NO127580B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO127580B NO127580B NO02638/70A NO263870A NO127580B NO 127580 B NO127580 B NO 127580B NO 02638/70 A NO02638/70 A NO 02638/70A NO 263870 A NO263870 A NO 263870A NO 127580 B NO127580 B NO 127580B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- atom
- trimethoxy
- optionally
- general formula
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMGOXQQBZOMKFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanato-3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(C(=CC(=C1OC)OC)C(=O)OC)N=C=O JMGOXQQBZOMKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNACMQOICPJEOM-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxy-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC(=O)NC2=O QNACMQOICPJEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- UPVUQELOASQBMY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1N UPVUQELOASQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JFCITVLHUMNYAL-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxy-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)Cl)C=C(C(=C1OC)OC)OC JFCITVLHUMNYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fullmektig: Bryns Patentkontor A/S
Analogifrémgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte derivater av 2,4-(1H,3H)-kinazolindion med terapeutisk virkning.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte Hl fremstilling av nye farmakologisk verdifulle basisk substituerte derivater av 2,4-(1H.3H)-kinazolindion med den eenerelle formel:
hvori
betyr lavere alkoksygrupper med 1-4 C-atomer, som fortrinnsvis kan stå i 6,7- eller 6,7,8-stilling,
r"
R'2 betyr alkoksy med 1-4 C-atomer,
m, betyr tallene 1, 2 eller 3, og
n betyr tallene 2 eller 3,
R^ og Rjj betyr uavhengig av hverandre laverealkyl, laverealkenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, piperi-dinolaverealkyl, cykloalkyl på til Cg, eller
R^ og Rjj danner sammen med N-atomet en 5, 6 eller 7-leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder et 0, S eller N-atom og eventuelt til sistnevnte N-atom inneholder bundet en laverealkylrest eller en laverealkoksysybstituert benzoyloksylaverealkyl-gruppe, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man enten
a) eventuelt i nærvær av et syrebindende middel acylerer 2,4-(1H,3H)-kinazolindioner med den generelle formel:
hvori R^, R-^ og n har overnevnte betydning og R^' betyr laverealkyl, laverealkenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, piperidino-
laverealkyl, cykloalkyl av C, til C^; eller R^ og R^' betyr sammen med N-atomet en 5, 6 eller 7-leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder et 0, S eller N-atom og eventuelt.til sistnevnte N-atom inneholder bundet en laverealkylrest eller en hydroksylaverealkyl-gruppe med en alkoksybenzosyre med den generelle formel:
hvori R2 og m har overnevnte betydning, resp. et funksjonelt derivat herav, eventuelt i nærvær av et syrebindende, middel eller at man b) cykliserer substituerte o-aminobenzamider med den generelle formel
hvori F^, R2> R^, R^, n og m har overnevnte betydning, med fosgen eller en lavere klormaursyrealkylester.
I tilfelle fremgangsmåtevariant a) oppstår ved anvendelse av utgangsprodukter hvori den over N-atomet bundne rest av et amin R inneholder en hydroksyalkylgruppe, og ved anvendelse av 2 mol alkoksybenzosyre resp. et funksjonelt derivat herav de tilsvarende diestere.
De for fremgangsmåtevariant a) som utgangsprodukt nød-vendige 3-(Y-amino-Ø-hydroksypropyl)-2,4-(1H,3H)-kinazolindioner fåes når man
a) kondenserer et i 3-stilling med en yhalogen-Ø-hydroksypropylrest substituerte 2,4-(1H,3H)-kinazolindion-derivat
med den generelle formel:0
eller den tilsvarende epoksyforbindelse med et sekundært amin med den generelle formel R^-NH-R^1, eller når man b) omsetter et 2,4-(1H,3H)-kinazolindion med den generelle med et Y~hal°Sen~3~hydroksypropylamin med den generelle formel
eller når man
c) cykliserer et o-amino-benzamid-derivat med den generelle formel
med et derivat!av karbonsyre, som fosgen, klormaursyreetylester eller urinstoff, eller når man d) kondenserer et o-alkoksykarbonyl-fenylkarbamidsyrekbrid med deri generelle formel med et yaminoyg-hydroksypropylamin med den generelle formel og overfører det primært dannede ur t instoffderivat med den g■enerelle formel ved oppvarmning i svakt alkalisk medium i det tilsvarende 2,4-(lH,3H)-kinazolindion éller når man e) omsetter et o-alkoksykarbonyl-fenylisocyanat med den generelle formel med et Y-ammo-i3-h<y>droksy<p>rop<y>lami<n> med den generelle formel
De for fremgangsmåtevariant b) nødvendige utgangsprodukter kan fremstilles på vanlig måte ved analogifremgangsmåter. Som lavere klormaursyrealkylestere anvendes mest hensiktsmessig klormaursyreetylester.
