NO126325B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126325B NO126325B NO436869A NO436869A NO126325B NO 126325 B NO126325 B NO 126325B NO 436869 A NO436869 A NO 436869A NO 436869 A NO436869 A NO 436869A NO 126325 B NO126325 B NO 126325B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- benzodiazepine
- phenyl
- mixture
- chloro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 125
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 49
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 43
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 23
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 22
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HDQYKTQKHDIKRF-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-2-ylhydrazine Chemical class NNN1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 HDQYKTQKHDIKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- IEGKHNXXLDCDTE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-2-amine Chemical compound NN1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 IEGKHNXXLDCDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QQUIWIVTEWQHKA-UHFFFAOYSA-N 3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1=NCC=NC2=CC=CC=C21 QQUIWIVTEWQHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 6
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- -1 N-oxide carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHUJQKISBNFOSL-UHFFFAOYSA-N [5-phenyl-7-(trifluoromethyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl]hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 JHUJQKISBNFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QUXOOPXHOIPUOJ-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)-2-phenylacetohydrazide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NNC(=O)CC=2C=CC=CC=2)CN=C1C1=CC=CC=C1 QUXOOPXHOIPUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WULCMEBFNHGYFB-UHFFFAOYSA-N (5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 WULCMEBFNHGYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGBRDDCNIPCLMZ-UHFFFAOYSA-N (7-nitro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ZGBRDDCNIPCLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZPNFYQRPJKWFJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1 YZPNFYQRPJKWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMBZDAJGYNJMGS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(N)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 UMBZDAJGYNJMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKSINCZQDWSATA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(N)=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 OKSINCZQDWSATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWFCXHIENFOUBG-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-3-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl]hydrazine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NN)C(CC(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 CWFCXHIENFOUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQZZWGZHSUQJNS-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-5-(4-methoxyphenyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl]hydrazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NCC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C12 GQZZWGZHSUQJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KQQZXSHUXDNCNR-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)benzohydrazide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NNC(=O)C=2C=CC=CC=2)CN=C1C1=CC=CC=C1 KQQZXSHUXDNCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- PFSDGBIQNXXNAL-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-5-phenyl-1h-1,3-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(NN)NC=C1C1=CC=CC=C1 PFSDGBIQNXXNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHMYKULDYBSMB-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(NN)CN=C1C1=CC=CC=C1 POHMYKULDYBSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMAUNJFJLYSRI-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(NN)CN=C1C1=CC=CC=C1 WCMAUNJFJLYSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEBLHYEGFAQCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)methylideneamino]-2-phenylacetonitrile Chemical class NC1=C(C=NC(C#N)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 FWEBLHYEGFAQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DBFLXAXACNTBEP-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 DBFLXAXACNTBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAISEDVHTOHOCO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-7-(trifluoromethyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(N)=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GAISEDVHTOHOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHJKBKLWJAEHF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methylsulfanyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC(SC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 YOHJKBKLWJAEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNZVHPJLBVBBO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2-methylpropyl)-2-methylsulfanyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1C(CC(C)C)C(SC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 QXNZVHPJLBVBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFQQGSCYMGATB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(N)C(CC(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 YMFQQGSCYMGATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKNTBXBZONMAY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(4-methoxyphenyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NCC(N)=NC2=CC=C(Cl)C=C12 FZKNTBXBZONMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1 ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPIWCSCVOUSLA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1CC(N)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 TVPIWCSCVOUSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLBCCMYEQGUCZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(N)CN=C1C1=CC=CC=C1 CKLBCCMYEQGUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPSCZRQFVSAFQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,6-diphenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2C1=CC=CC=C1 KJPSCZRQFVSAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMYYGJIURHQLIG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-methoxyphenyl)-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NCC2=NN=CN2C2=CC=C(Cl)C=C12 CMYYGJIURHQLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODZVIMSNXSQIH-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboximidate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C1=CC=CC=C1 MODZVIMSNXSQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- RIYMFZCORTVORQ-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)acetohydrazide Chemical compound N=1CC(NNC(=O)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 RIYMFZCORTVORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAHBJBUUVMGWBD-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)propanehydrazide Chemical compound N=1CC(NNC(=O)CC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 BAHBJBUUVMGWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAZLATXVZRMNL-UHFFFAOYSA-N n'-[(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)amino]ethanimidamide Chemical compound N=1CC(NN=C(N)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GRAZLATXVZRMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny frem gangsmåte til fremstilling av nye og anvendbare benzodiazepinderivater med den generelle formel:
hvor er hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, er hydrogen eller lavere alkyl og hvor ringene A og/eller B er usubstituert eller sub-stituert med en eller flere, som kan væré de samme eller forskjellige, nitro, trifluormetyl, halogen, alkyl og alkoksy, idet nitrogenatomet i 5-stillingen kan være i form av N-oksydet.
Benzodiazepinderivatene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at 2-hydrazinobenzodiazepinderivater med'den generelle formel: hvor A, B og R^ har den ovenfor angitte betydning og hvor nitrogenatomet i 4-stillingen kan være i form av N-oksydet, omsettes med karboksylsyrer med den generelle formel
hvor R^ har samme betydning som angitt ovenfor eller deres reaktive derivater. Ved reaktive derivater av nevnte karboksylsyrer (III) forstås estere (f.eks. alkylestere såsom metyl og etylestere eller aktiverte estere såsom p-notrofenylestere), anhydrider, halogenider (f.eks. klorider, bromider), amider (f.eks. formamid, dimetylformamid, acetamid), ortoestere, iminoetere og amidiner.
Nevnte ortoestere har den følgende generelle formel:
hvor R^ har samme betydning som angitt ovenfor og R^ er en lavere-alkylgruppe, f.eks. metyl eller etyl.
Iminoeterne har følgende generelle formel:
hvor nevnte symboler har samme betydning som angitt ovenfor. Amidinene -har følgende generelle formel
hvor R^ har samme betydning som angitt ovenfor.
Karboksylsyrene (III) eller deres reaktive derivater anvendes vanligvis i mengder varierende fra ca. 1 til ca. 10 mol, rent praktisk i mengder fra ca. 2 til ca. 5 mol per mol tilstedeværende 2-hydrazinobenzodiazepinderivat (II). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel og en syrekatalysator ved en temperatur mellom ca. 0° og ca. 300°C, og de eksakte betingelser vil variere med de anvendte reagenser. Med nevnte oppløsningsmiddel kan angis metanol, etanol, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid samt blandinger av disse. Syrekatalysatoren kan eksemplifiseres ved uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, etc), organiske karboksylsyrer (f.eks. eddiksyre, propionsyre, etc.) og organiske sulfonsyrer (f.eks. benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc). Mengden av nevnte syrekatalysator er vanligvis fra ca, 2 til ca. 10 mol per mol av nevnte 2-hydrazinobenzodiazepinderivat (II).
I denne reaksjon vil acylhydrazinoforbindelser (IV), eller deres enoleterderivater (IV) eller a-aminoalkyliden (eller aralkyli-den) forbindelser (IV") med følgende generelle formel:
hvor R^, Rg, Rj3 A og B har samme betydning som angitt ovenfor, heri innbefattet det tilfelle hvor nitrogenatomet i 4-stillingen bærer et oksygenatom,- blir fremstilt som mellomprodukter. Disse mellomprodukter kan ringsluttes til forbindelsene (I) under noe' drastiske betingelser. I foreliggende fremgangsmåte- kan en forbindelse med formel (I) syntetiseres i ett trinn uten at man isolerer mellomproduktene, eller alternativt kan de syntetiseres i to trinn, som innbefatter at man først fremstiller og isolerer mellomproduktene og deretter ringslutter disse til de ønskede forbindelser.
Når man f.eks. anvender amidinene under svake betingelser, f.eks. i et oppløsningsmiddel og ved en temperatur ved ca. romtemperatur,, så kan mellomproduktene (IV") isoleres. Dette mellomprodukt kan ringsluttes ved oppvarmning til 140° - 250°C til en forbindelse med formel I under utvikling av ammoniakk. For en entrinns, syntese av forbindelser med formel (I) kan 2-hydrazinobenzodiazepin-derivatet (II) og amidiner (III'") • omsettes med hverandre ved rela-tivt høye temperaturer, f.eks. fra 140° - 250°C. Denne reaksjon kan skje i et nærvær eller i et fravær av et oppløsningsmiddel. Spesielt gir en nedsmeltningsmetode, og da i nærvær av 2-metylimidazol, meget gode resultater.
