NO134742B

NO134742B -

Info

Publication number: NO134742B
Application number: NO3848/70A
Authority: NO
Inventors: E Sianesi
Original assignee: Recordati Chem Pharm
Priority date: 1970-08-01
Filing date: 1970-10-13
Publication date: 1976-08-30
Also published as: DE2065384B2; DK138639C; IL35797A; AT311343B; GB1343119A; SE368002B; ZA707493B; IE35304L; DE2051269A1; AT302280B; CA932737A; IE35304B1; DE2065384C3; NL7015350A; IL35797A0; SE388199B; DK128562B; CH517065A; DE2059296A1; US3770802A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en ny kjemisk forbindelse, nemlig 3-propionylsalisylsyre og dens estere og dens anvendelse for fremstilling av tidligere kjente derivater, nemlig lavere-alkylestere og amino-1avere-alkylestere av 3-metylflavon-8-karboksylsyre.

3-propionylsalisylsyre -(og esterne av 3-metylflavon-8-karboksylsyre) nevnes i U.S. patentskrift 2.921.070 men uten noen karakteristikk som tillater deres identifisering og det er senere erkjent at fremstil1ingsmetoden beskrevet i det nevnte patentskrift (Fries-reaksjon med 2-propionyl-oksybenzosyre i nærvær av AlCl^) fører til fremstilling av 5-propionylsalicyl-syre og bare spor av den ønskede 3-propionylsalicylsyre. Dette forhold som er eksperimentelt bekreftet kunne også forutses i lys av litteraturen (se f.eks.

Ber. 47 (1914), 156-159; Ber. 30 (1897), 1776-1779; Chem.Abstr. 49,

(1955), 7539; Chem.Abstr. 61 (1964), 11.922).

Ved den foreliggende oppfinnelse går man ut fra 2-hydroksy-3-allyl-propiofenon, en forbindelse som tidligere er beskrevet (Takohoshi et coil. J. Pharm. Soc. Jap. 74, 48, 1954) som isomeriseres til 2-hydroksy-3-propenyl-propiofenon ved njelp av et alkali. Ved oksydasjon av 2-hydroksy-3-propenyl-propiofenonet ved hjelp av ozon ved omkring 0°C i et miljø dannet av en blanding av maursyre og eddiksyre, oppnås 3-propionyl-salicyl-aldehyd. Denne prosess er fullstendig forskjellig fra den som er beskrevet i det nevnte U.S. patentskrift og er ny og gir et utbytte på 31,3% i forhold til 2-hydroksy-3-allyl-propiofenon. Denne siste forbindelse underkastes en alkalisk smelting for å oksydere den til 3-propionyl-salicyl-syre. Deretter overføres 3-propionyl-salicyl-syren til en lavere alkyl-ester, f.eks. en metyl-ester' eller propyl-ester, fortrinnsvis en etyl-ester og deretter ringsluttes denne ester i nærvær av natrium-béhzoat og benzoyl-klorid ved en temperatur på omkring 180 - 190°C. Det dannes en lavere alkyl-ester av 3-metyl-flavon-8-karboksyl syre, som man lett kan frigjøre til syre ved alkalisk forsåpning. Mengden av alkali som benyttes for denne forsåpning bør ikke være større enn den støkiometriske mengde, for at ikke kjernen i ^ -pyronet skal bli spaltet.

Ringslutningen av 3-propionylsalicylsyre for fremstilling av 3-metyl-flavon-8-karboksylsyre er også beskrevet i det ovennevnte U.S. patentskrift, men på grunn av at patentskriftet etter ringslutningen foreskriver en behandling av reaksjonsblåndingen med en vandig alkoholisk oppløsning av KOH i overskudd i en time under tilbakeløp for spalting av overskudd av benzosyreanhydrid,

vil det være klart at denne prosess bare gir et minimum av flavon-forbindelsen. Det er da også fra litteraturen kjent (se f.eks.

