NO140269B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO140269B
NO140269B NO3568A NO3568A NO140269B NO 140269 B NO140269 B NO 140269B NO 3568 A NO3568 A NO 3568A NO 3568 A NO3568 A NO 3568A NO 140269 B NO140269 B NO 140269B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
denotes
compounds
Prior art date
Application number
NO3568A
Other languages
English (en)
Other versions
NO140269C (no
Inventor
Leonard Bruce Crast Jr
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO140269B publication Critical patent/NO140269B/no
Publication of NO140269C publication Critical patent/NO140269C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse hittil ukjente 7-(pyridylmerkaptoacetamido)-cefalosporansyrer og salter derav, som kan anvendes som middel til behandling avmastitis hos kveg, samt som terapeutisk middel for fjærkre og dyr, innbefattet mennesker, ved behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Antibakterielle stoffer har i den senere tid vist seg
å være meget effektive til bekjempelse av infeksjonssykdommer forårsaket av enten Gram-positive eller Gram-negative bakterier,
men kun få av disse antibakterielle stoffer har vist seg å være effektive overfor begge bakterieformer. Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles hittil ukjente forbindelser, som er effektive såvel overfor Gram-positive som Gram-negative bakterier, innbefattet resistente stammer herav, hvilke fremstilte antibakterielle stoffer videre effektivt kan absorberes av mennesker og dyr ved parenteral eller oral administrering.
Fra f.eks. beskrivelsen til engelsk patent 998 265
er det kjent at visse 7-fenylmerkaptoacetamidocefalosporansyre-derivater er effektive til bekjempelse av mikroorganismer og er i besittelse av penicillinaseresistens og syrestabilitet. I patentet er nevnt, uten nærmere data av noen art, bl.a. 7-(2'-pyridyl-merkaptoacetamido) cef alosporansyre. De ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser avviker såvel med hensyn til struktur som biologiske virkninger vesentlig fra de kjente forbindelser.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den generelle formel:
hvor
A betegner hydrogen eller en alkanoyloksygruppe inneholdende
2 til 8 karbonatomer,
M betegner hydrogen eller et farmasøytisk anvendelig ikke-toksisk kation, og
Z betegner en 3-pyridylgruppe eller 4-pyridylgruppe med formelen:
Alkanoyloksygruppen kan f.eks. være en acetoksy-, propionyloksy-, butanoyloksy- eller pentanoyloksygruppe.
Til nærmere belysning av det ovenfor anførte er nedenfor anført formelen for forbindelsen når Z betegner en 4-pyridylgruppe, A betegner en acetoksygruppe og M betegner hydrogen.
Som et ytterligere eksempel er angitt formelen når A betegner hydrogen, M betegner hydrogen og Z betegner en 4-pyridylgruppe.
De foretrukne forbindelser er forbindelser med formel I hvor A betegner hydrogen eller en acetoksygruppe, fordi slike forbindelser viser særlig høy antibakteriell aktivitet.
De farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske kationer
omfatter metall-kationer, så som natrium, kalium, kalsium og aluminium samt organiske aminkationer, så som trialkylaminer,
f.eks. trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-3-fenetylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, N-alkylpiperidiner, hvor alkylgruppen inneholder 1 til 10 karbonatomer, f.eks. N-etyl-piperidin samt andre aminer som kan anvendes til fremstilling av salter med benzylpenicillin.
