NO131838B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO131838B NO131838B NO3149/71A NO314971A NO131838B NO 131838 B NO131838 B NO 131838B NO 3149/71 A NO3149/71 A NO 3149/71A NO 314971 A NO314971 A NO 314971A NO 131838 B NO131838 B NO 131838B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- phenyl
- dihydro
- triazolo
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- -1 ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene Chemical group 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- BKXMIHOSZZYXDH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C(=O)NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 BKXMIHOSZZYXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LSNRYGYYRQVPAA-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)amino]-3-methylurea Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(=N2)NNC(=O)NC)C2=CC=CC=C2)C1 LSNRYGYYRQVPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXKRRJPYNFGUDF-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C(=O)NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 PXKRRJPYNFGUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHXSVNKVANDNT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(=O)N(CCN(C)C)N=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 UYHXSVNKVANDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente og farmasøytiske brukbare triazol-obenzodiaze<p>inderivater med formelen
hvor Y betyr alkylen med opp til 6 karbonatomer, FL betyr hydrogen eller lavere alkyl, R2 betyr lavere alkyl, eller R^ og R2 sammen med det tilstøtende nitrogenatom danner en 6-leddet ring, valgt blant piperidin, morfolin . og piperazin, hvis nitrogen i 4-stilling kan være substituert med en lavere alkylgruppe, R^ betyr hydrogen eller alkyl med opp til 6 karbonatomer og hvor hver av ringene A og B ikke har noen substituent eller har en eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av nitro, trifluorometyl, halogen, lavere alkyl og lavere alkoksy, og mitrogenatomet i 5-stilling kan danne N-oksydet,
og farmasøytisk akseptable syresalter av disse.
Med referanse til formelen I, kan alkylen representert ved Y være rett eller forgrenet og kan helst eksemplifiseres av ety-len, trimetylen, propylen, tetrametylen, pentametylen og heksametyl-en. Lavere alkyl representert av R^ og R2 kan være like eller for-skjellige og eksemplifiseres av metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
Den 6-leddede ring dannes med R-^, R^ og deres tilstøt-ende nitrogenatom kan inneholde et (andre) heteroatom(er), og kan eksemplifiseres av piperidin, morfolin, piperazin og N-lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl og propyl) piperazin. Alkyl med opp til 6 karbonatomer representert ved R^ kan f.eks. være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl og heksyl.
Halogen som kan være bundet som substituent(er) til hver av ringene A og B omfatter en hvilken som helst av klor, brom, jod og fluor. Det lavere alkyl som kan være bundet som substituent(er) til hver av ringene A og B kan være et med opp til 3 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl og isopropyl.
Det lavere alkoksy som kan være bundet som substituent-(er) til hver av ringene A og B kan være et med opp til 3 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy.
Den nye forbindelse (I) og dens farmasøytisk akseptable syresalter er brukbare som beroligende midler, muskelrelakserende midler, antikonvulsive midler, sedativer og sovemidler.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det således en analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (I) der Y, R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, samt farmasøytisk akseptable salter derav, og oppfinnelsen karakteriseres ved at en forbindelse med foremelen (II) hvor X betyr hydorgen eller alkalimetall og de andre symboler har den betydning som er gitt ovenfor og hvor nitrogenet i 5-stilling kan danne N-oksydet, alkyleres med en forbindelse med formelen
der alle symboler har den ovenfor angitte betydning, og hvis ønskelig, omdanning av det resulterende produkt til syresalter.
Utgangsstoffet (II) kan fremstilles, f.eks. ved den nedenfor angitte prosess:
hvor R^ betyr alkyl (f.eks. metyl og etyl), og andre symboler har den ovenfor gitte betydning og hvor nitrogenatomet i 4-stilling i forbindelsene (IV) og (V) og i 5-stilling i forbindelsene (Ila) og (Ilb) kan danne N-oksydet.
I fremgangsmåten - i henhold til foreliggende oppfinnelse tillates forbindelsen (II) å reagere med forbindelsen (III).
Mengden av forbindelsene (III) som benyttes er hensikts-messig omkring 1 til omkring 5 mol pr. mol av forbindelsen (II).
Den foreliggende reaksjon kan gjennomføres ved en egnet temperatur fra omkring 0°C til omkring 100°C og utføres vanligvis i området fra omkring 20°C til omkring 70°C.
