NL9101764A - Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3 receptor. - Google Patents
Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3 receptor. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9101764A NL9101764A NL9101764A NL9101764A NL9101764A NL 9101764 A NL9101764 A NL 9101764A NL 9101764 A NL9101764 A NL 9101764A NL 9101764 A NL9101764 A NL 9101764A NL 9101764 A NL9101764 A NL 9101764A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- aryl
- alkyl
- isothiourea
- derivative
- Prior art date
Links
- 0 C/I(/*)=C\NC=C Chemical compound C/I(/*)=C\NC=C 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-L
Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe imidazoolderivaten die een agonistische of antagonistische werking op de histamine H3-receptor hebben. In het bijzonder betreft het hier isothioureum-, guanidine- en amidine-deri-vaten. Verder heeft de uitvinding betrekking op de synthese van dergelijke verbindingen, een farmaceutisch preparaat waarin dergelijke verbindingen worden toegepast, het gebruik van de verbindingen voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat en een werkwijze voor het therapeutisch beïnvloeden van het histaminerge systeem.
Naast de reeds langer bekende histamine H.,- en H2-receptoren is in het menselijk lichaam ook een derde type histaminereceptor aanwezig, de zogeheten H3-receptor. De H3-receptor is een presynaptische receptor, hetgeen wil zeggen dat hij zich bevindt op een cel die histamine afgeeft en dat stimulering van de receptor leidt tot remming van de histam-ine-afgifte. Daarnaast beïnvloedt stimulering van de H3-receptor ook de afgifte van andere neurotransmitters, zoals bijv. serotonine en acetylcholine. H3-receptoren komen voor in het centrale en perifere zenuwstelsel, het longweefsel, de darmen en waarschijnlijk ook in de milt, de huid en het maag-darmkanaal. Er zijn reeds een aantal verbindingen beschreven met effect op H3-receptoren. Voor een overzicht zie Schwartz et al., Agents and Actions 30, 1/2 (1990) p. 13-23.
Chemische verbindingen kunnen de histamine H3-receptor stimuleren of blokkeren (zie Timmerman, J. Med. Chem. 33, p. 4-11 (1990)). Gevonden werd nu een groep van nieuwe imidazoolderivaten die een agonistische of antagonistische werking op de histamine H3-receptoren vertonen.
Deze derivaten worden voorgesteld door de algemene formule: waarin:
Z een groep is met de formule (CH2)m, waarbij m = 1-5, of een groep is met de formule:
, waarbij R6 = (C., - C3)alkyl R7 = (C, - C^alkyl; waarin Z eventueel nog andere substituenten kan bevatten, welke zodanig gekozen zijn dat de activiteit van het derivaat niet negatief beïnvloed wordt; X de betekenis heeft van S, NH of CH, .
R1 de betekenis heeft van waterstof, (C1 - C3)alkyl-, arylfC, - C10)alkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is, aryl, (C5 - C7)cycloalkyl(C., - C10)alkyl-, of een groep met de formule:
9 waarbij η = 1 - 4, R8 = aryl, aryl(C,, - C10)alkyl-, (Cs - C7) cycloalkyl- of (C5 - C7) cycloalkyl (C1 -C10)-alkyl- en Rp = waterstof, (C1 - C10)alkyl-of aryl; R2 en R5 de betekenis hebben van waterstof, (G, - C3)alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; R3 de betekenis heeft van waterstof, (C, - C3)alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; en R4 de betekenis heeft van waterstof, nitro-, cyano-, halogeen-, amino-(C1 - C3)alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is, waarbij aryl = fenyl, gesubstitueerd fenyl, naftyl, gesubstitueerd naftyl, pyridyl of gesubstitueerd pyridyl.
Agonistische activiteit wordt vooral vertoond door verbindingen van formule I, waarin R.,, R2, R3, R4 en Rg waterstof zijn, m gelijk is aan 2, en X is S of NH. De verbinding S-[2-(4-imidazolyl)ethyl]isothioureum heeft een sterke agonistische activiteit en verdient daarom de voorkeur.
