NO124994B

NO124994B -

Info

Publication number: NO124994B
Application number: NO373169A
Authority: NO
Inventors: C Fitzmaurice; Lee T Brian; Altounyan R Collingwood
Original assignee: Fisons Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1965-03-25
Filing date: 1969-09-18
Publication date: 1972-07-03

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye,

terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme bis-kromonylf orbindelser med formelen:

12 3 4 5 6

hvor R,R,R,R,RogR er like eller forskjellige grupper og er hydrogen, halogen eller lavere-alkyl, idet fortrinnsvis alle grup-12 3 4 5 6

pene R , R , R , R , R og R er hydrogen, X er en rettkjedet eller

forgrenet alkylen- eller alkenylenrest med 2-12 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av en fenylenrest eller ett eller flere oksygenatomer og/eller substituert med en eller flere hydroksy- eller lavere-alkoksygrupper og/eller inneholdende en eller flere karbonylgrupper, og M er et alkalimetall.

Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen:

12 3 4 5 6

hvor R , R , R , R , R og R og X har samme betydning som angitt ovenfor, R er hydrogen eller en alkoholrest, omsettes med en alkalimetallforbindelse.

Det er foretrukket at alkalimetallforbind-elsen er natriumhydroksyd eller natriumbikarbonat. Videre er det foretrukket at X er 2-hydroksypropan. Spesifikke eksempler på gruppen X er grupper med formlene:

-CCH2)5-

-CH2-CH=CH-CH2-

-CH2CH2CH-(CH )-CH2CH2-

-CG2CH2OCH2CH2-

-CH2COCH2-

-CH2-CH(OC2H5)-CH2-

-CH2CHOHCH2-

-CH2CHOHCH2OCH2CHOHCH2-

Gruppen X er fortrinnsvis en rett eller forgrenet alkylen eller alkenylenrest som kan være brutt av ett eller flere oksygenatomer, og som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer. Det er ønskelig at en slik kjede er substituert med en eller flere hydroksylgrupper, spesielt foretrukket er 2-hydroksytrimetylenkjeden med formelen (-CH2.CHOHCH2-).

Foretrukne forbindelser er således bis-kromonylforbindelser med formelen:

Kjeden -0-X-O- kan forbinde forskjellige eller tilsvarende posisjoner i kromonmolekylene.

En spesielt foretrukken forbindelse på grunn' av dens aktivitet, er alkalimetallsalter av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan med formelen:

hvor M har den ovenfor angitte betydning..

Med hensyn til fremstilling av benyttede utgangsforbindelser i foreliggende fremgangsmåte kan det eksempelvis vises til søknad 162.258..

De nye bis-kromonylforbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har vist seg å inhibere frigjøringen og/eller virkningen av toksiske produkter, som oppstår ved kombina-sjonen av visse typer antistoff og spesifikt antigen, f.eks. kombina-sjonen av reaginisk antistoff med spesifikt antigen. I mennesket har man funnet at både subjektive og objektive forandringer, som oppstår ved inhalering av spesifikt antigen hos følsomme personer, blir mar-kert inhibert hvis personene har tatt de nye bis-kromonylforbindelsene. De nye forbindelsene er således av stor verdi ved behandlingen av ekstrinisk allergisk astma. Man har også funnet at de nye bis-kromonylforbindelsene har verdi ved behandlingen av såkalt "intrinisk" astma (hvor ingen følsomhet overfor ekstrinisk antigen kan påvises).

I in vitro-prøver, er det påvist at bis-kromonylforbindelsene redu-serer frigjøringen av farmakologisk aktive forbindelser fra følsomt lungevev hos mennesket etter eksponering overfor spesifikt antigen, ved å bruke en modifikasjon av en in vitro-teknikk, som er angitt ar Mongar and Schild (J.L. Mongar and H.O. Schild, J. Physiol, Vol.

150 (1960), sidene 5^6-564). De nye bis-kromonylforbindelser kan også være av verdi ved behandlingen av andre tilstander hvor antigen-antistoffreaksjonen er årsaken til sykdommen, f.eks. høyfeber, urti-caria og autoimmune sykdommer. Man har også funnet at i visse virus/ antistoffnøytralisasjons-systemer, så øker de nye bis-kromonylforbindelsene antiserumets nøytralisasjonskapasitet, og nevnte nye forbindelser kan således brukes ved behandlingen av virusinfeksjoner.

I farmasøytiske preparater anvendes alkali-metallsaltene av bis-kromonylforbindelsene sammen med et farmasøytisk bærestoff eller fortynningsmiddel. Preparatenes natur og det farma-søytiske bærestoff eller fortynningsmiddel vil naturligvis være av-hengig av den forønskede tilførselsmåte, det være seg oralt, paren-teralt eller ved inhalering.

Ved behandling av astma bør preparatene

være i en form som egner seg for inhalering. Preparatene kan således bestå av en suspensjon eller en løsning av den aktive bestanddel i vann for tilførsel ved hjelp av en vanlig nebulisator. Alterna-tivt kan preparatene bestå av en suspensjon eller en oppløsning av den aktive ingrediens i et vanlig flytende drivmiddel, som kan til-føres fra en aerosolflaske. Preparatene kan også bestå av en fast aktiv bestanddel fortynnet med et fast fortynningsmiddel, f.eks. laktose, for tilførsel fra en pulverinhaleringsanordning.

De farmasøytiske preparater kan også inne-holde andre aktive bestanddeler og man har spesielt funnet at til-setning av en bronkodilator er av verdi når preparatet skal inntas ved inhalering.

Enhver kjent bronkodilator kan brukes i de farmasøytiske preparater. Eksempler på bronkodilatorer er isoprenalin, adrenalin, orciprenalin, isotarin og derivater av disse, hvorav iso-prenalinsulfat er spesielt foretrukket.

Bronkodi"latoren brukes fortrinnsvis i en mindre mengde enn bis-kromonylforbindelsen, f.eks. i en mengde fra

0,1-10 vekt% av bis-kromonylforbindelsen.

De nye fremstilte forbindelsene er særlig nyttige for lindring eller hindring av allergiske luftveisfor-styrrelser, hvorved pasienten gis en terapeutisk effektiv mengde (f.eks. 1-50 mg) ved egnede intervaller av et alkalimetallsalt av en bis-kromonylforbindelse.

Følgende eksempler er angitt, foråt man skal kunne få en bedre forståelse av oppfinnelsen og omfatter også fremstilling av benyttede utgangsforbindelser.

EÉsempel 1.

(a) 1, 3- bis( 2- acetyl- 3- hydroksyfenoksy) propan.

En blanding av 30,4 deler 2,6-dihydroksy-acetofenon, 20,2 deler 1,3-dibrompropan og 12,8 deler pulverisert kaliumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 200 volumdeler aceton i 72 timer. Acetonløsningen ble filtrert og det faste residuum ble vasket først med aceton og deretter med vann. Den samlede ace-tonmengde ble fordampet og etterlot en olje, som etter koking med eter, ga blekt gule krystaller. Disse ble slått sammen med det første oppnådde faste stoff og ekstrahert med tilbakeløpskokende isopropanol i en Soxhlet-ekstraktor i flere dager, og man oppnådde 16,1 deler 1,3-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)propan som nesten farveløse krystaller, som smeltet mellom 184 og 185°C.

Analyse:

Fuir.<p>t C, 65,4, H, 5,6855

<C>19<H>20°6 krever: c> 66>2> H> 5>8l5S

(b) Dietylester av l, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) propan.

En løsning av 6,9 deler l,3-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)propan i 15 volumdeler clietyloksalat ble tilsatt en løsning av 3 deler natrium i 30 volumdeler etanol og 50 volumdeler benzen, og blandingen ble forsiktig oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Den ble deretter helt over i et større volum eter og det utfelte faste stoff ble filtrert, vasket med ester og tørket. Det ble deretter løst i vann og surgjort til et klebrig fast stoff. Dette stoff ble så kokt i ca. 10 minutter med 50 deler etanol som var tilsatt'en katalyttisk mengde saltsyre, hvoretter det begynte å danne seg krystaller. Løsningen ble avkjølt og filtrert, og ut-byttet var 7,4 deler av et faststoff som smeltet mellom 178 og 180°C. Denne forbindelse ble omkrystallisert fra 200 volumdeler av en 1:2 blanding av benzen og etanol, hvorved man oppnådde et utbytte på

4,5 deler av dietylesteren av 1,3- bis(2-karboksykromon-5-yloksy)

propan, som smeltet mellom 182 og 183°C.