Da forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i stand til å danne salter med syrer som følge av sine basiske nitrogen-funksjoner, er forbindelsene på en måte amfotære, og fremgangsmåten omfatter fremstilling av ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene, dvs. aminsaltene, innbefattet mineralsure addisjonssalter, så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, sulfamater og fosfater samt organiske syreaddisjonssalter, så som maleater, acetater, citrater, succinater, benzoater, tartrater, fumarater, malater, mandelater, askorbater og tilsvarende forbindelser.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved en totrinns prosess. Det har tidligere vært almindelig å acylere 7-aminocefalosporansyre med et acylhalogenid eller en funksjonell ekvivalent derav. Ved anvendelse av denne metode oppnås gode utbytter og et produkt med god kvalitet under normale arbeidsbetingelser, men det vil ikke alltid være lett å oppnå de tilsiktede resultater når acyleringsmidlets sidekjede inneholder en basisk nitrogen-funksjonell forbindelse, så som et primært eller sekundært amin, som er i stand til å danne amider. Ved fremstillingen av det aminholdige acyleringsmiddel er det ikke uvanlig at acylhalogenidet eller den funksjonelle ekvivalent herav selv-kondenseres og danner polymere tjærestoffer og dekomponeringsprodukter. Ved anvendelse av to-trinnsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse unngås denne ulempe, idet man ved fremgangsmåten kan fremstille produkter i utbytter som er kommersielt verdifulle.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at
a) en forbindelse med formelen:
hvor A og M har samme betydning som ovenfor anført (fortrinnsvis i form av et nøytralt salt, så som natriumsaltet eller trietyl-aminsaltet), omsettes med et reaksjonsdyktig acylerende derivat av en syre med formelen: hvor Hal betegner klor, brom eller jod, idet omsetningen utføres i nærvær av en base, for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor A og M har samme betydning som ovenfor.
Det foretrukne acylerende derivat er bromacetylbromid.
Reaksjonsdyktige acylerende derivater omfatter de tilsvarende syreanhydrider innbefattet blandede anhydrider og især de blandede anhydrider som fremstilles av sterkere syrer, så som lavere alifatiske monoestere av karbonsyre, av alkyl- og aryl-sulfonsyrer og av svakere syrer, så som difenyleddiksyre. Videre kan anvendes et syreazid eller en aktiv ester eller tioester (f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dxnitrofenol, tiofenol, tioeddiksyre), eller den frie syre selv kan forbindes med 7-aminocefalosporansyre, efter at den frie syre først er omsatt med N,N'-dimetylklor-formiminiumklorid [jfr. britisk patent nr. 1.008.170 og Novak og Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965)] eller et N,N'-karbony1-diimidazol eller et N,N'-karbonylditriazol [jfr. sydafrikansk patent nr. 2684/63] eller et karbodiimidreagens [særlig N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N-cykloheksyl-N<1->(2-morfolinoetyl)-karbodiimid; jfr. Sheehan og Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)] eller et alkynylamin-reagens [jfr. R. Buijle og H.G. Viehe, Angew. Chem. Internasjonale utgave 3, 583 (1964)], eller et keteniminreagens jfr. C.L. Stenens og M.E. Mond, J. Amer., Chem. Soc. 80, 4065 (1958)], eller et isoksazoliumsaltreagens R. B. Woodward, R.A. Olofson og H. Mayer J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)].
Et annet reaksjonsdyktig acylerende derivat er et tilsvarende azolid, dvs. et amid av den tilsvarende syre, hvis amidnitrogenatom er et ledd i en kvasi-aromatisk femleddet ring, inneholdende minst 2 nitrogenatomer, f.eks. imidazol, pyrazol, triazoler, benzimidazol, benzotriazol og disse forbindelsers substituerte derivater. Som eksempel på en generell metode til fremstilling av et azolid kan nevnes en omsetning mellom N,N'-karbonyldiimidazol og en karboksylsyre i ekvimolare mengder ved romtemperatur i tetrahydrofuran, kloroform, dimetylformamid eller et tilsvarende inaktivt oppløsningsmiddel for fremstilling av karboksylsyreimidazolidet i praktisk talt kvantitativt utbytte under frigjøring av karbondioksyd og 1 mol imidazol. Med di-karboksylsyrer fåes diimidazolider. Biproduktet imidazol utfelles og kan isoleres, og imidazolidet isoleres, men dette er ikke nød-vendig. Fremgangsmåter til utførelse av disse reaksjoner for fremstilling av et cefalosporin og de metoder som anvendes til isolering av det således fremstilte cefalosporin, er velkjente (jfr. US-patenter nr. 3.079.314, 3.117.126 og 3.129.224 samt britiske patenter nr. 932.644, 957.570 og 959.054).