Ber. 47 (1914), 692; Boll.Chim.Farm. 95 (1956), 235 og 100(1961), 23) at en slik behandling fører til en spalting av % -pyronkjernen som forefinnes i kromoner og flavoner. Disse forhold er eksperimentelt bekreftet ved at når man går frem etter fremgangsmåten i henhold til det nevnte U.S. patentskrift er utbyttet bare 0,4%.

Den foreliggende fremgangsmåte fører i motsetning dertil til utbytter av 3-metyl-flavon-8-karboksylsyre, beregnet på utgangs-materialet 3-propionylsalicylsyre, på omtrent 69%. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen representerer således et klart fremskritt.

Selve 3-metyl-flavon-8-karboksylsyren og de lavere alkyl-estere av denne er således utgangsmaterialer for fremstilling av esterne av denne syre med amino-alkoholer. Disse basiske esterne er allerede kjente terapeutiske midler, særlig 3-metyl-flavon-8-karboksylatet av p-piperidinoetyl, 3-metyl-f lavon-8-karboksylat av, (3-morf olin-etyl, 3-metyl-f1avon-8-karboksylatet av p-dietyl-amino-etyl, 3-metyl-f lavon-8-karboksylatet av )3-di-n-propylamino-etyl, og 3-metyl-f lavon-8-karboksylatet av (3-di-isopropylamino-etyl.

Det er således mulig å fremstille p-piperidin- eller morfolin-etyl-esteren av 3-metyl-flavon-8-karboksylsyre, 'så vel som andre estere av den samme syren med forskjellige amino-alkoholer, ved direkte forestring, fortrinnsvis ved tran^orestring, idet man til f.eks. etyl-esteren av 3-metyl-flavon-8-karboksylsyren tilsetter et overskudd av den tilsvarende amino-alkohol i nærvær av en katalysator som f.eks. natriummetall. Den erholdte ester overføres deretter eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte

for fremstilling av estere av 3-metyl-flavon-8-karboksylsyre med amino-alkoholer, og med den generelle formel

hvori R' er -CH2-CH2- eller -CH2-CH2~CH2- og R2 og R<3>.hver står for en lavere alkylgruppe med ikke mer enn 4 karbonatomer eller

2 3

R og R sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danner

en morfolino- eller en piperidino-gruppe,

såvel som syreaddisjonssalter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at 2-hydroksy-3-allyl-propiofenor underkastes en isomeriseringsbehandling for å omdanne det til 2-hydroksy-3-propenyl-propiofenon, som deretter oksyderes med ozon ved en temperatur på omtrent 0°G i et reaksjonsmiljø bestående av maursyre og eddiksyre, hvorved det dannes 3-propionyl-salicyl-aldehyd som underkastes en alkalisk smeltebehandling for å

oksydere det til 3-propionyl-salicylsyre, og denne syre forestres med en lavere alkanol, hvoretter den lavere alkylester av 3-propionyl salicylsyre bringes til å reagere med natriumbenzoat og benzoyl-klorid ved en temperatur på 180 til 190°C hvorved det dannes en lavere alkylester av 3-metyl-flavon-8-karboksylsyre med formel

hvori R er en lavere alkylgfuppe med ikke mer enn 3 karbonatomer, og denne ester transforestres med en aminoalkohol med den generelle formel 2 3 hvori R', R og R har den ovennevnte betydning, eller eventuelt at den lavere alkylester hydrolyseres for fremstilling av den fri 3-metyl-flavon-8-karboksylsyre som deretter forestres med en amino-alkohol eller et funksjonelt derivat derav, og den erholdte ester overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter. For å fremstille injiserbare løsninger av disse basiske estrene, - overføres estrene til syre-addisjons-salter som er tilstrekkelig løselige i vann og er farmasøytisk tålbare. Mens hydrokloridet og tartratet av 3-metyl-flavon-8-karboksylåt av p-piperidin-etyl ikke er løselige i vann og følgelig ikke kan benyttes for fremstilling av injiserbare løsninger med tilstrekkelig konsentrasjon for å oppnå en effektiv terapeutisk effekt, finnes det andre syre-addis jons-salter av den utfelte ester som er tilstrekkelig løselige, f.eks. fosfatet og suksinatet.