Analyse:

Funnet: C 63,2, H 4,60f,

C27H24°10 krever: c 63>7, H 4,72$. (c) Dinatriumsaltet av 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) propan.

En suspensjon av 3 deler av dietylesteren av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan i 50 volumdeler kokende etanol ble behandlet med 11,6 volumdeler 1,015 N vandig natriumhydroksyd. Vann ble tilsatt inntil man oppnådd en klar løsning. Denne ble behandlet med aktivt kull, filtrert og konsentrert ved koking, foruten at man nå og da tilsatte mer etanol. Ved avkjøling ble det oppnådd 2,2 deler farveløse krystaller av dinatriumsaltet av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan monohydrat.

Analyse:

Funnet i: C, 54,1, H, 2,86$

krever: C, 53,7, H, 3,11$.

Eksempel 2.

$a) 1, 3- bis( 2- acetyl- 3- hydroksyfenoksy)- 2- hydroksypropan.

Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (a) ble 10 deler 2,6 dihydroksyacetofenon, 4,6 deler kaliumkarbonat og 7,15 deler 1,3-dibrompropan-2-ol reagert i aceton, og man oppnådde 3 deler rent 1,3-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan. som farveløse krystaller som smeltet mellom 165 og l66°C.

Analyse:

Funnet: C, 63,5, H, 5,86%

C19H20°7 krever: c> 63>3, H> 5, 56%.

(b) 1, 3- bis( 2- acetyl- 3- hydroksyfenoksy)- 2- hydroksypropan.

Til en løsning av 97o deler 2,6-dihydroksyacetofenon og 325 deler epiklorhydrin i 2.500 deler varm isopropanol ble det tilsatt under omrøring og koking under tilbakeløp en løsning av 233 deler av Q5% KOH i 2.500 deler isopropanol og tilstrekkelig vann (ca. 100 deler) for å oppløse det faste stoff. Blandingen ble oppvarmet under omrøring og tilbakeløpskoking i 48 timer. Halvparten av løsningsmidlet ble avdestillert og 5000 deler vann ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt, og det faste stoff ble filtrert av, vasket med vann og eter. Det ble deretter omkrystallisert fra 12.500 deler isopropanol og man oppnådde et første utbytte av 380 deler og et annet utbytte etter konsentrasjon, på 300 deler 1,3-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan identisk med hva man oppnådde i eksempel 2 (a). (c) Dietylester av 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 2-hydroksypropan.

Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (b) ble 4,6 deler l,3-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan omsatt med dietyloksalat, og det oppnådde produkt ble ringsluttet, hvorpå man oppnådde 4,4 deler av den rene dietylester av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan som blek-gule krystaller fra en blanding av benzen og petroleter. Krystallene smeltet mellom 180 og 182°C.

Analyse:

Funnet: C, 6l,5, H, 4,6l% <C>27<H>24°11 krever: c> 6l,8, H> ^, 57%. (d) Dinatriumsaltet av 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 2-hydroksypropan.

Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (c), ble

4 deler av dietylesteren av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan forsåpet og man oppnådde 3j2 deler av dinatriumsalt-tetrahydratet som farveløse krystaller fra vandig alkohol.

Analyse:

Funnet: C, 47,8, H, 3,8, Na, 7,755 <C>23<H>ll|Na20114H20 krever: C, 47,3, H, 3,79, Na, 7, 7%.

Eksempel 3.

(a) 1, 4- bis( 2- acetyl- 3- hydroksyfenoksy) but- 2- en.

Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (a), ble 15,2 deler 2,6-dihydroksy-acetofenon kondensert med 10,7 deler 1,4-dibrombut-2-en, hvorpå man oppnådde 6 deler 1,4-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-but-2-en som smeltet mellom 145 og 146°C. (b) Dinatriumsaltet av 1, 4- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) but- 2- en.

Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (b), ble

5 deler l,4-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)but-2-en kondensert med dietyloksalat, hvorpå man oppnådde 3 deler av dietylesteren av 1,4-bis (2-karboksykromon-5-yloksy)but-2-en som gule krystaller fra etanol. Smeltepunktet var mellom 215 og 217°C.

Analyse:

Funnet: C, 64,1, H, 4,69/5

C28H24°11 krever: C, 64,6, H, 4,6 %.

Forsåpning av 2 deler av dietylesteren av 1,4-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)but-2-en ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (c) ga 1,5 deler av dinatriumsaltet.

Eksempel 4.

Dinatriumsalt- tetrahydratet av 1, 12- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)-2, ll- dihydroksy- 4, 9- dioksadodecan.

En løsning av 10 deler 2,6-dihydroksyacetofenon, 5,6 deler butan-1,4-diol diglycidyleter og 0,1 deler av en 40%-ig vandig løsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd i 14 deler dioksan ble holdt oppvarmet ved 100°C i et lukket kar i 60 timer. Dioksanet ble fjernet under redusert trykk og etterlot en tykk gul olje. Denne oljen ble ekstrahert flere ganger med kokende ester,

og de samlede ekstrakter ble fraksjonert utfelt med petroleter. Den første fraksjon, som var ca. 5 deler av en klar gul olje, kunne ikke krystalliseres eller destilleres, men hadde et infrarødt spektrum som var i overensstemmelse med hva man måtte vente for 1,12-bis (2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-2,ll-dihydroksy-4,9-dioksadodecan.

Oljen ble kondensert med dietyloksalat ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (b) og man oppnådde 3 deler av dietylesteren av 1,12-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2,ll-dihydroksy-4,9-dioksadodecan, som en olje. Denne oljen ble rørt og oppvarmet med en mettet, vandig oppløsning

av natriumbikarbonat inntil den oppløste seg. Løsningen ble så filtrert og surgjort med fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble løst i etanol samt etylacetat, behandlet med aktivt kull, filtrert og utfelt med petroleter, hvorpå det faste stoff ble omkrystallisert fra aceton samt eter, og man oppnådde 1 del av det rene 1,12-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2,ll-dihydroksy-4,9-dioksadodecandihydrat som farveløse krystaller som smeltet med dekomponering ved 80°C. Analyse: Funnet: C, 55,3, H, 5,24% <C>30<H>30<O>lI}2H20 krever: C, 55,3, H, 5, 22%

1,12-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2,11-dihydroksy-4,9-dioksadodecandihydrat (0,325 deler) ble løst i en løsning av 0,0 84 deler natriumbikarbonat i 100 deler vann. Løsningen ble filtrert og frysetørket, og man oppnådde 0,3 deler av dinatrium-salttetrahydratet.

Analyse:

Funnet; C, 48,7, H, 4,75% <C>30<H>28Na2O1i|4H2O krever: C, 49,3, H, 4,9 %.

Eksempel 5- (a) 1, 4- bis( 2- acetyl- 3- hydroksyfenoksy) butan. ^

Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (a) ble 2,6-dihydroksyacetofenon omsatt med 1,4-dibromobutan, og man oppnådde 1,4-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)butan, som smeltet mellom 219 og 221°C.

Analyse:

Funnet: C, 66,0, H, 6,0%

C20H22°6 krever: c> 67,0, H 6,2%

(b) Dietylesteren av 1, 4- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) butan.

Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (b) ble 1,4-bis (2-acetyl-3-hydr.oksyfeoksy )butan kondensert med dietyloksalat og dannet dietylesteren av 1,4-bis(2-karboksykromon-5~yloksy)butan, som ble utkrystallisert fra etylacetat og isopropanol, og som smeltet mellom 195 og 199°C.

Analyse:

Funnet: C, 62,4, H, 5,1%

<C>28<H>26°10H2° krever: c> 62>3, H, 5,2% (c) Dinatriumsaltet av 1, 4- bis( 2- karboksykromon- 5~ yloksy) butan.

Dietylesteren av 1,4-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)butan ble hydrolysert ved oppvarmning med vandig natriumbikarbonat inntil forbindelsen løste seg, hvorpå løsningen ble fil-^ trert og surgjort. Bunnfallet ble omkrystallisert fra metanol, og man oppnådde rent 1,4-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)butanmonohydrat som smeltet mellom 228 og 230°C.