b) Det annet prosesstrinn utføres ved at a-halogen-acetamidoforbindelsen med formel VI omsettes med et merkaptan med
formelen:
hvor Z har samme betydning som ovenfor, i nærvær av en base for fremstilling av forbindelser med formel I.
De utgangsmaterialer som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter 7-aminocefalosporansyre og derivater av denne syre. 7-aminocefalosporansyre fremstilles ved hydrolyse av cefalosporin C og har formelen:
Dette er fer eksempel beskrevet i US-patent 3.117.126.
3-metyl-7-aminodecefalosporansyre med formelen:
fremstilles ved katalytisk reduksjon av cefalosporin C med påfølgende hydrolytisk fjernelse av 5-aminoadipoyl-sidekjeden,
som beskrevet i US-patent 3.129.224.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I utføres vanligvis ved oppløsning av en molmengde av en forbindelse med formlene VII eller XI i en 2:1 vann-aceton-oppløsning som buffer-behandles med 3 mol bikarbonat.
Oppløsningen omrøres hurtig og avkjøles til 0°C, og
et mol halogenacetylhalogenid, fortrinnsvis bromacetylbromid tilsettes hurtig. Temperaturen holdes ved 0-5°C i 10 minutter, hvorpå det omrøres i ytterligere 1 time, i løpet av hvilket tidsrom temperaturen stiger til ca. 25°C. Blandingen konsentreres i vakuum ved 20°C til ca. halv volummengde, og ved tilsetning av vann økes volumet til det dobbelte. To eterekstraksjoner foretas, og eterekstraktene kastes. Den vandige oppløsning dekkes med et etylacetat-lag eller et lag av en ekvivalent herav, hvorpå det omrøres og avkjøles, og herunder ansyres oppløsningen til en pH-verdi på 2 ved tilsetning av 40% H3P04.
Blandingen filtreres, og etylacetatlaget isoleres, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og behandles derefter med en oppløsning av natrium- eller kalium-2-etylheksanoat i n-butanol. Den dannede olje skrapes for å frembringe utfelning ved krystallisasjon. De dannede krystaller oppsamles, vaskes flere ganger med aceton og tørres i vakuum over P2°5 ^or ^ danne et natrium- eller kalium-7-(a-bromacetamido)-cefalosporanat eller derivat herav, svarende til utgangsmaterialet.
Bromacetamidocefalosporanatderivåtet oppløses i en viss vannmengde ved romtemperatur og omrøres hurtig under dråpevis tilsetning i løpet av én time av en oppløsning bestående av ekvimolare mengder av et merkaptan med formel Z-SH og et alkali-karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller lignende. Omrøring fortsettes ytterligere 90 minutter, hvorpå det tilsettes 40% fosforsyre inntil en pH-verdi på 2,5-3,0 er nådd. Produktet som vanligvis utkrystalliserer, oppsamles, utvaskes med vann og etylacetat for å danne det ønskede stoff med formel I.
Ved fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene
med formel I og VI, forekommer forbindelsene ofte i vandig opp-løsning i form av natrium- eller kaliumsaltet.
