NO126319B

NO126319B -

Info

Publication number: NO126319B
Application number: NO00159/68A
Authority: NO
Inventors: John Hans Biel; Jorge Pengman Li; Robert George Stein; John Fred Hoops
Original assignee: Aldrich Chem Co Inc
Priority date: 1967-01-16
Filing date: 1968-01-15
Publication date: 1973-01-22
Also published as: FR1572213A; FR7390M; DE1670020C3; US3484446A; DE1670020A1; ES349326A1; BE709445A; DE1670020B2; NL6800647A; GB1215379A; SE342224B; IL29262A; AT275516B; CH495357A

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av

terapeutisk aktive piperidinderi<y>ater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til

fremstilling av hittil ukjente terapeutiske forbindelser, som kan anvendes som beroligende midler og hypotensive stoffer, og som videre er anvendelige til nedsettelse av blodtrykket hos pattedyr. Nærmere betegnet vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte til frem-

stilling av substituerte piperidiner.

Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med formelenj hvor R^" betegner en metyl-, isopropyl- eller allylgruppe , og Z betegner

samt farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske salter herav.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

u

5 i" hvor R betegner hydrogen eller en gruppe med formelen -C-Cl, og Z har samme betydning som ovenfor anført, omsettes med minst en ekvimolar vektmengde av en forbindelse med formelen:

hvor R^" har samme betydning som ovenfor anført, og R^ og R^ betegner hydrogen eller utgjør sammen med -N^ en isocyanatgruppe, for-0

utsatt at nåo r R <5> betegner gruppen -C" -Cl, betegner R <6> og R <7>hydrogen og når R^ betegner hydrogen, utgjør r<6> og R? sammen med -N

en isocyanatgruppe, idet omsetningen utføres i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 20 og 150°C.

Ikke-reaktive organiske oppløsningsmidler, som er egnet til anvendelse ved den anførte omsetning, er velkjente for fagmannen. Anvendelige oppløsningsmidler er slike som har lav pola-ritet, f.eks. en alifatisk-cykloalifatisk eller aromatisk hydro-karbonforbindelse (f.eks. benzen, toluen eller xylen), en dialkyl-eter med 1-8 karbonatomer, en cyklisk eter, som f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran etc. Omsetningen kan utføres i tempera-turområdet mellom 20° og 150°C, men det foretrekkes imidlertid at omsetningen utføres mellom 80° og 150°C.

Ved kondensasjonsreaksjonen av aminet med klorformiatet anvendes fortrinnsvis det saltsure salt av klorformiatet. Under omsetningen frigjøres HCl. Det vil derfor ofte være hen-siktsmessig å tilsette til reaksjonsblandingén minst en ekvimolar mengde av en syre-akseptor for å fjerne HCl. Slike forbindelser er velkjente for fagmannen og omfatter uorganiske forbindelser, f. eks. ^£00^, K2C0^ eller KHCO^, samt organiske forbindelser, f.eks. tertiære aminer [f.eks. trietylamin, pyridin eller antipyrin (1,5-dimetyl-2-fenyl-3-pyrazolon)]. Eventuelt kan overskudd av aminet selv tjene som syre-akseptor.

De farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske salter omfatter organiske og uorganiske syreaddisjonssalter, f.eks. slike som fremstilles ut fra syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, sulfamin-syre, vinsyre, fumarsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, glykol-syre, sitronsyre, eplesyre, fosforsyre, ravsyre, eddiksyre, sal-petersyre og tilsvarende syrer. De omhandlede salter fremstilles på vanlig måte.

De ved den omhandlede fremgangsmåte fremstilte forbindelser har formlene:

hvor R^" har samme betydning som ovenfor anført.

De ved den omhandlede fremgangsmåte fremstilte forbindelser er hypotensivt aktive og kan videre anvendes som sterkt aktive beroligelsesmidler, hvilket gjør forbindelsene anvendelige til behandling av hypotensjon.

Analyse eller undersøkelse av forbindelsene, for hypoten-siv virkning ble påvist på rotter oralt i doser på 10 mg/kg, hvorved det ble oppnådd en reduksjon i dpt arterielle blodtrykk på over 10 %.

Den beroligende virkning av forbindelsene angis ved disse forbindelsers evne, når de gis til rotter, til å blokkere en betin-get refleks ved den vanlige prøve, hvor rotter trenes til å klatre opp over en stang, når det forekommer en lyd for å unngå etterføl-gende elektrisk sjokk overfor rottenes føtter, hvis de blir på bun-nen av buret.

Utgangsmaterialene med formel II, hvor R"* betegner hydrogen og med formelen: ;ble fremstilt f.eks. ved at 4-hydroksypiperidin omsettes med et halogenid med formelen: hvor Hal betegner klor, brom eller jod, og Z har samme betydning som ovenfor anført, hvilken omsetning utføres i et inaktivt oppløs-ningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller xylen. Aprotiske oppløs-ningsmidler, som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid må unngåes, da anvendelse av slike forbindelser kan bevirke at fluoratomet også erstattes av 4-hydroksypiperidin. De halogenider som anvendes ved fremgangsmåten er beskrevet i litteraturen, f.eks. i belgisk patent 660 763. Ytterligere omsetning av en forbindelse med formel VI med fosgen vil frembringe utgangsmaterialer med formelen:. ;hvor Z har samme betydning som ovenfor anført. Fortrinnsvis anvendes fosgen i form av en mettet eter-oppløsning, og omsetningen ut- ;føres i nærvær av et ikke reaktivt oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, xylen og tilsvarende forbindelser og vad romtemperatur . ;De ved den omhandlede fremgangsmåte fremstilte forbindelser kan gis inn i form av sine frie baser eller som ikke-toksiske salter av forbindelsen. De kan sammensettes til farmasøytiske preparater i enhets-doseform for oral eller parenteral inngivelse med organiske eller uorganiske faste stoffer eller væsker, som er farmasøytisk anvendelige bærematerialer. Preparatene kan anvendes i form av tabletter, pulver, granulat, kapsler, suspensjoner, opp-løsninger og tilsvarende. Alle slike preparater omfattes av foreliggende oppfinnelse. ;De ved den omhandlede fremgangsmåte fremstilte forbindelser er, når de inngis oralt eller parenteralt, i en effektiv mengde, virkningsfulle ved behandling av hypertensjon og som bero-ligelse smiddel for pattedyr. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil i det følgende bli nærmere belyst ved eksempler. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av l-[ 3-( 4- fluorbenzoyl) propyl]- 4- piperidinol ;;En blanding av 4-piperidinol (25,2 g, 0,25 mol), 4-klor-4'-fluorbutyrofenon (80-85 % renhetsgrad, 62,5 g, ca. 0,25 mol), natriumbikarbonat (25 g, 0,3 mol) og toluen (200 ml) ble destillert med tilbakeløp i 24 timer. Ca. 5,0 ml vann ble oppsamlet. Blan-dingen ble omrørt og avkjølt på is. Den flytende fase ble dekan-tert, filtrert og inndampet'til tørrhet i vakuum, og inndampnings-resten ble utkrystallisert med aceton-n-heptan til dannelse av l-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidinol i form av nesten hvite krystaller, som veiet 47,9 g og hadde et smeltepunkt på 83,5-85,0°C. ;Eksempel 2 ;Fremstilling av 4- klor- ltl- etylendioksy- l-( 4- fluorfenyl) butan ;;En blanding av etylenglykol (62 g, 1,0 mol) p-toluensul-fonsyre-monohydrat (8,0 g, 42mmol), og benzen (1,0 liter) ble destillert under tilbakeløp i 18 timer, og det ble oppsamlet 4,5 ml vann pluss etylenglykol. 