Analyse:

Funnet: C, 58,6, -H, 3,95%

<C>24<H>l8°10H2° krever: C, 59,5, H, 4,2%

Denne syren ble løst i en ekvivalent mengde natriumbikarbonatoppløsning og frysetørket for å fremstille dinatriumsaltet .

Eksempel 6.

Dinatriumsaltet av 1, 5~ bis( 2~ karboksykromon- 5~ yloksy) pentan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble omsatt med 1,5-dibrompentan som i eksempel l(a), og man fikk fremstillet l,5_bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentan som smeltet mellom 131 og 133°C Analyse:

Funnet: C, 67,4, H, 6,3%

C21H2406 krever: C, 67,7, H, 6,5%

Dette diketon med dietoksalat som i eksempel 1 (b) var å fremstille dietylesteren av l,5-bis(2-karboksy-kromon-5-yloksy)pentan, som ble utkrystallisert fra etanol og smeltet mellom 150 og 152°C.

Analyse:

Funnet: C, 64,6, H, 5,3%

C29<H>28°10 krever: c> 64>8> E> 5,3%

Esteren ble hydrolysert som i eksempel 5 (c) og syren ble utkrystallisert som et monohydrat fra etanol, og smeltet mellom 226 og 228°C.

Analyse:

Funnet: C, 60,3, H, 4,7%

<C>25<H>20<O>10H2° krever: c> 60,2, H, 4,4%

Syren ble derpå omdannet til dinatriumsaltet ved fremgangsmåten fra eksempel 5 (c).

Eksempel 7»

Dinatriumsaltet av 1, 6- bis( 2- karboksykromon- 5~ yloksy) heksan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble omsatt med 1,6-dibromheksaen som i eksempel 1 (a), og man fikk fremstilt l,6-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)heksan som ble utkrystallisert fra etanol og smeltet mellom 147,5 og 148,5°C.

Analyse:

Funnet: C, 68,1, H, 6,7%

C22H26°6 krever: c> 68,4, H, 6,8%

Dette diketon ble kondensert med dietoksylat ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (b) for å oppnå dietylesteren av 1,6-bis(2Karboksykromon-5-yloksy)heksån, som ble utkrystallisert fra etanol og smeltet mellom 15^,5 og 155°C.

Analyse:

Funnet: C, 60,2, H, 4,9%

C26H22°10<H>2° krever: c> 6o>9, H, 4,7%

Dinatriumsaltet av syren ble derpå fremstilt som i eksempel 5 (c).

Eksempel 8.

Dinatriumsaltet av l, 10- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) dekan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble kondensert med 1,10-dibromdekan som i eksempel 1 (a) for å fremstille l,10-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)dekan som etter utkrystallisasjon fra etylacetat smeltet mellom 102,5 og 104°C.

Analyse:

Funnet: C, 70,0, H, 7,4*

C26H35°6 ^ ever: C, 70,6, H, 7, 7%

Dette diketon ble omsatt med dietyloksalat som i eksempel 1 (b) for å fremstille dietylesteren av l,10-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)dekan, som etter utkrystallisasjon fra etanol samt dioksan smeltet mellom 146,5 og 148°C.

Analyse:

Funnet: C, 67,4, H, 6,4%

<C>34<H>38°10 krever: c> 67,3, H, 6,3%

Esteren ble hydrolysert ved kokning med vandig natriumbikarbonat, og man oppnådde det svakt løselige dinatriumsalt som ble omkrystallisert fra vann.

Analyse:

Funnet: C, 61,0, H, 5,2%

<C>30H28Na2°10 krever: C, 60,6, H, 4,7%

Eksempel 9»

Dinatriumsaltet av 1, 7- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 2, 6- dihydroksy-4- oksaheptan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble omsatt med diglycidyleter som i eksempel 4, og man oppnådde 1,7-bis(2-acetyl~3-hydroksyfeoksy)2,6-dihydroksy-4-oksaheptan som etter utkrystallisasjon fra etylacetat samt petroleter, smeltet mellom 129 og 131°C.

Analyse:

Funnet: C, 60,4, H, 6,3%

C22H26°9 krever: c> 60,8, H, 6,0%

Dette diketon ble omsatt med dietyloksalat, og man oppnådde biskromondietylesteren som en olje som ikke lot seg krystallisere. Denne esteren ble hydrolysert som i eksempel 5 (c), og man oppnådde 1,7-bis(2-karboksykromon-5~yloksy)-2,6-dihydroksy-4-oksaheptanmonohydrat, som smeltet mellom 216 og 2l8°C.

Analyse:

Funnet: C, 55,5, H, 3,4%

<C>26<H>22°13H2° krever: c> 55,7, H, 4,3%

Dinatriumsaltet ble deretter fremstilt som

i eksempel 5 (c).

Eksempel 10.

Dinatriumsaltet av 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)~ 3- oksapentan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble kondensert med 2,2'-dibrom-dietyleter som i eksempel 1 (a), og man oppnådde l,5_bis

(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-3-oksapentan, som etter utkrystallisasjon fra metanol smeltet mellom 120,5 og 121,5°C.

Analyse:

Funnet: C, 63,5, H, 5,1%

C22G22°7 krever: C, 64,1, H, 5,9%

Denne forbindelse ble kondensert med dietyloksalat som i eksempel 1 (b), og man oppnådde dietylesteren .av 1,5-bis(2-karboksykromon-5~yloksy)-3-oksapentan, som etter utkrystallisa-sj on fra metanol smeltet mellom 129 og 131, 5°C..

Analyse:

Funnet: C, 62,3* H, 4,9%

C28<H>26°11 krever: C, 62,4^ H, 4,9%

Esteren ble hdyrolysert som i eksempel 5 (c) hvorpå man oppnådde syren som smeltet mellom 219 og 220°C etter ut-krystallisasj on fra etanol samt dioksan.

Analyse:

Funnet: C, 59,8, H, 3,9%

C25H18°11 krever: c> 59,8, H, 3,8%

Dinatriumsaltet av syren ble deretter fremstilt som i eksmepel 5 (c).

Eksempel 11.

Dinatriumsaltet av 1, 4- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 2, 3~ dihydroksy-butan.

2,6-dihydroksyacetofenonet ble omsatt med 1,2:3,4-bisepoksybutan som i eksempel 4, hvorpå man oppnådde 14,-bis (2-acetyl-3~hydroksyfenoksy)-2,3-dihydroksybutan, som smeltet mellom 211 og 212°C etter krystallisasjon fra dioksan.

Analyse:

Funnet: C, 6l,0, H, 5,7%

C20H22°8 krever: c> 61,5, H, 5,7%

Denne forbindelse ble kondensert med dietyloksalat som i eksempel 1 (b), hvorpå man oppnådde dietylesteren av 1,4-bis(2-karboksykromon-5~yloksy)-2,3-dihydroksybutan, som smeltet mellom 224 og 226°C.

Analyse:

Funnet: C, 59,2, H, 4,6%

<C>28<H>26°12 krever: c> 60,6, H, 4,7%

Denne forbindelse ble hydrolysert som i eksempel 5 (c), og man oppnådde syren som et dihydrat, som smeltet mellom 124994 260 og 262°C.

Analyse:

Funnet: C, 54,0, H, 3,7%

<C>24<H>l8°122H2° krever: C, 54,0, H, 4,1%

Dette dihydrat ble derpå omdannet til dinatriumsaltet som i eksempel 5 (c).

Eksempel 12.

Dinatiumsaltet av 1, 4- bis( 2- karboksykromon- 5~ yloksy)- 2- hydroksybutan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble kondensert med l-brom-3,4-epoksybutan ved kokning av aceton i nærvær av kaliumkarbonat, og man oppnådde 1,4-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksybutan som smeltet mellom 207,5 og 208,5°C etter utkrystallisasjon fra metanol.

Analyse:

Funnet: C, 63,4, H, 5,8%

C20H22°7 krever: c> 64,2, H, 5,9%

Denne forbindelse ble kondensert med dietyloksalat som i eksempel 1 (b), hvorpå man oppnådde dietylesteren av 1.4- bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksybutan, som smeltet mellom 216 og 217°C, etter utkrystallisasjon fra en blanding av kloroform, etylacetat og petroleter.