Også i de tilfeller hvor man anvender estere, amider, anhydrider og halogenider, kan mellomproduktene, dvs. acylhydrazino-benzodiazepinderivatet (IV) isoleres, hvis reaksjonen utføres under svake betingelser, dvs. i et' oppløsningsmiddel og ved romtemperatur. De fremstilte og utskilte acylhydrazinobenzodiazepinderivater (IV) kan så lett ringsluttes til forbindelsene (I) ved en oppvarming til en temperatur fra 130°til 250°C. Ringslutningen kan hvis dette er nødvendig, aksellereres ved å bruke en katalysator såsom polyfosforsyre. Ringslutningen kan utføres enten i nærvær eller i et fravær av et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan man f.eks. anvende pyridin, dimetylformamid, xylen eller tetralin. Med hensyn til mellomproduktet med formel (IV), så kan ovennevnte fremgangsmåte også anvendes.
De fremstilte benzodiazepinderivater (I) kan isoleres i form av en fri base eller i form av et egnet syresalt (f.eks. et klorid, et sulfat, et acetat, etc), ved i seg selv kjente fremgangs-måter. For eksempel kan reaksjonsblandingen nøytraliseres med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat og ekstraheres med et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, kloroform, etc), fulgt av en avdestillasjon av oppløsningsmidlet, hvorved man oppnår benzodiazepinderivatene (I).
Strukturen av benzodiazepinderivatene (I) kan bestemmes
ut fra røntgen-analyse av 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepin.
Når man har fremstilt benzodiazepinderivatet (I) med et oksygenatom i 5-stilling (dvs. 5N-oksydet), så kan disse, hvis det er nødvendig, reduseres til de tilsvarende benzodiazepinderivater (I) hvor nitrogenatomet i 5-stilling ikke bærer noe oksygenatom. Reduksjonen kan utføres på vanlig måte, f.eks. ved en katalytisk hydrogenering og ved en reduksjon hvor man anvender halogenfosfor-forbindelser (f.eks. fosfortriklorid). Hydrogeneringen utføres vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, rundt romtemperatur og under atmosfærisk trykk. En reduksjon hvor man anvender halogenfosfor-forbindelser kan vanligvis utføres ved oppvarmning i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform eller metylenklorid.
Nevnte 2-hydrazinobenzodiazepinderivater (II) som kan anvendes som utgangsforbindelse for ovennevnte ringslutningsreaksjon, er nye forbindelser, og de kan fremstilles ved en fremgangsmåte som innbefatter at et 2-aminobenzodiazepin med den generelle formel
hvor symbolene har samme betydning som angitt ovenfor, heri innbefattet et tilfelle hvor N-atomet i 4-stillingen bærer et oksygenatom), omsettes med hydrazin.
Med hensyn til ovennevnte 2-aminobenzodiazepinderivater (VI) så kan disse også ha følgende isomere form:
som også kan brukes i foreliggende fremgangsmåte.
Forbindelsene med formel (VI) kan f.eks. fremstilles på
den måte som er beskrevet i Journal of Organic Chemistry 26, -lill,
(1961), eller ved en fremgangsmåte som innbefatter at 2-aminobenzo-fenonderivater omsettes med et alkylamin, hvorved man får fremstilt 2-amino-a-fenylbenzyliden-alkylaminderivater, hvoretter dette omsettes med et aminoacetonitrilderivat, hvorpå man så tilslutt under-kaster de fremstilte 2-amino-a-fenylbenzyliden-aminoacetonitrilderi-vater en ringslutning i nærvær av en syre eller alkali.
Omsetningen mellom 2-aminobenzodiazepinderivatet (VI) og hydrazin utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel og en syre ved en passende temperatur mellom 0° og 150°C.
Som oppløsningsmiddel kan man f.eks. anvende metanol, etanol, pyridin, dimetylformamid, en blanding av disse, eller vandige blandinger av nevnte oppløsningsmidler. De anvendte syrer kan f.
eks. være uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, etc.) samt organiske syrer (f.eks. eddiksyre, p-toluensulfonsyre, etc). Syrene kan tilsettes i form av salter med aminer, og av nevnte aminer kan man f.eks. anvende pyridin, trialkylaminer, 2-metylimidazol, etc. Det kan bemerkes at en eller begge av de nevnte hydraziner og 2-aminobenzodiazepinderivater (VI) kan brukes i form av sine syresalter, og i slike tilfeller er det ikke alltid nødvendig å tilsette ytterligere syre til reaksjonssystemet. Mengden av hydrazinet og syren er vanligvis ca. 1 til ca. 5 mol per mol av nevnte 2-amino-benzodiazepinderivat (VI), men dette forhold kan endres alt etter ønske.
De ovennevnte 2-hydrazinobenzodiazepinderivater (II) kan underkastes en etterfølgende ringslutningsreaksjon med eller uten isolasjon fra reaksjonsblandingen. Isolasjonen av 2-hydrazinobenzodiazepinderivat.ene (II) kan utføres på vanlig måte, f.eks. ved at reaksjonsblandingen tilsettes vann og det hele ekstraheres med et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, kloroform, etc), hvoretter oppløsningsmidlet fradestilleres.
2-hydrazinobenzodiazepinderivatet (II) hvor nitrogenatomet i 4-stillingen ikke bærer noe oksygenatom, kan også fremstilles ved en fremgangsmåte som innbefatter at en forbindelse med den generelle formel:
hvor R^ betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl og hvor de andre symbolene har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med hydrazin.
Med hensyn til den ovenstående generelle formel (VII), så kan disse forbindelser når R^ er hydrogen, ha følgende isomere form:
som også kan anvendes i foreliggende fremgangsmåte.
Forbindelsen med formel (VII) kan fremstilles, f.eks. ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i Journal of Organic Chemistry 29, 231 (1961»).
Alkylgruppen representert ved symbolet R^ er fortrinnsvis lavere-alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, amyl, heksyl, etc. Aralkylgruppen representert ved symbolet Rn er fortrinnsvis benzyl, fenetyl, etc.
Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et oppløsnings-middel (f.eks. metanol, etanol, vandige blandinger av disse, etc), rundt romtemperatur eller under oppvarming hvis dette er nødvendig, opp til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Mengden av hydrazin er vanligvis fra 1 til ca. 10 mol per mol av forbindelsene med formel (VII).
De fremstilte 2-hydrazinobenzodiazepinderivater (II) kan isoleres på vanlig måte, f.eks. ved at man fordamper oppløsningsmid-let fra reaksjonsblandingen.
Benzodiazepinderivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nye forbindelser som viser muskelavslappende, sedative og dempende effekter og har dessuten aktivitet overfor kramper, og de kan følgelig brukes som midler for muskelavslapning, for sedative og beroligende formål samt mot kramper i sin alminnelighet.
Benzodiazepinderivatene (I) såvel som deres syresalter kan tilføres oralt eller parenteralt på en i seg selv kjent måte, f.eks. i form av et pulver, i form av granulater, tabletter eller injek-sjonsoppløsninger blandet med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel eller fortynningsmiddel.
Den dose av nevnte benzodiazepinderivater (I) eller deres syresalter som skal tilføres, vil være avhengig av den type benzo-diazepinderivat man anvender, lidelsens karakter, etc, og vil vanligvis falle i et område fra ca. 1 til ca. 30 mg ved oral tilførsel, og fra ca. 0.5 til ca. 10 mg ved parenteral tilførsel for voksne pasienter per døgn.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Med be-grepet "del eller deler" forstås vektdeler hvis intet annet er angitt, og ved forholdet mellom deler og volumdeler tilsvarer forholdet mellom gram og ml.
Eksempel 1
En suspensjon av 3.4 deler 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 60 deler metanol ble tilsatt 1.25 deler 80 % hydrazinhydrat. Suspensjonen ble rørt i 40 minutter, fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat, fulgt av en fordampning av oppløsningsmidlet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og benzen, hvorved man fikk 7-klor-2-hydrazino-5-feny1-3H-1,3-benzodiazepin som fargeløse prismer. Smeltepunkt: ca. 170°C (bruning), 202 - 204°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C-^H-^CIN^
beregnet: C 63,27, H 4,60, N 19,68
funnet: C 63,43, H 4,48, N 19,27.