Den foreliggende reaksjon utføres vanligvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel slik som et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen og xylen), dimetylformamid og dimetylsulfoksyd.
I den foreliggende fremgangsmåte, er utgangsforbindelsen (II) hvor X er alkalimetall mer reaktivt enn forbindelsen (II) hvor X er hydrogen. Derfor er det å anbefale, når forbindelsen (II) hvor X er hydrogen benyttes som utgangsstoff, å utføre foreliggende fremgangsmåte etter omdanning av denne til forbindelsen (II) hvor X er alkalimetall ved hjelp av alklimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd), alkalimetalloksyd (f.eks. natriummetoksyd, natrium-etoksyd og kaliumbutoksyd), alkalimetallamid (f.eks. natriumamid og kaliumamid) eller alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid og litium-hydrid), eller å gjennomføre reaksjonen i nærvær av den ovenfor nevnte reagens.
Forbindelsen (I), fremstillet slik som ovenfor nevnte, kan omdannes til dens farmasøytisk akseptable sure syreslater ved i og for seg kjente hjelpemidler. Syren brukbar til fremstilling av syresaltene av forbindelsen (I), kan være en uorganisk syre (f.eks. hydroklorsyre og svovelsyre) eller en organisk syre (f.eks. oksalsyre, malonsyre, succinsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, eplesyre og palmitinsyre).
Forbindelsen (I) og dens syreslater fremstillet slik som ovenfor nevnte kan lett isoleres i en hvilken som helst renhet fra den resulterende blanding ved i og for seg vanlig separering og rens-ing, slik som fordampning, ekstraksjon og omkrystallisering.
Forbindelsen (I) og dens farmasøytisk akseptable syresalter viser beroligende, muskelrelakserende, antikonvulsiv, sed-tiv og søvnfrembringende virkning. Derfor kan forbindelsen (I) og dens farmasøytisk akseptable syresalter benyttes effektivt og sikkert som beroligende middel, muskelrelakserende middel, antikonvulsivt middel, sedativt og som sovemiddel.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse foreskrives slik de er eller i form av et egnet farma-søytisk preparat slik som et pulver, granulat, tabletter og ved in-jisering fremstillet ved bruk av en farmasøytisk akseptabel bærer eller hjelpestoff.
De fleste av de farmasøytisk akseptable syresalter av forbindelsene med formelen (I) er vannoppløselige og kan fordelaktig brukes i form av injeksjonsmiddel eller oppløsninger.
Selv om doseringen av hovedforbindelsen varierer med ty-pen forbindelser,.sykdomssymptomer og lignende, er en vanlig dosering i området fra omkring 1 til omkring 30 mg pr. dag for et voksent men-neske .
Referanse 1
Til en oppløsning av 14,2 gram 7-klor-2-hydrazin-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 250 ml tetrahydrofuran tilsettes det dråpvis 3,5 ml metylisocyanat under omrøring og isavkjøling. Etter 1 times omrøring, helles blandingen inn i 3 liter vann. Det resulterende bunnfall samles ved filtrering, vaskes med vann og aceton og tørkes, hvorved 7-klor-4-(4-metylsemikarbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin oppnås som krystaller.
Omkrystalisering fra dimetylformamid-vann gir hvite nåler som smelter ved 247°C (dekomponering).
En blanding av 5>1 gram 7-klor-2-(4-metylsemikarbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og l80 ml pyridin kokes under tilbakeløp i 35 timer inntil dannelsen av metylamin opphører. Oppløsningsmidlet destilleres av under redusert trykk og resten behandles med etylacetat hvorved det oppnås 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo (4,3 -a)(l,4)benzodiazepin-l-one som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse nåler som smelter ved 252 til 253°C.
Referanse 2
Til en oppløsning av 3 gram 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4 benzodiazepin 4N-oksyd i 60 ml pyridin tilsettes 0,7 ml metylisocyanat under isavkjøling, og blandingen omrørés i 30 minutter.
Det resulterende bunnfall samles ved filtrering, vaskes med metanol og tørkes, hvorved det oppnås 7~klor-2-(4-metylsemikarbazido)-5-fen-yl-3H-l,4-benzodiazepin 4N-oksyd som krystaller. Omkrystallisering fra dimetylformamid-vann fir fargeløse fine nåler som smelter ved 251-252°C (dekomponering).
En oppløsning av 3 gram 7~klo-2-(4-metylkarbazido)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin 4N-oksyd i en blanding av 60 ml pyridin og 140 ml dimetylformamid kokes under tilbakeløp i 8,5 time. Oppløsning-smidlet fjernes ved destillering under redusert trykk. Resten behandles med vandig etanol, hvorved det oppnås 8-klor-6-fenyl-2,4-di-hydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(l,4)benzodiazepin-l-one 5N-oksyd som krystaller. Omkrystallisering fra metanol gir 8-klor-6-fenyl-2,4-di-hydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepin-l-one 5N monometanolat som gule prismer som smelter ved l64-l66°C (skumming). Omkrystallisering fra vandig etanol gir 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo (4,3-a)(1,4)benzodiazepin-l-one 5N-oksyd monohydrat som gule prismer som smelter ved 173-174°C (mykning).
De følgende utgangsstoffer kan fremstilles på samme måte som den beskrevet i referansene 1 eller 2.
8-klor-6-(4-metoksyfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(l,4)benzodiazepin-l-one; fargeløse nåler fra metanol, smeltepunkt 257-258°C.
6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-l-one; fargeløse nåler fra metanol, smeltepunkt 236-237 C.
8-mety1-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3~a)(1,4)-benzodiazepin-l-one; fargeløse prismer fra metanol, smeltepunkt 242-244°C.
8-klor-6-(4-klorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(l,4)benzodia-
zepin-l-one 5N-oksyd; fargeløse prismer fra metanol, smeltepunkt 188-190°C.
8-nitro-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(l,4)-benzodiazepin-1-one 5N-oksyd; gule prismer fra acetonetylacetat, smeltepunkt 208-210°C.
6-fenyl-8-trifluormetyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)
(l,4)benzodiazepin-l-one 5N-oksyd; fargeløse prismer' fra aceton-n-heksan, smeltepunkt 171-173°C (sintring).
Eksempel 1
Til en oppløsning av 1,55 gram av 8-klor-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(l,4)benzodiazepin-l-one i 30 ml dimety1-formamid tilsettes 5 ml 2N-vandig natriumhydroksydoppløsning, og blandingen omrøres i 15 minutter. Til balndingen tilsettes en dimet-ylaminoetylkloridoppløsning i toluen (fremstillet ved ekstraksjon av en blanding av 2,9 gram dimetylaminoety1 klorid hydroklorid og 10 ml 5N vandig natriumhydroksyd med 10 ml toluen, fulgt av tørking over nåtriumsulfat), og den hele blanding oppvarmes til 60°C i 1 time.
100 ml vann tilsettes til denne, fulgt av ekstraksjon med eter. Etersjiktet vaskes med vann og tørkes over nåtriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet gir 8-klor-2-(2-dimety1-aminoetyl)-6-fenyl-2,4-di-hydro-lH-s-triazolo(4,3-a)j(l,4)-benzodiazepin-l-one som et blekt gult oljeaktig produkt. Produktet oppløses i 10 ml etanol, fulgt av tilsetning av en oppløsning av oksalsyre i etanol, hvorved oksalsyresaltet av 8-klor-2-(2-dimetylaminoetyl)-6-fenyl-2, 4-dihydro-lH-s-tri-azolo(4,3-a)(l,4)benzodiazepin-l-one oppnås som krystaller. Omkrystallisering fra etanol gir blekgule plater som smelter ved l6l-l62,5°C (brusing).
Elementanalyse
Eksempel 2
Til en oppløsning av 6,2 gram av 8-klor-6-fenyl-2,4-di-hydro-lH-s-triazolo ( 4 , 3-a) (1 , 4 )benzodiazepin-l-one i 120 ml av di-metylf ormamid tilsettes 10 ml 5N vandig oppløsning av natriumhydroksyd, og blandingen omrøres i 10 minutter. Til blandingen tilsettes en dimetylaminopropylklorid oppløsning i toluen (fremstillet ved ekstraksjon av en blanding av 13 gram dimetylaminopropylklorid hydroklorid og 40 ml 5N vandig natriumhydroksyd med 40 ml toluen, fulgt av tørking over nåtriumsulfat), og hele blandingen oppvarmes til 60°C i 2 timer på et vannbad. 300 ml vann tilsettes til denne, fulgt av ekstraksjon med eter. Etersjiktet vaskes med vann og tørkes over nåt-riumsulf at. Fordampning av oppløsningsmidlet gir 8-klor-2-(3-dimetyl-aminopropyl)-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3~a(1,4) benzodiazepin-l-one som et oljeaktig produkt. Produktet oppløses i 20 ml etanol, fulgt av tilsetning av en oppløsning av oksalsyre i etanol. Blandingen tillates å stå, hvorved oksalsyresaltet av 8-klo-2-(3~di-metylaminopropyl)-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-l-one oppnås som krystaller. Omkrystallisering fra metanol-etanol gir blekgule pulverkrystaller som smelter ved l63-l66°C (mykning) og 171-173°C (brusing).
Elementanalyse:
Beregnet for C21H22C1N50•3/2(COOH)2•1/2H20
De følgende forbindelser fremstilles på en lignende måte den beskrevet i eksemplene 1 og 2.
8-klor-2-(2-diisopropylaminoetyl)-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo (4,3-a)(1,4)benzodiazepin-l-one;
Fargeløse nåler fra vandig etanol.
Smeltepunkt 118,5-119,5°C.
Elementanalyse:
Beregnet for C2l|H2gClN,_0
8-klor-2-(2-morfolinoetyl)-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)
(1,4)benzodiazepin-l-one;
Fargeløse nåler fra aceton.
Smeltepunkt l63-l64°C.
Elementanalyse:
Beregnet for C22H22ClN,-02
8-klor-6-fenyl-2-(2-piperidinoetyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)
(1,4)benzodiazepin-l-one;
Fargeløse nåler fra aceton.
Smeltepunkt 169,5-170,5°C.
Elementanalyse:
Beregnet for C2 H^CIN^O
8-klor-2-(2-dimetylaminoetyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo ( 4 , 3-a) (l,4)benzodiazepin-l-one (oksalsyresalt);
Blekgule fine nåler fra metanol.
Smeltepunkt 2TD3-204°C (brusing) .
Elementanalyse:
Beregnet for C^H^CIN^•3/2(COOH)2
2-(2-morfolinoetyl)-6-fenyl-2, 4-dihydro-lH-s-triazolo-(4,3-a)(1,4) benzodiazepin-l-one (dihydroklorid);
Fargeløse pulveraktige krystaller fra etanoleter.
Smeltepunkt l84-l87°C
Elementanalyse:
Beregnet for C„oH„,Nc0o■2HC1
dd dt> D d
8-metyl-2(2-morfolinoetyl-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)
(1,4)benzodiazepin-l-one;
Fargeløse nåler fra aceton.
Smeltepunkt 192,5-194°C.
Elementanalyse:
Beregnet for C~-.Hot-N1-0~
23 2b 5 2
8-klor-2(2-dietylaminoetyl)-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)
(1,4)benzodiazepin-l-one 5N-oksyd;
Fargeløse prismer fra vandig aceton. Smeltepunkt 9U-95°C.
Elementanalyse:
Beregnet for C^H^ClNj-O^
8-klor-6- (4-klorofenyl)-2--(2-dietylaminoetyl)-2 ,4-dihydro-lH-s-tri-azolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-l-one 5N-oksyd;
Fargeløse prismer fra vandig aceton.
Smeltepunkt 92-94°C.
Elementanalyse:
Beregnet for C^H^Cl^O^ 2/3H20
8-klor-6- (4-klorfenyl)-2- (2-mprfolinoetyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo (4,3-a)(l,4)benzodiazepin-l-one 5N-oksyd;
Fargeløse pulveraktige krystaller fra vandig metanol. Smeltepunkt 149-150°C.
Elementanalyse:
Beregnet for C22H21C12N5°3'1/2H2°
2-(2-dimetylaminoetyl)-8-nitro-6-fenyl-2,4-dihydro-lH-s-triazolo (4,3-a)(1,4)benzodiazepin-l-one 5N-oksyd;
Blekgule plater fra etylacetat.
Smeltepunkt 206-207°C.