Analyse:

Funnet: C, 62,7 H, 5,2%

C28H26°11 krever: c> 62,4, H, 4,9%

Denne forbindelse ble hydrolysert som i eksempel 5 (c), og man oppnådde syren som et monohydrat, som smeltet mellom 226 og 227°C.

Analyse:

Funnet: C, 57,1, H, 3,9%

C24Hl8°llH2° krever: c> 57,6, H, 4,0%

Denne forbindelse ble derpå omdannet i dinatriumsaltet som i eksempel 5 (c).

Eksempel 13.

Dinatiumsaltet av 1, 5~ bis( 2- karboksykromen- 7- yloksy) pentan.

Etyl 7-hydroksykromon-2-karboksylatet ble kondensert med en halv ekvivalent av l,5_dibrompentan ved oppvarmning i aceton i nærvær av kaliumkarbonat, og man oppnådde dietylesteren av 1.5- bis(2-karboksykromon-7-yloksy)pentan som smeltet mellom 148 og 150°C etter utkrystallisasjon fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 64,6, H, 5,3%

C29<H>28°10 krever: c> 64'8> H> 5,3$

Denne ester ble hydrolysert som i eksempel

5 (c), og den oppnådde syre smeltet mellom 283 og 284°C.

Analyse:

Funnet: C, 6l,8, H, 4,2%

C25<H>20°10 krever: c> 62,4, H> 4>2^

Syren ble derpå omdannet til dinatriumsaltet som i eksempel 5 (c).

Eksempel 14.

Dinatriumsaltet av 1, 5- bis( 2- karboksy- 8- klorkromon- 5- yloksy) pentan.

En blanding av 4,62 deler 1,5-bis(2-acetyl-3~3hydroksyfenoksy)pentan (fra eksempel 6) og 2,7 deler sulfurylklorid i 300 deler tørr eter ble omrørt i 7 timer ved romtemperatur. Løsning-en ble filtrert og fordampet til tørrhet, og det ble igjen et gult, fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra eter, og man oppnådde 2,36 deler av 1,5-bis(2-acetyl-4-kloro-3~hydroksyfenoksy)pentan som blek-gule prismer, som smeltet ved 96°C.

Denne forbindelse ble kondensert med dietyloksalat som i eksempel 1 (b), og den oppnådde dietylester av l,5-bis (2-karboksy-8-klorokromon-5_yloksy)pentan smeltet mellom 162 og 164°C etter utkrystallisasjon fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 57,7, H, 4,3%

<C>29<H>26C12°10 krever: c> 57,5, H, 4,3%

Esteren ble hydrolysert som i eksempel 5 (c), og den oppnådde syre smeltet ved 244°C etter utkrystallisasjonfra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 54,2, H, 4,6, Cl, 12,9% <C>25<H>l8Cl2010 krever: C, 54,7, H, 3,28, Cl, 12,9?

Syren ble omdannet til dinatriumsaltet som

i eksmepel 5 (c).

Eksempel 15-

( a) 2-( 2, 3- epoksypropoksy)- 6- hydroksyacéto^ fenon.

En blanding av 5,68 deler 2,6-dihydroksyacetofenon, 10,3 deler epiklorhydrin og 3 deler (volum) etanol som ble om-rørt og forsiktig tilbakeløpskokt, ble langsomt tilsatt en løsning av 2,58 deler kaliumhydroksyd i 7 volumdeler etanol og 1 volumdel vann.

Blandingen ble så omrørt og tilbakeløpskokt 1 time, deretter avkjølt

og tilsatt et overskudd av vann, og produktet ble ekstrahert over i eter, hvorpå løsningen ble tørket over natriumsulfat. Etterat tørke-midlet og løsningsmidlet var fjernet, var det igjen 5 deler av en rå

olje. Denne oljen ble ekstrahert ved å bruke varm petroleter (koke-

punkt 40-60°C), og ved avkjøling utfelte det seg gule krystaller av 2 - (2,3-epoksypropoksy)-6-hydroksyacetofenon, smeltepunkt 6l-63°C.

Analyse:

Funnet: C, 63,5, H, 5,75?

C11H12°4 krever: c> 63,45, H, 5,8%

( b) 1-( 2- acetyl- 3~ hydroksyfenoksy)~ 3~( 4- acetyl- 3~ hydroksyfenoksy) 2-hydroksypropan.

En blanding av 5 deler 2-(2,3_epoksypropoksy)

-6-hydroksyacetofenon, 3,8 deler resacetofenon, 20 volumdeler dioksan og 5 dråper av en trimetylbenzylammoniumhydroksydløsning ble holdt oppvarmet ved 100°C i en lukket flaske natten over. Ved avkjøling ut-

felte produktet seg, og etter"omkrystallisasjon fra dioksen oppnådde man 2 deler 1-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)~3~(4-acetyl-3-hydroksyfenoksy )-2-hydroksypropan, som smelter ved 182 til l85°C.

Analyse:

Funnet: C, 62,8, H, 5,4%

C19H20°7 krever: c> 63,3, H, 5,6%

( c ) 2-( 3~ kloro- 2- hydroksypropoksy)- 6- hydroksyacetofenon■

En blanding av 10 deler 2 ,6-dinydroksyaceto-fenon, 7 deler epiklorhydrin i 18 volumdeler dioksan samt 5 dråper "Triton B" ble holdt oppvarmet ved 100°C i et lukket kar i 2\ dag. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og et overskudd av eter ble tilsatt residuet. Eterløsningen ble dekantert fra det uløselige, vasket med vann (2 x 50 deler) og 2N natriumkarbonat (3 x 25 deler). Løsningsmidlet ble fjernet etter tørkning over natriumsulfat, og residuet ble resent ved kromatografi ved å bruke en aluminakolonne og eter som eluent. Oljen ble destillert, og man oppnådde 2-(3-klor-2-hydroksypropoksy)-6-hydroksyacetofenin (6 deler)

som en gul olje, kokepunkt l66-l68°C ved 1,5 ™.

Analyse:

Funnet: C, 53,7, H, 5,26%

C11H13C104 krever: c' 54,0, H, 5,32%

( d) • 1-( 2- acetyl- 3- hydroksyfenoksy)~ 3~( 4- acetyl~ 3- hydroksyfenoksy)-2- hydroksypropan.

Til det ovennevnte klorhydrin (6 deler) ble det tilsatt 3,8 deler resacetonfenon, 3,5 deler vannfri kaliumkarbonat og 50 volumdeler tørr aceton. Denne blandingen ble tilbakeløps-kokt i 2 dager. Det uløselige materiale ble frafiltrert, og etter avkjøling rørt i vann for å fjerne uorganiske forbindelser. Omkry-stallisasjonen av residuet fra dioksan ga 0,7 deler 1-(2-acetyl-3~ hydroksyfenoksy)-3~(4-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan som smeltet mellom 182 og l85°C og var identisk med produktet fra (b) ovenfor. Fra acetonfiltratet oppnådde man ytterligere 2 deler av dette produkt.

( e) 1-( 2- etoksykarbonylkromon- 5- yloksy)~ 3~( 2- etoksykarbonylkromon- 7-yloksy)- 2- hydroksypropan.

Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (b) ble 1- (2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-3-(4-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan kondensert med dietyloksalat, og det oppnådde l-(2-etoksykarbonylkromon-5-yloksy )- J>- (2-etoksykarbonylkromon-7-yloksy )-2- hydroksypropan smeltet mellom 193 og 194,5°C etter utkrystallisasjon fra etanol samt dioksan.

Analyse:

Funnet: C, 62,0, H, 4,3%

C27H24°11 krever: c> 6l>8> H, 4,6%

( f) dinatriumsaltet av 1-( 2- karboksykromon- 5- yloksy)~ 3~( 2- karboksykromon- 7~ yloksy- 2- hydroksypropan).

Esteren fra (e) ovenfor ble hydrolysert som

i eksempel 5 (c) og den oppnådde syre smeltet mellom 194 og 200°C med en forutgående mykning.