4-klor-4<1->fluorbutyrofenon (80-85 % renhetsgrad, 100 g, 0,4-0,44 mol) ble tilsatt, og destilleringen under tilbakeløp ble fortsatt i 24 timer. Det ble oppsamlet mer vann pluss etylenglykol (16 ml). Reaksjonsløsningen ble utvasket med 5 % vandig natriumbikarbonat (3 x 250 ml), hvorpå det ble tørket og inndampet i vakuum. Den rødlig-brune, oljeaktige destillasjonsrest ble avdestillert. Produktet 4-klor-l,1-etylendioksy-l-(4-fluorfenyl)butan ble oppsamlet ved 141-154°c (6-7 mm), og utbyttet var 118 g. En viss mengde av ketalet ble omdestillert til analyse-bruk og hadde et kokepunkt på 148,5°C (4-5 mm) , n^<9>,<5> = 1,5075. ;Analyse beregnet for C12H14C1F02: 58,90 % C, 5,77' % H, 14,49 % Cl Funnet: 59,70 % C, 5,97 % H, 14,33 % Cl. ;Eksempel 3 ;Fremstilling av 1, l- etylendioksy- l-( 4- fluorfenyl)- 4-( 4- hydroksy-piperidino) butan. ;En blanding av 4-piperidinol (4,75 g, 50 mmol) 4-klor-l,1-etylendioksy-l-(4-fluorfenyl)butan (12,2 g, 50 mmol). vannfritt natrium-karbonat (10,6 g, 0,1 mol) og toluen (25 ml) destilleres under til-bakeløp i 20 timer. "Ved inndampning av filtratet fremkom en oran-sje-farget viskøs, oljeaktig destillasjonsrest, som ble renset ved destillasjon under anvendelse av et "Kugelrohr"-apparat. Produktet 1,1-etylendioksy-l-(4-fluorfenyl)-4-(4-hydroksypiperidino)butan ble oppsamlet ved 154°c og 0,05-0,1 mm Hg i form av en blek, klar, sterkt viskøs væske, som ble utkrystallisert ved henstand i form av hvite nåler med et utbytte på 11,9 g. En liten mengde av det faste stoff ble omkrystallisert med en blanding av benzen og n-heptan og ga et smeltepunkt på 79-81°C. Å CCf4= 3,u (OH); ass:1-3'"/» ««• ;Analyse; ;Beregnet for C17<H>24FN03: 66,0 % C, 7,82 % H, 4,53 % N Funnet: 65,84 %C, 7,69 %H, 4,64 % N. ;Eksempel 4 ;Fremstilling av l-[ 3-( 4- fluorbenzoyl)- propyl]- 4- piperidylklor-formiat- hydrogenklorid ;;I en trehalset kolbe, forsynt med dryppetrakt, "Hershberg"-omrører og gasstilførselsrør ble det anbragt 200 ml toluen, hvorpå det ble avkjølt i is. Gassformig fosgen ble ført gjennom materialet i 15 minutter. Til den fremkomne kolde fosgenopp-løsning ble tilsatt porsjonsvis under omrøring en suspensjon av 1-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidinol (5,3 g, 20 mmol) i 50 ml toluen. Etter at tilætningen var ferdig ble blandingen omrørt i 18 timer. Det hvite bunnfall ble oppsamlet og hadde et smeltepunkt på 127-128°C under spaltning. ;A-maksJ<1> = ca. 4^u (+NH) , 5,65^u (klorformiat C=0) , 5,95^u (aromatisk C=0). En annen porsjon av forbindelsen ble fremstilt ut fra filtratet, slik at det samlede utbytte var 6,2 g av stoffet l-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidylklorformiat-hydrogenklorid. ;Eksempel 5 ;Fremstilling av l-[ 3-( 4- fluorbenzoyl) propyl]- 4- piperidyl- N- metyl-karbamat. l-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidylklorformiat-hydrogenklorid (5 g, 0,00137 mol) finmales og suspenderes i vannfri benzen (300 ml). Gassformig metylamin innføres i 4 minutter ved romtemperatur. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer, hvorpå det ble utvasket med 50 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Ved konsentrering av filtratet fremkom en olje, som ut-krystalliserte ved henstand. Ved omkrystallisering med etylacetat/ petroleter fremkom 4 g av produktet l-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidyl-N-metyl-karbamat med et smeltepunkt på 97-98°C. ;A maks1 = 2'98/U (NH) ' 5'93/U (C=0)*