Eksempel 2
En suspensjon av 3 deler 2-amino-7-klor-5-(p-metoksy-fenyl)-3H-l,4-benzodiazepin i en blanding av 50 volumdeler metanol og 0,6 volumdeler iseddik ble under røring dråpevis tilsatt 1,5 volumdeler 100 % hydrazinhydrat. Blandingen ble rørt i 30 minutter og helt over i isvann, fulgt av en ekstraksjon med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, hvoretter kloroformen ble fordampet. Behandling av residuet med benzen gir 7-klor-2-hydrazino-5-(p-metoksyfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin som farge-løse krystaller som smelter ved 214 - 220°C.
Elementæranalyse: C^gH-^ClN^O
beregnet: C 6l,05, H 4,80, N 17,80
funnet: C 60,93, H 4,67, N 17,83
Eksempel 3
En blanding av 2,35 deler 2-amino~5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 50 volumdeler etanol og 1,2 volumdeler iseddik ble tilsatt 1,5 volumdeler 100 % hydrazinhydrat, og blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Behandlingen av blandingen var på samme måte som i eksempel 2, noe som ga 2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som hvite krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og benzen ga hvite krystaller som smeltet ved 116 - ll8°C (brusing).
Elementæranalyse: ^15^14^4*l/3 ^gHg
beregnet: C 73,89, H 5,84, N 20,28
funnet: C 73,86, H 5,47, N 20,44
Eksempel 4
En blanding av 9,1 deler 2-amino-5-fenyl-7-trifluormetyl-3H-l,4-benzodiazepin, 150 volumdeler etanol og 3,6 volumdeler iseddik ble tilsatt 4,5 volumdeler 100 % hydrazinhydrat. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og behandlet som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 2-hydrazino-5-fenyl-7-trifluormetyl-3H-1,4-benzodiazepin som et krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 127°C (sintring), 133 - 135°C (brusing).
Elementæranalyse: '-'16^13^3^4
beregnet: C 60,37, H 4,12, N 17,60
funnet: C 60,05, H 3,96, N 17,4-0
Eksempel 5
En blanding av 2,5 deler 2-amino-7-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 100 volumdeler metanol og 1,2 deler iseddik ble tilsatt 2,5 deler 100 * fo hydrazinhydrat. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og behandlet slik det er beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 2-hydrazino-7-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av kloroform og dietyleter gir fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 24O - 241°C (dekomponéring).
Elementæranalyse: ^ iS^ l6^/\.
beregnet: C 72,70, H 6,10, N 21,20
funnet: C 72,70, H 6,08, N 21,31
Eksempel 6
En blanding av 26,5 deler 2-amino-7-metoksy-5-fenyl~3H-1,4-benzodiazepin, ^ 00 volumdeler metanol og 1,2 deler iseddik ble tilsatt 25 deler 100 % hydrazinhydrat. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og behandlet slik det er beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 2-hydrazino-7-metoksy-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller med sm.p. fra 110 - 120°C.
Eksempel 7
En blanding av 5,6 deler 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 200 volumdeler etanol og 2,4 volumdeler iseddik ble tilsatt 5 volumdeler 80 % hydrazinhydrat. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter behandlet slik det er beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 2-hydrazino-7-nitro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin som et rødaktig, viskøst, oljeaktig stoff.
Eksempel 8
En oppløsning av l6 deler 2-amino-7-klor-3-isobutyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 25 deler 100 % hydrazinhydrat i 400 volumdeler metanol ble tilsatt 6 deler iseddik under røring og isav-kjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Vann ble tilsatt, fulgt av en ekstraksjon med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat hvoretter oppløsningsmid-let ble fordampet. Behandling av residuet med isopropyl gir 7-klor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som fargeløse
krystaller som smelter ved 165 - l68°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksempel 11.
Eksempel 9
En oppløsning av 2 deler 7-klor-2-metylmerkapto-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 70 volumdeler etanol ble tilsatt 5 volumdeler 80 % hydrazinhydrat, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 3 døgn. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble en mindre mengde vann tilsatt residuet, hvorved man fikk 7-kl°r-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og benzen ga krystaller. Smeltepunkt: 175 °C (bruning), 205 - 207°C (dekomponering).
Det oppnådde produkt er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 10
En oppløsning av 2,9 deler 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion i en blanding av 2,5 volumdeler dimetyl-sulfoksyd og 100 volumdeler etanol ble tilsatt 5 volumdeler 80 % hydrazinhydrat, og blandingen ble hensatt i 24 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble residuet fortynnet med vann fulgt av en ekstraksjon med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble fordampet. Behandling av residuet med benzen ga 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl~3H-l,4-benzodiazepin. Rekrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og benzen gir krystaller som smelter ved 205 - 207°C (dekomponering), og produktet var identisk med produktet fremstilt ifølge eksempel 1 og 9«
Eksempel 11
En oppløsning av 1,6 deler 7-klor-3-isobutyl-2-metyl-merkapto-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 150 volumdeler metanol ble tilsatt 40 deler 100 % hydrazinhydrat. Blandingen ble refluksert i 4,5 time og helt over i vann fulgt av en ekstraksjon med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Behandling av residuet med dietyleter ga 7-klor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-fenyl~3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av kloroform og n-heksan, ga fargeløse krystaller som smeltet ved 168 - l69°C Elementæranalyse: ^gH<g>^<C>lN^
beregnet: C 66,95, H 6,21, N 16,44
funnet: C 67,21,. ;H 6,19, N 16,70
Eksempel 12
En suspensjon av 8,1 deler 2-amino-7-klor-5-fenyl~3H-l,4-benzodiazepin i l80 volumdeler metanol ble tilsatt 3>6 deler 2-metylimidazol-hydroklorid og 2,25 volumdeler 80 % hydrazinhydrat. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 time, hvoretter 25 deler etylortoformat ble tilsatt. Blandingen ble under røring dråpevis tilsatt 60 volumdeler etanol inneholdende 10 % hydrogenklorid. Etter røring i ytterligere 1 time ble blandingen oppvarmet for å fullføre reaksjonen. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble en vandig oppløsning av natriumbikarbonat tilsatt for nøytralisasjon. Blandingen ble så ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsnings-midlet ble fordampet. Residuet ble rekrystallisert fra en blanding av aceton og n-heksan, og man fikk 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4,3-aJ[l,4]~benzodiazepin som fargeløse flak. Smeltepunkt: 226 - 227°C
Elementæranalyse: Ci<gH>^<d>N^
beregnet: C 65,20, H 3,76, N 19,01
funnet: C 65,30, H 3,48, N 19,03.
Eksempel 13
En oppløsning av 2,8 deler 7-klor-2-hydrazino-5~fenyl-3H-1,4-benzodiazepin og 7»4 deler etylortoformat i 80 volumdeler kloroform ble under røring tilsatt 2 deler konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter man tilsatte en mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning for å nøytra-lisere blandingen. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble rekrystallisert fra en blanding av aceton og n-heksan, hvorved man fikk 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol[4,3~aH1,41-benzodiazepin som fargeløse flak. Smeltepunkt: 226 - 227°C.
Det fremstilte produkt var identisk med produktet fra eksempel 12.
Eksempel 14
En oppløsning av 2,85 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 100 volumdeler metanol ble tilsatt 7,4 deler etylortoformat og 20 volumdeler metanol mettet med hydrogenklorid. Blandingen ble rørt i 2 timer og forsiktig refluksert i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fradestillert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning for å gjøre blandingen alkalisk, hvoretter det hele ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble rekrystallisert fra etylacetat til 8-klor-6-fenyl-4-H-s-triazol-[ 4 > 3-a] [1,4-1-benzodiazepin som fargeløse flak. Smeltepunkt: 226 - 227°C.
Det fremstilte produkt var identisk med produktet fra eksempel 12 og 13.
Eksempel 15
En oppløsning av 2,8 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 20 volumdeler maursyre ble hensatt over natten. Oppløsningen ble fortynnet med vann, nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble rekrystallisert fra en blanding av aceton og n-heksan til 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4.3_a][1,41-benzodiazepin som fargeløse flak. Smeltepunkt: 226 - 227°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 12, 13 og 14.
Eksempel 16
En suspensjon av 2,8 deler 7_klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 40 volumdeler formamid ble tilsatt 1 volumdel konsentrert svovelsyre. Den resulterende oppløsning ble hensatt over 6 timer og så kokt på et kokende varmebad i 3° minutter. Oppløs-ningen ble fortynnet med vann, nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble rekrystallisert fra etylacetat til 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1»4ibenzodiazepin som fargeløse flak. Smeltepunkt: 226 - 227°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 12, 13, 14 °g 15*
Eksempel 17
En blanding av 2,8 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin,.2,4 deler forraamidin-hydroklorid og 2,5 deler 2-metyliraidazol ble nedsmeltet ved l60°C i 10 minutter. Blandingen ble tilsatt vann hvoretter det hele ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, . hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Dette frembragte 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazoloI4,3_altl,43benzodiazepin. Rekrystallisasjon fra etylacetat ga fargeløse flak med et sm.p. på 226 - 227°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 12, 13, 14, 15 og 16.
Eksempel 18
En suspensjon av 1,35 deler 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 25 volumdeler metanol ble tilsatt 0,6 deler 2-metylimidazol-hydroklorid samt 6 volumdeler av .en 1-mols metanol-oppløsning av hydrazinhydrat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 time, hvoretter man tilsatte 4,8 deler etylortoacetat og 10 volumdeler etanol inneholdende 10 % hydrogenklorid. Blandingen ble refluksert i JO minutter hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble nøytralisert med en mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble fordampet. Residuet ble renset ved hjelp av sili-ciumdioksydgel-kolonnekromatografi, hvorved man fikk 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4> 3-a Hl,4]benzodiazepin. Rekrystallisasjon fra en blanding av aceton og n-heksan ga fargeløse nåler. Smeltepunkt: 225 - 226°C.
Elementæranalyse: C^<H>^<CI>N^
beregnet: C 66,13, H 4,24, N l8,15
funnet: C 66,39, H 4,08, N 18,07
E ksempel 19
En oppløsning av 2,84 deler 7~klor-2-hydrazino-5-fenyl-. 3H-1,4-benzodiazepin i 50 volumdeler kloroform ble tilsatt 10 deler etylortoacetat og 4 deler p-toluensulfonsyre. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 6 timer og oppvarmet på et vannbad for å gjøre reaksjonen fullstendig. Blandingen ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, deretter med vann og så tørket over vannfri natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet behandlet på den måte som er beskrevet i eksempel l8, hvorved man fikk 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo {4,3_a][1>4]benzo-
diazepin som fargeløse nåler. Smeltepunkt: 224 - 225°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksempel 18.
Eksempel 20.
En suspensjon av 2,84 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 50 volumdeler eddiksyreanhydrid ble tilsatt 1 volumdel konsentrert svovelsyre. Den resulterende oppløsning ble hensatt ved romtemperatur i 1 time, helt over i isvann, nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble rekrystallisert fra en blanding av aceton og n-heksan, hvorved man fikk 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3_a3 £1,4]benzodiazepin som fargeløse nåler. Smeltepunkt: 224 - 225°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene l8 og 19.
Eksempel 21
En oppløsning av 2,84 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 60 volumdeler kloroform ble tilsatt 2,46 deler etylacetoimidat-hydroklorid. Blandingen ble rørt ved 8 timer, hvoretter vandig natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt for nøytralisa-sjon. Kloroformlaget ble utskilt, vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble rekrystallisert fra etylacetat til 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3_aHl,4]benzodiazepin som fargeløse nåler. Smeltepunkt: 225 - 226°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene l8, 19 og 20.
Eksempel 22
En blanding av 2,8 deler 7~klor-2-hydrazino-5-fenyl~3H-1,4-benzodiazepin, 2,8 deler acetamidin-hydroklorid og 2,5 deler 2-metylimidazol ble smeltet under oppvarmning ved l60°C i 10 minutter. Blandingen ble tilsatt vann, hvoretter det hele ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet, hvorved man fikk 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-al[l,4]benzodiazepin. Rekrystallisasjon fra etylacetat ga fargeløse nåler med sm.p. på 223 - 225°G.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksempel 18, 19, 20 og 21.
Eksempel 21
En blanding av 2,8 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl~3H-1,4-benzodiazepin, 2,8 deler acetamidin-hydroklorid, 2,5 deler 2-metylimidazol og 100 volumdeler kloroform ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Etter behandling av residuet med dietyleter ble de resulterende krystaller underkastet ekstraksjon med varm metanol. Fordampningen av metanol gir 2-(a-aminoetyliden)-hydrazino-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra aceton gir blekt gule nåler med sm.p. fra 203 - 205°C (brusing).
Elementæranalyse: C<->^<y>H^gClN^\
beregnet: C 62,67, H 4,95, N 21,50
funnet.: C 62,99, H 4.84, N 21,53
Eksempel 24
3)5 deler 2-(oc-aminoetyliden)-hydrazino-7-klor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin fremstilt i eksempel 23 ble oppvarmet på et oljebad i 10 minutter ved 200°C hvorved man fikk en,sterk skumdan-nelse og det hele ble så avkjølt. Rekrystallisasjon fra etylacetat gir 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3~a]ti,4]benzodiazepin som fargeløse nåler, sm.p. 225,5 - 226,5°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 18, 19, 20, 21 og 22.
Eksempel 25
En oppløsning av 1,4 deler 7-klor-2~hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i JO volumdeler kloroform ble tilsatt 0,47 volumdeler eddiksyreanhydrid under røring. Blandingen ble deretter rørt i 1 time, så vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så med vann. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble - fordampet. Tilsetning av metanol .gir 2-(2-acetylhydrazino)-7~klor-5-fenyl-3^-1>4-benzodiazepin som hvite krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av kloroform og metanol gir pulveraktige krystaller med et smeltepunkt på 202 - 204°C (brusing). Elementæranalyse: C-jyH-^CIN^O
beregnet: C 62,48, H 4.63, N 17.15
funnet: C 62,38, H 4,44, N 17,23
Eksempel 26
3,3 deler 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstilt som beskrevet i eksempel 25 ble oppvarmet i 10 minutter ved 215°C under svakt redusert trykk. Det smeltede stoff ble rekrystallisert fra etylacetat til 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4-H-s-triazolo[4,3_aHl,41benzodiazepin som fargeløse nåler med et sm.p. på 225 - 226°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene l8, 19, 20, 21, 22 og 24.
Eksempel 27
En suspensjon av 3,3 deler 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin fremstilt som beskrevet i eksempel 25)
i 20 volumdeler pyridin ble refluksert, hvorved krystallene gradvis ble oppløst. Etter to timer ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble rekrystallisert fra en blanding av aceton og n-heksan til 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolot4>3~a^"
[1,43benzodiazepin som fargeløse nåler, sm.p. 224 - 225°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 18, 19, 20, 21, 22, 24 og 26.
Eksempel 28
En blanding av 1,4 del er 7"klor—2—hydrazino—5~fenyl—3H— 1,4-benzodiazepin fremstilt som beskrevet i eksempel 1, 50 volumdeler etanol og 4 volumdeler etylortopropionat ble tilsatt 0,5 volumdeler konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt i JO minutter ved romtemperatur og så behandlet som beskrevet i eksempel 14» hvorved man fikk 8-klor-l-etyl-6-fenyl-4H-s-triazolo- [4> J- a.] [1, 4lbenzodiazepin som krystaller.
Rekrystallisasjon fra aceton gir fargeløse prismer med et smeltepunkt på 229 - 230°C.
Elementæranalyse: C^gH-^ClN^
beregnet: C 66,97, H 4,68, N 17,36
funnet: C 67,18, H 4.48, N 17,53
Eksempel 29
En oppløsning av 1,4 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 30 volumdeler kloroform ble under røring tilsatt 0,65 volumdeler propionsyre-anhydrid. Blandingen ble rørt i 1 time, vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, så med vann, hvoretter det hele ble tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av kloroform ble metanol tilsatt, hvorved man fikk utfelt .7-klor-5-feriyl-2-(2-propio-nylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av kloroform og metanol gir fargeløse prismer med et smeltepunkt på 186 - l87°C (brusing).
Elementæranalyse: C-^qH-^CIN^O
beregnet: C 63,43» H 5,03, N 16,44
funnet: C 63,54, H 4,88, N 16,70
Eksempel 30
Under svakt redusert trykk ble 3>4 deler 7-klor-5-fenyl-2-(2-propionylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin fremstilt som beskrevet i eksempel 29» i 15 minutter holdt på 195°C Det nedsmeltede stoff ble rekrystallisert fra aceton hvorved man fikk 8-klor-l-etyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4»3_aH1»4]benzodiazepin som fargeløse prismer med et sm.p. på 229 - 230°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksempel 28.
Eksempel 31
En blanding av 2,85 deler 7~klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 50 volumdeler kloroform og 2 volumdeler trietylamin, ble gradvis under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 1,6 deler enantylklorid i 20 volumdeler dietyleter. Blandingen ble så rørt i et lengre tidsrom for å fullføre reaksjonen. Etter fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble residuet behandlet med metanol, hvorved man fikk 7_klor-2-(2-enantylhydrazino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av dimetylformamid og vann gir fargeløse nåler som smelter ved 205 - 206°C (brusing).
Elementæranaly<se:> C^ R^ GWqO
beregnet: C 66,57, H 6,35, N 14,12
funnet: C 66,43. H 6,24, N 14.29
Eksempel 32
En blanding av 1,98 deler 7~klor-2-(2-enantylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og JO deler polyfosforsyre ble i 2 timer holdt på 170 - l80°C. Blandingen ble så tilsatt 200 volumdeler isvann, og den resulterende oppløsning ble'nøytralisert med konsentrert, vandig ammoniakk under' isavkjøling,1 hvoretter blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble rekrystallisert fra vandig aceton, hvorved man fikk 8-klor-l-heksyl-6-f enyl-4-H-s-triazolo- [4, 3-a J [1>4 ]-benzodiazepin som fargeløse plater som smeltet ved 75 - 78°C (sintring). Elementæranal<yse:><C>^H^ClN^.SH<g>O,
beregnet: C 63,68, H 6,56, N 13,50
funnet: C 63,71, H 6,15, N 13,60
Det fremstilte produkt ble ytterligere tørket under redusert trykk, hvorved man fikk en forbindelse inneholdende et fjerdedels H^O, og dette sintret ved 6l - 63°C
Eksempel 33
En suspensjon av 4 deler 7-klor-2-(2-enantylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstilt som beskrevet i eksempel 31» i 20 volumdeler pyridin ble refluksert i ca. 3 timer. Etter fordampning av pyridinet ble vann tilsatt residuet, hvorved man fikk utfelt 8-klor-l-heksyl-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4> 3~ al[1> 41-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra vandig aceton gir fargeløse flak som smelter ved 75 - 78°C (sintring).
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksempel 32.
Eksempel 34
En oppløsning av 1,4 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 25 volumdeler tetrahydrofuran ble tilsatt 0,62 volumdeler benzoylklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Det resulterende hvite bunnfall ble utskilt, vasket med vann og så med metanol, og så tørket, hvorved man fikk 2-(2-benzoyl-hydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av kloroform og metanol gir hvite nåler som smelter ved 207 - 208°C (brusing).
Elementæranaly<se:><CggH>^yClN^O
beregnet: C 67,95, H 4,41, N 14,41
funnet: C 67,87, H 4,20, N 14,49
Eksempel 35
En blanding av 38, 8 deler 2-(2-benzoylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som beskrevet i'eksempel 34,. samt 400 deler polyfosforsyre ble i 1,5 time holdt på 150°C. Blandingen ble behandlet slik det er beskrevet i eksempel 32, hvorved man fikk 8-klor-l,6-difenyl-4H-s~triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat gir fargeløse nåler som smelter ved 191 - 192°C.
Elementæranalyse: C22H-L^C1N^
beregnet: C 71,25, H 4,08, N 15,11
funnet: C 71,11, H 4,10, N 14,98
Eksempel 36
Under svakt redusert trykk ble 3»9 deler 2-(2-benzoyl-hydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H'-l,4-benzodiazepin fremstilt som beskrevet i eksempel 34, nedsmeltet ved 215°C i løpet av 15 minutter inntil all skumming var stoppet opp. Rekrystallisasjon av det smeltede stoff fra etylacetat, gir 8-klor-l,6-difenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som fargeløse nåler som smelter ved 193 - 194°C.
Det fremstilte produkt er identisk med det fra eksempel 35.
Eksempel 37
En oppløsning av 1,4 deler 7~klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin og 1,8 deler etylbenzimidat-hydroklorid i JO volumdeler kloroform ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og så vasket med vann. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Behandling av residuet med dietyleter gir 8-klor-l, 6-dif enyl-4H-s-triazolo-[.4, J- a] 11,41 -benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og n-heksan gir fargeløse nåler som smelter ved 192 - 193»5°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 35 og 3&.
Eksempel 38
Som beskrevet i eksempel Jl ble en oppløsning av 0,85 deler fenylacetylklorid i 10 volumdeler dietyleter tilsatt en blanding av 1,4 deler 7~klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 1 volumdel trietylamin og 25 volumdeler kloroform. Blandingen ble rørt i 45 minutter, hvorved 7-klor-2-(2-fenylacetylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin ble utfelt som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av dimetylformamid og vann gir fargeløse, fine prismer som smelter ved 220 - 221°C (brusing).
Elementæranalyse: Ggrjtt^ ClNqO
beregnet: C 68,57, H 4,75, N 13,91
funnet: C 68,72, H 4,79, N 13,71
Eksempel 39
En blanding av 4 deler 7-klor-2-(2-fenylacetylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som beskrevet i eksempel 38, og 50 deler polyfosforsyre ble i 2 timer holdt på l80°C. Blandingen ble så behandlet som beskrevet i eksempel J2 og 35, hvorved man fikk utf elt l-benzyl-7-klor-6-f enyl-4H-s-t.riazolo[4,3~aJ II,4]-benzodiazepin. Rekrystallisasjon fra etylacetat gir fargeløse prismer som smelter ved 190 - 192°C.
Elementæranalyse: CgoH-^yClN^
beregnet: C 71,78, H 4,45, N 14,56"
funnet: C 72,07, H 4,34, N 14,74
Rekrystallisasjon fra metanol gir fargeløse nåler som smelter ved 101 - 103°C (brusing).
Elementæranal<yse:> C^H-^CIN^. GH^OH
beregnet: C 69,14, H 5,08, N 13,44
funnet: C 69,31, H 5,02, N 13,59
Eksempel 40
4 deler 7-klor-2-(2-fenylacetylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepinT fremstilt som beskrevet i eksempel 38, ble under oppvarmning ved 230°C i 10 minutter nedsmeltet under svakt redusert trykk inntil skumdannelsen stoppet opp. Rekrystallisasjon av det nedsmeltede stoff fra etylacetat gir l-benzyl-8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3~a]ti,4]-benzodiazepin som fargeløse prismer som smelter ved 191 - 192°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksempel 39-
Eksempel 41
En suspensjon av 1,6 deler 7-klor-2-hydrazino-5-(p-metoksyfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som beskrevet i eksempel 2, i 50 volumdeler etanol ble tilsatt J, 0 deler etylortoformat og ble så under røring dråpevis tilsatt 0,5 volumdeler konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt i et visst tidsrom og så nøytrali-sert med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble fordampet. Vann ble tilsatt residuet, hvorved man fikk utfelt 8-klor-6-(p-metoksyfenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra aceton og så fra etylacetat gir blekt gule flak som smelter ved 216 - 217°C. Elementæranalyse: C-^H-j^ClN^O
beregnet: C 62,87, H 4,03, N 17,25
funnet: C 62,98, H 3,95, N 17,57
Eksempel 42
En blanding av 2,1 deler 7-klor-2-hydrazino-5-(p-metoksyfenyl)-4H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 4,33 deler etylortoacetat og 60 volumdeler etanol ble dråpevis tilsatt 0,75 volumdeler konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt i ca. 15 minutter. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble blandingen nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat hvorved man fikk utfelt 8-klor-l-metyl-6-(p-metoksyfenyl)-4H-s-triazolo[4>3_aHl,4]benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av metanol og kloroform gir fargeløse nåler som smelter ved 268 - 269°G.