Analyse:

Funnet: C, 55,2, H, 3,96%

<C>23<H>l6°llH2° krever: C, 54,7, H, 3,9%

Denne syren Ble oppløst i en ekvivalent mengde natriumbikarbonatoppløsning og frystetørket for å fremstille dinatriumsaltet.

Eksempel 16.

a) l-( 2- acetyl- 3- hydroksyfenoksy)- 5-( 4- acetyl- 3- hydroksyfenoksy) pentan.

. En blanding av 5,1 deler 2,6-dihydroksyacetofenon, 7,7 deler 1,5-dibrompentan og 2,3 deler vannfri kaliumkarbonat i 100 volumdeler vannfri aceton ble tilbakeløpskokt i 20 timer. I en undersøkelse ved hjelp av tynnsjiktkromatigrafi viste uforandret 2,6-

dihydroksyacetofenon, 1,5-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentan samt noen man antok måtte være 2-(5-brompentyloksy)-6-hydroksyacetofenon. Acetonløsningen ble konsentrert til sitt halve volum, og residuet ble fjernet ved filtrering. Etter vasking med vann ga dette residuum 1,9 deler 1,5-bis(2-acetyl-3_hydroksyfenoksy)pentan. Filtratet ble tørk-et helt inn og kromotografert på en aluminiumoksydkolonne ved å bruke eter som elueringsmiddel. 2-(5-brompentyloksy)-6-hydroksyacetofenon kom i første fraksjon, som bekreftet ved tynnsjiktkromatografien. Fordampning av de samlede fraksjoner ga 5 deler av en olje, som ble brukt videre uten ytterligere rensning. 2,4 deler av denne rå olje, 1,2 deler resacetofenon, 1 del vannfri kaliumkarbonat og 40 •volumdel-er tørr aceton ble så refluksert i 20 timer. Etter avkjøling ble acetonoppløsningen frafiltrert og fordampet til tørrhet. Residuet ble utkrystallisert fra metanol/vann, og fa 1,85 deler l-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-5-(4-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentan, smeltepunkt 91 til 91J5°C

Analyse:

Funnet: C, 67,3, H, 6,7%

C21H24°6 krever: c> 67,7, H, 6,5%

( b ) 1-( 2- etoksykarbonylkromon- 5- yloksy)- 5-( 2- etoksykarbonylkromon- 7-yloksy ) pentan.

Ved fremgangsmåten frea eksempel 1 (b) ble 1-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-5-(4-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentan kondensert med dietyloksalat, og det oppnådde, ønskede produkt smeltet mellom 149 og 152°C etter utkrystallisasjon fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 63,1, H, 5,3%

C29H28°10 krever: c> 64>9, H, 5,3%

( c) dinatriumsaltet av 1-( 2- karboksykromon- 5- yloksy)~ 5~( 2- karboksykromon- 7- yloksy) pentan.

Til 1,0012 deler av ovennevnte bis-ester i

30 volumdeler metanol ble det tilsatt en mengde på 0,969 N natriumhydroksyd i metanol, akkurat tilstrekkelig for esterhydrolysen. Blandingen ble så oppvarmet på dampbad i ca. J time, hvorpå løsningsmidlet ble fradestillert og residuet ble tatt opp i vann og filtrert, hvorpå filtratet ble surgjort i saltsyre. Det utfelte faste stoff var van-skelig å filtrere, og det ble derfor skilt fra væsken ved hjelp av sentrifugering, vasket 2 ganger med vann og resentrifugert. l-(2-karboksy-kromon-5-yloksy)~ 5~(2-karboksykromon-7-yloksy)pentan (0,25 deler) ble krystallisert fra etanol og hadde et smeltepunkt mellom 249 og

Analyse:

Funnet: C, 60,3, H, 4,4%

C25<H>20°10<H>2° C> 6°>2 H> h>h5%

Denne syre ble løst i en ekvivalent mengde natriumbikarbonatoppløsning og frysetørket for å fremstille dinatriumsaltet .

Eksempel 17.

a) 1, 3- bis( 2- acetyl- 3~ hydroksy- 5- metylfenoksy)- 2- hydroksypropan.

En løsning av natriumetoksyd i etanol (fra

0,83 deler natrium og 20 volumdeler etanol) ble tilsatt en løsning av 12 deler 2,6-dihydroksy-4-metylacetofenon og 3}34 deler epiklorhydrin i 10 volumdeler etanol. Den resulterende blanding ble omrørt og til-bakeløpskokt i 4 timer, hvoretter 250 deler kjølevann ble tilsatt, og det faste stoff ble isolert ved filtrering. Utkrystallisasjonen fra etanol ga 4,15 deler 1,3~bis(2-acetyl-3_hydroksy-5-metylfenoksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt l85-l86°C.

Analyse:

Funnet: C, 64,1 H, 6,3%

<C>21<H>24°7 krever: c> 61j'9 H> 6>2%

b) dinatriumsaltet av 1, 3- bis( 2- karboksy- 7- metylkromon- 5~ yloksy)- 2-hydroksypropan.

Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 (b) ble ovennevnte forbindelse kondensert med dietyloksalat, og det oppnådde 1,3-bis(2-etoksykarbony1-7-metylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan ut-krystalliserte fra etanol som farveløse nåler, smeltepunkt 194-195°C Esteren ble hydrolysert som i eksempel 5 (c), og man oppnådde syrer som monohydratet, smeltepunkt 240-24l°C etter utkrystallisasjon fra vandig dioksan.

Analyse:

Funnet: C, 58,3 H, 4,4%

C25<H>20°11<H>2° krever: c> 58,4 H, 4,3% . Syren ble deretter omdannet til dinatriumsaltet som i eksempel 5 (c).

EKsempel 18.

(a) 1,3-bis(2-acetyl-4-ety1-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan.

2 ,6-hydroksy-3-etylacetofenon ble kondensert med epiklorhydrin som i eksempel 18 (a), og det oppnådde lå3~bis(2-acetyl-4-etyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydr6ksypropan smeltet mellom 135

og 137°C (fra etanol).

Analyse:

Funnet: C, 66,7 H, 6,9%

<C>23<H>28°7 krever: c> 66>3 H, 6,8%

( b) dinatriumsaltet av 1, 3- bis( 2- karboksy- 8- etylkromon- 5- yloksy)- 2-hydroksypropan.

Ovennevnte forbindelse ble kondensert med dietyloksalat som i eksempel 1 (b), og det oppnådde 1,3-bis(2-etoksy-karbonyl-8-etylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan smeltet mellom 159

og l6l°C etter utkrystallisasjon fra etanol.

Denne ester ble hydrolysert som i eksempel

5 (c) for å fremstille syren som dihydratet, smeltepunkt 193-194°C etter utkrystallisajon fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 57,5 H, 4,9%

<C>27<H>24°112H2° krever: c> 57,85 H, 5,0%

Dinatriumsaltet ble fremstilt som i eksempel 5 (c).

Eksempel 19.

Dinatriumsaltet av 1-( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 3~( 2- karboksy- 8-etylkromon- 5- yloksy)- 2- hydroksypropan.

2,6-dihydroksy-3-etalacetofenon ble kondensert med 2-(2,3-epoksypropoksy)-6-hydroksyacertofenon som i eksempel 15 (b) og det oppnådde 1-(2-acetyl-3~hydroksyfenoksy)-3_(2-acetyl-4-etyl-3~ hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan smeltet mellom 102 og 103°C etter utkrystallisasjon fra vandig etanol.

Analyse:

Funnet: C, 64,8 H, 6,3%

C21H24°7 krever: c> 6i}>9 H, 6,2%

Dette diketon ble kondensert med dietyloksalat ved å bruke fremgangamåten fra eksempel 1 (b) og det oppnådde l-(2-etoksykarbonylkromon-5-yloksy)-3~(2-etoksykarbonyl-8-etylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan smeltet mellom 166 og 166,5°C etter utkrystallisasjon fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 62,6 H, 4,95%

<C>29<H>28°11 krever: c> 63,0 H, 5,1%

Esteren ble hydrolysert som i eksempel 5 (c), og man oppnådde syredihydratet, smeltepunkt 190-192 oC etter utkrystal-lisasj on fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 56,8 H, 4,4%

C25<H>20°112H2° krever: c> 56,4 H, 4,5%

Dinatriumsaltet ble fremstilt som i eksempel 5 (c).

Eksempel 20.

Dinatriumsaltet av 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 8- yloksy) pentan.

2.3- dihydroksyacetofenon ble kondensert med 1,5-dibrompentan ved å bruke fremgangsmåten fra eksmepel 1 (a) og det oppnådde 1,5~bis(2-hydroksy-3_acetylfenoksy)pentan, smeltet mellom 103,5 og 104,5°C etter utkrystallisasjon fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 67,7 H, 6,9%

C21H24°6 krever: c> 67,7 H, 6,5%

Dette keton ble kondensert med dietyloksalat som i eksempel 1 (b), og man oppnådde l,5-bis(2-etoksykarbonylkromon-8-yloksy)pentan, smeltepunkt 128-130°C fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 64,5 H, 5,4%

C29^28°10 krever: c> 64>9 H, 5,3%

Som i eksmepel 5 (c) ble denne ester hydrolysert til syremonohydratet, smeltepunkt 237_238°C fra etanol. Analyse:

Funnet: C, 59,9 H, 4,3%

<C>25H20°10H2° krever: c> 60,2 H, 4,45%

Denne syre ble så omdannet til dinatriumsaltet som i eksempel 5 (c).

Eksempel 21.

Dinatriumsaltet av 1, 5- bis( 2- karboksy- 8- metylkromon- 7- yloksy) pent an.

2.4- dihydrosky-3-metylacetofenon ble kondensert med 1,5-dibrompentan ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 (a) og man oppnådde l,5-bis(4-acetyl-3-hydroksy-2-metylfenoksy)pentan som smeltet mellom 116 og 117°C fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 68,4 H, 7,3%

<C>23H28°6 krever: G> 69,0 H, 7,05%

Dette produkt ble kondensert med dietyloksalat som ble beskrevet i eksempel 1 (b), og etter utkrystallisasjon fra dioksan samt etanol oppnådde man l,5-bis(2-etoksykarbonyl-8-metylkromon-7-yloksy)pnetan, som smeltet mellom 196 og 197°C

Analyse:

Funnet: C, 65,7 H, 6, 05%

C31<H>32°10 krever: c> 65,95 H, 5, 65%

Esteren ble hydrolysert ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 5 (c), og den oppnådde syre smeltet mellom 274 og 176°C etter utkrystallisajon fra dioksan.

Analyse:

Funnet: C, 63,9 H, 5, 0%

C27H2it01Q krever: C, 63,8 H, 4,8%

Dinatriumsaltet av denne syre ble fremstilt som i eksempel 5 (c).

Eksempel 22.

Dinatriumsaltet av 1, 3- bis( 2- karboksy- 8- metylkromon- 7- yloksy)- 2-hydroksypropan.

2,4-dihydroksy-3~nietylacetofenon ble kondensert med priklorhydrin ved fremgangsmåten fra eksempel 18 (a) og etter utkrystallisering fra etanol oppnådde man l,3-bis(4-acetyl-3~hydroksy-2-metylfenoksy)-2-hydroksypropan som smeltet mellom 151 og 153°C. Analyse:

Funnet: C, 64,5 H, 6,25%

C21H24°7 krever: C, 64,9 H, 6,2%

Dette keton ble så kondensert med dietyloksalat som beskrevet i eksempel 1 (b), og det oppnådde 1,3-bis(2-etoksy-karbonyl-8-metylkromon-7-yloksy)-2-hydroksypropan smeltet mellom 191 og 193°C etter utkrystallisasjon fra dioksan samt etanol.

Analyse:

Funnet: C, 63,0 H, 5,24%

<C>29H28°11 krever: c» 63,0 H, 5,1%

Ovennevnte ester ble hydrolysert som i eksempel 5 (c) og ga l,3-bis(2-ka.rboksy-8-metylkromon-7-yloksy )-2-hydrok-sypropandihydrat som smeltet mellom 272 og 275°C.

Analyse:

Funnet: C, 56,7 H, 4,35*

C25H20°112H2° krever: c> 56,4 H, 4,5%

Dinatriumsaltet av syren ble fremstilt som

i eksempel 5 (c).

Eksempel 23.

Dinatriumsaltet av 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 3- metylpentan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble kondensert med l,5-dibrom-3-metylpentan på samme måte som i eksempel 1 (a), og det

oppnådde 1,5~bis(2-acetyl-3_hydroksyfenoksy)-3~metylpentan smeltet

o

mellom 123 og 124 C etter utkrystallisasjon fra etanol.

Analyse:

Funnet: C,' 68,8 H, 6,9%

C22H26°6 krever: c> 68,4 H, 6,8%

Ketonet ble så kondensert med dietyloksalat som i eksmepel 1 (b) og ga etter krystallisasjon fra etanol l,5-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-3-metylpentan smeltet mellom 123 og 124°C etter utkrystallisasjon fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 65,3 H, 5,4%

<C>30<H>30<0>10 krever: C, 65,4 H, 5,5%

Hydrolyse av ovennevnte ester ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5 (c) ga etter krystallisasjon fra vandig etanol 1,5-b'is (2-karboksykromon-5_yloksy )-3-metylpentamono-hydrat, smeltepunkt 215-217°C.

Analyse:

Funnet: C, 6l,6 H, 4,8%

C, 60,9 H, 4,7%

Denne syre ble omdannet til dinatriumsalt på samme måte som beskrevet i eksempel 5 (c).

Eksmpel 24.

Dinatriumsaltet av 1, 3~ bis ( 2- karbosy- 6- k' lorkromon- 7~ yloksy )- 2- hydroksypropan.

2,4-dihydroksy-5~kloracetofenon bir kondensert med epiklorhydrin ved å bruke fremgangsmåten som var beskrevet i eksmepel 17 (a) og etter krystallisasjon fra n-propanol, l,3~bis(4-acetyl-2-kloro-5~hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt 19 7 - 199°C.

Analyse:

Funnet: C, 52,6 H, 4,7%

C19Hl8C12°7 krever: c> 53,1 H, 4,2%

Ketonet ble kondensert med dietyloksalat som beskrevet i eksmepel 1 (b), og ga etter krystallisason fra etanol 1,3-bis(2-etoksykarbonyl-6-klorokromon-7-yloksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt 199-202°C.

Analyse:

Funnet: C, 54,7 H, 3,6%

<C>27H22C12°11 krever: c> 54,6 H, 3,7%

Denne ester ble hydrolysert ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 (c) og dinatriumsaltet av 1,3-bis(2-karboksy-6-klorkromon-7~yloksy)-2-hydroksypropantetrahydrat ble oppnådd fra vandig etanol.

Eksmpel 25.

Dinatriumsaltet av 1-( 2- karboksykromon- 5- yloksy)~ 3~( 2- karboksy- 6-klorkromon- 7- yloksy)- 2- hydroksypropan.

2,4-dihydroksy-5-klroacetofenon ble kondensert med 2-(2,3-epoksypropoksy)-6-hydroksyacetofenon som i eksmepel 15 (b) og ga l-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt 139-l40°C.

Dette diketon ble kondensert med dietyloksalat som beskrevet i eksempel 1 (b) og ga etter krystallisasjon fra etanol 1-(2-etoksykarbonylkromon-5_yloksy)~3_(2-etoksykarbonyl-6-kloro-kromon-7-yloksy)-2-hydrpksypropan som smeltet mellom 166 og l68°C. Analyse:

Funnet: C, 57,4 H, 4,3%

<C>27<H>23C1 °ll krever>: c, 58,0 H, 4,1%

Denne ester ble omdannet til dinatriumsaltet ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksmepel 1 (c) og ga etter utkrystallisasjon fra vandig etanol dinatriumsaltet av l-(2-karboksykromon-5-yloksy)-3-(2-karboksy-6-klorkromon-7-yloksy)-2-hydroksyprppantetrahydrat.

Analyse:

Funnet: C, 45,5 H, 2,9%

C23H13C1Na2°ll<1>|H20 krever: C, 44,6 H, 3,4%

Eksempel 26.

Dinatriumsaltet av l, 5- bis-( 2- karboksykromon- 6- yloksy) pentan.