Eksemplene nedenfor illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1: Hydrokloridet av 3- metyl- flavon- 8- karboksylat av 3- piperidin- etyl

3lEE2Pi2DY.ilSali2ylald.ehyd

Man går ut fra 2-hydroksy-3-propenyl-propiofenon som fremstilles ved isomerisering av 2-hydroksy-3-allyl-propiofenon på følgende måte: Til 110 g 2-hydroksy-3-allyl-propiofenon løst i 156 ml dietyl-glykol tilsettes under omrøring 49 g kalium-hydroksyd i tabletter, løsningen kokes under tilbakeløp i 8 timer, deretter avkjøles den til 20°C. Reaksjonsblandingen tilsettes 200 ml vann og 200 ml kloroform og den nøytraliseres med forsiktighet med konsentrert saltsyre til pH 6 - 7. Blandingen omrøres, man samler det nedre kloroform-lag og man ekstraherer den vandige fasen ennå en gang med 70 ml kloroform. Man avdamper løsningsmidlet fra kloroform-løsningene og man krystalliserer resten i metanol. Det oppnås 61 g 2-hydroksy-3-propenyl-propiofenon med smeltepunkt 82 - 85°C.

Man oksyderer 24,4 g 2-hydroksy-3-propenyl-propiofenon med ozon, suspendert i en blanding av 60 ml eddiksyre og 30 ml 90% maursyre, ved å la en strøm av.oksygen passere gjennom suspensjonen (15 l/h) inneholdende 7% O^. Reaksjonen utføres i løpet av 4-J time ved 0°C.

Når ozoneringen er avsluttet lar man en strøm av oksygen passere gjennom løsningen og denne kokes ved 40 - 45°C i 15 minutter.

Etter å ha holdt blandingen ved 40 -n45°C i ennu 15 minutter, heller man den langsomt ut i vann under omrøring. Et halvfast produkt, skiller seg ut og dette vaskes to ganger ved dekantering i vann, man løser det igjen i eter og vasker den eteriske løsningen med en løsning av natriumbikarbonat (ved å surgjøre denne løsningen med HC1 felles det ut 1,3 g 3-propionyl/salicylsyre), deretter vaskes den eteriske løsning med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat.

Man avdamper løsningsmidlet og destillerer resten under vakuum

og oppnår 14 g av det ønskede prodmkt som destillerte over ved 130 - 135°C ■ 2,5 mm Hg, og som ble fast ved avkjøling. Dette produktet kan direkte benyttes ved de videre trinn. Totalt utbytte: 67,2%. Ved omkrystallisasjon i ligroin oppnås et produkt med smeltepunkt 57 - 59°C.

3zEE2P-'-2Dyiz25ii£Y.i;EY.Ef:

En godt omrørt blanding av 9 g 3-propionyl-salicyl-aldehyd og 10 g kalium-hydroksyd varmes langsomt opp. Allerede ved omkring 110°C kan man se en ganske kraftig utvikling av hydrogen. Etter å ha varmet blandingen kraftig i -J time for til slutt å oppnå en temperatur på maksimum 200°C, lar man massen fullstendig avkjøles, og løser den igjen med kokende vann. Man avkjøler, filtrerer om nødvendig, surgjør løsningen langsomt med saltsyre og man isolerer bunnfallet som vaskes med litt kaldt vann. Etter krystallisasjon i fortynnet alkohol fåes 8,3 g 3-propionyl-salicylsyre. Smeltepunkt 124 - 125°C.

?_zE£2Ei°2Xiz2iY. 1SY. ■"• at

Man løser 6 g 3-propionyl-salicylsyre i 30 ml absolutt etanol og

.tilsetter litt konsentrert svovelsyre. Man varmer løsningen under tilbakeløp i 5 timer og lar den avkjøle, deretter fortynner man med vann og ekstraherer med eter. Man vasker de eteriske ekstrakter med en løsning av 5% natriumbikarbonat, deretter med

vann og til slutt tørker man over vannfritt natriumsulfat. Etter avdamping av løsningsmidlet får man 6 g 3-propionyl-etylsalisylat som man kan benytte direkte i videre trinn: Smeltepunkt 48 - 49°C.

