KR20100046256A

KR20100046256A - 치료 조성물

Info

Publication number: KR20100046256A
Application number: KR1020107005726A
Authority: KR
Inventors: 켄 차우; 웬쿠이 케이. 팡; 에블린 지. 코퓨즈; 다리오 지. 고메즈; 산토시 씨. 신하; 스미타 에스. 바트; 토드 엠. 하이델바흐; 다니엘 더블유. 길
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2007-08-15
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2010-05-06
Also published as: CA2696404A1; EP2188261A1; CN101855213A; RU2491278C2; US20110178143A1; BRPI0815500A2; WO2009023757A1; AU2008286823A1; JP2010536780A; JP2014139175A; RU2010108387A; CN101855213B

Abstract

화학식 I을 갖는 화합물이 개시되며, 이와 관련된 조성물, 방법, 및 의약품이 또한 개시된다.
[화학식 I]

Description

치료 조성물 {THERAPEUTIC COMPOUNDS}

본 출원은 2007년 8월 15일 출원된 미국 가특허 출원 제60/955,964호의 이득을 주장하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

통증, 녹내장 및 다른 질환을 처치하기 위한 알파 아드레날린성 화합물이 계속 요구되고 있다.

하기 구조를 갖는 화합물이 본 명세서에 개시된다.

여기서, X는 O, S, 또는 NH이고;

R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로, 0 내지 4개의 탄소 원자, 0 내지 10개의 수소 원자, 0 내지 2개의 산소 원자, 0 내지 1개의 황 원자, 0 내지 1개의 질소 원자, 0 내지 3개의 불소 원자, 0 내지 1개의 염소 원자, 및 0 내지 1개의 브롬 원자로 이루어지는 안정한 잔기이며;

R^e 는 H 또는 C₁ _-4 알킬이다.

이러한 화합물은 통증, 녹내장, 및 안압 감소의 처치에 유용하다. 화합물은 투여 형태 또는 의약품 내에 포함되어 이를 필요로 하는 포유류에 투여된다. 예를 들어, 액체 조성물은 녹내장의 처치를 위해 또는 안압을 감소시키기 위해 점안제(eye drop)로서 투여될 수 있다. 고체 투여형은 또한 임의의 이러한 질환에 대해 경구로 투여될 수 있다. 다른 유형의 투여 형태 및 의약품이 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 또한 본 발명에 사용될 수 있다.

본 개시를 위해서, "처치하다", "처치하는", 또는 "처치"는 화합물, 조성물, 치료적 활성 제제, 또는 약물을 질병 또는 다른 바람직하지 못한 상태의 진단, 치료, 완화, 처치, 예방에 사용하는 것을 말한다.

달리 표시되지 않는다면, 화합물에 대한 언급은 도시된 구조 또는 화학명의 화학적 실체의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 호변체(tautomer), 대안적인 고체 형태(alternate solid form), 및 비공유 착물을 포함하도록 넓게 해석되어야만 한다.

약제학적으로 허용가능한 염은 동물 또는 사람에 투여하기에 적합한, 모화합물의 임의의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 다른 염, 또는 산 또는 염으로 변환되는 프로드러그의 투여의 결과로 생체 내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 말한다. 염은 하나 이상의 상응하는 대이온과 결합된 하나 이상의 이온 형태의 화합물, 예를 들어, 컨쥬게이트 산 또는 염기를 포함한다. 염은 하나 이상의 탈양성자화된 산성 기(예컨대, 카르복실산), 하나 이상의 양성자화된 염기성 기(예컨대, 아민), 또는 둘 모두(예컨대, 쯔비터이온)으로부터 형성되거나 이를 포함할 수 있다.

프로드러그는 투여 후에 치료적으로 활성인 화합물로 변환되는 화합물이다. 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르 기 또는 다른 생물학적으로 불안정한 기의 가수분해에 의해서 변환이 일어날 수 있다. 프로드러그 제조는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557]의 챕터 "프로드러그 및 약물 송달 시스템(Prodrugs and Drug Delivery Systems)"은 이러한 주제의 더욱 상세한 사항을 제공한다.