Derivatene ifølge oppfinreLsen av 2,4-(1H,3H)-kinazolindion er verdifulle legemidler. De har en spesifikk koronarutvidende virkning og er i denne henseende overlegen kjente stoffer av denne
type.
Den farmakologiske undersøkelse av den koronarkarut-vidende virkning ble gjennomført ved hjelp av forandring av oksygentrykket i koronarvenøst blod ifølge den av W.K.A. Schaper og.medar-beidere omtalte metode på hund (se W.K.A. Schaper, X. Xhonneux og J.M. Bogaard "Uber die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im Venosen Coronarblut" (Naunyn-Schmiedeberg' s. arkiv eksp. Path. und Pharmak. 245, 383-389 (1963)). De narkotiserte, spontant pustede dyr fikk undersøkelsespreparatene applisert intravenøst. Ved denne for-søksanordning fører en ved undersøkelsesstoffet frembragt utvidelse av koronararterien og den dermed forbundne økning av koronargjennom-strømning til en økning av oksygentrykket i det koronarvenøse blod. Oksygentrykkets måling foregikk polarografisk med en platinelektrode ifølge Gleichmann-Lubbers (se U. Gleichmann og D.W. Lubbers "Die Messung des Sauerstof f drucks in Gasen und Gliissigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Beriicksichtigung der Messung im Blut", Pflugers arkiv 271, 431-455 (1960)). Hjertefrekvensen ble bestemt kontinuerlig elektronisk fra det arterielle blodtrykks systolr iske maksima. Det arterielle blodtrykk ble på kjent måte målt med en Statham—strain—gauge—elektromanorneter 1 i Arteria femoralis.
I følgende tabell er det oppstilt resultatene av de gjennomførte farmakologiske undersøkelser. Preparatene ble hver gang undersøkt i form av deres hydroklorider.
Eksempel 1.
a) 6, 7, 8- trimetoksy- 2, 4- ( 1H, 3H)- kinazolindion.
22.6 g (0,1 mol) 3,4,5-trimetoksy-antranil'amid og
11 g soda suspenderes i 120 ml klorbenzol og blandes deretter dråpevis under omrøring ved 80-90°C. med 12 g (0,11 mol) klormaursyreetylester. Deretter ettéromrøres reaksjonsblandingen i 7 timer ved 100°C. Man suger varmt fra de uorganiske salter og inndamper filtratet i vakuum. Det tilbakeblivende råprodukt utrøres for videre rensning med eter, suges fra og tørkes. Man får således 6,7,8-trimetoksy-2,4-(lH,3H)-kinazolindion av smp. 259~260°C.
Utbytte: 18 g (= 71, 5% av det teoretiske).
b) 3-(Y-klor-3-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-2,4-(lH,3H)-kinazolindion. 25,2 g (0,1 mol) 6,7,8-trimetoksy-2,4-(lH,3H)-kinazolindion oppløses i 90 ml vannfritt dimetysulfoksyd og etter tilsetning av 11,2 g (0,1 mol) kaliumtertiærbutylat omrøres ca. 1 time ved værelsetemperatur. Denne oppløsning inndryppes deretter ved 30-35°C under omrøring i 90 g epiklorhydrin. Man etteromrører
4 timer ved værelsetemperatur og heller deretter reaksjonsblandingen
i vann. Man ryster den vandige oppløsning flere ganger med metylen-klorid, frasuger uoppløselig og vasker deretter de forenede metylen-kloriduttrekk med 5_n saltsyre. Etter inndampningen av metylenklorid-oppløsningen i vakuum får man 3-(Y-klor-g<->hydroksypropyl)-6,7s8-trimetoksy-2,4-(1H,3H)-kinazolindion i form av fargeløse nåler av smp. 185°C
Utbytte: 11 g (= 31, 8% av det teoretiske).
