PT97419A - Processo para a preparacao de derivados de piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

i i
Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: David Anthony Roberts, Arnold Harry Ratcliffe e Robert Hugh Bradbury, residentes no Reino Unido), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIDINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de piridina e, mais particularmente, a novos derivados de piridina que possuem propriedades farmacologica-mente adequados como antagonistas, pelo menos em parte, de uma ou várias das acçoes das substâncias conhecidas como angio-tensinas e, am particular, das conhecidas como angiotensina II (daqui em diante referidas como "AII"), A presente invenção re£ere-se também a composiçoes farmacêuticas dos novos compostos para utilização no tratamento de doenças ou estados médicos, tais como, hipertensão, deficiência digestiva ou cardíaca e/ou hiperaldosteronismo em animais de sangue quente (incluindo o homem), assim como, noutras, doenças ou estados médicos em que o sistema renina-angiotensina-aldosterona tem um papel causal significativo. A presente invenção inclui também processos para o fabrico dos novos compostos e a sua utilização no tratamento de uma das doenças ou estados médicos atrás referidos e para a produção de novos produtos farmacêuticos para utilização nesses tratamentos médicos.
As angiotensinas sao mediadores
SB 1 Ίίί1 η---- iUji,'^tUÍ2>^^‘^^S^^^l^ld^í‘*iluÍtJ^i^Ji^n','ir.''tLpitif. chave do sistema renina-angiotensina-aldosterona que esta envolvido no controlo da homeostase e do equilíbrio fluído/ eletrólito em muitos animais de sangue quente, incluindo o homem. A angiotensina conhecida como AII é produzida pela acçao da enzima de conversão da angiotensina (ACE) a partir de angiotensina I, ela própria produzida pela acçao da enzima renina a partir da proteína do plasma do sangue angiotensinoge-neo, A AII é um espasmogéneo potente especialmente na vascula-tura e e conhecido por aumentar a resitencia vascular e a tensão arterial. Além disso, as angiotensinas sao conhecidas por estimularem a libertação de aldosterona e, assim, originarem congestão vascular e hipertensão por mecanismos de retenção do sódio e de fluídos. Existem, assim, várias possiblididades diferentes de intervenção farmacológica no sistema renina--angiotensina-aldosterona para controlo terapêutico da tensão arterial e/ou equilíbrio fluído/electrólito, incluindo, por exemplo, a inibição de acçoes de renina ou ACE. Contudo, permanece uma necessidade contínua para uma tentativa alternativa devido aos efeitos secundários e as reacçoes idiossincráticas associadas com qualquer tentativa terapêutica particular.
No pedido de Patente Europeu co-pendente, publicação na 412848 estão descritos determinados derivados de quinolina possuindo actividade antagonista de AII.
Descobriu-se, agora, que os compostos desta invenção (apresentados adiante), supreendentemente, antagonizam uma ou várias das acçoes das substâncias conhecidas como angiotensinas (em particular de AII) e assim minimizamos efeitos fisiológicos associados com a sua presença nos animais de sangue quente (incluindo o homem) e isto é a base desta invenção.
De acordo com esta invenção proporciona-se um derivado de piridina da fórmula I (apresentada adiante, em conjunto com outras fórmulas químicas identificadas por números romanos) em que R1 representa hidrogénio, alquilo _ p (Cf-Cg), ciclo-alquilo(Cg-Cg), fenilo ou alquilo(C^ ^) substi- 2 tuido, contendo o último um ou vários substituintes fluor ou suportando um substituinte ciclo-alquilo(Cg-Cg), alcoxi (0χ-0^) ou fenilo; R^ representa hidrogénio, alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo(Cg-Cg), ciclo-alquilo(Cg-Cg)-alquilo(C^-C^) , carboxi, alcoxi(C^-C^)-carbonilo, alquenil(Cg-Cg)-oxi-carboni- lo, cinao, nitro, fenilo ou fenil-alquilo(C^-C^; é seleccio- nado de halogéneo, alcoxi(C-^-C^), amino, alquilamino e dial- quilamino com um máximo de 6 átomos de carbono, e quaisquer das significações definidas para R^; R^ é seleccionado de hidrogénio, alquilo(C^-C^), suportando, opcionalmente, um grupo substituinte amino, alcano (C^-C^)-il-amino, fenilcarbo- nilamino, hidroxi ou alcoxi(C^-C^), carboxi, alcoxi(C^-C^)- -carbonilo, alquenil(C^-C^)-oxi-carbonilo , ciano, nitro, carba- moílo, alcano(C^-C^)-ilo, N-alquil-carbamoílo e di-(N-alquil) carbamoílo com um máximo de 7 átomos de carbono, halogeneo, amino, alquil-amino, e di-alquil-amino com um máximo de 6 átomos de carbono, 3-alquil(C^-C^)-ureído e alcano(Cj-C^)- -il-amino; ou R^ representa um grupo da fórmula - A .A .B 1 2 em que A representa carboniloxi, A represenfe alquileno(C^--Cg) e B ê selecionado de hidroxi, alcoxi(C^-C^), fenil-oxi, fenil-alcoxi(C^-C^), piridil-alcoxi(C^-C^), 4-morfolino-alcoxi (C^-C^), fenil-amino, amino, alquil-amino e di-alquil-amino com um máximo de 6 átomos de carbono, alcano(C^-C^)-il-amino, alquil(C^-C^)-sulfonil-amino, fenil-sulfonil-amino, sufonil- -amino(-NH.SO2.NH2), carboxamidometilamino (-NH.CH2CO.NH2), alcano(C^-C^)-il-oxi, fenil-carbonil-oxi, amino-carbonil-oxi (-O.CO.NH2), alquil(C^-C^)-amino-carbonil-oxi, carboxi, alcoxi (C^-C^)-carbonilo, carbamoílo, N-alquil-carbamoílo e di-(N--alquil)-carbamoilo com um máximo de 7 átomos de carbono, alcano(C.-C,)-ilo, 4-morfolino, 1-imidazolilo e succinimido; ou B representa um grupo de fórmula -A .B em que a representa oxi, oxicarbonilo ou imino e B representa um anel heterociclo saturado ou insaturado de 5 3 a 6 elementos contendo 1 ou 2 ãtmos de azoto e ligado a A"’ por um átomos de carbono do anel; ou A representa oxicarbonilo e B1 representa um grupo 4-morfolino ou um anel heterociclo saturado de 5 ou 6 elementos con- 3
tendo 1 ou 2 átomos de azoto, suportando, opcionalmente, um grupo alquilo(C^-C^) ligado a A por um átomo de c.zoto do anel; e em que em o remanescente dos átomos do anel sao ^ 3 4 átomos de carbono; ou R e R em conjunto formam alquileno (Cg-Cg), dos quais um grupo metileno pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo carbonilo ou alquenilenoÇC^-C^); representa hidrogénio; R^ representa hidrogénio ou alquilo (Ci~C^); R^ é seleccionado de hidrogénio, alquilo,(C^-C^), alcoxi(C^-C^), halogéneo, tri-fluoro-metilo, ciano e nitro; X representa fenileno, opcionalmente, suportando um substituin-te seleccionado de alquilo(C^-C^) , alcoxi(C^-C^) , halogéneo, alcano(C^-C^)-ilo, tri-fluoro-metilo, ciano e nitro, ou X representa uma ligacao directa entre o grupo fenilo adjacente e o átomo de carbono suportando R^ e R^ Z representa lH-tetra- zol-5-ilo, -C0.NH.(lH-tetrazol-5-ilo) ou um grupo da formula 9 8 -CO.NH.SC^.R em que R representa hidrogénio ou um radical nao téxico, biodegradável de um álcool ou fenol fisiológicamen- R- te aceitavel, 9 ’ representa alquilo(C^-Cg) , ciclo-alquilo (C3-C8) ou fenilo e em que qualquer um dos referidos radicais fenilo pode ser nao substituído ou suportar 1 ou 2 substituin-tes independentemente seleccionados de alquilo(C^-C^), alcoxi (C^-C^), halogéneo, ciano e tri-fluoro-metilo; ou um seu N--óxido: ou um seu sal nao tóxico. Ê de notar que, dependendo da natureza dos substituíntes, determinados compostos da fórmula I podem possuir um ou vários centros quirais e podem ser isolados numa ou várias formas racémicas ou opticamente activas. Ê de notar que esta invenção refere-se a qualquer forma de um tal composto de fórmula I que possua as propriedades farmacológicas adequadas atras referidas, sendo bem conhecidos como fazer as formas opticamente activas. por exemplo, por síntese a partir de intermediários quirais adequados, e como determinar as suas propriedades farmacológicas, por exemplo, por utilização dos ensaios padrao descritos adiante. Ê de notar que os termos genéricos tais como, "alquilo" incluem as variantes de cadeia linear 4
ou ramificada auando o número de átomos de carbono ou nermite. Contudo, auando um radical Darticular, tal como, "propilo” e dado, e especifico da variante de cadeia linear, sendo as variantes de cadeia ramificada tais como "isopropilo" especifi-camente nomeada auanto necessário. A mesma convencao aolica--se a outros radicais.
Uma significação particular para 12 3 R , R ou R quando representam alquilo e, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isooronilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo ou hexilo; e quando E representa ciclo-alauilo é, por exemplo, ciclo-pronilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo.
Uma significação particular para 12 R ou R quando representam alquilo suportando um ou vários substituintes flúor é, por exemplo, fluoro-metilo, tri-fluoro--metilo, 2,2,2-tri-fluoro-etilo ou penta-fluoro-etilo; e, quando representa alauilo suportando um substituinte ciclo--alquilo, alcoxi(C^-C^) ou fenilo, é, por exemplo, ciclo-pro-pil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-metoxi--etilo, 2-etoxi-etilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo.
Uma significação particular para 2 R quando representa ciclo-alauil-alauilo e, nor exemplo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-ciclo-pentil-etilo; e auando representa fenil-alquilo é, por exemplo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo.
Uma significação particular para 2 4 R ou R quando representa alcoxi-carbonilo e, por exemplo, etoxi-carbonilo ou propoxi-carbonilo; e quando representa alquenil-oxi-carbonilo é, por exemplo;, alil-oxi-carbonilo, 2-metil-2-proprnil-oxi-carbonilo ou 3-metil-3-butenil-oxi--carbonilo. ^ g y Uma significação particular para R , R ou R , ou para um substituinte opcional que possa estar presente auando X representa fenileno, auando representam alquilo é, por exemplo, metilo ou etilo.
Uma significação particular para 5 p3 -nk d7 R , R , R ou para presente quando X é, por xemplo, fluór
é fenileno, auando representam halogéneo , bromo ou iodo.
Uma significacao particular para 3 7 R , R ou para um substituinte opcional aue pode estar presente quando X representa fenileno, auando representa alcoxi é, por exemplo, metoxi ou etoxi.
Uma significação particular para R^ ou R^ quando representa alquil-amino é, por exemplo, metil--amino, etil-amino ou butil-amino; e quando representa di--alquil-amino é por exemplo, di-metil-amino, di-etil-amino ou di-propil-amino.
Significações particulares para R sao, a título de exemplo, para alcanoil-amino: formamida, acetamido ou propanamido; para alcanoílo; formilo, acetilo ou butirilo; para N-alquil-carabamoílo: N-metil ou N-etil--carbamoílo; para di(N-alquil)carbamoílo; N,N-di-metil-carba-moílo ou N,N-di-etil-carbamoílo; para 3-alquil-ureído, 3-etil--ureido ou 3-propil-ureido; e para alquilo quportando um substituinte amino, alcanoil-amino, fenil-carbonil-amino, hidroxi ou alcoxi: amino-metilo, 2-amino-etilo, acetilamino-metilo, acetilamino-etilo, propionilamino-metilo, propionilamino-etilo, fenilcarbonilamino-etilo, fenilcarboilamino-etilo, hidroxi- -metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo ou 2-etoxi-etilo.
Uma significação particular para 3 4 R e R quando formam em conjunto, alquileno(C^-C^) e, por exemplo, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno; quando formam em conjunto alquinileno(C^-C^) é, por exemplo,, 1--propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno ou 3-butenileno; e quando formam em conjunto alquenilenoC^-C^) em que um dos grupos metileno é substituído por um grupo carbo-nilo é, por exemplo, 1-oxopropilideno, 3-oxopropilideno, 1- -oxobutilideno ou 4-oxobutilideno.
Uma significação particular para 6 'χ. · 'χ. ·
um quando este representa alcanoílo é, por exemplo, formilo, acetilo ou propionilo. 2 *
Uma significação particular para A~ é por exemplo, metileno, etileno, trimetileno ou tetrameti-leno, em que qualquer um dos grupos metileno pode suportar 1 ou 2 substituintes metilo.
Uma significação particular para B inclui, por exemplo, para alcoxi:metoxi, etoxi e isopropoxi; para fenil-alcoxi: benziloxi; para piridilalcoxi: 2-piridilme-toxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi e 3-piridilmetoxi; para 4-morofolino-alcoxi: 4-morfolino-metoxi e 4-morofolino--etoxi; para alquilamino: metilamino, etilamino e butilamino; para di-alquilamino, di-metilamino, di-etilamino e di-propil-amino; para alcanoilamino: formamido, acetamido e propanamido; ar a alquisulfonilamino: metilsulfoni lamino e etilsulfoni lami- o; para alcanoiloxi : ecetiloxi e prop ioniloxi ; para alqui lami- oc arboniloxi: meti laminocarboniloxi e etil aminocarboni loxi; ar a alcoxicarbonilo : metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e pr opo- ic arbonilo; para N- alquilcarbamoílo: N-metil e N-etilcarb amoí- o; para di(N-alqui 1)carbamoilo: N,N- -dimetilc larbamoilo e N,N- di etilcarbamoílo; e para alcanoílo: f ormilo, acetilo e pr opio- il 0 . Uma signij Eicaçao particular para 1 quando represent :a um anel heterc Dciclico insaturado de 5 B a 6 elementos contendo 1 ou 2 átomos de azoto é, por exemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; e, quando representa um anel heterocilico saturado de 5 ou 6 elementos contendo 1 ou 2 átomos de azoto é, por exemplo, pirrolidinilo pirazilinilo ou piperidinilo. UMa significação .1 imidazolidinilo, particular para um grupo alquilo que pode ser presente em B quando representa um anel heterociclico saturado de 5 ou 6 elementos é, por exemplo, metilo ou etilo. 7
Uma significação particular para R quando representa um radical não tóxico, bio-degradável de um álcool ou fenol fisiológicamente aceitável é, por exemplo um radical derivado de alcanol(C^-C^), tal como, metanol ou etanol ou fenol, glicerol ou análogos.
Uma significação particular para 8 R quando representa alquilo e, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou pentilo; quando representa ciclo-alquilo é, por exemplo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo.
As significações particulares para substituintes opcionais que podem estar presentes nos radicais fenilo incluem, a titulo de exemplo, para halogáneo: flúor, cloro e bromo; para alquilo: metilo e etilo; e para alcoxi: metoxi e etoxi.
Uma significação específica para X que e de particular interesse é, por exemplo, p-fenilo.
Uma significação preferida para 1 3 - R ou R e por exemplo, metilo ou etilo.
Uma significação preferida para R é, por exemplo, hidrogénio, fenilo nao substituído ou fenilo suportando um ou dois sustituintes independentemente seleccio-nados de metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano e tri-fluoro-metilo. UMa significação preferida para 4 , R e, por exemplo, hidrogénio, alcoxi-carbonilo (especialmente metoxicarbonilo) ou alqueniloxicarbonilo (especialmente alil-oxicarbonilo) .
Uma significação preferida para 3 /j, R R quando, em conjunto, formam alquileno é, por exemplo, trimetileno ou tetrametileno, sendo o último especialmente preferido. 6 7
Um valor preferido para Ru, R ou R8 e> pGr exemplo, hidrogénio. 8
Uma significação preferida para Z é, por exemplo, lH-tetrazol-5-ilo e é especialmente preferido quando ligado orto ao grupo X.
Uma combinação particularmente
_ 12 preferida de significações e, por exemplo, quando R e R representam alquilo (tal como quando R^ representa metilo 3 1 ou etilo e R representa metilo ou etilo) ou R representa 3 4 alquilo (tal como me til ou etilo) e R em conjunto com R forma alquileno (tal como trimetileno, tetrametileno ou penta-metileno).
Uma combinação ainda particularmente _ 4 preferida de significações e, por exemplo, quando R representa 2 hidrogénio e R representa fenilo nao substituído ou fenilo suportando um ou dois substituintes independentemente seleccio-nados de alquilo(C^-C^) (tais como metilo, etilo ou propilo), alcoxi(C^-C^) (tais como metoxi ou etoxi), halogéneo (tal como flúor, cloro, bromo ou iodo) ciano e trifluorometilo.
Uma combinação ainda particularmente _ 2 preferida de significações ê, por exemplo, quando R representa - 4 hidorgenio e R representa alcoxicarbonilo (tais como metoxi-carbonilo ou etoxicarbonilo) ou alqueniloxicarbonilo (tais como aliloxicarbonilo).
Um grupo de compostos desta invenção que é de particular interesse inclui os compostos de fórmula X 2 3 5 6 7 I em que R,R,R,R,R,R,XeZ possuem quaisquer significações atrás definidos e R^ representa um grupo de fórmula 12 12 A .A ,B em que A , A e B possuem quaisquer dos significados atrás definidos; e os seus sais nao tóxicos.
Um grupo preferido de compostos da fórmula I incluem os compostos de fórmula I em que X representa p-fenileno e Z representa lH-tetrazol-5-ilo, e em que 1 2 3 4 5 6 7 R, R,R,R,R,R,eR possuem quaisquer das significações atrás definidas; e os seus sais nao tóxicos. Especialmente preferidos dentro deste grupo são os compostos em que Z está . na posição orto relativo a X. 9
Um grupo particularmente preferido de compostos da fórmula I inclui os compostos de fórmula I •^ 2 3 5 em que R , R , R , R , e R possuem quaisquer das significações - 4
atras definidas, R representa alcoxi(C^-C^)-carbonilo ou alquenil^g-C^-oxicarbonilo, representa hidrogénio e Z representa carboxi ou lH-tetrazol-5-ilo; e os seus sais não tóxicos.Especialmente preferidos dentro deste grupo são os compostos em que Z esta na posição orto relativamente a X e, particularmente, em que Z representa lH-tetrazo-5-ilo.
Um grupo ainda particularmente preferido de compostos desta invenção inclui os compostos de fórmula Ia em que n representa um numero inteiro 1, 2 ou 3; Rz representa hidrogénio ou um substituinte seleccionado de alquilo(C^-C^) , alcoxi(C^-C^) , halogéneo, alcano(C-^-C^)- -ilo, trifluorometilo, ciano e nitro; Za representa lH-tetra- 12 7 zol-5-ilo ou carboxi; e R , R , R possuem quaisquer dos significações atrás definidos; e os seus sais nao tóxicos. De especial interesse dentro deste grupo sao os compostos em que Za representa lH-tetrazol-5-ilo,
Um grupo ainda particularmente preferido de compostos desta invenção inclui compostos da fórmula Ib em que R^, R^, R^, e R7 possuem qualquer das signi ficações atrás definidas; Rz representa hidrogénio ou um substituinte seleccionado de alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), halogéneo, alcano(C^-C^)-ilo, trifluorometilo, ciano e nitro; Rx e Ry são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), halogéneo, ciano e trifluorome-tilo; e Zb representa 1-tetrazol-5-ilo ou carboxi; e os seus sais nao tóxicos. Especialmente preferido dentro deste grupo sao os compostos em que Z representa lH-tetrazol-5-ilo.
Os compostos desta invenção que sao de particular interesse incluem, por exemplo, as formas de realizaçao específicas apresentadas adiante nos exemplos que a acompanham. Destes, os compostos de fórmula I descritos nos exemplos 2, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14 e 41 sao de especial interesse e estes compostos, ou os seus sais nao tóxicos, proporcionam-se como um aspecto mais desta invenção. 10
Embora todos os compostos de fórmula I possam formar sais com ácidos adequados, é de notar que os compostos de fórmula I em que z é diferente de um grupo - 2 4 ester ou em que R ou R suporta um grupo carboxi podem formar sais com bases, assim como, com ácidos. Os sais nao tóxicos particularmente adequados para estes compostos incluem também, por exemplo, sais com bases que proporcionam catioes fisiologi-camente aceitáveis, por exemplo, sais de metais alcalinos (tais como sódio e potássio), metais alcalino terrosos (tais como magnésio e cálcio), e de alumínio e amónio, assim como, sais com bases orgânicas adequadas, tais como, com etanolamina, metilamina, dietilamina ou trietilamina, assim, como os sais com ácidos que formam anioes fisiológicamente aceitáveis, tais como, sais com ácidos minerais, por exemplo, com haloge-netos de hidrogénio (tais como ácido clorídrico e ácido bromí-drico), ácido sulfúrico e fosfórico, e com ácidos orgânicos fortes, por exemplo, com ácidos p-toluenosulfónico e metanosul-f onico.
Os compostos de fórmula I podem obter-se por procedimentos normais da química orgânica bem conhecidos na especialidade para a produção de compostos estruturalmente análogos. Proporcionam-se tais procedimentos como mais um aspecto desta invenção e incluem, a título de exemplo, os procedimentos seguintes em que os radicais genéricos possuem qualquer das significações atrás apresentadas, excepto se indicado de outro modo: a)
Para os compostos em que Z represen ta carboxi (isto e em que Z representa um grupo da fórmula 8 8 .CO.OR em que R representa hidrogénio), um derivado de ácido carboxilico da fórmula II, em que Q representa um grupo carboxi protegido seleccionado de alcoxi(C^-C^)-carbonilo (especialmente metoxi-, etoxi-, propoxi- ou t-butoxi-carbonilo), fenoxicar-bonilo, benziloxicarbonilo e carbamoílo, é convertido a carboxi . A conversão pode efectuar-se, por exemplo, por hidrólise, convenientemente, na presença de uma 11
base adequada, tal como, um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio. A hidrólise efectua-se, em geral, na presença de um solvente ou diluente aquoso adequado, por exemplo, num alcanol(C^-C^) aquoso, tal como, metanol ou etanol aquoso. Contudo, pode também efectuar--se numa mistura de um solvente aquoso e um nao aquoso, tais como, água e tolueno utilizando um catalisador de transferência de fase convencional, amónio quaternário. A hidrólise efectua--se, em geral, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 0 e 120°C, dependendo da reactividade do grupo Q. Em geral, quando Q representa carbamoílo sao necessárias temperaturas que variam, por exemplo, entre 40 e 120°C para efectuar a hidrólise.
Alternativamente, quando Q representa benziloxicarbonilo a conversão pode também efectuar-se por hidrogenólise, por exemplo, utilizando hidrogénio a 1 a 3 bar na presença de um catalisador adequado, tal como, paládio em carvao ou um sulfato de cálcio, num solvente ou diluente adequado, tal como, um alcanol(C^-C^) (tipicamente etanol ou 2-propanol) e a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 0 e 40°C. Além disso, quando Q representa t-buto-xicarbonilo a conversão pode também efectuar-se por hidrólise a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 0 e 100°C, na presença de um catalisador ácido forte, tal como ácido trifluoroacético. A hidrólise pode efectuar-se num excesso de acido ou na presença de um diluente adequado, tal como, tetrahidrofurano, éter t-butil-metílico ou 1,2-di-metoxi-etano. b) Para em que Z representa tetrazolil em que L representa um grupo d tritilo, benzidrilo, trialquil- -estanho ou tributi 1-estanho) a um azoti o do radical tetrazolil os compostos de fórmula I o, um composto de fórmula III e protecçao adequado, tal como estanho (por exemplo trimetil-ou trifenil-estanho, ligado o, é desprotegido. efectuar do grupo para reza
As condiçoes de reacçao utilizadas a desprotecçao dependem necessáriamente da natu-L. Como uma ilustração, quando representa triti- 12
lo, benzidrilo, trialquil-estanho ou trifenil-estanho, as condiçoes de decomposição incluem, por exemplo, hidrólise catalítica ácida num ácido mineral (tal como, ácido clorídrico aquoso), convenientemente, num solvente aquoso (tal como dioxa-no ou 2-propanol aquosos). Alternativamente, um grupo tritilo ou benzidrilo pode ser removido por hidrogenólise, por exemplo, como descrito (a) anterior para a conversão de um benziloxicar-bonilo ou um carboxi.