호변체는 서로 신속한 평형을 이루는 이성체이다. 예를 들어, 호변체는 양성자, 수소 원자 또는 하이드라이드 이온의 이동과 관련될 수 있다. 호변체의 예를 하기에 도시한다.

입체화학이 명확하게 도시되지 않는다면, 구조는 모든 가능한 입체이성체, 순수한 것 또는 임의의 가능한 혼합물을 둘 모두 포함하는 의미이다.

대안적인 고체 형태는 본 명세서에 기재된 절차를 실시하여 얻을 수 있는 것과 상이한 고체 형태이다. 예를 들어, 대안적인 고체 형태는 결정다형(polymorphs), 상이한 종류의 무정질 고체 형태, 유리 등일 수 있다.

비공유 착물은 화합물과 추가적인 화학종 사이의 공유 결합적 상호작용을 수반하지 않는, 화합물과 하나 이상의 추가적인 화학종 사이에서 형성될 수 있는 착물이다. 화합물과 추가적인 화학종 사이에 특정 비를 갖거나 갖지 않을 수 있다. 예로는, 용매화합물, 수화물, 전하 이동 착물 등이 포함될 수 있다.

X는 O, S, 또는 NH이다. 따라서, 하기에 도시된 구조의 임의의 화합물이 고려된다.

화합물의 부분:

은 고리 시스템의 비-방향족 탄소 중 하나에 부착된다. 다시 말해, 하기에 도시된 화합물이 고려된다.

R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로, 0 내지 4개의 탄소 원자, 0 내지 10개의 수소 원자, 0 내지 2개의 산소 원자, 0 내지 1개의 황 원자, 0 내지 1개의 질소 원자, 0 내지 3개의 불소 원자, 0 내지 1개의 염소 원자, 및 0 내지 1개의 브롬 원자로 이루어지는 안정한 잔기이다.

본 명세서에 기재된 제한 (예컨대, 원자수의 한정)을 받는, R^a, R^b, R^c, 및 R^d 의 예는 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는다:

다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 및 수소 만으로 이루어지는 잔기를 의미하는 하이드로카르빌:

a. 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 이중 결합 또는 삼중 결합이 없는 하이드로카르빌을 의미하는 알킬:

● 선형 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 등,

● 분지형 알킬, 예를 들어, 아이소-프로필, t-부틸 및 다른 분지형 부틸 이성체 등,

● 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸 등,

● 선형 알킬, 분지형 알킬, 및/또는 사이클로알킬의 조합;

b. 선형 알켄일, 분지형 알켄일 또는 사이클로알켄일을 포함하는 알켄일, 예를 들어, 1개 이상의 이중 결합을 갖는 하이드로카르빌;

c. 선형 알킨일 또는 분지형 알킨일, 또는 사이클로알킨일을 포함하는 알킨일, 예를 들어, 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 하이드로카르빌;

d. 알킬, 알켄일 및/또는 알킨일의 조합;

알킬-CN, 예를 들어, -CH₂-CN, -(CH₂)₂-CN; -(CH₂)₃-CN 등;

하이드록시알킬, 즉, 알킬-OH, 예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 등;

-O-알킬, 알킬-O-알킬 등을 포함하는 에테르 치환체;

-S-알킬, 알킬-S-알킬 등을 포함하는 티오에테르 치환체;

-NH₂, -NH-알킬,-N-알킬¹알킬² (즉, 알킬¹ 및 알킬²은 동일하거나 상이하며, 둘 모두 N에 부착됨), 알킬-NH₂, 알킬-NH-알킬, 알킬-N-알킬¹알킬² 등을 포함하는 아민 치환체;

알킬-아민을 의미하는 아미노알킬, 예를 들어, 아미노메틸 (-CH₂-아미노), 아미노에틸 등;

-CO₂-알킬, -CO₂ _-페닐 등을 포함하는 에스테르 치환체;

알데히드; 케톤, 예를 들어, 아실(즉,

^{하이드로카르빌}) 등을 포함하는 다른 카르보닐 치환체; 특히, 아세틸, 프로피오닐, 및 벤조일 치환체가 고려됨;

플루오로탄소 또는 하이드로플루오로탄소, 예를 들어, -CF₃ _{, -}CH₂CF₃ 등; 및

-CN;

정의된 제한을 받는, 상기한 것들의 조합이 또한 가능하며;

대안적으로, 치환체는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I일 수 있다.