Elementæranalyse: C^gH^ClN^O
beregnet: C 63,81, H 4,46, N 16,54
funnet: C 63,76, H 4,31, N 16,58
Eksempel 43
En blanding av 1 del 2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som i eksempel 3» 2 volumdeler etylortoformat og 20 volumdeler etanol, ble under isavkjøling dråpevis tilsatt 0,44 volumdeler konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og så nøytralisert med mettet, vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Det resulterende oljeaktige stoff ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet, noe som ga 6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]£l>4lbenzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av aceton og n-heksan gir fargeløse nåler som smelter ved 195 - 196°C. Elementæranalyse: ^16^12^4
beregnet: C 73,83. H 4,65, N 21,53
funnet: C 73/71, H 4,37. N 21,21
Forbindelsen kan oppnås som polymorfoliske prismer som smelter ved 201 - 202°C ved rekrystallisasjon fra samme oppløsnings-middel, og nevnte forbindelses elementæranalytiske data faller sammen med de beregnede verdier for C^gH^N^.
Eksempel 4- 4-Ved samme fremgangsmåte som i- eksempel 43» bortsett- fra at man anvendte 4 volumdeler etylortoacetat istedenfor etylortoformat, ga l-metyl-6-f enyl-4H-s-triazolo[4, 3_aHl, 43benzodiazepin. Rekrystallisasjon fra en blanding av metanol og etylacetat ga farge-løse prismer som smelter ved 226 - 227°C.
Elementæranalyse: ^17^14^4
beregnet: C 74,43, H 5,14, N 20,43
funnet: C 74,70, H 5,17, N 20,41
Eksempel 45
En blanding av 3,2 deler 2-hydrazino-5-fenyl-7-trifluormetyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som beskrevet-i eksempel 4,
8,5 deler etylortoformat og 50 volumdeler kloroform ble dråpevis tilsatt 7,6 deler p-toluensulfonsyre ved en temperatur under 10°C. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 2,5 time. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble blandingen nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Kloroformlaget ble utskilt, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet gir 6-fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-triazolo[4, 3~ a1-[ 1,4]benzodiazepin som krystaller. Krystallene ble oppløst i etanol og de uløselige stoffer fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og rekrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk fargeløse flak. Smeltepunkt: 258 - 260°C.
Elementæranalyse: ^17^1<1>^3^4
beregnet: C 62,19, H 3,38, N 17,07
funnet: C 6l,99, H 3,46, N 16,89.
Eksempel 46
En blanding av 9,5 deler 2-hydrazino-5-fenyl-7-trifluormetyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som beskrevet i eksempel 4,
29 deler etylortoacetat og 150 volumdeler kloroform ble dråpevis tilsatt 23 deler p-toluensulfonsyre under isavkjøling, hvoretter blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 7 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble blandingen nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, hvoretter kloroformlaget ble utskilt, vasket med vann og tørket over natriumsulfat .■ Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet behandlet med en blanding av benzen og isopropyleter, hvorved man fikk utfelt l-metyl-6-fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-triazolo[4,3_aH1,43benzodiazepin som krystaller inneholdende krystallisasjonsbenzen. Rekrystallisasjon fra en blanding av benzen og n-heksan gir fargeløse nåler som smelter ved 129 - 130°G (sintring), 133 - 134°C (brusing).
Elementæranalyse: C-^<g>H^F^N^.l/SCgHg
beregnet: C 65,21 , H 4,10, N 15,21
funnet: C 65,26, H 4,20, N 14,8l
Rekrystallisasjon fra vandig aceton gir fargeløse nåler som smelter ved 112 - 113°C (sintring) og inneholder 1/5 mol krys-tallvann.
Elementæranalyse : <-!i8^13F3N4' ^/5H20
beregnet: C 62,49, H 3,90, N 16,20
funnet: C 62,53, H 4.08, N 16,42
Eksempel 47
En blanding av 5,3 deler 2-hydrazino-7-metyl-5-fenyl~3H-1,4-benzodiazepin, fremstilt som beskrevet i eksempel 5, 14,8 deler etylortoformat og 150 volumdeler etanol ble dråpevis tilsatt 4 deler konsentrert svovelsyre under isavkjøling. Blandingen ble rørt i JO minutter og så nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, hvoretter det hele ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet behandlet med n-heksan, hvorved man fikk utfelt 8-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo-t4,3_aHl,4]benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisas jon fra etylacetat gir blekt gule prismer som smelter ved 177 - 178°C. Elementæranalyse: ^17^14^4
beregnet: C 74,43/ H 5,H, -N 20,43
funnet: C 74,30, H 5,15, N 20,14
Eksempel 48
Fremgangsmåten fra eksempel 47 ble gjentatt, bortsett fra at man anvendte 16,2 deler etylortoacetat istedenfor etylortoformat, hvorved man fikk fremstilt 1,8-dimetyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,43-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat gir fargeløse nåler som smelter ved 211 - 211,5°C.
Elementæranalyse: ^18^16^4
beregnet: C 74,97, H5.59, N,19,43
funnet: C 74,93. H 5.42, N 19,73
Eksempel 49
En blanding av 2,8 deler 2-hydrazino-7-metoksy-5-fenyl-3H-1,3-benzodiazepin,' fremstilt som beskrevet i eksempel 6, 7,4 deler etylortoformat og 100 volumdeler etanol ble tilsatt 2 deler konsentrert svovelsyre under røring og isavkjøling.. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 45 minutter for å gjøre reaksjonen fullstendig. Etter fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk hie residuet nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, hvoretter det hele ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk gir 8-metoksy-6-fenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a Hl , 4]benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat gir blekt gule prismer, sm.p. 209 - 210°C. Elementæranalyse: C-^H<->^<N>^O
beregnet: C 70,33, H 4,86, N 19,30
funnet: C 70,23, H 4,93, N 19,15
Eksempel 50
Fremgangsmåten fra eksempel 49 ble gjentatt, bortsett fra at man anvendte 8 deler etylortoacetat istedenfor etylortoformat, hvorved man fikk fremstilt l-metyl-8-metoksy-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4,3~aHl,43benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat gir blekt gule prismer, sm.p. 196 - 197 C. Elementæranalyse: C]_8Hl6N4^
beregnet: C'71,03, H 5.30, N l8,41
funnet: C 71,16, H 5,44, N 18,21
Eksempel 51
2-hydrazino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt fra 5,6 deler 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som beskrevet i eksempel 7, ble oppløst i en blanding'av 20 volumdeler etylortoformat og 100 volumdeler kloroform, hvoretter man tilsatte 10 deler p-toluensulfonsyre. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 1 time under rysting. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble oppløsningen vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, så med vann, hvoretter det hele ble tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet behandlet med etylacetat, hvorved 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4 h benzodiazepin ble utfelt som krystaller. Rekrystallisasjon fra tetrahydrofuran gir blekt gule nåler, sm.p. 271 - 272°C.
'Elementæranalyse: C^gH^N^<Og>
beregnet: C 62,94, H 3,63, N 22,94
funnet: C 63,07, H 3,75, N 23,39
Eksempel 52
Samme fremgangsmåte som i eksempel $ 1 ble gjentatt,
bortsett fra at man anvendte 20 volumdeler etylortoacetat istedenfor etylortoformatet, hvorved man fikk fremstilt l-metyl-8-nitro-6-fenyl-4- H-s-triazolo [4-, 3-a 1 ti,41-benzodiazepin som gule krystaller. Rekrystallisasjon fra aceton gir gule prismer, sm.p. 227 - 229°G. Elementæranalyse: ^ if^ i^^ z
beregnet: C 63,94, H 4,10, N 21,93
funnet: C 64,11, H 4,00, N 21,69
Eksempel 53
En blanding av 1,7 deler 7-klor-2-hydrazino-3-isobutyl-5- fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstilt som beskrevet i eksempel 8, samt 3,7 deler trietylortoformat og 40 volumdeler etanol ble tilsatt 1 del konsentrert svovelsyre under røring og isavkjøling. Blandingen ble rørt i ca. 20 minutter ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble blandingen nøytralisert med natriumbikarbonat, hvoretter blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet behandlet med n-heksan, hvorved man fikk fremstilt 5-klor-4-isobutyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]ti,4]-benzodiazepin som blekt gule krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av benzen og n-heksan gir fargeløse nåler som smelter ved 140,5 - 141,5°c
Elementæranalyse: C^ qE^ GW^
beregnet: G 68,47, H 5,46, N 15,97
funnet: C 68,56, H 5,30, N 16,11
Eksempel 54
En suspensjon av 14,3 deler 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin 4N-oksyd i 400 volumdeler metanol ble tilsatt 12,5 volumdeler 100 % hydrazinhydrat og 10 volumdeler metanol mettet med hydrogenklorid. Blandingen ble refluksert i 10 minutter, og den resulterende oppløsning konsentrert til halvparten av det opprinne-lige volum. Konsentratet ble helt over i 500 volumdeler vann og det resulterende oljeaktige stoff ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Behandling av residuet med dietyleter gir 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd som blekt gule pulveraktige krystaller, sm.p. 262 - 263°C.
Elementæranalyse: C^H^CIN^O
beregnet: C 59.90, H 4,36, N 18,63
funnet: C 60,05, H 4,13, N l8,41
Eksempel 55
En oppløsning av 3 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oksyd, fremstilt som beskrevet i eksempel 54, i 20 volumdeler kloroform ble tilsatt 7,4 deler etylortoformat, og så dråpevis 1,1 deler konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt i ca.
20 minutter og så nøytralisert med en mettet, vandig natriumbikarbo-natoppløsning. Kloroformlaget ble vasket og tørket over natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet gir 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo [4, 3_aHl,4]-benzodiazepin-5N-oksyd som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av metanol og kloroform (1 : 1 pr., volum) gir fargeløse nåler, sm.p. 267 - 268°C (dekomponering). Elementæranalyse: C-LgH-^ClN^O
beregnet: C 61,74, H 3,57, N 18,03
funnet: C 61,87, H 3,26, N 17,92
Eksempel 56
En blanding av 3 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd, 20 volumdeler formamid ble dråpevis tilsatt 1,1 volumdel konsentrert svovelsyre og hele blandingen ble rørt i 4 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble blandingen nøytrali-sert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. De resulterende krystaller av 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1>4]-benzodiazepin-5N-oksyd ble utskilt ved filtrering og rekrystallisert fra kloroform, hvorved man fikk fargeløse nåler som smeltet ved 267
- 269°C (dekomponering).
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksempel 55»
Eksempel 57
En oppløsning av 3 deler 7~klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oksyd i 20 volumdeler 99 $ maursyre ble hensatt over natten ved romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fradestillert. Nøytralisasjon med en mettet, vandig natriumbikarbo-natoppløsning gir 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,43-benzodiazepin~5N-oksyd som krystaller. Rekrystallisasjon fra kloroform gir fargeløse krystaller, sm.p. 268 - 269°C (dekomponering).
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 55 °g 5&.
Eksempel 58
En suspensjon av 3 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl~3H-1,4-benzodiazepin-4N-oksyd, fremstilt som beskrevet i eksempel 54, samt 8 deler etylortoacetat i 100 volumdeler etanol ble dråpevis tilsatt 1,1 volumdeler konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble nøytralisert med en mettet, vandig natrium-bikarbonatoppløsning, hvorved man fikk utfelt 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3_a3[l,41benzodiazepin-5N-oksyd som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av metanol og dietyleter gir farge-løse nåler, sm.p. 272 - 273°G (dekomponering).
Elementæranalyse: C-^H^CIN^O
beregnet: C 62,87, H 4,03, N 17,25 funnet: C 63,04, H 4,04, N 17,26
Eksempel 59
En oppløsning av 3 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oksyd i 100 volumdeler etanol ble tilsatt 2,5 deler etylacetoimidat-hydroklorid. Blandingen ble refluksert i ca. 30 minutter, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, hvorved man fikk utfelt 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-tl,4]-benzodiazepin-5N-oksyd som krystaller'. Rekrystallisas jon fra en blanding av metanol og dietyleter gir fargeløse nåler som smelter ved 268 - 269°C (dekomponering).
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksempel 58.
Eksempel 60
En blanding av 3 deler 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd, 4 deler acetamidin-hydroklorid og 5 deler 2-metylimidazol ble nedsmeltet ved 175°C i 10 minutter. Etter avkjøling ble vann tilsatt og det hele ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet fulgt av en tilsetning av metanol ga 8-klor-l-metyl-6-f enyl-4H-s-triazolo[ 4, 3- 0- 1 [ 1,4] -benzodiazepin-5N-oksyd som krystaller. Rekrystallisasjon fra metanol gir fargeløse nåler, som smelter ved 268 - 270°C (dekomponering).
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 58 og 59-
Eksempel 6l
En blanding av 1,5 deler 7_klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H"-1,4--benzodiazepin-4N-oksyd, 50 volumdeler tetrahydrofuran og 1 volumdel trietylamin ble tilsatt 0,5 volumdeler eddiksyreanhydrid under røring. Blandingen ble rørt i 1 time, deretter tilsatt vann, hvorved man fikk utfelt 2-(2-acetylhydrazino)-7-rklor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd som krystaller. Rekrystallisasjon fra en blanding av dimetylformamid og vann gir meget fine nåler som smelter ved 256 - 258°C (dekomponering).
Elementæranalyse: C^yH^ClN^Og
beregnet: C 59,56, H 4,41, N 16,35
funnet: C 59,38, H 4,55, N 16,30
Eksempel 62
En blanding av 3,4 deler 2-(2-acetylhydrazino)~7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd, fremstilt som beskrevet i eksempel 6l, samt JO volumdeler pyridin ble refluksert i 4 timer, hvoretter pyridinen ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble rekrystallisert fra metanol, hvorved man fikk utfelt 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4,3_a][1,4]-benzodiazepin-5N-oksyd som nåler, sm.p. 272 - 274°C (dekomponering).
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 58, 59 °S 60.
E ksempel 63
En suspensjon av 3 deler 7~klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oksyd, fremstilt som beskrevet i eksempel 54, °g 8,8 deler etylortopropionat i 100 volumdeler etanol ble dråpevis tilsatt 1,1 volumdel konsentrert svovelsyre. Blandingen ble rørt i 20 minutter, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, hvorved man fikk utfelt 8-klor-l-etyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[ 1-, 43 -benzodiazepin-5N-oksyd. Rekrystallisas jon fra metanol gir fargeløse flak som smelter ved 273 - 274° C (dekomponering). Elementæranalyse: C-^gH^ClN^O
beregnet: C 63,81, H 4,46, N 16,54
funnet: C 63,60, H' 4,20, N 16,34
Eksempel 64
En blanding av 3 deler 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd og 100 volumdeler etanol ble tilsatt 2,5 volumdeler 100 % hydrazinhydrat og 1,8 volumdeler eddiksyre. Blandingen ble svakt oppvarmet på et vannbad, hvoretter det hele ble rørt ved romtemperatur i ca. 20 minutter. De utfelte krystaller ble oppsamlet og vasket med etanol og så med dietyleter, hvorved man fikk 2-hydrazino-7-nitro-5-fenyl~3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd som gule jiåler, sm.p. 176°C (sintrint), 226°C (dekomponering). Elementæranalyse: '-'15^13^5^3
beregnet: C 57,87, H 4,21, N 22,50
funnet: C 57,98, H 4,01, N 22,26
Eksempel 65
En suspensjon av 1,55 deler 2-hydrazino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oksyd, fremstilt som beskrevet i eksempel 64, i 100 volumdeler etanol ble tilsatt 3,7 deler etylortoformat, og så 0,6 volumdeler konsentrert svovelsyre. Det faste stoff løste seg ut hvoretter man fikk utfelt gule krystaller. Etter røring i JO minutter ble blandingen nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Krystallene ble oppsamlet og vasket med vann, etanol og så med dietyleter, hvorved man fikk 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo£4,3_aHl,4^-benzodiazepin-5N-oksyd som gule krystaller. Rekrystallisasjon fra vandig dimetylformamid gir gule krystaller som smelter ved 274 - 275°c (dekomponering).