Antagonistische activiteit wordt vooral vertoond door verbindingen van formule I, waarin R3, R4 en R5 waterstof zijn; m > 1; R1 een groep is met de formule -(CH2)nR10, waarbij R10 aryl of gesubstitueerd aryl is, n>l en X is S of NH, of door verbindingen van formule I, waarin R3, R4 en Rg waterstof zijn; m gelijk is aan 1, 2 of 3; en R1 een groep is met de formule
waarbij φ aryl is, r gelijk is aan 1,2 of 3; en R,, waterstof, (C.,-C10)alkyl of aryl is. De verbindingen S-[2-(imida-zol-4-yl)ethyl]-N-(2-fenylethyl)isothioureum, N-[2-(ben-zylthio)ethyl]-S-[3-(imidazol-4-yl)propyl]isothioureum, N-benzyl-S-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]isothioureum, S- [ 3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(2-fenylethyl)isothioureum, s-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(3-fenylpropyl)isothioureum, s-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(4-fenylbutyl)isothioureum, S-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(4-chlorobenzy1)isothioureum en N-(cyclohexylmethyl)-S-[3-(4(5)imidazolyl)propyl]isothi-oureum hebben een sterke antagonistische werking en verdienen derhalve de voorkeur.
De verbindingen van formule I kunnen in het algemeen op voor analoge verbindingen bekende wijze worden gesynthetiseerd. Gunstige methoden voor het synthetiseren bestaan in condensatie van imidazool met de algemene formule:
(11) waarin Y de betekenis heeft van Br, OH, of O-alkyl, met een thioureum-derivaat met de algemene formule:
(III) of in condensatie van een imidazool van formule II waarin Y de betekenis heeft van NH2, met een isothioureumderivaat met de algemene formule:
(IV) waarbij in de formules III en IV R de betekenis heeft van waterstof, (Cj-C·,,,)alkyl-, aryl(C.,-C10) alkyl- of aryl, en R12 de betekenis heeft van (G|-C10)alkyl. Als oplosmiddelen worden polaire oplosmiddelen toegepast, zoals ethanol of propanol.
De condensatie wordt uitgevoerd bij temperaturen tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het oplosmiddel gedurende 30 minuten tot 10 uren. De reacties vinden plaats in zuur milieu, bijvoorbeeld in broomzuur, of onder neutrale omstandigheden. Het verkregen produkt kan op de gebruikelijke wijze worden opgewerkt. Verder is het desgewenst mogelijk de verkregen verbindingen van formule I in andere verbindingen van formule I om te zetten.
VOORBEELD 1
Synthese van N-benzyl-S-[2-(imidazol-4-yl)ethyl]isothioureum dipikraat (VUF 9028) 3,5 gram (13,7 mmol) 4(5)-(2-broomethyl)imidazool.HBr en 2,3 gram N-benzylthioureum werden 60 uur in 30 ml ethanol onder terugvloeikoelinggekookt. De ethanol werd afgedampt en het produkt werd gezuiverd door middel van kolomchromato-grafie, met gebruik van methanol/ethylacetaat als eluent.
Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt en het residu opgelost in methanol waaraan 10 gram pikrinezuur in methanol werd toegevoegd. Na toevoegen van water ontstond een olie, welke na roeren met water vast werdi De vaste stof met smeltpunt 166,9-169,8°C werd vervolgens afgefiltreerd.
De NMR-resultaten van deze verbinding staan vermeld in Tabel 1.
VOORBEELD 2
Analoog aan de bereidingswijze van VUF 9028 uit voorbeeld 1 werd een aantal verbindingen gesynthetiseerd met de formule:
De betekenissen van n en R, het oplosmiddel van de conden-satiereactie en de smeltpunten van de verbindingen worden gegeven in onderstaande tabel. De NMR-resultaten staan weergegeven in Tabel 1.
Verbinding R n m smeltpunt zout· oplosmiddel VUF 8397 H 0 2 174-176°C 2HBr 2-propanol VUF 9029 H 2 2 177-185°C 2HBr ethanol VUF 9030 H 3 2 152-155°C dipikr. ethanol VUF 9031 H 4 2 136-139°C 2HBr ethanol VUF 9051 CH3 2 2 152-156°C 2HBr ethanol VUF 9107 C6H5 1 3 155-160°C 2HBr ethanol VUF 9151 C6H5 2 3 178-183°C 2HBr ethanol VUF 9152 C6H5 3 3 177-184°C 2HBr ethanol VUF 9153 4-ClC6H4 1 3 200-205°C 2HBr ethanol VUF 9163 c-C^ 1 3 137-153°C dipikr. ethanol VUF 4571 C6H5 4 3 112-134°C dipikr. ethanol VOORBEELD 3
Synthese van N-[2-(imidazol-4-yl)ethyl]-N'-phenyl guanidine dipikraat (VUF 9006)
Stap 1:
Synthese van S-ethyl-N-fenylisothioureum.