Disse forbindelser kan i den vandige fase omdannes til den frie syre, fortrinnsvis i kulde, under et lag organisk opp-løsningsmiddel ved tilsetning av mineralsyre, f.eks. 40% H^PO^
til en pH-verdi på 2 til 3. Den frie syre kan derefter ekstraheres i et ikke-vannblandbart nøytralt organisk oppløsningsmiddel,
så som etylacetat, hvorpå ekstrakten vaskes hurtig med vann i kulden, hvorpå den eventuelt tørres med vannfritt Na2S0^, og den frie syre utvinnes fra det organiske oppløsningsmiddel. Produktet i etylacetatekstrakten kan i sin frie syreform omdannes til et hvilket som helst ønsket metall- eller aminsalt, især farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske aminsalter, som beskrevet ovenfor ved behandling med den passende base, for eksempel et fritt amin,
så som prokain base eller en oppløsning av kalium-2-etylheksanoat i tørr n-butanol. Disse salter er vanligvis uoppløselige i oppløsningsmidler, så som etylacetat, og kan utvinnes i ren form med simpel filtrering.
Foretrukne betingelser ved utførelsen av foreliggende fremgangsmåte er at forbindelsen med formel V omsettes med ca. 1 til 1,5 molekvivalent, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent,
av et a-halogen-acetylhalogenid med formelen:
hvor Hal betegner klor, brom eller jod, fortrinnsvis brom,
som et acyleringsmiddel for en primær aminogruppe, i nærvær av c;- i. 1-4,0 molekvivalenter, fortrinnsvis 2-3 molekvivalenter, av en base, bestående av alkalimetallkarbonater eller -bikarbonater, f.eks. NaSC03, Na2C03# KHC03, K2C03 osv. eller pyridin, idet omsetningen utføres i et oppløsningsmiddelsystem, bestående av vann og en vannblandbar ketonforbindelse, så som vann med aceton, metylisobutylketon, butanon osv., fortrinnsvis med aceton, og
e0 o o omsetning utføres ved en temperatur mellom ca. -20 C og ca. 50 C, og fortrinnsvis mellom 0°C og 25°C til fremstilling av en forbindelse med formel VI, hvorpå denne a-halogenacetamidoforbindelse omsettes med ca. 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent av et merkaptan med formelen:
hvor Z er som ovenfor angitt, i nærvær av ca. 1-1,5 molekvivalent, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent av en base, bestående av et alkali-metallhydroksyd, -bikarbonat eller -karbonat, f.eks. NaOH, KOH, Na2C02> K2C03, KHC03, NaHC03 osv. i et vandig oppløsningsmiddel-system ved en temperatur mellom ca. -20 og ca. 50°C, fortrinnsvis mellom ca. 10 og ca. 35°C, for fremstilling av en forbindelse med formel I. Det er utført forsøk for sammenligning av den minimale inhibitoriske konsentrasjon, målt i ug/ml for 2-pyridylmerkaptometylcefalosporin (A), 4-pyridylmerkaptometylcefalosporin (B) og 3-pyridylmerkaptometylcefalosporin (C) overfor forskjellige organismer, som det fremgår av følgende tabell I.
Det fremgår av tabellen at 3- og 4-pyridylforbindelser er litt mer aktive enn 2-pyridylforbindelser overfor Gram-positive bakterier.
Mer bemerkelsesverdig er imidlertid 3-pyridyl- og 4-pyridylforbindelsenes vesentlig større virkning enn 2-pyridylforbindelsen overfor Gram-negative bakterier. Såvel 3- som 4-pyridylforbindelsene ble vurdert å være 30 til 60 ganger så aktive som 2-pyridylforbindelsen overfor Gram-negative bakterier.
CD50-verdien av forbindelsene A, B og C ble bestemt hos mus, infisert med en dødelig dose av følgende organismer, som fremgår av tabell II.
Det fremgår igjen klart at 2-pyridylmerkaptometylcefalosporin ikke er så aktiv som 3-pyridyl- og 4-pyridyl-forbindelsene. Ved behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oralt eller parenteralt ved anvendelse av vanlige metoder til administrering av antibiotika i mengder på mellom ca. 5 og 60 mg/kg/dag og fortrinnsvis ca. 20 mg/kg/dag i delte doser, f.eks. 3 til 4 ganger daglig. Dosene administreres i dose-enheter, som f.eks. inneholder 125, 250 eller 500 mg aktiv bestanddel sammen med egnede fysiologisk anvendelige bærematerialer. Dose-enheten kan være i form av flytende preparater, så som oppløsninger, dispersjoner eller emulsjoner eller i fast form, så som tabletter, kapsler osv.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil i det følgende
bli nærmere belyst ved eksempler, i hvilke alle temperatur-angivelser er i C.
