NO127106B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av penicilliner.

Oppfinnelsen vedrører.en fremgangsmåte for fremstilling av en ny klasse av penicilliner, som utmerker seg overfor kjente penicilliner ved sin høye aktivitet overfor B-laktamase (penicillinase)-produserende stammer, spesielt av Staph.aureus såvelsom ved sin syreresistens.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte

for fremstilling av nye penicilliner med gode antibakterielle egenskaper, særlig like overfor resistente stammer, og som-videre er syrestabile, av den generelle formel:

hvor R betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med étt eller to kloratomer; . og, ikke-tpksiske salter , derav.

Som salter kan nevnes ikké-toksiske metallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, kalsium og aluminiumsalter, ammonium- og substituerte ammoniumsalter, f.eks. salter av ikke-toksiske aminer, f.eks. trialkylaminer, deriblant trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-B-féirétylamin, 1-N-métyl-l, 2-difényl"-2-hydroksyetylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabiet-yletylendiamin og andre aminer som anvendes til dannelse av salter med benzylpenicillin.

Penicillinene av den generelle formel I fremstilles i henhold til foreliggende fremgangsmåte ved at man på i og for seg kjent måte omsetter 6-aminopenicillansyre eller et av dennes nøy-trale salter eller en væske som inneholder 6-aminopenicillansyre eller et av dennes nøytrale salter, med et' syreklorid, -bromid,

-anhydrid eller et blandet anhydrid som er avledet fra en karboksylsyre med den generelle formel

og eventuelt overfører de fremstilte syrer til. sine salter ved be-handling med baser.

En måte å fremstille forbindelser av den generelle formel I på under.anvendelse av et blandet anhydrid av en klorkarbonsyre-alkylester består i at en syre av den generelle formel.II omsettes med klorkarbonsyrealkylesteren i nærvær av et tertiært, alif^— tisk amin, som f.eks. trietylamin, i et vannfritt, inert og fortrinnsvis med vann blandbart oppløsningsmiddel som f.eks. dioksan, og om ønskes en liten mengde av ren, tørr aceton. Til denne opp- løsning av det blandede anhydrid tilsettes derpå én oppvarmet opp-løsning av 6-aminopenicillansyre og tertiært alifatisk amin i et oppløsningsmiddel, f.eks. vann, slik at det dannes det substituerte ammoniumsalt av det ønskede produkt. Den videre opparbeidelse og rensning foregår over den frie syre, som etterpå omdannes til et ønsket metall- eller aminsalt. Disse salter er vanligvis uløselige i organiske oppløsningsmidler, f.eks. eter, og kan utvinnes i ren form ved enkel filtrering.

En annen fremgangsmåte vedrører omsetning av 6-aminopenicillansyre i en vandig løsning under tilsetning av natriumbikarbonat med syrekloridet, respektive det tilsvarende syrebromid eller syreanhydrid. Også her følger opparbeidelse og rensning over den frie syre.

Hvis syrekloridet reagerer hurtigere med vann enn med 6-aminopenicillansyren, er det nødvendig å arbeide under utelukkelse av vann. Da blandes 6-aminopenicillansyre og trietylamin med et vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, kloroform eller metylen-diklorid, og syrekloridet tilsettes i det samme oppløsningsmiddel.

De valgte reaksjonsbetingelser avhenger i stor utstrek-ning av reaksjonsevnen til det anvendte acyleringsmiddel. Tempera-turen skal vanligvis ikke være mer enn 30°c. Fremgangsmåten ut-føres fortrinnsvis ved en pH-verdi på 6-9.

Når det foreligger mer enn én fase,, f.eks. faste og flytende eller to flytende faser, må det røres kraftig.

Det anvendes i det vesentlige tre forskjellige fremgangs-måter for acylering, og disse betegnes fremgangsmåte A, B og C.

FREMGANGSMÅTE A

Er<i>oppløsning av 0,04 mol av det angjeldende syreklorid

i 60 ml tørr kloroform tilsettes under røring langsomt til ehmed is avkjølt blanding av 0,04 mol 6-aminopenicillansyre, 11 ml trietylamin og 60 ml vannfri kloroform, og blandingen røres så i tre timer ved romtemperatur. Etter inndampnirig i vakuum ved romtemperatur ristes blandingen med 120 ml vann, og sjiktene skilles.

Den vandige fase bririgés ved tilsetning av natriumbikarbonat til

pH 7 og vaskes to ganger med 100 ml eter eig deretter to ganger med 30 ml butånol. Den dekkes sa med 30 ml butanol og surgjøres med saltsyre til pH 3. Sjiktene skilles, og den vandige fase ekstra*-<;>i;

heres med to. ytterligere porsjoner a 20 ml butanol. De forenede butanolekstrakter, som i dette trinn inneholder penicillinet som fri syre, vaskes med 25 ml vann og nøytraliseres så under tilsetning av 8%-ig natriumbikarbonatløsning under kraftig røring. Sjiktene skilles, og vannfasen avdampes ved lav temperatur og trykk, hvorved det urene natriumsalt blir tilbake, som til slutt tørkes i en vakuum-eksikator.