3z!HSi¥iz£iBY2Hz§z2^yi!SaEE2!S£yiat

Man varmer en blanding av 3,4 g 3-propionyl-etylsalisylat, 19 g natrium-benzoat og 16 g benzoylklorid til 180 - 190°C i 8 timer. Man behandler reaksjonsblandingén med et overskudd av en isblandet

vandig løsning av 3% Na2C02 under sterk omrøring, omrøringen

fortsetter like til dannelsen av et fast produkt som man vasker

med vann. Etter krystallisasjon i ligroin fåes 4,1 g av 3-metyl-flavon-8-etylkarboksylat; Smeltepunkt 97 - 99°C.

£z!I'^yiZ:Éi5Y. o!]~§'~!S5Ekoksylsy_re

Til 1,23 g 3-metyl-flavon-8-etylkarboksylat tilsettes 40 ml 0,1N alkoholisk kaliumhydroksyd og blandingen kokes under tilbakeløp i to timer. Man konsentrerer løsningen til et lite volum ved inndamping under atmosfærisk trykk, man løser den igjen i vann og filtrerer om nødvendig, deretter felles den fri syre med saltsyre. Man får 1,2 g av den urene syre som etter krystallisasjon i metanol gir 1,01 g ren syre; Smeltepuntk 230 - 233°C.

Kloridet_ay 3-metyl-flavon-8-karboksylsyre

Man oppvarmer under tilbakeløp i 3 timer en blanding av 56 g 3-metyl-flavon-8-karboksylsyre og 53 g tionyl-klorid i 500 ml • benzen. Deretter avdestilleres benzen under vakuum, og ny tilsetning av benzen som destilleres av igjen for å fjerne de siste spor av tionyl-klorid. Man oppnår således det ønskede kloridet i teoretisk mengde, som man kan benytte direkte ved den etterfølgende kondensasjon.

!jY^E2!si2£iÉei_aY_2zm£iYi-£iaY2!2z§z!£B£1:)2'<;^yia!r_aY §zEiE£ri2,^Dzety-'-Man oppvarmer 50 g av kloridet av 3-metyl-f1avon-8-karboksyl6yren

i 650 ml benzen ved S0°C, og man tilsetter 22 g (3-piperidin-etanol. Man holder blandingen ved kokepunktet i 3 timer og deretter avkjøles den og filtreres. Man krystalliserer hele produktet fra filtratet i 95% etanol og man oppnår 61 g av produktet med smeltepunkt 230 - 233°C.

Eksempel 2: Hydrokloridet av 3- metyl- flavon- 8- karboksylat av

3- piperidin- etyl

Man suspenderer 7,29 g av 3-metyl-f1avon-8-karboksylsyren og 4,79 g av hydrokloridet av kloridet av (3-piperidin-etyl i 100 ml isopro-panol og man tilsetter til suspensjonen under omrøring 24,9 ml

2,09 N metanolisk KOH. Man varmer blandingen under tilbakeløp i 30 minutter, man avkjøler, avdamper løsningsmidlet ved.vannbad-temperatur under et trykk på 15 - 20 mm Hg. Resten blir løst igjen med benzen og en 5% løsning av Na2CC>2 og den organiske fasen separeres fra. Man vasker den organiske fase med vann, tørker den over vannfritt natriumsulfat og man inndamper til tørrhet

under redusert trykk. Man løser basen med eter og ved behandling med etanolisk saltsyre oppnås hydrokloridet som etter krystallisasjon i metanol smelter ved 230 - 233°C.

Eksempel' 3: 3- metyl- flavon- 8- karboksylat av B- piperidin- etyl

Man løser 100 mg natrium i 50 ml piperidin-etanol og man tilsetter eh løsning av 6 g 3-metyl-flavon-8-etylkarboksylat. Man lar

•blandingen stå ved vanlig temperatur i 24 timer, deretter varmes den opp under nitrogen-atmosfære til 90 - 100°C og man avdestillerer langsomt overskuddet av amino-alkohol og etanol som er dannet under reaksjonen i løpet av ca. 2 timer under et trykk på 7 - 8 mm Hg. Man løser'den oljeaktige resten i kald 0,1 N svovelsyre. Man filtrerer den sure løsningen (med karbon), man avkjøler den i is og man behandler den litt etter litt med en vandig løsning av 5% natrium-karbonat under omrøring like til fullstendig utfelling av basen som man samler opp, vasker og tørker. Utbytte: 6,2 g; smeltepunkt 80 - 85°C. Etter krystallisasjon i cykloheksan er smel tepunktet hevet til 85 - 86 C,

Eksempel 4; Suksinat av 3- metyl- flavon- 8- karboksylat av 3-piperidin- etyl

En løsning av 1,95 g 3-metyl-flavon-8-karboksylat av 3-piperidin-etyl i 10 ml aceton blir helt over i en løsning av 0,59 g ravsyre i 20 ml aceton. Man lar blandingen stå i kald tilstand over natten, man filtrerer fra det faststoff som er separert fra og man krystalliserer dette i metyl-etyt-keton (eller etyl-acetat). Utbytte: 1,85 g; man kan oppnå to former av krystallinsk produkt med smeltepunkt 113 - 115°C og 130 - 132°C. Løseligheten i vann ved romtemperatur var 25%.

Eksempel. 5: Ortofosfat av mono- 3- metyl/ flavon- 8- karboksylat av

3- piperidinetyl

Man løser 0,01 mol 3-metyl-f1avon-8-kårboksyl at av 3-piperidin-etyl i 10 volumenheter aceton ved en romtemperatur.... Under hurtig omrøring tilsetter man langsomt 0,01 mol H^ PO^ i form av en 85% løsning. Det ønskede saltet felles øyeblikkelig ut som en seig masse og, under hurtig omrøring omformes dette temmelig hurtig til krystallinsk form. Man avkjøler til 0°C for fullstendig utfelling, filtrerer, vasker med litt aceton og tørker under vakuum. Man krystalliserer råproduktet en gaqg i absolutt metanol og man oppnår et krystallinsk hvitt produkt med smeltepunkt 194 - 195°C. Utbytte: 3,0 g.

Løseligheten av dette saltet i vann var 25% ved vanlig temperatur.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av estere av 3-metyl-flavon-8- karboksyl syre med amino-alkoholer, og med den generelle formel hvori R' er -CH2-CH2~ eller -CH2-CH2~CH2- og R<2> og R<3> hver står for eri lavere alkylgruppe med ikke mer enn 4 karbonatomer. eller R 2 og R 3 sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet,danner en morfolino- eller en piperidino-gruppe, såvel som syreaddisrj.onssalter derav,karakterisert ved at 2-hydroksy-3-allyl-propiofenon underkastes en isomeriseringsbehandling for å omdanne det til 2-hydroksy-3-propenyl-propiofenon, som deretter oksyderes 'med ozon ved en temperatur på omtrent 0°Ci et reaksjonsmiljø bestående av maursyre og eddiksyre, hvorved det dannes 3-propionyl-salicyl-aldehyd som underkastes en alkalisk smeltebehandling for å oksydere det til 3-propionyl-salicylsyre, og denne syre forestres med en lavere alkanol, hvoretter den lavere alkylester av 3-propionyl-salicylsyre bringes til å reagere med natriumbenzoat og benzoyl-klorid ved en temperatur på 180 til 190°C hvorved det dannes en lavere alkylester av 3-metyl-flavon-8-karboksylsyre med formel hvori R er en lavere alkylgruppe med ikke mer enn 3 karbonatomer, og denne ester transforestres med en aminoalkohol med den generelle formel hvori R<1>, R 2 og R 3 har den ovennevnte betydning, eller eventuelt at den lavere alkylester hydrolyseres for fremstilling av den fri 3-metyl-f1avon-8-karboksylsyre som deretter forestres med en aminoalkohol eller et funksjonelt derivat derav, og den erholdte ester overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.