I de nedenfor anførte eksempler betegner gruppen "ACA" forbindelsen med formelen:
På tilsvarende måte betegner "MIC" i det følgende den minimale inhibitoriske konsentrasjon, målt i yg/ml av den forbindelse som er nødvendig for å hemme veksten av den beskrevne prøveorganisme.
Eksempel 1
a) Natrium- 7-( a- bromacetamido)- cefalosporanat
27,2 g (0,1 mol) 7-aminocefalosporansyre, 33,2 g (0,3 mol)
NaHCO,, 200 ml vann og 100 ml aceton ble sammenblandet, avkjølt
til 0 C og omrørt hurtig, idet 20,1 g (0,1 mol) bromacetylbromid oppløst i lOO ml aceton hurtig ble tilsatt på én gang.
Temperaturen ble holdt i 10 minutter ved 0-5°C, hvorpå issaltbadet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt i 1 time, således at temperaturen steg til 25°C. Blandingen ble konsentrert i vakuum ved 20°C til halv volummengde, og det ble tilsatt 200 ml vann.
To 400 ml eterekstrakter ble tatt og kastet. Den vandige opp-løsning ble påført et 200 ml lag etylacetat og ved kraftig om-røring og avkjøling ansyret til en pH-verdi på 2 med 40% fosforsyre. Blandingen ble filtrert, etylacetatlaget ble isolert og vasket
med tre 100 ml porsjoner vann, tørret over Na^O^, filtrert og behandlet med 30 ml natrium-2-etylheksanoati n-butanol (34 ml =
0,1 mol). Oljen som ble utfelt, ble skrapet for å fremkalle krystallisasjon. Efter omrøring i 20 minutter ble produktet skrapet fra kolbens sider og oppsamlet. Filterkaken ble vasket med flere porsjoner aceton og lufttørret, og derefter ble materialet tørret i vakuum over P2°5' Utbyttet var 22,5 g som dekomponerte
ved 19 3°C. Det infrarøde og det kjernemagnetiske resonansspektrum svarte til den ovenfor anførte forbindelse, natrium-7-(a-bromacetamido)-cefalosporanat.
Analyse: beregnet for C12<H>12BrN206S«Na: C 34,70, H, 2,92
funnet: C 32,43, H 2,86, H20 0,93%.
b) 7-[ a-( 4- pyridyltio)- acetamido]- cefalosporansyre
Til en omrørt oppløsning av 4,15 g (0,01 mol) natrium-7-(a-bromacetamido)-cefalosporanat og 0,84 g (0,01 mol) NaHC03 i 25 ml vann ble satt 1,1 g (0,01 mol) 4-merkaptopyridin. Det fant sted en kraftig karbondioksyd-utvikling. Efter 10 minutters forløp ble pH-verdien regulert til 2 med 40% H3P04, og oppløsningen ble ekstrahert med 25 ml etylacetat, og ekstrakten ble kastet. Derpå ble den vandige oppløsning ekstrahert med en oppløsning av 4,44 g (0,01 mol) av en langkjedet alkylaminsulfonsyre, av den type som er i handelen under varmerket "Aerosol OT", i 50 ml metylisobutylketon. Metylisobutylketonekstrakten ble vasket én gang med 25 ml vann, hvorefter den ble tørret i 10 minutter over Na2S0^. Den filtrerte metylisobutylketonoppløsning ble fortynnet til ca. 100 ml med metylisobutylketon vaskevæske fra Na2S04~filterkaken. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum ved 20 C til et volum på ca. 50 ml, og derefter ble 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin tilsatt under omrøring. Det utfelte produkt ble oppsamlet og vasket omhyggelig med metylisobutylketon, tørr eter, aceton og endelig med det i handelen under varemerket "Skellysolve B" forhandlede produkt. Det krystallinske materiale veiet 5 g, og dets infrarøde og kjernemagnetiske resonansspektrum svarte til • strukturen av det ønskede produkt, 7-[a-(4-pyridyltio)acetamido]-cefalosporansyre. "MIC"-verdien overfor Diplococcus pneumoniae pluss 5% serum (oppløst i fortynnet vandig natriumbikarbonat) var 0,06 2 ug/ml. Eksempel 2 7-[ a-( 3- pyridyltio)- acetamido]- cefalosporansyre
Ved å erstatte 4-merkaptopyridin i eksempel lb) med 3-merkaptopyridin ble fremstilt 7-[g<->(3-pyridyltio)acetamido]-cefalosporansyre, med dekomponeringspunkt på 16 3°C.