FREMGANGSMÅTE B

En løsning av 0,016 mol av det angjeldende syreklorid i 95 ml tørr aceton- tilsettes under røring i løpet av 15 minutter til

en løsning av 0,01 (P-mol 6-aminopenicillansyre i 135 ml 3%-ig vandig natriumbikarbonat og 40 ml aceton. Blandingen røres i fire timer, og filtreres så. Filtratet ekstraheres to ganger med 150 ml eter. Vannfasen dekkes så med 75 ml eter og bringes ved tilsetning av for-tynnet saltsyre til pH 2. Sjiktene skilles, og den vandige fase

ekstraheres med ytterligere to 50ml-porsjoner eter. De forenede eterekstrakter, som i dette trinn inneholder penicillinet som fri syre, vaskes tre ganger med 25 ml vann og ristes deretter med en tilstrekkelig mengde 8%-ig natriumbikarbonatløsning, hvorved man får en nøytral vannfase med pH 7. Det nøytrale vannsjikt skilles fra, vaskes med eter og inndampes ved lav temperatur og trykk. Resten

tørkes i vakuum over fosforpentoksyd, hvorved det rå natriumsalt blir tilbake.

FREMGANGSMÅTE C

5,8 ml trietylamin tilsettes under røring til en suspensjon av 0,02 mol av den angjeldende syre i 30 ml vannfri kloroform og gir en klar løsning. Denne avkjøles til -20°cog behandles i 5 minutter med en løsning av .1,64 ml tionylklorid i 6,5 ml vannfri kloroform. Blandingen røres 30 minutter ved -20°c.

Den løsning som fremkommer, som inneholder det tilsvarende karboxylsyreklorid, tilsettes under røring i løpet av 10 minut-' ter til en suspensjon av 0,02 .mol 6-aminopenicillansyre i 100 ml vannfri kloroform, som inneholder 2,9 ml trietylamin.Blandingen røres i tre timer og filtreres så.. Løsningen inndampes ved lav temperatur og trykk og gir en rest som ristes med 40 ml vann og 150 ml eter.

Eterekstrakten inndampes ved lav temperatur og trykk og etterlater en fast rest.

UTFØRELSESEKSEMPLER

I nedenstående tabell I er det angitt syreklorider som

1 hvert tilfelle er blitt omsatt med 6-aminopenicillansyre ved den angitte fremgangsmåte B. Den antibiotiske aktivitet overfor tre forskjellige stammer av Staphylococcus uttrykkes som "minimal in-, hibitorkonsentrasjon" (M.I.C.). Til sammenligning er det. gjengitt tilsvarende data for penicillin G. Av de tre stammér er bare

Staph.Oxford høyømfindtlig overfor Penicillin G. Staph. 1 og Staph.

2 er høyresistente stammer som produserer store mengder av penicillinase. Videre er det i denne tabell angitt syreresistens, uttrykt som halveringstid i timer ved en pH-verdi på 2 og en temperatur på 35°C.

Følgende penicilliner ble fremstilt.ved omsetning av de nevnte syrer i form av syrekloridet, -bromidet, -anhydridet eller et blandet anhydrid med 6-aminopenicillansyre i overensstemmelse med fremgangsmåtene A, B eller C:

Aktiviteten av disse penicilliner overfor Staph. Oxford, såvelsom overfor to forskjellige resistente stammer fremgår av nedenstående tabell II.

Dét i tabell li oppførte penicillin nr. 1 tilsvarer med hensyn til sin penicillinase-stabilitet det 3-fenyl-5-metyl-isoxazolyl-(4)-penicillin som kan fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, men er dog, med hensyn til' resorpsjon og aktivitet, enda noe gunstigere enn sistnevnte.

Syreresistensen hos de nye penicilliner i sammenligning med penicillin G og penicillin V fremgår av nedenstående tabell III. Som mål for denne resistens bestemmes halveringstiden av penicillinene, oppløst i 50%-ig vandig etanol ved en pH-verdi på 1,3 og 35°C. De undersøkte, nye penicilliner er i henhold til dette like stabile som penicillin V, og de egner seg.derfor meget godt for oralterapi.

Det er kjent at den i tiltagende, grad iakttatte opptreden av bakteriestammer som er resistente overfor de mest brukte penicilliner G og V i sykehus og i -privat legepraksis har ført til store vanskeligheter", spesielt ved akutte infeksjoner. Riktignok viser noen å<3 halvsyntetisk vei fremstilte penicilliner, spesielt a-fenoksyetyl - penicillin og a-fenoksypropylpenicillin en tydelig bedre virkning enn penicillin,G og V overfor svakt penicillinase-dannende stafylokokker, men allikevel finnes det et større antall resistente stammer med høy penicillinasedannelsesevne, overfor hvilke disse penicilliner ikke viser tilstrekkelig aktivitet, slik at det ikke i alle forekommende tilfeller -bys en sikker terapi.

Overraskende nok er de produkter som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, såvel penicillinasefaste og også oralt administrerbare.

Eksempelvis viste undersøkelsen av 448 stafylokokkstammer at ikke en eneste stamme er resistent overfor det i henhold til oppfinnelsen fremstilte 3-fenyl-5-metyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 1 en konsentrasjon av 5 y - mens det for penicillin G (konsentrasjon 2 IE) ble funnet et resistenstall på 39,8% (447 stammer) og for det kjente a-fenoksypropylpenicillin (konsentrasjon 1^) et resistenstall på 31,2% (413 stammer).

Claims (1)

1. F remgangsmåte for fremstilling av nye penicilliner med gode antibakterielle egenskaper, særlig overfor resistente stammer, og som videre er syrestabile, av den generelle formel:

   hvor R betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med et eller to kloratomer, og ikke-toksiske salter derav, karakterisert ved at man på i og for seg kjent måte omsetter 6-aminopenicillansyre eller et av dennes nøytrale salter, eller en væske som inneholder 6-aminopenicillansyre eller et av dennes nøytrale salter, med et syreklorid, -bromid, -anhydrid eller et blandet anhydrid som er avledet fra en karboksylsyre av den generelle formel:

   i ■ og eventuelt overfører de fremstilte syrer til sine salter.ved be- handling med baser. ;- r • ' ■ .