Elementanalyse:
Bergenet for C20H20<N>6°4
2- (2-dimetylaminoetyl)-6-f enyl-8-trif luormetyl-2 ,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(l,4)benzodiazepin-l-one 5N-oksyd;
Fargeløse fine plater fra aceton - isopropyleter. Smeltepunkt l60-170°C.
Elementanalyse:
Beregnet for c21H2o<F>3N5°2
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formelen(hvor Y betyr alkylen med opp til 6 karbonatomer, betyr hydrogen eller lavere alkyl, R^ betyr lavere alkyl, eller R^ og R2 sammen med det nærliggende nitrogenatom danner en 6-leddet ring valg blant piperidin, morfolin og piperazin, hvis nitrogen i 4-stilling kan være substituert med en lavere alkylgruppe, R^ betyr hydrogen eller alkyl med opp til 6 karbonatomer og hvor hver av ringene A og B ikke har noen substituent eller har en eller flere substituenter fra gruppen nitro, trifluormetyl, halogen, lavere alkyl og lavere alkoksy, og hvor nitrogenatomet i 5-stilling kan danne N-oksydet), eller dets farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (hvor X betyr hydrogen eller alkalimetall og nitrogenatomet i 5-stilling kan danne N-oksydet og hvor de andre symboler har den ovenfor definerte betydning), alkyleres med en forbindelse med formelen (hvor alle symboler har den ovenfor definerte betydning), og hvis ønsket, omdanning av det resulterende produkt til syresalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP45074749A JPS494470B1 (no) | 1970-08-26 | 1970-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO131838B true NO131838B (no) | 1975-05-05 |
| NO131838C NO131838C (no) | 1975-08-13 |
Family
ID=13556201
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3135/71A NO131837C (no) | 1970-08-26 | 1971-08-23 | |
| NO3149/71A NO131838C (no) | 1970-08-26 | 1971-08-24 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3135/71A NO131837C (no) | 1970-08-26 | 1971-08-23 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3850951A (no) |
| JP (1) | JPS494470B1 (no) |
| AT (2) | AT310762B (no) |
| AU (2) | AU444009B2 (no) |
| BE (2) | BE771757A (no) |
| CA (2) | CA965093A (no) |
| CH (2) | CH557831A (no) |
| DE (2) | DE2142301A1 (no) |
| DK (2) | DK137860B (no) |
| ES (2) | ES394410A1 (no) |
| FI (2) | FI52092C (no) |
| FR (2) | FR2103530B1 (no) |
| GB (2) | GB1359224A (no) |
| NL (2) | NL170956C (no) |
| NO (2) | NO131837C (no) |
| PH (1) | PH9376A (no) |
| SE (2) | SE387347B (no) |
| YU (2) | YU37332B (no) |
| ZA (2) | ZA715597B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5418280B2 (no) * | 1971-10-30 | 1979-07-06 | ||
| US3996230A (en) * | 1975-03-28 | 1976-12-07 | The Upjohn Company | 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| US4547499A (en) * | 1984-05-10 | 1985-10-15 | The Upjohn Company | 2,4-Dihydro-2(omega-aminoalkyl)-1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c]benzoxazin-1-one anti-allergy drug compounds, compositions and use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL281162A (no) * | 1961-07-26 | 1900-01-01 | ||
| DE1545646B1 (de) * | 1965-12-15 | 1969-09-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-1,2,4-triazolon-(5) und Verfahren zu dessen Herstellung |
| PH9315A (en) * | 1968-11-05 | 1975-08-22 | K Meguro | Triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepine derivatives |
| BE755139A (fr) * | 1969-08-21 | 1971-02-22 | Upjohn Co | Derives de benzodiazepinones, leurs intermediaires, et leur preparatio |
| BE759099A (fr) * | 1969-11-18 | 1971-04-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de fabrication de composes heterocycliques |
-
1970
- 1970-08-26 JP JP45074749A patent/JPS494470B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-08-18 YU YU2115/71A patent/YU37332B/xx unknown
- 1971-08-18 YU YU2114/71A patent/YU35023B/xx unknown
- 1971-08-20 US US00173635A patent/US3850951A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-08-20 DK DK409671AA patent/DK137860B/da unknown
- 1971-08-20 DK DK409571AA patent/DK137834B/da unknown
- 1971-08-20 US US00173634A patent/US3846421A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-08-20 ZA ZA715597A patent/ZA715597B/xx unknown