Eksempel 3
a) Natrium- 7-( g- bromacetamido)- 3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Ved å erstatte 7-aminocefalosporansyre i eksempel la) med 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble fremstilt natrium-7-(a-bromacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat med et smelte-punkt på 217°C under dekomponering; utbyttet var 2 2,4 g. b) 3- metyl- 7-[ g-( 4- pyridyltio)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre, monofosfat
4-merkaptopyridin (3,33 g, 0,03 mol) ble under omrøring satt til en oppløsning av 6,18 g (0,02 mol) natrium-7-(a-brom-acetamido) -3-metyl-3-cefem-4-karboksylat og 1,68 g (0,02 mol) natriumbikarbonat i 50 ml vann. I ca. 15 minutter fant det sted en kraftig karbondioksyd-utvikling. Efter 30 minutters forløp ble oppløsningen ekstrahert med tre 50 ml porsjoner etylacetat. Den
vandige fase ble ansyret til en pH-verdi på 2,5 med 40% fosforsyre og avkjølt på isbad i flere timer. Det dannede krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket med to 20 ml porsjoner isvann og fem 20 ml porsjoner aceton. Utbyttet var 4 g. Det faste stoff som ble funnet å være 3-metyl-7-[a-(4-pyridyltio)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, monofosfat, ble omkrystallisert med 50 ml varmt vann, 70°C, for å danne 3 g av et krystallinsk produkt, som smeltet ved 19 2°C under dekomponering.
Analyse beregnet for r H.-N-O.<S>-<-H,>P<0>,:C 38,89, H 3,93, N 9,08
15 15 3 4 2 3 4
Funnet: C 38,95, H 4,16 N 9,18
38,72 4,00 9,34. MIC-verdien overfor Diplococcus pneumoniae pluss 5% serum (oppløst i fortynnet vandig natriumbikarbonat) var 0,25 yg/ml.
MIC-verdien overfor Streptococcus pyogenes var 0,062 yg/ml.
Den tilsvarende verdi overfor Staphylococcus aureus Smith var
0,25 yg/ml.

Claims (2)

  1. ]. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater med formelen:
    hvor A betegner hydrogen eller en alkanoyloksygruppe med 2-8 karbonatomer, M betegner hydrogen eller et farmasøytisk anvendelig ikke-toksisk kation og Z betegner eller syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved a) at en forbindelse med formelen hvor A og M har samme betydning som ovenfor, omsettes med et reaksjonsdyktig acylerende derivat av en syre med formelen: 0 li Hal - CH2 - C - OH hvor Hal betegner klor, brom eller jod, idet omsetningen utføres i nærvær av en base, for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor A og M har samme betydning som ovenfor, og b) i nærvær av en base omsettes denne a-halogenacetamidoforbindelse med formelen VI med et merkaptan med formelen Z - SH hvor Z har samme betydning som ovenfor, hvorefter en fremstilt forbindelse om ønsket omdannes til et syreaddisjonssalt.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel V, hvor A betegner acetoksy eller hydrogen.