Kinacetofenon ble kondensert med 1,5-dibrompentan som beskrevet i eksempel 1 (a) og det oppnådde l,5-bis(3-acetyl-4-hydroksyfeoksy)pentan smeltet mellom 107 og 109°C etter utkrystalli-sasj on fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 67,8 H, 6,8%

C21H24°6 krever: c» 6?,7 H, 6, 5%

Diketonet ble kondensert ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 (b) med dietyloksalat og ga l,5~bis(2-etoksykarbonylkromon-6-yloksy)pentan.

Analyse:

Funnet: C, 64,7 H, 5,5%

C29<H>28°10 krever: c><g>4,9 H> 5,3%

Diketonet ble hydrolsert ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 (c) og ga etter krystallisasjon fra dioksan 1,5-bis(2-karboksykromon-6-yloksy)pentan som smeltet mellom 275 og 277 C.

Analyse: .

Funnet: C, 62,6 H, 4,5%

<C>25<H>20°10 krever: C> 62'5 H, 4,2%

Denne syre ble omdannet til dinatriumsaltet ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 (c).

Eksempel 27.

Dinatriumsaltet av 1, 3~ bis( 2- karboksykromon- 7- yloksy)- 2- hydroksypropan.

Resacetofenon ble kondensert' med epiklrohyd-rin som i eksempel 18 (a) og ga l,3-bia(4-acetyl-3~hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan, som smeltet mellom 152 og 154°C etter utkrystallisa-sj on fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 63,5 H, 6,2%

<C>19<H>20°7 krever: c> 63,3 H, 5,6%

1,3-bis(4-acetyl-3_hydoksyfenoksy)-2-hydroksypropan ble kondensert med dietyloksalat som beskrevet i eksempel 1 (b) og det oppnådde 1,3-bis(2-etoksykarbonylkromon-7~yloksy)-2-hydroksypropan smeltet mellom 178 og l80°C etter krystallisasjon fra vandig dioksan.

Analyse:

Funnet: C, 62,2 H, 4,5%

<C>27<H>24°11 krever: c> 61,8 H, 4,6%

Esteren ble hydrolysert som i eksmepel 5 (c) og ga etter krystallisasjon fre dioksan-vann l,3-bis(2-karboksykromon-7-yloksy)-2-hydroksypropanmonohydrat som smeltet mellom 155 og l65°C. Analyse:

Funnet: C, 56,8 H, 3,7%

<C>23<H>l6°llH2° krever: c>- 56,8 H, 3,7%

Dinatriumsaltet av denne syre ble fremstilt som i eksempel 5 (c).

Eksempel 28.

Dinatiumsaltet av l, 2- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksymetyl) benzen.

1.2-bis(brometvl)benzen ble kondensert med

2,6-dihydroksyacetofenon som beskrevet i eksempel 1 (a) og ga etter krystallisasjon fra etanol 1,2-bis(acetyl-3-hydroksyfenoksymetyl)benzen, smeltepunkt 148-153°C.

Analyse:

Funnet: C, 70,5 H, 5,4%

C24H22°6 krever: c> 70,9 H, 5,5%

Diketonet ble kondensert med dietyloksalat som i eksempel 1 (b) og ga 1,2-bis(2-etoksykarbonylkromon~5-yloksymetyl)benzen som smeltet mellom 204 og 2Q.6°C.

Analyse:

Funnet: C, 68,1 H, 4,55%

C32<H>26°10 krever: c><g>7,4 H, 4,6%

Esteren ble forsåpet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c) og man oppnådde dinatriumsaltet som tetrahydratet.

Analyse:

Funnet: C, 54,0 H, 3,3%

<C>28<H>l6Na2°10<l>jH20 krever: c> 53,3 H, 3,8%

Eksempel 29-

Dintriumsaltet av 1, 3~ bis( 2- karboksykromon- 6- yloksy)- 2- hydroksypropan.

Kinacetofenon ble kondensert med epiklorhydrin som beskrevet i eksempel 17 (a) og ga etter krystallisasjon fra vandig metanol 1,3-bis(3-acetyl-4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt 127-129°C.

Analyse:

Funnet: C, 62,6 H, 5,7%

C19H20°7 krever: c><g>3,3 H, 5,6%

Ketonet ble kondensert som beskrevet i eksempel 1 (b) med dietyloksalat, og ga 1,3-bis(2-etoksykarbonylkromon-6-6yloksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt l87-l89°C etter utkrystallisasjon fra etanol-dioksan-vann.

Analyse:

Funnet: C, 62,0 H, 4,3%

G27H24°11 krever: C' 61,8 E' ^

Hydrolyse av denne ester som beskrevet i eksempel 17 (c) ga l,3-bis(s-karboksykromon-6-yloksy)-2-hydroksypropandi-hydrat, semltepunkt 268-270°C (fra etanol-dioksan-vann).

Analyse:

Funnet: C, 55,0 H, 3,3%

<C>23<H>l6°ll2H2° krever: c» 54,7 H, 3,9%

Dinatriumsatlet av denne syre ble fremstilt som beskrevet i eksmepel 5 (c).

Eksempel 30-

Dinatriumsaltet av 1- ( 2- karboksykromon- 5- yloksy )- J> -( 2- karboksykromon-6- yloksy)- 2- hydroksypropan.

Kinacetofenon ble kondensert med epiklorhydrin som,beskrevet i eksmepel 15 (a) og ga etter krystallisasjon fra petroleter (kokepunkt 60-80°C) 5-(2,3-epoksypropoksy)-2-hydroksyacetofenon, smeltepunkt 76-69°C.

Analyse:

Funnet: C, 64,0 H, 5,6%

<C>11<H>12°4 krever: C, 63,45 H, 5,8%

Dette epoksyd ble kondensert med 2,6-dihydroksyacetofenon som beskrevet i eksempel 15 (b) og ga l-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-3-(3-acetyl-4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt 185 og 186°C etter krystallisasjon fra etanol.

Analyse:

Funnet: C, 63,5 H, 5,6%

C19H20°7 krever: C' 63j3 Hj 5' 6%

Denne forbindelse ble kondensert med dietyloksalat som beskrevet i eksempel 1 (b) og etter krystallisasjon fra etanol oppnådde man ll(2-etoksykarbonylkromon-5-yloks-)-3-(2-etoksykarbonylkromon-6-yloksy_)-2-hydroksypropan, smeltepunkt l64-l66°C. Analyse:

Funnet: C, 62,4 H, 4,5%

<C>27<H>24°11 krever: c> 61,8 H, 4,6%

Denne ester ble hydrolysert til dinatriumsaltet ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 (c).

Eksempel 31-

Dinatriumsaltet av 1-(. 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 3~( 2- karboksykromon-8- yloksy)- 2- hydroksypropan.

2-(2,3-epoksypropoksy)-6-hydroksyacetofenon ble kondensert me.d 2,3-dihydroksyacetofenon som beskrevet i eksempel 15 (b) og ga etter krystallisasjon fra etanol samt dioksan l-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-3~(3-acetyl-2-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan som smeltet mellom 166 og l69°C.

Analyse:

Funnet: C, 63,6 H, 5, 7%

CigH2007 krever: C, 63,3 H, 5,6%

Etter kondensasjon med dietyloksalat, som beskrevet i eksempel 1 (b), ga denne forbindelse 1-(2-etoksykarbonyl-jromon-5-yloksy )- J>-(2-etoksykarbonylkromon-8-yloksy )-2-hydroksypropan som smeltet mellom 162 og 165°C etter utkrystallisasjon fra etanol. Analyse:

Funnet: C, 6l,6 H, 4,75%

C27H24°11 krever: c> 6l>8 H> h, >^ °

Denne ester ble forsåpet som beskrevet i eksempel 1 (c), og man oppnådde dinatriumsaltet.

Eksempel 32.

Dinatriumsaltet av 1, 8- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) oktan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble kondensert med 1.8- dibromoktan som beskrevet i eksempel 1 (a) og ga etter krystallisasjon fra benzen 1,8-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)oktan, smeltepunkt 107-109°C.

Analyse:

Funnet: C, 69,6 H, 7 ,255?