3-(Y-klor-3-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-2,4-(lH,3H)-kinazolindion får man også ved omsetning av 2,3,4-trimetoksy-6-metoksykarbonyl-fenylisocyanat med 3-klor-l-amino-propanol(2)-hydroklorid på følgende måte: 26.7 g (0,1 mol) 2,3,4-trimetoksy-6-metoksykarbonyl-fenylisocyanat, fremstilt av 3,4,5-trimetoksy-antranilsyremetylester og fosgen, oppløses i 240 ml dioksan og blandes deretter med en oppløsning av 16,1 g (0,11 mol) 3-klor-l-aminopropanol(2)-hydro-klorid i 80 ml vann. Deretter tildryppes under omrøring en oppløsning av 11 g soda i vann. Man omrører i 12 timer ved værelsetemperatur og frasuger det krystallinsk utskilte reaksjonsprodukt. For ytterligere rensning omkrystalliseres fra dioksan. Man får således 3-(Y-klor-8-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-2,4-(1H,3H)-kinazolindion
av smp. 185°C.;
Utbytte 32 g (= 92,656 av det teoretiske).
c) 3-(Y-dietyalmino-3-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-2,4-
( 1H. 3H)- kinazolindion. 3^,5 g (0,1 mol) 3-(Y-klor-3-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, llg soda og 14,6 g (0,2 mol) dietylamin suspenderes, i 350 ml vannfri klorbenzol og omrøres deretter i autoklav i 12 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen inndampes i tørrhet i vakuum <p>g residuet utrøres med fortynnet saltsyre. Man frasuger uoppløselig og gjør filtratet alkalisk med pott- . aske. Reaksjonsproduktet som utskiller seg krystallinsk, suges fra, vaskes med vann| og tørkes. For ytterligere rensning omkrystalliseres fra dioksan. Man får således 3-(Y-dietylamino-3-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-2,4-(lH,3H)-kinazolindion i form av fargeløse krystaller av smp. l82°C. Utbytte: 21 g (= 55$ av det teoretiske).
3-(Y~dietylamino-3-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-2,4-(lH,3H)-kinazolindion fåes også når man omsetter 2,3,4-trimetoksy-6-metoksykarbonyl-fenylisocyanat med Y-dietylamino-3-hydroksy-propyl-amin på følgende måte: 26,7 g (0,1 mol) 2,3,4-trimetoksy-6-metoksykarbonyl-fenyl-isocyanat, fremstilt av 3,4,5-trimetoksy-antranilsyremetylester og fosgen, oppløses i 130 ml vannfri toluol og blandes deretter ved omrøring ved værelsetemperatur med en oppløsning av 16 g (0,11 mol) Y-dietylamino-3-hydroksy-propylamin i 50 ml metanol. Man etter-omrører i 3 timer ved værelsetemperatur og frasuger det krystallinsk utfelte råprodukt. For ytterligere rensning oppløses det på forhånd med litt metanol vaskede råprodukt i fortynnet saltsyre, filtreres klart og filtratet gjøres alkalisk med en vandig pbttaskeoppløsning. Det utfelte reaksjonsprodukt suges fra, vaskes med vann og tørkes. Etter omkrystallisering fra dioksan får man 3-(Y-dietylamino-3-hydroksy-propy1)-6,7,8-trimetoksy-2,4-(1H,3H)-kinazolindion i form av fargeløse krystaller av smp. 182°G.
Utbytte: 35 g (=92$ av det teoretiske).
d) 3-/~"Y-dietylamino-3-.( 3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-6,7,8-trTmetoksy- 2, 4-( lH, 3H)- kinazolindion.