NO3568A 1967-01-05 1968-01-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater NO140269C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60737867A 1967-01-05 1967-01-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO140269B true NO140269B (no) 1979-04-23
NO140269C NO140269C (no) 1979-08-01

Family

ID=24432009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3568A NO140269C (no) 1967-01-05 1968-01-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater

Country Status (11)

Country Link
AT (1) AT276626B (no)
BE (1) BE709019A (no)
CH (1) CH487181A (no)
DE (1) DE1670301C3 (no)
DK (1) DK126595B (no)
FR (2) FR1580837A (no)
GB (1) GB1213571A (no)
IL (1) IL29235A (no)
NL (1) NL6800176A (no)
NO (1) NO140269C (no)
SE (1) SE349564B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758764A (fr) * 1969-11-13 1971-05-10 Bristol Myers Co Procede de preparation d'agents antibacteriens
US3631027A (en) * 1970-03-27 1971-12-28 Bristol Myers Co Cephalosporanic acids
JPS5854157B2 (ja) * 1977-06-10 1983-12-02 山之内製薬株式会社 セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法
CH648317A5 (de) 1977-06-10 1985-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd 7alpha-methoxy-7betha-(1,3-dithietan-2- carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung.
IT1141406B (it) * 1980-04-01 1986-10-01 Dob Far Spa Sali della cefapirina con aminoacidi
GB2122603A (en) * 1982-06-25 1984-01-18 Lark Spa 7-Ä???-(substituted-thio)-acylamidoÜ-cephalosporanic acids
US6369049B1 (en) 1998-04-30 2002-04-09 Eli Lilly And Company Treatment of mastitis

Also Published As

Publication number Publication date
DE1670301C3 (de) 1975-12-18
GB1213571A (en) 1970-11-25
BE709019A (no) 1968-07-05
DK126595B (da) 1973-07-30
FR8381M (no) 1971-03-01
DE1670301A1 (de) 1972-02-24
NL6800176A (no) 1968-07-08
IL29235A (en) 1971-10-20
SE349564B (no) 1972-10-02
FR1580837A (no) 1969-09-12
NO140269C (no) 1979-08-01
AT276626B (de) 1969-11-25
DE1670301B2 (de) 1975-05-07
CH487181A (de) 1970-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5852562B2 (ja) 新規なセフェム誘導体
JPH0313237B2 (no)
FI65623C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter
US4012382A (en) α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives
SU753361A3 (ru) Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей
US4546176A (en) 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and antibacterial preparations containing the same
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
US4285941A (en) Cephalosporin compounds and antibacterial drugs containing the same
NO140269B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater
DK148796B (da) Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater
JPS63132893A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
NO160080B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav.
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3499893A (en) Pyrimidinyl- or diazepinylthioacetamidocephalosporanic acids
US3464985A (en) 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof
CS219851B2 (en) Method of making the crystallic hydrochloride or hydrobromide of the pivaloyloxymethylester 7beta-/2-/2-amino-4-thiazzolyl/-2-methoxyiminoacetamido/-3-cefem-4-carboxyle acid
DK147339B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3647789A (en) Cephalosporanic acids
US4344944A (en) 7-α-methoxycephalosporin derivatives, and antibacterial drugs onctaining the same
US3322751A (en) 7-(3&#39;-methyl-4&#39;-furazanacetamido)-cephalosporanic acid and 6-(3&#39;-methyl-4&#39;-furazanacetamido) penicillanic acid and related salts and derivatives
FI70901B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror
CA1215355A (en) Cephalosporin esters, their production and use
US3852283A (en) Amino acid derivatives of cephalosporins
US4959469A (en) Crystalline cephalosporin compounds