Os compostos de fórmula III em que L representa trialquil-estanho ou trifenil-estanho podem obter-se, por exemplo, por reacçao de um nitrilo da fórmula IX com uma azida de trialquil-estanho, tal como, azida de tributil-estanho, ou azida de trifenil-estanho respectivamente. A reacção efectua-se convenientemente, num solvente ou diluente adequado, tal como, tolueno ou xileno, e a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 50 e 150°C. Num procedimento modificado, um composto de fórmula I em que Z representa tetra-zolilo pode obter-se directamente por remoção iii situ do grupo trialquil-estanho ou trifenil-estanho sem isolamento anterior do composto de fórmula III, por exemplo, por adiçao de um ácido mineral aquoso ou cloreto de hidrogénio gasoso à mistura de reacçao. Os nitrilos da fórmula IX podem obter-se, por exemplo, por alquilaçao de uma piridona de fórmula IV em que R e R sao diferentes de hidrogénio, com um nitrilo da fórmula X em que Hal, representa um grupo de remoção adequado tal como cloro, bromo, iodo metanosulfoniloxi ou p-toluenosulfonil-oxi, utilizando condiçoes semelhantes às utilizados no processo (c) descrito adiante. Os compostos necessários de fórmula X podem produzir-se por procedimentos normais, tais como, os ilustrados no esquema I para compostos em que X representa fenileno, ou partir de um composto de fórmula XI utilizando métodos da química orgânica bem conhecidos na especialidade. Alternativamente, os nitrilos da fórmula IX podem obter-se a partir de conversão, passo a passo, de um composto de fórmula I em que Z representa um grupo da fórmula -C0.0R , sob condiçoes normais. Os nitrilos da fórmula IX podem também obter- 13
-se, por exemplo, por reacçao de uma piridina da formula VII em que representa um grupo removível adequado (tal como, cloro, bromo, iodo, metanosulfonilo, metanosulfoniloxi, p--toluenosulfoniloxi ou trifluorometano-sulfoniloxi) com um álcool da fórmula XI, utilizando condiçoes semelhantes ás utilizadas no processo (d) descrito adiante. 0 álcool da fórmula XI pode obter-se, por exemplo, por procedimento padrao, tais como, os ilustrados no esquema 1 para compostos em que X representa fenileno, ou por anologia com o esquema 2. Numa outra alternativa, os nitrilos da fórmula IX podem obter-se como ilustrado no esquema 4 para compostos em que X representa fenileno. As azidas de trialquil-estanho e as azidas de trife-nil-estanho estão comercialmente disponíveis ou podem preparar-se por procedimento normalizados bem conhecidos na espacialida-de, tais como, reacçao de um halogeneto de trialquil-estanho com uma azida de metal alcalino.
Alternativamente, os compostos da fórmula III podem obter-se, por exemplo, por reacçao de uma piridina da fórmula VII em que é como atrás definido, com um álcool da fórmula XII sob condiçoes semelhantes ás descritas no processo (d) adiante. Os alcóois de fórmula III podem obter-se por exemplo, a partir do composto bromometilo apropriado por procedimentos normais, tais como, os apresentados no esquema 2. Ê de notar que um composto de fórmula III pode também obter-se a partir de outro composto previa-mente preparado da fórmula III utilizando interconversoes normais de grupos funcionais, de um grupo ou grupos funcionais já presentes no último composto. Tais interconversoes sao bem conhecidas na especialidade. Por exemplo, um composto , 4 da formula III em que R representa um grupo alcoxicarbonilo pode converter-se num composto de fórmula III em que R^ representa um grupo acido carboxilico, por hidrólise de base ou num composto de fórmula III em que R^ representa um grupo um grupo hidroximetilo por redução com, por exemplo, um ciano--boro-hidreto de metal alcalino. 0 grupo hidroximetilo pode 14
depois, por exemplo, ser convertido no seu sal de sódio com um hidreto de metal alcalino e alquilado com, por exemplo, um alquil-halogeneto (tal como iodometano) para proporcionar um grupo alcoxi-metilo. Alternativamente, o grupo hidroxi--metilo pode, por exemplo, converter-se num grupo halo metilo (por exemplo num grupo cloro-metilo com cloreto de metano--sulfonilo e trietil-amina), o qual se pode depois converter num grupo amino-metilo por reacçao com amónia, a uma temperatura elevada, num autoclave. Subsequentemente, se é necessário Φ 4 um composto da formula III em que R representa um grupo alca-noílamino, fenilcarbonilamino ou 3-alquilureído, o grupo amino-metilo pode, por exemplo, ser acilado, sob condiçoes padrao, com um agente de acilaçao ou benzoílaçao apropriado, ou pode reagir com um alquil-isocianato. c) Uma piridona da fórmula IV em que R1 3 e R sao diferentes de hidrogénio é alquilada com um compos- to da formula V em que Hal. representa um grupo ri emovivel ade :quado tal como c lor o , bromo, iodo, metano-sulf oni .loxi ou p-t :olueno -sulfoniloxi • A reacção efectua-se, em geral, na pr ese: nça de uma base adequada, por exemplo, um alcoxido de metal alcalino, tal como, metóxido de sódio ou etóxido de sodio ou um hidr eto de metal alcalino, tal como, hidreto de sódio ou um carbonato < ie metal alcalino, tal como. , carbonato de sódio ou potássio , ou uma base orgânica, tal como, di-iso- -propil-etil-amina e num solvente ou diluente adequado, por exemplo, um alcanol(C^-C^), tal como, metanol ou etanol, quando se utiliza um alcóxido de metal alcalino, ou um solvente adequado tal como N,N-di-metil-formamida ou N-metil-pirrolidona e a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 10 a 100°C. Alternativamente, pode utilizar-se um hidróxido de amónio quaternário numa mistura de um solvente aquoso e um nao aquoso tal como água e di-cloro-metano. Para efectuar o processo (c), quando o material de partida Z é um grupo ácido, sao necessários, em geral, aproximadamente dois equivalentes molculares de uma base adequada, enquanto que quando 15
Z e um grupo nao acido a presença de um equivalente molecular numa base adequada é, em geral, suficiente. 0 p rocedimento (c) é parti cularmente ade quado para a produção dos compostos de fórmula I em que Z r epresenta um grupo da fórmula -C0.0R em •n 8 ' que R e diferente de hidrogénio, em que pc >r exemplo r epre :senta alquilo(C^~ 1 o ) , benzilo ou fenilo, compostos que sao também materiais de partida de fórmula II para a reacçao desc .rita em (a) ante- rio r. Da mesma forma, util] Lzando um pr oc edimento analogo, mas partindo dí b derivados de íalometí1-te itra zolilo a propriados da fórmula IV, os materi .ais de partida de fórmula III podem obt er-se para p rocedimentc (b) • Mui tas das >iri< iinas d e formula IV sao já conhe cidas e as r est antes podem ser feitas por analo- gia utilizando procedimentos normais da química orj ^ânica bem con hecidos na especialid ade, por exempl o, como des ícrito nos trabalhos normalizados da química heterocíclica, tais como, os editados por Elderfield ou utilizando os procedimentos descritos em Monatshefte fur Chemie, 1969, 100, 132; J. Chem. Soc.(B), 1968, 866; Liebigs. Ann. Chem., 1982, 1656 ou 1979, 371; heterocycles, 1982, 13, 239; Pedido de Patente Europeia, Publicação ne 177965; ou por analogia. Alternativamente, as piridonas da fórmula IV em que R representa fenilo ou fenil-alquilo substituído ou nao substituídos podem obter-se como apresentados no esquema 3 (ou por analogia) para os compostos 1 3 4 em que R e R sao metilo ou etilo e R representa hidrogénio.
Os compostos necessários da fórmula V (e também de fórmula VI) podem produzir-se por procedimentos padrao, tais como, os que estio ilustrados no esquema 1 para compostos em que X representa fenileno. Alternativamente, um composto da fórmula V ou fórmula VI pode obter-se a partir de um composto de fórmu- g la VIII (em que Z representa o grupo C0.0R ) ou de um composto de fórmula XII respectivamente, utilizado procedimentos da química orgânica bem conhecidos na especialidade.
Os compostos da fórmula VI em que X.representa fenileno e R5 e R6 representam hidrogénio podem 16
também obter-se, convenientemente, por reacçao de um reagente de Grignard, formado a partir de um 4-bromo-tolueno adequadamente substituído, com um halogeneto de tri-alquil-estanho, tal como, cloreto de tributil-estanho, seguido da reacçao do composto fenil-tri-alquil-estanho (substituído resultante) com um bromobenzonitrilo na presença de uma catalisador paládio (0), tal como, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, e azo(bisiso-butironitrilo). 0 4’-metil-bifenilcarbonitrilo substituído resultante pode, depois, converter-se num composto de fórmula VI efectuando os passos (b), (c) e (d) de uma forma semelhante à apresentada no esquema I, Alternativamente os 4'-metilbife-nilcarbonitrilos adequadamente substituídos podem obter-se por reacçao de acido 4-metifenilburónico com um bromobenzonitrilo apropriadamente substituído na presença de um catalisador paládio adequado, tal como, cloreto de paládio (II) ou tetra-quis(trifenilfosfina)paládio, e azo)bisisobutironitrilo). d) 0 derivado de piridina da fórmula VII em que Y representa um grupo removível adequado (tal como cloro, bromo, iodo, metano-sulfonilo, metano-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi ou trifluorometano-sulfoniloxi) reage com um álcool da fórmula VIII. A reacçao efectua-se, em geral, na presença de uma base adequada, por exemplo, um alcoxido de metal alcalino, tal como, metóxido ou etóxido de sódio ou um hidreo de metal alcalino, tal como, hidreto de sódio e um solvente ou diluente adequado, por exemplo, alcano(C^-—C^), tal como, metanol ou etanol, quando se utiliza um alcóxi-do de metal alcalino, ou um solvente polar, tal como, N,N--dimetilformamida. Alternativamente, pode utilizar-se um álcool da fórmula VIII na forma do seu sal de metal alcalino pré--formado (quando Z é um grupo nao ácido) ou de um sal de di--metalalcalino (quando Z representa um grupo ácido). A reacçao efectua-se, normalmente, a uma temperatura compreendida entre 40 e 120°C. A reacçao pode efectuar-se, de preferência, com um composto de fórmula VIII na presença de um catalisador ácido, tal como, ácido p-tolueno-sulfónico, em vez de, sob 17
condiçoes básicas, na presença de um solvente ou diluente inerte, tal como, tolueno. Uma outra alternativa é aquecer, em conjunto , um composto da fórmula VII com um composto da fórmula VIII a uma temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 120° e 180°C e na ausência de solvente ou na presença de um solvente ou diluente de ponto de ebulição elevado, tal como, éter difenílico.
Os derivados de piridina de formula 1 VII em que Y representa halogeneo podem obter-se, por exemplo, por halogenaçao das piridonas correspondentes de fórmula IV, por exemplo, por reacçao com oxicloreto de fósforo na ausência de um solvente, ou na presença de um solvente ou diluente inerte, tal como, tolueno ou dioxano e a uma temperatura compreendida entre 60° e 110°C. Os compostos da fórmula VII em que Y representa metano-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi 1 2 ou tri-fluoro-metano-sulfoniloxi e R e R sao diferentes de hidrogénio podem obter-se, por exemplo, por acilaçao das piridonas correspondentes de fórmula IV com o cloreto de sulfo-nilo correspondente, sob condiçoes normalizadas. Os compostos de fórmula VII em que Y^ representa metano-sulfonilo podem obter-se a partir de acilaçao das mercaptopiridinas correspondentes seguida de oxidaçao sob condiçoes padrao. Os alcoóis da fórmula VIII sao conhecidos ou podem preparar-se por procedimentos normais bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por analogia com o esquema 2 ou desprotecçao de um composto assim obtido.
Além disso, os compostos de fórmula I em que Z representa lH-tetrazol-5-ilo podem obter-se por conversão, passo a passo, de um composto de fórmula I em que 8 Z representa um grupo da fórmula -C0.0R no nitrilo correspondente sob condiçoes padrao, seguido da reacçao do nitrilo com uma azida, tal como, uma azida de metal alcalino, de preferência, na presença de um halogeneto de amónio, e, de preferência, na presença de um solvente polar adequado, tal como, N,N-dimetil-formamida e a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 50° e 160°C. 18
de fórmula I em que um grupo da fórmula OR8 p 8 em que R é dife- c exemplo, por reacçao 9 -CO.NH-SC^R ou um grupo da formula -< rente de hidrogénio, podem obter-se, de um ácido carboxílico da fórmula I em que Z representa carbo- xi ( ou um derivado reactico do referido ácido) com 5-aminotet- g razol,uma sulfonamida da fórmula N^-SC^R ou um seu sal (por exemplo, um sal de metal alcalino), ou um composto hidroxi da fórmula HO:R ou um seu sal (por exemplo, um seu sal de metal alcalino). Os derivados reactivos adequados incluem, por exemplo, cloreto, brometo, azida, anidrido e anidrido misto com ácido fórmico ou acético, do ácido carboxílico da fórmula I como atrás definido. Quando se utiliza a forma ácido livre, a reacçao efectua-se, em geral, na presença de um agente de desidrataçao adequado, tal como, di-ciclo-hexicarbo-di- -imida ou 3-(3-di-metilaminopropil)-l-etilcarbo-di-imida na presença de uma base, tal como, trietil-amina, piridina ou 4-di-metilaminopiridina. Quando se utiliza um derivado reactivo a reacçao efectua-se na presença de uma base, tal como, atrás mencionado ou, para a preparaçao de um composto de fórmula , 9 I em que Z representa um grupo da formula -CO.NH.SCLR ou 8 ^ um grupo da fórmula -C0.0R , utiliza-se o composto sulfonamida ou hidroxi na forma de um sal, tal como, o seu sal de metal alcalino (em particular o seu sal de lítio, sódio ou potássio). A reacçao efectua-se, em geral, na presença de um diluente ou solvente adequado, tal como, dioxano, éter t-butil-metílico ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 0° e 60°C. Quand o é necessário um derivado N--oxido de um composto da fórmula I, oxida-se um composto da formula I. Os agentes oxidantes adequados incluem os conhecidos na especialidade para a conversão de heterociclos de azoto nos seus correspondentes derivados N-óxido, por exemplo, per-óxido de hidrogénio ou um per-ácido orgânico, tal como, ácido m-cloroperbenzóico ou ácido per-acético. A oxidação efectua--se, de preferência, num solvente ou diluente convencional adequado para tais oxidaçoes, por exemplo, di-clorometano, cloroformio ou acido acético, e a uma temperatura compreendida 19 entre, por exemplo, 0° e 80°C.
Quando é necessário um sal nao tóxico de um composto de fórmula I, este pode obter-se, por exemplo, por reacçao com a base apropriada que proporciona um catiao fisiologicamente acetavel, um com um acido apropriado que proporciona um aniao fisiológicamente aceitável, ou por qualquer outro procedimento convencional de formaçao de sal.
Além disso, quando é necessária uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, pode efectuar-se um dos processos atrás referidos utilizando 0 material de partida opticamente activo. Alternativamente, a forma racémica de um composto de fórmula I em que Z representa um grupo acido pode resolvida, por exemplo, por reacçao com uma forma opticamente activa de uma base orgânica adequada, por exemplo, efedrina, hidróxido de N,N,N-feniletil)amónio ou 1-fenietilamina, seguida de separaçao convencional da mistura diastereoisomérica dos sais assim obtidos, por exemplo, por cristalizaçao fraccionada a partir de um solvente adequado, por exemplo, um alcanol(C^-C^), e depois pode libertar-se a forma opticamente activa do referido composto de fórmula 1 por tratamento com ácido, utilizando um procedimento convencional, utilizando, por exemplo, um ácido mineral aquoso, tal como, ácido clorídrico diluido.
Alguns dos intermediários aqui definidos sao novos, por exemplo, os compostos da fórmula II, III, IV, e IX, e sao proporcionados com mais um aspecto desta invenção. Como indicado atrás, os compostos de fórmula I possuem efeitos farmacológicos benéficos em animais de sangue quente (incluindo o homem), em doenças e estados médicos onde a melhoria das propriedades vasoconstritoras e de retenção de fluidos do sistema renina-angiotensina-aldosterona é desejada, pelo menos em parte, por antagonismo de uma ou várias das acçoes fisiológicas de AII. Os compostos desta invenção sao, assim, adequados no tratamento de doenças ou estados médicos, tais como, hipertensão, deficiência cardíaca congesti- 20 KMwn»ui<u»xi «ESSiliL» KMwn»ui<u»xi «ESSiliL» va e/ou hiperaldosteronismo em animais de sangue quente (i n- cluindo o homem), assim como, em outras doenças ou es tad os méd icos em que o sistema renin a-angiotensina-aldos iter ona jo ga um papel causal significativo. 0 antagonismo de uma ou ma is das acçof 2s fisic ilógicas de AII e, em particular, o ant ago nis mo da inter -acçao de AII com os receptores que mede iam os se us eeitos num tecido alvo podem ser avaliados utilizando um ou vários dos procedimentos de rotina de laboratório seguintes:
Ensaio A: Este procedimento in. vitro envolve incubaçao do composto de ensaio inicialmente a uma concentração 100 micromolar (ou menos) numa mistura tamponada contendo concentrações fixas de AII marcada com rádio e uma fracçao de membrana de superfície de célula preparada a partir de um tecido alvo adequado de angiotensina. Neste ensaio, a fonte de membranas de superfície de célula é a glândula supra-renal de porquinhos de índia que é bem conhecida por responder a AII. A interacçao do AII marcado com rádio com os seus recepto-res (avaliada com a parte marcada com rádio ligada à fracçao de membrana, em partículas, seguido da remoção da parte marcada com rádio na ligada por procedimento de filtraçao rápida tal como é normal nestes estudos) é antagonizada pelos compostos que também se ligam aos sítios receptores da membrana e o grau de antagonismo (observado no ensaio como deslocamento da radioactividade ligada à membrana) é determinado fácilmente, por comparaçao da radioactividade ligada ao receptor na presença de um composto de ensaio, a concentrações de ensaio específicas com um valor de controlo determinado na ausência do composto de ensaio. Utilizando este procedimento ensaíaram-s-se, de novo, os compostos que apresentavam pelo meno 50% de deslocamento da ligaçao AII marcada com radio uma concentra ção de 10 M, concentrações mais baixas para determinar a sua potência. Para a determinação do IC,-q (concentração para deslocamento da ligaçao AII marcada com rádio), tais concentrações do composto de ensaio foram normalmente escolhidas para permitir o ensaio a pelo menos quatro ordens de magnitude centradas a volta do IC^-q aproximado previsto, o qual 21 > é subsequentemente determinado a partir de um gráfico da percentagem de deslocamento em função da concentração do composto de ensaio.
Em geral, os compostos ácidos de fórmula I como atrás definidos inibição significativa no Ensaio A a uma concentração de 50 micromolar ou inferior.
Ensaio B: Este ensaio in. vivo envolve a inibição dos efeitos antagonisticos do composto de ensaio contra as contracçoes, induzidas por AII, da aorta isolada de coelho, mantida numa solução da sal fisiológico a 87°C. Afim de assegurar que o efeito do composto é específico para o antagonismo de AII, pode também determinar-se o efeito do composto de ensaio nas contracçoes induzidas por noradrenalina na mesma preparaçao.
Em geral, os compostos ácidos da fórmula I, como atrás definidos, apresentam inibição significativa no ensaio B para uma concentração final de 50 micromolar ou muito inferior. {Nota: os compostos de fórmula I em que Z representa um grupo da fórmula -GO.0R em que R é diferente de hidrogénio apresentam em geral apenas actividade fraca os ensaios A ou B in vitro.
Ensaio C: Este ensaio iri vivo envolve a utilização de ratos terminalmente anestesiados ou conscientes em que se lhes implantou um catéter numa artéria, sob anestesia, para a medição das variações na tensão arterial. Avaliaram--se os efeitos antagonisticos AII dos compostos de ensaio, epois da administração oral ou parentêrica, contra as respostas pressoras induzidas par angiotensina II. Para assegurar que o efeito é específico, pode também determinar-se na mesma preparaçao o efeito do composto de ensaio na resposta pressora induzida por vasopressina.
Os compostos de formula I apresen- tam, em geral, propriedades antagonistas de AII e specifica no ensaio C para uma dose de 50mg/kg de pe so de corpo ou infe- rior, sem qualque r efeito toxicológico ou outro efeito farmaco- 21A-
logico nao desejado.
Ensaio D: Este ensaio in_ vivo envolve a estimulação da biosíntese de AII endógena numa variedade de espe-cies incluindo ratazanas, saguis e cães, por introdução de uma dieta de baixo conteúdo em sódio e dando doses diarias apropriadas de um saluretico conhecido como frusemida. 0 composto de ensaio é, depois, administrado por via oral ou paren-térica ao animal ao qual se implatou um catéter arterial, sob anestesia, para medição das variações na tensão arterial.
Em geral os compostos de fórmula I apresentam propriedades antagonistas de AII no ensaio D como demonstrado por uma redução significativa na tensão arterial para uma dose de 50mg/kg de peso do corpo ou inferior, sem qualquer efeito toxicológico nítido ou outro efeito farmacológico nao desejado. A título de ilustração das propriedades inibidoras de angiotensina II dos compostos de fórmula I, o composto do exemplo 2 proporcionou os resultados seguintes nos ensaios A e C atrás descritos: —8
No ensaio A: um IC,-q de 5x10 M;
No ensaio C: ED^q de 0,lmg/kg (administraçao i.v.).
Os compostos da formula I sao administrados, em geral, para objectivos terapêuticos ou profiláticos a animais de sangue quente (incluindo o homem) que necessitam de um tal tratamento, na forma de uma composição farmacêutica, como e bem conhecido na especialidade farmacêutica. De acordo com outro aspecto desta invenção proporciona-se uma composição farmacêutica incluindo um composto de fórmula I ou um seu sal ou N-óxido como atrás definido, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Tais composiçoes estão, convenientemente, numa forma adequada para administraçao oral (por exemplo, como uma pastilha, cápsula, solução, suspensão ou emulsão) ou para administraçao parentéri-ca (por exemplo, como uma solução aquosa, oleosa injectável ou emulsão injectável). 22
também ser administrados, vantajosamente, para objectivos terapêuticos ou profilácticos em conjunto com outros agentes, farmacológicos conhecidos na especialidade com sendo importantes no tratamento de uma ou várias doenças ou estados médicos atras referidos.
Em geral o composto de fórmula I (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando apropriado) é administrado ao homem de tal forma que, por exemplo, uma dose oral diaria, até um máximo de 50mg/kg de peso do corpo (e, de preferência. , um máximo de lOmg/kg) ou uma dose parente- rica diária até um máximo de 5mg/kg de peso do corpo (e, de preferência, um máximo de lmg/kg é recebida, dada em doses divididas quando necessário, dependendo da quantidade exacta do composto (ou sal) administrado e a via e forma de administração, idade e sexo da pessoa a ser tratada e da doença e estado médico particular a ser tratado de acordo com os princípios bem conhecidos em medicina.
Em adiçao as utilizações atrás referidas na medicina terapêutica nos humanos, os compostos de fórmula I sao também adequados no tratamento veterinário de condiçoes semelhantes que afectam os animais de sangue quente de valor comercial, tais como, caes, gatos cavalos e gado. Em geral, para tal tratamento, os compostos da formula I sao, em geral, administrados numa quantidade e forma análogas âs descritas atrás para administraçao ao homem. Os compostos de formula I sao também importantes como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e normalizaçao de sistemas de ensaio para avaliaçao dos efeitos de AII em animais de laboratório, tais como, gatos, caes, coelhos, macacos, ratazanas e ratos, como parte da investigação contínua para novos e melhores agentes terapêuticos.
Esta invenção é, em seguida, ilustrada pelos seguintes exemplos nao limitativos nos quais, excepto se indicado de outro modo: 23
(i) as concentrações e evaporações se efectuarem por evaporaçao rotativa in vacuo; (ii) as operaçoes se efectuarem a temperatura ambiente, isto é,, no intervalo de 18° a 26°C; (iii) a cromatografia de coluna intermitente se efec-tuou em Merck Kieselgel 60 (Art. n2 9385) obtida de E Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) os rendimentos quando apresentados sao considerados para auxílio do leitor apenas e nao sao, necessariamente, o máximo antingível por desenvolvimento deligente dos proces sos; (v) Os espectros de RMN 1H determinaram-se, normalmente, a 200 MHz em CDCl^ utilizando tetrametilsilano (TMS) como um padrao interno e expressaram-se como deslocamentos químicos (valores delta) em partes por milhão relativamente a TMS utilizando abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais: s, simpleto; m, multipleto; t, tripelto; br, largo; d, dupleto; 13 (vi) os espectros de RMN C determinaram-se, normal mente, a 100 MHz em CDCl^ ou d^-dimetilsulfóxido (d^-DMSO) utilizando o sinal solvente como padrao interno, e expressaram--se como deslocamentos químicos (valor delta) em partes por milhão relativamente a TMS; (vii) todos os produtos finais possuíam microanálise satisfatórias; e (viii) o termo MlH-tetrazol-5-iloM significa "1H-1,2,3, A-tetrazol-5-ilo.
Exemplo 1
Adicionou-se ácido clorídrico 6M (lOml) a uma solução de 2,6-di-metil-4- £(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol--5-il)bifenil-4-il)metoxí] piridina-3-carboxilato de etilo (A) (600mg) em dioxano (15ml) e agitou-se a mistura durante 3 horas. Removeu-se o material volátil por evaporaçao e agitou--se o residuo durante 30 minutos numa mistura de etanol e 24
éter (1:3 v/v, 20ml). Recolheu-se o sólido insolúvel por filtração e recristalizou-se a partir de uma mistura de etanol e metanol (1:1 v/v) para proporcionar 2,6-dimetil-4 j^2’-(lH--tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxiJ -piridina-3-carboxilato cloridrato de etilo (270mg), como um pó branco, p.f. 205°C; RMN (d^-DMSO, d^-ácido acético): 1.2(t,3H), 2.6(s,3H), 2.7 (s,3H), 4.4(q,2H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.55-7.65 (m,3H), 7.67-7.75(m,2H); espectro de massa bombardeamento átomico {negativo rápido (-ve FAB), DMSO/glicerol (GLY)J : 428 (M-H) , 234, 194; microanálise, encontrado: C,61.7 ; H,5.0; N.14.9Z; C23H24N503.HC1 necessário: C.61.9; H.5.2; N.15.0%.
Obteve-se o material de partida (A) como se segue:
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral; 206mg) a uma solução agitada de 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-oxopiridina-3-carboxilato de etilo (l,0g) (Obtido como descrito em Monatshefte fur Chemie., 1969, 100 132) em N,N-dimetil-formamida (DMF) (25ml). Agitou- -se a mistura a 50°C até a libertação de hidrogénio ter terminado e, depois, adicionou-se 5 [2 — (4'-bromoetilbifenil)J -2--trifenil-metil-2H-tetrazol (2,86g) (obtido como descrito na patente Europeia 0291969). Agitou-se a solução a 50°C durante 30 minutos e depois â temperatura ambiente durante 72 horas. Removeu-se o solvente por evaporaçao e fraccionou-se o resíduo entre acetato de etilo (30ml) e água (30ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio (30ml) e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluída com acetato de etilo/hexano (1:1 v/v variando gradualmente até 9:1 v/v) para proporcionar 2,6-dime-til-4 £(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metoxi]] -piridina-3-carboxilato de etilo (A) (2,38g) como uma espuma; RMN (d^-DMSO, d^-ácido acético): 1.2(t,3H), 2.4(s,3H), 2,45(s,3H) , 4.3(q,2H) , 5.2(s,2H), 6.85-6.95(m, 6H) , 7.0(s,lH), 7.15(d,2H), 7.25-7.4 (complexo m,llH), 7.45-7.75 (complexo . m,3H), 7.85(dd,1H); RMN 13C (d6_DMS0): 69.0 (CH2 benzílico). 25 «Ç^^aaissiTOea*»*,,,
Exemplos 2 a 6
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto apropriado de fórmula III em que L representa trifenilmetilo, obtiveram--se os seguintes compostos de fórmula I, com rendimento de 50 a 80%:
Exemplo 2): 2,6-dimetil-4- {^(2’-(lH-tetrazol- -5-il)bifenil-4-il)metoxi]lpiridina-3-carboxilato cloridrato de etilo; p.f. 137-140°C; RMN (d^-DMSO, d^-ácido acético): 2.6(s,3H), 2.7(s,3H), 3.9(s,3H), 5.4(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4 (d,2H), 7.45-7.75 (m complexo, 5H); espectro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY): 414 (M-H) , 234; microanálise, encontrado: C,58,9; H,4.8; N,14.8%; ^2^2^^02 .HC1 .H2O necessário: C,58.8; Η,5.1; N,14.9%; ^Exemplo 3): Cloridrato de 2,6-dimetil-4-£(2'--(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 -piridina, p.f. 225°C; RMN (dg-DMSO, d4~ácido acético): 2.6(s,6H), 5.4(s,2H), 7.2 (d,2H), 7.3(s,2H), 7.45(d,2H), 7.55-7.8 (m complexo,4H); espectro da massa (-ve FAB, DMSO/GLY): 356 (M-H) , 234, 122; microanálise, encontrado: C,63.7; N,5.2; N,18.0%; ^21^19^5^*^^ necessário: C,64.2; H,4.8; N,17.8%; (Exemplo 4): Cloridrato de 2-metil-5,6,7,8-tetra--hidro-4 [(2 ’-( l-tetrazol-5-il) bif enil-4-il)metoxi] quinolina, p.f. 222°-223°C; RMN (dg-DMSO): 1.7-1.9(m,4H), 2.55-2.7(m,2H), 2.7(s,3H), 2.95-3.05(m,2H), 5.4(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.45(s,lH), 7.5-7.8 (m complexo 4H) , 12.9(br,lH); espectro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY): 396 (M-H) , 234, 162; microanálise, encontrado: C,65.9; H,5.7; N,16.0%; 1^0, 0.3%; ^24^23^5^* HCI.O.I3H2O necessário: C,66.0; H,5.6; N,16.1; 0.6%; (Exemplo 5): Cloridrato de 2-etil-5,6,7,8-tetra--hidro-4- ([(2 *-( lH-tetrazol-5-il)bif enil-4-il )metoxjf] quinolina; p.f. 232-233°C; RMN (d6-DMS0): 1.3(t,3H), 1.7-1.9(m,4H), 2.6- -2.7(m,2H), 2.9-3.0(m,4H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(s,lH), 7.4(d,2H), 7.55-7.8 (m complexo 4H) ; espectro de massa (-ve 26 eg^ss^esssmt FAB, DMSO/GLY): 410 (M-H)”, 234, 176; microanalise, encontrado: C , 6 6.9; H,6.0; N,15.8%; Cl,8.2%;C , 67.0; H,5.9; N,15.6%; Cl,7.9%; e C25H25N5°‘HC1 necessário: (Exemplo 6): Cloridrato de 6,7-di-hidro-2-metil--4 j“(2’-tetrazol-5-il)bif enil-4-il)-metoxil 5H-ciclopenta piridina, p.f. 210°-212°C; RMN (d^-DMSO): 2.1-2.3(m,2H), 2.65 (s,3H), 2.9(t,2H), 3.2(m,2H), 5.4(s,2H), 7.2(d,2H), 7,4(d,2H), 7.45(s,lH), 7.55-7.75 (m complexo,4H); espectro de massa (- -ve FAB, DMSO/GLY): 382 (M-H)~, 234, 148; microanalise, encontrado: C,65.7; H,5.4; N,16.8%; C23H23N5O.HC1 necessário: C,65.8 Η, 5.3; N,16.8%.
Os materiais de partida necessários de fórmula III utilizados nos exemplos 2 a 6, correspondentes ao material de partida A no exemplo 1, obtiveram-se, com rendimentos de 55%, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, como se segue: (Exemplo 2A) : 2,6-dimetil-4-|^ 2 ’ - ( 2-trifenilmetil--2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxiQ piridina-3-carboxilato de metilo, isolado com uma espuma: RMN (d^-DMSO, d^-ácido acótico): 2.4(S,3H), 2.45(s,3H), 3.7(s,3H), 5.1(s,2H), 6.9 (dd,6H), 7.0(s,1H), 7.05(d,2H), 7.15-7.3 (m complexo,11H), 7.6-7.8 (m complexo,3H), 7.8(dd,lH) partindo de 1,4-di-hidro--2,6-dimetil-4-oxopiridina-3-carboxilato de metilo, ele próprio obtido como um sólido, p.f. 218°-219°C, a partir de 3-aminocro-tonato de metilo e dicetona utilizando um procedimento análogo ao descrito em Monatshefte fur Chemie, 1969, 100, 132 para a preparaçao de 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-oxopiridina-3-carbo-xilato de etilo. (Exemplo 3A): 2,6-dimetil-4-£(2'-(2-trifenilme-til-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxiJ piridina, isolado como uma espuma: RMN (d^-DMSO, d^-ácido acético): 2.5(s,6H), 5.2(s,2H), 6.85-6.95(m,6H), 7.0(s,2H), 7.15(d,2H), 7.25-7.4 (m complexo,11H), 7.45-7.7 (m complexo,3H), 7.85(dd,lH); par tindo de 2,6-dimetil-4-(lH)-piridona, ela própria obtida como descrito em J. Chem. Soc. (B), 1968, 866. 27
(Exemplo 4Α): 2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4- £( 2 ' - trif enilmetil-2H-tetrazol-5-il) bíf enil-4-il)metoxi^quinoli-na, p.f. 156°-156,5°C; RMN (dg-DMSO: 1.6-1.85 (m complexo,4H), 2.4(s,3H), 2.55-2.65(m,2H), 2.65-2.75(m,3H), 5.1(s,3H), 6.7 (s,1H), 6.9(dd,6H), 7.1(d,2H), 7.2-7.4 (m complexo,11H), 7.4- -7.65 (m complexo,3H), 7,8(dd,lH); partindo de 2-metil-5,6,7,8--tetra-hidro-4(1H)quinolina, obtida como descrito em Liebigs. Ann. Chem., 1982, 1656. (Exemplo_5A): 2-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4- -t( 2 ' -(2-trifenílmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxil quinolina, p.f. 1110-115°C; RMN (dg-DMSO): 1.2(t,3H), 1.6- φ -1.8(m,4H), 2.5-2.8 (m complexo,6H), 5.1(s,2H), 6.75(s,lH), 6.8-6.9(m,6H), 7.1(d,2H), 7.25-7.4 (m complexo,11H), 7.45- -7.7 (m complexo,3H), 7.8(dd,lH); partindo de uma mistura 9:1 p/p de 2-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4(lH)-quinolina e 2--etíl-4(lH)-quinolina Cobtida utilizando um procedimentos análogo ao descrito, para a preparaçao de 2-metil-5,6,7,8-tetra--hidro-4(lH)-quinolina, em Liebigs Ann. Chem., 1982, 1656, mas partindo de 2-etil-4(1H)-quinolina)e purificação por croma-tografia de coluna cluída com acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) . (Exemplo 6A): 6,7-di-hidro-2-metil-4- £(2’-(2--trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxí]5H-ciclopen-ta E±>3 piridina, isolada como uma espuma; RMN (d^-DMSO): 1.9--2.1(m,2H), 2.4(s,3H) 2.7(t,2H), 2.8(t,2H), 5.1(s,2H), 6.75 (s,1H), 6.8-6.9(m,6H), 7.1(d,2H), 7.25-7.4 (m complexo,3H), 7.8(dd,lH); partindo de uma mistura 85:15 p/p de 2-metil-l,5,6, 7-tetra-hidro-4( 1H)-ciclopenta Jb^j piridona e 3-metoxicarbonil--2-metil-l,5,6,7-tetra-hidro-4(1H)-ciclopenta- [b] piridona (obtido utilizando um procedimento análogo ao descrito em Hetero-cycles, 1982, 13, 239j e purificação por cromatografia de coluna utiizando acetato de etilo como eluente.
Exemplo 7
Aqueceu-se uma solução de 2,6-dime-til-4 £(2 1 - ( lH-tetrazol-5-il) bif enil-4-il)metoxi]) -piridina- 28
3-carboxilato cloridrato de etilo (240mg) em hidróxido de sódio aquoso 2M (5ml), sob refluxo durante 2 horas. Arrefeceu--se a solução e acidificou-se a pH 3 com ácido clorídrico 6M. Recolheu-se o sólido precipitado por filtraçao e triturou--se com metanol quente para proporcionar ácido 2,6-dimetil--4-^(2,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 piridina-3-carbo-xílico (67mg), como um pó branco, p.f. 237°C; RMN (d^-DMSO, d^-ácido acético): 2.45(s,3H), 2.55(s,3H), 5.3(s,2H), 7.1 (s,1H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.4-7.75 (m complexo, 4H); espectro de massa (DMSO/GLY): 400 (M-H)_, 166; microanálise, encontrado: C,64.5; H,4.5; N,17.0%; c22HigN503.0.5H20 necessário: C,64.5; H,4.9; N,17.1%.
Exemplo 8
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,6-dimetil-3-hidro-xi-meti1-4- 2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil- -4-il)metoxi3piridina (A) obteve-se cloridrato de 2,6-dimetil--3-hidroximetil-4-|( 2 ' - (lH-tetrazol-5-il)bif enil-4-il)metoxi3 piridina, como um sólido, p.f. 224°C; RMN (d^-DMSO, d^-ácido acético): 2.55(s,3H), 2.6(s,3H), 4.6(s,2H), 5.4(s,2H), 7.2 (d,2H), 7.45(s + d, 3H), 7.55-7.65(m,2H), 7.6-7.65(m,2H); espectro de massa (DMSO/GLY): 386 (M-H) ; microanálise, econ-trado: C,60.9; H,4.9; N,15.8%; C22H21N502.HC1.0.5H20.0. ÍC^OH necessário: C,60.5; H,5.3; N,16.0%. OBteve-se o material de partida (A) como segue
Adicionou-se boro-hidreto de litio (66mg) durante um período de 10 minutos a uma solução de 2,6--dimetil-4- £(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil--4-il)metoxi3 piridina-3-carboxilato de etilo (800mg) em tetra--hidrofurano (THF) (25 ml) agitada a 0°C, sob uma atmosfera de argon. Agitou-se depois a solução à temperatura ambiente durante 16 horas, arrefeceu-se a 0°C e adicionou-se água (lOOml). Extraiu se a mistura com di-clorometano (2 x 50 ml), lavaram-se os extractos com solução saturada de cloreto de sodio (50ml) e secaram-se (MgSO^)# Removeu—se o solvente por 29
evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluída com metanol/diclorometano ( 1: 19 v/v), para proporcionar 2,6-dimetil-3-hidroximetil- 4-1(2' -(2-trifenilmetil--2H-tetrazol-5-il)bif enil-4-il)metoxi3) piridina (A) (246mg), como uma espuma; RMN (d^-DMSO, d^-ácido acético): 2.55(s,3H), 2.65(s,3H), 4.7(s,2H), 5.4(s,2H), 6.9-7.0(m,6H), 7.2(d,2H), 7.25-7.45 (m complexo,12H), 7.45-7.8 (m complexo,3H), 7.9 (dd.lH).
Exemplos 9 a 14
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto apropriado de fórmula 3 em que L representa trifenilmetilo, obtiveram--se os compostos seguintes de fórmula I com rendimentos de 76 a 91%. (Exemplo 9) : 2-etil-6—etil-4- £(2'-(lH-tetrazol--5-il-)bifenil-4-il)metoxiíJ piridina-3-carboxilato cloridrato de metilo, p.f. 189-190°C, RMN (dg-DMSO/d^-ácido acético): 1.3(t,3H), 2.7(s,3H), 2.9(q,2H), 3.9(s,3H), 5.5(s,2H), 7.2 (d,2H), 7.4(d,2H), 7.55-7.8 (m complexo,5H); espectro de massa (bombardeamento atómico positivo rápido (+ve FAB), DMSO/álcool nitrobenzilo): 859(2M+H) , 430(M+H) ; microanalise, encontrado: C,61.8; Η,4.9; N,14.9%; c24H23N503.HC1 necessário: C,61.9; Η,5.2 ; N,15.0%. (Exemplo 10) : 6-etil-2-metil-4- £(2 *-(lH-tetrazol--5-il)-bifenil-4-il)metoxiJpiridina-3-carboxilato cloridrato de metilo, p.f. 152-154°C; RMN (d^-DMSO/d^-ácido acético): 1.35 (t,3H), 2.6(s,3H), 3.0(q,2H), 3.9(s,3H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.5-7.8 (m complexo,5H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 430(M+H) + ; microanalise, encontrado: C,61.6; H,5.4; N,14.6%; C24H23N303.HC1 necessário: C,61.9; Η,5.2; N,15.0%; (Exemplo 11): 2,6-dietil-4- £(2’-(lH-tetrazol--5-il)-bifenil-4-il)metoxi[|piridina-3-carboxilato cloridrato de metilo, p.f. 174-175°C; RMN (d^-DMSO/d^-ácido acético): 1.2--1.4(m,6H), 2.85-3.1(m,4H), 3.9(s,3H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 30 ""-χ .;^Μ>α.^Κα 7.55-7.8 (m complexo,5H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/ál cool m-nitrobenzílico): 444(M+H)+; microanálise, encontrado: C , 6 2.0; H,5.4; N,14.4%; ^25^25^5^3.HG1 necessário: C.62.3; H,5.4; 14.5%; (Exemplo 12): Cloridrato de 6,7-di-hidrο-2-etil--4- j^(2 '-(lH-tetrazol-5-il)bif enil-4-il)metoxi^] 5H-ciclopenta b piridina, p.f. 212-214°C; (decomposição): RMN (d^-DMSO): 1.3 (t,3H), 2.1-2.3(m,2H), 2.8-3.0(m,4H), 3.2(t,2H), 5.45(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4-7.5(m,3H), 7.5-7.75(m,4H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico); 398(M+H)+; microánali-se, encontrado: C , 6 6.0 ; Η, 5.9 ; N, 16.0%; ^2^^23^5^ ‘ necessário 0,66.4; Η,5.5; N,16.2%; (Exemplo 13): Cloridrato de 2,6-dimetil-3-fenil--4- C(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi3 piridina, p.f. 144°C (decomposição); RMN (d6-DMS0/d4-ácido acético): 2.4(s,3H) 2.7(s,3H), 5.4(s,2H), 7.1(d,2H), 7.2(d,2H), 7.3-7.4(m,2H), 7.4-7.8(m complexo,8H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 868(2M+H)+, 434(M+H)+; microanálise, encontrado: 0,66.9; H,6.0; N,13.3; H20,2.0%; C27H23N50.HC1.0.5Et20.0 53H20 necessário: 0,67.3; H,5.8; N,13.5%; 1^0,1.9%. (Exemplo 14): 2,6-dimetil-4- (2’-(lH-tetrazol--5-il)bifenil-4-il)metoxi piridina-3-carboxilato cloridrato de de alilo, p.f. 177°-179°C; RMN (d6-DMS0): 2.6(s,3H), 2.7(s,3H), 4.8-4.85(d,2H), 5.2-5.4(m,2H), 5.45(s,2H), 5.8-6.0(m,1H), 7.1-7.2(d,2H), 7.3-7.7(d,2H), 7.5-7.8 (m complexo,5H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool nitrobenzílico): 442(M+H)+.
Os materiais de partida de fórmula I necessário utilizados nos exemplos 9 a 14, correspondentes ao material de partida A no exemplo 1, obtiveram-se com rendimentos de 63 a 81% utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1 como se segue: (Exemplo 9A) : 2-etil-6-metil-4- jj( 2 '-trif enilmetil·» -2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxi] piridina-3-carboxilato de metilo, p.f. 157°-158°C (decomposição); RMN (CDClg): 1.3 (t,3H), 2.5(s,3H), 2.8(q,2H), 3.85(s,3H), 5.0(s,2H), 6.6(s,lH), 31
6.85-7.0 (m complexo,6H), 7.15(s,4H), 7.2-7.5 (m complexo,12H), 7.9-8.0(m,1H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/m-álcool nitro-benzílico): 672(M+H)"*"; partindo de 1,4-di-hidro-2-etil-6-metil--4-oxopiridina-3-carboxilato de metilo, obtido como um solido, p.f. 148-150°C; RMN (CDC13): 1.25(t,3H), 2.3(s,3H), 2.7(q,2H), 3.8(s,3H), 6.7(s,lH): espectro de massa (ionisaçao química, amónia): 196(M+H)+, a partir de 3-amino-2-pentanoato de metilo e dicetona, utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 2A. (Exemplo 10A): 6-etil-2-metil-4-^ 2' '-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxiJ piriclina-3-carboxi-lato de metilo, p.f. 60°-70°C; RMN (CDCl^): 1.25(t,3H), 2.5 (s,3H), 2.75(q,2H), 3.85(s,3H), 5.05(s,2H), 6.1(s,lH), 6.9--7.0(m complexo,6H), 7.1-7.5(m complexo,22H) 7.9-8.0(m,1H); espectro de massa ( + ve FAB, DMSO/alcool m-nitrobenzilico) : 672(M+H)+; partindo de 1,4-di-hidro-6-etil-2-metil-4-oxopiridi-na-3-carboxilato de metilo obtido como se segue:
Aqueceu-se uma mistura de 3-amino-crotonato de metilo (85ml) e 5-(l-hidroxipropilideno)-2-,2--dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (10g) (obtido como descrito em J. Org. Chem., 1978,43, 2087), a 120°C durante 1 hora.
Arrefeceu-se o resíduo 'temperatura ambiente e tratou-se com uma mistura de éter e hexano (1:6 v/v; 35ml) e permitiu-se que repousasse durante 18 horas. Removeu-se o solvente por decantação e purificou-se o resíduo insolúvel por cromatografia intermitente eluída com metanol/diclorometano (1:9 v/v) para proporcionar 1,4-di-hidro-6-etil-2-metil-4-oxopiridina-3-carbo-xilato de metilo (lg), como um sólido amarelo, p.f. 176-180°C, RMN (CDC13): 1.2(t,3H); 2.45(s,3H), 2.65(q,2H) 3.8(s,3H), 6.3(s,lH); espectro de massa (ionisaçao química, amónia): 196(M+H)+. (Exemplo 1IA): 2,6-di-etil-4- £2'-(2-trifenilme- til-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxij piridina-3-carboxila-to- de metilo, p.f. 59°-64°C; RMN (CDC13): 1.2-1.4(m,6H), 2.5-2.9(m,4H), 3.85(s,3H), 5.05(s,2H), 6.6(s,lH), 6.9-7.0 • (m complexo,6H), 7.1-7.55(m complexo,16H), 7.9-8.0(m,1H); 32 espectro de massa (+ve FAB DMSO/ãlcool m-nitrobenzílico): -f- 686(M+H) ; partindo de 2,6-di-etil-l,4-di-hidro-4-oxopiridina--3-carboxilato de metilo, obtido como um sólido p.f. 127-130°C; RMN (CDC13): 1.2-1.35(m,6H), 2.4-2.9(m,4H), 3.8(s,3H), 6.3 (s,lH); espectro de massa (ionisaçao química, amónia): 210 (M+H) + ; partindo de 3-amino-2-pentanoato de metilo e 5 — (1 — -hidroxipropilidino)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-dioxano-4,6--diona, utilizndo um procedimento análogo ao descrito no exemplo 10A. (Exemplo 12A): 6,7-di-hidro-2-etil-4- £(2'-(2--trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi'3 -5H-ciclo-penta £bl piridina, como um sólido amorto; RMN (d^-DMSO): 1.19 (t, 3H), 1.92-2,08(m,2H), 2.57-2.77(m,4H), 2.84(t,2H), 5.13 (s,2H), 6.77(s,2H), 6.83-6.92(m complexo,6H), 7.11(d,2H), 7.25-7.40(m complexo,11H), 7.43-7.68(m,3H), 7.82(dd,lH); micro-análise, encontrado: C,7 9.7; H,5.6; N,10-8%; C^^H^yN^O.0.33DMF necessário: C,79.6; Η,5.9; N,11.3%; partindo de 2-etil-l,5,6,7--tetra-hidro-4-(lH)-ciclopenta piridona obtida como se segue:
Aqueceu-se uma mistura de 4-(l--ciclopenta-l-il)morfolino (7,7g) e 5-(1-hidroxi-propilidina--2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (20g) Cobtida como descrito em J. Org. Chem. , 1978, 43, 20873 a 120°C durante 1 horas. Arrefeceu-se o resíduo a temperatura ambiente e purificaou--se por cromatografia eluída com metanol/diclorometano (1:19 v/v) , para proporcionar uma mistura de 6,7-di-hidro-2-etilci-clopenta [b3 piran-4(5H)-ona e 4(1,3-dioxobutil)morfolina. Tra-tou-se a mistura com solução concentrada de amónia (150ml) a 120°C, durante 15 horas e, depois, arrefeceu-se à temperatura ambiente. Removeu-se o material volátil por evaporaçao e frac-cionou-se o resíduo entre éter/acetato de etilo (1:1 v/v,300ml) e solução de hidróxido de sódio 2M (200ml). Separou-se a camada aquosa, acidificou-se a pH 6 com acido clorídrico concentrado e extraíu-se com acetato de etilo (3 x lOOml) e, depois clorofórmio (3 x lOOml). Lavaram-se os extractos orgânicos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50ml) e secaram-se MgSO^^ ^ Removeu -se o solvente por evaporaçao e purifica- 33
ram-se os resíduos combinados por cromatografia intermitente eluída com acetato de etilo/metanol (1:9 v/v) para proporcionar 2-etil-l,5,6,7-tetra-hidro-4(lH)-ciclopenta £bj piridona (2,2g), como um sólido amarelo claro, p.f. 212-214°C (decomposição); RMN (dg-DMSO): 1.5(t,3H), 1.88-2.04(m,2H), 2.35-2.60(m,4H), 2.78(t,2H), 11.33(bs,1H); espectro de massa (ionisação química, amónia): 164(M+H)+. (Exemplo 13A): 2,6-dimetil-3-fenil-4- (2'-trife-nilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi-piridina, p.f. 82°-84°G; RMN (CDClg): 2.3(s,3H), 2.5(s,3H), 4.95(s,2H), 6.6 (s,lH), 6.9(m complexo,8H), 7.05(d,2H), 7.1-7.5(m complexo,17H) 7.9(m,lH); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitroben-zílico): 676(M+H)+; partindo de 2,6-dimetil-3-fenil-4(1H)--piridona obtido como um solido, p.f. 231-235 C (decomposição); RMN (CDGl3/d6-DMS0): 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 6.2(s,lH), 7.1--7.5(m complexo,5H), espectro de massa (ionisaçao de impacto de electrão): 199(M)+, 170, 128, 115; a partir de 2,6-dimetil--3-fenil-4H-piran-4-ona e amónia, utilizando o procedimento análogo ao descrito em J. Am. Chem. Soc., 1974, 96 (4), 1152. (Exemplo 14A): 2,6-dimetil-4- £(2'-(2-trifenilme-til-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxil piridina-3-carboxila-to de alilo, p.f. 65°-70°C (decomposição) RMN (d^-DMSO): 2.3--2.4(2 x s,6H), 4.7-4.8(m,2H), 5.1-5.4(m,4H), 5.8-6.0(m,1H), 6.8-7.85(m complexo,24H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 684(M+H) + ; partindo de 1,4-di-hidro--2,6-dimetil-4-oxopiridina-3-carboxilato de alilo, obtido como um sólido p.f. 139-141°C; RMN (d6-DMS0): 2.1-2.25(s,6H), 4.65-4.75(s,2H), 5.2-5.5(m,2H), 5.8-6.l(m,2H), 11.2-11.4(br s,lH); partindo de 3-aminocrotonato de alilo e dicetona, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 2A.