4 gram N-fenylisothioureum (33 mmol) en 5 ml ethylbromide werden 10 uur in ethanol onder terugvloeikoeling gekookt. Hieraan werd nogmaals 5 ml ethylbromide toegevoegd. Het reactieverloop werd gevolgd met dunnelaagchromatografie (ethylacetaat / petroleumether 3:7). Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt en het residu gekristalliseerd uit ethanol / ethylacetaat.
Stap 2: 15 mmol histamine. 2HC1 werd toegevoegd aan 30 mmol natrium-ethanolaat in ethanol (bereid door 30 mmol natrium op te lossen in ethanol). Vervolgens werd een half uur onder terugvloeikoeling gekookt, waarna het mengsel in ijs afge-koeld werd en het gevormde NaCl afgefiltreerd werd.
Aan het filtraat werd 15 mmöl S-ethyl-N-fenylisothioureum toegevoegd. Het reactiemengsel werd aansluitend 35 uur onder terugvloeikoeling gekookt (Controle met dunnelaagchromatografie (ethylacetaat / petroleumether 1:1, verzadigd met ammoniak)). Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt en het residu opgenomen in methanol. Hieraan werd 35 mmol pikrinezuur in methanol toegevoegd. Het produkt werd afgescheiden door het toevoegen van water en werd vervolgens gekristalliseerd uit methanol / water. Het smeltpunt was 235-238°C.
Analoog aan de synthese van'VUF9006 werd N-[2-(imidazol-4-yl)ethyl]-N’-phenyl-ethylguanidine dipikraat (VUF 9007; smeltpunt 196-198°C) bereid. De NMR-resultaten staan vermeld in Tabel 1.
VOORBEELD 4
Analoog aan voorbeeld 1 werden verbindingen gesynthetiseerd met de formule:
De betekenissen van de symbolen m, X en R, het oplosmiddel van de condensatiereactie en de smeltpunten van de verbindingen worden gegeven in onderstaande tabel. De NMR-resulta-ten staan vermeld in tabel 1.
Verbinding m X R smeltpunt zout oplosmiddel VUF 8404 2 S H 233-235°C 2HBr 2-propanol VUF 8405 3 NH H 145-148°C dipikr. ethanol VUF 8409 2 S C6H5 106-109eC dipikr. ethanol VUF 8414 3 S H 126-133°C dipikr. ethanol VOORBEELD 5
Analoog aan voorbeeld 1 werden verbindingen gesynthetiseerd met de formule:
De betekenissen van de symbolen m, X en R, het oplosmiddel van de condensatiereactie en de smeltpunten van de verbindingen staan in onderstaande tabel. De NMR-resultaten staan vermeld in tabel 1.
Verbinding m X R smeltpunt zout oplosmiddel VUF 8325 2 S H 210-212°C 2HBr ethanol VUF 83100 2 NH H 222-223°C 2HC1 ethanol VUF 8621 2 S CH3 180-181°C 2HBr water TABEL 1. NMR-resultaten van de in de beschrijving genoemde verbindingen
VERBINDING VUF8405 1,64 ppm quintet J - 7,3 Hz 2H
AGONISTEN 2,38 - 2,84 ppn multiplet 4H
VUF 8325 3,06 ppn triplet J “ 7,0 Hz 2H 3»06 " 3'56 PP® multiplet 4H
3,56 ppm triplet J - 7,0 Hz 2H 3'80 ppm «Ingiet 2H
7.61 ppm slnqlèfc 1H 7,26 - 7,44 ppm multiplet 6H
9,01 - 9,27 ppm multiplet 5H 8,60 pp" «Ingiet 4H
Vuf 8621 2,93 ppm «Ingiet 3ll 9,02 ppm «ingiet 1H
3.07 pp» triplet 0 - 6.8 Hz 2.1 2·56 pp’ triplet J ' '·" "* 2H
3.59 ppm triplet 3 - 6,8 Hz 2H 2 ·03 PP· tripl<!t J " 6'8 2"
7.60 pp» elnglet lil 3,26 - 3,70 pp. .ultlpl.t <H
9,11 pp. doublet J - 1,3 Hz 1H 5·»° pp" elnglet 1H
7,10 - 7,56 ppm multiplet 11H
8,60 ppm «ingiet 411
AHTAGOHISTEH 9'02 pp“ 1H
VUF9028 3,06 pp» triplet J - 6.9 !H *'54 PP" q"lnlCt J ’ 6'β 2"