38,1 g (0,1 mol) 3-(Y-dietylamino-6-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-2,4-(lH,3H)-kinazolindion oppløses i 38O ml kloroform og blandes med 11,1 g (0,11 mol)trietylamin. Man tildrypper under omrøring ved værelsetemperatur i løpet av 30 minutter en oppløsning av 25,3.g (0,11 mol) 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 80 ml kloroform og etteromrører i 1 time ved værelsetemperatur. Deretter oppvarmer man til kokning og omrører i 12 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet. Residuet opptas under omrøring i fortynnet saltsyre og den således dannede oppløsning.filtreres klar. Deretter gjør man den vandige saltsyre-oppløsning alkalisk ved innføring av fast pottaske og opptar reaksjonsproduktet som utskiller seg oljeaktig i eddikester. Etter tørkning over pottaske får man ved innføring av tørt klorhydrogen i eddikesteroppløsningen hydrokloridet av 3-/.—Y-dietyl-amino- (5- (3,4,5-tr imet oksy-benzoksy) -propy l7-6,7,8-tr imetoksy-2,4-(lH,3H)-kinazolindion i form av fargeløse nåler av smp. 191-192°C. Utbytte: 51 g (= 83,3/2 av det teoretiske).
Eksempel 2.
31./-Y~( 4'-3-3,4,5-trimetoksy-benzoksyetyl-piperazino/J~l'7)-3-(3,4,5-trimetoksy-benzoksy)-propyl7-6,7,8-trimetoksy-2,7-(1H,3H)-kinazolindion.
43,8 g (0,1 mol) 3-/ Y-(4'-3-hydroksyetyl-piperazino-/—1^7)-3-hydroksy-propyl7-6,7,8-trimetoksy-2,4-(1H,3H)-kinazolindion suspenderes under tilsetning av 22,2 g (0,22 mol) trietylamin i 400 ml vannfri klorbenzol. Nå inndryppes under omrøring ved værelsetemperatur en oppløsning av 46 g (0,2 mol) 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 120 ml klorbenzol. Man omrører en time ved værelsetemperatur og deretter ennå 8 timer ved 120°C. Deretter frasuger man uoppløst og inndamper filtratet i vakuum. Det således dannede residuum oppløses i fortynnet saltsyre og oppløsningen gjøres alkalisk med vandig pottaske. Reaksjonsproduktet som utskiller seg oljeaktig, opptar man i<1> eddikester. Etter tørkning over pottaske utfelles ved innføring av klorhydrogengass dihydrokloridet av ~ b~ CY-( ^ '-3-3,4,5-trimetoksy-benzoksyetyl-piperazino/~lj_7)-3-(3,4,5-trimetoksy-benzoksy )-propyl7-6,7,8-trimetoksy-2,4-(1H,3H)-kinazolindion i form av fargeløse, nåler av smp. 154-156°C.
Utbytte: 54 g (= 6055 av det teoretiske).
Eksempel 3.
2- nitro- 3, 4, 5- trimetoksy- N-( Y- diétylamino- 3- hydroksypropyl)- bénzamid.
82,6 g (0,3 mol) 2-nitro-3,4,5-trimetoksybenzoylklorid oppløses i 200 ml vannfri benzol og tildryppes under omrøring til en oppløsning av 43,8 g (0,3 mol) Y-dietylamino-3-hydroksy-propylamin og 30,3 (0,3' mol) trietylamin i 500 ml vannfri benzol. Deretter etteromrører; man i 3 timer under tilbakeløp og inndamper etter av-kjøling filtratet i vakuum. Til ytterligere rensning oppløser man råproduktet i fortynnet saltsyre og gjør etter filtrering alkalisk med vandig ppttaskeoppløsning. Man opptar basen som utskiller seg
oljeaktig for ytterligere rensning i eddikester og vasker noen ganger med vann. Etter tørkning overpottaske inndamper man i vakuum og får således 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-(Y-dietylamino-3-hydroksy-propyl)-benzamid i form av en gulaktig farget olje. * Utbytte: 91 g = 79% av det teoretiske. ;2-nitro-3,4,5-t rimet oksy-N-/~* Y-dietylamino-3-(3,4,5-trimetoksy-benzoksy)- propyl7- benzamid.
