NO123442B

NO123442B -

Info

Publication number: NO123442B
Application number: NO165600A
Authority: NO
Inventors: J Korver
Original assignee: Dagra Nv
Priority date: 1965-11-25
Filing date: 1966-11-16
Publication date: 1971-11-15
Also published as: GB1116586A; SE333740B; FR5997M; DE1617434B1; AT268254B; NL130296C; CH484062A; BE690099A; DK123849B; US3661975A; ES334055A1; JPS4842049B1; NL6515305A; NL6607275A; NL125247C

Description

Røntgenkontrastmiddel.

Foreliggende oppfinnelse vedrører et røntgenkontrast-middel som kan administreres oralt og som er kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel inneholder de separate eller blandede diastereoisomere former av forbindelsen N-acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-amino-fenyl)-3-aminoisosmørsyre med formlene (I og II):

eller om ønskelig de tilsvarende estere eller salter derav, eller blandinger av disse.

I norsk patentsøknad nr. 139-294 og i norske patenter nr. 111.030 og nr. 111.979 beskrives forbindelser som er fremstilt under anvendelse av en ny syntetisk metode omfattende alkylering av acylerte trijodanilider. En ny type jodholdige forbindelser kan lett oppnås på denne måte som vist i ovennevnte norske søknad nr. 139.294, og det angis her flere ikke nærmere undersøkte muligheter hvorav 3-amino-2,4,6-trijod-N-alkylacetanilidforbindelsene er av betydning i denne forbindelse. Hvis denne gruppe forbindelser studeres nærmere spesielt med hensyn til innføring av en karboksylalkyl-gruppe, viser det seg at 3~amino-2,4,6-trijod-acetanilid virkelig reagerer med monohalogeneddiksyre eller estere derav, men at det ikke er mulig å utføre reaksjonen med andre halogenalkankarboksyl-syrer og spesielt ikke med B-halogenisosmørsyre eller estere derav.

I US-patent nr. 3.048.626 beskrives også en beslektet gruppe forbindelser, nemlig N-karboksyalkyl-2,4,6-trijodacylanilider, som kan oppnås i likhet med det som angis ovenfor. Det viser seg imidlertid at bare koplinger med halogeneddiksyreester og ct-halogen-propionsyreester kan utføres med hell. Hvis man forsøker å omsette 3-amino-2,4,6-trijodacetanilid med halogenalkankarboksylsyreestere, viser det seg at 3-aminogruppen reduserer anilidets reaktivitet på en slik måte at bare halogeneddiksyreestere i begrenset grad reagerer med denne.

I britisk patent nr. 987-050 beskrives ravsyre-mono-3-amino-2,4,6-trijod-N'-alkylanilider, men disse adskiller seg fra de som anvendes i foreliggende oppfinnelse ved at karboksylgruppen ikke er alkylbundet, men acylbundet.

N-acetyl-N-(3~amino-2,4,6-trijodfenyl)-$-aminoisosmør-syre ("Iocetaminsyre") er derfor en forbindelse som ikke kan anses kjent fra de ovenfor anførte patenter. Forbindelsen kan oppnås ved å kople m-nitranilin med metakrylsyre, acylere koplingsproduktet, fulgt av reduksjon og jodering i et site trinn. Forbindelsen om-fattes av to diastereoisomere former som en følge av et asymmetrisk karbonatom kombinert med en asymmetri forårsaket av en hindret rotasjon rundt den aksen som forbinder det tertiære nitrogenatom med den aromatiske kjerne. Denne kjernes meta-stillinger, hvorav en omfatter en aminogruppe, er på grunn av den hindrede rotasjon ikke lenger ekvivalente.

Deaminering fjerner asymmetrien og således også den diastereoisomeriske form. De diastereoisomeriske former, som i seg selv er d- og 1-racemater, kan separeres under anvendelse av opp-løselighetsforskjeller slik som det angis i eksemplene. Av praktiske grunner er den isomeren som smelter ved 228°C betegnet med A og den isomeren som smelter ved 190°C betegnet med B.