특히, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이 고려된다.

R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 안정하다, 즉, 이들은 실온에서 정상 분위기 하에 적어도 12시간 동안 병에 보관하기에 충분히 안정하거나, 본 명세서에 개시된 임의의 목적에 유용하기에 충분히 안정하다.

R^a, R^b, R^c, 및 R^d 가 염, 예를 들어, 카르복실산 또는 아민의 염인 경우, 상기 염의 대이온, 즉, 분자의 나머지 부분에 공유적으로 결합하지 않는 이온은 잔기의 원자수를 위해 계산되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 염 -CO₂ ^-Na⁺는 1개의 탄소 원자 및 2개의 산소 원자로 이루어지며, 즉, 나트륨은 계산되지 않는다. 다른 예에서, 염 -NH(Me)₂ ⁺Cl^-은 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 및 7개의 수소 원자로 이루어지며, 즉, 염소는 계산되지 않는다.

다른 실시 형태에서, R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로 -H, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, -F, -Cl, -Br, -CH₂OH, 0 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아민, -CH₂CN, -CF₃, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아실이다.

다른 실시 형태에서, R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CH₃, -NHCH₃, 또는 -CF₃이다.

R^e 는 H 또는 C₁ _-4 알킬, 즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, 및 부틸 이성체이다. R^e 는 고리 시스템의 비-방향족 탄소 중 하나에 부착된다. 따라서, 임의의 하기에 도시된 구조를 갖는 화합물이 고려된다.

다른 실시 형태에서, X는 O이다.

다른 실시 형태에서, X는 S이다.

다른 실시 형태에서, X는 NH이다.

다른 실시 형태에서, R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, C₃ 알킬, 및 C₄ 알킬, F, Cl, Br, -CH₂OH, -CH₂NH₂, -CHNH(C₁ _-4 알킬), -CN(C₁ _-4 알킬)₂, -CH₂CN, 및 CF₃로부터 선택된다.

다른 실시 형태에서, R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br, -CH₂CN, 및 CF₃로부터 선택된다.

다른 실시 형태에서, R^e 는 H이다.

다른 실시 형태에서, R^e 는 메틸이다.

다른 실시 형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는다:

다른 실시 형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는다:

다른 실시 형태는 본 명세서에 개시된 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하여 안압을 감소시키는 방법이다.

다른 실시 형태는 본 명세서에 개시된 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하여 통증을 처치하는 방법이다.

다른 유용한 화합물에는 다음이 포함된다:

[(1R)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(4-메틸-인단-1-일)]-아민;

[(1S)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(4-메틸-인단-1-일)]-아민;

(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(6-메틸-인단-1-일)-아민;

(4-브로모 -인단-1-일)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민;

[(1S)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-인단-1-일] 아민;

(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-인단-1-일-아민;

(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-인단-2-일-아민;

(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-(4-메틸-인단-1-일)-아민;

(4,5-다이하이드로-티아졸-2-일)-(4-메틸-인단-1-일)-아민;

(4,5-다이하이드로-티아졸-2-일)-(3-메틸-인단-1-일)-아민;

(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-(3-메틸-인단-1-일)-아민; 및

(4,5-다이하이드로-티아졸-2-일)-인단-1-일-아민.

일 실시 형태는 다음으로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

다른 실시 형태는 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

합성 방법

반응식 A, B 및 C는 아미노-이미다졸린, 아미노-옥사졸린, 및 아미노-티아졸린을 얻기 위한 일반적인 방법을 나타낸다.