38,5 g (0,1 mol) 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-(Y-dietylamino-3-hydroksypropyl)-benzamid og 15,15 g (0,15 mol) trietylamin oppløses i 200 ml vannfri benzol og blandes under om-røring med en oppløsning av 34,5 g (0,15 mol) 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 150 ml vannfri benzol. Deretter oppvarmer man reaksj onsblandingen til kokning og omrører i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling gjennomrøres reaksjonsblandingen med 300 ml vann
og benzolsjiktet adskilles. Deretter utrystes benzolsjiktet med fortynnet saltsyre. Den vandige saltsyreoppløsning gjør man alkalisk med vandig pottaskeoppløsning og opptar basen som utskiller seg oljeaktig i eddikester. Den således dannede eddikesteroppløsning vasker man med vann og inndamper den deretter etter tørkning over pottaske i vakuum. Por ytterligere rensning omkrystalliseres råproduktet fra alkohol. Man får således 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-f~Y-dietylamino-3-(3,4,5-trimetoksy-benzoksy)-propyl7-benzamid i form av svakt gulaktig fargede krystaller av smp. 107°C.
Utbytte: 46 g = 79,555 av det teoretiske.
2- amino-3,4,5-trimetoksy-N-/Y-dietylamino-3- (3,4,5-trimetoksy-benzoksy) - propy l7- benzamid..
58 g.(0,l mol) 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-/—Y-dietyl-amino-3-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl/-benzamid oppløses i 250 ml metanol og hydreres etter tilsetning av Raney-nikkel ved 30-40°C under 70 atm. hydrogentrykk. Man frasuger ktalysatoren og inndamper filtratet i vakuum til tørrhet. Det oljeaktige residumm opptar man i eddikesterog utfeller ved tilsetning av eterisk saltsyre dihydrokloridet av 2-amino-3,4,5-trimetoksy-N-/Y-dietylamino-3-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-benzamidet i form av fargeløse nåler av spaltningspunkt 75°C. Utbytte: 49 g = 78,7# av det teoretiske. 3- /Y-dietylamino-3-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-6,7,8-tri-me¥oksy- 2, 4-( 1H, 3H)- kinazolindion. 54,9 g (0,1 mol) 2-amino-3,4,5-trimetoksy-N-/—Y-dietylamino-3-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-benzamid og 11 g soda suspenderes i 300 ml klorbenzol og deretter blandes dråpevis ved 40-50°C med 12 g (0,11 mol) klormaursyreetylester. Deretter etteromrøres reaksj onsblandingen i 10 timer veet' 100°C.
Man frasuger varmt fra uorganiske salter og inndamper filtratet i vakuum. Det tilbakeblivende råprodukt oppløses for ytterligere rensning i fortynnet saltsyre, rystes noen ganger med eter og deretter gjøres den vandige saltsyre-oppløsning alkalisk med vandig pottaskeoppløsning. Reaksjonsproduktet som utskiller seg oljeaktig, opptar man i eddikester og utfeller etter tørkning over pottaske ved innføring av tørr klorhydrogen i eddikesteroppløsning hydrokloridet av 3-/.Y-dietylamino-$-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-6,7,8-trimetoksy-2,4-(1H,3H)-kinazolindion i form av fargeløse nåler av smp. 191-192°C.
Utbytte: 38 g = 62% av det teoretiske.
Til samme produkt kommerman også når man omsetter 2-amino-3,4,5-trimetoksy-N-(y-dietylamino-3-3,4,5-trimetoksybenzoksy-propyl)-benzamid på kjent måte med fosgen.
På analog måte som i eksemplene 1, 2 og 3 kan det fremstilles følgende forbindelser ifølge, oppfinnelsen.