3,5« ppm triplet J- 6,9 21. 2,60 - 2,9« PP« multiplet 4H
. . 3,20 ppm triplet «J 6,8 Hz 2H
4.58 ppm . elnglet 2H
_ ... t 3,30 - 3,68 ppm multiplet 2H
7.29 - 7,49 ppm multiplet 6H t > ff
, c·» . ... 3'78 PP® «Ingiet 2H
7.52 ppm «ingiet. 4H
_ , 7,28 - 7,42 ppm multiplet 6H
8.62 ppm «Ingiet 1H
... ... 8,60 ppm «ingiet 4H
9.08 ppm · doublet J = 1,3 Hz 1H
, 9,00 ppm doublet J « 1,0 Hz 1H
ÏÜE2P22 2,90 ppm triplet J - 7,5 Hz 2H «ff
_ VUF9107 1.86-2,05 ppm multiplet 2H
3,00 ppm triplet J « 7,0 Hz 2H -jitZAYX ' ' v
• · 2.76 ppm triplet J 7,5 Hz 2H
3.50 - 3,69 ppm multiplet 4H
, 3,20-3,51 ppm multiplet 7H
7,21 - 7,35 ppm multiplet 5H ' " e
, „ . , . 4,60 ppm elnglet 2H
7.58 ppm «ingiet ih
_ 7,26-7,52 ppm multiplet 6H
9.16 ppm doublet J - 1,3 Hz 1H
VT1F9030 1,06 pp. gelntet J - 7,. Hz 2H 5'01 PP" d°Ublrt J ' “
2.62 pp. triplet J . 7,4 Hz 2H .· ^81^98 pp» «ultlpl.t 2H
, . . 2,73 ppm triplet J - 7,5 Hz 2H
3.05 ppm triplet J - 6.9 Hz 3H rr -........ — -
ff nnpiet u t>,y nz 2H 2,89 ppn triplet J - 7,0 HZ 2H
- 3,24 r 3,38 ppm multiplet 2H , , . . „ _ . „ „„
3,22 ppm triplet J 7,0 Hz 2H
3.51 ppm triplet J - 6,9 Hz 2H , , , .
3,34 ppm elnglet 61! 7.16 - 7,39 ppn multiplet · 5H , t .
. 3,52-3,68 ppm multiplet .2H
7.53 ppm «inqlet iu
. m . . . 1M 7,20-7,40 ppm multiplet 5H
8,61 ppm elnglet 4H „ Ja , , .
7.48 ppm «ingiet 1H
9.06 ppm doublet j 1,3 Hz ih
9,02 ppm doublet J 1,3 Hz IH
VQF9031 1,45 - 1,71 ppm multiplet 4H «ff
VIIF9152 1.78-2.06 DDm multiplet 4H
2.60 ppm triplet 2H ^ » « ff f
r * 2,64 ppm triplet J - 7,6 Hz 2H
3,05 ppm triplet J - 6,8 Hz 2H
. 4 2,77 ppm triplet J - 7,3 Hz 2H
3.30 - 3,45 ppm multiplet 2H
3,19-3,50 ppm multiplet 10H
3.60 ppm triplet Jt - 6,8 Hz 2H .
7,18-7,40 ppm multiplet 5H
7.13 - 7,46 ppm multiplet 5H . , .
7.49 ppm «Ingiet IK
7.60 ppm «Ingiet IH
* 9,01 ppn doublet J - 1.3H 1H
9.13 ppm doublet J - 1,4 Hz 1H
VUF9153 1,86-2,06 ppm multiplet 21!
VUF9Q51 2.80 - 3.0fi nnm mitlHnleh iH
-F.maA*. · ' W 1 **’ ™ 2,77 ppm triplet J » 7,2 Hz 211 3.50 - 3,68 ppm multiplet 4H , . ^
3,22-3,49 ppm multiplet 6H
7.18 - 7,40 pp. nultlplet 5„ ,,60pp. .ie,lel 2H
7,57 PP» elnglet 7,12-7,50 pp„ „itlplet 9,09 ppm «Ingiet IH , . . . _
9,04 ppm doublet J m 1,311 IH
VUF9006 2,90 ppm triplet J - 6,3 Hz 2H
VOF9163 0,80-1,77 ppm multiplet 11H
3.51 ppm triplet J - 6,3 Hz 2H
1,86-2,03 ppn multiplet 2H
7.14 - 7,50 ppm multiplet 5H ' '*
^ H 2,74 ppm triplet J - 7,0 Hz 2H
7,69 - 7,86 ppm multiplet 2H .....— " K 3,08-3,25 ppm multiplet «h 8,59 ppm «ingiet 4H „ . . . -- 3,35 ppm «ingiet ? ioh 8,97 ppn «ingiet IH ^ t ·? VUF9007 2,74 - 2,92 ppm'iüitïpiëï ‘ ...... 4H ' PP* «ingiet ih
3,32 - 3,51 ppm multiplet 4H 8'49 PP* elB*let 4H
„ _ _ . . , . , 8,98 ppm doublet J ~ 1,311 ih
7.18 - 7,50 ppm multiplet 6H
„ M „ , VUF4571 1,47-1,70 ppm multiplet 4H
8,63 ppm «ingiet 4H r 1,84-2,03 ppm multiplet 2» 9.05 ppm doublet IH « · ff f
2,42-2,66 ppm multiplet 50H
ÏHÖLttA 2,66 ppn triplet J - 6,3 Hz 2H ,, ff f
2,74 ppm triplet J « 7,2 Hz 2H
3.06 ppm triplet J - 6,3 Hz 2H
3,19 ppm triplet J - 7,2 Hz 2H
3,40 - 3,72 ppn multiplet 4H
3,26-3,38 ppm multiplet 2H
3,81 ppm «Ingiet 2H .
y 3,46 ppm multiplet ioh
7,28 ppm elnglet 5H
7,11-7,35 ppn multiplet SH
7,58 ppm «Ingiet IH , , .
7,47 ppm «ingiet ih
9.07 ppm doublet J - 0,8 Hz IH
8,59 «ingiet 4H
Farmacologische experimenten
Van de diverse verbindingen werd de agonistische resp. antagonistische activiteit op de H3-receptor ten opzichte van histamine bepaald. De testmethoden die daarvoor toegepast werden zijn beschreven in Van der Werf et al., Agents and Actions 20, 3/4 (1987) p 239-243 en Menkveld et al., European Journal of Pharmacology, 186 (1990) p 343-347.
De resultaten van de experimenten staan vermeld in onderstaande tabellen. pA2 is de negatieve logarithme van de concentratie van de testverbinding waarbij de concentratie van de agonist moet worden verdubbeld om hetzelfde effect te krijgen als wanneer de antagonist afwezig is. pD2 is de negatieve logarithme van de concentratie van de testverbinding waarbij 50% agonistische activiteit wordt gemeten.
Tabel 2. Antagonistische activiteit
Verbinding pA2 testmethode vuf 8397 7,0 ratcortex VUF 9028 7,8 ileum cavia VUF 9029 8,0 ileum cavia VUF 9030 7,6 ileum cavia VUF 9031 7,7 ileum cavia VUF 9051 7,8 ileum cavia VUF 9006 5,8 ileum cavia VUF 9007 6,3 ileum cavia VUF 8404 7,4 ileum cavia VUF 8405 7,9 ileum cavia VUF 8409 6,6 ileum cavia VUF 8414 8,6 ileum cavia VUF 9107 8,8 ileum cavia VUF 9151 8,8 ileum cavia VUF 9152 8,3 ileum cavia VUF 9153 9,9 ileum cavia VUF 9163 8,8 ileum cavia VUF 4571 8,4 ileum cavia
Tabel 2. Agonistische activiteit
Verbinding pD2 testmethode VUF 8325 9,3 ratcortex VUF 8325 8,7 ileum cavia VUF 83100 7,4 ratcortex VUF 8621 7,3 ileum cavia
Farmaceutische preparaten, welke verbindingen van formule I als aktief ingrediënt voor het therapeutisch beïnvloeden van het histaminerge systeem bij mens en dier bevatten, hebben de vorm van poeders, suspensies, oplossingen, sprays, emulsies, zalven of crèmes en kunnen gebruikt worden voor locale toediening, intranasale, rectale, vaginale en eveneens voor orale of parenterale (intraveneuse, intradermale, intramusculaire, intrathecale etc.) toediening. Dergelijke preparaten kunnen bereid worden door het combineren (bijv. door mengen, oplossen etc.) van het aktie-ve bestanddeel van formule I in de vorm van een vrij zuur of zout met farmaceutisch acceptabele excipiënten met een neutraal karakter (zoals waterig of niet-waterige oplosmiddelen, stabilisatoren, emulgatoren, detergentia, additieven) , en verder indien nodig kleurstoffen en aromastoffen.
De concentratie van het aktieve ingrediënt in een farmaceutisch preparaat kan variëren tussen 0,1% en 100%, afhankelijk van de aard van de beïnvloeding en de wijze van toediening. Verder kan de dosis van het aktieve ingrediënt dat toegediend wordt variëren tussen 0,1 mg en 100 mg per kg 1ichaamsgewicht.