<C>24<H>30°6 krever: c><g>9>5 H, 7,3%

Dette diketon ble omsatt med dietyloksalat

på vanlig måte (eksempel 1 (b)) og etter krystallisasjon fra etanol, oppnådde man 1,8-bis(2-etoksykarbonylkromon-5-yloksy)oktan, smeltepunkt 139-l4l°C

Analyse: ,

Funnet: C, 66,0 H, 6,0%

C32<H>3l|010 krever: C, 66,4 H, 5,9%

Hydrolyse av denne ester som beskrevet i eksempel 5 (c) ga 1,8-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)oktanmonohydrat med ubestemt smeltepunkt.

Analyse:

Funnet: C, 61,1 H, 5,4%

<C>28<H>26°10H2° krever: c> 62>2 H» 5,2%

Dinatriumsaltet av denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5 (c).

Eksempel 33-

Dinatriumsaltet av l, 9- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) nonan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble kondensert med 1.9- dibromnonan som beskrevet i eksempel 1 (a) og ga etter krystallisasjon fra etanol 1,9~bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)nonan, smeltepunkt 55-59°C

Analyse:

Funnet: C, 69,7 H, 7,5%

C25<H>32°6 krever: c> 70,1 H, 7, 5%

Dette diketon ble kondensert med dietyloksalat som beskrevet i eksempel 1 (b), og ga etter krystallisasjon fra etanol en l,9-bis(2-etoksykarbonylkromon-5-yloksy)ninan som smeltet mellom 128 og 129°C.

Analyse:

Funnet: C, 66,4 H, 5,2%

<C>33<H>36°10 krever: c~ > 66>9 H, 6,1%

Hydrolyse av denne ester som beskrevet i eksempel 5 (c) ga 1,9 bis(2-karboksykromon-5-yloksy)nonan som etter kry-stallinsk utfelling ga dioksan samt petroleter (kokepunkt 60-80°C), hadde et smeltepunkt mellom 123 og 127°C.

Analyse:

Funnet: C, 64,5 H, 5, 7%

C29<H>28°10 krever>: c> 64»9 H, 5,3%

Dinatriumsaltet av denne syre ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5 (c).

Eksempel 34.

Dinatriumsaltet av 1, 2- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) etan.

2,6-dihydroksyacetofenon ble kondensert med 12,-dibrometan som beskrevet i eksempel 1 (a), og man oppnådde 1,2-bis(2-acetyl-3~hydroksyfenoksy)etan, som smeltet mellom 188 og l89°C etter krystallisasjon fra eddiksyre.

Analyse:

Funnet: C, 65,7 H, 5,4%

Cl8Hl8°6 krever: c» 65,4 H, 5,5%

Kondensasjon av denne forbindelse med dietyloksalat ble utført som beskrevet i eksempel 1 (b) og ga etter krystallisasjon fra dioksan 1,2-bis(2-etoksykarbonylkromon-9-yloksy)etan som smeltet mellom 264 og 265°C

Analyse:

Funnet: C, 63,0 H, 4,7%

Q26<H>22°10 krever: • c> 63>15 H, 4,5%

Denne ester ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 17 (c) og ga 1,2-bis(2-karboksykromon-5_yloksy)etan, som smeltet mellom 262 og 263°C.

Analyse:

Funnet: C, 59,6 H, 3,1%

<C>22<H>l4°10 krever>: c> 60,3 H, 3,2%

Dinatriumsaltet av denne syre ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5 (c).

Undersøkelse av fremstilte forbindelsers terapeutiske egenskaper.

Aktiviteten av de nye bis kromonylforbindelser er blitt bedømt ved antigen inhaleringsproøve på frivillige pasi-enter som led av spesifikk allergisk astma. Graden av astma som ble fremkalt ved inhaleringen av et antigen overfor hvilke de frivillige var følsomme, kan måles ved gjentatt bedømmelse av økningen i luftveimotstanden.

Et egnet spirometer ble brukt for å måle det forserte expiratoriske volum i ett sekund (F.E.V.^ q) og følgelig også forandringen i luftveimotstanden. En forbindelses anti-allergiske aktivitet ble anslått fra forskjellen mellom maksimum prosent F.E.V.^ Q reduksjon som fulgte etter kontroll og prøveforsøk etter medisintil-førsel under identiske ekseperimentelle betingelser.

Sålede:

De forbindelser som skulle prøves, ble til-ført som aerosol ved inhalering i 5 minutter,. 2 timer før forsøket ble utført. Forbindelsene ble oppløst i sterilt vann ved en konsentrasjon på 0,5$ og ble aerosolisert fra en Wright nebulisator, hvis luftstrøm var 10 liter/minutt, og som totalt fremdrev 5 mg av forbindelsen. Den følgende tabell viser den beskyttelse, som ble oppnådd med en lang rekke av de nye bis-kromonylforbindelser.

Kliniske undersøkelser med 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i form av sitt dinatriumsalt, heretter angitt som forbindelse A, er blitt foretatt på frivillige med kliniske bevis på allergisk astma. Hos noen av de frivillige ble astmaen identifisert som extrinisk astma, dvs. den ble fremkalt ved spesiefikk antigen. Hovedmengden av de frivillige led imidlertid av intrinisk astma, dvs. man fikk ikke utslag ved en lang rekke hud- og aerosolprøver.

I de tilfeller hver de frivillige led av extrinisk astma, var det mulig å fastslå graden av beskyttelse kvanti-tativt, ved å bruke den■prøvefremgangsmåte som er beskrevet nedenfor.

Hos de som led av intrinisk astma, kunne den terapeutiske effekten av forbindelse A fastslåes subjektivt samt ved objektive prøver av lungefunksjonen.

Resultatene av de kliniske undersøkelser kan oppsummeres på følgende måte: (1) Inhalering av forbindelse A i doser på 1-20 ml gjentatt ved 4-8 timers intervaller tolereres meget bra man kunne ikke observere noen bivirkninger eller andre tegn på toksisitet under en kontinuerlig prøveperiode på 5 måneder. (2) Den terapeutiske effekt av forbindelse A er tydelig i løpet av 4 timer, men øker i flere dager med kontinuerlig terapi, og når et maksimum i løpet av 1 til 2 uker. En dose på 2-6 mg hver 4. til 6. time gir en betydelig forbedring, noe som kan iises ved objektive prøver av lungefunksjonen i milde tilfelle.

I mer alvorlige tilfelle, er det nødvendig med doser på opptil 20 mg ved hver 4. til 6. time for å frembringe en signifikant forbedring.

I kvantitative objektive prøver har man funnet at forbidnelse A, tilført i en dose på 20 mg gir opptil 84% beskyttelse 2 timer etter tilføring, opptil 70% beskyttelse 4 timer etter innføring og merkbar beskyttelse, f.eks. ca. 20% beskyttelse 18 timer etter tilføring.

Subjektiv forbedring inbefafcfcer vanligvis:

(a) Reduksjon av brysttranghet,

(b) Øket toleranåe overfor mosjon, og (c) Redusert sputumvolum og hoste.

En stopp i behandlingen med forbindelse A ble fulgt av et tilbakefall i løpet av 48 timer i mer alvorlige tilfelle, eller etter 7 til 14 dager i mildere tilfelle.

Den akutte in vivo toksisitet av forbindelse

A er i rotter meget lav, dvs. LD^Q er minst 1000 mg/kg.

Claims

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser med formelen: 1 2 3 4 5 6 hvor R , R , R , R , R og R er like eller forskjellige grupper og er hydrogen, halogen eller lavere alkyl, idet fortrinnsvis alle grup-12 3 4 5 6 pene R ,R , R , R , r og R er hydrogen, X er en rettkjedet eller forgrenet alkylen eller alkenylenrest med 2-12 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av-en fenylenrest eller ett eller flere oksygenatomer og/eller substituert med en eller flere hydroksy- eller lavere alkoksygrupper og/eller inneholdende en eller flere karbonylgrupper, og M er et alkalimetall, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor R ,R2,R^,R ,R5,R^ ag X har samme betydnigg som angitt ovenfor, R 14er hydrogen eller en alkoholrest, omsettes med en alkalimetallforbindelse.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsforbindelser hvor R"*" R alle er hydrogen, X er 2-hydroksy-trimetylen og gruppen -0-X-O- er bundet til 5_stillingene i kromondelene.