Generell formel
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte derivater av 2,4-(1H,3H)-kinazolindion med terapeutisk virkning oa med den generelle formel:hvori; R^ betyr lavere alkoksygrupper med 1-4 C-atomer, som fortrinnsvis kan stå i 6,7- eller 6,7,8-stilling, R2 betyr alkoksy med 1-4 C-atomer, lm betyr tallene 1, 2.eller 3, og n betyr tallene 2 eller 3, [R-j og R^ betyr uavhengig av hverandre laverealkyl,laverealkenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, piperidino-laverealkyl, cykloalkyl på C^ til Cg, eller R-j og Rjj danner sammen med N-atomet en 5, 6 eller 7-leddet heterocyklisk ring, som eventuelt■inneholder et 0, S eller N-atom og eventuelt til sistnevnte N-atom inneholder bundet en laverealkylrest eller en laverealkoksysubstituert benzoyloksylaverealkyl-gruppe, karakterisert ved at man enten a) eventuelt i nærvær av et syrebindende middel acylerer 2,4-(lH,3H)-kinazolindioner med den generelle formelhvori R-j^, R^ og n har overnevnte betydning og R^' betyr laverealkyl, laverealkenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, piperidino-laverealkyl, cykloalkyl av C^ til Cg; eller R^ og R^<1> betyr sammen med N-atomet en 5, 6 eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et 0, S eller N-atom og eventuelt til sistnevnte N-atom iinneholder bundet en laverealkylrest eller en hydroksylaverealkyl-gruppe med en alkoksybenzosyre med den generelle formel:hvori R2 og m har overnevnte betydning, resp. et funksjonelt derivat herav, eller at man b) cykliserer substituerte o-aminobenzamider med den gene-relle formelhvori R1, R2, R-j, Rj|> n og m har overnevnte betydning, med fosgen eller en lavere klormaursyrealkylester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691934036 DE1934036A1 (de) | 1969-07-04 | 1969-07-04 | Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO127580B true NO127580B (no) | 1973-07-16 |
Family
ID=5738912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO02638/70A NO127580B (no) | 1969-07-04 | 1970-07-03 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3740398A (no) |
| AT (2) | AT297711B (no) |
| BE (1) | BE753009A (no) |
| BG (2) | BG17777A3 (no) |
| BR (1) | BR6915287D0 (no) |
| CA (1) | CA949971A (no) |
| CH (2) | CH551980A (no) |
| CS (1) | CS167924B2 (no) |
| DE (1) | DE1934036A1 (no) |
| DK (1) | DK124683B (no) |
| ES (2) | ES381402A1 (no) |
| FR (1) | FR2059481B1 (no) |
| GB (1) | GB1311543A (no) |
| IE (1) | IE34309B1 (no) |
| IL (1) | IL34741A (no) |
| NL (1) | NL7009211A (no) |
| NO (1) | NO127580B (no) |
| PL (1) | PL72734B1 (no) |
| RO (2) | RO57547A (no) |
| ZA (1) | ZA704558B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1204071B (de) * | 1957-06-15 | 1965-10-28 | Dr Hans Thoma | Lagerung der Triebwelle einer Druckfluessigkeits-Axialkolbenmaschine |
| DE2050640A1 (de) * | 1970-10-15 | 1972-04-20 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte Derivate des (lH,3H)-Chinazolin-2-thion-4-ons |
| US4263220A (en) * | 1979-02-02 | 1981-04-21 | The Dow Chemical Company | Alkylene dicyanates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
-
1969
- 1969-07-04 DE DE19691934036 patent/DE1934036A1/de active Pending
- 1969-12-17 BR BR215287/69A patent/BR6915287D0/pt unknown
-
1970
- 1970-06-16 IE IE782/70A patent/IE34309B1/xx unknown
- 1970-06-17 IL IL34741A patent/IL34741A/en unknown
- 1970-06-23 BG BG14998A patent/BG17777A3/xx unknown
- 1970-06-23 NL NL7009211A patent/NL7009211A/xx unknown
- 1970-06-23 BG BG16572A patent/BG17572A3/xx unknown
- 1970-06-25 DK DK331670AA patent/DK124683B/da unknown
- 1970-06-25 US US00049923A patent/US3740398A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-07-02 RO RO63817A patent/RO57547A/ro unknown
- 1970-07-02 RO RO7000069978A patent/RO62415A/ro unknown
- 1970-07-03 NO NO02638/70A patent/NO127580B/no unknown
- 1970-07-03 BE BE753009D patent/BE753009A/xx unknown