[반응식 A]

[반응식 B]

[반응식 C]

[실시예 A]

방법A:(4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(6- 메틸 -인단-1-일)-아민, (083)의 제조 절차

다이클로로메탄 중의 3-m-톨릴-프로피온산(중간체 1) (5.0 g, 29.5 mmol)의 용액을 실온에서 옥살릴 클로라이드 (4.5 g, 3.09 mL , 41.09 mmol)로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 다이클로로메탄 중에 용해하고 알루미늄 클로라이드 (6.28 g, 37.62 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 얼음으로 퀀칭하였다(quenched). 잔류물을 전형적인 수성 워크업(aqueous workup)으로 분리하여 6-메틸-인단-1-온(중간체 2), (조 생성물)을 얻었다.

아이소프로판올 (20 mL) 중의 6-메틸-인단-1-온, (중간체 2) (3.0 g, 20.0 mmol)을 소듐시아노보로하이드라이드(9.01 g, 143.5 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (47.4 g, 615 mmol)로 처리하고 반응물을 16시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 소듐 하이드록사이드(10 mL)로 염기성화하였다. 잔류물을 전형적인 수성 워크업으로 분리하여, 6-메틸-인단-1-일 아민 (중간체 3)을 얻었다.

2-부탄올 (10 mL) 중의, 6-메틸-인단-1-일 아민 (300 mg, 2.05 mmol) (중간체 3) 및 4, 5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-설폰산(339 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 이 물질을 5% NH₃-MeOH: CH₂Cl₂ 를 사용한 실리카 젤 상의 크로마토그래피로 정제하여 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(6-메틸-인단-1-일)-아민 (083) 152 mg (34%)을 얻었다.

¹ HNMR (CD₃OD, 300MHz): δ = 7.32 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 4.5, 13.2 Hz, 2H), 4.76-4.37 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.15-3.16 (m, 1H), 2.65-3.10 (m, 1H), 2.64-2.93 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.39 (s, 3H).

[실시예 B]

방법 B: (4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(5,7- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아민 ( 904 )의 제조 절차

아이소프로판올 (100 mL) 중의 5,7-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(구매가능, 12.3 g, 28.3 mmol) - (중간체 4)의 용액을 소듐 시아노보로하이드라이드(9.01 g, 143.5 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (47.4 g, 615 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 혼합물을 소듐 하이드록사이드(10 mL)로 염기성화하였다. 잔류물을 전형적인 수성 워크업으로 분리하여, (6.5 g, 37.1 mmol) (중간체 5)를 얻었다. 2-부탄올 (30 mL) 중의, (500 mg, 5.7 mmol) (중간체 5) 및 4, 5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-설폰산(940 mg, 6.3 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 이 물질을 5% NH₃-MeOH:CH₂Cl₂ 를 사용하는 실리카 젤 상의 크로마토그래피로 정제하여 (90 mg, 3.7 mmol,36% )의 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(5,7-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아민 (904)을 얻었다.

904 를 위한 것과 유사한 절차에 따라, 631, 659, 629, 659, 323, 522, 380, 523, 및 380를 얻었다.

[실시예 C]

방법 C: 다음의 제조 절차:

소듐 보로하이드라이드(1.3 g, 34.36 mmol, 1.0 eq)를 MeOH 중의 3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(중간체 7) (5.0 g, 34.2 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 포화 NH₄Cl로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 Et₂O (3x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H₂O (3x 50 mL), 염수 (1x 50 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고 농축하여 3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(중간체 8)을 얻고 이것을 헥산:EtOAc (4:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

다이페닐포스포릴 아지드 (10.40 mL, 48.26 mmol, 1.5 eq)를 톨루엔 중의 3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(중간체 8) (4.77 g, 32.2 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수분간 교반하고 7.22 mL (1.5 eq)의 DBU를 천천히 첨가하였다. 반응 생성물을 하룻밤 교반한 후에, 이것을 톨루엔으로 희석하고 H₂O (3x 50 mL), 염수 (1x 50 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고 농축하여 1-아지도-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 (중간체 9)을 얻고 이것을 헥산:EtOAc (4:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

THF:H₂O (1:1) 중의 1-아지도-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴 (중간체 9) (5.53 g, 32.0 mmol)의 용액에 트라이페닐 포스핀 (8.5 g, 1.01 eq)을 첨가한 후에 KOH (1.8 g, 1.0 eq)를 첨가하고 생성된 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고 HCl로 천천히 산성화하고 수성층을 Et₂O (3x 50 mL)로 세척하였다. 그 다음, 수성층을 NaOH (pH 14)로 염기성화하고, Et₂O (3x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 H₂O (1x 25 mL), 염수 (1x 25 mL)로 세척하고, K₂CO₃ 로 건조하고 농축하여 3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (중간체 10), (4.47 g, 95% 수율)을 얻었다.

[실시예 D]

방법 D: (R)- 및 (S)-4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(4- 메틸 -인단-1-일)]-아민 (348 및 349) - 광학적으로 순수한 거울상이성체의 제조 절차:

무수 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 4-메틸 인단온 (5.0 g, 34.2 mmol) 중간체 11의 용액에, 촉매, R-(+)-2-메틸 CBS. (5.1 mL, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -18 ℃로 냉각하고 BH₃·SMe (4.78 mL, 23.94 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 메탄올(40 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜서 (5.03 g)의 중간체 12를 얻었다.

톨루엔 (50 mL) 중의, 중간체 12 (2.0 g, 13.6 mmol) 및 다이페닐 포스포릴 아지드 (3.52 mL, 16.32 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 DBU (2.44ml, 16.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭하였다. 잔류물을 전형적인 수성 워크업으로 분리하여, 중간체 아지드를 얻었다. 아지드 (1.6g , 9.3 mmol)를 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고 트라이페닐 포스핀 (2.46 g, 9.39 mmol)으로 처리한 다음 포타슘 하이드록사이드(526 mg, 9.39 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수성층을 포타슘 하이드록사이드를 사용하여 pH 14로 염기성화한 다음, 수성 워크업 하고 감압 하에 농축하였다. 생성물을 산/염기 워크업으로 추가로 정제하여 (1.35 g)의 중간체 13을 얻었다.

2-부탄올 (30 mL) 중의 (중간체 13) (250 mgs , 1.7 mmol ) 및 4, 5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-설폰산 (292 mg, 1.87mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 이 물질을 5% NH₃-MeOH: CH₂Cl₂를 사용하는 실리카 젤 상의 크로마토그래피로 정제하여, 4, 5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(5,7-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아민(348)을 각각 얻었다.

[실시예 E]

방법 E: (4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-(3- 메틸 -인단-1-일)-아민 603 의 제조 절차:

다이클로로메탄 (10 mL) 중의 3-메틸-인단-1-일 아민 (중간체 14) (0.44 g, 3.0 mmol)에 클로로에틸아이소사이네이트 (0.32 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 물로 퀀칭하였다. 수성 층을 다이클로로메탄 (3 x 50)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액에 실리카 젤을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 젤 상의 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 2 내지 10% 메탄올)로 정제하여 조 물질을 얻고, 이것을 메탄올/물에서 재결정하여 중간체 15를 얻었다.

중간체 15를 H₂O (60 mL) 중에서 1시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 생성물을 NaOH (pH 14)로 염기성화하고, 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하여 603을 얻었다.

[실시예 F]

방법 F: (4, 5- 다이하이드로 -티아졸-2-일)-(4- 메틸 -인단-1-일)-아민 770 의 제조 절차:

다이클로로메탄 (10 mL) 중의 1-(2,3-다이클로로페닐)-2-(피리딘-4-일)에탄아민 (중간체 17) (0.44 g, 3.0 mmol)에 클로로에틸아이소시아네이트 (0.32 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물로 퀀칭하였다. 수성층을 다이클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액에 실라카 젤을 첨가하고, 용용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 젤 상의 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 2 내지 10% 메탄올)로 정제하여 조 물질을 얻고, 이것을 메탄올/물 중에서 재결정하여, (4,5-다이하이드로-티아졸-2-일)-(4-메틸-인단-1-일)-아민 770을 고체(129 mg, 0.55 mmol, 81% 수율)로서 얻었다.

상기에 기재된 방법 중 하나에 의해서 하기 화합물을 합성하였다:

(4, 5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(4- 메틸 -인단-1-일)-아민, 629:

방법 B:

¹ HNMR (CD₃OD, 500MHz): δ = 7.08-7.15 (m, 3H), 4.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 1H).

[(1R)-(4, 5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(4- 메틸 -인단-1-일)]-아민, 348:

방법 D:

[(1S)-(4, 5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(4- 메틸 -인단-1-일)]-아민, 349:

방법 D:

(4- 브로모 -인단-1-일)- (4, 5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-아민, 631:

방법 B:

¹ HNMR (DMSO, 300MHz): δ = 7.6 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 2H), 5.05-5.20 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 2.70-3.05 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 1.6-2.0 (m, 1H).

(4, 5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-인단-1-일-아민, 523:

방법 B:

¹ HNMR (DMSO, 300MHz): δ = 7.31 - 7.25 (m, 4 H), 5.02 (t, J = 7.08 Hz, 1 H), 3.66 (m, 4H), 2.95 - 2.98 (m, 1 H), 2.81 - 2.85 (m, 1 H), 2.48-2.53 (m, 1 H), 1.84-1.91 (m, 1 H).

[(1S (4, 5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-인단-1-일] 아민, 380:

방법 B:

¹ HNMR (CD₃OD, 500MHz): δ = 7.22-7.40 (m, 4 H), 5.02 (t, J = 7.08 Hz, 1 H), 3.74 (s, 4H), 2.83-3.16, (m, 1 H), 2.53-2.71 (m, 2 H), 1.95-1.99 (m, 1 H).

(4, 5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(6- 메틸 -인단-1-일)-아민, 083:

방법 A:

(4, 5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-인단-2-일-아민, 522:

방법 B:

¹ HNMR (DMSO, 300MHz): δ = 7.26-7.28 (m, 4H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.34 (dd, J = 6 Hz, 15 Hz, 2H,), 3.20 (dd, J = 9 Hz, 18 Hz, 2H).

(4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)아민, 639:

방법 B:

¹ HNMR (CD₃OD, 300MHz): δ = 7.26-7.14 (m, 4H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 2.65-2.90 (m, 2H), 1.86-2.08 (m, 3H), 1.42-1.47 (m, 1H).

[(1S (4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)] 아민, 323 :

방법 B:

¹ HNMR (CD₃OD, 500MHz): δ = 7.06 - 7.37 (m, 4H), 4.65 (t , J = 5.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 2.72-2.98 (m, 2H), 1.77-2.23 (m, 3H), 1.44-1.48 (m, 1H).

(4, 5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(5,7- 다이메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아민,

904:

방법 B:

¹ HNMR (CD₃OD, 500MHz): δ = 6.94 (d, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 3.90 (s, 4H), 2.63-2.60 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

(4, 5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-(4- 메틸 -인단-1-일)-아민, 770:

방법 E:

¹ HNMR (CD₃OD, 300MHz): δ = 7.13-7.19 (m, 3H), 5.20 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.06-4.93 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.99-2.05 (m, 1H) .

(4, 5- 다이하이드로 -티아졸-2-일)-(4- 메틸 -인단-1-일)-아민, 075:

방법 F:

¹ HNMR (CDCl₃, 500MHz): δ = 6.97-7.19 (m, 3H), 5.50 (t , J = 10 Hz, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.88 (m, 1H) .

(4, 5- 다이하이드로 -티아졸-2-일)- (3- 메틸 -인단-1-일)-아민, 604:

방법 F:

¹ HNMR (DMSO, 500MHz): δ = 7.38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 5.28 (t, J = 10 Hz , 1H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 3H), 2.14-2.16 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J = 10 Hz) .

(4, 5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-(3- 메틸 -인단-1-일)-아민 , 603:

방법 E:

¹ HNMR (DMSO, 500MHz): δ = 7.34 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 5.04(t, J = 10 Hz , 1H), 4.16 (t, J = 5 Hz , 1H), 3.59-3.63 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 5 Hz) .

(4, 5- 다이하이드로 -티아졸-2-일)-인단-1-일-아민, 524:

방법 F:

¹ HNMR (CDCl₃, 300MHz): δ = 6.89-7.34 (m, 4H), 5.21 (s, J = 4.5 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H).

(4, 5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴놀린-8-일)-아민, 747:

방법 E:

¹ HNMR (CDCl₃, 300MHz): δ = 8.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 4.88-4.69 (m, 3H), 3.99-3.85 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H).

(4, 5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일)-(5,6,7,8- 테트라하이드로 - 퀴녹살린 -5-일)-아민, 772:

방법 E:

¹ HNMR (CD₃OD, 500MHz): δ = 8.43 (dd, J = 5, 15 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.77 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.06-2.93 (m, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 2H).

생물학적 데이터

수용체 선별 및 증폭 기술( RSAT ) 분석

RSAT 분석은 유착성 세포의 혼합 집단에서 수용체-함유 세포의 선택성 증식을 초래하는 접촉 억제의 수용체-매개성 상실을 측정한다. 세포수의 증가는 활성이 96-웰 포맷에서 용이하게 측정될 수 있는, β-갈락토시다제와 같은 적당한 형질감염된 마커 유전자로 평가된다. G 단백질, Gq를 활성화시키는 수용체는 이러한 반응을 도출한다. Gi와 정상적으로 커플링되는 알파 2 수용체는 Gq/i5로 불리는 Gi 수용체 인식 도메인을 갖는 하이브리드 Gq 단백질과 공발현될(coexpressed) 때 RSAT 반응을 활성화시킨다.

NIH-3T3 세포를 15 cm 디쉬에 2 x10 6 세포 밀도로 플레이팅하고 10% 송아지 혈청을 보충한 둘베코 변형 이글 배지에서 유지시킨다. 1일 후, 세포를 인산칼슘 침전법에 의해, p-SV-β-갈락토시다제 (5-10 ㎍), 수용체 (1-2 ㎍) 및 G 단백질 (1-2 ㎍)을 암호화하는 포유동물 발현 플라스미드들로 형질감염시킨다. 40 ㎍의 연어 정자 DNA를 또한 형질 감염 혼합물에 포함시킬 수 있다. 신선한 배지를 익일 및 1 내지 2일 후에 첨가하고, 세포를 수확하여 50 분석 분취량으로 동결시킨다. 세포를 해동시켜 100 ㎕을 96-웰 디쉬에 삼중으로 다양한 농도의 약제 100 ㎕에 가한다. 37℃에서 72 내지 96시간 동안 배양을 계속한다. 포스페이트-완충 염수로 세척한 후, 200 ㎕의 색소원성 기질(포스페이트 완충 염수 중의 3.5 mM o-니트로페닐-β-D-갈락토피라노사이드 및 0.5% 노니뎃 P-40으로 구성)을 첨가하고, 30℃에서 밤새 배양하고 420 nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 β-갈락토시다제 효소 활성을 측정한다. 흡광도는 효소 활성의 척도이며, 세포수에 좌우되고 수용체-매개성 세포 증식을 반영하다. 효능 또는 고유 활성은 각 수용체 서브 타입에 대한 표준 완전 작용제의 최대 효과에 대한 약제의 최대 효과의 비로 계산된다. UK14304로도 불리며, 화학 구조가 하기에 표시된 바와 같은 브리모니딘이 알파 2A , 알파 2B 및 알파 2C 수용체에 대한 표준 작용제로서 사용된다. EC₅₀은 약물 효과가 그 최대 효과의 반인 농도이다.

브리모니딘

본 발명의 몇몇 예시적 화합물을 사용한 RSAT 분석의 결과를 이들 예시 화합물의 화학식과 함께 표 1에 나타내었다. EC₅₀ 값은 나노몰 단위이다. ND는 10 마이크로몰 미만의 농도에서 "측정 불가"를 나타낸다. IA는 "고유 활성"을 나타낸다.