Claims (37)
1. Imidazool-derivaten met de algemene formule: waarin:
Z een groep is met de formule (CH2)m, waarbij m = 1-5, of een groep is met de formule:
, waarbij R6 = (C, - C3) alkyl r7 = - c3) alkyl; waarin Z eventueel nog andere substituenten kan bevatten, welke zodanig gekozen zijn dat de activiteit van het derivaat niet negatief beïnvloed wordt; X de betekenis heeft van S, NH of CH2; iR, de betekenis heeft van waterstof, (C1 - C3)alkyl-, aryl (O, - C10)alkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is, aryl, (C5 - C7)cycloalkyl(C1 - C10)alkyl-, of een groep met de formule
, waarbij n = 1 - 4, R8 aryl, arylfC, - C10)alkyl-, (C5 - C7) cycloalkyl- of (C5 - C7) cycloalkyl (C, -C10)alkyl- is en R9 waterstof, (C1 - C10)alkyl- of aryl is; R2 en Rj de betekenis hebben van waterstof, (C1 - C3)alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; R3 de betekenis heeft van waterstof, (C1 - C3)alkyl, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; en R4 de betekenis heeft van waterstof, amino-, nitro-, cyano-halogeen, (C., - C3)alkyl-, aryl of arylalkyl-, waarbij aryl eventueel gesubstitueerd is; waarbij aryl fenyl, gesubstitueerd fenyl, naftyl, gesubsti- tueerd naftyl, pyridyl of gesubstitueerd pyridyl is.
2. Imidazoolderivaten volgens conclusie 1, met de formule I, waarin R2, R3, R4 en R5 waterstof zijn, m gelijk is aan 2 en X is S of NH.
3. Imidazoolderivaten volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het derivaat S-[2-(4-imidazolyl)ethyl]iso-thioureum is.
4. Imidazoolderivaten volgens conclusie 1, met de formule I, waarin R3, R4 en R5 waterstof zijn; m is >1; R1 een groep is met de formule (CH2)nR10, waarbij R10 al dan niet gesubstitueerde aryl of cycloalkyl is, en n>l; en X is S of NH.
5. Imidazoolderivaten volgens conclusie 4, waarin R2 is waterstof; m is gelijk aan 2; en X is S.
6. Imidazoolderivaten volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het derivaat S-[2-(imidazol-4-yl)ethyl]-N-(2-fenylethyl)isothioureum is.
7. Imidazoolderivaten volgens conclusie 4, waarin R2 is waterstof; m is gelijk aan 3; en X is S.
8. Imidazoolderivaten volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het derivaat N-benzyl-S-[3-(4(5)-imidazo-ly1)propy1]isothioureum is.
9. Imidazoolderivaten volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het derivaat S-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(2-fenylethyl)isothioureum is.
10. Imidazoolderivaten volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het derivaat S-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(3-fenylpropyl)isothioureum is.
11. Imidazoolderivaten volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het derivaat S-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(3-fenylbuty1)isothioureum is.
12. Imidazoolderivaten volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het derivaat S-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(4-chlorobenzyl)isothioureum is.
13. Imidazoolderivaten volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het derivaat N-cyclohexylmethyl-S-[3-(4(5)-imidazolyl)propy1]isothioureum is.
14. Imidazoolderivaten volgens conclusie 1, met de formule I, waarin R3, R4 en R5 waterstofatomen zijn; m gelijk is aan 1,2 of 3; R1 een groep is met de formule
waarbij φ een arylgroep is, r gelijk is aan 1,2 of 3 en Rn waterstof, (C^C^)alkyl- of aryl is.
15. Imidazoolderivaten volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat m gelijk is aan 3, r gelijk is aan 2, R^ waterstof is en X is S of NH.
16. Imidazoolderivaten volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het derivaat N-[2-(benzylthio)ethyl]-S-[3-(imidazol-4-yl)propyl]isothioureum is.
17. Werkwijze voor het bereiden van imidazoolderivaten, met het kenmerk, dat verbindingen van formule I op voor analoge verbindingen bekende wijze gesynthetiseerd worden.
18. Werkwijze voor het bereiden van imidazoolderivaten, met het kenmerk, dat verbindingen van formule I worden bereid door condensatie van een imidazool-derivaat met de algemene formule:
(II) waarin Y de betekenis heeft van Br, OH, of O-alkyl; en een thioureumderivaat met de algemene formule:
(III) waarin R de betekenis heeft van waterstof, (C.,-C10)alkyl, aryl(C.,-C10)alkyl- of aryl, en R1Z de betekenis heeft van (C^OJalkyl-.
19. Werkwijze voor het bereiden van imidazoolde-rivaten volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat verbindingen van formule I worden bereid door condensatie van een imidazool-derivaat met de algemene formule: (II) waarin Y de betekenis heeft van NH2 en een thioureumdeivaat met de algemene formule
(IV)
20. Farmaceutisch preparaat met antagonistische of agonistische activiteit op de histamine H3-receptor, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding van formule I of farmacologische acceptabele zouten daarvan bevat.
21. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding van formule I of farmacologisch acceptabele zouten daarvan bevat, waarin R,, R2, R3, R4 en Rg waterstofatomen zijn; m gelijk is aan 2; en X is S of NH.
22. Farmaceutische preparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel S-[2-(4-imidazolyl)ethyl]isothioureum of een farmacologisch acceptabel zout daarvan bevat.
23. Farmaceutische preparaat volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding van formule I of farmacologisch acceptabele zouten daarvan bevat, waarin R3, R4 en R5 waterstofatomen zijn; m >1; R1 een groep is met de formule (CH2)nR10, waarbij R10 al dan niet gesubstitueerde aryl of cycloalkyl is, η > 1 en X is S of NH.
24. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding van formule I of farmacologisch acceptabele zouten daarvan bevat waarin R2 is waterstof; m is gelijk aan 2; en X is S.
25. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel S-[2-(imida-zol-4-yl)ethyl]-N-(2-fenylethyl)isothioureum of een farmacologisch acceptabel zout daarvan bevat.
26. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding van formule I of farmocologische acceptabele zouten daarvan bevat, waarin R2 is waterstof, m is gelijk aan 3; en X is S.
27. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel derivaat N-benzy1-S-[3-(4(5)-imidazoly1)propy1]isothioureum bevat.
28. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel derivaat S-[3-(4(5) -imidazoly1)propyl]-N-(fenylethyl)isothioureum bevat.
29. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel derivaat S-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(3-fenylpropyl)isothioureum bevat.
30. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel derivaat S-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(4-fenylbutyl)isothioureum bevat.
31. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel derivaat S-[3—(4(5)-imidazolyl)propyl]-N-(4-chlorobenzyl)isothioureum bevat.
32. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel derivaat N-cyclohexylmethyl-S-[3-(4(5)-imidazolyl)propyl]isothioureum bevat.
33. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel een verbinding van formule I of farmacologisch acceptabele zouten daarvan bevat, waarin R3, R4 en R5 waterstof zijn; m = 1-3; R1 een groep is met de formule
waarbij φ aryl is, r gelijk is aan 1, 2 of 3 en Rt1 waterstof, (Cj-Cjq)alkyl- of aryl is.
34. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 33, met het kenmerk, dat m gelijk is aan 3, r gelijk is aan 2, Rn waterstof is en X is S of NH.
35. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel N-[2-(ben-zylthio)ethyl]-S-[3-(imidazol-4-yl)propyl]isothioureum of een farmacologisch acceptabel zout daarvan bevat.
36. Toepassing van een verbinding van formule I voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met ago-nistische of antagonistische werking op de histamine H3-receptor.
37. Werkwijze voor het therapeutisch beïnvloeden van het histaminerge systeem bij mens en dier, met het kenmerk, dat men verbindingen van formule I toedient.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES92906664T ES2108107T3 (es) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Derivados de imidazol que tienen actividad antagonista en el receptor h3 de histamina. |
| CA002104946A CA2104946A1 (en) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
| PCT/NL1992/000041 WO1992015567A1 (en) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
| DE69222757T DE69222757T2 (de) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazol-derivate mit antagonistischer aktivität auf den histamin-h3-receptor |
| EP92906664A EP0573542B1 (en) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazole-derivatives having antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
| JP4506423A JPH06505265A (ja) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | ヒスタミンｈ↓３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有するイミダゾール誘導体 |
| AU15418/92A AU662135B2 (en) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor |
| AT92906664T ATE159248T1 (de) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazol-derivate mit antagonistischer aktivität auf den histamin-h3-receptor |
| DK92906664.5T DK0573542T3 (da) | 1991-02-27 | 1992-02-27 | Imidazolderivater med antagonistisk aktivitet over for histamin-H3-receptoren |
| US08/476,032 US5837718A (en) | 1991-02-27 | 1995-06-07 | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor |
| GR970403203T GR3025554T3 (en) | 1991-02-27 | 1997-12-02 | Imidazole-derivatives having antagonistic activity on the histamine h3-receptor |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9100365 | 1991-02-27 | ||
| NL9100365A NL9100365A (nl) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9101764A true NL9101764A (nl) | 1992-09-16 |
Family
ID=19858953
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9100365A NL9100365A (nl) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. |
| NL9101764A NL9101764A (nl) | 1991-02-27 | 1991-10-22 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3 receptor. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9100365A NL9100365A (nl) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837718A (nl) |
| NL (2) | NL9100365A (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2013292519B2 (en) | 2012-07-19 | 2017-12-07 | Drexel University | Sigma receptor ligands for modulating cellular protein homeostasis |
| US11117870B2 (en) | 2017-11-01 | 2021-09-14 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating diseases |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758145A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Iso-thio-urees et derives |
| GB1431589A (en) * | 1973-07-13 | 1976-04-07 | Smith Kline French Lab | Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups |
| IL49528A (en) * | 1975-05-21 | 1980-11-30 | Smith Kline French Lab | Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4262125A (en) * | 1979-07-23 | 1981-04-14 | American Home Products Corporation | (1H-Imidazol-5-ylmethyl)isothioureas |
| DK221081A (da) * | 1980-05-31 | 1981-12-01 | Smith Kline French Lab | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyklylalkylanidiner mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade og en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter |
| US4503139A (en) * | 1983-05-09 | 1985-03-05 | Polaroid Corporation | Photographic products and processes and novel compounds |
| JPS6176465A (ja) * | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | ４−メチル−５−チオホルムアミジノメチルイミダゾ−ルジハイドロクロライド |
| NL8601585A (nl) * | 1986-06-19 | 1988-01-18 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine. |
| DE3631334A1 (de) * | 1986-09-15 | 1988-03-17 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB8916947D0 (en) * | 1989-07-25 | 1989-09-13 | Smith Kline French Lab | Medicaments |
| DE69222757T2 (de) * | 1991-02-27 | 1998-02-12 | Seed Capital Investments | Imidazol-derivate mit antagonistischer aktivität auf den histamin-h3-receptor |
-
1991
- 1991-02-27 NL NL9100365A patent/NL9100365A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-10-22 NL NL9101764A patent/NL9101764A/nl not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/476,032 patent/US5837718A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5837718A (en) | 1998-11-17 |
| NL9100365A (nl) | 1992-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
| AU662135B2 (en) | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor | |
| CN102046240B (zh) | 新的p2x7r拮抗剂及其应用 | |
| CA3002416A1 (en) | Benzimidazolyl derivatives for use as ferroportin inhibitors | |
| AU2005301133A1 (en) | Indole and benzimidazole derivatives | |
| GB2184447A (en) | A substituted triazolone | |
| PL177604B1 (pl) | Pochodne 5-aryloindolu | |
| DE69519666T2 (de) | Durch einen pyridinring substituierte thiazolidine und oxazolidine und ihre anwendung als hypoglykämische mittel | |
| BRPI0615690B1 (pt) | compostos heterocíclicos de hidroxamato, seus usos e composição farmacêutica | |
| CZ292909B6 (cs) | Deriváty thiadiazolu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| TW200808769A (en) | Therapeutic compounds | |
| CA2724293A1 (en) | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents | |
| AU2020348825B2 (en) | Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
| CZ280803B6 (cs) | Derivát 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadizolu nebo 5-amino-1,2,4-oxathiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ424599A3 (cs) | Deriváty ergolinu a jejich použití jako antagonistů receptoru somatostatinu | |
| CZ33794A3 (en) | Novel pyrazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| TW448163B (en) | New 1,2,5-trisubstituted 1,2-dihydroindazol-3-ones having anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immunomodulating and neuroprotective action, process for their preparation and their use as medicaments | |
| NL9101764A (nl) | Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3 receptor. | |
| CA2417259A1 (en) | Process for preparing arylacetylaminothiazoles | |
| JP2024508698A (ja) | 再生器官修復のためのｙａｐ転写活性の小分子アクチベーター | |
| DE19804085A1 (de) | 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| US3928361A (en) | 1-(Sulfamoylphenylalkyl)-3,5-dipyridyl-1,2,4 triazoles | |
| Kunikawa et al. | A novel 2, 4-diaminopyrimidine derivative as selective inhibitor of protein kinase C theta prevents allograft rejection in a rat heart transplant model | |
| PT96165A (pt) | Processo de preparacao de derivados do imidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6197286A (ja) | チエノ‐及びフロ‐〔２，３‐ｃ〕ピロール類、それらの製造法及びそれを含む医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |