ml konsentrert svovelsyre,og 200 ml av en 38 vekt%'s vandig formaldehydoppløsning ble derefter dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter under svak avkjøling ved en indre temperatur på 50 - 55°C. Bunnfallet ble holdt 6 timer ved 50°C, hvorefter det ble avkjølet. Blandingen ble efter avkjøling over-ført i 5 liter isvann, omrørt 2 timer, hvorefter bunnfallet ble fraskilt og vasket med vann. Det tørkede urene produkt (103 g, smeltepunkt 141°C) ble i 200 ml vann innstillet på pH = 11 ved tilsetning av 5N natronlut. Tilsetning av 200 ml aceton bevirket utfelling. Filtratet ble omrørt med aktivt kull, på nytt filtrert og derefter overført i 2 liter iskoldt aceton. Efter flere timers omrøring ble bunnfallet fraskilt.
Utbytte: 97 g = 84 % av det teoretiske av natriumsaltet av methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre med smeltepunkt 285°C (spaltning).
Ved å surgjøre en vandig oppløsning av Na-saltet til pH = 3 - 4, felles 0-(3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propion-syre ut, smeltepunkt 193 - 195°C (spaltning). Det tilsvarende hydroklorid smeltet ved 176 - 177°C (spaltning).
b) R = CH3, X = alkylen med 1-4 carbonatomer Ved forestring av 3-(3-methylamino~2,4,6-trijodfenyl) -
propionsyre med dimethylsulfat erholdes 3-(3-methylamino-2,4,6^ trijodfenyl)-propionsyremethylester med smeltepunkt 79 - 81°C.
Eksempel 2
63,6 g av natriumsaltet av ravsyre-mono-3-amino-2,4,6-trijod-N-ethylanilid ble ved 50°C oppløst i 200 ml konsentrert svovelsyre. Ved denne temperatur ble under svak avkjøling tilsatt 100 ml av en 38 vekt%'s formaldehydoppløsning tilsatt dråpevis, og blandingen ble holdt ved 50°C ytterligere 4 timer. Efter henstand over natten ved romtemperatur ble blandingen overført i 3 liter isvann, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med methylenklorid. Oppløsningen ble derefter tørket over natriumsulfat, eks-traksjonsmidlet avdampet og det faste produkt behandlet på et dampbad 1 time med en blanding av 400 ml dioxan, 400 ml vann og 80 ml 2N natronlut. Efter tilsetning av 800 ml vann ble den klare oppløsning inndampet til det halve volum i vakuum, hvorved pH-verdien ikke skulle overstige 10,5. Den inndampede oppløsning ble efter behandling med 5 g aktivt kull innstillet på en pH = 1-2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, og litt efter hvert omkrystallisert med 200 ml eddikester til en stiv krystallgrøt. Utbytte: 52 g = 83 % av det teoretiske av ravsyre-mono-3-methyl-amino-2,4,6-trijod-N-ethylanilid med formelen
Smeltepunkt 133 - 135°C.
b) R = H, X = alkynyl jried 1-4 carbonatomer Tilsvarende ble der fra, a-eth<y>l-H3-M3-ajnino^2, 4 , 6-trijodfenyl)-propionsyre erholdt a-ethyl-3-(3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre med smeltepunkt 133°C (fra methanol). Eksempel 3 30 g N-acetyl-N-(3-amino-2,4,6-trijodfenyl)-2-methyl-
(3-alanin med formelen
ble omsatt i 98 ml konsentrert svovelsyre med 49 ml av en 38 vekt%'s vandig formaldehydoppløsning. Blandingen ble efter avkjøling overført i 1,5 liter isvann, omrørt 2 timer, hvorefter bunnfallet ble fraskilt og vasket med vann. For å forsåpe del-vis dannet methylester ble den fuktige substans oppløst under litt oppvarmning i 14 5 ml dioxan. Efter tilsetning av 50 ml vann ble blandingen oppvarmet til 90°C, og 8 ml av en 35 vekt%'s natronlut tilsatt dråpevis slik at oppløsningens pH lå mellom 10,5 og 11. Da reaksjonen var fullført, ble der ved sterk fortynning med vann ikke observert noen grumsethet. Blandingen ble derefter tilsatt ytterligere 200 ml vann, og dioxan ble fjernet ved de-stillasjon. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 3 g aktivt kull, og efter filtrering innstillet på en pH = 4,2 ved tilsetning av 12 ml iseddik. Det utfeldte bunnfall ble fraskilt, vasket med vann og tørket ved 50°C. Der ble erholdt 20 g = 63,5 % av det teoretiske N-acetyl-N-(3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-2-methyl-3-alanin med smeltepunkt 172 - 174°C (spaltning). Eksempel 4 100 g Ø-N-(3-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-fenylamino-propionsyre ble oppløst i 400 ml konsentrert svovelsyre ved 50°C under omrøring. 200 ml av en 38 vekt%'s vandig formaldehydopp-løsning ble derefter dråpevis tilsatt under avkjøling slik at reaksjonstemperaturen ble opprettholdt ved 50 - 55°C. Reaksjons-blandingen fikk stå under omrøring ved 50°C i 4 timer, og ble derefter overheldt på is. Ved tilsetning av kaliumcarbonat ble pH innstillet på 1, og bunnfallet ble uttømmende ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridoppløsningen ble vasket nøytral med vann, og ble efter tørking over natriumsulfat filtrert og inndampet til tørrhet. Det gjenværende produkt ble oppløst i 200 ml isopropanol, og ble efter tilsetning av vann ved 90°C dråpevis behandlet med konsentrert natriumlut slik at oppløsnin-gens pH lå mellom 10 og 10,5. Efter at der var oppnådd en konstant pH på 10,5, ble blandingen fortynnet med 500 ml vann, og isopropanolen ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Den klare, svakt alkaliske oppløsning ble behandlet med 20 g aktivt kull, filtrert og under god avkjøling og omrøring bragt til en pH på 4,2 ved dråpevis tilsetning av halvkonsentrert saltsyre. Efter flere timers omrøring i isbad ble det utfeldte bunnfall fraskilt, vasket med vann og tørket ved romtemperatur i et vakuumtørkeskap til konstant vekt. Der ble erholdt 87 g (= 85 % av teoretisk) av 3-N-(3-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-fenylamino-propionsyre med smeltepunkt 95 - 98°C (spaltning). Eksempel 5
Til en oppløsning av 61,4 g glutarsyre-mono-3-amino-2,4,6-trijod-N-methylanilid i ,200 ml konsentrert svovelsyre ved 50°C ble tilsatt 71 ml 3( %'s formalinoppløsning, og blandingen ble oppvarmet 4 timer, og fikk derefter stå over natten, hvorefter blandingen ble heldt over i 3 liter isvann. Opparbeidelse over methylenklorid ga en rest som ble behandlet i 1 time på dampbad i en blanding av 700 ml dioxan og vann under tilsetning av ca. 50 ml 2N natriumlut til pH 10. Oppløsningen ble befridd for dioxan i vakuum og tilsatt saltsyre til pH 1 - 2. Bunnfallet ble opparbeidet over methylenklorid og derefter omkrystallisert fra eddikester. Utbytte: 30 g = 48 % av teoretisk av glutarsyre-mono-2,4,6-trijod-3-methylamino^N^methylanilid med smeltepunkt 120 - 122°C.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet for oral anvendelse. Forbindelsenes toksisitet er liten. De i den føl-gende tabell angitte LD^-verdier svarer til den 30- til 60-dobbelte diagnostiske dosis for mennesker.
Tabell over oral toksisitet
Eksempel 6
1,25 kg ravsyre-mono-3-røt±iylamino-2,4,6-tri jod-N-ethylanilid ble sammen med 0,5 liter stivelsesklister, sem inneholdt 25 g maisstivelse, opparbeidet til en pasta i en eltemaskin. Den fuktige masse ble granulert på van-lig måte og tørket i vakuum. Det ferdige granulat ble derefter blandet med 125 g maisstivelse og 6 g magnesiumstearat og presset til tabletter med et aktivt stoffinnhold på 500 mg.
Eksempel 7
750 g a-ethyl-0-(3-methylamino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre ble fyllt i stikkapsler av gelatin. Der ble erholdt 1000 gelatinkapsler med et aktivt stoffinnhold på 750 mg pr. kapsel. Ved maskinell kapselfremstilling opparbeidet man den kontrastgivende substans med 40 % paraffinolje til en lettflytende pasta.
Eksempel 8
Det i eksempel 6 erholdte granulat med ravsyre-mono-3 -methyl-amino-2,4,6-trijod-N-ethylanilid som kontrastgivende substans ble pålagt 20 % av sin vekt av en sukkersirup i et drageringskar og derefter vasket.