이러한 화합물을 제형하는 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제7,141,597호 (특히, 10컬럼 , 27줄 내지 14컬럼 47줄)는 일반적인 가이드를 위해 사용될 수 있는 정보를 포함한다. 유사한 관련 정보가 또한 수많은 다른 출처에서 이용가능하다. 본 명세서에 개시된 화합물의 생물학적 활성(예컨대, 표1)은 화합물의 특정 용도에 따라, 투여량에 대한 추가적인 일반적인 가이드를 위해 사용될 수 있다.

상기한 상세한 설명은 본 발명을 구현하는 데 사용할 수 있는 특정 방법 및 조성을 상세히 설명한 것으로, 심사숙고한 최선의 방법을 나타낸다. 그러나, 본 기술분야의 통상의 숙련자에게는 바람직한 약리학적 성질을 가지는 다른 화합물이 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 개시된 화합물 또한 다른 출발물질로부터 다른 화학반응을 통하여 얻을 수 있음이 명백할 것이다. 마찬가지로, 다른 약제학적 조성물이 제조 및 사용되어 근본적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다. 그러므로, 상기한 상세한 설명으로, 본 발명의 전체 관점을 제한하여 축소해서는 안 되며, 오히려 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위의 합법적인 구성에 의해서만 결정되는 것이다.

Claims

하기 구조를 갖는 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 통증을 처치하는 방법.

[여기서, X는 O, S, 또는 NH이고;
n은 2 또는 3이고;
R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로, 0 내지 4개의 탄소 원자, 0 내지 10개의 수소 원자, 0 내지 2개의 산소 원자, 0 내지 1개의 황 원자, 0 내지 1개의 질소 원자, 0 내지 3개의 불소 원자, 0 내지 1개의 염소 원자, 및 0 내지 1개의 브롬 원자로 이루어지는 안정한 잔기이며;
R^e 는 H 또는 C₁ _-4 알킬임]
제1항에 있어서, X는 O인 방법.
제1항에 있어서, X는 S인 방법.
제1항에 있어서, X는 NH인 방법.
제1항에 있어서, R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, C₃ 알킬, 및 C₄ 알킬, F, Cl, Br, -CH₂OH, -CH₂NH₂, -CHNH(C₁ _-4 알킬), -CN(C₁ _-4 알킬)₂, -CH₂CN, 및 CF₃로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br, -CH₂CN, 및 CF₃로부터 선택되는 방법.
제5항에 있어서, R^e 는 H인 방법.
제5항에 있어서, R^e 는 메틸인 방법.
제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 방법.
제1항에 있어서, 통증은 이질통(allodynia)인 방법.
하기 구조를 갖는 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 안압을 감소시키는 방법.

[여기서, X는 O, S, 또는 NH이고;
n은 2 또는 3이고;
R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로, 0 내지 4개의 탄소 원자, 0 내지 10개의 수소 원자, 0 내지 2개의 산소 원자, 0 내지 1개의 황 원자, 0 내지 1개의 질소 원자, 0 내지 3개의 불소 원자, 0 내지 1개의 염소 원자, 및 0 내지 1개의 브롬 원자로 이루어지는 안정한 잔기이며;
R^e 는 H 또는 C₁ _-4 알킬임]
제11항에 있어서, X는 O인 방법.
제11항에 있어서, X는 S인 방법.
제11항에 있어서, X는 NH인 방법.
제11항에 있어서, R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, C₃ 알킬, 및 C₄ 알킬, F, Cl, Br, -CH₂OH, -CH₂NH₂, -CHNH(C₁ _-4 알킬), -CN(C₁ _-4 알킬)₂, -CH₂CN, 및 CF₃로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, R^a, R^b, R^c, 및 R^d 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br, -CH₂CN, 및 CF₃로부터 선택되는 방법.
제15항에 있어서, R^e 는 H인 방법.
제15항에 있어서, R^e 는 메틸인 방법.
제12항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 방법.
하기로부터 선택된 구조를 갖는 화합물.