- 1970-07-03 FR FR7024774A patent/FR2059481B1/fr not_active Expired
- 1970-07-03 CA CA087,172A patent/CA949971A/en not_active Expired
- 1970-07-03 PL PL1970141807A patent/PL72734B1/pl unknown
- 1970-07-03 AT AT603570A patent/AT297711B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-07-03 ES ES381402A patent/ES381402A1/es not_active Expired
- 1970-07-03 ES ES381403A patent/ES381403A1/es not_active Expired
- 1970-07-03 AT AT603670A patent/AT296999B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-07-03 CH CH1013870A patent/CH551980A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-07-03 CH CH1013970A patent/CH551981A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-07-03 GB GB3238470A patent/GB1311543A/en not_active Expired
- 1970-07-03 ZA ZA704558A patent/ZA704558B/xx unknown
- 1970-07-06 CS CS4715A patent/CS167924B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE34309L (en) | 1971-01-04 |
| BE753009A (fr) | 1971-01-04 |
| IL34741A (en) | 1973-03-30 |
| CS167924B2 (no) | 1976-05-28 |
| CA949971A (en) | 1974-06-25 |
| CH551981A (de) | 1974-07-31 |
| PL72734B1 (no) | 1974-08-30 |
| US3740398A (en) | 1973-06-19 |
| RO62415A (fr) | 1977-10-15 |
| DK124683B (da) | 1972-11-13 |
| FR2059481A1 (no) | 1971-06-04 |
| IL34741A0 (en) | 1970-08-19 |
| DE1934036A1 (de) | 1971-01-07 |
| IE34309B1 (en) | 1975-04-02 |
| NL7009211A (no) | 1971-01-06 |
| ES381402A1 (es) | 1973-04-01 |
| BG17572A3 (no) | 1973-11-10 |
| AT297711B (de) | 1972-04-10 |
| BG17777A3 (no) | 1973-12-25 |
| BR6915287D0 (pt) | 1973-04-19 |
| RO57547A (no) | 1975-02-15 |
| CH551980A (de) | 1974-07-31 |
| ES381403A1 (es) | 1973-03-16 |
| FR2059481B1 (no) | 1974-03-22 |
| AT296999B (de) | 1972-03-10 |
| GB1311543A (en) | 1973-03-28 |
| ZA704558B (en) | 1971-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1086735A (en) | Piperidino-quinazolines | |
| US3426067A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| SU927110A3 (ru) | Способ получени производных 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их солей | |
| US5686612A (en) | Methods of making ureas and guanidines, including terazosin, prazosin, doxazosin, tiodazosin, trimazosin, quinazosin, and bunazosin (exemplary of 2-substituted quinazoline compounds), and meobentine, and bethanidine and intermediates thereof | |
| NO155290B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater. | |
| PL178131B1 (pl) | Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli | |
| NO814239L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater | |
| US3752819A (en) | 5-phenyl-isoxazole-3-carboxylic acids and their derivatives | |
| NO760054L (no) | ||
| US6649620B2 (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy | |
| WO1997002259A1 (en) | 1,6-disubstituted isochromans for treatment of migraine headaches | |
| SU1241987A3 (ru) | Способ получени производных пиперидинопропила или их фармакологически совместимых галогенидов | |
| CA1240325A (en) | 4-amino-2-piperidinoquinazolines | |
| NO127580B (no) | ||
| IL25858A (en) | 3,1-benzothiazines and 3,1-benzoxazines,process for preparing them and compositions thereof | |
| JPS62267250A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| US5504089A (en) | 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists | |
| US3919242A (en) | 1-(Benzodioxanylalkylene)piperidines | |
| NO141160B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider | |
| DE1932384A1 (de) | Derivate des 2-Oxo-1,2-dihydro-chinolins | |
| KR880001320B1 (ko) | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 | |
| JPS61210071A (ja) | 抗高血圧性ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US5679699A (en) | (Phenylalkylaminoalkyloxy) -heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4118494A (en) | Substituted 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-thiones | |
| US3845123A (en) | Phenoxypropanolamine therapeutic agents |