Claims (2)
1. Amino-trijodforbindelser for anvendelse som røntgen-kontrastmidler, karakterisert ved at de er monomethylaminoforbindelser av den generelle formel
hvori -R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe
med 1-4 carbonatomer,
eller
hvori Y betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og alkyl betyr en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller salter derav med fysiologisk akseptable baser.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene ifølge
krav 1 av den generelle formel
hvori R og X har de i krav 1 angitte betydninger, samt salter derav med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel
hvori R og X har ovennevnte betydninger, behandles med en blanding av svovelsyre og formaldehyd, og at de erholdte forbindelser eventuelt forsåpes, forestres eller omdannes til salter.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO763723A NO137638C (no) | 1970-10-02 | 1976-11-02 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-methyl-amino-trijodbenzoesyreforbindelser |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702050217 DE2050217A1 (de) | 1970-10-02 | 1970-10-02 | Monomethylamino Verbindungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO135666B true NO135666B (no) | 1977-01-31 |
NO135666C NO135666C (no) | 1977-05-11 |
Family
ID=5784989
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3609/71A NO135666C (no) | 1970-10-02 | 1971-10-01 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3883578A (no) |
AT (2) | AT309670B (no) |
BE (1) | BE773417A (no) |
BR (1) | BR7106500D0 (no) |
CA (1) | CA955938A (no) |
CH (1) | CH582130A5 (no) |
CS (1) | CS170548B2 (no) |
DD (1) | DD96831A5 (no) |
DE (1) | DE2050217A1 (no) |
DK (1) | DK131990C (no) |
ES (2) | ES395601A1 (no) |
FI (1) | FI51766C (no) |
FR (1) | FR2110179B1 (no) |
GB (1) | GB1369999A (no) |
HU (1) | HU162899B (no) |
IL (1) | IL37829A (no) |
IT (1) | IT1019517B (no) |
NL (1) | NL7113557A (no) |
NO (1) | NO135666C (no) |
PL (2) | PL81720B1 (no) |
SE (1) | SE396073B (no) |
SU (1) | SU501667A3 (no) |
ZA (1) | ZA715707B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4025550A (en) * | 1972-07-21 | 1977-05-24 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Derivatives of triiodo-aminobenzenecarboxylic acids and the preparation thereof |
US4175544A (en) * | 1974-08-28 | 1979-11-27 | Lafayette Pharmacal Inc. | Iodo-aryl carbonates for use in methods in radiography |
US5143715A (en) * | 1990-03-28 | 1992-09-01 | Molecular Biosystems, Inc. | Organic contrast agent analog and method of making same |
US5250283A (en) * | 1990-03-28 | 1993-10-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Organic contrast agent analog and method of making same |
US5463080A (en) * | 1992-08-27 | 1995-10-31 | Bracco International B.V. | 2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid compounds used as radiolabelling reagents |
US5348727A (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodophenoxy alkylene ethers for visualization of the gastrointestinal tract |
US5492687A (en) * | 1993-03-11 | 1996-02-20 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodophenoxy alkylene ethers and pharmaceutically acceptable clays for visualization of the gastrointestinal tract |
US5310538A (en) * | 1993-03-11 | 1994-05-10 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodophenoxy alkylene ethers in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract |
IT1316031B1 (it) * | 2000-12-19 | 2003-03-26 | Trelleborg Wheel Systems S P A | Procedimento per radiografare i tessuti di rinforzo tessili neipneumatici e nei manufatti in genere realizzati con detti tessuti. |
DE602005010747D1 (de) | 2005-01-13 | 2008-12-11 | Cinv Ag | Kohlenstoffnanopartikel enthaltende verbundwerkstoffe |
CN101646764A (zh) * | 2007-02-28 | 2010-02-10 | 金文申有限公司 | 高表面积培养*** |
US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR6024559D0 (pt) * | 1959-12-08 | 1973-05-31 | Nyegaard & Co As | Processo para preparacao de novos derivados de acido 3 5-diamino-2 4 6-triiodo benzoico ou semi sais nao toxicos bem como de agentes ou meios de contraste para raios x baseados nos mesmos |
US3721701A (en) * | 1970-06-19 | 1973-03-20 | Squibb & Sons Inc | Radiopaque triiodoalkylureido benzoic acids |
-
1970
- 1970-10-02 DE DE19702050217 patent/DE2050217A1/de active Pending
-
1971
- 1971-08-26 CS CS6127A patent/CS170548B2/cs unknown
- 1971-08-26 ZA ZA715707A patent/ZA715707B/xx unknown
- 1971-09-02 CH CH1295171A patent/CH582130A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-06 FI FI712494A patent/FI51766C/fi active
- 1971-09-06 DK DK436971A patent/DK131990C/da active
- 1971-09-20 SU SU1698865A patent/SU501667A3/ru active
- 1971-09-20 ES ES395601A patent/ES395601A1/es not_active Expired
- 1971-09-20 GB GB4373371A patent/GB1369999A/en not_active Expired
- 1971-09-29 US US184941A patent/US3883578A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-09-30 PL PL1971150810A patent/PL81720B1/pl unknown
- 1971-09-30 HU HUSC353A patent/HU162899B/hu unknown
- 1971-09-30 IT IT29316/71A patent/IT1019517B/it active
- 1971-09-30 ES ES395602A patent/ES395602A1/es not_active Expired
- 1971-09-30 PL PL1971155404A patent/PL82567B1/pl unknown
- 1971-09-30 BR BR006500/71A patent/BR7106500D0/pt unknown
- 1971-09-30 DD DD161928A patent/DD96831A5/xx unknown
- 1971-10-01 CA CA124,211A patent/CA955938A/en not_active Expired
- 1971-10-01 FR FR7135459A patent/FR2110179B1/fr not_active Expired
- 1971-10-01 BE BE773417A patent/BE773417A/xx unknown
- 1971-10-01 AT AT850871A patent/AT309670B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-10-01 IL IL37829A patent/IL37829A/en unknown
- 1971-10-01 NO NO3609/71A patent/NO135666C/no unknown
- 1971-10-01 NL NL7113557A patent/NL7113557A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-10-01 SE SE7112468A patent/SE396073B/xx unknown
- 1971-10-01 AT AT797872A patent/AT319208B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH582130A5 (no) | 1976-11-30 |
CS170548B2 (no) | 1976-08-27 |
BE773417A (fr) | 1972-04-04 |
DE2050217A1 (de) | 1972-04-06 |
HU162899B (no) | 1973-04-28 |
PL82567B1 (no) | 1975-10-31 |
BR7106500D0 (pt) | 1973-08-16 |
ES395602A1 (es) | 1973-11-01 |
IT1019517B (it) | 1977-11-30 |
CA955938A (en) | 1974-10-08 |
FR2110179A1 (no) | 1972-06-02 |
FI51766C (fi) | 1977-04-12 |
SE396073B (sv) | 1977-09-05 |
ZA715707B (en) | 1972-04-26 |
PL81720B1 (no) | 1975-08-30 |
DK131990B (da) | 1975-10-06 |
DD96831A5 (no) | 1973-04-12 |
NO135666C (no) | 1977-05-11 |
US3883578A (en) | 1975-05-13 |
FI51766B (no) | 1976-12-31 |
IL37829A0 (en) | 1971-12-29 |
AT319208B (de) | 1974-12-10 |
GB1369999A (en) | 1974-10-09 |
DK131990C (da) | 1976-02-23 |
AT309670B (de) | 1973-08-27 |
ES395601A1 (es) | 1973-11-01 |
IL37829A (en) | 1976-10-31 |
FR2110179B1 (no) | 1974-09-06 |
SU501667A3 (ru) | 1976-01-30 |
AU3302271A (en) | 1973-03-08 |
NL7113557A (no) | 1972-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO135666B (no) | ||
DE2011806A1 (de) | Neue trieyclisehe Verbindungen | |
DE2640920A1 (de) | Diacylierte derivate von gamma-glutamyldopamin | |
AT391689B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeurederivaten und von deren salzen | |
DE2737738C2 (de) | 3-Amino-thiophen-4-carbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
US2280040A (en) | Preparation of nicotinic acid amide | |
US4499019A (en) | N-(1-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamide and derivatives thereof and method for treating hot flushes associated with natural or surgical menopause | |
US3925412A (en) | Cycloamidines | |
DE2736268A1 (de) | Neue 5-thiazolalkylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2241269A1 (de) | Heterocyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
US3925396A (en) | {62 -Pyridyl-carbonamido-alkane-sulfonic acid salts | |
US3931409A (en) | Composition and method for treatment of hyperuricemia | |
DE1568552C3 (de) | N-acylierte 1 -Chlorbenzol-24-disulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US3047466A (en) | X-ray contrast agent | |
DE1907247A1 (de) | Phenaethylaminderivate | |
NO123442B (no) | ||
DE2336107A1 (de) | Phenoxycarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
US3892800A (en) | Trichloroamino (and acylamino)phenylalkanoic acids and esters thereof | |
JPS6354338A (ja) | 4−フエニル−4−オキソ−2−ブテン酸の新誘導体、その製造法、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物 | |
US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
US4486429A (en) | Amino derivatives of 4-phenyl 4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods for preparing and therapeutically using them | |
US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
DE2063406C3 (de) | Acylderivate des Proscillaridin A, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate | |
DE2438967A1 (de) | 2-phenylaminopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
AT366371B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n-(4pyrazolidinyl)benzamiden, deren salzen und optischaktiven formen |