Elementæranalyse<:> '-'16^11^5^3
beregnet: C 59,8l, H 3,45, N 21,80
funnet: G 59,58, H 3,48, N 21,56
Eksempel 66
En blanding av 3,1 deler 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4»3-aHl,43-benzodiazepin-5N-oksyd, fremstilt som beskrevet i eksemplene 55, 5^ og 57, 200 volumdeler kloroform og 5,3 volumdeler fosfortriklorid ble refluksert i 1 time. Etter fordampning av opp-løsningsmidlet ble en mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning tilsatt residuet, hvoretter det hele ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet gir 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4,3-aHl,43-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat gir fargeløse flak som smelter ved 223,5 - 224,5°C
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 12, 13, 14, 15-, 16 og 17.
Eksempel 67
200 volumdeler metanol ble tilsatt 3>1 deler 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4>3_a][l,4]benzodiazepin-5N-oksyd og 1 volumdel Raney-nikkel. Blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering. Etter absorbsjon av 1 mol ekvivalent hydrogen, ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Rekrystallisasjon av residuet fra etylacetat gir 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a3 ti,4^benzodiazepin som fargeløse flak, smeltepunkt 222 - 223°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksempel 66.
Eksempel 68
En blanding av 3 > 4 deler 8-klor-l-etyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3_a3 ti,43-benzodiazepin-5N-oksyd, fremstilt som beskrevet i eksempel 63, 200 volumdeler kloroform og 5,3 volumdeler fosfortriklorid ble refluksert i 1,5 time, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløs-ning av natriumbikarbonat og så ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet behandlet med en blanding av aceton og petroleter, hvorved man fikk utfelt 8-klor-l-etyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4j3-a3ti,43-benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon fra aceton gir fargeløse granulater som smelter ved 229. - 230°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksemplene 28 og 30»
Eksempel 69
En suspensjon av 3>2 deler 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo-[4,3_a^tl,4l-benzodiazepin-5N-oksyd i 600 volumdeler kloroform ble tilsatt 20 volumdeler fosfortriklorid. Blandingen ble refluksert i l6 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, og så ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet behandlet med etanol, noe som ga 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolot4,3-a3t1,4^benzodiazepin som krystaller. Rekrystallisasjon
fra tetrahydrofuran gir blekt gule nåler, smeltepunkt 266° - 267°C.
Det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eksem-
pel 51.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel:hvor R1 er hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, R2 er hydrogen eller lavere alkyl og hvor ringene A og/eller B er usubstituert eller sub- stituert med en eller flere, som kan være de samme eller forskjellige, nitro, trifluormetyl, halogen, alkyl og alkoksy, idet nitrogenatomet i 5-stillingen kan være i form av N-oksydet, karakteri- sert ved at en forbindelse med formelen: hvor A, B og R^ har den ovenfor angitte betydning og hvor nitrogen atomet ved 4-stillingen kan være i form av N-oksydet, omsettes med en karboksylsyre med formelen: Rx - COOH hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav, gjennom dannelsen av et mellomprodukt med formelen: hvor R er -NHCOR^ hvor R^ er lavere alkyl og hvor A, B og R2 har den ovenfor angitte betydning, idet nitrogenatomet i 4-stillingen kan være i form av N-oksydet, hvilken forbindelse om ønsket kan frasepareres.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO423471A NO133895C (no) | 1968-11-05 | 1971-11-16 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8081368 | 1968-11-05 | ||
| JP9292868 | 1968-12-17 | ||
| JP9293068 | 1968-12-17 | ||
| JP9292968A JPS4843754B1 (no) | 1968-12-17 | 1968-12-17 | |
| JP9293168 | 1968-12-17 | ||
| JP9518768A JPS4916436B1 (no) | 1968-12-25 | 1968-12-25 | |
| JP1070269A JPS4920596B1 (no) | 1969-02-13 | 1969-02-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO126325B true NO126325B (no) | 1973-01-22 |
Family
ID=27563558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO436869A NO126325B (no) | 1968-11-05 | 1969-11-04 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH532065A (no) |
| DK (1) | DK145577C (no) |
| FI (1) | FI50981C (no) |
| MY (1) | MY7600024A (no) |
| NL (1) | NL157601C (no) |
| NO (1) | NO126325B (no) |
| PH (1) | PH9315A (no) |
| YU (1) | YU36178B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758921A (fr) * | 1969-11-15 | 1971-04-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de benzodiazepine |
| BE759099A (fr) * | 1969-11-18 | 1971-04-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de fabrication de composes heterocycliques |
| JPS494470B1 (no) * | 1970-08-26 | 1974-02-01 | ||
| JPS4932874B1 (no) * | 1970-12-11 | 1974-09-03 | ||
| US4141902A (en) * | 1971-04-28 | 1979-02-27 | The Upjohn Company | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| US4902794A (en) * | 1971-04-28 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Triazolo-benzodiazepines |
| US4250094A (en) * | 1971-04-28 | 1981-02-10 | The Upjohn Company | 1-(Aminoalkyl) substituted-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| US3856802A (en) * | 1971-05-10 | 1974-12-24 | Upjohn Co | 1,6-DISUBSTITUTED-4H-5-{8 4,3-a{9 BENZODIAZEPINES |
| US3870793A (en) * | 1971-08-09 | 1975-03-11 | Upjohn Co | Animal feed and process |
| DE2356369C2 (de) * | 1972-11-24 | 1984-08-23 | The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. | Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere Benzodiazepinverbindungen |
| US3864328A (en) * | 1973-10-19 | 1975-02-04 | Hoffmann La Roche | 2-hydrazino benzodiazepine derivatives |
| JPS5747916B2 (no) | 1974-05-13 | 1982-10-13 | ||
| US4018788A (en) * | 1975-06-16 | 1977-04-19 | The Upjohn Company | 6-(O-Halophenyl)-1-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepine |
-
1969
- 1969-10-31 FI FI313769A patent/FI50981C/fi active
- 1969-10-31 PH PH10872*UA patent/PH9315A/en unknown
- 1969-11-03 NL NL6916543A patent/NL157601C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-11-04 NO NO436869A patent/NO126325B/no unknown
- 1969-11-04 YU YU275369A patent/YU36178B/xx unknown
- 1969-11-05 DK DK583669A patent/DK145577C/da active
- 1969-11-05 CH CH1645469A patent/CH532065A/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-12-30 MY MY7600024A patent/MY7600024A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL157601C (nl) | 1982-04-16 |
| CH532065A (de) | 1972-12-31 |
| MY7600024A (en) | 1976-12-31 |
| FI50981B (no) | 1976-05-31 |
| YU275369A (en) | 1981-06-30 |
| NL157601B (nl) | 1978-08-15 |
| DK145577B (da) | 1982-12-13 |
| PH9315A (en) | 1975-08-22 |
| DK145577C (da) | 1983-05-16 |
| FI50981C (fi) | 1976-09-10 |
| YU36178B (en) | 1982-02-25 |
| NL6916543A (no) | 1970-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1252462A (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| US3100770A (en) | 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds | |
| NO126325B (no) | ||
| DE2540522A1 (de) | Diazepin-derivate | |
| MEGURO et al. | Heterocycles. VI. Syntheses of 4H-s-triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepines, novel tricyclic psychosedatives | |
| SE437029B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av derivat av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepin | |
| US3818003A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| NO126085B (no) | ||
| US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
| JPS5833234B2 (ja) | チエノトリアゾロジアゼピンユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| MEGURO et al. | Heterocycles. V. Syntheses and Structures of 7-Chloro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepines and Some Isomeric 1, 4, 5-Benzotriazocines | |
| US3557095A (en) | Pyrazolodiazepinone compounds | |
| Garcia et al. | Synthesis of polycyclic fused [1, 2-a] pyrroles | |
| CA1327571C (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| CA1083146A (en) | Process for the preparation of new benzodiazepine derivatives | |
| NO126799B (no) | ||
| US3751426A (en) | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds | |
| US3523947A (en) | 1-cyclic amidine-5-aryl-1,4-benzodiazepine and process | |
| FI63405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| MXPA97003288A (en) | Oxazolil- and tiazolil imidazo-benzo- and tienodiazepinas and its use as a medicamen | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| US3553209A (en) | 3-methyl-8-(2-thinenyl)pyrazolo(4,3-e)(1,4) diazepin-5(1h)-one compounds | |
| JPS5839682A (ja) | ベンズアゼピン類 |