NL8801741A

NL8801741A - Kunsthuid.

Info

Publication number: NL8801741A
Application number: NL8801741A
Authority: NL
Original assignee: Utermoehlen Nv
Priority date: 1988-07-08
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1990-02-01
Also published as: EP0351016A3; DE68910206T2; ATE96295T1; US4985036A; EP0351016B1; EP0351016A2; DE68910206D1

Description

Kunsthuid.

De uitvinding heeft betrekking op een kunstbekleding, welke uitwendig als kunsthuid bij huiddefecten zoals brandwonden, ontvellingen e.d. alsook inwendig als kunstmucosa voor herstel van defekten aan de luchtweg, spijsverteringstelsel of voor urinewegen in de vorm van een kunst-trachea, kunstdarm of kunstureter/urethra kan worden toegepast· Het zwaartepunt van de toepassing van de kunstbekleding volgens de uitvinding is vooralsnog op de uitwendige toepassing gelegen.

Zoals bekend vormt de menselijke huid een beschermende barrière tegen invloeden van buitenaf. Wanneer echter grote delen van de huid worden beschadigd zoals bij brandwonden, vervalt deze beschermende funk-tie en wordt het menselijke leven bedreigd door een tweetal complicaties, n.l. uitdroging door vochtverlies en infectie door binnendringende bacteriën. Een oplossing voor dit probleem kan gezocht worden in huid-transplantatie (autograft). Dit houdt de transplantatie in van huid van het ene deel van het lichaam naar het andere deel. Het paradoxale bij deze methode is dat enerzijds een defect huidgedeelte wordt bedekt terwijl anderzijds een nieuw defect wordt gecreëerd. Ook kan gebruik worden gemaakt van geprepareerde menselijke of dierlijke huid, maar hieraan zijn velerlei problemen verbonden zoals ten aanzien van de antigenici-teit, de bacteriële besmetting, beperkte hoeveelheden en relatief hoge kosten.

Met het oog op de bovenstaande problemen is gezocht naar een kunsthuid, welke een tweetal zeer belangrijke funkties kan vervullen, n.l. het reduceren van het vochtverlies door verdamping uit het wondoppervlak en het voorkomen van infectie. Zoals onderstaand nader wordt besproken zijn reeds verschillende soorten plastic foelie als kunsthuid bekend. Velen bezitten echter het nadeel, dat zich hieronder wondvocht ophoopt, waardoor de kunsthuid loslaat. De aan de bekende kunsthuiden gerelateerde problemen zijn echter terug te voeren tot de twee ogenschijnlijk tegenstrijdige eisen waaraan een kunsthuid dient te voldoen: (a) enerzijds dient de kunsthuid "dicht" te zijn om bacteriën buiten het lichaam te houden en om waterdampverlies te voorkomen en (b) anderzijds dient de kunsthuid voldoende "open” te zijn om een optimale passage van wondvocht mogelijk te maken.

Uit Macromol. Chem. Rapid Communications 4_, 675-680 (1983) is bijvoorbeeld een kunsthuid bekend, welke uit een tweetal, aan elkaar gehechte membranen is opgebouwd. De op het wondbed aan te brengen onderlaag bestaat uit een biodegradeerbaar polymelkzuur/polyurethaan-mengsel en bevat poriën met een diameter van 40-200/um ter bevordering van weefselingroei. Deze onderlaag wordt na opbrengen geleidelijk gehydroly-seerd en door nieuw gevormd weefsel vervangen. De toplaag daarentegen bestaat uit een niet-biodegradeerbaar polyurethaan en bevat poriën met een diameter van 0,5-1,0/um. Deze toplaag, welke de wond tegen een bacterie-invasie dient te beschermen en een voldoende waterdamptransport moet waarborgen, wordt naar vermelding na genezing van de huidwond afgetrokken. Echter, behalve de omslachtigheid van de daarin vermelde produktiemethode van een dergelijke kunsthuid bezit deze tevens het nadeel, dat de biodegradeerbare onderlaag, welke blijkens het voorbeeld 80 gew.% polyurethaan bevat, na hydrolyse voor het lichaam belastende poly-urethaanbrokstukken zal opleveren, welke eerst na lange tijd uit het lichaam zullen worden afgevoerd. Voorts laat de hechting van deze bekende kunsthuid aan het wondbed enigermate te wensen over, zodat de kans op een bacterieinfectie ongewenst hoog wordt geacht.

In Burns (1985) 11, 274-280 wordt een kunsthuid op basis van een polyurethaanmembraan beschreven, welke onder de naam "Omiderm" in de handel wordt gebracht. Meer in het bijzonder is Omiderm opgebouwd uit een polyurethaanfilm, waaraan hydrofiele monomeren zoals hydroxymethyl-acrylaat en/of acrylamide zijn geënt. Een dergelijk membraan, dat een dikte van 40/um bezit, is hydrofiel, slechts in vochtige toestand elastisch, transparant en kan zijn eigen gewicht aan water absorberen. In droge toestand is de foelie echter tamelijk onelastisch en heeft, na opbrengen, de neiging uit te drogen, wat tot rimpelvorming en enige contractie aanleiding geeft. Ondanks de hoge waterdamp-doorlaatbaarheid van ca 200 g/m^.h kan bij brandwonden tijdens de exsudatieve fase, de verdamping nog onvoldoende zijn, zodat er ongewenste blaarvorming optreedt; zie Burns (1986), 12, 587-591, in het bijzonder Tabel I. Bij het optreden van blaarvorming dient de kunsthuid te worden verwisseld, waarbij dan risico van besmetting met bacteriën optreedt. Een ander nadeel van Omiderm is, dat de bovenvermelde hoge waterdampdoorlaatbaarheid bij andere huidwondtypen niet voldoende de verdamping van de patiënt aan de lucht beperkt, waardoor ongewenst vochtverlies optreedt. Voorts is Omiderm bij toepassing op "volledige dikte"-brandwonden ongeschikt, aangezien de hechting van de kunsthuid te wensen overlaat en daardoor gepaard gaat met een hoog niveau aan bacteriële besmetting.

Een ander in de handel zijnde kunsthuid is Biobrane (Burns 7_, (1979), 123-130). Meer in het bijzonder bestaat deze Biobrane-kunsthuid uit een flexibel nylon weefsel met een beschermende siliconenrubber 6.

membraan. Beide lagen zijn bekleed met een laag van hydrofiele collageenpeptiden. De toplaag van siliconenrubber is mechanisch op regelmatige wijze doorstoken om op deze wijze een drainage van wondvocht mogelijk te maken. Ook deze bekende kunsthuid bezit, zoals onderstaand zal worden aangetoond, velerlei nadelen zoals een onvoldoende bescherming tegen een bacteriële infectie.

Op basis van onderzoek van Aanvraagster is nu een kunsthuid gevonden, welke niet de aan de bekende kunsthuiden klevende nadelen bezit.

Meer in het bijzonder bezit de kunsthuid volgens de uitvinding de onder-staande gewenste eigenschappen: 1) de kunsthuid hecht zich meteen en gemakkelijk vast aan het wondop-pervlak en blijft permanent vast zitten, totdat het proces van wond-genezing is voltooid; 2) de kunsthuid laat zich soepel over het wondoppervlak draperen, waarbij luchtbellen door het materiaal heen worden verplaatst; 3) de kunsthuid verlicht direkt de bij een wond optredende pijn; 4) de kunsthuid bezit bloedstelpende eigenschappen; 5) de kunsthuid vermindert de produktie van wondvocht; 6) de kunsthuid laat een ruime passage van wondvocht toe en voorkomt hierdoor blaarvorming onder het materiaal. Door combinatie met een opliggend wondvoeht-opnemend materiaal kan de wondvochtpassage van de kunsthuid sterk worden verhoogd, bijvoorbeeld van 1800 g/m^.h tot 4400 g/m^.h. (gemeten bij een hydrostatische druk van 2 cm H2O (zie fig.10); 7) de kunsthuid voorkomt het binnendringen van bacteriën maar laat een passage van opgebrachte antimicrobiële middelen toe; 8) de kunsthuid bevordert de bacteriedodende eigenschappen van het wondoppervlak en kan zelfs op gecontamineerde wonden worden aangebracht; 9) de kunsthuid wordt transparant na aanbrengen op het wondoppervlak zodat het verloop van het genezingsproces op eenvoudige wijze kan worden gevolgd; 10) de kunsthuid vermindert de bij wonden optredende contractie; 11) de kunsthuid bevordert de snelheid van herstel van de opperhuid en de kwaliteit van de genezen opperhuid; 12) de kunsthuid geeft geen allergische reacties; 13) de kunsthuid is relatief makkelijk in gebruik en kan lange tijd worden bewaard; en 14) de kunsthuid is eenvoudig te steriliseren (bijv. door gas- of gamma--sterilisatie).

De kunsthuid volgens de uitvinding, welke aan de bovenvermelde punten voldoet, is opgebouwd uit: a) een toplaag van een niet-biodegradeerbaar polyurethaan met een dikte van 0,01-0,2 mm, welke voorzien is van microporiën met een diameter van 0,2-0,7/um en een poriedichtheid van 5-40% van het oppervlak en b) een onderlaag van een polyurethaan met een dikte van 0,05-1 mm, welke voorzien is van macroporiën met een diameter van 50-200/um en waarbij de onderlaag ten minste aan de van de toplaag afgekeerde zijde voorzien is van een macroporeuze fibrillaire sponsstructuur met globulaire polymeerdeeltjes, waarbij de totale structuur van de onderlaag met voordeel voorzien is van tot de toplaag doorlopende microporiën met een diameter van ongeveer 0,1-5/um en de verhouding van ledig volume:totaal volume van de onderlaag in het traject van 0,5-0,95 ligt.

De kunsthuid volgens de uitvinding wordt enigermate geillustreerd in fig. 1. In deze figuur worden de toplaag (1), welke van microporiën is voorzien, alsook de onderlaag (2), welke van de macroporeuze fibrillaire sponsstructuur is voorzien, weergegeven. In fig. 2 wordt een SEM-foto (Scanning Electron Microscopy) van de kunsthuid volgens de uitvinding weergegeven. Vooral deze foto geeft een weergave van de fibrillaire sponsstructuur van de onderlaag. Een schematische weergave van de onderlaag wordt in fig. 3 weergegeven, waarin (1) een microporie, (2) de fibrillaire sponsstructuur, (3) een macromoleculair globulair polymeerdeelt je, (4) één fibril (van de sponsstructuur), (5) macroporeuze holten en (6) het polymeermateriaal voorstellen.

De kunsthuid volgens de uitvinding is met voordeel opgebouwd uit thermoplasten met elastomere eigenschappen zoals gesegmenteerde polyure-thanen, polyether-esters alsook silicoonrubbers, welke een gewenste elasticiteit, sterkte en biocompatibiliteit bezitten. Meer in het bijzonder zijn gesegmenteerde polyurethanen polyesterurethanen en poly-etherurethanen welke bijvoorbeeld gebaseerd zijn op polytetramethyleen-adipaat, poly(ethyleenglycoladipaat), poly(tetramethyleenoxide), poly-(diethyleenglycoladipaat), 3,4'- en 4,4'-difenylmethaandiisocyanaat, tolueendiisocyanaat, hexamethyleendiisocyanaat met bijvoorbeeld 1,4-bu-taandiol en ethyleendiamine als ketenverlengingsmiddel.

Bovenvermelde gesegmenteerde polyurethanen zijn uit de stand der techniek bekend. In het boek "Polyurethanes in Medicine", hoofdstuk 5, "Biomedical polyurethanes", biz. 57-71 worden velerlei voorbeelden van gesegmenteerde polyurethanen vermeld. Een van de geschikte polyurethanen is het handelsprodukt "Biomer", wat een copolymeer is van polytetra-methyleenoxide en 4,4'-difenylmethaandiisocyanaat met een mengsel van diamines, in hoofdzaak ethyleendiamine als ketenverlengingsmiddel· Als andere in de handel verkrijgbare polyetherurethanen, welke geschikt zijn als materiaal voor de kunsthuid volgens de uitvinding, worden bijvoorbeeld genoemd: "Pellethane 2363 75A” en "Pellethane 2363 80A" (Upjohn Co.) dat in hoofdzaak opgebouwd is uit polytetramethyleenoxide en 4,4’-difenylmethaandiisocyanaat met als ketenverlengingsmiddel butaandiol--1,4, alsook "Cardiothane" (Contron. Cardiovascular Inc., USA) en "Teco-flex" (Thermo Electron Corp., USA). Voorts kan als polyether-ester het produkt "Hytrel" (DuPont de Nemours, USA) worden genoemd.

De kunsthuid volgens de uitvinding, welke met voordeel een dikte van 0,06-0,2 mm bezit, heeft het voordeel, dat het, na eenmaal opgebracht te zijn, niet meer behoeft te worden verwijderd om, zoals bij velerlei bekende kunsthuiden, op regelmatige tijden de geaccumuleerde exudaten te verwijderen. Deze handelswijze van verwijderen en vernieuwen van de kunsthuid houdt namelijk een aanzienlijk risico van een bacterië-le besmetting in, welke dan ook veelal optreedt.

Een bacteriële besmetting kan normaliter niet via de kunsthuid volgens de uitvinding plaatsvinden, aangezien de microporiën in de toplaag een grootte van maximaal 0,7/um bezitten. Deze maximale poriegrootte is gerelateerd aan de onmogelijkheid voor Pseudomonas aeruginosa, welke als de meest frequent voorkomende en beruchte pathogeen aangaande huid-defecten wordt gezien, om zich door de toplaag naar het huiddefect te bewegen. Om als volledige barrière voor alle bacteriën te kunnen fungeren dient de toplaag van microporiën met een grootte van 0,22-0,44/um te worden voorzien. Echter dient in bepaalde gevallen bij een dergelijk poriegroottetraject de poriedichtheid van de toplaag te worden aangepast om de drainagecapaciteit ervan voor wondvocht op peil te kunnen houden.

Door het opbrengen van de kunsthuid volgens de uitvinding zal het vochtverlies door verdamping, welke bij patiënten met ernstige brandwonden wel 7 liter per dag kan bedragen, sterk kunnen worden beperkt, bijvoorbeeld met een waarde van ongeveer 85%. Met deze beperking van het vochtverlies zal ook de behoefte aan voor de verdamping benodigde extra energie, hetgeen de ontregelde metabole energiehuishouding van de ernstig zieke patiënt ten goede zou komen, sterk gereduceerd worden.

De drainagecapaciteit van de microporeuze toplaag voor exsudaat is, gezien de poriedichtheid ervan van 5-40%, bij voorkeur 25-40% van het oppervlak, erg groot en normaliter voldoende voor de van huiddefecten afkomstige hoeveelheid exudaat. Het toepassen van absorberende materia- len zoals katoengaas op de kunsthuid levert daarenboven een toename van de drainagecapaciteit met een faktor 2 è 3 op.

Met betrekking tot de onderlaag van de kunsthuid volgens de uitvinding wordt naar voren gebracht, dat de constructie ervan zodanig is opgebouwd, dat een onmiddellijke en goede hechting aan het wondbed wordt bewerkstelligd. Hiertoe worden een aantal constructie-elementen, zoals macroporiën met een grootte van 50-200/um, de fibrillaire macroporeuze sponsstructuur met globulaire polyurethaandeeltjes, welke als ankerplaatsen voor fibrine dienen, alsook met voordeel microporiën met een grootte van ten hoogste 5/um, bij voorkeur 0,1-5/um toegepast. De microporiën in de toplaag en in de fibrillen van de onderlaag vormen een "continuum" en oefenen zodoende een sterke capillaire zuigkracht uit die onmiddellijk adherentie aan het natte wondbed veroorzaken, alsmede het transport van exsudaat bevordert. Dit in tegenstelling tot andere micro-poreuze kunsthuiden, waarbij de microporiën geen "continuum" vormen maar als afgesloten luchthoudende holten aanwezig zijn. In een later stadium van het genezingsproces zorgt de gevormde fibrine grotendeels voor de hechting tussen de kunsthuid en het wondbed. De mate van deze hechting is hierbij afhankelijk van de kontakteigenschappen van de onderlaag van de kunsthuid voor het fibrinë. Hiertoe levert de fibrillaire sponsstructuur, eventueel aangevuld met globulaire polymeerdeeltjes (zie fig. 2 en 3) de gewenste bijdrage. Deze hechtingseigenschappen van fibrine blijken duidelijk uit de figuren 11 en 12; de aanzienlijke afname in hechting bij gehepariniseerde diergroepen is te wijten aan het effekt, dat hepa-rine de vorming van fibrine tegengaat door het blokkeren van de omzetting van protrombine in trombine.

Met voordeel bezit de onderlaag een dikte van 0,1-0,7 mm en bedraagt de verhouding van ledig volume tot totaal volume een waarde van 0,7-0,9.

De kunsthuid volgens de uitvinding kan op velerlei wijzen worden bereid. Een van de toegepaste methoden berust op het principe van de immersieprecipitatie. Bij dit proces wordt een polymeeroplossing in kon-takt gebracht met een niet-oplosmiddel. Hierdoor vindt een uitstroom van oplosmiddel en een instroom van niet-oplosmiddel plaats wat resulteert in een fasescheiding, waarbij polymeerrijke en polymeerarme gebiedjes ontstaan. De polymeerrijke gebiedjes tezamen vormen uiteindelijk de polymere matrix, terwijl de polymeerarme gebiedjes de (micro)poriën gaan vormen. De keuze van het oplosmiddel, het niet-oplosmiddel, de polymeerconcentratie, de aangebrachte laagdikte van de polymeeroplossing en de temperatuur bepalen de poriegrootte c.q. poriegrootteverdeling en de porositeit van het produkt.

Met de toevoeging van zoutdeeltjes aan de polymeeroplossing kan een extra porositeitsinducerende factor worden geïntroduceerd. Tijdens de precipitatie van deze suspensie, door deze in kontakt te brengen met een niet-oplosmiddel, worden de zoutdeeltjes omsloten door een matrix van het polymeer. In deze matrix ontstaan (micro)poriën door het bovenbeschreven proces van fasescheiding. Behalve de eerdergenoemde factoren zal derhalve ook de aanwezigheid van de zoutdeeltjes van invloed zijn op de poriegrootte c.q. poriegrootteverdeling en de porositeit. Door vervolgens de zoutdeeltjes door middel van extractie te verwijderen ontstaan macroporiën.

De kunsthuid volgens de uitvinding kan bijvoorbeeld als volgt worden vervaardigd: A) Bereiding van de onderlaag

Een oplossing van bijvoorbeeld het produkt "Biomer” in N,N-dime-thylaceetamide met daaraan toegevoegde natriumcitraatdeeltjes met een grootte van 60-100/um wordt over een glasplaat uitgespreid, welke van een instelbare afroominrichting is voorzien. Met behulp van deze afroom-inrichting kan een laag van de suspensie van de zoutdeeltjes in de polymeeroplossing met een ingestelde dikte van bijv. 350/um worden verkregen. Deze film wordt in een mengsel van ethanol/gedestilleerd water gedurende enkele minuten gecoaguleerd ert gedroogd aan de lucht.

B) Aanbrengen van de toplaag

Nadat de onderlaag grotendeels is gedroogd wordt een tweede Biomer--oplossing op de onderlaag aangebracht. De beide lagen worden in ethanol gedurende een tiental minuten ondergedompeld, wat resulteert in de co-agulatie van de toplaag van bijvoorbeeld 20/um. Vervolgens wordt het twee-lagen-produkt in een waterbad van 20°C gebracht om de zoutkristallen alsook de oplosmiddelresiduen te extraheren.

Bij deze werkwijze is de hoeveelheid, grootte en grootteverdeling van de natriumcitraatkristallen, de temperatuur, de concentratie van de polymeeroplossing en de samenstelling van het coagulatiemiddel bepalend voor de verkregen grootte van de macroporiën resp. de resterende structuur van de onderlaag.

Zoals vermeld kan de onderlaag worden bereid uit een biodegradeer-baar materiaal. Echter blijkt, gezien de bovenvermelde nadelen, het niet gewenst een dergelijke wijziging van de eigenschappen van het materiaal van de onderlaag door te voeren, wanneer deze bij toepassing tot voor het lichaam belastende brokstukken leidt.

Voor een beter inzicht inzake de kunsthuid volgens de uitvinding volgt onderstaand een bespreking van: (a) de toplaag afzonderlijk; (b) de onderlaag afzonderlijk; en (c) de kombinatie van de toplaag en onderlaag.

Ad (a). De funkties van de microporeuze toplaag.

Uit in vitro onderzoek werden de onderstaande vereisten aan een toplaag van de kunsthuid volgens de uitvinding nader onderzocht: het voorkomen van een bacteriële invasie en een overmatige verlies aan waterdamp alsook het verschaffen van een adequate vloeistofpassage en een snelle penetratie van topicaal aangebrachte antibiotica. De resultaten werden vergeleken met het handelsprodukt Biobrane.

1) Bacteriologie.

Cirkelvormige, met ethyleenoxide-gas gesteriliseerde schijven (diameter: 1,5 cm) van de toplaag volgens de uitvinding en van "Biobrane" werden op een cetrimide-agar-plaat aangebracht. Een suspensie van 0,2 ml van een snel delende cultuur van Pseudomonas aeruginosa werd in het centrum van het materiaal gepipetteerd. De agarplaten werden gedurende 24 uren bij 37°C gelncubeerd. De agar onder elke schijf werd verwijderd met een mes en afzonderlijk opgelost in 10 ml steriel water door schudden op een Vortex. Uricult-dipslides werden in elke suspensie ondergedompeld en daarin 24 uren bij 37°C bewaard. De dipslides werden op bacteriële groei onder reflecterend licht onderzocht. Met deze methode is detectie van zelfs zeer kleine kolonies mogelijk. Het aantal Ps. aeruginosa kolonies werd geteld en vergeleken met de groeiwaarden op een Uricult-referentiekaart, terwijl ook het aantal bacteriën per liter agarsuspensie werd bepaald. Waarden van minder dan 5 x 10^ bact/liter werden als negatief aangemerkt, gezien de kleine door luchtverontreiniging veroorzaakte fouten.

2) Penetratie van antibiotica.

Agarplaten werden met een gestandaardiseerde Ps. aeruginosa-suspen-sie geïnocculeerd. Steriele schijven (diameter: 1,5 cm) van de toplaag van de kunsthuid volgens de uitvinding en van "Biobrane" werden op de gelnocculeerde agar geplaatst. Als controle werd één groep gelnoculeerde agarplaten onbedekt gelaten terwijl de andere groep bedekt werd met impermeabele steriele roestvrij stalen schij- ven. 1 gram zilversulfadiazine-crême (het produkt "Flammazine") werd egaal over het centrum van de schijf (diameter: 1 cm) gesmeerd· zodat de buitenrand onbedekt bleef. Twee groepen agarplaten werden gedurende 6 uren en 24 uren bij 37 °C geTncubeerd. De aangaande de bacteriegroei gelncubeerde agarzones werden uitgeponsd (diameter: 1 cm) en In 10 ml steriel water gesuspendeerd. De procedure voor het tellen van de bacteriën werd op de bovenbeschreven wijze uitgevoerd.

3) Waterdamptransport.

Het waterdamptransport werd bepaald met behulp van een ServoMed-Evaporimeter Ep I, een in de handel verkrijgbaar apparaat· wat van origine ontwikkeld is voor het bepalen van het waterverlies van ernstige brandwonden (Evaporimeter Users manual by ServoMed AB Brochure No. 71.401 Ep I). Monsters van de toplaag van de kunsthuid volgens de uitvinding en Biobrane werden gebruikt voor het afsluiten van een kolf welke een continue verwarmde en geroerde fysiologische zoutoplossing van 37°C bevatte. Het meetpunt van de Evaporimeter werd binnen een afstand van 1 cm van de materialen geplaatst en het waterdamptransport werd voor elk monster bepaald.

4) Wonddrainage.

De wonddrainage werd kwantitatief bepaald door een kolom met serum door de membranen te laten lopen. Een holle glazen buis werd aan de bovenzijde met een rubberen stop gesloten waarna een kunsthuid over de aan de onderzijde bevindende opening (diameter: 2 cm) werd aangebracht. Hierbij was het nodig de elastomere kunsthuid niet te ver uit te rekken, aangezien dit de poriegrootte en de drainage-eigen-schappen beïnvloedt. Wanneer de rubberen stop aan de bovenzijde werd verwijderd begon het serum door de membranen te lopen. Bij de proeven werden steeds 20 membranen van elk materiaal toegepast· De specifieke drainageweerstand werd berekend als het quotient van de hydrostatische druk P bij het membraan en het resulterende drai-nagedebiet Q, gedeeld door het membraanoppervlak A. De formule is als volgt: R-drainage * P/Q/A = P x A /Q, waarbij P bepaald wordt door het produkt van de hoogte van de kolom en de dichtheid van de vloeistof.

Het kwalitatieve effect van een additionele wonddrainage werd geëvalueerd door toepassen van absorberende katoenen gazen tegen het membraan.

Ad (b). Structuur en hechtings-eigenschappen van de onderlaag.

1) Materialen;

Een reeks typen van polyurethaan-onderlagen werden bereid met be-hulp van de onderstaande precipitatietechnieken. Uit de SEM- foto's (fig. 4 a/b, 5 en 6) kan worden afgeleid, dat vier constructie-variabelen aanwezig zijn in de onderlaag van de kunsthuid volgens de uitvinding: macroporiën, een fibrillaire sponsstructuur, globu-laire macromoleculaire precipitaties en microporiën. Verscheidene technieken worden toegepast om van een gladde bodemlaag (Type 1)-structuur (fig. 4a) via een laag met macroporiën van 50-200/um (Type 2 en 3) (fig. 4b), naar een type 4-onderlaag te komen. De type 4-structuur herbergt fibrillaire tussenruimten, welke een open sponsachtige structuur teweegbrengen, globulaire polymeerdeeltjes welke als verankeringsplaatsen voor fibrine fungeren en een micro-poreuze structuur welke capillaire kanalen oplevert in zich (fig.5). Type 5 is de combinatie van toplaag (Type 6) met onderlaag (Type 4), waarbij de microporiën in beide lagen in elkaar overgaan en een continuum vormen. Als controle werd een microporeu-ze toplaag (Type 6) (fig.6), een autograft (Type 7) en Biobrane (Type 8) toegepast.

2) Tensiometrie

Voor het verschaffen van een betrouwbare kwantitatieve methode voor het bepalen van de mate van onmiddellijke hechting van het kunst-huidmateriaal aan het wondbed is door Aanvraagster een tensiometer ontwikkeld. De karakteristieken hiervan worden schematisch in fig. 7 weergegeven.

De bovenaangeduide tensiometer bestaat uit een verticale staaf A en een beweegbare arm B, welke met een scharnier aan punt X is bevestigd. De beweegbare arm rust met een kleine zijarm b tegen een gewichtsoverbrenger.

Een elektromotor met een variabele snelheid verschaft een variabele tractie op een niet-elastische draad, welke over de twee katrollen PI en P2 loopt. Indien een gewicht verticaal met een konstante snelheid wordt verplaatst, wordt een konstante kracht uitgeoefend op de drukregistratie-elektrode Pe tussen de twee beweegbare armen. De drukregistratie-elektrode is verbonden met een versterker welke het versterkte signaal aan een penrecorder doorgeeft. De tensiometer wordt gecalibreerd met behulp van bekende gewichten. Deze tensiometer is speciaal ontworpen voor een loodrechte verplaatsing van kunsthuid vanaf een wondbed, zodat de invloed van afschuif- krachten minimaal is. De kunsthuid wordt hierbij via een cyanoacry-laat-lijm aan de loodrecht verplaatsbare staaf gehecht (zie fig. 7).

BEREKENING:

De resultaten worden als kracht/eenheid-oppervlak * N (snelheid van de elektromotor x breedte prothese) weergegeven. Daar de snelheid van de elektromotor in alle metingen op 1 cm/sec werd gesteld en de breedte van de huidprotheses 2 cm bedroeg wordt de formule bij een uitgeoefende kracht van x.Newton als volgt: F/A * x.N/(l cm x 2 cm) = 0,5.x.N/cm^.

3) Wonddrainage.

Honddrainage werd kwalitatief geëvalueerd door wondobservatie. Hierbij werd speciaal gelet op de vorming van blaren onder de membranen.

4) Evaporimetrie.

De dagelijkse meting van waterdampverlies werd bepaald door het aanbrengen van het meetpunt van de evaporimeter binnen een afstand van 1 cm van de materialen. De metingen werden in een tochtvrije kamer bij 27°C uitgevoerd.

Ad (c). Eigenschappen van de gecombineerde top- en onderlaag van de kunsthuid volgens de uitvinding.

De bij de toplaag resp. onderlaag bestudeerde eigenschappen werden eveneens voor de kunsthuid volgens de uitvinding als zodanig bepaald. De gegevens hieromtrent worden in de onderstaande voorbeelden vermeld. Meer in het bijzonder kan worden gesteld, dat de kunsthuid volgens de uitvinding een aanzienlijke reductie van het waterdampverlies (EWL) teweeg bracht. Bij toepassing in vivo nam de EWL af, wat waarschijnlijk te wijten was aan een afname van de wondexudaatproduktie. Voorts werd een verdere afname van de EWL in de tijd waargenomen zodat deze waarde na een tijdsperiode van 738 dagen nagenoeg identiek werd aan de EWL van normale huid. Deze zelfregulerende normalisatie van de EWL kan toegeschreven worden aan de stasis en indrogen van serum in de niet-langer actief drainerende microporiën. Deze microporiën worden nl. door korstvor-ming afgesloten waardoor de kunsthuid steeds minder permeabel wordt voor vocht.

Ten aanzien van Biobrane wordt opgemerkt, dat deze een grote initiële EWL-reductie bezat maar, gezien de beperkte drainagecapaci- teit (te weinig openingen), tot een vorming van blaren aanleiding gaf. Deze met serum gevulde blaasjes onder het Biobrane bevatten een ideaal groeimedium voor microorganismen, welke eenvoudig via de openingen in de toplaag van het Biobrane konden penetreren. Dit had tot gevolg, dat er ettervorming optrad en wel in zodanige mate, dat de kunsthuid Biobrane meestal ruim binnen de genezingstijd van het wondbed werd afgestoten. Een dergelijk verschijnsel trad in geen enkel geval bij de kunsthuid volgens de uitvinding op.

Voorts wordt naar voren gebracht, dat zowel experimenteel als klinisch gebleken is, dat een kunsthuid, welke goed aan de wond hecht, een bactericide aktiviteit op de wondflora uitoefent. Deze bactericide aktiviteit van een goed hechtende kunsthuid is duidelijk aangetoond bij proeven, waarbij de kunsthuid volgens de uitvinding een infectie van de wond voorkwam, welke opzettelijk met Pseudomonas aeruginosa was verontreinigd. Deze bactericide aktiviteit wordt toegeschreven aan een aantal factoren. Een goed hechtend membraan zoals de kunsthuid volgens de uitvinding voorkomt dode ruimten, wat een bron voor bacteriële proliferatie is, terwijl blaarvorming met een accumulatie van gelyseerde leucocyten fagocytosis beperkt. Het bedekken van de wond verhoogt de lokale zuurgraad en temperatuur, waarvan bekend is, dat deze fagocytosis bevorderen. De totale werking berust dus op het stimuleren van de fysiologische antibacteriële afweermechanismen van de gastheer.

Een behandeling van de geïnfecteerde wond door toepassing van een topicaal aangebracht antimicrobieel middel op de kunsthuid volgens de uitvinding bleek meer effectief dan in het geval van Biobrane.

Resumerend kan worden gesteld, dat de kunsthuid volgens de uitvinding op effectieve wijze de EWL vermindert en tegelijkertijd in vivo een effectieve wonddrainage onder voorkoming van blaarvorming mogelijk maakt. Voorts bezit de kunsthuid volgens de uitvinding een bactericide-aktiviteit op wondoppervlakken, welke opzettelijk waren besmet. Daarnaast maakt een snelle penetratie van topicaal aangebrachte antimicro-biële middelen een effectieve behandeling van gecontamineerde wonden mogelijk.

De uitvinding wordt aan de hand van de onderstaande voorbeelden nader toegelicht; deze dienen echter niet beperkend te worden uitgelegd.

Voorbeeld I

Bereiding van een kunsthuid volgens de uitvinding met een niet-biodegra-deerbare onderlaag· A) Bodemlaag:

Een oplossing van het handelsprodukt "Biomer" (8,6 g/100 ml) in Ν,Ν-dimethylaceetamide met daaraan toegevoegd natriumcitraatdeeltjes met een grootte van 63-106/um (80g/100ml ontgast bij een temperatuur van 50eC) werd bereid. Een glasplaat met de afmetingen 40x40 cm werd met ethanol gespoeld en aan de lucht gedroogd. Vervolgens werd de suspensie van de zoutdeeltjes in de Biomer-oplossing over de glasplaat uitgespreid en met een instelbare afroominrichting zodanig aangepast dat een laag van de suspensie van de zoutdeeltjes in de polymeeroplossing met een dikte van 350/um werd verkregen. Deze laag werd met een mengsel van ethanol/gedestilleerd water (6:1 v/v; 20°C; ontgast) gedurende 2 min. gecoaguleerd en aan de lucht tot een nagenoeg droog produkt gedroogd.

B) Toplaag.

In dit stadium van de bereiding werd een tweede laag van een Biomer-oplossing met een dikte van ca- 250/um op de reeds verkregen bodemlaag aangepast. Hierbij werd een Biomer-oplossing van 11,5 g/100 ml in Ν,Ν-dimethylaceetamide toegepast. De twee lagen werden in ethanol (100%) gedurende 10 min. ondergedompeld, wat resulteerde in de coagula-tie van een toplaag met een dikte van 20/um. Het uit twee lagen bestaande produkt werd tenslotte in een waterbad bij kamertemperatuur ondergedompeld om de zoutkristallen alsook de oplosmiddelresten te extraheren. Vervolgens werd het verkregen produkt gedroogd aan de lucht.

Verkregen werd een kunsthuid met een microporeuze toplaag met poriën van 0,4-0,7/um en een dikte van 20/um en een macroporeuze bodemlaag met macroporiën van 50-100/um, een dikte van 100/um, alsook met een fibrillaire sponsstructuur met globulaire precipitatie, welke structuur bovendien voorzien was van microporiën met een diameter van ten hoogste ongeveer 5/um. De verhouding van ledig volume:totaal volume van de onderlaag bedroeg ongeveer 0,85.

Voorbeeld II

Bereiding van een kunsthuid volgens de uitvinding met een biodegradeer-bare onderlaag.

Men gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk, maar met het verschil, dat de biodegradeerbare onderlaag werd bereid onder toepassen van een mengsel van Biomer/poly-(£-caprolacton) 90/10 (w/w). (Molgewicht poly-( £_-caprolacton) = 70.000).

Voorbeeld III

Eigenschappen van de microporeuze toplaag volgens de uitvinding als zodanig, vervaardigd volgens voorbeeld I onder toepassing van een glasplaat.

De in vitro uitgevoerde proeven, welke in het bovenstaande zijn beschreven, leverden de volgende resultaten op: 1) Bacteriologie (n = 30).

De impermeabele roestvrijstalen controleschrijven voorkwamen een bacteriële penetratie alsook de toplagen volgens de uitvinding op êên uitzondering na. Het als vergelijkingsmateriaal toegepaste Biobrane gaf een bacteriële penetratie in 11 van de 30 gevallen te zien.

2) Waterdamptransport (zie fig. 9) (n = 10).

Het oppervlak boven de zoutoplossing vertoonde een gemiddeld waterdampverlies van 160 g m”2 hr”·'·. Biobrane-kunsthuid beperkte het waterdamptransport tot 10,5 g m"^ hr"·1·, terwijl de microporeuze polyurethaan- toplaag volgens de uitvinding een waterdamptransport van 28,4 g m”2 hr”'·, te zien gaf.

3) Wonddrainage (zie fig. 10) (η « 30).

De gemiddelde specifieke drainageweerstand (STR) was ongeveer 3 maal zo hoog voor Biobrane dan voor de toplaag volgens de uitvinding, nl. 3,54 en 1,08 cm H20.sec/ml.cm. Hierbij vertoonden de polyurethaan-toplagen volgens de uitvinding reproduceerbare drainagewaarden, een eigenschap, waaraan Biobrane niet voldeed.

Belangrijk was, dat door zacht drukken met katoenen gazen tegen de materialen de serumdrainage door de toplaag volgens de uitvinding met een faktor 213 kon worden verhoogd terwijl deze voor Biobrane slechts 1,3 bedroeg.

4) Penetratie van antibiotica (zie fig. 8) (n = 15).

De hoogste bacteriële waarde werd gevonden bij de controle-groep met de gelnoculeerde agarplaten, welke met de zilversulfadiazine behandelde roestvrijstalen schijven waren bedekt. De laagste bacteriële waarden werden gevonden in de andere controlegroep, waarbij zilversulfadia-zine direkt op het gelnoculeerde agaroppervlak was toegepast. De Biobrane-monstergroep vertoonde een hoge bacteriële waarde na 6 uren met slechts een klein verschil ten aanzien van de roestvrijstalen groep terwijl de polyurethaanlaag volgens de uitvinding een lage bacteriële waarde met nagenoeg geen verschil in vergelijking met de controlegroep met de direkte toepassing van zilversulfadiazine vertoonde.

De bacteriële waarde in de agar onder Biobrane-schijven nam na 24 uren na de zilversulfadiazine-toepassing af maar bleef aanzienlijk hoger dan de polyurethaangroep volgens de uitvinding alsook de controlegroep, hetgeen aangeeft, dat zllversulfadiazine, toegepast op Biobrane, langzaam in de agar penetreert en niet het volledige antimicrobiële effekt bereikt zoals in de beide laatstgenoemde andere groepen.

Voorbeeld XV

In dit voorbeeld worden de hechtingseigenschappen van de toplaag, verscheidene typen onderlaag resp. de kunsthuid volgens de uitvinding zelve aan het wondbed onderzocht en vergeleken met die van een huid-transplantatie (autograft) en het handelsprodukt "Biobrane".

Vervaardiging van de onderlaagtypen 1, 2/3 en 4 alsook van de kunsthuid volgens de uitvinding (zie fig. 11 -f 12).

(A) Vervaardiging van een gladde polyurethaanlaag (type 1).

Er werd een oplossing van het handelsprodukt "Biomer" in N,N-dimethylaceetamide (11,5 g/100 ml) bereid. Deze oplossing werd aangebracht op een glasplaat met de afmetingen 40 cm x 40 cm, welke glasplaat vooraf met ethanol was gespoeld en aan de lucht gedroogd. De Bio-mer-oplossing werd over de glasplaat uitgespreid en met een instelbare afroominrichting op een dikte van 300/um ingesteld. Vervolgens werd het oplosmiddel Ν,Ν-dimethylaceetamide door afdampen verwijderd.

(B) Vervaardiging van een polyurethaanlaag met macroporiën (type 2/3).

Er werd een oplossing van het handelsprodukt "Biomer" in Ν,Ν-dimethylaceetamide (3 g/100 ml) bereid. Deze oplossing werd aangebracht op een glasplaat met de afmetingen 40 cm x 40 cm, welke glasplaat vooraf met ethanol was gespoeld en aan de lucht gedroogd. De Biomer-oplos-sing werd over de glasplaat uitgespreid en met een instelbare afroominrichting op een dikte van 350/um ingesteld. Vervolgens werd de verkregen laag in ethanol (100%) gedurende 10 minuten ondergedompeld, wat resulteerde in een coagulatie van de laag. Er werd een laag verkregen, welke macroporiën met een diameter van 50 δ 100 /um bezat.

(C) Vervaardiging van onderlaagtype 4.

Dit onderlaagtype werd overeenkomstig de in Voorbeeld I beschreven wijze vervaardigd.

De Initiële in vivo-wondhechting, bepaald 5 uren na het aanbrengen van de kunstbekleding resp. huidtransplantatie op het wondbed (2 cm x 8 cm).

Tensiometrie-resultaten in groep (1) (niet-gehepariniseerde guinese biggetjes; n = 24) gaven aan, dat een gladde polyurethaanlaag (type 1) slechte initiële hechtingswaarden bezit. Het daarin aanbrengen van macroporiën (typen 2 en 3) verhoogde de initiële hechting enigermate. Het prototype 4, dat de macroporiën, een fibrillaire sponsstructuur met globulaire precipitatie en microporiën in zich heeft gecombineerd, vertoonde de hoogste initiële hechtingswaarde voor de onderlaagstructuur, zijnde 1,03 N/cm^. Deze optimaal hechtende onderlaag werd gecombineerd met de microporeuze toplaag (type 6). Deze combinatie resulteerde in de meest hechtende versie van de kunsthuid volgens de uitvinding met een initiële hechtingswaarde van 1,13 N/cm^ (zie type 5 in fig. 11). In fig. 11 wordt Biobrane als type 7 en de autograft als type 8 aangeduid.

De op overeenkomstige wijze bepaalde tensiometrie-resultaten in groep (2) (intraveneus met 400 eenheden heparine gehepariniseerde guinese biggetjes, waarbij het wondbed voor het aanbrengen van de kunstbekle-ding met 5 ml van een fysiologische zoutoplossing met 2000 eenheden heparine werd besproeid; n = 24) vertoonden een dramatische afname van de initiële hechtingswaarde ten aanzien van de groep -(1)-, hetgeen uit fig. 12 blijkt.

De in vivo wondhechting tijdens het helingsproces van de wond (2 cm x 8 cm; n = 21).

De gemiddelde tensiometrische waarden voor een aantal onderzochte materialen voor de in vivo wondhechting tijdens het helingsproces van de wond wordt in fig. 13 weergegeven. De kunsthuid volgens de uitvinding vertoonde de hoogste initiële hechtingswaarde (1,13 N/cm^) vergeleken met de autograft (0,74 N/cm^) en Biobrane (0,61 N/cm^). Na 5 dagen werd de kunsthuid volgens de uitvinding zo sterk aan het wondbed gehecht, dat een poging om de prothese los te maken in een afscheuren van het membraan van het wondbed resulteerde (zie punt in fig. 13). De autograf ten vertoonden toenemende hechtingswaarden totdat de metingen in principe overeenkwamen met het afscheuren van normaal huidweefsel. Biobrane vertoonde een initiële toename van de hechting maar na de vijfde dag trad een afname in de hechtingswaarde op, overeenkomend met de progressieve ontwikkeling van blaren onder het Biobrane.

Voorbeeld V

In vivo-onderzoek van de gecombineerde toplaag en onderlaag volgens de uitvinding vervaardigd volgens Voorbeeld I. (n = 8).

Dezelfde funkties als voor de microporeuze toplaag werden voor de gecombineerde top- en onderlaag volgens de uitvinding bepaald. De bovenstaande proeven werden met guinese biggetjes met een "volledige dikte"-huiddefekt uitgevoerd. Bij de proeven werden groepen van telkens 8 exemplaren (kunsthuid volgens de uitvinding, Biobrane en "volledige dïkte"-autograft) onder toepassing van stroken kunsthuid van 2x8 cm gebruikt.

1) Evaporimetrie.

Een wondbedekking met een kunsthuid volgens de uitvinding resp. Biobrane resulteerde in een waterdampverlies van het wondoppervlak van 40 resp. 18% (zie fig. 14). Een dag na toepassing nam het waterdampverlies (EWL) voor beide materialen verder af tot 21% voor de kunsthuid volgens de uitvinding en 15% voor Biobrane. Tijdens de volgende dagen nam de EWL-waarde van de beide materialen voortdurend af. De met Biobrane uitgevoerde metingen konden in de tweede week slechts nog met twee monsters worden uitgevoerd, welke monsters tot de vijftiende dag in situ bleven. Het meetpunt van de evaporimeter werd boven de aangehechte gebieden van het Biobrane gehouden en niet boven de met vloeistof gevulde blaren.

2) Wonddrainage.

Zowel het vergelijkingsmateriaal Biobrane als de kunsthuid volgens de uitvinding bleven de eerste drie dagen op het wondbed hechten. Op de derde dag werd echter een ontwikkeling van kleine blaren onder de Bio-brane-materialen waargenomen. Dit proces leidde uiteindelijk tot de vorming van etterhoudende blaren gedurende de eerste week, wat leidde tot een afstoting van het Biobrane-materiaal van het wondoppervlak. Zes guinese biggetjes verloren het Biobrane-materiaal voor het einde van de eerste week. Van slechts twee exemplaren bleef het Biobrane-materiaal in situ tot de twaalfde resp. de veertiende dag zitten. Daarentegen hechtte het kunsthuidmateriaal volgens de uitvinding zich zonder enig teken van blaarvorming gedurende de totale verblijftijd van 42 dagen op de wond.

3) Gecontroleerde wondinfectie en locale antibiotische therapie.

De bovenvermelde wonden werden met opzet gelnocculeerd met een bacteriële suspensie van sneldelende Ps.aeruginosa bacteriën. De laagste bacteriewaarde werd gevonden bij de kunsthuid volgens de uitvinding (zie fig. 15) gevolgd door Biobrane. Het bactericide-effekt van een zilver-sulfadiazine-behandeling was het sprekendst bij zowel de groep met de kunsthuid volgens de uitvinding als de open-wond-controlegroep. Een onvoldoende penetratie-effekt werd waargenomen bij Biobrane en autograft.

Voorbeeld VI

Vergelijking van een kunsthuid volgens de uitvinding met een biodegradeerbare, vervaardigd volgens Voorbeeld II (n = 7) resp. niet-bio-degradeerbare onderlaag vervaardigd volgens Voorbeeld I (n = 7).

Bij deze proef bleven beide typen kunsthuid volgens de uitvinding gedurende het volledige wondhelingsproces (7 weken) aan het wondbed gehecht. Er trad geen vloeistofaccumulatie of infectie tijdens de gebruiksduur op. Hierdoor was vernieuwing c.q. vervanging van de kunsthuid overbodig. Het wondhelingsproces bleek macroscopisch gezien identiek. Het prolifererende granulatieweefsel was duidelijk waarneembaar door de transparante toplaag en verscheen als een rozeachtige laag onder de kunsthuid. De epidermis regenereerde vanuit de wondhoeken onder afscheiding van een korstachtige laag, welke kunsthuidmateriaal bleek te bevatten. De losgeraakte kunsthuid werd regelmatig vanuit de wondhoeken bijgewerkt. Een morfometrische kwantificatie van de wondcontractiewaarden vertoonde geen belangrijke verschillen tussen niet-degradeerbare en bio-degradeerbare kunsthuiden. Beide vertoonden een totale reductie in wond-oppervlak van 52%, wat aanzienlijk minder is dan de reductie van 88% van de onbehandelde controlegroep, welke eveneens een volledige-dikte- huid-defekt bezaten. De met kunsthuid volgens de uitvinding behandelde wonden leverden een trapezoid littekenweefsel op na 7 weken implantatie, wat aangeeft, dat epithelisatie van het resterende oppervlak van de open wond was opgetreden. In de onbehandelde controlegroep was dit genezingsproces na 6 weken voltooid door het af vallen van de korst. De genezen wond bleek onregelmatig longitudinaal littekenweefsel te bevatten met een smal gebied van epithelisatie.

De histologie van de onbehandelde open-wond-controlegroep toonde aan, dat de epidermis over het granulatieweefsel onder de wondkorst groeide. Zowel de biodegradeerbare als niet-biodegradeerbare onderlaag van de kunsthuid volgens de uitvinding vertoonden een snelle ingroei van granulatieweefsel vanuit het wondbed, zodat de kunsthuid een deel van de nieuwe neodermis werd. In het bijzonder in de deelname van de kunsthuid aan de neodermisvorming werden de belangrijke verschillen aangetoond. In de biodegradeerbare kunsthuid waren de polymeerfibrillen van de onderlaag omgeven door reuscellen en verminderden sterk in dikte in de 4e tot de 6e week, terwijl de niet-degradeerbare onderlaag van de kunsthuid onaangetast bleef door de reuscellen en de originele structuur behield gedurende het totale genezingsproces.

Het proces van de epidermale wondgenezing vertoonde eveneens een groot verschil tussen de twee bovenaangeduide typen kunsthuid. In de biodegradeerbare onderlaag penetreerden vanuit de wondranden epidermale spruiten het raakvlak tussen de niet-biodegradeerbare toplaag en de biodegradeerbare onderlaag en groeiden aldus over het granulatieweefsel, dat in de onderlaag ingegroeid was. Dit proces van epidermale invasie leidde tot het loslaten van de beschermende toplaag en resulteerde in een genezen wond, welk bekleed was met nieuwe epidermis en een fibreuze "neodermis" met polymeerdeeltjes. De hoeveelheid biodegradeerbare poly-meerdeeltjes nam tijdens de genezingsperiode af.

In de niet-biodegradeerbare onderlaag van de kunsthuid volgens de uitvinding bevond het ingroeiende epidermis zich in het raakvlak tussen de onderlaag van de kunsthuid en het granulatieweefsel, dat het wond-oppervlak bedekte. Dit leidde tot verlies van de volledige (top- en onderlaag) kunsthuid en resulteerde in een genezen wondoppervlak, dat met epidermis was bedekt. Deze genezen wond bevatte geen polymeerdeel-t jes.

De genezen epidermis bij zowel de biodegradeerbare als de niet-biodegradeerbare kunsthuid was stevig gehecht aan de onderlaag door middel van epidermale "pseudopodia".

LEGENDA

FIG· 1 : Schematisch zijaanzicht van de kunsthuid volgens de uitvin ding, welke uit een van microporiën voorziene toplaag (1) en een onderlaag (2) met een macroporeuze fibrillaire sponsstructuur is opgebouwd.

FIG. 1 : Scanning Electron Microscopy (SEM)-foto van de kunsthuid volgens de uitvinding.

FIG. 3 : Schematische weergave van de onderlaag, waarin (1) een micro porie, (2) de fibrillaire sponsstructuur, (3) een macromoleculaire globulaire polymeerprecipitatie, (4) ëén fibril (van de sponsstructuur), (5) macroporeuze holten en (6) het polymeermateriaal voorstellen.

FIG. 4a : SEM-foto van vaste onder-laag structuur van Biomer-materiaal (type 1).

FIG. 4b : SEM-foto van onder-laag structuur met macroporiën van 50-200/um (typen 2 en 3).

FIG. 5 : Twee SEM-foto's van een macromoleculaire fibrillaire sponsstructuur, voorzien van macromoleculaire globulaire deeltjes en microporiën.

FIG. 6 : SEM-foto van de toplaag, welke van microporiën met een dia meter van 0,2-0,7/um is voorzien.

FIG. 7 : Schematisch zijaanzicht van de tensiometer.

FIG. 8 : Grafische voorstelling van de resultaten van de in-vitro zilversulfadiazine-penetratie-proef voor achtereenvolgens Biobrane, de toplaag van de kunsthuid volgens de uitvinding, roestvrij staal en direkte toepassing (n = 12).

FIG. 9 : Grafische voorstelling van het waterdamptransport voor achtereenvolgens een open oppervlak, de toplaag van de kunsthuid volgens de uitvinding, Biobrane en voor de huid van een guinees biggetje (n » 10).

FIG. 10 : Grafische voorstelling van de resultaten van de in-vitro- drainage-proef met Biobrane en de toplaag van de kunsthuid volgens de uitvinding.

FIG. 11 : Grafische voorstelling van de tensiometrische resultaten, be paald 5 uren na het aanbrengen van de kunstbekleding van de structuurtypen 1-6, "Biobrane" (structuurtype 7), een autograft (structuurtype 8) op het geïnduceerde wondbed (2 cm x 8 cm) voor niet-geheparineerde guinese biggetjes.

FIG. 12 : Grafische voorstelling van de tensiometrische resultaten, be paald 5 uren na het aanbrengen van de kunstbekleding van de structuurtypen 1-6, "Biobrane*' (structuurtype 7), een autograft (structuurtype 8) op het geïnduceerde wondbed (2 cm x 8 cm) van geheparineerde guinese biggetjes (intraveneuse injek-tie van 400 eenheden heparine en besproeien van het wondbed (2 cm x 8 cm) met 5 ml van een fysiologische zoutoplossing met 2000 eenheden heparine van het aanbrengen van de kunstbekleding) .

FIG. 13 : Grafische voorstelling van de tensiometrische resultaten van de kunsthuid volgens de uitvinding, een autograft en Biobrane gedurende het verloop van het genezingsproces.

FIG. 14 : Grafische voorstelling van de evaporimetrische in-vivo-waar- den van een open wond, de kunsthuid volgens de uitvinding, Biobrane en normale huid gedurende het verloop van het genezingsproces.

FIG. 15 : Grafische voorstelling van de in-vivo zilversulfadiazine- penetratie bij een autograft, Biobrane, de kunsthuid volgens de uitvinding en een open excisie, welke met opzet met Pseudomonas aeruginosa-bacteriën zijn geïnocculeerd.

Claims

1. Kunsthuid, opgebouwd uit a) een toplaag van een niet-biodegradeerbare elastomeer met een dikte van 0,01-0,2 mm, voorzien van poriën met een diameter van 0,2-0,7/um en een poriedichtheid van 5-40% van het oppervlak en b) een onderlaag van een elastomeer met een dikte van 0,05-1 mm, voorzien van macroporiën met een diameter van 50-200/urn, waarbij de onderlaag ten minste aan de van de toplaag afgekeerde wijze voorzien is van een macroporeuze fibrillaire sponsstructuur met macromoleculaire globulaire deeltjes en de verhouding van ledig volume:totaal volume van de onderlaag in het traject van 0,5-0,95 ligt.

2. Kunsthuid volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de toplaag voorzien is van poriën met een diameter van 0,2-0,44/um.

3. Kunsthuid volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de dikte van de toplaag 0,02-0,1 mm bedraagt.

4. Kunsthuid volgens een of meer der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de poriedichtheid van de toplaag 25-40% van de oppervlak bedraagt.

5. Kunsthuid volgens een of meer der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de onderlaag van een niet-biodegradeerbaar elastomeer is vervaardigd.

6. Kunsthuid volgens een of meer der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat de dikte van de onderlaag 0,1-0,7 mm bedraagt.

7. Kunsthuid volgens een of meer der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat de verhouding van ledig volume tot totaal volume van de onderlaag in het traject van 0,7-0,9 ligt.

8. Kunsthuid volgens een of meer der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de onderlaag tevens voorzien is van microporiën met een diameter van 0,1-5/um, welke een "continuum" met de microporiën in de toplaag vormen.

9. Kunsthuid volgens een of meer der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat men als elastomeer een polyurethaan met elastomere eigenschappen toepast.

10. Kunsthuid volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men als elastisch polyurethaan een polyetherurethaan of polyesterurethaan toepast, welke gebaseerd zijn op de elementen, gekozen uit de groep, bestaande uit polytetramethyleenadipaat, polyethyleenglycoladipaat, poly-tetramethyleenoxide, polydiethyleenglycoladipaat, 3,4*- en 4,4’-difenyl-methaandiisocyanaat, tolueendiisocyanaat en hexamethyleendiisocyanaat met butaandiol of ethyleendiamine als ketenverlengingsmiddel.

11. Kunsthuid volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de top- en onderlaag van de kunsthuid vervaardigd Is uit een elastisch poly-urethaan, gebaseerd op polytetramethyleenoxide en 4,4'-difenylmethaan-diisocyanaat met ethyleendiamine als ketenverlengingsmiddel.