Exemplo 15
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2-cloro-6-metil--4 [21-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxiJ pi-ridina-3-carboxilato de metilo (A), obteve-se, com um rendimen- 34
to de 50%, 2-cloro-6-metil-4- [2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil--4-il)metoxiJpiridina-3-caboxilato de metilo, como um pó branco p.f. 2o4-207°C; RMN (d6~DMS0, d4-ácido acético): 2.45(s,3H), 3.85(s,3H), 5.3(s,2H), 7.2-7.8(m complexo,9H); espectro de massa (+ve FAB,DMS0/álcool m-nitrobenzílico): 436 (M+H) ;
Obteve-se o material de partida (A) como se segue: (i) adicionou-se acetato de potássio pulverizado (7,5g) a uma solução de 5-E2-(4'-bromoetilbifenil)] -2-trifenil-metil-2H-tetrazol (50g) (obtido como descrito no pedido de patente Europeu, publicação n- 0291969) e 1,4,7,10,13,16-hexa--oxa-ciclo-octadecano (lOOmg) em 1,2-dimetoxi-etano (DME) (600ml), e aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 20 horas. Removeu-se o material insolúvel por filtraçao, e triturou--se o resíduo com uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:4 v/v) para proporcionar 5- |j2~(4«_acetoximetilbif enililj--2-trifenilmetil-2H-tetrazol (B) (41,8g), como um pó cremoso, p.f. 119-121°C; RMN (CDC13): 2.1(s,3H), 5.0(s,2H), 6.8-6.95 (m complexo,8H), 7.2-7.55 (m complexo,14H), 7.9-8-0(m,1H). (ii) Adicionou-se uma solução do composto (B) (41,8g) em THF (200ml), durante um período de 40 minutos, a uma suspensão de boro-hidreto de lítio (4,lg) em THF (400ml) agitada a 0°C, sob uma atmosfera de argon. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e depois arrefece-se a 0°C. Adicionou-se solução aquosa a 20% de ácido cítrico (40ml) e diluiu-se a mistura com solução saturada de cloreto de sódio (600ml). Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 500ml) e lavaram-se os extractos com água (500ml) e solução salina saturada de cloreto de sódio (500ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e removeu-se o material volátil por evapora-çao. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com acetato de etilo/hexano (2:3 v/v, para proporcionar 5- ^-^'hidroximetilbifenil Χ-2-trifenilmetil-2H-tetrazol (C) (17,4,g), como um sólido branco, p.f. 168-169°C (depois de recristalizaçao a partir de uma mistura de acetato de etilo 35
e hexano (1:9 v/v; RMN (CDCl^): 4.6(s,2H), 6.85-7.0(m,6H), 7.2-7.5 (m complexo,16H), 7.9-8.0(m,1H). (iii) Aqueceu-se uma mistura do exemplo (C) (l,58g), 2,4-dicloro-6-metilpiridina-3-carboxilato de metilo (700mg) (obtido como descrito em Synthesis, 1968, 479), terc-butóxido de potássio (4oomg), fluoreto de potássio (lOmg) e 1,4,7,10,13, 16-hexa-oxaciclo-octadecano (lOmg) em acetonitrilo (5ml) a 60°C durante 24 horas. Removeu-se o material volátil por evapo-raçao e fraccionou-se o resíduo entre água (20ml) e diclorome-tano (20ml). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio (20ml) e secou-se, depois, (MgSO^)^ Removeu-se o material volátil por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com acetato de etilo, para proporcionar 2-cloro-6-metil-4-C(2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 piridina-3-carboxi-lato de metilo (A) (l,26g), como uma espuma; RMN (CDCl^): 2.45(s,3H), 3.9(s,3H), 5.05(s,2H), 6.6-7.95 (m complexo,24H).
Exemplos 16 a 22
Utilizando um procedimento análogo ao descrito nos exemplo 1, mas partindo do composto de fórmula III apropriado em que L representa trifenilmetilo, obtiveram--se os compostos de fórmula I seguintes, com um rendimento de 75 a 91%. (Exemplo 16): 2-metoximetil-6-metil-4- £( 2' -( 1H--tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxiJ -piridína-3-carboxilato cloridrato de metilo, p.f. 168-169°C; RMN (dg-DMSO/d^-ácido acético: 2.7(s,3H), 3.4(s,3H), 3.85(s,3H), 4.7(s,2H), 5.5(s,2H) 7.2(d,2H), 7.5-7.8(m complexo,5H); espectro de massa (+ve FAB,DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 446 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,60.0; H,4.9; N,14.5%; 02^02^^^0^.1101 necessário: C,59.8; H,4.8; N,14.5%; (Exemplo 17): 2-(2-metoxietil)-6-metil-4- t(2'--( lH-tetrazol-5-il )bif enil-4-il)metoxi} pir idina-3-carboxilato cloridrato de metilo, p.f. 134-135°C; RMN (dg-DMSO): 2.7(s,3H), 3.l-3.25(m,5H), 3.65(t,2H), 3.9(s,3H), 5.45(s,2H), 7.15(d,2H), 36
7.35( d,2Η), 7.5-7.7(m,5H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/ álcool m-nitrobenzílico): 460 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,60.8; H,5.5.; N,14.1;% C25H25N5°4,HC1 necessário: C,60.5; Η,5.2; N,14.1%; (Exemplo 18: 6-metil-2-fenil-4- £( 2|-(lH-tetrazol--5-il)-bifenil-4-il)metoxiJ piridina-3-carboxilato cloridrato de metilo, p.f. 149-151°C; RMN (dg-DMSO): 1.0(t,3H), 2.7(s,3H), 4.1(q,2H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.5-7.8 (m complexo 10H); espectro de massa (+ve FAB,DMSO/GLY): 492 (M+H)+; microanálise, encontado: C,63.5; H,5.0, N,12.4%; H20, 3.9%; ^29^25^5 03.HC1.H20 necessário: C,63.7; H,5.1; N,12.8; H20, 3.3%; (Exemplo 19) : 2-isopropil-6-metil-4- L(2'-1H--tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi] piridina-3-carboxilato cloridrato de etilo, p.f. 158-160°C; RMN (d^-DMSO): 1.2(t,3H), 1.4(d,6H), 2.8(s,3H), 3.1-3.3(m,1H), 4.3(q,2H), 5.4(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.5-7.8 (m complexo,5H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 458 (M+H) + ; microanálise, encontrado: C,61.1; H,6.2 ; N,13.3 ; H20, 3.7%; ^26^27^5^3 *®2^ necessário: C,60.9; H,5.9; N,13.7; H20, 3.5%; (Exemplo 20): 6-metil-2-82-feniletil)-4- £(2'--(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 -piridina-3-carboxilato cloridrato de metilo, p.f. 180-181°C; RMN (d^-DMSO/d^-ácido acético): 2.7(s,3H), 3.0(dd,2H), 3.2(dd,2H), 3.9(s,3H), 5.5 (s,2H), 6.9-7.4 (m complexo,9H), 7.5-7.75 (m complexo,5H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 506 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,66.5; H,5.3; N,12.9%; C30H27N5O3.HC1 necessário: C,66.5; H,5.0; N,12.9%; (Exemplo 21) : 6-metil-2-propil-4- £( 2 *-(lH-tetra-zol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi3 piridina-3-carboxilato cloridrato de etilo, p.f.. 137-139°C; RMN (d6-DMS0): 0.9(t,3H), 1.2(t,3H), 1.6-1.8(m,2H), 2.7(s,3H), 2.8-2.95(m,2H), 4.3(q,2H), 5.4(s,2H), 7.15(d,2H), 7.4(d,2H), 7.5-7.8 (m complexo,5H); espectro de massa (+ve FAB DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 458 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,62.2; H,6.0; N,13.8; H20 1.2%; 37
G26H27N5°·HC1*0·33H2° necessário: C.62.5; H,5.7; N.14.0; H20 1.2%; (Exemplo 22): 6-metil-2-propil-4- £(2,-(lH-tetra-zol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi!]piridina-3-carboxilato cloridrato de metilo, p.f. 162-162°C; RMN (dg-DMSO, d^ácido acético): 0.95(t,3H), 1.6-1.8(m,2H), 2.7(s,3H), 2.85(t,2H), 3.7(s,3H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.5-7.8(m,5H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/alcool m-nitrobenzilico): 444(M+H) ; microanálise, encontrado: C,62.5; H,5.6; N,14.2%; ^25^26^5^3* HC1 necessário C,62.5; H,5.4; N,14.6.
Os materiais de partida necessário de fórmula III utilizados nos exemplos 16 a 22, correspondentes ao material de partida A no exemplo 1, obtiveram-se com um rndimento de 57-87%, utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo, como se segue: (Exemplo 16A): 2-metoximetil-6-metil-4- U(2’- -(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi3 piri-dina-3-carboxilato de metilo, p.f. 69-70°C; RMN (CDCl^): 2.5 (s,3H), 3.4(s,3H), 3.85(s,3H), 4.6(s,2H), 5.05(s,2H), 6.65 (s,1H), 6.85-7.0(m,6H), 7.15(s,4H), 7.2-7.5 (m complexo,12H), 7.9-8.0(m,1H); partindo de 1,4-di-hidro-2-metoxi-metil-6-metil--4-oxo-piridina-3-carboxilato de metilo, obtido com um rendimento de 25% como uma goma; RMN (CDCl^): 2.4(s,3H), 3.5(s,3H), 3.9(s,3H) 4.6(s,2H), 6.4(s,lH), a partir de 3-amino-4-metoxi--2-butenoato de metilo (obtido como descrito no pedido de patente Europeu 177965) e dicetona, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 2A. (Exemplo 17A): 2-(2-metoxi-etil)-6-metil—4- [(2'-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi3 piri- dina-3-carboxilato de metilo, p.f. 65-67°C; RMN (CDCl^): 2.5 (s,3H), 3.1(t,2H), 3.5(s,3H), 3.75(t,2H), 3.85(s,3H), 5.0(s,2H) 6.6(s,lH), 6.85-7.0(m,6H), 7.1-7.5 (m complexo,16H), 7.9-8.0 (m,1H), partindo de 1,4-di-hidro-2-82-metoxi-etil)-6-metil- -4-oxopiridina-3-carboxilato de metilo, obtido, com um rendimento de 17%, como um sólido, p.f. 158-161°C; RMN (CDClg) : 38
(s,1Η), a partir de 3-amino-4-82-metoxi-etil)-2-butenoato de metilo e dicetona, utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 2A. (Exemplo 18A); 6-metil-2-fenil-4- £(2'-trifenilme-til-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]piridina-3-carboxilato de etilo, p.f. 106°C; RMN (CDC13): 1.0(t,3H), 2.55(s,3H), 4.1(q,2H), 5.1(s,2H), 6.7(s,lH), 6.9-7.0(m,6H), 7.15-7.5 (m complexo,20H), 7.6-7.7(m,1H) , 9.9-8.0(m,1H) , partindo de 1,4--di-hidro-6-metil-4-oxo-2-fenilpiridina-3-carboxilato de etilo, obtido com um rendimento de 52% como um solido, p.f. 192-195°C; RMN (CDCl^/d^-ácido acético): 0.9(t,3H), 2.4(s,3H) 4.0(q,2H), 6.45(s,lH), 7.4(s,5H), a partir de 3-amino-3-fenil-propenoato de etilo e dicetona, utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 2A. (Exemplo 19A): 2-isopropil-6-metil-4- £(2’-(2--trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi^ piridina--3-carboxilato de etilo, p.f. 71°-72°C; RMN (CDCl^): 1.2-1.35 (m,9H), 2.5(s,3H), 2.9-3.1(m,1H), 4.35(q,2H), 5.0(s,2H), 6.5 (s,lH), 6.85-7.0(m,6H), 7.1-7.5 (m complexo,16H), 7.9-8.0(m,1H) partindo de 1,4-di-hidro-2-isopropil-6-metil-4-oxopiridina--3-carboxilato de etilo, obtido com um rendimento de 40% como um sólido, p.f. 163-165°C; RMN (CDClg): 1.2-1.4(m,9H), 2.3 (s,3H), 2.9-3.l(m,1H) , 4.3(q,2H), 6.2(br s, 1H) , 11.8(s,lH), a partir de 3-amino-4-metil—2-pentanoato de etilo e dicetona, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 2A. (Exemplo 20A): 6-metil-2-(2-feniletil)-4- [(21- -trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi] piridina--3-carboxilato de metilo, p.f. 69°-72°C; RMN (CDCl^): 2.5(s,3H) 3,0(s,4H), 3.8(s,3H), 5.1(s,2H), 6.6(s,lH), 6.9-7.0(m,6H), 7.1-7.6 (m complexo,21H), 7.9-8.0(m,1H); partindo de 1,4-di- -hidro-6-metil-4-oxo-2-(2-feniletil)-piridina-3-carboxilato de metilo, obtido com um rendimento de 8% como um sólido, p.f. 201-210°C; RMN (dg-DMSO): 2.35(S,3H), 3.0(s,4H), 3.9(s,3H) 6.5(s,lH), 7.15-7.4(m,5H), 7.5(s,lH), a partir de 3-amino-• -5-fenil-2-pentenoato de metilo e dicetona, utilizando um 39
procedimento análogo ao descrito no exemplo 2A. (Exemplo 21A) : 6-metil-2-propil-4- í>(2,-trifenil--metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxil piridina-3-carboxi-lato de etilo, p.f. 135-136°C; RMN (CDClg): 1.0(t,3H), 1.3 (t,3H), 1.6-1.8(m,2H), 2.5(s,3H), 2.7-2.8(m,2H), 4.3(q,2H),
5.0(s,2H), 6.55(s,lH), 6.9-7.0(m,6H), 7.1-7.5 (m complexo,16H), 7.9-8.0(m,1H); partindo de 1,4-di-hidro-6-metil-4-oxo-propilpi-ridina-3-carboxilato de etilo, obtido, com um rendimento de 28%, como um sólido, p.f. 108-112°C; RMN (CDC13): 0.9(t,3H), 1.3(t,3H), 1.6-1.8(m,2H), 2.5(s,3H), 2.6-2.7(m,2H) , 4.3(q,2H), 6.2(s,lH), a partir de 3-amino-2-hexanoato de etilo e cetona, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 2A. (Exemplo 22A); 6-metil-2-propil-4- L( 21-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxiJ piridina-3-carboxi-lato de metilo, p.f. 66°-71°C; RMN (CDC13): 1.0(t,3H), 1.7--1.9(m,2H), 2.5(s,3H), 2.65-2.8(m,2H), 3.9(s,3H), 5.2(s,2H), 6.6(s,1H), 6.8-6.95(m,6H), 7.1-7.6 (m complexo,16H) , 7.9-8.0 (m,lH); partindo de 1,4-di-hidro-6-metil-4-oxo-2-propilpiridi-na-3-carboxilato de metilo, obtido com um rendimento de 46% como um sólido; p.f. 142- 144°C; RMN (CDClg): 0,9(t,3h), 1.6--1.8(m,2H), 2.3(s,3H) , 2.65(t,2H), 3.8(s,3H), 6.2(s,lH), 12.0 (br, 1H), a partir de 3-amino-2-hexanoato de metilo e dicetona, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 2A.
Exemplo 23
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,6-dimetil,3-metoxi-metil^-^.^* - 2-trif enil-metil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)me-toxi] piridina (A), obteve-se com um rendimento de 81%, clori-drato de 2,6-dimetil-3-metoximetil-4-£(2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metoxij piridina, como um pó branco, p.f. 193°C; RMN (d^-DMSO/d^-ácido acético): 2.7(s,6H), 3.3(s,3H), 4.5(s,2H) 5.45(s,2H), 7.2-7.8 (m complexo,9H) ; espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 402 (M+H) + ; 40
Obteve-se o material de partida A como se segue:
Adicionou-se hidreto de sódio (115mg) a uma solução de 2,6-dimetil-3-hidroximetil-4- £( 2 1 --(2-tirfenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi3piridi-na (l,0g) em DMF (30ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se iodometano (0,3ml) e agitou-se a mistura durante 18 horas. Adicionou-se água (lOOml) e extraiu se a mistura com acetato de etilo (2 x 50ml). Lavaram-se os extrac-tos combinados com solução saturada de cloreto de sodio (50ml) e, depois, secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evapo-raçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com uma mistura de metanol de diclorometano num gradiente de 1:50 v/v a 1:20 v/v, para proporcionar 2,6-dimetil-3--metoximetil-4- [(2'-(2-trifenil-2-H-tetrazol-5-il)bifenil- -4-il)metoxiJ piridina (A) (0,75g), p.f. 132-135°C; RMN (d^- -DMSO/d^-ãcido acético): 2.55(s,6H), 3.2(s,3H), 4.45(s,2H), 5.25(s,2H), 6.8-7.9 (m complexo,24H).
Exemplo 24
Utilizando um rpocedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,3,6,trimetil-4-ζ(21-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 piridina (A) obteve-se, com um rendimento de 50%, cloridrato 2,3,6-trimetil-4- C(21-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxiJ piridina, como um pó branco, p.f. 212°C; RMN (dg-DMSO/d^-ácido acético): 2.2(s,3H), 2.6(s,3H), 2.6(s,3H), 2.7(s,3H), 5.45 (s,2H), 7.2-7.8 (m complexo,9H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 372 (M+H)+; microanálise, encon- trado, C,64; Η,6.1; N.17.0; Cl,8.4%; C H 21n5o.hci necessário: C,64.8; Η,5.4; N,17.2; Cl,8. 7%. Obteve se o material de partida (A) como se segue: (i) Adicionou-se trietilamina (2,2ml) e cloreto de metano-sulfonilo (l,24ml) a uma solução de 2,6-di-metil--3-hidroximetil-4- £( 2'-(2-tri£enilmetil-2H-tetrazol-5-il)bife-nil-4-il)-metoxi3 piridina (10,Og) em diclorometano (150ml). 41
Deixou-se a solução repousar durante 15 horas e depois diluiu--se cora água (150ml). Separou-se a fase organica, lavou-se com solução saturada de cloreto de sodio (150ml) e secou-se (MgSO^). Removeu-se o material volátil por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluida com metanol/diclorometano (1:19 v/v) para proporcionar 3-clorome-til-2,6-dimetil-4- £( 2 1-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bife-nil-4-il-metoxi3 piridina (B) (8,5g) como um sólido branco, p.f. 110-112°C; RMN (d6-DMS0/d4-ácido acético): 2.5(s,3H), 2.65(s,3H), 4.75(s,2H), 5.45(s,2H), 6.9-7.9 (m complexo,24H). (ii) Aqueceu-se uma solução do composto B (l,0g) e iodeto de sódio (232mg) em acetona (21ml), sob refluxo durante 6 horas. Removeu-se o material volátil por evaporaçao e fraccionou-se o resíduo entre diclorometano (20ml) e água (20ml). Separou-se a fase orgância, lavou-se com solução saturada de cloreto de sodio (20ml) e secou-se (MgSO^). Removeu--se o solvente por evaporaçao e dissolveu-se o residuo em DMF (25ml). Adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (221mg) e agitou-se a mistura durante 3 horas. Removeu-se o material volátil por evaporaçao e fraccionou-se o resíduo entre diclorometano (20ml) e água (20ml). Separou-se a fase orgânica, lavou--se com solução saturada de cloreto de sodio (20ml) e secou--se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente aluída com metanol/ diclorometano (1:19 v/v), para proporcionar 2,3,6-trimetil--4- Γ(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil—4-il)metoxí] piridina (A) (0,65g), p.f. 136-138°C; RMN (d^-DMSO/d^-ácido acético): 2.1(s,3H), 2.5(s,3H), 2.6(s,3H), 5.3(s,2H), 6.8--7.0(m,6H), 7.2-7.85 (m complexo,18H).
Exemplo 25
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 3—aminometil—2,6— -dimetil-4- £( 2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-—4—il)-metoxi^ piridina (A), obteve—se, com um rendimento de 60%, dicloridrato de 3-aminometil-2,6-dimetil-4- f(2’-(lH- 42
-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi piridina, p.f. 147-150°C; RMN (d^-DMSO/d^-ácido acético): 2.7(s,3H), 2.85(s,3H), 4.15 (s,2H), 5.5(s,2H), 7.2-7.8 (m complexo,9H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 387 (M+H)+;
Obteve-se o material de partida A como segue:
Saturou-se uma solução de 3-clorome-til-2,6-dimetil-4- £_(2 1 -(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bife-nil-4-il-metoxiJ piridina (l,0g) em dioxano (lOml) com amónia gás e, depoi, aqueceu-se a 85°C num autoclave, durante 3 horas. Removeu-se o material volátil por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com metanol/di-clorometano (1:9 v/v), para proporcionar 3-aminometil-2,6--dimetil-4- ^(2,-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil--4-il)metoxi3piridina (320mg), como uma espuma; RMN (d^-DMSO/d^ -ácido acético): 2.4(s,6H), 4.05(s,2H), 5.2(s,2H), 6.9-7.8 (m complexo,24H).
Exemplo 26
Utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplol, mas partindo de 2,6-dimetil-3-formil--4- [(2’-(2-trifenilraetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi] -piridina (A), obteve-se, com um rendimento de 95%, cloridrato de 2,6-dimetil-3-formil-4- £(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4- -il)metoxiJpiridina, p.f. 124-130°C; RMN (d^-DMSO): 2.7(s,3H), 2.9(s,3H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.5-7.8 (m complexo,7H), 10.4(s,lH); espectro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY): 384 (M+H) ;microanãlise, encontrado: C,60.8; H,5.1; N,15.9; ^22^19^5^2* HCI.O.75H2O necessário C,60.7; H,4.9; N,16.0;
Obteve-se o material de partida (A) c omo se segue: (i) Adicionou-se clorofórmio (12ml) em porções de lml, durante um período de 2 horas a uma solução ao refluxo de 2,6-dimetil-4-(lH)-piridona (6,2g) em hidróxido de sódio aquoso 4M (112ml). Aqueceu-se a solução, sob refluxo durante 6 horas, arrefeceu-se e acidificou-se a pH 6 com ácido acético. Removeu-se o material volátil por evaporaçao e extraxu-se 43
o resíduo com metanol (3 x lOOml). Concentraram-se os extractos e purificou-se o residuo por cromatografia intermitente, aluída com metanol/diclorometano (1:9 v/v), para proporcionar 2,6--dimetil-3-formil-4(1H)-piridona (B) (2,lg) como um sólido, p.f.>100°C (decomposição); RMN (d.-DMSO): 2.2(s,3H), 2.5(s,3H), 6.1(s,1H), 10.25(s,1H). (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto (B) obteve-se, com um rendimento de 67%, 2,6-dimetil-3-formil-4- £(2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi] piridina (A), p.f. 160-162°C; RMN (CDC13): 2.5(s,3H), 2.8(s,3H), 5.1(s,2H), 6.7(s,lH), 6.85.-6.95(m,6H), 7.1-7.5 (m complexo,16H), 7.95- -8.0(m,1H), 10.6(s,1H).
Exemplos 27 a 28
Utilizando um procedimento análogo no exemplo 1, mas partindo do composto de fórmula III apropriado em que L representa trifenilmetilo, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes, com um rendimento de 53 a 98%: (Exemplo 27): Cloridrato de 3-acetil-2,6-dimetil--4- ^(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi3 piridina, p.f. 138-141°C; RMN (dg-DMSO): 2.4-2.6(m,6H), 2.7(s,3H), 5.4(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.5-7.8(m,5H); espectro de massa (-ve FAB, DMSO/GLY): 398 (M+H) ; microanálise, encontrado: C,6 2.5; H, 5.0; N, 15.6; H20.0.7%; ^23^21^5^2 «HC1.0.17^0 necessário: C , 62.9; Η,5.1; N,15.9%; 1^0,0.7%. (Exemplo 28): Cloridrato de 6-etil-2-metil-3--propanoíl-4- £(2' -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]i piridina, p.f. 160-162°C; RMN (d^-DMSO/d^-ácido acético): 1.0(t,3H) I. 25(t.3H), 2.7(m,4H), 5.4(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.5- -7.8 (m complexo,5H) espectro de massa (-ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzllico): 428 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,64.4 H,5.7; N,15.0% ^25^25^5^2^^ necessário: C,64.7; H,5.6; N,15.1%.
Os materiais de partida de fórmula . UI necessários utilizados nos exemplos 27 a 28, corresponden- 44
1, obtiveram-se, com procedimento análogo tes ao material de partida A no exemplo um rendimento de 33 a 77%, utilizando um ao descrito no exemplo 1, como se segue: (Exemplo 27A): 3-acetil-2,6-dimetil-4- £(2'-(2--trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi 3 piridina, p.f. 79-82°C; RMN (CDC13): 2.4-2.5(m,9H), 5.0(s,2H), 6.6(s,lH), 6.9-7.0(m,6H), 7.1-7.55 (m complexo,16H), 7.9-8.0 (M,1H), partindo de 3-acetil-2,6-dimetil-4(lH)-piridona, obtida como descrito em Liebigs Ann. Chem., 1979, 371. (Exemplo 28A): 6-etil-2metil-3-propanoil-4 £(2|--(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil)metoxi 3 piridina, p.f.123-124°C; RMN (CDC13): l.l(t,3H), 1.3(t,3H), 2.5(s,3H), 2.65(q,2H), 2.8(q,2H), 5.0(s,2H), 6.6(s,lH), 6.9-7.0(m,6H), 7.05-7.5 (m complexo,16H), 7.9-8.0(m,1H); partindo de 6-etil- -2-metil-3-propanoxl-4-(lH)-piridona, obtida como descrito em Liegigs Ann Chem., 1979, 371.
Exemplo 29
Utilizando um rpocedimehto análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 3-ciano-2,6-dimetil--4- £,(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 -piridina (A), obteve-se, com um rendimento de 41%, cloridrato de 3-ciano-2,6-dimetil-4- £ 21-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4--il)metoxiJ piridina, como um sólido branco, p.f. 147-149°C; RMN (d6-DMS0/d4-ácido acético): 2.7(s,3H), 2.8(s,3H), 5.5 (s,2H), 7.2-7.7 (m complexo,9H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 383 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,61.7; H,4.6; N,18.9%; ^22^9^0 *HC1.0.51^0 necessário: C , 61.8; Η,4.7; N,19.6%.
Obteve-se o material de partida (A) como se segue:
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 15, parte (iii), mas partindo de 4--cloro-3-ciano-2,6-dimetil-piridina (obtido como descrito . no pedido de patente Europeu, publicação ne 104876) obteve- 45 '-71· -•^’ΓΤ77'ίίΓ^„ '-71· -•^’ΓΤ77'ίίΓ^„ -se , com um rendimento de 25%, 3-ciano-2,6-dimetil-4 £(2'-(2--trifenilmrtil-2H-tetrazol-5-il)-metoxi3 piridina (A), como uma espuma; RMN (CDClg): 2.5(s,3H), 2.7(s,3H), 5.1(s,2H), 6.6-8.0 (m complexo,24H).
Exemplo 30 a 31
Utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto de fórmula III apropriado em que L representa trifenilmetilo, obtiveram--se os compostos de fórmula I seguintes, com rendimentos de 40 a 46%. (Exemplo 30): 2,6-dimetil-4- £(2’-lH-tetrazol--5-il)bifenil-4-il)-metoxiJ piridina-3-carboxamida, p.f. 235--255°C (decomposição); RMN (dg-DMSO): 1.3-1.4(m,6H), 2.95--3.05(m,4H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.5-7.8(m,5H), 7.9(s,lH), 8.1(s,lH); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 429 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,61.9 H,5.1; N,17.7%; ^29^24^6^2*^^ necessário C,62.0; H,5.4; N,18.1%. (Exemplo 31): 2,6-diraetil-4- t(2’-lH-tetrazol--5-il)bifenil-4-il)metoxi^ piridina-3-carboxamida, p.f. 179— -183°C; RMN (dg-DMSO/d^ácido acático: 2.65(s,3H), 2.7(s,3H), 5.45(s,'2H), 7.15-7.75 (m complexo, 9H); espectro de massa (--ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 401 (M+H*;.
Obtiveram-se os materiais de partida de fórmula III necessários utilizados nos exemplos 30 a 31, correspondentes ao material de partida A no exemplo 1, com rendimentos de 35 a 41% utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, como se segue: (Exemplo 30A): 2,6-dietil-4- £(2'-(2-trifenilme-til-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxi]piridina-3-carboxila-to como uma espuma; RMN (d^-DMSO): 1.2-1.3(m,6H), 2.6-2.7(m,4H) 5.1(s,2H), 6.8-7.0(m,6H), 7.1(d,2H), 7.3-7.9 (m complexo,16H), partindo de 2,6-dietil-l,4-di-hidro-4-oxopiridina-3-carboximida obtida como se segue: 46 C^^BSESSmmeeiBgiato ·'·' · jJiAiiíwi ·’ -^¾¾ -·Τ?»Τί7.-.ΓΚβ*.ί»·
Aicionou-se uma solução 1,3M de aminodimetil- alumínio em diclorometano (obtida como descrito em Tetrahedron Letters, 1979, 4907 (7,,8ml) a uma solução de 2,6-di-etil-l,4-di-hidro-4-oxopiridina-3-carboxilato de metilo (l,05g) em diclorometano (50ml) e deixou-se repousar a solução durante 20 horas. Adicionou-se metanol (5ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Removeu-se o sal precipitado por filtraçao através de um leito de terra de iiatomáceas. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromato-grafia intermitente eluída com metanol/diclorometano (1:19 v/v), para proporcionar 2,6-dietil-l,4-di-hidro-4-oxopiridina--3-carboxamida (0,5g), p.f. 254°C; (d^-DMSO): 1.15-1,25(m,6H), 2.5(q,2H), 3.0(q, 2.1), 6.1(s,lH), 7.0(hr s, 1H), 9.6(br s,lH), 11.3(br s, 1H). (Exemplo 31A: 2,6-dimet j.1-4- t(2'-(2-trifea..lme-til-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxi3piri iina-3-carboxami-da como uma espuma; RMN (dg-DMSO/d^-ácido acético): 2.4(s,6H), 5.15(s,2H), 6.8-7.85 (m complexo,24H); partindo de 1,4-di--hidro -, 6-dimetil-4-oxopir Ldina'-3-carboxamida, obtida como uma espuma; RMN (d^-DMSO/d^-ácido acético): 2.3(s,33), 2.6 (s,3H), 6.2(s,lH), a partir de 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4--oxopiridina-3-carboxilato de metilo, utilizando um procedimento análogo ao descrito no esemplo 30A. (Exemplo 32
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,6-dimetil-3-(4--fluorofenil)-4- £( 2’-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bife-nil-4-il)-metoxi3 piridina (A), obteve-se, com um rendimento de 88%, cloridrato de 2,6-dimetil-3-(4-fluorofenil)-4- \[( 2 ' --(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxiJ piridina, RMN (d^-DMSO/ d^-ácido acético): 2.4(s,3H), 2.75(s,3H), 5.4(s,2H), 7.1(d,2H), 7.2-7.5(m,7H), 7.5-7.8(m,4H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/GLY): 452 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,65.8; H,5.4; N,12.8%; C2yH22FN^0.HC1.0.25H2O.0.5(C2H2)2^ necessário: C,65.7; Η,5.4; N,13.2%. 47
(A) como se segue: (i) Aqueceu-se uma mistura de (4-fluo- rofenil) propanona (4g), ácido acético (20ml) e ácido polifos-fórico (30g) a 160°C, durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura a 80°C, verteu-se em gelo moído (300g), e neutralizou-se por adiçao de carbonato de sódio sólido. Extraiu-se depois a mistura com acetato de etilo (2 x 150 ml) e lavaram-se os extractos combinados com solução saturada de cloreto de sódio (lOOml) e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporaçao e purificou-se o residuo por cromatografia intermitente eluida com acetato de etilo/Hexano (1:1 v/v) para proporcionar 2,6--dimetil-3-(4-fluorofenil)-4H-piran-4-ona (B) (2,85g), p.f. 114-115°C; RMN (d6-DMS0): 2.15(s,3H), 2.3(s,3H), 6.2(s,lH), 7.15-7.3(m,4H). (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 13A, mas partindo do composto B obteve--se, com um rendimento de 74%, 2,6-dimetil-3-(4-fluorofenil- -4-(lH)-piridona (C), p.f. 250°; RMN (dg-DMSO): 2.1(s,3H), 2.2(s,3H), 5.9(s,1H), 7.1-7.3(m,4H). (iii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto C, obteve--se, com um rendimento de 94%, 2,6-dimetil-3-(4-fluorofenil)- -4- £(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 piridina como uma espuma, RMN (CDCl^): 2.3(s,3H), 2.7(s,3H), 5.0(s,2H), 6.6(s,1H), 6.85-7.0(m,10H), 7.05-7.6 (m complexo, 16H). 7.9~8.0(m,lH).
Exemplo 33
Utilisendo nr». orooedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,ó-metil-ó-propil--4- ([(2 ' -( 2-trif enilmetil-2H-tetrazol-5-il)bif enil-4-il )metoxi3 piridina-3-carboxilato de metilo (A), obteve-se, com um rendimento de 95%, 2-metil-6-propil- 4-^(2'-lH-tetrazol-5-il)bifenil--4-il)metoxi piridina-3-carboxilato cloridrato de metilo, . p.f. 105-111°C; RMN (d6-MS0/d4_ácido acético): 0.95(t,3H), 48
1.7-1.9(m,2Η), 2.6(s,3H), 2.95(t,2H), 3.9(s,3H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(d,2H), 7.55-7.8(m,5H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 444 (M+H)+; microanálise, encontrado C,61.0, H,5.6; N, 13.6; H^O, 2.1%; · HC1.0 . 6H2O necessário 0,61.3; H,5.6; N,13.9; 1^0, 2.1%,
Obteve-se o material de partida (A) como se segue: (i) Utilizando um procedimento análogo
ao descrito no exemplo 10A, mas partindo de 5(1-hidroxibutili-deno)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (obtido como descrito em j_j_ Or g. chem. , 1978, 43_, 2987). Obteve-se, com um rendimento de 42%, 1,4-di-hidro-2-metil-6-propil-4-oxopiridina-3-carboxi- lato de metilo (B) p.f. 132-136°C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), I. 5-1.7(m,2H) 2.2(s,3H), 2.4(t,2H), 3.7(s,3H), 5.9(s,lH), II. 2(br s, 1H). (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto (A) obteve--se com um rendimento de 90%, 2-metil-6-propil-4-£(2r-(2-trife-nilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 piridina-3-carbo-xilato de metilo (A), p.f. 61-64°C; RMN (CDCl^;: 0.95(t,3H), 1.6-1.8(m,2H), 2.5(s,3H), 2.7(t,2H), 3.9(s,3H), 5.05(s,2H), 6.6(s,iH), 6.9-7.0(m,6H), 7.1-7.5 (m complexo,16H), 7.9-8.0 (m,1H).
Exemplo 34
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 5,6,7,8-tetrahidro--2-trifluorometil-4- t<2' -(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metoxil quinolina (A), obteve-se com um rendimento de 45%, 5,6,7,8-tetra-mdro-4-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--il)metoxi] -2-trifluorometilquinolina, p.f. 218-219°C; RMN (dg-DMSO): 1.7-1.9(m,4H), 2.6-2.7(m,2H), 2.8-2.9(m,2H), 5.3 (s,2H), 7.15(d,2H), 7.3-7.5(m,3H), 7.55-7.75(m,4H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 452 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,61,3; H,4.9; N,14. 5; C24H20F3N5°* 49
51^0 necessário: C,61.5; H,5.0; N,14.5%.
Obteve-se o material partida (A) como se segue: (i) Hidrogenou-se uma solução de 2- -trifluorometil-4(1H)-quinolina (obtida como descrito em J. Het. Chem., 1965, 2_j_ 113) (440mg) em ácido acético (5ml), cataliticamente sobre óxido de platina (50mg) à pressão de 1 atmosfera. Depois de cessar a absorçao de hidrogénio, removeu-se o catalisador por filtraçao através de terra de diatomá-ceas. Concentrou-se o filtrado, adicionou-se tolueno (lOml) ao resíduo e evaporou-se a solução. Triturou-se o resíduo com áter/hexano (1:5 v/v lOml) para proporcionar 5,6,7.8-tetra--hidro-2-trifluorometil-4(lH)-quinolina (B) (312mg), p.f. 171-172°C; RMN (d6-DMS0): 1.7-1.95(m,4H), 2.7(m,2H), 2.9(m,2H), 7.0(s,1H). (II) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto B, obteve--se com um rendimento de 53%, 5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluoro--metil-4- £( 2 ’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4- -il)metoxi]quinolina (A), p.f. 141-143°C; RMN (CDClg): 1.7--1.95(m,4H), 2.65-2.75(m,2H), 2.9-3.0(m,2H), 5.0(s,2H), 6.85- -6.95(m,6H), 7.0(s,lH), 7.15-7.55 (m complexo,16H), 8.0(dd,lH).
Exemplo 35
Adicionou-se hidróxido de sódio (0,5g) a uma solução de 4'- (2-etil-5,6,7,8-tetra~hidroquinoli-na-4-iloxi)metil bifenil-2-carboxilato de metilo (A) (0,5g) em metanol (20ml) e água (2ml). Aqueceu-se a solução, sob refluxo, durante 6 horas e depois removeu-se o material volátil por evaporaçao. Dissolveu-se o resíduo em água e acidificou--se a solução com ácido acético para precipitar ácido 4'- (2--etil-5,6,7,8-tetra-hídroquinolin-4-iloxi)metil bifenil-2- -carboxílico (220mg), p.f. 22°C (a partir de uma mistura de DMSO e água): RMN (dg-DMSO): 1.2(t,3H), 1.65-1.85(m,4H), 2.55--2.8(m,6H) 5.7(s,2H), 6.8(s,lH), 7.3-7.6 (m complexo;7H), 7.7.(dd,lH); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitro- 50 «
benzílico): 388(M+H)+; microanálise, encontrado: C,76.0; H,6.4; N , 3.8%; ^26^27^3 · 0 · 5H2O necessário: C,75,7; H,6.6; N,3.5%.
Obteve-se 0 material de partida (A) como se segue: (i) Adicionou-se uma solução 1,6M de
butil-lítio em hexano (24,0ml), gota a gota, a uma solução agitada de 4-bromotolueno (6,0g) em THF seco (50ml) a -78°C, sob uma atmosfera de argon. Manteve-se a temperatura a -78°C durante 20 minutos e depois adicionou-se uma solução 1M de cloreto de zinco anidro em éter (38,6ml). Manteve-se a solução a -78°G durante 15 minutos e, depois, adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina)paládio (60mg) em THF (5ml), seguido de 2-iodobenzoato de metilo (6,lg) em THF (lOml). Permitiu-se que a solução atingisse a temperatura ambiente durante 1 hora e depois aqueceu-se, sob refluxo, durante 5 horas. Removeu--se o solvente por evaporaçao e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (150ml). Lavou-se a solução com uma solução de ácido etileno-di-amino-tetra-acético (10g) em água (lOOml) e re-extraíu-se a camada aquosa com clorofórmio (lOOml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporaçao. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia intermitente eluída com acetato de etilo/hexano (1:9 v/v), para proporcionar 4'-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo (B) com um óleo incolor (4,4 g); RMN: 2.4(s,3H), 3.65(s,3H), 7.2 (s,4H), 7.35(m,3H), 7.5(m,lH), 7.8(d,lH). (i) Adicionou-se N-bromosuccinimida (8,1g) e azo(bisisobutironitrilo) (130mg) a uma solução do composto B 9.3g) em tetra-cloreto de carbono (300ml). Aqueceu--se a mistura, sob refluxo, durante 4 horas e depois arrefeceu--se à temperatura ambiente. Removeu-se o material insolúvel por filtraçao e concentrou-se o filtrado. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia intermitente eluída com acetato de etilo/ hexano (1:9 v/v), para proporcionar 4'-(bromometil)bifenil--2-carboxilato de metilo (C) como um sólido (10,9g), p.f. 48-50°C; RMN (CDClg): 3.65(s,3H), 4.55(s,2H), 7.25-7.60 (m 51
(iii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de composto C e 2-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4(1H)-quinolina (obtida com um sólido p.f. 226-227°C; RMN (dg-DMSO): 1.15(t,3H), 1.55-1.75(m,4H), 2.25(t,2H), 2.4(q,2H), 2.45-2.55(m,2H), 5.8(s,lH), utilizando um procedimento semelhante ao descrito em Liebigs Ann. Chem. 1982, 1656-1658 para a preparação de 2-metil-5,6,7,8-tetra- hidro-4(lH)-quinolina mas reduzindo o intermediário 2-etil--4-(lH)-quinolina (p.f. 178°-181°C) por hidrogenaçao catalítica sobre óxido de platina em ácido acético a 1 atmosfera de pressão), obteve-se com um rendimento de 62%, 4 ’ - £( 2-etil-5,6,7,8--tetra-hidroquinolin-4-iloxi)metil ] bifenil-2-carboxilato de metilo (A), p.f. 86-88°C; RMN (CDC13): 1.3(t,3H), 1.7-1.95 (m,4H), 2.65-2.9(m,6H), 3.65(s,3H), 5.15(s,2H), 6.55(s,lH), 7.2-7,6 (m complexo,7h), 7.75(dd,lH).
Exemplo 36
Fez-se borbulhar ácido clorídrico, durante 30 minutos, através de uma solução de 4- Q(4’-cloro--2'-(2-tributilestanil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi3 -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina em xileno Q>reparada por aquecimento de uma mistura de 4 £(41-cloro-2’-cianobifenil--4-il)metoxiJ-2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A) (360mg) e azida de tributil-estanho (800mg) em xileno (l,5ml) a 130°C, durante 60 horas, sob uma atmosfera de argon^ . Removeu-se, depois, o material volátil por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com metanol/ace-tato de etilo (1:9 v/v), para proporcionar cloridrato de 4 |(4,-cloro-2,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxil -2-etil--5,6,7,8-tetrahidroquinolina (176mg), p.f. 217-218°C (a partir de etanol/acetato de etilo); RMN (dg-DMSO): *:=(t,3H), 1.7- -1.9(m,4H), 2,55-2.65(m,2H), 2.85-3.0(m,4H), 5.45(s,2H), 7.2 (d,2H), 7.4(s,1H), 7.45(d,2H), 7.6(d,lH), 7.8(dd,lH), 7.8(d,lH) espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 446 (M+H)+; microanálise, encontrado C,61.0; Η,5.3; N,14.0%; 52 necessário C,61.2; C25H24C1N50,HC1,0,5H2° H.5.3; N.14.3Z.
Obteve-se o material de partida (A) como se segue: (i) Adicionou-se hidreto de sódio (dis persão a 60% em óleo; 180mg) a uma mistura de 2-etil-5,6,7,8--tetra-hidro-4(1H)-quinolina (600mg) e ácido 4-bromometilfenil-borónico (800mg) (obtida como descrito em J_;_ Ame. Chem. Soc. 1958, 80, 835) em DMF (12ml), sob uma atmosfera de argon.
Agitou-se a mistura durante 40 minutos depois adicionou-se água (0,2ml). Removeu-se o material volátil por evaporaçao e dissolveu-se o resíduo em solução quente 0,5M de hidróxido de sódio (lOml). Removeu-se o material insolúvel por filtraçao e acidificou-se o filtrado a pH 4 com solução a 20% de ácido cítrico. Recolheu-se o precipitado sólido por filtraçao, lavou--se com água (20ml) e secou-se sob vácuo elevado para proporcionar ácido 4-£(2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-4-il)oxime-til^fenilborónico (C) (l,15g), p.f. 229-231°C; RMN (dg-DMS0): 1.3(t,3H), 1.6-1.9(m,4H), 2.5-2.7(m,2H), 2.75-2.95(m,4H), 5.4(s,2H), 7.3(d,2H), 7.4(s,lH), 7.5(d,2H). (ii) Adicionou-se cloreto de metanosulfo-nilo (0,85ml) a uma solução de ácido 2-bromo-clorobenzóco (2,55g) e piridina (1.3ml) em diclorometano (5ml), sob uma atmosfera de argon. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas e depois fez-se borbulhar amónia gasosa durante 5 minutos. Removeu-se o material volátil por evaporaçao e fez-se a suspensão do residuo em clorofórmio (5ml), Adicionou-se cloreto de tionilo (3ml) e aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 5 hora. Removeu-se o material volátil por evaporação e fraccio-nou-se o resíduo ente diclorometano (50ml) e água (30ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (30ml) e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporaçao e recristali-zou-se o resíduo a partir de acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para proporcionar 2-bromo-5-clorobenzonitrilo (B) (l,64g), p.f. 135-137°C; RMN (CDClg): 7.4(dd,lH), 7.6(d,lH), 7.65(d,lH). (iii) Fez-se a suspensão do composto -53 B (317mg) e do composto C (500mg) numa mistura de tolueno (5ml), etanol (lml) e solução de carbonato de sódio 2M (l,5ml).
Adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina) paládio (85mg) e extraíu-se o gás da mistura por purga com argon. Aqueceu-se a mistura a 120°C, durante 18 horas, sob uma atmosfera de argon. Adicionou-se diclorometano (30ml) e água (lOml) e separou-se a camada orgânica e secou-se (MgSO^). Removeu-se o material volátil por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com acetato de etilo/hexano (3:1 v/v) para proporcionar 4- (4’-cloro-2’-cianobifenil-4--il)metoxi3 -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A) (316mg), p.f. 145-147°C (depois de trituração com uma mistura de éter e hexano); RMN (CDClg): 1.3(t,3H), 1.7-1.95(m,4H), 2.65-2.75 (m,2H), 2.8 ( q , 2 H ) , 2.9-3.0(m,2H), 5.2(s,2H), 6.6(s,lH), 7.5 (d,1H), 7.6(s,4H), 7.65(dd,lH), 7.75(d,lH).
Exemplo 37
Utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 36, mas partindo de 2-etil-4- (4'-meto-xi-2'-(2-tributilestanil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi--5,6,7,8-tetra-hidroquínolina preparado com uma solução em xileno utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 36 mas partindo de 4- (2'-ciano-4’-metoxibifenil-4- -il)metoxi -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A) , obteve- -se com um rendimento de 45%, cloridrato de 2-etil-4- (4’- -metoxi-2,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi -5,6,7,8,- -Letra-hidroquinolina,p.f. 207-208°C; RMN (dg-DMSO): 1.3(t,3H), 1.7-1.9(m,4H), 2.55-2.7(m,2H), 2.85-3.05(m,4H), 3.9(s,3H), 5.4(s,2H), 7.l(d,2H), 7.2-7.3(m,2H), 7.35-7.55(m,4H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 442 (M+H)+; microanálise, encontrado; C,63.8; H,6.0; N,14.1%; C26H27N5°2* HCI.O.5H2O necessário: 0,64.1, H,6.0; N,14.4%.
Obteve-se o composto A com um rendimento de 37% utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 36, parte (iii), como se segue: (Exemplo 37A): 4- [_(2' -ciano-4'-metoxibifenil- 54
-4-il)metoxi ] -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina, como uma espuma; RMN (CDC13): 1.3(t,3H), 1.7-1.9(m,4H), 2.65-2.75(m,2H), 2.8(q,2H), 2.85-2.95(m,2H), 3.9(s,3H), 5.2(a,2H), 6.6(s,lH), 7.2(dd,lH), 7.25(d,1H), 7.4(dslH) 7.45-7.55(m,45); partindo de 2-bromo-5-metoxibenzonitrilo, obtido, com um rendimento de 55%, como um sólido, p.f. 135-137°C; RMN (CDClg): 3.8(s,3H), 7.0(dd,lH), 7.15(d,lH), 7.5(d,lH); utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 36, parte (iii), partindo de ácido 2-bromo-5-metoxibenzóico.
Exemplo 38
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 36, mas partindo de 4- C<5' -metoxi-2'--(2-tributilestanil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina preparada como uma solução em xileno utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 36 ms partindo de 4- tc 2 '-ciano-5'-metoxi-bifenil--4-il)metoxi^-2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A) obteve--se, com um rendimento de 42%, cloridrato 2-etil-4- LO’ -metoxi--2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxiJ -5,6,7,8-tetra--hidroquinolin, p.f. 237-238°C; RMN (dg-DMSO): 1.3(t,3H), 1.7-1,9(m,4H), 2.55-2.65(m,2H), 2.85-3.0(m,4H), 3.9(s,3H), 5.45(s,2H), 7.05(d,1H), 7.1-7.25(m,3h), 7.4-7.5(m,3H), 7.6 (d,lH), espectro de massa (+ve FAB, álcool m-nitrobenzllico): 442 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,63.8; H,6.0; N,14.1%; ^26^27^5^2·0· necessário C,64.0; H,6.0; N,14.4%.
Obteve-se o composto A como se segue: (i) Adicionou-se anidrido tri-fluor- -metano-sulf ónico (2,06g), gota a gota, a uma solução de 2--ciano-5-metoxifenol (l,0g) em piridina seca (20ml) a 0°C, sob uma amosfera de argon. Removeu-se o material por evaporação e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30ml). Lavou--se a solução com água (60ml) solução saturada de cloreto de sodio (30ml) e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia 55
intermitente aluída com acetato de etilo/hexano (1:3 v/v), para proporcionar trifluorometanosulfonato de (2-ciano-5-meto-xifenilo) como um óleo; RMN (CDCl^): 3.9(s,3H), 6.95(d,lH), 7.7(d,1H).
(ii) Utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 36, parte (iii), mas partindo de triflu-orometanosulfonato de (2-ciano-5-metoxifenilo) em vez do composto B obteve-se, com um rendimento de 49%, 4- £(2'-ciano--5'-metoxibifenil-4-il)metoxiJ -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquino-lina (A), p.f. 136-137°C; RMN (CDC13): 1.3(t,3H), 1.7-1.95 (m,4H), 2.65-2.75(m,2H), 2.8(q,2H), 2.85-2.95(m,2H), 3.7(s,3H), 5.2(s,2H)6.6(s,lH), 6.9-7.05(m,2H), 7.5-7.6(m,4H), 7.7(d,lH).
Exemplos 39 a 40
Utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 36, mas partindo do composto de fórmula III apropriado em que L representa tributil-estanilo, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes com um rendimento de 16 a 69%:
(Exemplo 39): Cloridrato de 2-etil-4- £(4’-metil--2'-(IH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metoxiJ -5,6,7,8-tetra-hidro-quinolina, p.f. 219°-221°G; RMN (d6-DMS0): 1.3(t,lH), 1.7--1.9(m,4H), 2.4(s,3H), 2.55-2.65(m,2H), 2.85-3.05(m,4H), 5.4 (s,2H), 7.1(d,2H), 7.4-7.6(m,6H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico) : 426 (M+H) + . (Exemplo 40): Cloridrato de 2-etil-4-^(6,-metil--2,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxi'] -5,6,7,8-tetra--hidroquinolina, p.f. 218°-220°C; RMN (d^-DMSO): 1.3(t,3H), 1.7-.9(m,4H), 2.1(s,3H), 2.6-2.7(m,2H), 2.95(q,2H), 3.0-3.1 (m,2H), 5.5(s,2H), 7.1(d,2H), 7.3-7.6 (m complexo,6H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool-m-nitrobenzílico): 426 (M+H)+; microanálise, encontrado: C,65.9; H,6.1; N,14.8%; ^26^27^5®’ HCI.O5H2O necessário C,266.2; H,6.2; N,14.9%.
Obtiveram-se os materiais de partida de fórmula III necessário (L representa tributilestanilo) 56
utilizados nos exemplos 39 a 40 como uma solução em utilizando um procedimento semelhante ao descrito no 36, partindo dos nitrilos apropriados correspondentes posto A no exemplo 36. Obtiveram-se os nitrilos com um mento de 43 a 57% utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 38, parte (ii) como se segue: (Exemplo 39A): 4- ^( 2'-ciano-4'-metilbifenil- -4-il )metoxij-2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina, p.f. 161- -162°C; RMN (CDClg): 1.3(t,3H), 1.7-1.95(m,4H), 2.4(s,3H), 2.7(t,2H), 2.8(q,2H), 2.9(t,2H), 5.2(s,2H), 6.6(s,lH), 7.35-
-7.6 (m complexo,7H); partindo de tri-fluorometano-sulfonato de (2-ciano-metilfenilo), obtido como um oleo com um rendimento de 52%, RMN (CDC13): 2.4(s,3H), 7.4(d,lH), 7.45-7.6(m,2H), utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 38 parte (i), partindo de 2-ciano-4-metilfenol. (Exemplo 40A): 4- £2’-ciano-6'-metilbifenil-4- -il)metoxi3 -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina, p.f. 146--148°C; RMN (CDC13): 1.3(t,3H), 1.75-1.95(m,4H), 2.2(s,3H), 2.65-2.85(m,4H), 2.8-2.9(m,2H), 5.2(s,,2H), 6.6(s,lH), 7.2- -7.65(m complexo,7H); partindo de trifluorometano-sulfonato de (2-ciano-6-metilfenilo), obtido como um óleo, com um rendimento de 80%, RMN (CDGlg): 2.5(s,3H), 7.4(t,lH), 7.55-7.65
xileno exemplo ao com-rendi- (m,2h), utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 38 parte (i), partindo de ciano-6-metilfenol.
Exemplo 41
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 36, mas partindo de 4-£(2-fluoro-21- -(2-tributilestanil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina preparada como uma solução em xileno utilizando um procedimento semelhante ao descrito o exemplo 36 mas partindo de 4- £(2'-ciano-2-fluorobifenil--4-il) metoxi^)-2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A), obteve--se, com um rendimento de 41%, cloridrato de 2-etil-4-t_(2--fluoro-2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi -5,6,7,8- -tetra-hidroquinolina, p.f. 206-208°C; RMN (d^-DMSO): 1.3 57
(t,3H), 1.65-1.9(m,4H), 2.6(q,2H), 2.9-3.05(m,4H), 5.5(s,2H), 6.95(lH,dd), 7.1(lH,dd, 7.5-7.8 (m complexo,6H); espectro de massa (DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 430(M+H)+.
Obteve-se o composto A como se segue: (i) Adicionou-se uma suspensão de 2- -etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4(lH)-quinolona (l,0g) em DMF (lOml) a hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 364mg) em DMF (lOml), sob uma atmosfera de argon. Agitou-se a mistura, durante 30 minutos, de depois adicionou-se uma solução de brometo de 4-bromo-2-fluorbenzilo (l,6g) em DMF (5ml). Continuou-se a agitaçao durante 18 horas e removeu-se o material volátil por evaporaçao. Fraccionou-se o resíduo entre acetato de etilo (30ml) e água (30ml) e separou-se a camada orgânica, lavou--s com solução saturada de cloreto de sódio (30ml) e secou--se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporaçao e purificou--se o residuo por cromatografia intermitente eluída com acetato de etilo/hexano (1:1 v/v), para proporcionar £4-(4-bromo-2- -fluorofenil)metoxiJ -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (B) (1,7g ) como um óleo; RMN (CDClg): 1.3(t,3H), 1.7-1.9(m,4H), 2.6-2.9(m,6H), 5.1(s,2H), 6.5(s,lH), 7.25-7.4(m,3H), (ii) Agitou-se uma mistura do composto B (1,46g) , ácido 2-cianof enilborónico {^preparado a partir de 2-bromobenzonitrilo utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 55, parte (ii); p.f. 220°C; RMN (d^DMSO): 7,4-7,9 (m compexo)3(0,62g), tetraquis(trifenilfosfina)paládio e trietilamina (lOml) em DMF (20ml), a 90°C durante 20 horas. Removeu-se o material volátil por evaporaçao e fraccionou--se o resíduo entre acetato de etilo (30ml) e água (30ml). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução saturada de cloreto de sodio (30ml) e secou—se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromato-grafia intermitente aluída com acetato de etilo/hexano (3:2 v/v) para proporcionar 4-\(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metoxiJ -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A) (325mg) como um óleo; 58 3 RMN 1.3(t,3H), (s,1H), 7.2-7.9 1.8-1.9(m,4H), 2.7-2.9(m,6H), (ra complexo,7H). 5.2(s,2H), 6.6
Exemplo 42
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 36, mas partindo de 4- £(3-cloro-2'- -(2-tributilestanil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 -2-etil-,6,7,8-tetra-hidroquinolina [preparada como uma solução em xileno utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 36 mas partindo de 4- j”(3-cloro-21—cianobifenil--4-il)metoxi^-2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A)J , obteve-se, com um rendimento de 60%, cloridrato de 2-etil-4-(3-cloro--2,-2'-(H)-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 -5,6,7,8-tetra--hidroquinolina, p.f. 194°-197°C; RMN (d^-DMSO): 1.3(t,3H), 1.75-1.85(m,4H), 2.6-2.7(m,2H), 2.9-3.05(m,4H), 5.5(s,2H), 7.35-7.75 (m complexo,7H), 7.85-7.95(m,1H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 416 (M+H+; microanáli-se, encontrado: C',61.7; H,5.5; N,14.1%; ^25^24^η5^*®^ necesá-rio: C,62.2; H.5.2; N,14.5%.
Obteve-se o composto A como se segue: (i) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 38, parte (i), mas partindo de 2-cloro--4-metilfenol obteve-se, com um rendimento de 87%, trifluorome-tano-sulfonato de (2-clorο-4-metil-fenilo) (D) como um óleo; RMN (CDC13): 2.4(s,3H), 7.1-7.35(m,3H). (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 41, parte (ii), mas partindo do composto (D) obteve-se, com um rendimento de 55%, (21-cloro-4'-metil- bifenil-2-carbonitrilo (C) como um óleo; 2,4(s,3H), 7,15-7,8 (m complexo,6H). (iii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 35, parte (ii), mas partindo do composto (C) obteve-se, com um rendimento de 67%, (4'bromometil-2'- -cloro)bifenil-2-carbonitrilo (B), como um óleo; RMN (CDCl^): . 4.5(s,2H), 7.3-7,8(m complexo,7H). 59
(iv) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto (B) e 2--etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4-(lH)-quinolina, obteve-se, com um rndimento de 56%, 4- |”( 3-cloro-2 1-cianobif enil-4-il )metoxiJ- -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A), como uma espuma; RMN (CDC13): 1.3(t,3H), 1.7-1.95(m,4H), 2.7-2.9(m,6H), 5.1 (s2H), 6.5(s,lH), 7.35-7.8(m complexo,7H).
Exemplo 43
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2-etil-6,7,8,9-tetra--hidro-4- t.2'-( 2-trif enilmetil-2H-tetrazol-5-il) metoxi^ -5H--ciclo-hepta £bj piridina (A) obteve-se, com um rendimento de 69%, cloridrato de 2-etil-6,7,8,9-tetra-hidro-4-^21-(lH-tetra-zol-5-il)bifenil-4-il)metox^-5-ciclo-hepta £bj piridina, p.f. 208-211°C; RMN (dg-DMSO): 1.3(t,3H), 1.45-1.75(m,4H), 1.8- -1.9(m,2H), 3.0(q,2H), 3.2-3.35(m,2H), 5.4(s,2H), 7.3(d,2H), 7.4-7.8(m complexo,7H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 426 (M+H)+; microanálise, encontrado C,67.8; H6.2; N,15.1%; c26H27N50.HG1 necessário C,67.6; H,6.2; N,15.2%.
Obteve-se o material de partida A como se segue: (i) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 12A, mas partindo de 4-(1-ciclo-hepten--l-il)morfolina) obteve-se, com um rendimento de 9%, 2-etil--1,5,6,7,8,9-hexa-hidro-4(1H)-ciclo-hepta-Cbl piridona (B), p.f. 196-198°C; RMN (dg-DMSO): l.l(t,3H), 1.3-1.5(m,2Ή), 1.7-1.85 (m,2H), 2.4(q,2H), 2.55-2.6(m,2H), 2.65-2.85(m,2H), 5.8(s,lH), 10.8(br s, 1H). (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto B, obteve-se, com um rendimento de 76%, 2-etil-6,7,8,9-tetra-hidro-4- -jjC 2 ’ - ( 2-trif enilmetil-2H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il)metoxi] 5H-ciclo-hepta [b]| piridina (A) como uma espuma; RMN (CDClg): 1.3(t,3H), 1.5-1.6(m,2H), 1.65-1.75(m,2H), 1.8-1.9(m,2H), . 2.75(q,2H), 2.8-2.9(m,2H), 3.0-3.1(m,2H), 5.0(s,2H), 6.6(s,lH), 60
6.9-6.95(m.6Η), 7.15-7.55 (m complexo,16H), 7.9-8.0(m,1H).
Exemplo 44
Utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 6,7-di-hidro-3-meto-xi-carbonil-2-metil-A- 02' -(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5- -il)bifenil-4-il)metoxi3 5H-ciclopenta [p^ piridina (A), obteve--se, com um rendimento de 53%, cloridrato de 6,7-di-hidro--3-metoxicarbonil-2-metil-4- £(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil- -4-il)-metoxij-5-H-ciclopenta tW piridina, p.f. 163-164°C; RMN (d6-DMS0): 2.1-2.2(m,2H), 2.5(s,3H), 3.1(t,2H), 3.4(t,2H), 3.8(s,3H), 5.6(s,2H), 7.1(dd,2H), 7.3(d,2H), 7.45-7.55(m,4H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 442 (M+H); microanálise, encontrado: C,60.5; H,5.2; N,14.2; 1^0, 3.8%; 02^^23^503-HC1.H2O necessário C,60.5; H,5.3; N,14.1; H20 3.6%.
Obteve-se o material de partida A utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de -metoxicarbonil-2-metil-l,5,6,7-tetra-hidro--4-(lH)-ciclopenta b piridona (obtida como - descrito em Hetero-i-Ycles, 1982, 13, 239), como uma espuma, com um rendimento de 66%; RMN (CDC13): 2.05-2.15(m,2H), 2.5(s,lH), 2.95-3.1 (m,4H), 3.8(s,3H), 5.1(s,3H), 6.85-6.95(m,6H) , 7.25-7.55 (m complexo,16H), 7.9-7.95(m,1H).
Exemplo 45
Adicionou-se ácido 4-C(2-etil-5,6,7, 8 ,-tetra-hidroquinolin-4-iloxi)metol] -benzóico (A) (400mg) a uma solução de o_-tolueno-sulf onamida (22mg), 4-dimetilamino-piridina (159mg) e cloridrato de 1- 3-(dimetilamino)propil] -3-etilcarbo-di-imida (250mg) em diclorometano (20ml). Agitou--se a mistura durante 20 horas e depois diluíu-se com diclorometano (20ml). Lavou-se a solução com água (3 x lOml) e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se 0 solvente por evaporaçao e dissolveu-se o resíduo numa mistura quente de solução saturada de bicarbonato de sódio (20ml), água (20ml) e etanol (20ml). Removeu-se o material insolúvel por filtraçao e acidificou- = 11 =
-se a solução quente pH 4 com solução 1M de ácido cítrico. Recolheu-se o precipitado resultante por filtraçao para proporcionar 4- £(2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquiolin-4-iloxi)metir] -N-(2-metil-fenil)sulfonilbenzamida, p.f. 266-268°C; RMN (d^--DMSO): 1.2(t,3h) , 1.7-1.8(m,4H), 2.5(s,3H), 2.55-2.65(m,2H), 2.75(q,2H), 2.8-2.9(m,2H), 5.4(s,2H), 5.4(s,2H), 7.2-7.4(m,4H), 7.45(d,2H), 7.85(s,lH), 7.95(d,2H); espectro de massa (-ve FAB, DMSO/CH^OH/álcool m-nitrobenzílico): 463 (M-H) ; microaná-lise, encontrado C,67.2; H,6.2; N,6.0%; ^26^28^2^4^ necessário C , 67.2; H.6.1; N,6.0%.
Obteve-se o material de partida A como se segue: (i) Utilizando um procedimento análogo descrito no exemplo 1, mas partindo de 2-etil-5,6,7,8-tetra--hidro-4(1H)-quinolina e 4-(bromometil)benzoato de metilo e purificando o produto por cromatografia intermitente eluida com metano/diclorometano (1:4 v/v) obteve-se, com um rendimento de 67%, 4- (2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-4-iloxi)metil benzoato de metilo (B), p.f. 79-80°C; RMN (CDCl^): 1.3(t,3H), 1.75-1.95(m,4H), 2.65-2.8(m,4H), 2.85-2.95(m,4H), 3.9(s,3H), 5.2(s,2H), 6.5(s,1H), 7.5(d,2H), 8.1(d,2H). (ii) Adicionou-se solução 1M de hidróxido de sódio (6ml) a uma solução do composto B (640mg) em etanol (lOml). Agitou-se a mistura durante 4 horas e depois removeu--se o material volátil por evaporaçao. Dissolveu-se o resíduo em água (20ml) e acidificou-se a solução a pH 4 com solução 1M de acido cítrico. Recolheu-se o precipitado resultante por filtraçao para proporcionar 4-[(2-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolin-4-iloxi)metil] benzóico (A) (463mg), p.f. 246-249°C; RMN (d6-DMS0): 1.2(t,3H), 1.2(t,3H), 1.65-1.95(m,4H), 2.55- -2.75(m,6H), 5.25(s,2H), 6.7(s,lH), 7.55(d,2H), 7.95(d,2H).
Exemplo 46
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 45, mas partindo de ácido 4-L(2,6-die-til-3-metoxicarbonilpiridin-4-il-oxi)metilj benzóico (A) obteve- 62
-se, com um rendimento de 27%, 4-C(2,6-dietil-3-metoxicarbonil-piridin-4-iloxi)metil3 -N-(2-metilfenil)-sulfonilbenzamida, p.f. 175-176°C; RMN (dg-DMSO): 1.15(t,3H), 1.2(t,3H), 2.55--2.75(m,7H), 5.3(s,2H), 7.0(s,lH), 7.35-7.6(m,5H), 7.9(d,2H), 8,05(dd,lH), 12.7(br s, 1H); espectro de massa (+ve FAB CH^OH/ álcool m-nitrobenzílico): 497 (M+H) C,62.4; N,5.6%. microanálise, encontrado; C,62.4; H,5.8; N,5.5%; C26H28N2°6S necess^rio C,62.9; H,5.7;
Obteve-se o material de partida A como se segue (i) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 45, parte (i), mas partindo de 2,6--dietil-1,4-di-hidro-4-oxipiridina carboxilato de metilo obteve-se, com um rendimento de 75%, 4-t(2,6-dietil-3-metoxicarbo-nilpiridin-4-iloxi)metil3benzoato de metilo (B), p.f. 56-57°C; RMN ((CDC13): 1.25(t,3H), 1.3(t,3H), 2.7-2.8(m,4H) , 3.9(s,3H), 3.95(s,3H), 5.2(s,2H), 6.6(s,lH), 7.45(d,2H), 8.05(d,2H). (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 45, parte (ii), mas partindo do composto B da parte (i) deste exemplo, obteve-se, com um rendimento de 90%, acido 4- £(2-6-dietil-3-metoxicarbonilpiridin-4-iloxi) metil] benzóico (A), p.f. 226-228°C; RMN (d^-DMSO): 1.15(t,3H), 1.2(t,3H), 2.5-2.75(m,4H), 3.8(s,3H), 5.3(s,2H), 7.5(d,2H), 8.0(d,2H).
Exemplos 47 a 48
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 35, mas partindo do composto apropriado de fórmula II em que Q representa metoxicarbonilo, obtiveram--se os compostos de fórmula I seguintes com um rendimento de 35 a 60%: (Exemplo 47): Ácido 4'-£(2,6-dietil-3-metoxicar-bonilpiridin-4-iloxi)-metil^ bifenil-2-carboxilato, p.f. 181--182°C; RMN (d6-DMS0): 1.4(t,3H), 1.5(t,3H), 2.55-2.65(m,4H), 3.8(s,3H), 5.3(s,2H), 7.0(s,lH), 7.35-7,6 (m complexo,7H), 63
Jl 7.8(dd,lH); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/alcool m nitroben-zílico): 420 (M+H)"*"; microanalise, encontrado: C,71.1» Η,6·1; N , 3.2%; ^25^25^0^ necessário: C,71.6; H,6.1; N,3.2%. (Exemplo 48): Ácido 4'-^(2,6-dimetil-3-fenilpiri-din-4-iloxi)metil3 -bifenil-2-carboxílico, p.f. 231-234 C: RMN (d^-DMSO; d^-ácido acético (m complexo,12H), 7.6(dd,lH); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 410 (M+H)+; microanalise encontrado: C,7 6.6; H,6.1; N,3.2%; ^27^23^3 *^*^CH^OH necessário: C,76.8; H,5.9; N,32.2%.
Obtiveram-se os materiais de partida de fórmula II necessário utilizados nos exemplos 47 a 48, com rendimento de 61 a 74%, utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 45, parte (iii), como se segue: (Exemplo 47A): 4'- £(2,6-dietil-3-metoxicarbonil-piridin-4-iloxi)metiíjbif enil-2-carboxilato de metilo, p.f. 89-90°C; RMN (CDClg): 1,3(2 x t,6H), 2.7-2.8(m,4H), 3.6(s,3H), 3.9(s,3H), 5.2(s,2H), 6.6(s,lH), 7.2-7.55 (m complexo,7H) , 7.8(dd,lH); partindo de 2,6-dietil-l,4-dihidro-4-oxopiridina--3-carboxilato. (Exemplo 48A) : 4’- £2,6-dimetil-3-f enilpiridin--4-iloxi)-metil3 bifenil-2-carboxilato de metilo, p.f. 118--120°C; RMN (CDC13): 2.3(s,3H), 2.55(s,3H), 3.6(s,3H), 5.1 (s,2H), 6.7(s,1H), 7.15-7.5 (m complexo,12H), 7.8(dd,lH); partindo de 2,6-dimetil-3-fenil-4(lH)-piridona. (Exemplo 49 a 51)
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto de fórmula III apropriado em que L representa 3-fenilmetilo e recristali-zando os produtos a partir de uma mistura de isopropanol e eter, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes com rendimento de 79 a 87%: (Exemplo 49): Cloridrato de 3-acetamidometil-2,6-dimetil-4- [(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi3
piridina, p.f. 208-210 C; (amacia a partir de 150°G): RMN 64
~**ί, '^iíCTGw.sraeftiJi' (d6-DMS0): 1.8(s,3H), 2.65(s,3H), 2.75(s,3H), 4.3(br, d, 2H), 5.5(s,2H), 7.15(d,2H), 7.4-7.75 (m complexo,7H), 8.2(br t, 1H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico) : 429 (M+H)+; microanálise encontrado: C,60.1; H,6.1; N,15.7%; ^24^24^6^2'^^ necessârio: C,59.7; Η,6.3; N,15.8%. (Exemplo 50): Cloridrato de 3-benzamidometil--2,6-dimetil-4- £(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxij pirldina, p.f. 220-221°C; RMN (dg-DMSO): 2.7(s,3H), 2.8(s,3H), 4.5(d,2H), 5.5(s,2H), 7.05(d,2H), 7.4-7.7 (m complexo,10H), 7.8(d,2H), espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool in-nitroben-zílico): 491 (M+H) + ; microanálise, encontrado: C,6 5.9; Η,5.4; N,15.1%; C2gH26N602.HC1.0.C3H70H necessário: C,65.6; H,5.6; H,14.9%. (Exemplo 51) : Cloridrato de 2,6-dimetil-3-(etil-aminocarbonilamino)metil-4- £(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil--4-il)metoxi3 piridina, p.f. 170-190°C; RMN (d^-DMSO): 0.95 (t,3H), 2.65(s,3H), 2.8(s,3H), 2.9-3.0(m,2H), 4.25(br d, 1H), 5.5(s,2H), 6.15(br t, 1H) , 6.25(br t,lH), 7.15(d,2H), 7.45- -7.75 (m complexo,7h), espectro de massa (+ve FAB, DMSO/alcool m-nitrobenzílico): 458(M+H)+.
Obtiveram-se os materiais de partida de fórmula III necessários (em que L representa trifenilmetilo) utilizados nos exemplos 49 a 51, como segue: (Exemplo 49A): Adicionou-se uma solução de aceti-lo (79mg) em diclorometano (lml) a uma solução de 3-aminometil--2,6-dimetil-4- 11(2' -trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil- -4-il)-metoxi3piridina (628mg) e trietilamina (lOlmg) em diclorometano (15ml). Deixou-se repousar a solução durante 1 hora e, depois, adicionou-se água (15ml). Separou-se a fase orgânica lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio (15ml) e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com metano/diclorometano (1:19 v/v) para proporcionar 3-aceta-midometil-2,6-dimetil-4- £(2’-(2-trifenilmetil-2-tetrazol-5--il)bifenil-4-il)metoxi3 piridina (594mg), como uma espuma; 65 RMN (CDC13): complexo,16H),
1.8(s,3H), 2.5(s,3H), 7.95(dd,lH). 2.6(s,3H), 7.25-7.6 (m (Exemplo 50A): Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 49A, mas substituindo uma quantidade equimolar de cloreto de benzoilo por cloreto de acetilo obteve-se, com um rendimento de 90%, 3-benzamidometil-2,6-dimetil--4- C(2 *-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 piridina, como uma espuma; RMN (CDCl^): 2.5(s,3H), 2.8(s,3H), 4.7(d,2H), 5.05(s,2H), 6.4(br t, 1H), 6.65(s,lH), 6.9-7.0 (m,6H), 7.15-7.65 (m complexo,21H), 7.95(dd,lH). (Exemplo 51A) Deixou-se repousar, durante 2 horas, uma solução de isocianato de etilo (71mg) e 3-aminome-til-2,6-dimetil-4- L(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bife-nil-4-il)metoxi3 piridina (628mg) em diclorometano (15ml). Removeu-se o solvente por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluxda com metanol/diclorometano (7:93 v/v), para proporcionar 2,6-dimetil-3-(etil-aminocarbo-nilamino)metil-4- £( 2 ' - (2-tri£enilmetil-2H-tetrazol-5-il)-bife-nil-4-il)metoxi]piridina (602mg), como uma espuma: RMN (CDCl^): 1.0(t,3H), 2.5(s,3H), 2.65(s,3H), 3.0-3.1(m,2H), 4.1(br t, 1H), 4.4(d,2H), 4.5(br d, 1H), 5.0(s,2H), 6.6(s,lH), 6.8-7.0(m,6H), 7.1- 7.55 (m complexo,16H), 7.9(dd,lH).
Exemplo 52
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,6-dimetil-N-propil--4- C(2'-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxil piridina-3-carboxamida (A), obteve-se, com um rendimento de 73%, 2,6-dimetil-N-propil-4- £( 2 '-lH-tetrazol-5-il )bif enil- -4-il)metoxiJ piridina-3-carboxamida, p.f. 196-198°C; RMN (dg-DMSO): 0.8(t,3H), 1.4-1.5(m,2H), 2.6(s,3H), 2.7(s,3H), 3.1- 3.3(m,2H), 5.4(s,2H), 7.15(dd,2H), 7.4(dd,2H), 7.5-7.8 (m complexo,5H), 8.65(t,lH); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/ álcool m-nitrobenzílico): 443(M+H) + ; microanálise, encontrado: C,62.8; H,5.9; N,17.0; Cl,6.9; H20,0.6% C25H25N602.HC1.0.1H20 necessário C,62.4; H5.5; N,17.5; Cl,7.4; H20,0.4%. 66
A como se segue: (i) Adicionou-se, gota a gota, propil- amina (l,48g) a uma solução 2M de trimetil-alumínio em tolueno (12,5ml), sob uma atmosfera de argon. Depois de terminada a libertação de metano, transferiu-se a solução por intermédio de uma seringa para uma suspensão agitada de 1,4-di-hidro--2,6-dimetil-4-oxopiridin-3-carboxilato de etilo (1,9 5 g) em tolueno (25ml). Aqueceu-se a solução amarela resultante a 100°C durante 2 hora e, depois, arrefeceu-se a 0°C. Adicionou--se, gota a gota, metanol (lOml) de diluíu-se a mistura com diclorometano e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas, a qual se lavou depois com metanol (lOOml). Concentraram-se o filtrado e lavagens combinados e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com matanol/diclorometano (3:17 v/v), para proporcionar 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-N-propil-4-oxopiridina-3-carboxamida lB) (o,73g), p.f. 62-65°C; RMN (CDC13): 0.95(t,3H), 1.5-1.7 (m,2H), 2.3(s,3H), 2.8(s,3H), 3.3-3.4(m,2H), 6.3(s,lH), 10.55 (br t, 1H), 11.5 (br s, 1H). (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto de parte (i) deste exemplo obteve-se, com um rendimento de 71%, 2,6- -dimetil-N-propil-4- t(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metoxiJ piridina-3-carboxamida (A) como uma espuma; RMN (CDC13): 0.9(t,3H), 1.4-1.6(m,2H), 2.5(s,3H), 2.6(s,3H), 3.35(q,2H), 5.0(s,2H), 6.6(s,lH), 6.9-7.0(m,6H), 7.2-7.55 (m complexo,16H), 7.9(dd,lH).
Exemplo 53
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,6-dimetil-3-iodo--4- £( 2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi] piridina, obteve-se, com um rendimento de 42%, 2,6-dimetil- -3-iodo-4- (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi piridina, p.f. 237-245°C; (decomposição); RMN (dg-DMSO): 2.6(s,3H), 67
2.8(s,3H) espectro 484 (M+H) C21H18IN5 , 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4-7,85 (m complexo,7H); de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): φ ; microanalise, encontrado: C,4 7.1; H,3.6; N,12.7%; O.HCI.H2O necessário: C,46 - 9; H,3.9; N,13.0%.
Obteve-se 0 material de partida A utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,6-dimetil-3-iodo-4-(lH)-piridina (obtida como descrito em Chem. Pharm. Buli. , 1986, 34, 2719), como um sólido, com um rendimento de 62%; p.f. 149-151°C; RMN CDCl^) 2.5(s,3H), 2.8(s,3H), 5.1(s,2H), 6.4(s,lH), 6.9-7.0(m,6H), 7.1-7.6 (m complexo,16H), 7.9-8.0(m,1H).
Exemplo 54
Utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,6-dietil-3-iodo--4- £(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxiJ piridina (A) obteve-se, com um rendimento de 38%, 2,6-dietil--3-iodo-4- £(2 '-lH-tetrazol-5-il)bif enil-4-il)metoxi"3 piridina, p.f. 201-205°C; (decomposição) RMN (d^-DMSO): 1.2-1.3(m,6H) , 2.9(q,2H), 3.15(q,2H), 5.5(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(s,lH), 7.5 (d,2H), 7.55-7.75(m,4H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/ál- cool m-nitrobenzilico): 512 (M+H) ; microanalise, encontrado: C, 50.3; H,4.3; N,12.8; ^23^23^5^·^^ necessário: 0,50.4; Η,4.2; N,12.8%.
Obteve-se o material de partida A como se segue: (i) Adicionou-se hidróxido de sódio 2M (3oml) a uma solução de 2,6-di-etil-l,4-di-hidro-4-oxipiri-dina-3-carboxilato de metilo em metanol (60ml) e aqueceu-se a solução, sob refluxo, durante 48 horas. Removeu-se o material volátil por evaporaçao e dissolveu-se o resíduo em água (50ml). Lavou-se a solução com acetato de etilo e acidificou-se a pH com solução de ácido cítrico 1M. Recolheu-se o precipitado resultante por filtraçao para proporcionar ácido 2,6-dietil--1,4-di-hidro-4-oxopiridina—3-carboxílico (B) (2,lg), p.f. . 238-240C; (decomposição); RMN (CDC13); 1.3(t,6H), 2.7(q,2H), 68
12.1(br s, 1H). 3.3(q,2Η), 6.45(s,lH), (ii) Aqueceu-se o composto B (l,0g) a 205°C num dispositivo de sublimação. Recolheu-se o sublimado e purificou-se por cromatografia intermitente eluxda com meta-nol/diclorometano (1:9 v/v), para proporcionar 2,6-di-etil--4(lH)-piridona (C) (0,58g), p.f. 103-110°C; RMN (CDC13): 1.3(t,6H), 2.7(q,4H), 6.2(s,2H), 12.3-13.0(br s, 1H). (iii) Adicionou-se iodo (720mg) a uma solução do composto C (430mg) e hidróxido de sódio (120mg) em água (15ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Recolheu--se o sólido precipitado por filtraçao e purificou-se por cromatografia intermitente eluída com metanol/diclorometano (1:19 v/v), para proporcionar 2,6-di-etil-3-iodo-4-(1H)-pirido-na (D) (290mg), p.f. 225-227°C; RMN (dg-DMSO): 1.15(t,6H), 2.5(q,2H), 2.8(q,2H), 5.9(s,lH), 11.4(br s, 1H). (iv) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto D obteve--se, com um rendimento de 82%, 2,6-di-etil-3-iodo-4- ^(2'-(2--trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi2 piridina (A), p.f. 132-136°C; RMN CDC13): 1.3(t,6H), 2.8(q,2H), 3.1 (q,2H), 5.1(s,2H), 6.5(s,lH), 6.5(s,lH), 6.9-7.0(m,6H), 7.1--7.6 (m complexo,16H), 7.9-8.0(m,1H).
Exemplo 55
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 3-(4-cianofenil)- -2,6-dimetil-4- £(2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil- -4-il-metoxiJ piridina (A), obteve-se, com um rendimento de 78%, cloridrato de 3-(4-cianofenil)-2,6-dimetil-4- £(2'-(lH- -tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 piridina, p.f. 142-146°C; RMN (dg-DMSO): 2.15(s,3H), 2.45(s,3H), 5.1(s,2H), 7.0-7.1(m,3H) 7.1(d,2H), 7.5-7.7 (m complexo,6H), 7.9(d,2H); espectro de massa (-ve FAB, DMSO/alcool m-nitrobenzílico): 457 (M-H) ; microanálise, encontrado: C,66.1; H,4.5; N,16.3%; C„oHnoN^0 ίο 22 6 ‘ HCl.0.7520 necessário: G,66.1; H,4.8; N,16.5%.
Obteve-se o material de partida 69 > como se segue: (i) Adicionou-se 2,6-dimetil-3-iodo- -4(1H)-piridona (6,5g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (óleo livre; l,04g) em DMF (35ml). Depois de terminada a libertação de hidrogénio, adicionou-se cloreto de benzilo l3,3g), Aqueceu-se a mistura a 50°C durente 3 horas e deixou-se repousar durante 20 horas. Adicionou-se a mistura a água (150ml) e recolheu-se o precipitado resultante por filtraçao para proporcionar 2,6-dimetil-3-iodo-4-(fenilmetoxi)piridina (B) (5,7g) , p.f. 68-70°C; RMN (CDC13): 2.45(s,3H), 2.75(s,3H), 5.2(s,2H), 6.45(s,1H), 7.35-7.45(m,5H). (ii) Adicionou-se uma solução 1,7M de t-butil-lítio em pentano (35ml) a uma solução de 4-bromobenzo-nitrilo (4,55g) em THF (lOOml) a -78°C, sob uma atmosfera de argon. Manteve-se a solução a -78°C durante 30 minutos e depois adicionou-se borato de trimetilo (2,91g). Deixou--serepousar a solução durante 20 horas e depois adicionou--se o ácido clorídrico 2M gelado (lOOml). Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x lOOml) e secaram-se os extractos (MgSO^). Removeu-se o material volátil por evaporaçao e triturou-se o resíduo com acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para proporcionar acido (4-cianofenil)boronico (C) (2,5g), p.f. •£50°C; RMN (CDCl^): 7.8(d,2H), 8.3(d,2H), microanálise, encontrado: C,57.2; H,4.0; N,9.2%; 0^Η^ΒΝ02 necessário C,67.2; Η,4.1; N,9.5%. (iii) Adicionou-se uma solução do composto C (188mg) em metanol (lml) a uma mistura do composto (B) (170mg), tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (30mg), solução de hidrogeno-carbonato de sódio 2M (2ml) e tolueno (lOml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 12 horas e depois permitiu-se que arrefecesse. Adicionou-se uma solução de per-óxido de hidrogénio (solução a 30%, em peso, am água; 0,lml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Separou-se a fase aquosa e extraíu-se com acetato de etilo (2 x 25ml). Secaram--se as soluçoes orgânicas combinadas (MgSO^): e removeu-se • o material volátil por evaporaçao. Purificou-se o resíduo . por cromatografia intermitente eluída com acetato de etilo/ 70 ,'*® /^ΓΓΤΓ'Γ'^ΤΓ.. 4 rmrrr*rr^,. 'ν&υλ r-' -·-- áú /fc (<** hexano (4:1 v/v) pará proporcionar 3-(4-ciano-fenil)-2,6-dime-til-4-(fenilmetoxi)piridina (D), como uma goma; RMN (CDC13): 2.3(s,3H), 2.6(s,3H), 5.1(s,2H), 6.7(s,lH), 7.1-7.2(m,2H), 7.25-7,35(m,5H), 7.7(d,2H). (iv) Agitou-se uma mistura do composto D (24omg), formiato de amónio (120mg) e catalizador de paladio a 10% em carvão (40mg) em metanol (5ml), durante 2 horas. Removeu-se o catalisador por filtraçao e concentrou-se 0 filtrado. Fraccionou-se o resíduo entre diclorometano (lOml) e água (lOml). Separou-se a fase aquosa e extraíu-se, de novo, com diclorometano (3 x lOml). Secaram-se os extractos combina-aos e removeu-se 0 solvente por evaporaçao. Triturou-se 0 resíduo com éter para proporcionar 3-(4-cianofenil)-2,6-dime-til-4-(lH)-piridona (E) (65mg), como um sólido nao cristalino; RMN (CDC13): 2.1(s,3H), 2.25(s,3H), 6.2(s,lH), 7.4(d,2H), 7.7(d,2H), 11.2(br s, 1H). (v) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto E obteve--se, com um rendimento de 68%, 3-(4-cianofenil)-2,6-dimetil--4- £(2 *-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi3 piridina (A), como uma espuma; RMN (CDCl^): 2.3(s,3H), 2.5 (s,3H), 4.95(s,2H), 6.6(s,lH), 6.8-7.0(m,8H) , 7.1(d,2H), 7.15-7.5(m,14H), 7.7(d,2H), 7.85-7.95(m,1H); RMN13C (CDC13): 69.1 (CH2 benzílico).
Exemplos 56 a 58
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo de um composto de fórmula III apropriado em que L representa trifenilmetilo, obtiveram-se os compostos de fórmula I seguintes com rendimento de 51 a 86%. (Exemplo 56): Cloridrato de 2,6-dimetil-3-(4--metilfenil)-4-£(2’-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxilpiridina, p.f. 131-135°c. RMN (dg-DMSO): 2.2(s,3H), 2.45(s,3H), 3.8 (s,3H), 5.1(s,2H), 6.9-7.l(m,5H), 7.15-7.25(m,4H), 7.5-7.7 (m,4H); espectro de massa (-ve FAB, CH30H/álcool m-nitrobenzí- 71 >
lico): 462 (Μ-Η)"; Ν,13.8%; C28H25N502 microanálise, encontrado: C,67.6; necessário: C,67.3; H,5.2; N,14.0%. H,5.6; (Exemplo 57): Cloridrato de 2,6-dimetil-3-(4--metilfenil)-4- £(2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]piri-dina, p.f. 134-137°C; RMN (d6-DMS0): 2.4(2 x s; 6H), 2.7(s,3H), 5.35(s,2H), 7.l(d,2H), 7.15-7.35(m,7H), 7.6-7.75(m,4H); espectro de massa (+ve FAB, CH^OH/álcool m—nitrobenzilico): 448 (M+H)+. (Exemplo 58) : 2,6-dimetil-4 £(2'-(lH-tetrazol- -5-il)bifenil-4-il)-metoxi-3-(4-trifluorometilfenil)piridina, p.f. 172-173°G; RMN (dg-DMSO): 2.2(s,3H), 2.45(s,3H), 5.15 (s,2H), 7.0-7.1(m,3H), 7.2(d,2H), 7.5-7.7(m,6H), 7.8(d,2H)j espectro de massa (+ve FAB, metanol/álcool m-nitrobenzílico): 502 (M+H)+; microananálise, encontrado: C,65.8; H,4.1; N,13.7%: C28H22F3N5°'0,5H2° necessãrio: C,65.8; H,4.5; N,13.9%.
Obtiveram-se os materiais de partida de fórmula III necessários utilizado nos exemplos 56 a 58, correspondentes ao material de partida A no exemplo 1, com lendimento de 67 a 80%, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, como se segue: (Exemplo 56A: 2,6-dimetil-3-(4-metoxifenil)- -4- 1[_(2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxin piridina, como uma espuma; RMN (CDCl^): 2.5(s,3h), 2.7(s,3H), 4.0(s,3H), 5.15(s,2H), 6.8(s,lH), 7.0-7.2(m,9H), 7.25(d,2H), 7.3-7.5(m,12H), 7.55-7.6(m,1H), 7.65-7.7(m,2H), 8.1-8.15(m,1H). (Exemplo 57A: 2,6-dimetil-3-(4-metilfenil)-4-2 -( 2'-trif enil-metil-2H-tetrazol-5-il) bif enil-4-il)metoxi piridina, cmo uma espuma; RMN (CDCl^): 2.3(s,3H), 2.4(s,3H), 2.6 (s,3H), 4.95(s,2H), 6.6(s,lH), 6.8-7.0(m,8H), 7.05(d,2H), 7.1-7.3(m,14H), 7.4-7.5(m,2H), 7.9-8.0(m,1H). (Exemplo 58A): 2,6-dimetil-3-(4-trifluorometilfe-nil)-4- t(2’-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)me-toxi] piridina, como uma espuma; RMN (CDCl^): 2.3(s,3H), 2.5 (s,3H), 4.95(s,2H), 6.65(s,lH), 6.8-7.0(m,8H) , 7.05(d,2H), • 7.1-7.3(m,9H) , 7.35-7.45(m,5H) , 7.7(d,2H), 7.9-8.0(m,1H). 72
Obtiveram-se os materiais de partida ácido fenilborónico substituído necessários utilizados nos exemplos 56 e 58, correspondentes ao material de partida C no exemplo 55, com rendimento de 50 a 72%, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 55, parte (ii), como se segue: (Exemplo 56C): ácido (4-metoxifenil)borónico, p.f. 177°C; RMN (dg-DMSO): 3.75(s,3H), 6.7(d,2H), 7.2s (d,2H). (Exemplo 580: Ácido (4-trifluorometilfenil) borónico, p.f. 242-245°C; RMN (dg-DMSO): 5.4-5.6(br, 2H), 7.6(d,2H), 8.0(d,2H).
Obtiveram-se os materiais de partida necessários nos exemplos 56 a 58, correspondentes ao material de partida D no exemplo 55, com rendimentos de 40 a 84%, utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 55, parte (iii) como se segue: (Exemplo 56D): 2,6-dimetil-3-(4-metoxifenil)--4-(fenilmetoxi)-piridina, como um sólido ceroso; RMN (CDCl^): 2.3(s,3H), 2.5(s,3H), 3.85(s,3H), 5.1(s,2H), 6.95(d,2H), 7.1--7.4(m,7H). (Exemplo 57D): 2,6-dimetil-3-(4-metilfenil)--4-(fenilmetoxi)-piridina, como um óleo: RMN (CDCl^): 2.3(s,3H) 2.4(s,3H), 2.55(s,3H), 5.1(s,2H), 6.5(s,lH). 7.1(d,2H), 7.2--7.4(m,7H). (Exemplo 58D): 2,6-dimetil-4-fenilmetoxi-3-(4--trifluometil-fenil)piridina, como um óleo; RMN (CDCl^): 2.3 (s,3H), 2.6(s,3H), 5.1(s,2H), 6.7(s,lH), 7.1-7.2(m,2H), 7.25--7.4(m,5H), 7.7(d,2H).
Obtiveram-se os materiais de partida necessários de fórmula IV utilizados nos exemplos 56 a 58, correspondentes ao material de partida E no exemplo 55, com rendimentos de 65 a 97% utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 55, parte (iv), como se segue: (Exemplo 56E): 2,6-dimetil-3-(4-metoxifenil)- 73 rfaMRiaí&3£*: ,y -4-(1H)-piridona, como um sólido nao cristalino, que se utilizou sem purificação ou caracterizaçao. (Exemplo 57E): 2,6-dimetil-3-(4-metilfenil)--4(lH)-piridona, como um sólido nao cristalino, RMN (dg-DMSO): 2.0(s,3H), 2.2(s,3H), 2.3(s,3H), 5.9(5,1H), 7.0(d,2H), 7.35 (d,2H), 11.0(br s, 1H). I Exemplo 58E); 2,6-dimetil-3-(4-trifluorometilfe-nil)-4-(lH)-piridona, como um sólido nao cristalino; RMN (dg--DMSO): 2.05(s,3H), 2.2(s,3H), 6.6(s,lH), 7.5(d,2H), 11.2 (br s, 1H).
Exemplo 59
Utilizando um procedimento analogo ^o descrito no exemplo 1, mas partindo de 2,6-dimetil-3-(fenil-metil)-4- C(2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4- -il)-metoxijpiridina (A) obteve-se, com um rendimento de 50%, cloridrato de 2,6-dimetil-3-(fenilmetil)-4- C(2'-(lH-tetrazol--5-il)bifenil-4-il)metoxi] piridina, p.f. 211-214°C; (decomposição); RMN (dg-DMSO); 2.65(s,3H), 2.7(s,3H), 4.0(s,2H), 5.4 (s,2H), 7.05-7.3(m,9H), 7.5-7.75(m,4H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzxlico): 448 (M+H) ; microaná-lise, encontrado: G,68.8; H, 5.5; N, 14.4%; ^23^5^5®. HC1.0.252O necessário: C,68.9; H,5.4; N,14.3%.
Obteve-se o material de partida A como se segue: (i) Agitou-se uma mistura de zinco activado (290mg) e brometo de benzilo (760mg) em THF (15ml), uurante 1 hora. Adicionou-se 2,6-dimetil-3-iodo-4-(fenilmetoxi) piridina (5Q0mg) e, em seguida, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (50mg). Aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 2 horas e deois removeu-se 0 material volátil por evaporaçao. Adicio-nou-se acido etilenodiaminotetracético (2g) em água (20ml) e extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 20ml). Lavaram-se os extractos com solução saturada de carbonato de sódio (20ml), água (20ml), solução saturada de cloreto de sódio 74
(20ml) e, depois, secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com acetato de etilo/hexano (1:1 v/v), para proporcionar 2,6-dimetil-3-fenilmetil-4-(fenilmetoxi)piri-dina (B) (197g), como um óleo; RMN (CDCl^): 2.5(2 x s,6H), 4.05(s,2H), 5.1(s,2H), 6.6(s,lH), 7.05-7.4 (m complexo,10H). (ii) Hidrogenou-se, cataliticamente, uma solução do composto B (375mg) em metanol (5ml) sobre paládio a 10% em carvao. Depois de terminada a absorçao de hidrogénio, removeu-se o catalisador por filtraçao através de terra de uiatomaceas. Concentrou-se o filtrado por evaporaçao e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente eluída com acetato de' etilo/hexano (1:9 v/v), para proporcionar 2,6--uimetil-3-fenilmetil-4-(lH)-piridona (C) (191mg), p.f. 212--215°C; RMN (CDClg): 2.2(2 x s,6h), 3.9(s,2H), 6.1(s,2H), 7.0-7.2(m,5H), 12.35(br s, 1H). (iii) Utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto C obteve--se com um rendimento de 97%, 2,6-dimetil-3-fenilmetil-4-£(2-(2’-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxí] piridina como uma espuma; RMN (CDCl^): 2.5(s,6H), 4.05(s,2H), 5.0(s,2H), 6.6(s,1H), 6.85-7.55(m complexo,27H), 7.9-8.0(m,1H).
Exemplo 60
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 36, mas partindo de 2-etil-4-£(2-metoxi-“2'-(2-tributilestanil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi--5,6,7,8-tetra-hidroquinolina ^preparada como uma solução em xileno utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 36, mas partindo de 4 1(2' -ciano-2-metoxibifenil-4--il)metoxi-2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A) ^ obteve--se com um rendimento de 35%, cloridrato de 2-etil-4-£(2-meto-xi-2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxi -5,6,7,8-tetra- -hidroquinolina, p.f. 213-214°C; RMN (d6~DMS0): 1.3(t,3H), 1.65-1.9(m,4H), 2.55-2.7(m,2H), 2.9-3.05(m,4H), 3.3(s,3H), . 5.45(s,2H), 7.0(s,1H), 7.1(dd,lH), 7.25(d,lH), 7.45(d,2H), 75 7.5-7.75(m,3H); -nitrobenzílico) H,6,0; N,14.2%; n,14.1%. segue:
espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m 442 (M+H)*; microanálise, encontrado: C,62.8; C26H27N5°2-HCL,H2° necessârio: C.62.9; H.6.0;
Obteve-se o composto A como se (i) ao descrito no -4-metilfenol, tano-sulfonato RMN (CDC13): 7.1(d,1H).
Utilizando um procedimento análogo exemplo 38, parte (i), mas partindo de 2-metoxi-obteve-se, com um rendimento de 91% trifluorome-de (2-metoxi-4-metilfenilo) (B), como um óleo; 2.35(s,3H), 3.9(s,3H), 6.75(d,lH), 6.8(s,lH), (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 41, parte (ii), mas partindo do composto B parte (i) deste exemplo obteve-se, com um rendimento de 97%, (2 *-metoxi-4’-metil)-bifenil-2-carbonitrilo (C), como um óleo; RMN (CDCl^): 2.35(s,3H), 4.9(s,3H), 6.7-7.8(m complexo 7H). (iii) Utilizando um procedimento analogo ao descrito no exemplo 35, parte (ii), mas partindo do composto C obteve-se, com um rendimento de 53%, (4'-bromometil-2'-meto-xi)bifenil-2-carbonitrilo (D), como um óleo; RMN (CDCl^): 3.65(s,3H), 4.5(s,2H), 7.0-7.8(m complexo,7H). (iv) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, mas partindo do composto D e 2-etil--5,6,7,8-tetra-hidro-4(lH)-quinolina, obteve-se com, um rendimento de 60%, 4- £(2 '-ciano-2-metoxi-bif enil-4-il)metoxi"l -2--etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A), como um óleo; RMN <,(JDC13): 1.3(t, 3H) , 1.75-1.95 (m, 4H) , 2.65-2.85(m , 4H) , 2.9 (br t,2H), 3.85(s,3H), 5.15(s,2H), 6.6(s,lH), 7.1(d,2H), 7.3 (d,ÍH), 7.45(d,2H), 7.65(d,lH), 7.75(dd,lH).
Exemplo 61
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 36, mas partindo de 4- (2-acetil-2’- (2-tributilestanil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi3 -2--etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina ^preparada como uma solução em xileno utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 36 mas partindo de 4- £(2-acetil-2'-ciano-bifenil--4-il)metoxiJ -2-etil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A)"^, obteve-se, com um rendimento de 30%, cloridrato de 4 £(2-acetil--2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metoxiJ £-2-etil-5,6,7,8--tetra-hidroquinolina, p.f. 158-161°C; RMN (d^-DMSO a 120°C): 1.3(t,3H), 1.75-1.9(m,4H), 2.1(s,3H), 2.65-2.75(m,2H), 2.9--3.1(m,4H), 5.55(s,2H), 7.2-7.9(m complexo,8H); espectro de massa (+ve FAB, DMSO/álcool m-nitrobenzílico): 454(M+H)+; microanálise, encontrado: C,63.6.; H,6.1; N,13.8%; ^27^27^5^2’ HCI.H2O necessário: C,63.8; H,5.9; N,13.8%.
Obteve-se composto como se segue: (i) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 60, parte (i), mas partindo de 2-acetil--4-metilfenol, obteve-se, com um rendimento de 88%, trifluoro-metano-sulfonato de (2-acetil-4-metilfenol) (B) , como um óleo; RMN (CDC13): 2.4(s,3H), 2.6(s,3H), 7.2(d,lH), 7.35(dd,lH), 7.6(d,1H). (ii) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 60, parte (ii), mas partindo do composto B da parte (i) desde exemplo obteve-se, com um rendimento de 51%., (2'-acetil-4’-metil)-bifenil-2-carbonitrilo (C), como um sólido nao cristalino; RMN (CDCl^): 2.4(s,3H), 2.5(s,3H), 7.2(d,1H), 7.3-7.5(m,3H), 7.55-7.75(m,3H). (iii) utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 60, parte (iii) mas partindo do composto C parte (ii) deste exemplo obteve-se, com um rendimento de 80%, (2 ’ -acetil-4’-bromometil)-bifenil-2-carbonitrilo (D), como um óleo; RMN (CDCl^): 2.45(s,3H), 4.55(s,2H), 6.7-8.0 (m,2h). (iv) Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 60, parte (iv), mas partindo do composto 77
--808¾ata,
D parte (iii) deste exemplo, obteve-se, com um rendimento de 30%, 4- £(2-acetil-2 '-ciano-bifenil-4-il)metoxil| -2-etil--5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (A), como um óleo; RMN (CDCl^): 1.3(t,3H), 1.7-1.95(m,4H), 2.4(s,3H), 265-2.8(m,2H), 2.75(q,2H) 2.85-2.95(m,2H), 5.2(s,2H), 66(s,lH), 7.35-7.55(m,3H), 7.6--7.8(,3H), 7.85(d,1H).
Exemplo 62 (Nota; todas as partes em peso)
Os compostos desta invenção, por exemplo, os compostos de fórmula I descritos nos exemplos 2,5,6,9,10,11,12,13,14 e 41 e os seus sais não tóxicos, podem administrar-se para utilização terapêutica ou profiláctica a animais de sangue quente tais como o homem, na forma de composiçoes farmacêuticas convencionais, cujos exemplos típicos incluem os seguintes: a) b) Cápsula (para administração oral) Ingrediente activo* Lactose em pó Estearato de magnésio Pastilha (para administraçao oral) Ingrediente activo * 20 578.5 1.5 50
Celulose microcristalina 400 Amido (pregelatinizado) 47.5 Estearato de magnésio 2.5 c) Solução iniectável (para administ ração intrave nosa) Ingrediente activo * 0.05 - 1.0 Propileno glicol 5.0 Politileno glicol (300) 3.0 - 5.0 Âgua purificada até 100% d) Suspensão iniectável (para adminisl :raçao intra- museu lar ) Ingrediente activo * 0.05 - 1.0 Meticelulose 0.5 78
Tween álcoo Clor e Agua
1 Benzílico to de Benzalcónio purificada 0.90.1 ate 100%
Nota: 0 ingrediente activo * pode, tipicamente, ser um exemplo descrito anteriormente e pode convenientemente estar presente como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitavel, tal como, o sal cloridrato. As formulações de pas--j-ihas ou cápsulas podem ser revestidas de forma convencional para modificar ou controlar a disslouçao do ingrediente activo. Assim, por exemplo, podem ser revestidas com revestimento convencional entéricamente digerível.
79
80
81 SS®WSS!'; ^·Ι^Ι·7.Ϊ—Λ. ' ‘ 1
Esquema 1 -CO.OR
X1 CH£ãl*. *^>
Nota: R = alquilo inferior, benzilo, fenilo; Tr = trifenilme-til (tritil)
Reagentes: a) Buli/THF; ZnCl2/ET20; Pd(Ph3P)^ b) Bu^Sn.N^/tolueno; HCl/tolueno c) Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2 d) N-bromosuccinimida/azoisobutironitrilo/CCl^ e) Acetato de potássio, hexa-oxa-ciclo-octadecano, DME, refluxo
f) Boro-hidreto de lítio, THF, 0-25°C - 82 -
R^ η o Esquema 3 \ ✓ D >3 ΝΧ/ R1 Η „ \ Sê1p> Υ-ν
X Rl /H r3 X Vn V- R
Rx _
ο ^°2R íl C02H
13
Nota: R = R = metilo ou etil; Rx e Ry sao substituintes opcionais Ph = fenilo; R' = alquilo inferior Reagentes: a) NaOH, metanol, água, refluxo
b) Sublimação a 250°C c) Iodo, NaOH, água
d) C6H5CH2C1, NaH, DMF, 50°C e) Produto do (d) adicionado a (Rx) (Ry JPhC^ZnBr em THF (a partir de zinco activado, (Rx)(Ry) PhCH2Br em THF), depois (Ph^P^pd f) hidrogenaçao sobre paládio em carvao, metanol g) (Phg^Pd, metanol,aq. NaHCO^, tolueno, refluxo h) formiato de amónio,10% paládio em carvão,metanol i) terc-butil/pentano; trimetil-borato/THF/-78°C· HCl aq 84

Claims (1)

  1. reivindicações _ ia - de um Processo para a preparaçao derivado de piridina da fórmula I R1 r3
    I Z 7 R em que RI representa hidrogénio, alquilo(Cl-C4), ciclo-alquilo-(C1-C4), fenilo ou alquilo (C1-C4) substituído, contendo o último um ou mais substituintes flúor ou suportando um substi-tuinte ciclo-alquilo(Cl-C8), alcóxi(Cl-C4) ou fenilo; R2 representa hidrogénio, alquilo(C1-C8), ciclo-alquilo(C3-C8), ciclo-alquilo-(C3-C8), alquilo (C1-C4), carbóxi, alcóxi(Cl-C4), carbonilo, alquenilóxi(C3-C6) carbonilo, ciano, nitro, fenilo ou fenil-alquilo (C1-C4); R3’ é seleccionado entre halogéneo, alquilo (C1-C4), amino, alquil-amino e di-alquil-amino de ate seis átomos de carbono e qualquer dos valores definidos para Rl; R4 e seleccionado entre hidrogénio, alquilo (C1-C4) opcionalmente suportando um substituinte amino, alcanoilo(Cl--C4)-amino, fenil-carbonil-amino, hidróxi ou alcoxi (C1-C46), carbóxi, alcoxi(Cl-C4)carbonilo, alquenilóxi(C3-C6)carbonilo, eiano, nito, carbamoilo, alcanoilo-(C1-C4), N-alquil-carbamoilo e ai-(N-alquil)carbamoilo de até sete átomos de carbono, halo-génio, amino, alquil-amino de di-alquil-amino de até seis 86
    Π>» C Ό "d DD ff S σ OQ puO MO» átomos de carbono, 3-alquil(Cl-C4)ureido e alcanoilo(Cl-C4); ou R4 representa um grupo da fórmula -A1.A2.B em que AI representa um grupo alquileno(Cl-C4) e B ê seleccionado entre hidró-xi, alcoxi-(Cl-C4), fenilóxi, fenilalcoxi(Cl-C4), piridil--alcoxi(Cl-C4), 4-morfolino-alcoxi(Cl-C4), fenil-amino, amino, alquil-amino e di-alquil-amino de até seis átomos de carbono, um grupo alcanoil(Cl-C4), alquil(Cl-C4)sulfonil-amino, sulfa-moil-amino (-NH.S02.NH2), carboxamido-metil-amino(-NH.CH2.C0. ínH2) , alcanoilóxi(Cl-C4) , f enilcarbonilóxi , amino-carbonilóxi (-0.C0.NH2), alquil(Cl-C4)aminocarbonilóxi, carbóxi, alcoxi (C1-C4) carbonilo, carbamoilo, N-alquil-carbamoilo e di-(N_--alquil) carbamoilo, de até seis átomos de carbono, um grupo alcanoilo(Cl-C4), 4-morfolino, 1-imidazolilo e succinimido; ou B representa um grupo da fórmula -A3.B1 em que R3 representa xi, óxi-carbonilo ou imino e BI representa um anel heterocic-ico eventualmente saturado de 5 ou 6 membros contendo um u dois átomos de azoto e ligado a A3 por um átomo de carbono o anel; ou A3 representa óxi-carbonilo e BI representa um rupo 4-morfolino ou um anel heterociclico saturado de 5 ou mmbros contendo 1 ou 2 átomos de azoto, suportando opcional-ente um grupo alquilo(C1-C4) e lidado a A3 por um átomo de zoto do anel; e em que o remanescente PI dos átomos do anel ao carbono; ou R3 e R4 em conjunto formam alquileno (C3-C6), odendo um dos grupos metileno ser opcionalmente substituído or um grupo carbonilo ou alquileno (C3-C6); R5 representa xdrogénio; R6 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4); R7 seleccionado entre hidrogénio, alquilo(Cl-C4), alcoxi (Cl--C4)? halogeneo, tri-fluoro-metilo, ciano, e nitro; X represen-fenileno opcionalmente suportando um substituinte selecionado entre alquilo(Cl-C4), alcoxi(Cl-G4), halogéneo, alcanoilo(Cl--C4) , tri-flúoro-metil, ciano, e nitro, ou X representa uma ligaçao directa entre o grupo fenilo adjacente e o átomo de carbono suportando R5 e R6; Z representa lH-tetrazol-5-ilo, -u0.NH.(lH-tetrazol-5-ilo) ou grupo da fórmula -C0.0R8 ou -u0.NH.S02.R9 na qual R8 representa hidrogénio ou um resíduo biodegradável nao tóxico de um álcool ou fenol fisiologicamente aceitável, e R9 representa alquilo(Cl-C6), ciclo-alquilo(C3- 87
    -U8) , ou fenilo; e em que qualquer dos radicais fenilo pode ser um substituído ou suportar um ou dois substituintes inde-ndentemente selecionados entre alquilo(Cl-C4), alcoxi(Cl--C4) , halogéneo, ciano e trif luoro-metilo; ou um seu N^-óxido; ou um seus sal sao tóxico, caracterizado por: a) Para os compostos em que Z é carbóxi, se converter em carboxi o derivado do ácido carboxílixo da fórmu la II.
    II na qual Q e um grupo carboxi protegido selecionado entre alcoxi(Cl-C6)carbonilo, fenóxi-carbonilo, benzilóxi-carbonilo e carbamoilo; b) CD» Para aqueles compostos de fórmula I em que Z tetrazolilo, se desproteger um composto de fórmula III 88
    na qual L é um grupo protector adequado fixo ao átomo do radical tetrazolilo; Se alquilar uma piridona da fórmula IV. R v"n^r3 IV
    em que RI e R3 sao diferentes de hidrogénio como um composto da fórmula V
    V em que Hal representa um grupo removível adequado; ou d) fazer-se reagir um derivado de piridina da fórmula 89 VII VII
    em que Y1 e um grupo removível adequado com um álcool de fórmula Vllj
    VIII apos o que ser for necessário um composto da fórmula I em que Z é líí-tetrazol-5-ilo, converter-se um composto da fórmula I em que Z é um grupo da fórmula -C0.0R8 num correspondente nitrilo sob condiçoes normais, e fazer-se reagir em seguida um nitrilo com uma azida ou; quando fôr necessário um composto da fórmula I em que Z é um grupo da fórmula -C0.NH.S02R9 ou um grupo da fórmula -C0.0R8, na qual R8 é diferente de hidrogénio, fazer-se reagir um ácido carboxílico da fórmula I na qual Z é carbóxi(ou um derivado reactivo do referido ácido) com uma sulfonamida da fórmula NH2.S02R9 ou um composto hidróxi da fórmula H0.R8, ou com um seu sal; ou quando fôr necessário um sal nao tóxico de um composto de formula I, este ser obtido por reacçao com um ácido ou base adequado proporcionando um 90
    iao fisiologicamente aceitável, ou por qualquer outro procedimento de formaçao de sal convencional;e quando uma fórmula opticamente activa de um composto de fórmula I fôr necessário, efectuar-se um dos procedimentos anteriores de a) a d) utilizando material de partida opticamente activo, ou resolver--se a forma racémica de um composto de fórmula I no qual Z é um grupo ácido, por reacçao com uma forma opticamente activa e uma base orgânica adequada seguindo-se a separaçao convencional da mistura diastéreo-isomérica de sais assim obtidos, e libertação da forma opticamente activa necessária no referido composto de fórmula I por tratamento convencional com ácido e em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X e Z têm qualquer da significações anteriores. -2- - x rocesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado po Rl ser hidrogénio, metilo, etilo, propi-j.o, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, ciclo-propilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, fluór-metilo tri-flúoro-metilo, 2,2,2-tri-flúoro-etilo, penta-flúoro-etilo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-metóxi-etilo, 2-etóxi-etilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou e--fenil-etilo; R2 ser hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, ciclo--propilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, carbóxi, metóxi-carbo-nilo, etoxi-carbonilo, propóxi-carbonilo, alilóxi-carbonilo, 2-metil-2-propenilóxi-carbonilo, 3-metil-3-butenilóxi-carbonilo ciano, nitro, fenilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo; R3 ser hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, ciclo-propilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, flúoro-metilo, tri-flúoro-metilo 2,2,2-tri-flúoro-etilo, penta-flúoro-etilo, ciclo-propil-metilo • ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-metóxi-etilo, 2- 91 *
    -ctóxi-etilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, metóxi, etóxi, amino, metil-amino, etil--amino, butil, amino, di-metil-amino, di-etil-emino, e di--propil-amino; R4 ser selecionado entre hidrogénio, metilo, etilo, amino-metilo, 2-amino-etilo, acetil-amino-metilo, ace-til-amino-etilo, propionil-amino-metilo, propionil-amino-etilo, ienil-carbonil-amino-metilo, fenil-carbonil-amino-etilo, hidró-xi-metilo, 1-hidróxi-etilo, 2-hidróxi-etilo , metoxi-metilo, 2-metóxi-etilo, 2-etóxi-etilo, carbóxi, metóxi-carbonilo, etóxi-carbonilo, propóxi-carbonilo, alilóxi-carbonilo, 2-metil--2-propenilóxi-carbonilo, 3-metil-3-butenilóxi-carbonilo, ciano, nitro, carbamoilo, formilo, acetilo, butirilo, N-metil-carbamoilo, lí-etil-carbamoilo, N_, N-di-metil-car bamoilo , Ιί,Ν--di-etil-carbamoilo, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, metil--amino, butil-amino, di-metil-amino, di-etil-amino, di-propil--amino, 3-metil-ureido, 3-metil-ureido, 3-propil-ureido, for-mamida, acetamido e propanamido ou R4 ser um grupo da fórmula -A1.A2.B em que AI é carbonilóxi, A2 é metileno, etileno, iri-metileno ou tetrametileno, em qualquer um dos quais um metileno pode suportar um ou dois substituintes metilo, e B é selecionado entre hidróxi, metóxi, etóxi, isopropilóxi, fenilóxi, benzilóxi, fenetilóxi, 2-piridil-metóxi, 3-piridil--metóxi, 4-piridil-metoxi, 3-piridil-etóxi, 4-morfolino-metóxi, 4-morfolino-etóxi, fenil-amino, -amino, metil-amino, etil-a-amino, butil-amino, di-metil-amino, di-etil-amino, di-pro-pil-amino, formamido, acetamido, propionil-amino, metil-sulfo-nil-amino, etil-sulfonil-amino, fenil-sulfonil-amino, sulfa-moil-amino, carboxamido-metil-amino, acetilóxi-propionilóxi, £enil-carbonilóxi, amino-carbonilóxi, metil-amino-carbonilóxi, etil-amino-carbonilóxi, carbóxi, metóxi-carbonilo, etóxi-carbonilo, propóxi carbonilo, carbamoilo, N-metil-carbamoilo, N--etil-carbamoilo , N, N-di-metil-carbamoilo , N, N., di-etil-carba-ttioilo, formilo, acetilo, propionilo, 4-morfolino, 1-imidazolilo e succionimido; ou B e um grupo da fórmula -A3.B1 em que A3 é óxi, óxi-carbonilo ou imino e BI é um radical pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazimilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo , piperidinilo, 92 i \
    piperazinilo ligado a A3 por um átomo de carbono do anel; ou A3 é óxicarbonilo e BI é um grupo 4-morfolino ou um radical pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo ou piperazinilo suportando opcionalmente um grupo metilo ou etilo e ligado a A3 por um átomo de azoto de anel; ou por K3 e R4 formarem em conjunto em grupo trimetileno, tetra-meti-leno, -penta-metileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-buteni-leno, 2-butenileno, 3-butenileno, 1-oxopropilideno, 3-oxopropi ledeno, 1-oxi-butilideno ou 4-oxobutilideno; R6 ser hidrogénio, metilo, etilo; R7 ser hidrogénio, metilo, etilo, metoxi, etóxi, fluor, cloro, bromo, iodo, tri-flúoro-metilo, ciano, e nitro; e X ser fenileno, suportando opcionalmente um substituinte seleccionado entre metilo, etilo, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, formilo, acetilo, propionilo, tri-flúor-metilo, ciano, nitro; ou X ser uma ligaçao directa entre o grupo fenilo adjacente e o átomo de carbono suportando R5 e R6; R8 ser hidrogénio ou um resíduo serivado a partir de um elcanol-(C1-C6) , fenol ou glicerol; e R9 ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, fenilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo--hexilo ou fenilo; e em que qualquer dos referidos radicais fenilo pode ser um substituinte ou suportar um ou dois substi-tuintes seleccionados entre metilo, etilo, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, ciano e tri-flúorometilo. - 3â -
    rrocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser hidrogénio, alquilo(Cl-C8) , ciclo-alquilo(C3-C8), ciclo-alquilo(C3-C8) , alquilo(Cl-C4), carbóxi, alcóxi-(Cl-C4), carbonilo, ciano, nitro, fenilo ou fenil-alquilo(C1-C4); R4 ser seleccionado entre hidrogénio, alquilo(C1-C4) suportando opcionalmente um substituinte amino, nidróxi ou alcoxi (C1-C4), carboxi, alcoxi(Cl-C4), carbonilo, ciano, nitro, carbamoilo, alcanoilo (C1-G4), N-alquil-carbamoi-lo e di-(Jí-alquil) carbamoilo; sté sete átomos de carbono, halogeneo, amino, alquil-amino e di-alquil-amino de até seis átomos de carbono e alcanoil (C1-C4)-amino; ou R3 e R4 em conjunto formarem alquileno(C3-C6), em que um dos grupos metileno 93
    j.oue opcionalmente ser substituído por um grupo carbonilo ou alquenilo (C3-C6); e X ser fenileno suportando opcionalmente um substituinte seleccionado entre alquilo(Cl-C4), alcoxi(Cl--C4), halogéneo, tri-flúoro-metilo, ciano e nitro, ou X ser uma ligaçao directa entre o grupo fenilo adjacente e o atomo de carbono que suporta R5 e R6. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado po R4 ser seleccionado entre hidrogénio, alquilo-(Cl-C4) suportando opcionalmente um substituinte amino, hidróxi ou alcoxi(Cl-C4), carbóxi, alcoxi(Cl-C4), alquenilóxi (C3-C6) carbonilo, ciano, nitro, carbamoilo, alcanoilo(Cl-C4) , lí-alquil-carbamoilo e di-(I£-alquil) carbamoilo de até seis átomos de carbono, halogéneo, amino, alquil-amino e di-alquil-amino de até seis átomos de carbono e alcanoil(Cl-C6)amino; ou R4 ser grupo da fórmula -A1.A2.B em que AI é carbonilóxi, A2 é alquileno (C1-C6) e B é seleccionado entre um grupo hidróxi, alcoxi(Cl-C4), fenil-amino, amino, alquil-amino, e dial-quil-amino de até seis átomos alcanoilo(Cl-C4)amino, alquil (C1-C4)sulfonil-amino, fenil-sulfonil-amino, sulfamoil-amino ^-NH-S02.NH2), carbóxido-metil-amino; (NH.CH2.CO.NH2), alcanoi-oxi(Cl-C4), carboniloxi, amino-carboniloxi, carbamoilo, (--0.Co.NH2), alquil(Cl-C4)-aminocarbonilóxi, carbóxi, alcoxi (Cl-C4)carbonilo, carbamoilo, N-alquil-carbamoilo e di-(N_--alquil)carbamoilo de até seis átomos de carbono, alcanoilo (C1-C4), 1-imidazolilo e succinimido; ou B é um grupo da fórmula -A3.B1 em que A3 é óxi, oxi-carbonilo ou imino e BI é um anel heterociclico eventualmente saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos de azoto e ligados a A3 por um átomo de carbono do anel; ou A3 é óxi-carbonilo e BI é um anel heterociclico saturado de 5 a 6 membros contendo um ou dois átomos de azoto, suportando opcionalraente um grupo alquilo (C1-C4) e ligado a A3 por um átomo de azoto do anel; e em que o remanescente BI dos átomos do anel sao carbono; ou R3 e R4 em conjunto formarem alquileno(C3-C6), em que us dos grupos metileno pode opcionalmente ser substituido por um 94
    51'upo carbonilo ou alquenileno (C3-C6); e X ser fenileno suportando opcionalmente um substituinte seleccionado entre alquilo (C1-C4), alcoxi(Cl-C4), halogéneo, tri-fluoro-metilo, ciano, e nitro, ou X ser uma ligaçao directa entre o grupo fenilo adjacente e um átomo de carbono suporta R5 e R6. - 5â - Processo de acordo com a reivindicações anteriores, caracterizado por R4 ser alcoxi(Cl-C4)carboni-lo ou alquenilóxi(C3-C6)carbonilo, R6 ser hidrogénio e Z ser carbóxi oi lH-tetrazol-5-ilo e estar ligado na posição orto relativamente a X. - 6â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da formula Ia
    em que n é um inteiro 1,2 ou 3; Rz é hidrogénio ou um substituinte seleccionado entre alquilo (C1-C4), alcoxi(Cl-C4), halogéneo, alcanoilo (C1-C4), tri-flúoro-metilo, ciano e nitro; Za ser lH-tetrazol-5-ilo ou carbóxi; E Rl, R2 e R7 terem qualquer das significações definidas anteriormente; ou um seu sal nao toxico. - 7ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula Ib. 95 Φ *
    ips
    Ib
    em que Rz e hidrogénio ou um substituinte seleccionado entre um grupo alquilo(C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogéneo, alcanoilo (C1-C4), tri-flúoro-metilo, ciano, e nitro; Rx e Ry serem independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) , halogéneo, ciano e tri-flúoro-metilo ; Zb ser l-H-tetrazol-5-ilo) ou carbóxi; Rl, R3, R4 e R7 terem quaisquer dos valores definidos anteriormente; ou um seu sal nao tóxico. - 8* -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula I seleccionado entre: 2.6- di-metil-4- L(2’ -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-ilo)metoxi3 -piridino-3-carboxilato de metilo; 2-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4- £(2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil--4-ilo)-metóxi3 quinolina; 6.7- di-hidro-2-metil-4- £(2'-(lH-tetrazol-4-il)bi-fenil-4-il)--metóxi3-5H-ciclo-penta D£l piridina; 2-etil-6-metil-4- £(2'-(lH-tetrazol-4-il)bi-fenil-4-il)-metóxi] piridino-3-carboxilato de metilo; 6-etil-metil-4- £(2 ' -(lH-tetrazol-4-il) bi-f enil-4-il)-metóxi3 piridino-3-carboxilato de metilo; 2,6-di-etil-4- £(2'-(lH-tetrazol-4-il) bi-f enil-4-il)-metoxi]] « piridino-S-carboxilaco de metilo; 96 *· *
    6,7-di-hidro-2-etil-4- £(2'-(lH-tetrazol-4-il)bi-fenil-4-il)--metoxi35H-ciclo-penta b piridina; 2,6-di-metil-3-f enil-4- £_( 2 ' -( lH-tetrazol-4-il)bi-fenil-4-il)--metóxijpiridina; i,b-di-metil-4- £(2'-(lH-tetrazol-4-il)bi-fenil-4-il)-metóxij piridina-3-carboxilato de alilo; 3 2-eti1-4- £(2-fluoro-2'-(lH-tetrazol-4-il)bi-fenil-4-il)-metóxij 5,6,7,8-tetra-hidro-quinolina; e um dos seus sais nao tóxicos. - 9a -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um sal que é seleccionado entre os sais com ácidos que formam anioes fisiologicamente aceitáveis e, para para os compsotos de fórmula I que sao ácidos entre sais de metal alcalino, de metal alcalino-terroso, alumínio e amónio, e sais com bases orgânicas que proporcionam catioes fisiologicamente aceitáveis. - 10a - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, Ia ou Ib ou um seu sal nao tóxico, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associaçao com um diluente ou veiculo farmaceutica-mente aceitável.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente britânicos apresentados em 19 de Abril de 1990 e em 7 de Dezembro de 1990, sob os nQs. 9008817.0 9026617.2, respectivamente. 97
    J J 98
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