Analyse:

Beregnet for C1?H23FN203: 63,33 % C, 7,16 % H, 8,69 % N

Funnet: 63,46 % C, 6,74 % H, 8,51 % N

Eksempel 6

Fremstilling av l-[ 3-( 4- fluorbenzoyl) propyl]- 4- piperidyl- N-allylkarbamat.

En blanding av l-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidyl-klorformiat-hydrogenklorid (3,65 g, 0,01 mol) og allylamin (1,7 g, 0,03 mol) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble filtrert, utvasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat filtrert igjen. Ved konsentrering av filtratet fremkom en olje, som størknet ved henstand. Ved omkrystallisering 2 ganger med metylenklorid/petroleter fremkom et utbytte på 3,2 g av produktet, l-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidyl-N-allylkarbamat med et smeltepunkt på 93,5-94°C.

Analyse;

Beregnet for C19H25FN2°3: 65,39 % C, 7,23 % H, 8,04 % N Funnet: 65,57 % C, 7,22 % H, 7,90 % N.

Eksempel 7

l-[ 3-( 4- fluorbenzoyl) propyl]- 4- piperidyl- N- isopropylkarbamat.

l-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidinol (106 g, 0,40 mol) og 68 g (0,80 mol) isopropylisocyanat ble fylt på en 250 ml trehalset kolbe og ble oppvarmet under omrøring ved 124-133°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i 600 ml vann, hvorpå oppslemmingen sto i 12 timer med påfølgende filtrering og ble utvasket med vann. Kaken ble oppløst i ca. 1 liter varm benzen,

ble utvasket med 2 x 0,2 liter vann og tørket. Inndampningsresten ble oppløst i 0,6 liter kokende heptan, ble filtrert og avkjølt til romtemperatur. Det faste stoff ble behandlet med 0,3 liter heptan, ble filtrert og utvasket med 0,3 liter heptan. Ved omkrystallisering med en blanding av benzen og heptan i forholdet 1:1 og deretter med heptan, fremkom produktet l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-N-isopropylkarbamat med et smeltepunkt på 105-105,5°C.

Eksempel 8

l-[ 3-( 4- fluorbenzoyl) propyl- 4- piperidyl- N- isopropylkarbamat.

Til en omrørt varm oppløsning av l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidinol (200 g) i 1 liter toluen ble det hurtig tilsatt en oppløsning av 60 ml fosgen i 40 ml toluen. Blandingen ble omrørt i 2 timer idet gassformig fosgen ble ført gjennom denne. Det herved fremkomne hvite bunnfall ble oppsamlet og veide 130 g, hvorpå bunnfallet ble behandlet med kokende diklormetan (2 liter). Den varme oppløsning ble filtrert hurtig ved sugning. Ved inndampning av filtratet fremkom klorformiat-hydro-genkloridet av l-[3-(3-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidinol i form av et blekt, fast stoff.

Klorformiat-hydrogenkloridet av l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidinol, som fremstilt ovenfor, ble omrørt og oppvarmet med 1 liter diklormetan. Til denne oppløsning ble hurtig tilsatt en oppløsning av 55 liter isopropylamin i 50 ml diklormetan. Etter omrøring ved romtemperatur i 17 timer ble tilsatt 400 ml ln kaliumhydroksyd, og den organiske fase ble isolert, utvasket med vann, ble tørket og inndampet til dannelse av produktet l-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-N-isopropylkarbamat (73,7 g). Stoffet ble renset ved omkrystallisering med en blanding av benzen og n-heptan, hvorpå det fremkom noen fine hvite nåler med smeltepunkt 105-105,5°C.

Endret fremgangsmåte

En oppløsning av 50 g l-[-3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidinol i 500 ml toluen ble behandlet azeotropt for å fjerne

vann og ble avkjølt delvis. En oppløsning av 15 ml fosgen i 15 ml toluen ble tilsatt hurtig til den ovenfor anførte oppløsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 12 timer ble det oppsamlet et fast stoff- hvorpå det ble skyllet med vannfri benzen og kokt under til-bakeløp med 600 ml diklorformiat. Den varme oppløsning ble hurtig filtrert. Til filtratet ble tilsatt en oppløsning av 23 g isopropylamin i 10 ml diklormetan, blandingen ble omrørt i 12 timer.

Ved behandling som ovenfor anført, fremkom produktet l-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-4-piperidyl-N-isokarbamat i form av et fast stoff som veide 22 g.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med formelen:

hvor b} betegner en metyl-, isopropyl- eller allylgruppe, og Z betegner

samt farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske salter herav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: 0 hvor R <5> betegner hydrogen eller en gruppe med formelen -C"-Cl, og Z har samme betydning som ovenfor anført, omsettes med minst en ekvimolar vektmengde av en forbindelse med formelen:

hvor R^- har samme betydning som ovenfor anført, og R^ og R^ betegner hydrogen eller utgjør sammen med -N^ en isocyanatgruppe, for-0

utsatt at når R betegner gruppen -C-Cl, betegner R og R hydrogen og når R betegner hydrogen, utgjør R og R sammen med -N^ en isocyanatgruppe, idet omsetningen utføres i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 20 og 150°C.