Tabell I gir en oversikt over oppløselighetene ved 20°C i forskjellige oppløsningsmidler, uttrykt i vekt/volumprosent.-

Det synes som om surhetsgradene er litt forskjellig; pH-verdiene til de mettede vandige oppløsningene av A og B er respektivt 4,13 og 3,92 pK-verdiene som er avledet fra dette er respektivt 4,10 og 4,25-

Forskjellene i fysisk-kjemiske konstanter for de iso-mere syrene synes også å forekomme i estrene. Dette fremgår av følgende smeltepunkter:

Spesielt overraskende er de lave toksisiteter til begge isomerformene, og disse toksiske egenskapene er betraktelig lavere enn de til a-etyl-6-(3_amino-2,4,6-trijod-fenyl)-propion-syre ("Iopansyre") og £-(3-dimetylaminometylenamino-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre ("Ipodat"), som ofte benyttes i kolecystografien.

Tabell II gir en oversikt over de komparative toksisitet sbestemmelsene som er utført på rotter, oralt såvel som intra- venøst. I dette tilfellet ble stoffene alltid administrert i form av metylglucaminsalter.

På grunn av disse lave toksisiteter er stoffene som benyttes i oppfinnelsen egnet for bruk i den orale kolecystografien. ■

Fremstillingen av de benyttede forbindelser illustreres som følger:

a. 1) N-( 3- nitrofenyl)- g- amino- isosmørsyre.

69 g (0,5 mol) m-nitranilin, 43 g (0,5 mol) metakrylsyre og 39,5 (0,5 mol) pyridin føres sammen og blandingen oppvarmes i 10 timer ved 125°C. Deretter helles væsken i 1500 ml vann og pH-verdien reguleres til 7>2 ved hjelp av en oppløsning av NaOH. Omtrent 30 g uomdannet m-nitranilin frafiltreres. Filtratet sur-gjøres med eddiksyre, hvorved N-(3-nitrofenyl)-g-aminoisosmørsyre bunnfelles. Dette blir deretter filtrert og vasket med vann.' Smp. 124-126°C. Utbytte 44 g, dvs.. 70$ beregnet på grunnlag av omdannet m-nitranilin.

2) N- acetyl- N-( 3- nitrofenyl)- g- aminoisosmørsyre.

56 g (0,25 mol) N-(3-nitrofenyl)-g-aminoisosmørsyre, 160 ml eddiksyre og 40 ml eddiksyre anhydrid føres sammen og oppvarmes i 48 timer ved 50°C. Deretter helles reaksjonsblandingen i 600 ml vann, hvoretter acetylforbindelsen krystalliseres langsomt. Utbytte 56 g, dvs. 84$ beregnet på grunnlag av N-(3-nitrofenyl)-g-aminoisosmørsyre.

Smp. 146-148°C.

3) N- acetyl- N-( 3- aminofenyl)- g- amino- isosmørsyre.

100 g N-acetyl-N-(3-nitrofenyl)-g-amino-isosmørsyre oppløses i 1 liter vann ved hjelp av 40 ml 25$ ammoniakk og ca.

10 g Raney-nikkel katalysator tilsettes til dette. Mens man foretar

omrøring i en hydrogenatmosfære ved 20°C og ved et trykk på 30 atmosfærer, utføres reduksjonen inntil den teoretiske mengde hydrogen er oppbrukt. Etter å være satt til side natten over blir den tilveiebragte oppløsning av N-acetyl-N-(3-aminofenyl)-ø-

amino-isosmørsyre filtrert og benyttet direkte uten isolering,

for joderingen.

4) N- acetyl- N-( 2, 4, 6- trijod- 3- aminofenyl)- g- amino- isosmørsyre.

Blandingen som ble oppnådd ved den ovenfor omtalte reduksjon, blandes med et like stort volum eddiksyre. Deretter tilsettes en oppløsning av 275 g jod-monoklorid og 200 g natriumklorid i 1 liter vann, direkte til denne blandingen. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen til 50°C og omrøres ved denne temperaturen i 48 timer. Det tilveiebragte krystallinske lysebrune produkt filtreres og vaskes med vann.

Utbyttet av råproduktet beløper seg til 195 g, dvs. 84,5$ beregnet på grunnlag av N-acetyl-N-(3-nitrofenyl)-g-amino-isosmørsyre.

5) Separering og rensing av isomerene.

Ved hjelp av 25 ml 25$ ammoniakk blir det urene jod-reagerte produkt oppløst i 400 ml 96% .etanol, filtrert over aktivt karbon og 25 ml eddiksyre tilsettes til filtratet. Etter en tid utkrystalliseres et produkt som hovedsakelig består av isomeren A med høyest smeltepunkt. Denne oppløses igjen i 200 ml 96% etanol ved hjelp av 20 ml 25% ammoniakk og 20 ml eddiksyre tilsettes.

Etter en viss tid utkrystalliseres isomeren A i ren form. Den filtreres og vaskes med vann. Smeltepunktet er 227-228°C.

Utbyttet 90 g, dvs. 39% beregnet på N-acetyl-N-(3~nitrofenyl)-g-amino-isosmørsyre.

De kombinerte modervæskene fortynnes med vann inntil alkoholinnholdet er omkring 70%. Denne blanding filtreres over aktivt karbon og fortynnes deretter med vann inntil alkoholinnholdet er ca. 50%.

Etter en viss tid krystalliseres den rene isomeren B. Smeltepunktet er 189-190°C, utbyttet 83 g, dvs. 36% beregnet på N-acetyl-N-(3-nitrofenyl)-g-amino-isosmørsyre.

b. Etyl- N- acetyl- N-( 2, 4, 6- trijod- 3- aminofenyl)- g- amino- isobutyrat. 1) 30,7 g (0,05 mol) av A (smp. 228°C) dispergeres i 250 ml absolutt etanol og 1 ml svovelsyre tilsettes. Blandingen kokes i 5 timer under tilbakeløp, idet syren oppløses under dannelse av esteren.

Størsteparten av alkoholen destilleres deretter av og resten helles i vann. Den tilveiebragte emulsjon gjøres alkalisk med natrium bikarbonat og ekstraheres i 4 timer med 500ml eter.

De kombinerte eterekstrakter tørkes over natrium-sulfat og inndampes deretter til et volum på 250 ml. Deretter tilsettes et like stort volum petroleumeter og 26 g av estEren utkrystalliseres .

Smp. 102-103°C. 2) 30,7 g (0,05 mol) av B (smeltepunkt 190°C) dispergeres i 250 ml absolutt etanol og 1 ml svovelsyre tilsettes. Etylesteren gjenvinnes på samme måte som ovenfor. Smeltepunktet er 131-132°C.

c. N- acetyl- N-( 2, 4, 6- trijodfenyl)- g- amino- isosmørsyre.

1) 2,5 g av A (smp. 228°C) oppløses i 25 ml konsentrert svovelsyre og avkjøles deretter til under 5°C. Deretter tilsettes 1,25 g fast natriumnitrit i løpet av 10 min. og det hele omrøres i 2 timer ved en temperatur på høyst 10°C. Stoffet oppløser seg langsomt under dannelse av diazoniumforbindelsen. Den tilveiebragte oppløsning helles på 100 g is og tilsettes til en suspensjon av omkring 1 g cupro-oksyd i 100 ml etanol. Under utvikling av nitrogen dannes langsomt et krystallinsk fast stoff, som filtreres og vaskes med 50% etanol etter å ha stått natten over.

Smeltepunktet til stoffet, som ikke renses videre, er 173-174°C, etter en begynnende sintring ved l63,5°C Det teoretiske og bestemte jodinnhold er 63,6%. 2) På samme måte fremstilles den samme forbindelse ved å starte med B. Smeltepunktet er l68-172°C, etter en begynnende sintring ved l63,2°C. Det teoretiske jodinnhold er 63, 6%, det bestemte er 63,5$.

Det blandede smeltepunkt til de reaksjonsprodukter

som ble tilveiebragt under 1) og 2), er 170-172°C.

d. Natriumsaltet av N-acetyl-N-(2,4, 6-trijod-3-aminofenyl)-g-amino- isosmørsyre.

30,7 g (0,05 mol) av A eller B oppløses i 100 ml vann ved hjelp av like stor mengde natriumhydroksyd, pH-verdien reguleres til 8,5-9 og denne oppløsning inndampes til et lite volum.

Den oljeaktige resten omrøres med aceton, hvorved det krystallinske natriumsaltet utskiller seg og dette suges deretter av og tørkes i en vakuum-eksikator.

Oppløseligheten i vann ved 20°C er så høy at det oppnås en viskøs væske allerede med en liten mengde vann.

e. Kalsiumsaltet av N-acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminofenyl)-3-amino- isosmørsyre.

30,7 g (0,05 mol) av A eller B oppløses i 300 ir.l vann ved hjelp av 3 ml 25% ammoniakk og en oppløsning av 3 g tørr kalsiumklorid i 100 ml vann tilsettes til dette.

Kalsiumsaltet bunnfelles og suges deretter av og tørkes. Eksempel I.

For tilberedelse av tabletter inneholdende 59,5% røntgenkontrastmiddel blandes 250 g av en blanding av like store deler N-acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminofenyl)-8-amino-isosmørsyre med 150 g maisstivelse og en oppløsning av 20 g polyvinyl-pyrrolidon i alkohol. Den fuktige massen granuleres på vanlig måte og tørkes. Det ferdige granulat blandes deretter med 25 g maisstivelse og 1 g magnesium-stearat og presses til tabletter med et aktivt stoffinnhold på 500 mg.

Eksempel II.

For tilberedelse av såkalt fruktgelé-sukkertøy inneholdende gjennomsnittlig 9, 7% røntgenkontrastmiddel oppløses 500 g agar-agar i 15 1 vann. Etter filtrering tilsettes 20 kg sukker og 1 kg 70% sorbitol til oppløsningen.

Massen inndampes til den ønskede tykkelse. Deretter tilsettes 12,5 kg glycose-sirup og dette avkjøles til 60°C, hvoretter 2 kg bringebærmasse, 3 liter flytende bringebær-rødfarge, inneholdende 300 g amaranth og 1 kg glycose-sirup, 500 g bringebær-essens og 250 g pulverisert sitronsyre tilsettes. Den således tilveiebragte masse blandes- med 4,5 kg formalt N-acetyl-N-(2,4,6-trij od-3-aminofenyl)-Ø-amino-isosmørsyre.

Deretter helles massen ved en temperatur på 55°C i former med et slikt volum at 750 mg aktivt stoff pr. enhet er tilstede. Etter geldannelse og tørking i mel dekkes enhetene med krystallsukker og etter tørking senkes de i et bad med 70% sukker-oppløsning og tørkes igjen.

Toksisiteten for kjente forbindelser og for forbindelsen i røntgenkontrastmidlet ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår av følgende tabell:

I toksikologisk henseende er "Iocetaminsyre" det beste produkt. I det britiske patent nr. 987.050 er fordelingen i gallesystemet bare beskrevet for rotter.

"Iocetaminsyre" gir følgende resultater for rotter

(gj ennomsnitt)

Ved sammenligningsforsøk viser det nye orale cholecystografiske middel gunstige egenskaper med hensyn til fordeling og grad av bivirkninger. Midlet har ingen skadelig virkning på lever- og nyrefunksjoner og heller ikke på blodmorfologi. Det frem-kom intet tegn på uforenlighet med aktuelle beroligende midler.

Det nye middel tolereres bedre enn "Iopansyre" spesielt med hensyn til at det ikke bevirker diarre; dets diagnostiske pålitelighet er utmerket, falske positive eller falske negative resultater forekommer meget sjelden; den radiografiske kvalitet som midlet bevirker er på høyde med den til "Iopansyre". Det ble videre observert at den nye forbindelsen har den laveste toksisitet av alle nå tilgjengelige orale cholecystografiske midler; og videre at forlenget administrasjon av store doser (3 g/kg) ikke påvirker dyreorganismen og at det ikke forekom noen teratogenisk virkning hos dyr.

Det kardiovaskulære system, blodtrykket, respirasjons-og nervesystemet ble ikke påvirket. Den-nye forbindelsen utskilles i løpet av 48 timer i et omfang av omtrent 62% via urinen.

Claims

Røntgenkonstrastmiddel som kan administreres oralt,karakterisert vedat det som aktiv bestanddel inneholder de separate eller blandede diastereoisomere former av forbindelsen N-acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminofenyl)-3-aminoisosmør-syre med formlene (I og II):

eller om ønskelig de tilsvarende estere eller salter derav, eller blandinger av disse.