NL9100960A - Dichlooranilineverbinding. - Google Patents

Description

UITTREKSEL

De onderhavige uitvinding voorziet in de verbinding (R)-(-)-4-amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]-hexyl]amino]methyl]benzeenmethanol, of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, werkwijzen voor zijn bereiding, farmaceutische formuleringen die het bevatten, en zijn gebruik in de geneeskunst. Deze optisch actieve verbinding heeft een stimulerende werking op P2~adrenoreceptoren. De gevormde geneesmiddelen zijn toe te passen voor de behandeling, verlichting of voorkoming van omstandigheden die verbeterd kunnen worden met een verbinding met selectieve P2~adreno-receptor-stimulerende werking.

Titel: Dichlooranilineverbinding.

De uitvinding heeft betrekking op een optisch actief dichlooranilinederivaat met een stimulerende werking op P2~adrenoreceptoren, op werkwijzen voor zijn bereiding, op farmaceutische samenstellingen die het bevatten en op zijn gebruik in de geneeskunst.

In onze Britse octrooibeschrijving No. 2187734A hebben · wij een nieuwe klasse fenethanolaminederivaten beschreven, inclusief het racemisch mengsel van de verbinding 4-amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]-methyl]benzeenmethanol (waarnaar hierna verwezen wordt met "Verbinding A"), met stimulerende werking op P2~adreno-receptoren.

Wij voorzien nu in een optisch isomeer van Verbinding A.

Derhalve volgens één aspect van de onderhavige uitvinding voorzien wij in de verbinding: (R)-(-)-4-amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]-hexyl]amino]methyl]benzeenmethanol, en zijn fysiologisch aanvaardbare zouten.

De (R)-isomeer van Verbinding A wordt in hoofdzaak vrij van de overeenkomstige (S)-isomeer verkregen.

De term "in hoofdzaak vrij" zoals hierin gebruikt, betekent dat de (R)-isomeer een enantiomere overmaat heeft van ten minste 90%, bij voorkeur 96%, en in het bijzonder 98%.

"Enantiomere overmaat" zoals hierin gebruikt, is een aanduiding van de relatieve verhouding van één enantiomeer ten opzichte van de ander, en is simpelweg het verschil in percentage tussen de verhouding van de twee enantiomeren. Derhalve, bijvoorbeeld, is een 75:25 verhouding van enantiomeren equivalent aan 50% enantiomere overmaat en een 95:5 verhouding equivalent aan een 90% enantiomere overmaat.

De verbinding volgens de uitvinding heeft een selectieve stimulerende werking op P2-adrenoreceptoren, welke bovendien van een uitzonderlijk voordelig profiel is. De stimulerende werking kan gedemonstreerd worden in de geïsoleerde trachea van de cavia waar de verbinding relaxatie van contracties geïnduceerd door PGF201 of van elektrische stimulatie veroorzaakt . De verbinding heeft eveneens een verlengde werkingsduur .

De verbinding overeenkomstig de uitvinding kan gebruikt worden in de behandeling of profylaxis van omstandigheden die bevattelijk zijn voor verbetering door een verbinding die selectieve stimulerende werking op 32~adrenoreceptoren bezit, in het bijzonder van ziekten geassocieerd met reversibele luchtwegenblokkering zoals asthma en chronische bronchitis. De verbinding volgens de uitvinding kan eveneens gebruikt worden in de therapie of profylaxis van ontsteking, allergie of allergische reactie. Verdere voorbeelden van omstandigheden die verlicht kunnen worden door toediening van een verbinding die selectieve 32~stimulerende werking bezit, zijn ontstekingen en allergische huidziekten, depressie, vroegtijdige weeën, groene staar en omstandigheden waarin er een voordeel in het verlagen van maagzuur is, in het bijzonder bij maagzweren en zweren in het spijsvertegingskanaal.

In een verder of alternatief aspect van de uitvinding voorzien wij daarom in de (R)-isomeer van Verbinding A of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan te gebruiken in de geneeskunst, meer in het bijzonder te gebruiken in de behandeling van omstandigheden welke verbeterd kunnen worden door toediening van een verbinding met een selectieve stimulerende werking op P2*-adrenoreceptoren.

In een ander aspect voorziet de uitvinding verder in een werkwijze voor de behandeling van een omstandigheid die bevattelijk is voor verbetering door een verbinding met selectieve stimulerende werking op P2~adrenoreceptoren in een zoogdier, inclusief de mens, omvattende toediening van een effectieve hoeveelheid van de (R)-isomeer van Verbinding A of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.

Eveneens wordt voorzien in een verder of alternatief aspect van het gebruik van de (R)-isomeer van Verbinding A of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, voor de bereiding van een medicijn voor de behandeling van een omstandigheid die verbeterd kan worden door een verbinding met selectieve P2~adrenoreceptor stimulerende werking.

Men moet begrijpen dat verwijzingen hierin naar behandeling zich eveneens kunnen uitstrekken naar profylaxis en de behandeling van gevestigde omstandigheden.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbinding volgens de uitvinding omvat zuuradditiezouten afgeleid van anorganische en organische zuren zoals water-stofchloriden, waterstofbromiden, sulfaten, fosfaten, maleaten, tartraten, citraten, benzoaten, 4-methoxybenzoaten, 2- of 4-hydroxybenzoaten, 4-chloorbenzoaten, benzeensulfo-naten, p-tolueensulfonaten, naftaleensulfonaten, methaan-sulfonaten, sulfamaten, ascorbaten, salicylaten, acetaten, difenylacetaten, trifenylacetaten, adipaten, fumaraten, succinaten, lactaten, glutaraat, gluconaten, tricarballylaten, hydroxynaftaleencarboxylaten b.v. 1-hydroxy- of 3-hydroxy-2-naftaleencarboxylaten of oleaten.

Het is mogelijk dat de verbinding volgens de uitvinding aan een patiënt kan worden toegediend als het ruwe chemicali, maar er is een voorkeur om de actieve ingrediënt als een farmaceutische formulering aan te bieden.

De uitvinding voorziet overeenkomstig in een farmaceutische formulering omvattende de (R)-isomeer van Verbinding A of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan samen met een of meer fysiologisch aanvaardbare dragers, en, eventueel, andere therapeutische en/of profylactische ingrediënten. De drager(s) moet aanvaardbaar zijn in de zin van compatibel zijn met de andere ingrediënten van de formulering en niet schadelijk voor de recipiënt daarvan.

De verbinding kan geformuleerd worden in een vorm geschikt voor toediening door inhalering of inblazing, of voor orale, buccale, parenterale, topicale (inclusief nasale) of rectale toediening. Toediening door inhalatie of inblazing wordt geprefereerd.

Voor de toediening door inhalering wordt de verbinding volgens de uitvinding geschikt geleverd in de vorm van een aerosol spray presentatie uit verpakkingen onder druk, met het gebruik van een geschikt drijfmiddel, zoals chloorfluorkool-stof (b.v. dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan), een waterstofbevattend fluorkool-stof of chloorfluorkoolstof (b.v. chloorfluormethaan, 1,1,1,2-tetrafluormethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propaan) of mengsels daarvan, kooldioxide of ander geschikt gas, of uit een vernevelaar. In het geval van een aerosol onder druk kan de doseringseenheid bepaald worden door te voorzien in een klep ter afgifte van een afgemeten hoeveelheid.

Alternatief kan voor de toediening door inhalering of inblazing de verbinding volgens de uitvinding de vorm aannemen van een droge poedersamenstelling, bijvoorbeeld een poeder-mengsel van de verbinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel. De poedersamenstelling kan aangeboden worden in een eenheidsdosis-doseringsvorm in bijvoorbeeld capsules of dragers van bijvoorbeeld gelatine, of blister-verpakkingen waaruit het poeder toegediend kan worden met behulp van een inhaleerder of inblazer.

Voor orale toediening kan de farmaceutische samenstelling de vorm aannemen van bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, oplossingen, siropen of suspensies bereid via de conventionele middelen met aanvaardbare excipiëntia.

Voor buccale toediening kan de samenstelling de vorm aannemen van tabletten, druppels of zuigtabletten geformuleerd op een conventionele wijze.

De verbinding volgens de uitvinding kan geformuleerd worden voor parenterale toediening door bolusinjectie of continue infusie. Formuleringen voor injectie kunnen aangeboden worden in eenheidsdosisvorm in ampullen, of in multidosishouders met een toegevoegd conserveringsmiddel.

De samenstellingen kunnen dergelijke vormen als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers aannemen, en kunnen formuleringsmiddelen bevatten zoals suspenderende, stabiliserende en/of dispergerende middelen. Alternatief kan het actieve ingrediënt in poedervorm zijn voor het reconstitueren met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel, pyrogeenvrij water, vóór gebruik.

Voor topicale toediening kan de farmaceutische samenstelling de vorm aannemen van zalven, lotions of crèmes geformuleerd op een conventionele wijze, met bijvoorbeeld een waterige of olieachtige basis, over het algemeen met toevoeging van geschikte verdikkingsmiddelen en/of oplosmiddelen. Voor nasale toediening, kan de samenstelling de vorm aannemen van een spray, geformuleerd bijvoorbeeld als een waterige oplossing of suspensie of als een aerosol met gebruikmaking van een geschikt drijfmiddel.

De verbinding volgens de uitvinding kan eveneens geformuleerd worden in rectale samenstellingen zoals zetpillen of retentieklisteerspuiten, bijvoorbeeld bevattende conventionele zetpilbasissen zoals cacaoboter of andere glyceriden.

Waar hierboven farmaceutische samenstellingen worden beschreven voor orale, buccale, rectale of topicale toediening, mogen deze aangeboden worden op een conventionele wijze geassocieerd met geregelde vrijmakingsvormen.

Een voorgestelde dagelijkse dosis van de actieve verbinding voor de behandeling van de mens is 0,005 mg tot 100 mg, welke dosis geschikt kan worden toegediend in één of twee doses. De precieze dosis die gebruikt moet worden zal uiteraard afhangen van de leeftijd en omstandigheden van de patiënt en van de wijze van toediening. Derhalve is een geschikte dosis voor toediening door inhalering 0,005 mg tot 20 mg, voor orale toediening 0,02 mg tot 100 mg, en voor parenterale toediening 0,01 mg tot 2 mg voor toediening door bolusinjectie en 0,01 mg tot 25 mg voor toediening door infusie.

De verbinding volgens de uitvinding kan bereid worden volgens de algemene werkwijzen beschreven in de Britse octrooibeschrijving No. 2187734A uit uitgangsmaterialen met de gewenste stereochemische configuratie. In het bijzonder kan de verbinding volgens de uitvinding bereid worden door een aantal werkwijzen als hieronder beschreven. In de algemene werkwijzen (B) tot (D) hieronder beschreven, kan de eindstap de verwijdering van een beschermgroep zijn.

Derhalve overeenkomstig een ander aspect van de onderhavige uitvinding voorzien wij in een werkwijze (A) voor het bereiden van de (R)-isomeer van Verbinding A door ontscherming van een verbinding met de formule (I) van het formuleblad, waarin R1 en R2 elk onafhankelijk een waterstofatoom of een beschermgroep weergeven onder het voorbehoud dat ten minste één van beide een beschermgroep weergeeft.

De beschermgroepen kunnen elke conventionele beschermgroep zijn, bijvoorbeeld als beschreven in "Protective Groups in Organic Synthesis" door Theodora Greene (John Wiley and Sons Ine. 1981). Voorbeelden van geschikte aminobescherm-groepen weergegeven door R1 en R2 omvatten aralkylgroepen zoals benzyl, α-methylbenzyl, a-hydroxymethylbenzyl, difenylmethyl of trifenylmethylgroepen en acylgroepen zoals acetyl, trichlooracetyl of trifluoracetyl.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van werkwijze (A) is R2 een beschermgroep welke een asymmetrisch centrum bevat, bijvoorbeeld kan R2 worden weergegeven door de groepen (la) of (Ib) van het formuleblad.

De ontscherming die de (R)-isomeer van Verbinding A oplevert kan uitgevoerd worden met behulp van conventionele technieken. Derhalve, wanneer R1 en/of R2 bijvoorbeeld een gesubstitueerde of ongesubstitueerde aralkylgroep is, kan deze worden afgesplitst door hydrogenolyse in aanwezigheid van een metaalkatalysator (b.v. palladium op houtskool). Acylgroepen kunnen verwijderd worden door hydrolyse met een zuur zoals een mineraal zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, of een base zoals natriumhydroxide of kaliumcarbonaat.

Tussenprodukten met de formule (I) waarin R2 de groep met formule Ia van het formuleblad voorstelt kunnen bereid worden door reductie van de verbinding (IIR) van het formuleblad, waarin R1 gedefinieerd is als voor formule (I), met behulp van een hydride zoals diboraan of een complex metaalhydride zoals lithiumaluminiumhydride, lithiumboorhydride of bij voorkeur natriumboorhydride in een geschikt oplosmiddel, zoals een alcohol, bijvoorbeeld methanol of een ether, bijvoorbeeld, 1,2-dimethoxyethaan, of een mengsel daarvan, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur.

Overeenkomstig kunnen tussenprodukten van formule (I), waarin R2 de groep met formule (Ib) van het formuleblad voorstelt analoog worden bereid uit verbindingen met formule (IIS) van het formuleblad waarin R1 gedefinieerd is als hierboven.

Men zal begrijpen dat reductie van een verbinding met formule (IIR) of (IIS) een mengsel van twee diastereoïsomeren zal opleveren waarvan de scheiding derhalve uitgevoerd mag worden op elk moment vóór de verwijdering van de (R)- of (S)-2-hydroxy-l-fenylethylgroep.

Verbindingen met formule (IIR) kunnen bereid worden door het laten reageren van een verbinding met formule (III) van het formuleblad waarin X en R1 als boven gedefinieerd worden en Hal een halogeenatoom weergeeft, bijvoorbeeld een chloor-of joodatoom of bij voorkeur een broomatoom, met de verbinding met formule (IVR) van het formuleblad.

De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, zoals acetonitril of een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of 1,2-dimethoxyethaan, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel, en bij voorkeur in aanwezigheid van een base zoals diïsopropyl-ethylamine, natriumcarbonaat of ander zuurveegmiddel zoals propyleenoxide.

Verbindingen met formule (IIS) kunnen analoog bereid worden uit een verbinding met de formule (III) en de verbinding met formule (IVS) van het formuleblad.

Tussenprodukten met de formule (IVR) kunnen bereid worden uit een verbinding met formule (V) van het formuleblad, waarin L een vertrekkende groep weergeeft, bijvoorbeeld een halogeenatoom zoals chloor, broom of jood of een hydrocarbylsulfonyl- oxygroep zoals methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy, door reactie met (R)-fenylglycinol. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt zuur-veegmiddel, bijvoorbeeld een base zoals diïsopropylethylamine geschikt in een oplosmiddel zoals acetonitril of een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, een gesubstitueerd amide, bijvoorbeeld dimethylformamide of een gechloreerde koolwaterstof, bijvoorbeeld chloroform bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.

Tussenprodukten met de formule (IVS) kunnen analoog bereid worden uit een verbinding met formule (V) en (S)-fenyl-glycinol.

De bereiding van verbindingen met formule (III) en (V) wordt beschreven in de Britse octrooibeschrijving No. 2187734A.

Alternatief kunnen verbinding met formule (I) waarin R2 de groep met formule (Ib) van het formuleblad is, bereid worden door reductie van de verbinding met formule (VI) van het formuleblad onder toepassing van de omschreven omstandigheden, bijvoorbeeld, in een werkwijze (C) hieronder, gevolgd door wanneer dat noodzakelijk is, de verwijdering van de 2-hydroxy-l-fenylethylgroep.

De verbinding met formule (VI) kan bereid worden door acylering van een verbinding met formule (VII) van het formuleblad met behulp van een geactiveerd carbonzuur met formule (VIII) van het formuleblad waarbij X een vertrekkende groep, bijvoorbeeld chloor, weergeeft. Het zuurchloride kan bereid worden door reactie van het zuur corresponderend met formule (VIII) met fosforpentachloride, thionylchloride of oxalylchloride, in een oplosmiddel zoals een gesubstitueerd amide, bijvoorbeeld dimethylformamide, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

De acyleringsreactie kan uitgevoerd worden in aanwezigheid van een organische base, bijvoorbeeld triëthylamine of pyridine in een niet-waterig medium, zoals acetonitril, dimethylformamide of tetrahydrofuran bij een temperatuur in het gebied van -25°C tot +150°C.

De verbinding met formule (VII) kan verkregen worden door reactie van een verbinding met formule (III), waarbij R1 een waterstofatoom is, met (S)-fenylglycinol. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt zuur-veegmiddel, zoals Ν,Ν-diïsopropylethylamine, geschikt in een oplosmiddel zoals acetonitril of een ether bijvoorbeeld tetrahydrofuran bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel. Achtereenvolgende behandeling van het reactiemengsel in een alcoholisch (b.v. methanolisch) oplosmiddel met een hydride zoals natriumboor-hydride in aanwezigheid van een katalysator (b.v. calcium-chloride) geeft de verbinding met formule (VII).

Reactie van een verbinding met formule (III) met (R)-fenylglycinol, gevolgd door reductie met natriumboor-hydride in aanwezigheid van calciumchloride geeft voornamelijk de reverse isomeer van de verbinding met formule (VII).

Tussenprodukten met formule (I) te gebruiken in de ontschermingswerkwijze kunnen alternatief bereid worden door reactie van een chiraal epoxide met formule (IX) van het formuleblad, waarbij R1 gedefinieerd is als hierboven beschreven, met een amine met formule (X) van het formuleblad, waarbij R2 gedefinieerd is als bij formule (I), gewoonlijk in een geschikt oplosmiddel, zoals een alcohol, bijvoorbeeld methanol bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel. Epoxiden met formule (IX) kunnen bereid worden uit geschikte chirale uitgangsmaterialen volgens procedures die welbekend zijn in de stand van de techniek, bijvoorbeeld door procedures analoog aan deze beschreven in de Britse octrooibeschrijving No. 2140800A.

In een andere gebruikelijke werkwijze B kan de (R)-isomeer van Verbinding A verkregen worden door de reactie van een verbinding met de algemene formule (XI) van het formuleblad, waarbij R3 een geschikte hydroxylbeschermende groep is zoals een ether, bijvoorbeeld een silylether (b.v. een triëthylsilyl- of £~butyldimethylsilylgroep), met een verbinding met formule (XII) van het formuleblad.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt zuurveegmiddel, bijvoorbeeld, een zwakke anorganische base zoals natriumbicarbonaat of een organische base zoals diïsopropylethylamine of triëthylamine. De reactie wordt eveneens bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van natriumjodide, gewoonlijk in een oplosmiddel zoals acetonitril of een ether b.v. tetrahydrofuran, een keton b.v. butanon, een gesubstitueerd amide b.v. dimethylformamide, een aromatische koolwaterstof b.v. tolueen of een gechloreerde koolwaterstof b.v. chloroform, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.

De reactie kan gevolgd worden door ontscherming van de hydroxylgroep door bijvoorbeeld mildzure hydrolyse (b.v. waterig azijnzuur in THF), basische hydrolyse (b.v. kalium-carbonaat in watervrije methanol) of met behulp van een fluoride (b.v. tetrabutylammoniumfluoride of kaliumfluoride in een geschikt oplosmiddel b.v. THF)

Tussenprodukten met de formule (XII) kunnen bereid worden door een chirale reductie van het broomketon met formule (XIII) van het formuleblad met behulp van een reducerende boorverbinding zoals boraan in aanwezigheid van een chirale (R)-1,3,2-oxazaborolidine chirale katalysator, zoals (R)-5,5-difenyl-2-methyl-3,4-propano-l,3,2-oxazaborolidine of (R)-5,5-difenyl-4-isopropyl-2-methyl-l,3,2-oxazaborolidine (zie bijvoorbeeld E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 109.

(1987), 5551-5553) gevolgd door ontscherming met bijvoorbeeld een silylether. De reductie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel zoals een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, bij een temperatuur in het gebied tussen -20°C en +50°C, bijvoorbeeld tussen 0°C en kamertemperatuur.

Vorming van een silylether met formule (XI) wordt uitgevoerd met behulp van een geschikt silylhalide (b.v. chloride) zoals t-butyldimethylsilylchloride of chloortriëthylsilaan, in aanwezigheid van een base zoals een organische base (b.v. imidazool) in een geschikt oplosmiddel zoals een gesubstitueerd amide (b.v. dimethylformamide) of een ether (b.v. tetrahydrofuran).

De bereiding van tussenprodukten met de formules (XII) en (XIII) wordt beschreven in de Britse octrooibeschrijving No. 2187734A.

In een andere algemene werkwijze (C) kan de (R)-isomeer van Verbinding A verkregen worden door de reductie van een verbinding met formule (XIV) van het formuleblad of een beschermd derivaat daarvan.

De reductie kan uitgevoerd worden met behulp van reducerende middelen die gewoonlijk gebruikt worden voor de reductie van amiden, bijvoorbeeld een hydride zoals diboraan of een complex metaalhydride zoals lithiumaluminiumhydride of natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride, in een oplosmiddel zoals een ether b.v. tetrahydrofuran of diëthylether, en bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de reflux-temperatuur van het oplosmiddel.

Tussenprodukten met de formule (XIV) kunnen verkregen worden door gebruikelijke amidevorming tussen een verbinding met formule (XV) van het formuleblad en een verbinding met formule (XVI) van het formuleblad.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een koppelingsmiddel zoals N^^-carbonyldiïmidazool (CDI) of dicyclohexaancarbodiïmide, in een oplosmiddel zoals een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran bij een temperatuur tussen 0°C en 100°C, bijvoorbeeld kamertemperatuur.

Het tussenprodukt met formule (XV) kan verkregen worden door chirale reductie van een azide met formule (XVII), gevolgd door reductie van de azide-eenheidtot een aminogroep.

De chirale reductie kan in hoofdzaak worden uitgevoerd als beschreven voor de bereiding van een verbinding met formule (XIII), als boven beschreven. Reductie van het azide kan uitgevoerd worden met behulp van waterstof in aanwezigheid van een katalysator zoals palladium of palladiumoxide op een drager zoals houtskool met behulp van een alcohol, b.v. ethanol als een oplosmiddel.

Het azide met formule (XVII) kan bereid worden op een gebruikelijke wijze door behandeling van de verbinding met formule (XIII) of zijn racemaat met natriumazide in een oplosmiddel zoals een alcohol, b.v. ethanol, een ether, b.v. tetrahydrofuran, water of een mengsel van oplosmiddelen.

De bereiding van een verbinding met formule (XVI) wordt beschreven in de Britse octrooibeschrijving No. 2187734A.

In een andere algemene werkwijze (D) kan de (R)-isomeer van Verbinding A verkregen worden door alkylering van chiraal amine met formule (XVIII) met behulp van een alkyleringsmiddel met formule (XIX), waarin L een vertrekkende groep is, bijvoorbeeld een halogeenatoom zoals chloor, broom of jood, of een hydrocarbylsulfonyloxygroep zoals methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy.

De alkylering wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt zuurveegmiddel, bijvoorbeeld anorganische basen zoals natrium- of kaliumcarbonaat, organische basen zoals triëthylamine of Ν,Ν-dixsopropylethylamine, of alkyleenoxiden zoals ethyleenoxide of propyleenoxide. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel zoals acetonitril of een ether b.v. tetrahydrofuran, een keton b.v. butanon, een geschikt amide b.v. dimethylformamide of een gechloreerde koolwaterstof b.v. chloroform bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.

In een alternatieve alkyleringsreactie kan men de verbinding met formule (XVIII) laten reageren met een verbinding met formule (XX) in aanwezigheid van een reducerend middel.

Geschikte reducerende middelen omvatten een hydride zoals diboraan of een metaalhydride zoals natriumboorhydride of lithiumaluminiumhydride of waterstof in aanwezigheid van een katalysator zoals platina, platinaoxide, palladium, palladium-oxide, Raney-nikkel of rhodium, op een drager zoals houtskool, met behulp van een alcohol b.v. ethanol of methanol, of een ester b.v. ethylacetaat, of een ether b.v. tetrahydrofuran, of water, als reactieoplosmiddel, of een mengsel van oplosmiddelen b.v. een mengsel van twee of meer van die die zojuist beschreven zijn, bij normale of verhoogde temperatuur en druk, bijvoorbeeld, van 20 tot 100°C en van 1 tot 10 atm.

De verbinding met formule (XVIII) kan verkregen worden door chirale reductie als hiervoor beschreven, of alternatief door chirale resolutie van een mengsel van de verbinding met formule (XVIII) en zijn corresponderende (S)-enantiomeer door reactie met een optisch actief zuur omvattende organische carbon- of sulfonzuren, bijvoorbeeld (+)- of (-)-tartaarzuur of (+)- of (-)-dibenzoyltartaarzuur, in het bijzonder di-p-toluoyl-D-tartaarzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals een alcohol, b.v. ethanol, gewoonlijk bij een verhoogde temperatuur.

Als eenmaal de enantiomeren geresolueerd zijn, kan de gewenste enantiomeer teruggewonnen worden als de vrije base door gebruikelijke werkwijzen, bijvoorbeeld, de reactie met een base, bijvoorbeeld, natriumcarbonaat.

De (R)-isomeer van Verbinding A kan eveneens verkregen worden door resolutie van de racemische Verbinding A met behulp van conventionele werkwijzen.

De term "resolutie" wordt hierin gebruikt in de gebruikelijke praktische betekenis gebruikt in de stand van de techniek omvattende gedeeltelijke resolutie, dat wil zeggen, de scheiding van een mengsel van enantiomeren van een verbinding (in iedere verhouding) in twee fracties, waarvan er een verrijkt wordt in één enantiomeer ten opzichte van het begin-mengsel.

Resolutie van het mengsel van (R)- en (S)-isomeren van Verbinding A kan uitgevoerd worden door als gewoonlijk het mengsel te derivatiseren met een chiraal derivatiserend middel, onder vorming van een mengsel van diastereoisomeren van een derivaat van verbinding A. De componenten van het mengsel kunnen vervolgens conventioneel worden gescheiden, bijvoorbeeld door fractionele kristallisatie. Scheiding kan geheel of gedeeltelijk plaatsvinden. De derivatisering wordt bij voorkeur uitgevoerd door een mengsel van de (R)- en (S)-isomeren van Verbinding A met een geschikt optisch actief zuur als hierboven beschreven.

De voorkeurswerkwijze voor de bereiding van de (R)-iso-meer van Verbinding A is die vanuit het chiraal beschermde alcohol met formule (XI) volgens de algemene werkwijze (B).

De (R)-isomeer van Verbinding A, op welke wijze ook bereid, kan omgezet worden in zijn zure additiezouten door behandeling met een geschikt zuur. Derhalve kan bijvoorbeeld de (R)-isomeer van Verbinding A omgezet worden in zijn fumaraatzout door behandeling met fumaarzuur.

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding.

Temperaturen worden gegeven in °C, dunnelaagchromato-grafie (T.l.c.) en flitskolomchromatografie werden uitgevoerd over silica en "gedroogd" verwijst naar drogen met behulp van natriumsulfaat of magnesiumsulfaat, THF betekent tetrahydro-furan.

Voorbeeld I

(R)-(-)-4-Amino-3.5-dichloor-ft-Γ Γ Γ6-Γ2-(2-pyridinyl)ethoxvl-hexvllaminolmethylIbenzeenmethanol. (Eï-buteendioaatzout (2:1) (i) (R) -β-Γ Γ6-Γ2-(2-pyridinyl·^ethoxylhexyllaminolbenzeenethanol

Een oplossing van 2—[2—[(6-broomhexyl)oxy]ethyl]pyridine (1,1 g) in droge acetonitril (10 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van (R)-fenylglycinol (0,82 g), natrium-jodide (0,65 g) en N,ïJ-dïsopropylethylamine (2 ml, 1,48 g) in droge acetonitril (70 ml) onder stikstof, en werd overnacht gerefluxed. De oplossing werd onder vacuüm ingedampt, water (50 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd geëxtraheerd met tolueen (3x50 ml). De gecombineerde organische fasen werden gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm ingedampt. Zuivering door flitskolomchromatografie eluerend met dichloormethaan:methanol:ammonia (200:8:1) gaven de titel-verbinding als een gele olie (0,89 g).

In een test gevonden: C, 72,85; H, 9,1 ; N, 8,4 C21H30N2O2.0,2H2O vereist: C, 72,9 ; H, 8,85; N, 8,1%.

20 [oOd = -37,5 (c 0,7, methanol) .

(ii) (R)-l-(4-Amino-3,5-dichloorfenyl)-2-Γ(2-hydroxy-l-fenylethyl) Γ6-Γ2-(2-pvridinyl)ethoxylhexyllaminolethanon

Een mengsel van 1-(4-amino-3,5-dichloorfenyl)-2-broom-ethanon (1,00 g), (R) -β- [ [6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]-amino]ethanon (1,21 g), N,N-diïsopropylethylamine (2 ml) en THF (45 ml) werden verhit onder refluxen gedurende 6 uur onder stikstof, gekoeld en opgeslagen bij 5° gedurende 65 uur.

Het mengsel werd gefiltreerd en ingedampt onder vacuüm en het residu gezuiverd door flitschromatografie eluerend met hexaan:ethylacetaat (3:1-1:1) ter bereiding van de titel-verbinding als een viskeuze gom (495 mg).

T.l.c. (hexaan:ethylacetaat 1:1) Rf 0,42.

(iii) (-)-a-(R)-4-Amino-3,5-dichloor-a-Γ Γ(2-hydroxy-l-fenylethyl) Γ 6-Γ2-/2-pyridinvl)ethoxvlhexyllaminolmethyl1-benzeenmethanol

Een oplossing van (R)-1-(4-amino-3,5-dichloorfenyl)-2-[(2-hydroxy-l-fenylethyl)[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]-amino]ethanon (0,49 g) in methanol (10 ml) en 1,2-dimethoxy-ethaan (50 ml) werd gekoeld tot 5° en natriumboorhydride (0,72 g) werd deelsgewijs toegevoegd gedurende een half uur en vervolgens werd het toegestaan op te warmen tot 20°C gedurende 17 uur. De oplossing werd ingedampt onder vacuüm en het residu verdeeld over 8% natrium bicarbonaat (50 ml) en ethylacetaat (100 ml) en de organische fase werd gedroogd en ingedampt onder vacuüm. Een andere reductie werd gecombineerd op dit moment (van 0,66 g van een ethanontussenprodukt) onder vorming van 1,23 g residu. Zuivering door flitschromatografie over Sorbsil C-60 (140 g) eluerende met hexaan:isopropanol:tri-ethylamine:dichloormethaan (120:5:5:20) gaf de titelverbinding als een kleurloze gom (86 mg) plus gemengde fracties (totaal opbrengst van beide isomeren 708 mg).

20 [oc]D--16,5° (c 0,7, CHC13) .

Analyse Gevonden: C, 63,8; H, 6,9 ; N, 7,8 C29H37CI2N3O3 vereist: C, 63,7 ; H, 6,8; N, 7,7%.

H.p.l.c. verhouding van enantiomeren (R:S) 98,0:2,0 (99% chemisch zuiver).

(iv) Π3Λ - (-) -4-Amlno-3.5-dichloor-a- Γ Γ Γ 6- f 2- (2-Pvridinyl) -ethoxvlhexyllaminolmethyl1benzeenmethanolr (E)-buteendioaat-zout (2:1)

Een oplossing van (-)-a-(R)-4-amino-3,5-dichloor-a-[[(2-hydroxy-l-fenylethyl)[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]-methyl]benzeenmethanol (samen met ethanol, 750 mg, ingedampt) in ethanol werd behandeld met een 1,2M oplossing van water-stofchloride in ethanol (2,20 ml) en toegevoegd aan een geprehydrogeneerde suspensie van 10% palladium op houtskool (50% waterige pasta, 500 mg) in ethanol (15 ml) en gehydro-geneerd bij kamertemperatuur en druk gedurende 10 uur. Het mengsel werd gefiltreerd over hyflo en ingedampt onder vacuüm en het residu verdeeld over 8% natriumbicarbonaat (50 ml) en ethylacetaat (120 ml). De organische fase werd gedroogd en ingedampt onder vacuüm en het residu werd gezuiverd door flitschromatografie eluerende met tolueen:ethanol:triëthyl-amine (96:2;2-88:10:2). Triturering van de resulterende olie leverde de vrije base van de titelverbinding (340 mg) op. Dit werd opgelost in warme methanol (20 ml), fumaarzuur (47 mg) werd toegevoegd en de oplossing onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gerekristalliseerd uit isopropanol (4 ml) onder vorming van de titelverbinding als een kleurloze vaste stof (250 mg) smeltpunt 128,5-103,5°.

Analyse Gevonden: C, 56,7; H, 6,45; N, 8,3 Cl, 14,0

C21H29CI2N3O2.0,5C4H4O4.0,2H2O

vereist: C, 56,6; H, 6,5; N, 8,6 Cl, 14,50%, H.p.l.c. verhouding R:S = 99,4:0,6 20 [<x]d = -25,7° (c 0,8, methanol) .

Voorbeeld II

(S)-(+)-4-Amino-3,5-dichloor-a-Γ Γ Γ 6— Γ2—(2-ovridinvl)ethoxvT-hexyDaminolmethyl)benzeenmethanol, (E)-buteendioaatzout (2:1) (i) (+) -a- (R) -4-Amino-3,5-dichloor-a- Γ r.(_2-hydroxy-l-fenyl-ethyl) Γ6-Γ2-(2-pvridinvl)ethoxvlhexvllaminolmethvllbenzeen-methanol

De titelverbinding (1,48 g) werd bereid in vier batches door reductie van het produkt van voorbeeld I, deel (ii) (2,07 g in totaal) volgens de werkwijze van voorbeeld I, deel (iii). De gecombineerde batches werden gezuiverd door flits-chromatografie over silica (Sorbsil C-60, 150 g), eluerend met hexaan:ethanol:triëthylamine:dichloormethaan (170:5:5:20) onder vorming van de titelverbinding als een bleekgele viskeuze gom (1,48 g).

Analyse Gevonden: C, 63,75; H, 7,05; N, 7,5 C29H37CI2N3O3 vereist: C, 63,7 ; H, 6,8; N, 7,7%.

[a]D2° = 3,7° (c 0,7, CHCI3).

Η.p.1.c. verhouding van enantiomeren (R:S) 1,3:98,7.

(ii) (S)-(+)-4-Amino-3.5-dichloor-a-Γ Γ Γ6-Γ2-(2-pyridinyl)-ethoxy_lhexvllaminol methyl) ben zeenmethanol, (E) -buteendioaat-zout (2:1)

Een oplossing van (+)-a-(R)-4-amino-3,5-dichloor-a-[[(2-hydroxy-l-fenylethyl)[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]-methyl]benzeenmethanol (1,338 g) (verhouding enantiomeren (R:S), 1,3:98,7) in ethanol (25 ml) werd behandeld met 1,15M oplossing van waterstofchloride in ethanol (4,2 ml) en toegevoegd aan een geprehydrogeneerde suspensie van 10% palladium op houtskool (50% waterige pasta, 1,2 g) in ethanol (15 ml) en gehydrogeneerd bij kamertemperatuur en druk gedurende 10 uur. Het mengsel werd gefiltreerd over hyflo en onder vacuüm ingedampt tot een olie welke gepartitioneerd werd tussen 8% natriumbicarbonaat (20 ml) en ethylacetaat (100 ml). De organische fase werd gewassen met pekel (15 ml), gedroogd en onder vacuüm ingedampt en het residu gezuiverd door flits- chromatografie eluerend met tolueen:ethanolrtriëthylamine (96:2:2-88:10:2) gevolgd door triturering met hexaan (5 ml, 2x10 ml) onder vorming van de vrije base van de titel-verbinding (791 mg) . Het materiaal werd opgelost in warme methanol (20 ml), fumaarzuur (179 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd onder vacuüm ingedampt. Het residu werd langzaam gerekristalliseerd uit isopropanol (12 ml) onder verkrijging van de titelverbinding als een kleurloos poeder (425 mg) smeltpunt 130-131°.

Analyse Gevonden: C, 56,7; H, 6,5 ; N, 8,4 Cl, 14,8 C21H29CI2N3O2.0,5C4H4O4 vereist: C, 57,0; H, 6,45; N, 8,7 Cl, 14,6%.

H.p.l.c. >99% (S)-enantiomeer, 20 [oOd = +27,45 (c 1,0, methanol) .

Voorbeeld III

(R)-(~)-4-Amino-3,5-dichloor-g-Γ Γ Γ6-Γ2-(2-pyridinvl)ethoxvl-hexyllaminolmethylIbenzeenmethanol. (E)-buteendioaatzout (2:1) (i) rR-(R*S*)l-4-Amino-3.5-dichloor-a-r Γ(2-hydroxy-l-fenyl-ethyl)aminolmethvDbenzeenmethanol (S)-fenylglycinol (2,06 g) werd opgelost in THF (50 ml), en N,N-diïsopropylethylamine (3,5 ml) en 1-(4-amino-3,5-dichloorfenyl)-2-broomethanon (2,83 g) werden toegevoegd. De oplossing liet men bij 21°C gedurende 4,5 uur staan, vervolgens werd gefiltreerd en onder vacuüm ingedampt. Het residu in methanol (75 ml) werd behandeld met calciumchloridedihy-draat (2,9 g) en gekoeld tot 0-5°. Natriumboorhydride (800 mg) werd deelsgewijs toegevoegd gedurende 0,5 uur bij 0-5° onder roeren. Na een verder half uur werd het mengsel onder vacuüm ingedampt en het residu verdeeld over 2M zoutzuur (100 ml) en ethylacetaat (2x100 ml). De organische extracten werden gewassen met 2M natriumcarbonaat (100 ml), gedroogd en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flits-chromatografie eluerend met methylacetaat onder vorming van de titelverbinding als een bleek paars schuim (2,44 g).

T.l.c. ethylacetaat:methanol (19:1) Rf 0,31.

H.p.l.c. verhouding isomeren (R:S) 91,9:8,1.

(iiï 6-r2-(2-PvridinyH ethoxvlhexanovlchloride-hydrochloride Een oplossing van 6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexaanzuur (9,03 g) in dichloormethaan (120 ml) werd behandeld met DMF (1 ml), en thionylchloride (20 ml) werd langzaam toegevoegd (onder ijsbadkoeling). De oplossing werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 17 uur. De oplossing werd onder vacuüm ingedampt en vervolgens samen met tolueen ingedampt (2x) onder verkrijging van de titelverbinding als een donkere viskeuze olie (14 g).

(iii) TR-(R*S*)l-N-r2-4-Amino-3.5-dichloorfenyl)-2-hydroxv-ethyll-N-l-fenylethyl)-6-Γ2 Γ(2-pvridinvl)ethoxvlhexanamide

Het produkt van stap (i) (0,4 g) in acetonitril (8 ml) werd behandeld met triëthylamine (0,7 ml) en een oplossing van het produkt van stap (ii) (0,3 g) in acetonitril (3 ml) werd langzaam toegevoegd. Het donkere mengsel werd bij 21° gedurende 16 uur geroerd en vervolgens onder vacuüm ingedampt. Het residu werd opgenomen in THF (10 ml), gefiltreerd en geëvaporeerd onder vacuüm. Het residu werd gezuiverd door flitschromatografie eluerend met hexaan:ethylacetaat (1:1). Verdere elutie met ethylacetaat, gevolgd door ethylacetaat :methanol (19:1-9:1) gaf de titelverbinding als een viskeuze gom (380 mg).

T.l.c. dichloormethaan:isopropanol:triëthylamine (50:5:1) Rf 0,43.

(iv) TR-(R*S*)1-4-Amino-3.5-dichloor-a-Γ Γ(2-hvdroxy-l- fenvlethyl) Γ 6-(2-ovridine-ethoxy)hexvl1 methyl1benzeenmethanol Een oplossing van het produkt van stap (iii) (340 mg) in THF (12 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 1M boraan in THF (3 ml) in THF (5 ml) bij 0-5° onder roeren onder stikstof. De oplossing werd bij 5°C gedurende 1 uur geroerd en vervolgens bij 21° gedurende 1 uur. Methanol (2 ml) werd voorzichtig toegevoegd en de oplossing werd onder vacuüm ingedampt gevolgd door verdamping met methanol (2x). Het residu werd opgenomen in methanol (20 ml), en natriumhydroxide (500 mg) werd toegevoegd. De oplossing werd verhit onder refluxen gedurende een half uur, en vervolgens liet men haar bij 22°C gedurende 17 uur staan, werd onder vacuüm ingedampt en het residu verdeeld over dichloormethaan (60 ml) en water (20 ml) . De organische fase werd gedroogd en ingedampt onder vacuüm. Het residu werd gezuiverd door middel van flitschromatografie eluerend met ethylacetaat onder vorming van de titelverbinding als kleurloze viskeuze gom (85 mg).

H.p.l.c. verhouding isomeren (R:S) 92,7:7,3.

(v) (R)-(-)-4-Amino-3,5-dlchloor-a-Γ Γ Γ6-Γ2-(2-pyridinvl)-ethoxylhexyllaminoTmethvllbenzeenmethanolzont. (E)-buteen-dioaatzout (2:1)

Een oplossing van het produkt van stap (iv) (1,09 g) in ethanol (40 ml) werd behandeld met ethanolische HC1 (3,5 ml van een 1,15M oplossing) en gehydrogeneerd over geprehydro-geneerde 5% palladium op koolstof (0,4 g van een 50% natte pasta) gedurende 24 uur bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd over hyflo, gewassen met ethanol (25 ml), vervolgens ingedampt tot een residu. Het residu werd verdeeld over 8% natriumbicarbonaatoplossing (25 ml) en ethylacetaat (2x25 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (20 ml), gedroogd, gefiltreerd en ingedampt tot een ruw produkt. Dit werd opgenomen in ethylacetaat (25 ml) en vervolgens gewassen met 8% natriumbicarbonaatoplossing (25 ml) en water (25 ml), vervolgens gedroogd, ontkleurd met koolstof, gefiltreerd en ingedampt onder vorming van de ruwe vrije base welke werd gerekristalliseerd uit isopropylacetaat (5 ml) onder vorming van de gezuiverde base (312 mg). De base (307 mg) in hete isopropanol (1 ml) werd behandeld met een hete oplossing van fumaarzuur (42 mg) in isopropanol (2 ml). Dit werd beënt, gekoeld, gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd onder vorming van de titelverbinding (241 mg) smeltpunt 126, 5-127,5°.

T.l.c. tolueen:ethanol:ammonia (39:10;1) Rf = 0,50 Enantiomere overmaat bij H.p.l.c. = 100%.

Voorbeeld IV

(R) - (-) -4-Amino-3.5-dichloor-a- Γ Γ Γ6- Γ2- (2-pvridinvl) ethoxvl -hexy11aminolmethvlIbenzeenmethanolr (E)-buteendioaatzout (2:1) (i) (R) -4-Amino-a- (broomethyl) -3,5-dichloorbenzeenmethanol

Boraan-THF (1M oplossing in THF, 10 ml) werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van R-(+)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine (288 mg) in THF (10 ml) bij 5-10° onder stikstof. Na 5 minuten werd een oplossing van 1-(4-amino-3,5-dichloorfenyl) -2-broomethanon (2,4 g) in THF (12 ml) toegevoegd gedurende 5 minuten. De oplossing werd geroerd bij 5-10° gedurende 10 minuten en vervolgens werd methanol (10 ml) langzaam toegevoegd. Na een half uur, werd de oplossing ingedampt onder vacuüm en het residu gezuiverd door flits-chromatografie eluerend met dichloormethaan onder vorming van de titelverbinding als een kristallijne vaste stof (2,37 g) smeltpunt 57-60°.

[a]D2° = -35,0° (c 1,0, CHCI3).

H.p.l.c. verhouding van enantiomeren (R:S) 98,0:2,0, (ii) 6-Γ2-(2-Pyridinyl)ethoxylhexaannitril

Een mengsel van 2-pyridine-ethanol (58,5 g), 6-broomcapronitril (100 g) waterige natriumhydroxide (70% w/v, 760 ml) en triëthylbenzylammoniumchloride (TEBAC) (6,49 g) werd geroerd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 90 uur. Ijswater (1 liter) werd toegevoegd aan het reactie-mengsel en geëxtraheerd werd met dichloormethaan (3x500 ml).

De gecombineerde organische extracten werden geëxtraheerd met 2N zoutzuur (3x500 ml) en de gecombineerde zuren werden gewassen met dichloormethaan (500 ml). Het zuur werd ingesteld op pH 12 met 5N natriumhydroxide (600 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (3x500 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (3x500 ml), behandeld met houtskool, gedroogd gefiltreerd over hyflo en geconcentreerd onder vacuüm onder vorming van de titelverbinding als een bleke groene olie (83,25 g).

T.l.c. ether:ethanol (10:1) Rf 0,65.

(iii) 6-Γ2-(2-Pyridinyl)ethoxy1hexanamine

Een oplossing van het produkt van stap (ii) (90 g) in droge THF (450 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van boraan in THF (1600 ml van een 1,0 M oplossing) bij 0-5°C, gedurende 15 minuten, onder stikstof. De resulterende oplossing werd verhit tot een rustige reflux gedurende 2 uur. Het mengsel werd gekoeld tot 10-15°C en voorzichtig behandeld met ethanol (90 ml) dat gedurende 30 minuten druppelsgewijs werd toegevoegd. 5,8N HC1 (600 ml) werd vervolgens toegevoegd, weer voorzichtig in eerste instantie. Het resulterende mengsel werd verhit tot een voorzichtige reflux gedurende 1,5 uur, en vervolgens gekoeld tot 40°C. De THF werd afgedestilleerd onder verminderde druk en de waterige residuen werden basisch gemaakt met 60% w/v waterige kaliumcarbonaatoplossing (750 ml). Deze oplossing werd vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan (2x450 ml, 1x225 ml). De gecomineerde extracten werden geëxtraheerd met 2N HC1 (600 ml, vervolgens 300 ml) en de gecombineerde zure extracten werden gewassen met (180 ml) en basisch gemaakt met 60% w/v waterige kaliumcarbonaatoplossing (600 ml). De basische waterige oplossing werd geëxtraheerd in dichloormethaan (2x450 ml, 1x225 ml) en de gecombineerde extracten werd gedroogd en geconcentreerd onder vacuüm onder vorming van een kleurloze olie. De olie (87 g) werd gedestilleerd in batches op een Kugelrohr-apparaat, bij 175-190° en 0,2-0,3 torr, onder vorming van de titelverbinding als een kleurloze olie (69,3 g).

T.l.c. dichloormethaan:methanol:ammonia (50:8:1)

Rf = 0,31.

(iv) (R)-4-Γ2-Βγοογπ-1-Γ Γdimethyl (1,1-dlmethvlethvl) silvlloxvl-ethyll2, 6-dichloorbenzeenamine

Een oplossing van t-butyldimethylsilylchloride (TBDMS Cl (2/26 g) in droge DMF (10 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van het produkt van stap (i) (2,85 g) en imidazool (0,75 g) in droge DMF (4,25 ml) onder stikstof, met waterbad-koeling. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 19 uur, en water (114 ml) en hexaan (114 ml) werden toegevoegd. De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met hexaan (2x28 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met water 92x28 ml) en ingedampt onder vacuüm bij 40° onder vorming van de titel-verbinding (3,9 g) als een bleke gele olie.

T.1.c. dichloormethaan Rf 0,7.

(v) (R)-4-Amino-3,5-dichloor-a-ΓΓΓ6-Γ2-(2-ovridinvl)ethoxvl-hexvllaminolmethyl!benzeenmethanol. (E)-buteendioaatzout (2:1)

Het produkt van stap (iv) (3,9 g) in acetonitril (25 ml) werd toegevoegd aan een geroerd mengsel van het produkt van stap (iii) (3,33 g), N,N-diïsopropylethylamine (3,5 ml) en natriumjodide (1,5 g) in acetonitril (25 ml) onder stikstof. Het mengsel werd verhit onder refluxen gedurende 48 uur, gekoeld en verdund met ethylacetaat (60 ml) en water (30 ml). De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (2x25 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met (2x25 ml) en onder vacuüm ingedampt bij ca. 40° onder vorming van een oranje gom welke opgelost werd in THF (20 ml) en 1M tetrabutylammoniumfluoride in THF (14 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 25 uur en de THF werd afgedampt.

Het residu werd verdeeld over ethylacetaat (50 ml) en water (25 ml) en de waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (2x25 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water (25 ml) en ingedampt onder vacuüm onder vorming van een oranje gom welke opgelost werd in isopropanol (5 ml) en behandeld met een hete (60°) oplossing van fumaar- zuur (0,58 g) in isopropanol (17 ml). De oplossing werd geroerd en werd toegestaan af te koelen tot 30-40°C en afgezegeld. Na roeren bij 20° gedurende 1 uur werd het mengsel gekoeld tot 5°C en geroerd gedurend 2 uur. Het mengsel werd opgeslagen bij 0-5° gedurende 17 uur en vervolgens geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur en gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen met isopropanol (2x5 ml) en gedroogd onder vacuüm bij 45° onder vorming van de titelverbinding (1,43 g) als een gebroken witte vaste stof.

T.l.c. dichloormethaan:methanol:ammonia (100:8:1) Rf = 0,25 Analyse Gevonden: C, 56,9; H, 6,5; N, 8,4 C42H58CI4N6O4.C4H4O4 vereist: C, 57,0; H, 6,45; N, 8,7%.

(vi) (R)-4-Amino-3.5-dichloor-«-Γf Γ6-Γ2-f2-pyridinvl)ethoxy)-hexyllaminolethvllbenzeenmethanol. (E)-buteendioaatzout (2:1).

alternatieve synthese

Het produkt van stap (i) (10,07 g) en imidazool (7,22 g) in droge DMF (150 ml) werden behandeld met chloortriëthylsilaan (6,3 ml) en men liet dit gedurende 1 uur staan. Verder werd chloortriëthylsilaan (2,7 ml) toegevoegd en na een half uur werd de oplossing onder vacuüm ingedampt tot 50 ml. Het residu werd verdeeld over 8% natriumwaterstofcarbonaat (150 ml) en ether (300 ml) en het etherextract werd snel gewassen met pekel (100 ml), gedroogd en ingedampt onder vacuüm. De resulterende olie werd in acetonitril (50 ml) toegevoegd aan een mengsel van het produkt van stap (iii) (9,90 g), natriumwaterstofcarbonaat (5,93 g), natriumjodide (5,3 g) en acetonitril (200 ml) en geroerd bij refluxen onder stikstof gedurende 65 uur. Het mengsel werd afgekoeld en gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder vacuüm. Het residu in methanol (40 ml) werd behandeld met kaliumcarbonaat (10 g), geroerd bij 21° gedurende 6 uur, gefiltreerd over hyflo en ingedampt onder vacuüm. Het residu in ethylacetaat (300 ml) werd gewassen met water (50 ml) en pekel (50 ml), gedroogd en ingedampt onder vacuüm. De resulterende donkere olie werd gezuiverd door flitschromatografie eluerend met tolueen:triëthylamine (98;2) en een gradiënt van tolueen:ethanol:triëthylamine (97:1:2-96:2:2-93:5:2) waarbij eerst onzuiverheden werden verkregen en vervolgens het licht onzuivere produkt. Dit materiaal werd opgenomen in methanol (40 ml) en fumaarzuur (746 mg) werd toegevoegd. Indampen onder vacuüm en rekristallisatie van het residu uit isopropanol (40 ml) leverde de titelverbinding op als een kleurloos poeder (2,43 g) smeltpunt 127-129°.

Analyse Gevonden: C, 56,55; H, 6,4 ; N, 8,4 Cl, 14,6 C21H29CI2N3O2.0,5C4H4O4 vereist: C, 57,0 ; H, 6,45; N, 8,7 Cl, 14,6% 20 [cc]D = -25,5 (c 1,0, methanol) H.p.l.c. verhouding (R:S) = 99,1:0,9.

Voorbeeld V

(R)-(-)-4-Amino-3.5-dichloor-a-r Γ Γ6-Γ2-(2-pyridinyl)ethoxvl-hexvllaminolmethyllbenzeenmethanol. (E)-buteendioaatzout (2:1) (i) 1-Γ 4-Amino-3,5-dichloorfenvl-2-az idoethanon

Een mengsel van l-[4-amino-3,5-dichloorfenyl]-2-broomethanon (28,3 g) en natriumazide (7,0 g) in ethanol (150 ml), water (50 ml), en THF (200 ml) werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. De oplossing werd uitgegoten in pekel (500 ml) en ethylacetaat (500 ml). De waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (200 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (500 ml), gedroogd en ingedampt onder verminderde druk Het residu werd getritureerd met propan-2-ol (150 ml) en gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding als een geel poeder (23,0 g) smeltpunt 115-6°C.

(ii) (R)-4-Amino-a-(azidomethyl)-3,5-dichloorbenzeenmethanol

Een oplossing van het produkt van stap (i) (2,45 g) in droge THF (10 ml) werd gedurende 2 minuten toegevoegd aan een oplossing van R-(+)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine (2,288 g) in droge THF (10 ml) bevattende een 1M oplossing van boraan in THF (6 ml) bij 10°C. De oplossing werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten en een verder deel van boraan (4 ml) werd toegevoegd. Na roeren gedurende nog eens 5 minuten, werd methanol (5 ml) voorzichtig toegevoegd en de oplossing werd ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd gechromatografeerd eluerend met dichloormethaan en geschikte eluaten werden verzameld en ingedampt onder verminderde druk onder verkrijging van een witte vaste stof (2,43 g).

20 [a]o = -78,7 (c 0,011, methanol) H.p.l.c. verhouding van enantiomeren (R:S) = 91:9.

Het monster werd gerekristalliseerd uit propan-2-ol (15 ml) en water (15 ml) onder vorming van een witte vlok-achtige vaste stof (0,6 g) met een verminderde enantiomere overmaat aan de (R)-enantiomeer.

20 [oi]d = "26,9 (c 0,007, methanol) H.p.l.c. verhouding van enantiomeren (R:S) = 61:39.

Echter, de concentratie van de moederlogen tot ongeveer 20 ml gaven de titelverbinding als bleekgele agglomeraten (1,7 g).

T.1.c. dichloormethaan Rf : 0,13 20 [a]o = -100,9 (c 0,01, methanol) H.p.l.c. verhouding van enantiomeren (R:S) = 100:0.

(iii) (R) -4-Amino-a- (aminomethyl)-3.5-dichloorbenzeenmethanol

Een mengsel van het produkt van stap (ii) (2,47 g) en 5% palladium op kool (0,25 g) in ethanol (50 ml) werd geroerd onder een atmosfeer van waterstof gedurende 1,5 uur. De suspensie werd gefiltreerd over een kussen van hyflo en het filtraat werd ingedampt onder vorming van de titelverbinding als een witte vaste stof (2,2 g).

T.l.c. dichloormethaan:ethanol:ammonia (30:8:1) Rf 0,39.

(iv) (R)-N-Γ1-(4-Amino-3,5-dichloorfenvl)-l-hvdroxvethvll-6-Γ2-(2-pvridinvl)ethoxylhexanamide Ν,Ν'-carbonyldiïmidazool (0,78 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexaanzuur (24 g) in droge THF (12 ml). Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten, werd een oplossing van het produkt van stap (iii) (1,05 g) in droge THF (10 ml) toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur, werd de oplossing ingedampt onder verminderde druk en het residu werd verdeeld over ethylacetaat (100 ml) en water (100 mol). De fasen werden gescheiden en de organische fase werd gewassen met natriumcarbonaat (100 ml) en water (100 ml) en gedroogd. Indampen van het oplosmiddel gas de titelverbinding als een heldere olie (1,3 g) .

T.l.c. tolueen:ethanol:triëthylamine (36:2:1), Rf 0,26.

(v) (R)-4-Amino-3.5-dichloor-a-r Γ Γ6-Γ2-(2-pYridinvl)ethoxyl-hexvllaminolmethyl1benzeenmethanol. (E)-buteendioaat (zout) (2:1)

Een 1,0M oplossing van boraan in THF (8,8 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van het produkt van stap (iv) (1,28 g) in droge THF (25 ml) en werd onder refluxen gedurende 18 uur verhit. Een oplossing van kaliumhydroxide (1,48 g) in methanol (50 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd verhit onder refluxen gedurende 2 uur. De oplossing werd ingedampt onder verminderde druk en het residu werd verdeeld over ethylacetaat (50 ml) en pH 6,5 buffer (100 ml). De waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (50 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd en ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd gechromatografeerd eluerend met dichloormethaan:ethanol:ammonia (100:8:1) en geschikte eluaten werden verzameld en ingedampt onder vorming van de vrije base van de titelverbinding als een olie (0,68 g).

H.p.l.c. verhouding van enantiomeren (R:S) 97:3.

De olie werd opgelost in propan-2-ol (7 ml) en een oplossing van fumaarzuur (0,092 g) in propan-2-ol (2 ml) werd toegevoegd. Het materiaal wilde niet kristalliseren. De oplos- sing werd ingedampt en het residu werd getritureerd onder ethylacetaat (15 ml) onder vorming van de titelverbinding als een wit poeder (0,75 g).

T.l.c. dichloormethaan:ethanol:ammonia (60:8:1), Rf 0,51. Enantiomere overmaat bij H.p.l.c. >90% (R)-enantiomeer.

Voorbeeld VI

Bereiding van (R) -4-amino-g- (aminomethvl) -3,5-dichloor-benzeenmethanol, een chirale precursor van de (R)-isomeer van Verbinding A

(i) (Rï-4-Amino-a-(aminomethyl)-3.5-dichloorbenzeenmethanol. (2S.3S)-di-p-toluoyl-D-tartaarzuurzout

Een oplossing van 4-amino-a-(aminomethyl)-3,5-dichloorbenzeenmethanol (4,42 g) in hete ethanol (80 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van di-p-toluoyl-D-tartaarzuur (4,04 g) in hete ethanol (80 ml). Bij verlengd laten staan sloegen witte naalden neer en deze werden verzameld en gedroogd (2,8 g) smeltpunt 168-169°C.

[oc]d2° = +47,15° (methanol).

Het monster (2,7 g) werd gerekristalliseerd uit ethanol (20 ml) daarbij de titelverbinding opleverend als witte micronaaiden (1,6 g) smeltpunt 167-168°C.

20 [oi]d = +38,45 (methanol).

De rest van het monster (1,58 g) werd gerekristalliseerd uit ethanol (120 ml) hetgeen witte naalden opleverde (1,1 g) smeltpunt 167-168°C.

20 [a]D = -39,5 (methanol).

H.p.l.c. verhouding van enantiomeren (R:S) 95,1:4,9.

(ii) (R) -4-amino-ot- (aminomethyl) -3,5-dichloorbenzeenmethanol

Het produkt van stap (i) (2,1 g) werd verdeeld over IN

natriumcarbonaat (100 ml) en ethylacetaat (100 ml). De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x50 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd en ingedampt onder vorming van de titel-verbinding als een heldere olie (1/1 g).

T.l.c. dichloormethaan;ethanol:ammonia (30:8:1) Rf = 0,39 20 [aio - -32,7 (c 0,01, methanol).

Claims (6)

1. Verbinding (R)-(-)-4-amino-3,5-dichloor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzeenmethanol, of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling, verlichting of voorkoming van een omstandigheid welke verbeterd kan worden met een verbinding met selectieve p2~adrenoreceptor stimulerende werking.

3. Farmaceutische formulering omvattende de verbinding volgens conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan samen met een fysiologisch aanvaardbare drager of excipiens.

4. Werkwijze voor de bereiding van de verbinding volgens conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, welke omvat: (A) ontschermen van een verbinding met formule (I), waarin R1 en R2 elk onafhankelijk een waterstofatoom of een beschermgroep weergegeven met het voorbehoud dat ten minste een van deze een beschermgroep weergeeft; of (B) het laten reageren van een verbinding met formule (XI), waarin R3 een hydroxylbeschermgroep is, met een verbinding van formule (XII), gevolgd door verwijdering van alle beschermgroepen waar die aanwezig zijn; of (C) reduceren van een verbinding met formule (XIV) of een beschermd derivaat daarvan gevolgd door de verwijdering van alle beschermgroepen waar die aanwezig zijn; of (D) alkylering van een verbinding met formule (XVIII) met een alkyleringsmiddel met formule (XIX), waarin L een vertrekkende groep weergeeft, of met een verbinding van formule (XX) in de aanwezigheid van een reducerend middel, gevolgd door verwijdering van alle beschermgroepen waar die aanwezig zijn; gevolgd in elk geval, indien gewenst, door de conversie van de resulterende verbinding of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarin R2 (R)-2-hydroxy-1-fenylmethylgroep is.

6. Werkwijze volgens conclusie 4, waarin R3 een silyl-ethergroep is zoals een triëthylsilylgroep of een t-butyl-dimethylsilylgroep.