- 1971-08-20 ZA ZA715596A patent/ZA715596B/xx unknown
- 1971-08-21 ES ES394410A patent/ES394410A1/es not_active Expired
- 1971-08-21 ES ES394409A patent/ES394409A1/es not_active Expired
- 1971-08-23 NO NO3135/71A patent/NO131837C/no unknown
- 1971-08-24 DE DE19712142301 patent/DE2142301A1/de not_active Withdrawn
- 1971-08-24 NO NO3149/71A patent/NO131838C/no unknown
- 1971-08-24 DE DE19712142300 patent/DE2142300A1/de not_active Ceased
- 1971-08-25 FR FR7130884A patent/FR2103530B1/fr not_active Expired
- 1971-08-25 AU AU32696/71A patent/AU444009B2/en not_active Expired
- 1971-08-25 GB GB3991471A patent/GB1359224A/en not_active Expired
- 1971-08-25 CA CA121,307A patent/CA965093A/en not_active Expired
- 1971-08-25 BE BE771757A patent/BE771757A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-25 BE BE771756A patent/BE771756A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-25 AU AU32697/71A patent/AU448423B2/en not_active Expired
- 1971-08-25 GB GB3991371A patent/GB1358934A/en not_active Expired
- 1971-08-25 PH PH12783*UA patent/PH9376A/en unknown
- 1971-08-25 CA CA121,306,A patent/CA951727A/en not_active Expired
- 1971-08-25 FR FR7130885A patent/FR2103531B1/fr not_active Expired
- 1971-08-26 CH CH1253171A patent/CH557831A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-26 FI FI712378A patent/FI52092C/fi active
- 1971-08-26 SE SE7110851A patent/SE387347B/xx unknown
- 1971-08-26 NL NLAANVRAGE7111798,A patent/NL170956C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-26 CH CH1253271A patent/CH558804A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-26 AT AT748071A patent/AT310762B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-08-26 FI FI712377A patent/FI52091C/fi active
- 1971-08-26 AT AT747971A patent/AT310761B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-08-26 SE SE10852/71A patent/SE367826B/xx unknown
- 1971-08-26 NL NLAANVRAGE7111797,A patent/NL171059C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4937343A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives | |
| WO2014059265A1 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
| UA54449C2 (uk) | 3-заміщені похідні піридо[4',3':4,5]тієно[2,3-d]піримідину | |
| CA1145332A (en) | Process for the preparation of substituted tricyclic thieno compounds | |
| CZ20012485A3 (cs) | Pouľití pyrimidinového derivátu k profylaxi a léčbě mozkové ischemie | |
| Sapegin et al. | Dibenzo [b, f] pyrazolo [1, 5-d][1, 4] oxazepines: Facile Construction of a Rare Heterocyclic System via Tandem Aromatic Nucleophilic Substitution–Smiles Rearrangement–Denitrocyclization | |
| EP0177287B1 (en) | Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition of the same | |
| WO2009115486A1 (en) | Triazole amide derivatives for use in therapy | |
| Kajino et al. | Synthesis and biological activities of new 1, 4-benzothiazine derivatives | |
| US3634427A (en) | (1)benzothieno(2 3-d)pyrimidine derivatives | |
| CA2168739A1 (en) | Fused tricyclic heteroaromatic derivatives | |
| EP0126970A2 (en) | Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives | |
| NO126325B (no) | ||
| AU9748498A (en) | 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use | |
| NO131838B (no) | ||
| US3891638A (en) | Fused quinazolinones | |
| NO158739B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater. | |
| NO167919B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3h-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidiner | |
| NO146470B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner | |
| Villemin et al. | Two versatile routes towards Cerpegin and analogues: applications of a one pot reaction to new analogues of Cerpegin | |
| NO126799B (no) | ||
| Keshari et al. | Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation | |
| Cattanach et al. | Studies in the indole series. Part IV. Tetrahydro-1 H-pyrido [4, 3-b]-indoles as serotonin antagonists | |
| US3950526A (en) | Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation | |
| PT97570A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina |