NL8503424A - Indoolverbindingen; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

- \"ΐ ' t. *

J

VO 7529

Titel: Indbolverbindingen;werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op indoolderivaten, op werkwijzen voor het bereiden daarvan, op farmaceutische preparaten die ze bevatten alsmede op hun medisch gebruik, in het bijzonder op verbindingen met samenstellingen voor gebruik in de behandeling van migraine.

5 De pijn van migraine is verbonden met een buitensporige verwijding van de bloedvaten in de schedel, en bekende behandelingen voor migraine omvatten de toediening van verbindingen met vaatvernauwende eigenschappen, zoals ergotamine. Ergotamine is echter een niet-selectieve vasoconstrictor die bloedvaten door het hele lichaam vernauwt en ongewenste 10 en gevaarlijke neveneffecten heeft. Migraine kan ook worden behandeld door toediening van een anlalgeticum, gewoonlijk in combinatie met een antiemeticum, maar dergelijke behandelingen zijn van beperkte waarde.

Er bestaat derhalve behoefte aan een veilig en effectief geneesmiddel voor de behandeling van migraine, dat profilactisch kan worden 15 gebruikt of gebruikt kan worden om een bestaande hoofdpijn te verlichten, en een verbinding met een selectieve vaatvernauwende werkzaamheid zou een.dergelijke rol kunnen vervullen.

Thans is een groep van indoolderivaten gevonden met sterke en selectieve vaatvernauwende werkzaamheid.

20 De onderhavige uitvinding verschaft een indoolverbinding met de algemene formule I waarin R^ een waterstofatoom, een C^_g alkylgroep, C, - cycloalkylgroep of C, . alkenylgroep voorstelt, of een fenylgroep of fenyl(C^ ^) alkylgroep voorstelt, waarin de fenylring ongesubstitueerd of gesubstitueerd door een of twee substituenten, gekozen uit ^ alkoxy, 25 hydroxy, halogeen, een groep R^RgNCO-, waarin Rg en Rg (die gelijk of verschillend kunnen zijn) elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen, of een groep R^RgN- waarin R? en Rg (die gelijk of verschillend kunnen zijn) elk een waterstofatoom of een ^ alkylgroep voorstellen, of R?RgN- een verzadigde monocyclische 5-7 ring voorstelt, 30 kan zijn; R2 een waterstofatoom of een g alkylgroep voorstelt; of R^ en R^ samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde monocyclische 5-7 ring vormen; y-. λ *- a § v i

Vei ’L· 4' i *

T

- 2 - en R4 die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, een alkylgroep, of een 2-propenylgroep voorstellen; en n een geheel getal van 2-5 is; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (bijvoorbeeld hydraten) daarvan.

5 Tot de omvang van de uitvinding behoren alle optische isomeren van verbindingen met formule I en hun mengsels, met inbegrip van de racemische mengsels daarvan. Alle geometrische isomeren van verbindingen met algemene formule I worden eveneens door de uitvinding omvat.

Onder verwijzing naar de algemene formule I, kunnen de alkyl-10 groepen rechte of vertakte alkylgroepen zijn, zoals methyl-,ethyl- öf isopropylgroepen. De cycloalkylgroep kan bijvoorbeeld een cyclopentyl-of cyclohexylgroep zijn. Alkenylgroepen die door R^ kunnen worden voorgesteld, omvatten propenyl-en butenylgroepen. Het zal duidelijk zijn dat de dubbele binding in dergelijke alkenylgroepen niet naast het stikstof-15 atoom is gelegen.

Wanneer R^ een gesubstitueerde fenylgroep of gesubstitueerde fenyl(C^ alkylgroep voorstelt, kan een ^ alkoxysubstituent bijvoorbeeld methoxy zijn, en kan een halogeensubstituent bijvoorbeeld fluor, chloor of broom zijn. Substituenten met de formule R^RgNCO- om-20 vatten N-methylcarbamoyl en voorbeelden van de substituenten R^RgN- omvatten amino, dimethylamino en pyrrolidino. De substituent kan op de ortho r ,meta-<‘of para -plaats z itten.

Het alkylgedeelte van de fenyl(C^ alkylgroep kan bijvoorbeeld een methyl- of ethylgroep zijn.

25 Een voorkeursklasse van verbindingen met de algemene formule I

bestaat uit die waarin R^ een waterstofatoom, een ^ alkylgroep of C, - alkenylgroep·, of een fenyl of fenyl(C, .)alkylgroep voorstelt j—O 1—4 waarin de fenylring gesubstitueerd kan zijn zoals eerder is beschreven.

In de verbindingen met de algemene formule I heeft het de voorkeur 30 dat een van R^ en R£ een waterstofatoom voorstelt.

Een verder geprefereerde klasse van verbindingen is die waarin Rg en R^ , die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een ^ alkylgroep voorstellen.

Een andere geprefereerde klasse van verbindingen volgens de uit-35 vinding is die waarin n gelijk is aan 2 of 3.

8503424 * ............ -* - 3 -

Wanneer een gesubstitueerde fenylgroep of gesubstitueerde fenyl(C^ alkylgroep voorstelt, omvatten geprefereerde substituenten Cj 2 alk°xy (bijvoorbeeld methoxy), halogeen (bijvoorbeeld chloor), een groep R^RgNCO-, of een groep R^RgN-. Wanneer de substituent een groep 5 R RcNCO- is, heeft het in het bijzonder de voorkeur dat R_ en R- onaf-hankelijk van elkaar een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen. Wanneer de substituent een groep R_R0N- is, stellen R_ en R , die gelijk of verschillend kunnen zijn, bij voorkeur een waterstofatoom of een methylgroep voor of vormen zij samen een pyrrolidinoring.

10 Een bijzonder geprefereerde klasse van verbindingen binnen de omvang van de algemene formule I is die waarin een alkylgroep (bijv.'“methyl) , een alkenylgroep (bijv. 2-propenyl) of een fenyl ^Cl-2^ a^yl9roeP voorstelt, waarin de fenylring ongesubstitueerd of gesubstitueerd kan zijn zoals eerder is beschreven; R2 een waterstofatoom 15 voorstelt, R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen; en n gelijk is aan 2 of 3; alsmede hun fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (bijv. hydraten).

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding omvatten: 20 3-(2-aminoethyl)-N(fenylmethyl)-lH-indool-5-propaanamide; 3-(2-aminoethyl)-N-([4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]methyl)-lH-indool-5-propaanamide; 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-lH-indool-5-propaanamide; 25 3-(2-aminoethy1)-N-(2-propenyl)-lH-indool-5-propaanamide; 3-(2-aminoethyl)-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-lH-indool-5-propaanamide; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (bijv. hydraten) daarvan.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de indoolverbin-30 dingen volgens de algemene formule (I) omvatten zuuradditiezouten, gevormd met anorganische of organische zuren, bijvoorbeeld hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, nitraten, oxalaten, fosfaten, tartraten, citraten, fumaraten, maleaten, succinaten en sulfonaten, bijvoorbeeld mesylaten. Andere zouten kunnen bruikbaar zijn in de bereiding van 35 verbindingen met formule I, bijvoorbeeld creatininesulfaatadducten.

85C5**4 *- * s r - 4 -

Het zal duidelijk zijn dat de uitvinding zich uitstrekt over andere fysiologisch aanvaardbare equivalenten van de verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld fysiologisch aanvaardbare verbindingen die in vivo in demoederverbinding worden omgezet. Voorbeelden van der-5 gelijke equivalenten omvatten fysiologisch aanvaardbare, metabolisch labiele N-acylderivaten.

Verbindingen volgens de uitvinding vernauwen selectief het hals-slagaderbed van geanaesthetiseerde honden, terwijl ze een verwaarloosbare invloed op de bloedruk hebben. De selectieve vasoconstrictorwerking 10 van verbindingen volgens de uitvinding is in vitro aangetoond.

Verbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar voor het behandelen van pijn die een gevolg is van verwijding van de bloedvaten in de schedel, in het bijzonder migraine en clusterhoofdpijn.

De uitvinding verschaft derhalve ook een farmaceutisch preparaat, 15 geschikt voor gebruik in de humane geneeskunde, dat tenminste één verbinding omvat met formule I of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat (bijvoorbeeld hydraat) daarvan en gebracht is in een vorm voor toediening langs een willekeurige geschikte weg. Dergelijke preparaten kunnen op een conventionele wijze worden samengesteld onder toepassing 20 van een of meerdere farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipientia.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve in een vorm worden gebracht voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening of in een vorm die geschikt is voor toediening door inhalatie of insufflatie.

25 Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten of capsules, die volgens conventionele middelen zijn bereid met behulp van farmaceutisch aanvaardbare excipientia zoals bindmiddelen (bijv. vooraf gegelatineerde maïszetmeel, polyvinyl-pyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose); vulstoffen (bijv. lactose, ' 30 microkristallijne cellulose of calciumfosfaat); smeermiddelen (bijv.

magnesiumstearaat, talk of silica); desintegratiemiddelen (bijv. aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycollaat) ; of bevochtigingsmiddelen (bijv. natriumlaurylsulfaat). De tabletten kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden bekleed. Vloeibare preparaten voor orale toe-35 diening kunnen de vorm hebben van bijvoorbeeld oplossingen, siropen of suspensies of zij kunnen worden gepresenteerd als een droog produkt 8503424 - 5 - voor consitutie met water of ander geschikt vehiculum voor gebruik. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen met conventionele middelen worden bereid met behulp van farmaceutisch aanvaardbare additieven zoals sus-pendeermiddelen (bijv. sorbitolsiroop, methylcellulose of gehydrogeneerde 5 eetbare vetten); emulgeermiddelen (bijv. lecithine of acacia); niet- waterige vehicula (bijv. amandelolie/ olieachtige esters of ethylalcohol); en conserveringsmiddelen (bijv. methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaten of sorbinezuur). De vloeibare preparaten kunnen ook conventionele buffer-stoffen, smaakstoffen, kleurstoffen en zoetmiddelen bevatten, voorzover 10 gepast.

Voor buccale toediening kunnen de samenstellingen de vorm hebben van tabletten of lozenges, die op conventionele wijze zijn samengesteld.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden samengesteld voor parenterale toediening door injectie of continue infusie. Preparaten 15 voor injectie kunnen in de vorm van doseringseenheden worden gepresenteerd, bijv. in ampullen of in houders met meerdere doses, met een toegevoegd conserveringsmiddel.

De preparaten kunnen vormen hebben zoals suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige vehicula, en kunnen samenstellings-20 middelen bevatten zoals suspendeermiddelen, stabiliseringsmiddelen en/of dispergeringsmiddelen, en/of middelen om de toniciteit van de oplossing in te stellen. Anderzijds kan de actieve ingrediënt de vorm hebben van een poeder voor constitutie met een geschikt vehiculum, bijv. steriel pyrogeenvrij water, voor gebruik.

25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook vonden sasengesteld in rectale preparaten zoals suppositoria of retentieclisma's, bijv. die conventionele suppositorium bases zoals cacaoboter of andere glyce-riden bevatten.

Voor toediening door inhalatie worden de verbindingen volgens de 30 uitvinding geschikt geleverd in de vorm van een aerosolspraypresentatie uit drukverpakkingen, met gebruik van een geschikt drijfmiddel, bijv. dichloradifluoromethaan, trichlorofluoromethaan, dichlorotetra-fluoroethaan, koolstofdioxyde of ander geschikt gas, of uit een ver-nevelaar. In het geval van een onder druk gebrachte aerosol, kan de 35 doseringseenheid worden bepaald door te voorzien in een klep die een V O tr - 6 - afgemeten hoeveelheid kan afgeven. Capsules en patronen van bijvoorbeeld gelatine voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen worden samengesteld, waarbij ze een poedermengsel bevatten van een verbinding volgens de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of .

5 zetmeel.

Een voorgestelde dosis van de verbindingen volgens de uitvinding voor orale, parenterale, buccale of rectale toediening aan de mens (met een gemiddeld lichaamsgewicht van bijvoorbeeld ongeveer 70 kg) voor de behandeling van migraine bedraagt 0,1 tot 100 mg van de actieve 10 ingrediënt per doseringseenheid die bijvoorbeeld tot 8 keer per dag, gewoonlijk 1 tot 4 keer per dag zou kunnen worden toegediend. Het zal duidelijk zijn dat het nodig kan zijn om routinevariaties aan te brengen in de dosering afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patiënt en van de ernst van de te behandelen conditie.

15 Voor orale toediening zal een doseringseenheid bij voorkeur 0,5 tot 50 mg, bijvoorbeeld 2 tot 40 mg van de actieve ingrediënt bevatten. Een doseringseenheid voor parenterale toediening zal bij voorkeur 0,2 tot 50 mg van de actieve ingrediënt bevatten.

Aerosolpreparaten worden bij voorkeur zodanig geregeld dat elke 20 afgemeten dosis of "puff" afgegeven uit een onder druk gebrachte aerosol, 0,2 tot 2 mg van een verbinding volgens de uitvinding bevat en elke via capsules of patronen in een inhalator of insuffator toegediende dosis 0,2 tot 20 mg bevat. De totale dagelijkse dosis door inhalatie zal in een bereik van 1 mg tot 100 mg liggen. De toediening * 25 kan verschillende keren per dag zijn, bijvoorbeeld 2 tot 8 keer, waarbij elke keer bijvoorbeeld 1, 2 of 3 doses worden gegeven.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen desgewenst worden toegediend in combinatie met een of meerdere andere therapeutische middelen zoals analgetica, anti-inflammatoire middelen en middelen tegen misse-, 30 lijkheid.

Volgens een ander aspect van de uitvinding kunnen verbindingen met formule I en fysiologisch aanvaardbare zouten of solvaten (bijv. hydraten) daarvan worden bereid volgens de onderstaand beschreven algemene methoden. In de hiernavolgende werkwijzen, zijn R., R-, R_, R.

14 3*« 35 en n zoals gedefiniëerd voor de algemene formule I, tenzij anders is aangegeven.

λ e;· x.V. ^ i i · ' ' * u o . · - 7 -

Volgens één algemene werkwijze (A) kan een verbinding met de algemene formule I worden bereid door condensatie van een amine met de formule R^i^NH met een zuur met de algemene formule II of een daarmee overeenkomend acyleringsmiddel, of een zout (bijv. een organisch of 5 anorganisch zuuradditiezout zoals het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat of maleaatzout, of creatininesulfaatadduct) of een beschermd derivaat daarvan.

De reactie, die een condensatie omvat van het amine met het zuur met de algemene formule II, wordt bij voorkeur uitgevoerd in 10 tegenwoordigheid van een koppelingsmiddel, bijvoorbeeld carbonyldiimida-zool of een carbodiimide zoals Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide. De conden-satiereactie kan worden uitgevoerd in een geschikt reactiemedium, bij voorkeur een watervrij medium, bij voorkeur bij een temperatuur van -50 tot +50°C, liefst -5 tot +30°C. Geschikte oplosmiddelen omvatten 15 gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld dichloromethaan, nitrilen, bijvoorbeeld acetonitrile, amiden, bijvoorbeeld N,N-dimethylformamide en ethers, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, alsmede mengsels van twee of meer van dergelijke oplosmiddelen. De reactie kan ook worden uitgevoerd in afwezigheid van een koppelingsmiddel in een geschikt reactiemedium 20 zoals een koolwaterstof (bijvoorbeeld tolueen of xyleen), liefst bij een temperatuur van 50 tot 120°C.

Acyleringsmiddelen die overeenkomen met het zuur met de algemene formule II, en gebruikt kunnen worden in de bereiding van verbindingen met formule I, omvatten zuurhalogeniden, bijvoorbeeld zuurchloriden.

25 Dergelijke acyleringsmiddelen kunnen worden bereid door een zuur met de algemene formule II of een zout of beschermd derivaat daarvan, te laten reageren met een halogeneringsmiddel zoals fosforpentachloride, thionyl-chloride of oxalylchloride. Andere geschikte acyleringsmiddelen die in de bereiding van de verbinding met formule I kunnen worden gebruikt, 30 omvatten alkylesters zoals de methylester, geactiveerde esters (bijvoorbeeld de 2-(l-methylpyridinyl)ester) en gemengde anhydrides (bijvoorbeeld gevormd met pivaloylchloride, een sulfonylhalogenide zoals methaansulfo-nylchloride of een halogeenformiaat, bijvoorbeeld een lage alkylhalogeen-formiaat). Zuren met formule II kunnen zelf worden bereid door bijvoor-35 beeld cyclisatie van een geschikte hydrazineverbinding, op een analoge v 'J £ -i i -ï - 8 - wijze als de hiernabeschreven werkwijze B.

Wanneer een acyleringsmiddel overeenkomend met het zuur met de algemene formule II wordt gebruikt, kan de condensatiewerkwijze worden uitgevoerd in waterige of niet-waterige reactiemedia en bij voorkeur 5 bij een temperatuur van -70 tot +150°C. De condensatiereactie waarbij een zuurhalogenide, anhydride of geactiveerde ester wordt gebruikt, kan derhalve worden uitgevoerd in een geschikt reactiemedium zoals een amide bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of diethylether, een nitrile bijvoorbeeld acetonitrile, 10 een gehalogeneejde koolwaterstof bijvoorbeeld dichloromethaan, of mengsels daarvan, desgewenst in tegenwoordigheid van een base zoals een tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine of pyridine en bij voorkeur bij een temperatuur van -5 tot +25°C. De condensatiereactie waarbij een alkyl-ester wordt gebruikt, kan worden uitgevoerd in een geschikt reactiemedium 15 zoals een alcohol, bijvoorbeeld methanol, een amide bijvoorbeeld dime-thylformamide, een ether bijvoorbeeld tetrahydrofuran of diethylether, of mengsels daarvan en bij voorkeur bij een temperatuur van 0 tot 100°C. In sommige gevallen kan het amine HNR^I^ zelf als het reactieoplosmiddel dienst doen.

20 Wanneer men een verbinding met formule I wil bereiden, waarin R^ en allebei waterstof voorstellen, kan de condensatie worden uitgevoerd onder toepassing van ammoniak, dat bijvoorbeeld gebruikt kan worden in de vorm van waterige ammonia of in een oplosmiddel zoals methanol.

25 . Verbindingen met de algemene formule II en daarmee overeenkomende acyleringsmiddelen, zoals de alkylesters, zijn nieuwe verbindingen en vormen een verder aspect van de onderhavige uitvinding.

Volgens een andere algemene werkwijze B, kunnen verbindingen met formule I worden bereid door de cyclisatie van een verbinding met 30 de algemene formule III, waarin Q de groep NR^R^ is (of een beschermd derivaat daarvan) of een vertrekkende groep voorstelt zoals een halo-geenatoom (bijvoorbeeld chloor of broom) of een acyloxygroep is (bijvoorbeeld een carbonzuur- of sulfonzuuracyloxygroep zoals een acetoxy, chloroacetoxy, dichloroacetoxy, trifluoroacetoxy, p-nitro-35 benzoyloxy, p-tolueensulfonyloxy of methaansulfonyloxygroep).

Λ F· Λ “7 I 5-¾ t' u o % l 4 - 9 -

De reactie kan geschikt worden uitgevoerd in waterige of niet-waterige reactiemedia, en bij temperaturen van 20 tot 200°C, bij voorkeur 50 tot 125°C.

3ijzonder geschikte uitvoeringsvormen Van de werkwijze worden 5 onderstaand beschreven.

Wanneer Q de groep NR^R^ is (of een beschermd derivaat daarvan) wordt de werkwijze bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van poly-fosfaatester in een reactiemedium dat een of meerdere organische oplosmiddelen kan omvatten, bij voorkeur gehalogeneerde koolwaterstoffen 10 zoals chloroform, dichloromethaan, dichloroethaan, dichlorodifluoro- methaan, of mengsels daarvan. Polyfosfaatester is een mengsel van esters dat bereid kan worden uit fosforpentoxyde, diethylether en chloroform volgens de methode beschreven in "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).

15 De cyclisatie kan anderzijds worden uitgevoerd in een waterig of niet-waterig reactiemedium, in tegenwoordigheid van een zure katalysator. Wanneer een waterig medium wordt gebruikt kan dit een waterig organisch oplosmiddel zoals een waterige alcohol (bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol) of een waterige ether (bijvoorbeeld dioxan of 20—' tetrahydrofuran) of mengsels van dergelijke oplosmiddelen zijn, en kan de zure katalysator bijvoorbeeld een anorganisch zuur zoals geconcentreerd zoutzuur of zwavelzuur of een organisch zuur zoals azijnzuur zijn (in sommige gevallen kan de zure katalysator ook als het reactieoplos-middel dienen). In een watervrij reactiemedium, dat een of meerdere ' 25 ethers (bijvoorbeeld zoals eerder beschreven) of esters (bijvoorbeeld ethylacetaat) kan omvatten, zal de zure katalysator in het algemeen een Lewis zuur zijn zoals boortrifluoride, zinkchloride of magnesium-chloride.

Wanneer Q een vertrekkende groep is zoals een chloor- of broom-30 atoom, kan de reactie worden uitgevoerd in een waterig organisch oplosmiddel, zoals een waterige alcohol (bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol), of een waterige ether (bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran) in afwezigheid van een zure katalysator, bij voorkeur bij een temperatuur van 20 tot 200°C, bij voorkeur 50 tot 125°C. Deze werk-35 wijze leidt tot de vorming van een verbinding met formule I waarin Η ” il V ü

Kt 3^ I ή) - -toen R^ allebei waterstofatomen zijn.

Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm van deze werkwijze kunnen verbindingen met formule I direkt worden bereid door de reactie van een verbinding met de algemene formule IV of een zout daarvan met een ver-5 binding met formule V (waarin Q zoals bovenstaand gedefinieerd is) of een zout of beschermd derivaat daarvan (zoals een acetaal of ketaal dat bijvoorbeeld gevormd is met een gepast alkylorthoformiaat of diol, of beschermd als een bisulfietadditiecomplex) onder toepassing van de geschikte condities als bovenstaand beschreven voor de cyclisatie van 10 verbindingen met de algemene formule III. Het zal duidelijk zijn dat in deze uitvoeringsvorm van de cyclisatiewerkwijze B een verbinding met de algemene formule III wordt gevormd als tussenprodukt, en in situ kan worden gereageerd onder vorming van de gewenste verbinding met de algemene formule I.

15 Verbindingen met de algemene formule III kunnen desgewenst als tussenprodukten worden geïsoleerd tijdens de werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule I, waarin de verbinding met formule IV of een zout of beschermd derivaat daarvan in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule V, of een zout of beschermd derivaat daarvan, 20 in een geschikt oplosmiddel, zoals een waterige alcohol (bijvoorbeeld methanol) bij een temperatuur van bijvoorbeeld 20 tot 30°c. Wanneer een acetaal of ketaal van een verbinding met formule V wordt gebruikt, kan het nodig zijn dat de reactie wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van een zuur (bijvoorbeeld azijnzuur of zoutzuur).

25 Verbindingen met de algemene formule IV kunnen bijvoorbeeld worden bereid uit de overeenkomstige nitroverbindingen, onder toepassing van de conventionele procedures.

Een verdere algemene werkwijze C voor het bereiden van verbindingen met de algemeneformule I omvat een reactie van een verbinding met de 30 algemene formule VI (waarin Y is een gemakkelijk verdringbare groep is) of een beschermd derivaat daarvan met een amine met de formule R^R^NH.

De verdringingsreactie kan geschikt worden uitgevoerd aan die verbinding met formule VI waarin de substituentgroep Y een halogeenatoom (bijvoorbeeld chloor, broom of jodium) of een groep ORg is, waarin 35 ORg bijvoorbeeld een acyloxygroep voorstelt die afgeleid kan zijn van een . carbonzuur of sulfonzuur, bijvoorbeeld een acetoxy, chloroacetoxy,

ji* »7*» Λ 9 T

- 11 - dichloroactoxy, trifluoroacetoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-tolueensulfonyl-oxy of Qethaansulfonyloxygroep.

De verdringingsreactie kan geschikt worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel (desgewenst in tegenwoordigheid van water) 5 waarvan voorbeelden alcoholen, bijvoorbeeld ethanol; cyclische ethers, bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran; acyclische ethers, bijvoorbeeld diethylether; esters, bijvoorbeeld ethylacetaat; amiden, bijvoorbeeld N,N-dimethylformamide; en ketonen, bijvoorbeeld aceton of methylethyl-keton, omvatten, bij een temperatuur van -10 tot+150°C, bij voorkeur 10 20 tot 50°C.

De verbindingen met de algemene formule VI waarin Y een halogeen-atoom voorstelt, kunnen worden bereid door een hydrazine met de algemene formule IV te laten reageren met een aldehyde of keton (of een beschermd derivaat daarvan) met de formule V waarin Q een halogeenatoom voorstelt, 15 in een waterige alkanol,(bijvoorbeeld methanol) die een zuur bevat (bijvoorbeeld azijnzuur of zoutzuur). Verbindingen met de formule VI waarin Y de groep ORg is, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbinding waarin Y een hydroxylgroep is door acylering of sulfonylering met de geschikte geactiveerde verbindingen (bijvoorbeeld anhydride of 20 sulfonylchloride) onder toepassing van conventionele technieken. De als tussenprodukt verkregen alcohol kan worden bereid door cyclisatie van een verbinding met da formule III, waarin Q een hydroxylgroep is (of een beschermd derivaat daarvan) onder standaardcondities.

Verbindingen met de formule I kunnen ook worden bereid volgens 25 een andere algemene werkwijze D welke een reductie omvat van een verbinding met de algemene formule VII [waarin W een groep is die gereduceerd kan worden onder vorming van de vereiste -(CI^^NR^R^ groep of onder vorming van een beschermd derivaat van -(C^i^NRgR^ en A de groep -(CEt,)^- voorstelt als hierin gedefinieerd of een groep is die geredu- 30 ceerd kan worden tot -(CH„) -3 of een zout of beschermd derivaat daarvan.

2 n

De op de 3-plaats vereiste -(CIL,) en groepen kunnen wor den gevormd door reductiestappen die afzonderlijk of samen op elke geschikte wijze plaatsvinden.

De groepen A die gereduceerd kunnen worden onder vorming van de 35 vereiste groep -(CH-) - omvatten overeenkomende onverzadigde groepen, a n -PT .·* «.T * * V -* — * - 12 - zoals C2 g alkenyl groepen.

Voorbeelden van groepen die door de substituent W worden voorgesteld, omvatten -(CH^NCy -CH=CHN02? -CH2CN; -CH2CHO; -COCH2Z; -CH2CH=NOH; en -CH(OH)? (waarin Z een azidogroep is 5 of de groep -NR^R^ is of een beschermd derivaat daarvan is).

Groepen die gereduceerd kunnen worden tot de -(CH2)2~groep op de 3-plaats omvatten de overeenkomende onderzadigde groep en overeenkomende groepen die een hydroxylgroep of een carbonylfunctie bevatten.

Groepen die gereduceerd kunnen worden tot de groep -NR^R^ waarin 10 en R^ allebei waterstof voorstellen, omvatten nitro, azido, hydroxy- imino en nitrile groepen. In het laatste geval levert reductie de groep -CH2NH2 en wordt aldus een methylfengroep verschaft voor het -(CH2)2~gedeelte.

De vereiste -NR^R^ groep waarin R^ en/of R4 anders dan waterstof 15 zijn, kan worden bereid door reductie van een nitrile -CH2CN of een aldehyde -CH2CHO in tegenwoordigheid van een amine, R^R^NH.

Een bijzonder geschikte methode voor het bereiden van een verbinding met formule I waarin R^ en/of R^ anders is dan waterstof, bestaat uit een reductieve alkylering van de overeenkomstige verbinding waarin 20 R^ en/of R4 waterstof voorstelt met een gepast aldehyde of keton (bijvoorbeeld formaldehyde of aceton) in tegenwoordigheid van een geschikt reductiemiddel. In sommige gevallen (bijvoorbeeld voor de introductie van de groep of groepen R en/of R wanneer deze methyl voorstellen) kan het ó 4 aldehyde (bijvoorbeeld formaldehyde) worden gecondenseerd met het amine 25 en kan vervolgens het aldus gevormde tussenprodukt worden gereduceerd met behulp van een geschikt reductiemiddel.

Het zal duidelijk zijn dat de keuze van reductiemiddel en reactie-condities afhankelijk zal zijn van de aard van de groep W, alsmede van de andere reeds in het molecuul aanwezige groepen.

30 Geschikte reductiemiddelen die in de bovenstaand vermelde werk wijze kunnen worden gebruikt voor de reductie van verbindingen met formule VII waarin W bijvoorbeeld de groepen -(CH2)2N02, -CH=CHN02, -(CH2)2N3,-CH2CN, -CH2CH=NOH en -CH(OH)CH2NR3R4 voorstelt, omvatten waterstof in tegenwoordigheid van een metaalkatalysator, bijvoorbeeld 35 Raney Nickel of een edelmetaalkatalysator zoals platina, platinaoxyde, Ö 0 1/ - 13- palladium, palladiumoxyde of rhodium, die bijvoorbeeld op houtskool, kiezelgoer of alumina kunnen worden gedragen. In het geval van Raney Nickel, kan ook hydrazine als waterstofbron worden toegepast. Deze werkwijze kan geschikt worden uitgevoerd in een oplosmiddel zoals een 5 alcohol, bijvoorbeeld ethanol, een ether, bijvoorbeeld dioxan of tetra-hydrofuran, een amide, bijvoorbeeld dimethylformamide of een ester, bijvoorbeeld ethylacetaat, en bij een temperatuur van -10 tot +50°C, bij voorkeur -5 tot +30°C.

De reductiewerkwijze kan ook worden uitgevoerd aan verbindingen 10 met formule VII waarin W bijvoorbeeld de groepen -(CEL,)2N02' "CH^CHNC^/ -(CH^) 2N3' “CH (OH) CI^NR^R^ of -COC^Z voorstelt (waarin Z zoals eerder gedefinieerd is) gebruikmakend van een alkalimetaal of aardalkalimetaal borohydride of cyanoborohydride, bijvoorbeeld natrium- of calciumboro-hydride of cyanoborohydride, welke werkwijze geschikt kan worden uitge-15 voerd in een alcohol zoals propanol of ethanol, of een nitrile zoals acetonitrile, en bij een temperatuur van 10 tot 100°c, bij voorkeur 50 tot 100°C. In sommige gevallen kan de reductie waarbij een borohydride wordt gebruikt, worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van kobalt(II) chloride.

20 Reductieve alkylering van een verbinding met formule VII kan worden uitgevoerd onder toepassing van een alkalimetaal- of aardalkalimetaal borohydride of cyanoborohydride. De reactie kan worden uitgevoerd in een waterig of niet-waterig reactiemedium, bij voorkeur in een alcohol (bijvoorbeeld methanol of ethanol) of een ether (bijvoorbeeld 25 dioxan of tetrahydrofuran), desgewenst in tegenwoordigheid van water.

De reactie kan geschikt worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van 0 tot 100°C, bij voorkeur 5 tot 50°C. .

Een bijzondere uitvoeringsvorm van de algemene werkwijze D omvat de reductie van een verbinding met formule VII waarin W de groep 30 -C^CN voorstelt, bijvoorbeeld door katalytische reductie met waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator zoals palladium op houtskool of rhodium op alumina, desgewenst in tegenwoordigheid van een amine HNR^Rj. De reductie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals een alcohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol.

35 Een verbinding met de algemene formule I waarin R^ een waterstof- Λ * » v- Λν -. ï ^ v - - 14 - atoom is, kan ook worden bereid door hydrogenolyse van een overeenkomstige verbinding waarin een benzylgroep is, bijvoorbeeld met waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, bijvoorbeeld 10% palladium op koolstof.

5 Geschikte reductiemiddelen die in de reductie van de groep A

kunnen worden toegepast, omvatten waterstof in tegenwoordigheid van een metaalkatalysator. Gepaste metaalkatalysatoren en condities voor de reductiewerkwijze zijn zoals beschreven voor de reductie van de groep W.

De uitgangsmaterialen of tussenprodukten met formule VII waarin 10 W -(CH2)2N02' ~CH=CHNC>2/ -CH^CN of -C0CH2Z voorstelt, kunnen volgens analoge methoden worden bereid als beschreven in de Britse octrooi-publikatie 2.035.310, en "A Chemistry of Heterocyclic Compounds -Indoles Part II”, Chapter VI, uitgegeven door W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

15 Verbindingen met formule VII waarin W de groep -CH2CHO voorstelt, kunnen worden bereid door oxydatie (bijvoorbeeld met Jones' reagens) van een verbinding met formule VI waarin Y een hydroxylgroep is. Een verbinding met formule VII waarin W een groep -CH2CH=NOH voorstelt, kan worden bereid door behandeling van het overeenkomstige aldehyde met 20 hydroxylaminehydrochloride onder toepassing van standaardcondities.

Het tussenprodukt met formule VII waarin W de groep ~(CH2)2N2 voorstelt, kan worden bereid uit een verbinding met formule VI waarin Y een halogeenatoom is, onder toepassing van standaardprocedures.

Standaardreductiemiddelen zoals natriumborohydride kunnen worden 25 gebruikt voor het bereiden van een verbinding met formule VII waarin W de groep -CH(OH)CH2NR3R4 voorstelt, uit de overeenkomstige verbinding met formule VII, waarin W de groep -COC^NR^R^ voorstelt.

De tussenprodukten met formule VII waarin A een C^ ^ alkenylgroep voorstelt, kunnen worden bereid door een verbinding met de algemene 30 formule VIII (waarin W is zoals gedefinieerd voor de algemene formule VII en p gelijk is aan nul of een geheel getal van 1 tot 3) te laten reageren met bijvoorbeeld een geschikt fosfoniumzout, onder toepassing van standaardcondities.

Verbindingen waarin R1 en R2 allebei waterstofatomen voorstellen, 35 kunnen worden bereid volgens een verdere algemene werkwijze E, welke 8503424 - 15 - een reactie omvat van een nitrile met de algemene formule IX of een zout of een beschermd derivaat daarvan, met een geschikte zuurstofbevattende verbinding. Bijvoorbeeld kan een nitrile met de algemene formule IX worden gehydrolyseerd met een zuur of een base onder beheerste condities.

5 Zuren en basen die in deze werkwijze kunnen worden toegepast, omvatten geconcentreerd zwavelzuur; geconcenteerd zoutzuur; een mengsel van geconcentreerd zwavelzuur, azijnzuur en water (1 : 1 : 1); polyfosforzuur; natrium t-butoxyde in terugvloeiende t-butanol; natriumhydroxyde in waterige ethanol in tegenwoordigheid van waterstofperoxyde; een base in 10 de vorm van een hars; of boortrifluoride in azijnzuur. De reactie kan geschikt worden uitgevoerd bij temperaturen van -10 tot 100°C.

Verbindingen met de algemene formule IX kunnen zelf worden bereid door bijvoorbeeld cyclisatie van een gepast hydrazon, op een analoge wijze als werkwijze B.

15 Volgens een verdere algemene werkwijze F kan een verbinding met formule I volgens de uitvinding of een zout of beschermd derivaat daarvan worden omgezet in een andere verbinding met formule I volgens conventionele procedures.

Bijvoorbeeld kan een verbinding met de algemene formule I waarin 20 een of meer van de symbolen R^, , R^ en alkylgroepen voorstellen, worden bereid uit de overeenkomstige verbindingen met formule I waarin een of meer van R^, R2/ R^ en R^ waterstofatomen voorstellen, door reactie met een geschikt alkyleringsmiddel zoals een verbinding met formule R^L, (waarin R^ de gewenste R^, R2, of R^ groep voorstelt en 25 L een vertrekkende groep voorstelt zoals een halogeenatoom of een tosy-laatgroep) of een sulfaat (R )„SO,. Het alkyleringsmiddel kan derhalve X ^ Ί bijvoorbeeld een alkylhalogenide (bijvoorbeeld methyl- of ethyljodide), alkyltosylaat (bijvoorbeeld methyltosylaat) of dialkylsulfaat (bijvoorbeeld dimethylsulfaat) zijn.

30 De alkyleringsreactie kan geschikt worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals een amide (bijvoorbeeld dimethylformamide), een ether (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) of een aromatische koolwaterstof (bijvoorbeeld tolueen), bij voorkeur in tegenwoordigheid van een base. Geschikte basen omvattm bijvoorbeeld alkalimetaalhydriden zoals 35 natrium- of kaliumhydride; alkalimetaalamiden zoals natriumamide; λ λ τ /. *) λ ·* j- ‘J *v - 16 - alkalimetaalcarbonaten zoals natriumcarbonaat; alkalimetaalalkoxyden zoals natrium- of kaliummethoxyde, ethoxyde of t-butoxyde; en tetra-butylammoniumfluoride. Wanneer als alkyleringsmiddel een alkyhalogenide wordt gebruikt, kan de reactie ook worden uitgevoerd in tegenwoordigheid 5 van een zuurvangend middel zoals propyleen- of ethyleenoxyde. De reactie kan geschikt worden uitgevoerd bij een temperatuur van -20°C tot 100°C.

Verbindingen met formule I waarin een cycloalkyl, alkenyl of fenylalkylgroep en/of een of beide van en R^ propenyl voorstellen, kunnen evenzo worden bereid, gebruikmakend van een geschikte verbinding 10 · met de formule R L of (R )„S0..

X X “

Volgens een andere algemene werkwijze G kan een verbinding met de algemene formule I volgens de uitvinding of een zout daarvan worden bereid door een beschermd derivaat met de algemene formule I of een zou.t daarvan te onderwerpen aan een reactie waardoor de beschermende groep 15 of groepen worden verwijderd.

Derhalve kan het in een eerder stadium in de reactiesequentie voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule I of een zout daarvan nodig of gewenst zijn geweest dat een of meerdere gevoelige groepen in het molecuul worden beschermd om ongewenste nevenreacties te 20 vermijden. Het kan bijvoorbeeld nodig zijn om de groep NR^R^ te beschermen, waarin R^ en/of R4 waterstof voorstellen, door protonering of met een groep die aan het eind van de reactiesequentie gemakkelijk kan worden verwijderd. Dergelijke groepen kunnen bijvoorbeeld aralkylgroepen zoal benzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl; of acylgroepen zoals 25 N-benzyloxycarbonyl of t-butoxycarbonyl of ftaloyl omvatten.

In sommige gevallen kan het ook gewenst zijn dat het indool-stikstofatoom wordt beschermd met bijvoorbeeld een aralkylgroep zoals benzyl.

De latere afsplitsing van de beschermende groep of groepen kan 30 met conventionele procedures worden gerealiseerd. Een aralkylgroep zoals benzyl kan bijvoorbeeld door hydrogenolyse in tegenwoordig van een katalysator (bijvoorbeeld palladium op houtskool) of natrium en vloeibare ammonia worden afgesplitst; een acylgroep zoals N-benzyloxycarbonyl kan door hydrolyse met bijvoorbeeld waterstofbromide in azijnzuur of 35 door reductie, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering worden ver- nj r? λ =- ï'i ’ f -m J-5' fl · il / ' \ p 3 il ** - . , ut! Wü? J a-λ * -17- wijderd. De ftaloylgroep kan worden verwijderd door hydrazinolyse (bijvoorbeeld door behandeling met hydrazinehydraat) of door behandeling met een primaire amine (bijvoorbeeld methylaraine).

Zoals duidelijk zal zijn kan het in sommige gevallen van de alge-5 mene werkwijze A t/m F, die hiervoor zijn beschreven, nodig of gewenst zijn dat eventuele gevoelige groepen in het molecuul worden beschermd zoals zojuist is beschreven. Derhalve kan een reactiestap waarbij een ontscherming van een beschermd derivaat met de algemene formule I of een zout daarvan is betrokken, na een van de eerdervermelde beschreven werk-10 wijzen A t/m F worden uitgevoerd.

Derhalve kunnen volgens een verder aspect van de uitvinding de volgende reacties in elke geschikte volgorde indien nodig en/of gewenst worden uitgevoerd na elk van de werkwijzen A t/m F: (i) verwijdering van eventuele beschermende groepen; en 15 (ii) omzetting van een verbinding met de algemene formule I of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat (bijvoorbeeld hydraat) daarvan.

Wanneer het gewenst is dat een verbinding volgens de uitvinding wordt geïsoleerd in de vorm van een zout, bijvoorbeeld in de vorm van 20 een zuuradditiezout, kan dit worden gerealiseerd door de vrije base met de algemene formule I te behandelen met een gepast zuur, bij voorkeur met een equivalente hoeveelheid, of met creatininesulfaat, in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld waterige ethanol).

De uitgangsmaterialen of tussenprodukten voor de bereiding van de 25 verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens analoge methoden worden bereid ais beschreven in de Britse octrooipublikatie 2.035.310.

Zoals ze kunnen worden gebruikt als laatste hoofdstap in de berei-dingsfrequentie, kunnen de bovenstaand voor de bereiding van de verbinding volgens de uitvinding vermelde algemene methode ook worden gebruikt 30 voor het tussentijds invoeren van de gewenste groepen in de bereiding van de vereiste verbinding. Bijvoorbeeld kan de vereiste groep op de 5-plaats voor of na cyclisatie onder vorming van de indoolkem worden ingevoerd. Men dient derhalve te begrijpen dat in dergelijke meertraps-werkwijzen de volgorde van reactieszodanig moet worden gekozen dat de 35 reactiecondities in het molecuul aanwezige groepen die in het eindprodukt gewenst zijn, ongemoeid laten.

·*-» ^ » i·» * - 18 -

De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden. Alle temperaturen zijn uitgedrukt in °C.

Chromatografie werd uitgevoerd hetzij op de conventionele wijze met silicagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734 of 7747) of door flash-5 chromatografie (W.C. Still, M. Kahn en A. Mitra, J. Org. Chem. 1978, 43, 2933) aan silica (Merck 9385) en dunne-laagchromatografie (t.l.c.) aan silica (Macherly-Nagel, Polygram) tenzij anders is aangegeven.

De volgende afkortingen definiëren het eluent dat voor chromatografie en t.l.c. is gebruikt, 10 A) Dichloromethaan-ethanol-0,88 ammoniak 50:8:1 B) Dichloromethaan-ethanol-0,88 ammoniak 35:8:1 C) Dichloromethaan-ethanol-0,88 ammoniak 25:8:1 D) Dichloromethaan-ethanol-0,88 ammoniak 40:8:1 E) Dichloromethaan-ethanol-0,88 ammoniak 20:8:1 15 F) dichloromethaan-ethanol-0,88 ammoniak 100:8:1 G) Dichloromethaan-ethanol-0,88 ammoniak 75:8:1 H) Ethyl acetaat-cyclohexaan-azijnzuur 2:4:1 I) Ethyl acetaat-ethanol-water-0,88 ammoniak 25:15:1:1 J) Ethyl acetaat-ethanol-water-0,88 ammoniak 25:15:8:2 20 K) Tolueen-ethanol-0,88 ammoniak 78:20:2 L) Dichloromethaan-ethanol-0,88 ammoniak 78:20:2 M) Dichloromethaan-ethanol-0,88 ammoniak 200:8:1 N) Tolueen-ethanol-0,88 ammoniak 39:10:1

Tussenprodukten werden routinematig gecontroleerd op zuiverheid 25 met behulp van t.l.c. waarbij u.v.-licht werd gebruikt voor detectie en sproeireagens werden gebruikt zoals kaliumpermanganaat (KMnO^). Bovendien werden indod.tussenprodukten gedetecteerd door besproeiing met waterig ceriumsulfaat (CelV) en tryptamines door besproeiing met een oplossing van jodoplatinezuur (IPA) of ceriumsulfaat.

30 Protonen (^H) kernmagnetische resonantie (n.m.r.) spectra werden verkregen bij 90 MHz met een Varian EM 390 instrument of bij 250 MHz met een Bruker AM of WM 250 instrument, s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, q = quartet, en br = breed.

t - 19 -

Reactieflesjes zijn 4 ml sterkwandige glazen flesjes met een schroefkap en schijf met teflonoppervlak, geleverd door Pierce en Warriner (UK) Ltd.

De volgende afkortingen worden in de tabellen 1 en 2 gebruikt: 5 TEA - triethylamine PC - pivaloylchloride

EtOH - ethanol

MeOH - methanol IPA - isopropanol 10 EtOAC - ethylacetaat IPAC - isopropylacetaat CH - cyclohexaan Bü - butan-2-on AC - aceton 15 HH - hydrazinehydraat

Tussenprodukt 1 4-Hydrazineobenzeenpropaanzuur hydrochloride

Aan een geroerde suspensie van 4-aminobenzeenpropaanzuur (3,30 g) in 25 ml geconcentreerd zoutzuur werd een oplossing toegevoegd van 20 1,45 g natriumnitriet in 10 ml water, met een zodanige snelheid dat de temperatuur niet boven +3°C uitsteeg. Wanneer de toevoeging voltooid was, werd de oplossing gedurende 10 minuten bij 0°C geroerd. Het mengsel werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 22,5 g tin(II)chloridedihydraat in 15 ml geconcentreerd zoutzuur bij -10°C, met een zodanige snelheid 25 dat de temperatuur niet boven -5°C uitsteeg. De verkregen suspensie liet men in een periode van 1 uur opwarmen tot kamertemperatuur. De vaste stof werd door filtratie verzameld, gewassen met 50 ml ethanol, 100 ml ether en onder verminderde druk gedroogd waarbij de titelverbinding werd verkregen als een poeder (3,9 g) met een smeltpunt van 205-206°C 30 (ontleding). Kristallisatie uit 2-propanol gaf een analytisch zuiver monster met een smeltpunt van 209-210°C (ontleding).

85 0·: i- v - 20 -

Tussenprodukt 2 3- [2-(1,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindool-2-yI) ethyl] -lH-indool-5-propaan-zuur

Een mengsel van tussenprodukt 1 (5,8 g) en 2-(4,4-diethoxybutyl)-5 lH-isoindool-1,3(2H)-dion (7,79 g) werd onder terugvloeikoeling gekookt in 150 ml water dat 50 ml azijnzuur bevatte, gedurende 2 uur. De gekoelde suspensie werd met 2 x 150 ml ethylacetaat geëxtraheerd, en de verenigde organische extracten werden met 100 ml water en 100 ml zoutoplossing gewassen. Verdamping van het oplosmiddel gaf een gom die in ethylacetaat 10 oploste en geadsorbeerd werd aan 30 g silica. Dit werd toegevoegd aan een kolom met silica en geëlueerd (H). De geschikte fracties gaven een poeder dat kristalliseerde uit 100 ml ethylacetaat-cyclohexaan [1:1] waarbij de titelverbinding werd verkregen als een poeder (5,0 g) met een smeltpunt van 171-172°C.

15 Tussenprodukt 3 4- Hydrazinobenzeenbutaanzuur, hydrochloride

Aan een geroerde suspensie van 5,37 g 4-aminobenzeenbutaanzuur in 37,5 ml geconcentreerd zoutzuur bij -5°C werd een oplossing toegevoegd van 2,18 g natriumnitriet in 15 ml water met een zodanige snelheid 20 dat de temperatuur niet boven +2°C uitsteeg. Wanneer de toevoeging voltooid was, werd het mengsel gedurende 10 minuten geroerd, en daarna toegevoegd aan een geroerde oplossing van 33,75 g tin(II)chloride-dihydraat in 25 ml geconcentreerd zoutzuur bij -10°C met een zodanige snelheid dat de temperatuur niet boven -5°C uitsteeg. Na 30 minuten 25 roeren van de verkregen suspensie, werd de vaste stof verzameld door filtratie, gewassen met 100 ml ether en gedroogd. Kristallisatie uit 100 ml ethanol en 100 ml isopropylacetaat gaf de titelverbinding als een poeder (3,13 g) met een smeltpunt van 199-201°C.

Tussenprodukt 4 30 3- [2-(1,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindocL3r2-yl) ethyl] -lH-indool-5- butaanzuur

Een mengsel van 4-hydrazinobenzeenbutaanzuur (2,305 g) en 2-(4,4-diethoxybutyl)-lH-isoindool-1,3(2H)-dion (2,91 g) werd gedurende 1 uur 8303424 - 21 - onder terugvloeikoeling gekookt in 112,5 ml water en 37,5 ml azijnzuur.

De suspensie werd in 150 ml ethylacetaat uitgegoten en de fasen werden gescheiden. De organische fase werd gewassen met 50 ml zoutoplossing, gedroogd boven Na^SO^ en onder verminderde druk verdampt waarbij een 5 gom werd verkregen. Deze werd opgelost in 30 ml tetrahydrofuran en geadsorbeerd aan 20 g silica." Het gedroogde materiaal werd toegevoegd aan een kolom met silica en geëlueerd (H). Geschikte eluaten werden verzameld en verdampt onder verminderde druk. Fijnwrijven van het residu met cyclohexaan gaf de titelverbinding als een poeder (2,35 g) met een smelt-10 punt van 160-162°C.

Tus senprodukt 5 (E)-Methyl 3-[4-[2-[2-(2-oxo-3-piperidinylidine)]hydrazino]fenyll-2-propenoaat

Aan een suspensie van (E)-methyl 3-(4-aminofenyl)-2-propenoaat 15 (10,68 g) in 150 ml water en 12,5 ml geconcentreerd zoutzuur bij 0-2°C

werd een oplossing toegevoegd van 3,9 g natriumnitriet in 12,5 ml water. Het mengsel werd gedurende 0,25 uur geroerd en een oplossing van 3-carbethoxy-2-piperidon (bereid uit 3-carbethoxy-2-piperidon (8,55 g) en kaliumhydroxy33(3,0 g) in 100 ml water dat men bij 5°C gedurende 20 72 uur liet staan) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd met natrium- acetaat op een pH van 4-5 ingesteld, gelegenheid gegeven om op te warmen tot kamertemperatuur, en gedurende 18 uur geroerd. De neergeslagen vaste stof werd verzameld, gewassen met ethanol en ether en bij 60°C onder verminderde druk gedroogd waarbij de titelverbinding werd verkregen als 25 een vaste stof (13,0 g), met een smeltpunt van 209-209°C.

Tussenprodukt 6 (E)-Methyl 3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-9H-pyrido(3,4-b]indool-6-yl)-2-propenoaat

Tussenprodukt 5 (0,5 g) in 85%-ig waterig mierezuur werd gedurende 30 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt en de gelegenheid gegeven af te koelen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd waarbij de titelverbinding werd verkregen als een kristallijne vaste stof (0,22 gj met een smeltpunt van 258-259°C.

Λ ?* Λ ^ ' * H ^ . .·* :·· ^ v» «j* .

- 22 -

Tussenprodukt 7 (E) -3-(2-Aminoethyl)-5-(2-carboxyl-l-ethenyl)-lH-indool-2-carbonzuur-Tussenprodukt 6 (2,0 g) werd in een mengsel van 45 ml 60%-ig waterig ethanol en 7,5 g kaliumhydroxyde gedurende 4 uur bij 60°C ver-5 warmd. De oplossing werd tot 0°C afgekoeld en druppelsgewijze behandeld met 20% zoutzuur tot een pH van 5. Het neerslag werd gefiltreerd, gewassen met water, ethanol en ether en gedroogd waarbij de titelverbinding werd verkregen als een vaste stof (1,7 g) met een smeltpunt van 292-295°C (ontleding).

10 Tussenprodukt 8 3-(2-Aminoethyl)-5-(2-carboxyethyl)-lH-indool-2-carbonzuur

Tussenprodukt 7 (1,5 g), 10% palladiumoxyde op 200 mg koolstof en 50 ml azijnzuur werden bij atmosferische druk gedurende 5,5 uur ge-hydrogeneerd (waterstofopname 148 ml). Het reactiemengsel werd gefil-15 treerd, drooggedampt en gekristalliseerd uit methanol/ether, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een kristallijne vaste stof (1,1 g) met een smeltpunt van 230-232°C.

Tussenprodukt 9 3-(2-Aminoethyl)-lH-indool-5-propaanzuur 20 Tussenprodukt 8 (0,9. g) werd gedurende 60 uur op 100°C verwarmd in een mengsel van 27 ml azijnzuur en 20%-ig waterig zoutzuur. Droog-dampen gaf de titelverbinding als een kristallijne vaste stof (0,9 g) die zonder zuivering in de volgende stap werd gebruikt.

Tussenprodukt 10 25 Ethyl 3-(2-aminoethyl)-lH-indool-5-propanoaat, hydrochloride

Tussenprodukt 9 (0,85 g) werd onder stikstof toegevoegd aan een mengsel van 10 ml thionylchloride in 40 ml ethanol. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld .tot 50°C en 200 ml ether werd toegevoegd. Filtreren en droogdampen van de moeder-30 vloeistoffen gaf een olie die chromatografisch werd behandeld op silica-gel. Elutie (I) gaf het tryptamine dat in het hydrochloridezout werd omgezet in een mengsel van ethanol en ether, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een kristallijne vaste stof (0,4 g) met een smeltpunt van 182-185°c.

8r» Λ 3 Λ ? Ό Ö 0 *5 - 23 -

Tussenprodukt 11 (E) en (Z)-Methyl 3-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-yl]-2-propenoaat 5-Bromo-N,N-dimethy1-IH-indoo1-3-ethaanamine (2,14g) werd gedurende 5 17 uur op 100°C verwarmd in een autoclaaf met 0,90 ml methylacrylaat 18 mg palladium(II)acetaat en 49 mg tri(o-tolyl)fosfine in 4 ml droog trielthylamine. Meer palladiumacetaat (18 mg), tri(o-tolyl)fosfine (100 mg), methylacrylaat (0,9 ml) en trielethylamine (1,5 ml) werden toegevoegd, en de verwarming werd gedurende 16 uur bij 100°C voortgezet. 10 Het mengsel werd verdeeld over 20 ml water en 20 ml ethylacetaat. De waterlaag werd met 2 x 20 ml ethylacetaat geëxtraheerd, en de organische lagen werden gewassen met 2 x 15 ml zoutoplossing, gedroogd boven MgS04 en verdampt waarbij de titelverbinding werd verkregen als een olie (2,30 g), verontreinigd met uitgangsmateriaal. Dit materiaal werd zonder 15 verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.

Tussenprodukt 12

Methyl 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-propanoaat

Tussenprodukt 11 (2,08 g) in 100 ml ethanol, dat 5 ml 2N zoutzuur bevatte, werd bij kamertemperatuur en normale druk gehydrogeneerd boven 20 10% palladiumoxyde op houtskool (50% pasta met water, 0,4 g) totdat de waterstofopname ophield (28 uur; waarbij verdere porties katalysator van 400 mg na 2 uur 20 minuten en na 17 uur werden toegevoegd). Na filtratie van de katalysator werd het oplosmiddel verdampt en het residu basisch gemaakt met 40 ml 8%-ig waterig natriumbicarbonaat en geëxtra-25 heerd met 4 x 50 ml ethylacetaat. De organische lagen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven MgSO^ en verdampt waarbij de titelverbin-ding werd verkregen als een olie (1,69 g).

T.l.c. (SiC^) K Rf. 0,35 detectie; u.v./IPA.

Tussenprodukt 13 30 3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-lH-indool-5- carboxaldehyde, kwart hydraat

Raney nikkel (ca. 2 g) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4,98 gram 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-1H-indool-5-carhonitrile en 10,06 g natriumhypofosfiet in 100 ml pyridine, Τ' ·* Λ "7 7 A f J* J* i = X fs ‘J -1 v v ϋ Λ * t ' - 24 - 50 ml water en 50 ml azijnzuur. Het mengsel werd gedurende 6 uur op ongeveer 50°C verwarmd, waarbij periodiek verder Raney nikkel werd toegevoegd (5 x ong. 2 g). Na afkoeling werd het mengsel gefiltreerd, en werd het filtraat verdund met 1250 ml water en geëxtraheerd met 3 x 500 ml 5 ethylacetaat. De verenigde organische extracten werden gewassen met 2 x 500 ml 2N zoutzuur, gedroogd boven MgSO^, onder verminderde druk verdampt en azeotropisch behandeld met 2 x 100 ml tolueen, waarbij het titelaldehyde als een vaste stof (4,6 g) werd verkregen. Een monster van 0,53 g werd door chromatografie op een silicakolom gezuiverd, waarbij 10 geëlueerd werd met ethylacetaat, en zuiver titelaldehyde werd verkregen als een vaste stof (0,49 g) met een smeltpunt van 202-203°C.

Tussenprodukt 14 (E) en (Z)-6-[3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl3-lH-indool-5-yl]-5-hexeenzuurhydraat (4:5) 15 Een oplossing van 4,39 g (4-carboxybutyl)trifenylfosfoniumbromide in 40 ml droog dimethylformamide (DMF) werd druppelsgewijze in 3 minuten toegevoegd aan een geroerde suspensie van 2,23 g kaliumtert.butoxyde in 50 ml DMF onder stikstof. De verkregen suspensie werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd, een oplossing van tussenprodukt 13 (2,36 g) 20 in 50 ml DMF werd toegevoegd, en de verkregen oplossing werd gedurende 44 uur op 100°C verwarmd. Nadat de emulsie de gelegenheid had gekregen om af te koelen, werd het verdeeld over 1000 ml 2N zoutzuur verzadigd met natriumchloride, en geëxtraheerd met 3 x 500 ml ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 4 x 500 ml water 25 en 500 ml zoutoplossing, gedroogd boven MgSO^ en onder verminderde druk verdampt waarbij een schuim werd verkregen (5,98 g) . Dit schuim werd door flashchromatografie over silica gezuiverd waarbij achtereenvolgens werd geëlueerd met 9000 ml chloroform-methanol 49:1, 1000 ml 19:1, 1000 ml 9:1. waarbij de titelzuren werden verkregen als een schuim, dat 30 samenviel tot een gom (0,45 g).

Analyse, gevonden : C:68,2; H:5,3; N:6,l C24H22N204‘1'25H2°' berekend: C:67,8; H:5,8; N:6,6% $ 5 Π 1 k 9 Λ v 'J “ * * - 25 -

Tussenprodukt 15 * 3-[2-(1,3-Dihydro-1f3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-lH-indool-5-hexaan- zuurverbindinq met ethanol (2:1)

Een oplossing van tussenprodukt 14 (1,30 g) in 170 ml ethanol werd 5 bij kamertemperatuur en normale druk gehydrogeneerd boven voorafgereduceerd 10%-ig palladiumoxyde op houtskool (50%-ig waterige pasta; 0,95 g) gedurende 1 uur, toen de waterstofopname (69 ml) was opgehouden. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk verdampt waarbij het titelzuur werd verkregen als een vaste stof 10 (1,08 g) en een smeltpunt van 176-178°C.

Tussenprodukt 16 3-(Cyanomethyl)-N-[4-(methoxyfenyl)methyl]-lH-indool-5-propeenamide Een mengsel van N-[(4-methoxyfenyl)methyl]acrylamide (1,63 g), 5-bromo-3-(cyanomethyl)-lH-indool (2 g), palladiumacetaat (37 mg), 15 tri(o-tolyl) fosfine (109 mg) en triethylamine (2 ml) in 3 ml acetonitrile werd gedurende 72 uur op 100°C verwarmd in een reactieflesje.

Het gekoelde mengsel werd verdeeld over 3 x 25 ml ethylacetaat en 25 ml water en de extracten werden Ijeven MgSO^ gedroogd en verdampt. Het residu werd fijngewreven met dichloromethaan-ethanol-ammoniak oplossing 20 (250:8:1) waarbij de titelverbinding werd verkregen als een poeder (1,4 g) met een smeltpunt van 108-110°C.

VOORBEELD I

3- (2-aminoethyl) -N-[(4-methoxyfenyl)methyl] -lH-indool-5-propaanamide, hemisuccinaat hydraat (4:1) 25 (i) 3-fe-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-N-[(4- methoxyfenyl)methyl]-lH-indool-5-propaanamide

Een oplossing van tussenprodukt 2 (1,0 g) in 25 ml watervrij THF dat 0,42 ml triethylamine bevatte, werd behandeld met 0,37 ml pivaloylchloride en gedurende 1 uur op 0°C geroerd. Een oplossing 30 van 0,387 g 4-methoxybenzeenmethaanamine in 10 ml watervrij THF

werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd vrijge- 85 0 3 4':-· - 26 - geven met 30 ml water en geëxtraheerd met 2 x 50 ml ethylacetaat. De verenigde organische extracten werden onder verminderde druk verdampt waarbij ongeveer 2,0 g van een vaste stof werd verkregen. Fijnwrijven met ether gaf een poeder (0,8 g) dat uit butan-2-on/ 5 cyclohexaan werd gekristalliseerd waarbij de titelverbinding werd verkregen als een poeder (0,49 g) met een smeltpunt van 196-199°C.

(ii) 3-(2-Aminoethyl)-N-[(4-methoxyfenyl)methyl1 -lH-indool-5-propaan- amide, hemisuccinaat hydraat (4:1)

Een geroerde suspensie van het produkt van stap (i) (0,48 g) in 10 10 ml ethanol dat 0,1 ml hydrazinehydraat bevatte, werd onder terugvloeikoeling gekookt gedurende 3 uur. Hydrazinehydraat (0,05 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd gedurende nog eens 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling werd de oplossing drooggedampt onder verminderde druk.. Het residu werd 15 gemengd met 60 ml 2N natriumcarbonaa top lossing, en geëxtraheerd met 100 ml methyleenchloride. Het extract werd gewassen met 2 x 60 ml 2N natriumcarbonaat, gedroogd boven MgS04, en onder verminderde druk verdampt waarbij een gom werd verkregen (0,25 g) . Dit materiaal werd chromatografisch behandeld op een kolom van 20 silicagel (elueermiddelen A en B), en verdamping van de geschikte fracties gaf de vrije base in de vorm van een gom (0,204 g) . Een oplossing van dit materiaal in 2 ml heet isopropanol wej.d behandeld met een hete oplossing van 0,0343 g barnsteenzuur in 2 ml isopropanol. Bij afkoeling kristalliseerde de titelverbinding uit 25 als een poeder (0,189 g) met een smeltpunt van 185-187°C.

Analyse gevonden: C:66,6; H:7,Q; N:10,O;y C„,H -N O .0,5C.H.0 .0,25H„0, berekend: C:66,5; H:6,9; N:10,l% 21 20 32 4 o 4 2 N.m.r. (250MHz) δ(DMSO-dJ, omvat 2,86-3,00 (6H,m,CHoCHoC0 6 —2 2 'en (CH2CH2NH2), 3,76 (3H,s,OCH3), 4,22 (2H,d,CH2NH), 6,96-7,10 30 (3H,m,H-6 en aromaten), 8,30 (1H, br.t,NHCO) en 10,84 (lH,br.s, indool NH).

De volgende verbindingennwerden volgens eenzelfde methode bereid als in voorbeeld I, met het juiste amineuitgangsmateriaal. De reactie- 8503424 - 27 - condities voor de stappen (i) en (ii) worden respectievelijk in de hiernavolgende tabellen 1 en 2 vermeld.

VOORBEELD II

(i) 3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-N-[4-(1- 5 pyrrolidinyl)fenyl]-lH-indool-5-propaanamide smp. 197-199°C.

(ii) 3-(2-Aminoethyl)-N-[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-lH-indool-5-propaan-amide, hemisuccinaat

smp. 222-223eC

10 Analyse, gevonden C:68,8; H:7,l; N:12,6 C23H28n40.0,5C4H604, berekend : C:68,9; H:7,2? N:12,9% N.m.r. (90 MHz) δ ( DMSO-dg), omvat 1,90 (4H,m,pyrrolidine -CH2CH2N), 2,50-2,75 (2H,m,CH2CH2CO), 2,78-3,05 (6H,m,CH2CH2CO en CÏÏ2CH2NH2), 5,80 (2H br., NHg), 7,10-7,50 (5H,m,aromaten), 15 9,65 lH,br.s, IffiCO) en 10,70 (1H, br.s, indool NH) .

VOORBEELD III

(i) 3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-N-(fenyl-methyl)-lH-indool-5-propaanmide smp. 142-143°C.

20 (ii) 3-(2-Aminoethyl)-N-(£enylmethyl)-lH-indool-5-propaanamide,

hydrochloride smp. 205-205°C

n.m.r. (90 MHz) δ (DMSO-dg), omvat 2,80-3,10 (6H,m,CH2CH2CO en CH2CH2NH2), 4,27 (2H,d,CH2Ph), 8,45(lH,br.t,NHCO) en 10,90 25 (lH,br.s, indool NH).

VOORBEELD IV

(i) 3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-N-(fenyl-methyl)-lH-indool-5-butaanamide smp. 166-167°C.

30 (ii) 3-(2-Aminoethyl)-N-(fenylmethyl)-lH-indool-5-butaanamide,

hydrochloride smp. 195-198°C

85 C* o 4.2 4 - 28 - N.m.r. (90 MHz) § (DMSO-dg), omvat 1,80 (2H,m,CH2CH2CH2), 3,00 (4H,s,CH2CH2NH2), 4,30 (2H,d,CH2Ph), 7,1-7,40 (8H,m,aromaten), 8:,40 (lH,t,NHCO) en 10,90 (lH,br.d, indool NH) .

VOORBEELD V

5 (χ) 3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-N-(4-methoxy- fenyl)-lH-indool-5-propaanamide smp. 184-186°C.

(ii) 3- (2-Aminoethyl) -N- (4-methoxyfeny 1) -lH-indool-5-propaanamide, hydrochloride 10 smp. 264-266°C

N.m.r. (90 MHz) δ (DMSO-dg), omvat 2,80-3,10 (6H,m,CH2CH2CO en CH2CH2NH2), 3,70 (3H,s,OCH3), 7,2-7,70 (5H,m,CONH en aromaten) 8,20 (2H,br,NH2) en 10,90 (lH,d,indool NH).

VOORBEELD VI

15 (i) N- [(4-Chlorofenyl)methyl]-3-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool- 2-yl)ethyl]-lH-indool-5-propaanamide smp. 199,5-202°C.

(ii) 3-(2-Aminoethyl)-N-((4-chlorofenyl)methyl]-lH-indool-5-propaanamide, hemisuccinaat, hydraat (4;1) 20 smp. 188-192°C ·

Analyse, gevonden : C:63,l; H:6,05; N:9,8 C-„H„-ClN,0.0,5C.Hr0..0,25Ho0, berekend: C:63,0; H:6,l; N:10,2% 20 24 3 464 2 N.m.r. (250 MHz) δ (DMS0-dg), omvat 2,90 (6H,m,CH2CH2CO en CH2CH2NH2), 4,25 (2H,d,CH2Ph), 7,0-7,40 (7H,m,aromaten), 8,40 25 (lH,t,NHCO) en 10,80 (lH,br.s, indool NH).

VOORBEELD VII

(i) 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl·)ethyl]-N-fenyl-lH- indool-5-butaanamide smp. 152-153°C.

30 (ii) 3-(2-Aminoethyl)-N-fenyl-lH-indool-5-butaanamide, hydrochloride smp. 222-224°C.

8503424 - 29 - N.m.r. (90 MHz) <5(DMSO-d6), omvat 2,0 (2H,m,CH2CH2CH2), 3,00 (4H,s,CH2CH2NH2), 6,90-7,70 (9H,m,aromaten, 10,10 (lH,br«s,NHCO) en 10,90 (1H, br.s, indool NH).

VOORBEELD VIII

(i) N-(4-Chlorofenyl)-3-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl) ethyl]-1H-indoo1-5-propaanamide smp. 200-203°C.

(ii) 3-(2-Aminoethyl)-N-(4-chlorofenyl)-lH-indool-5-propaanamide hemisuccinaat

smp. 216-218eC

Analyse, gevonden : C:62,6; H:5,8; N:10,2.

C19^20C1N3°*0'^C4H6°4' berekend: C:62,9; H:5,8; N:10,5%.

N.m.r. (250 MHz) 5(DMS0-dg), 2,80-3,10 (6H,m,COCH2CH2 en CH2CH2NH2), 7,35.7,50 (3H,m,aromaten), 10,20 (lH,br.s, NHCO) en 10,80 (lH,br.s,indool NH).

VOORBEELD IX

(i) 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl·)ethyl]-N-[4-aminocarbonyl)fenyl]-lH-indool-5-propaanamide smp. 238-240°C.

(ii) N-[4-(Aminocarbonyl)fenyl]-3-[2-(aminoethyl)3-lH-indool-5-propaanamide verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1:1:1:1,5) smp. 205-208°C.

Analyse, gevonden C:49,8; H:6,0; N:16,3; C21H24N402*C4H7N3O*H2SO4*1,5H20' berekend: C:49,8; H:6,0; N:16,3% N.m.r. (250 MHz) <5 (DMSO-d,.) , 2,90-3,20 (9H, m en s, CH.CH.CO en o —·ζ λ CH2CH2NH2), 4,30 (2H,d,CH2NHCO), 7,20-8,00 (9H,m,aromaten en CONH2), 8,40 (lH,t,NHC0) en 10,90 (lH,br.s, indool NH).

VOORBEELD X

(i) 3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dio%o-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-N-[[4-(1- pyrrolidinyl)fenyl]methyl]-lH-indool-5-propaanamide smp. 121-123°C.

•Sr, I

- 30 - (ii) 3-(2-aminoethyl)-N-[[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]methyl]-lH-indool- 5-propaanamide, hemisuccinaat smp. 206-208°C.

Analyse, gevonden : C:69,3; H:7,4; N:12,3; 5 C_.Η.-Ν.Ο.Ο,δΟ.Η-Ο,, berekend: C:69,5; H:7,4; N:12,5% 24 30 4 464 N.m.r. (250 MHz) <5(DMSO-dg), omvat 2,00 (4H,m,pyrrolidine -CH2CH2N), 2,80-3,00 (6H,m,CH2CH2CO en CH2CH2NH2), 3,20 (4H,m,pyrrolidine -CH2CH2N), 4,15 (2H,d,CH2NHCO), 6,40-7,00 (5H,m,aromaten en H-6), 8,20 (lH,t,NHCO) en 10,90 (lH,br.s, 10 indool NH).

VOORBEELD XI

(i) 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-(2-propenyl)- lH-indool-5-propaanamide smp. 268-269°C.

15 (ii) 3-(2-Aminoethyl)-N-(2-propenyl)-lH-indool-5-propaanamide, hydrochloride smp. 230-231°C

Analyse, gevonden : 0:62,3; H:7,3; N:13,5; C.-H-.N-0.HC1, berekend: C:62,4; H:7,2; N:13,7% 16 21 3 20 N.m.r. (250 MHz) 6(D20), omvat 3,10 (2H,t,CH2CH2CO), 3,35 (2H,t,CH2CH2NH2), 3,70 (2H,m,NHCH2CH=), 4,90 (-,m,CH=CH2) en 5,70 (lH,m,CH2CH=CH2).

8 5 C c 4 2 4 - 31 - u Μ r* oD -c r- cd σ' π-. σ·. o co m <t r-co-σ vo cc <\ r\ «* i' >» <·λ»« «v «\ q1 3 O r- O m o o o o o o O)

•H

U

(d _ ra <-t ,, _ Cï

.,-|<D O X CM

5 «S < O x tJ

h <3 X CL OJ w < «j -H O μ X __ < ,,Q- JJ s \ \ \ X X CL Om to § X o X O O OOM <> h o o < o <c \ <\ \ c «t 2h JJ Q_ <D CL O cl X O 4J0- v cu ui m 2: μ ω m cd < um o___________

X

3

G M

e λ **-

ajfj H- t— MMM03M

4jo i i er i or er er er £- er i

Li m C C 3 3 M Vl Vi VI VI Vi D-h.h33 333333 Ό 3 ε ε . 3r 33333 •n 3 ιΛ O»·1-) ia O ·> O as a N N co

fi +3 CM r- CM M CM T-— CM t— CM

M M

<11 M - J r-l 53 ε _

W >- C lAO'O'MO' A. CM <r CM VO

ffl U <f CM CM A IA CM A A A- r-

«. (0 ε σ' «\ *\ ·ν Λ *V A «S »\ AA

A (0 W O O O O O o _ o o o o

VI

<a ,5 .5 .5 ·5 m 3 .5 m .5 μ -5 3 ε e ε ε ε = e ge o o o o .co o o r-r-CMT— M+CMMr- CM f— r~

JA

i— r~— i— vor^Of^iAso a r~~

r—t AfAIAAfAAfAAA A IA

Μ E A r a *O f w e- r *· q_ -__ OOOOO+OOO oo

^ CM CM CM IA CM CM KV IA IA CM

<1-1 MT νΤ Ό" M3 <T MJ M3 \0 M3 <f ,, u e ► <· r r »- A A A ·" *· g1 £3 o o o o o ooo oo

•H

Vi <u >

Tj <r ·β·

ri O O O A O O A A A O

3ί· Ql ·«»»-· - · r- r r- ^ w i— r- *— r“ r- t— r— ΤΟ _ ^ t ^ Ή Ή Λ ·Η .Η Ή Μ Μ ·Η ·Η ·Η —' ---

5 *—- w —' ------ --- --- --- OM

cm ia vj a vo r* co σ' «—μ Q Ο \ ν -; . ’ - 32 - u tn 3 ΙΑ ιΑ LA Os w O' oo ca o cm co <j· *- m r~

" o, <r <r VA CM r- <f ΓΑ T- CM IA

Λ O' λ A Λ A C\ cs *n Λ f\

Λ'"' θ' O O O O O O OOO

<D

Ή

P

(ΰ «Η wo ,, ,,

,_j rrl Ο O

h§ u o a < < h 3 < < < a. a.

ιβ ε a, cl a. — ί wo > ^ ^ ^ Ξ ™ £ <- >r^ ^ ·· ^ ·· <c «· c ·· o *°

Lin, Q. <—I Q_ <>H Q_ —< <U *— XJ f— J4 0 · —w 1-1 W i-x—· Σ I I LJ —<.

η ε ε ε ω e ό rs so Ό O «'"s A A -=¾ a , -a m —ι ο o (¼ c <; o i? ά •h s ε η & tn £ ε g CM*··* ·. H CM H jvj

tn - Z Z ,- Z X Ο X

0 M *. r- rr~ M «r- - O <t /* »

H · 3 X A A 2 A « Q. + ” Z

ft 3 CM fA K\ 3 rA 3 Σ H 3 CM

0 NwwwNwP fl) 3 w O' 3 3 N C 3 C 0) X · X X 030 Ο -Η χ 3 x Ή Ο)*-' OOO Φ^Ο ® *-n CO O o E -P SO Φ Jj Jj -p 1Λ JJ Φ ιΑ ·Η j_> 3 0Ü

MM Hl· Σ LJ LJ Φ CM LJ tl® XJ LJ ^ Os X

0 3<-s C t- \ \ \ «ON Wa (Π “ O \X

CM > 3 0 HA Ή -H ^ *s-H Η*' 4) · Fa·—ΙΟ +J N w td O U CJ O ÏÏOC-) CO uocacjjj

3) 3 fflw XXX Λ-^Ι «w CJ O «w XLJ

«0 Ό Ό § " —------ ·

Eh β) >-s CM iA

CD O' ιΛ ΙΛ O* «—

CD ^ 1 I I CM r- <T T- fA I

XI Λ *N A *s rs ___c_o_c_o_o_ tfl n # 4-

Φ CE O

3 + *

AjJ C_) I O CJ < Ld L_ CJ CJ I

Ό Jp ' iA lA

‘I? 3 ACM A CM

_jj 3 ® CM r- + fA CM CM CM + fA ΓΑ —H

CM fA CM IA SO CC A- CM O

««N CO CM CM A <r r- CM τ— Q O r- CM

X r-Ι A A aC A A A. a a a A A

x ε ο o o+o a a oo ο ο o ^ + " rH ™ 0

Os UA Os CM IA

yOA· OS CD Ο ιΑΓ" ΓΜ CM<JCD

r« r> Λ- C' ·% Λ Γ» #·> M οσο^-σοσ ooa

i* /*s /-a /Ά y—s s /—A /-S /^A -*H fH

, ·Η ·Η *«H ·Η *H ·Η Ή ·Η ·»Η ·Η λ ·Η Ή *Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η s^ W ^ ν-ρ α> «-—X V*/ Ο ^ c^^<fiAvor^co ο < : : 0 3 4 2 4 ik·* ' - 33 -

VOORBEELD XII

3-(2-Aminoethyl)-lH-indool-5-propaanamide, verbinding met creatinine sulfaat, zwavelzuur en water (1:1:1:1,25)

Ethyl 3-(2-aminoethyl)-lH-indool-5-propanoaat (0,3 g) werd gedurende 5 24 uur op 38°C verwarmd in 20 ml 0,880 d ammonia. Droogdampen gaf het ruwe amide dat door chromatografie (eluens J) werd gezuiverd waarbij 130 mg van een olie werd verkregen. Deze werd opgelost in ethanol en er werd een waterige oplossing, 1 molair in zwavelzuur en creatinine (0,28 ml) toegevoegd. Toevoeging van aceton aan de 80°C warme creatinine sulfaat-10 oplossing totdat hij troebel werd, gaf de titelvërbinding als een vaste stof (120 mg) met een smeltpunt van 218-220°C (ontleding).

Analyse, gevonden : C:44,4; H:6,05; N:17,7; C13H17N30.C4H7N30.H2S041,25H20, berekend: C:44,l; H:6,2; N: 18,1%

VOORBEELD XIII

15 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-lH-indool-5-propaanamide, hydrochloride

Aan een oplossing van tussenprodukt 2 (1,0 g) in 25 ml droog tetra-hydrofuran dat 0,42 ml triethylamine bevatte, bij 0°C werd 0,37 ml pivaloylchloride toegevoegd. Na 10 minuten roeren werd de suspensie gefiltreerd en werd het filtraat onder verminderde druk verdampt.Aan het 20 olieachtige residu werd 20 ml 33%-ige ethanolische methylamine toegevoegd en de verkregen oplossing werd gedurende 18 uur geroerd. Verdamping van het oplosmiddel gaf een vaste stof die verdeeld werd over 10 ml 2N zoutzuur en 25 ml ethylacetaat. De organische fase werd gescheiden en opnieuw geëxtraheerd met 10 ml 2N zoutzuur. De gecombineerde 25 waterige extracten werden verzadigd met kaliumcarbonaat en geëxtraheerd met 4 x 50 ml ethylacetaat. Verdamping van de boven Na2S04 gedroogde gecombineerde extracten gaf een vaste stof die opgelost werd in 10 ml 2N methanolisch zoutzuur en opnieuw drooggedampt werd. Kristallisatie van het residu uit propan-2-ol en isopropylacetaat [2:1] (10 ml) gaf 30 0,27 g van de titelverbinding met een smeltpunt van 224-226°C.

Analyse, gevonden : C:59,3; H:7,2; N:14,6;

Cl4H19N3°*HCl/ berekend-* C:59,7; H:7,2; N:14,9% N.m.r. (90 MHz) 5(DMS0-dr), omvat 2,90 (2H,m,CH-CH_CO), 3,10 O —2 λ (4H,br.s,CIl2CH2NH2) , 7,10-7,50 (3H,m,aromaten) , 7,80 (lH,q,NHCH3) , 35 8,20 (2H,br,NH2) en 11,00 (lH,br.s, indool NH).

" f'. *' * -Ί < * ‘ < - 34 -

VOORBEELD XIV

3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-lH-indool-5-propaanamide hydrochloride

Aan een geroerde oplossing van het produkt van voorbeeld I (ii) (0,2 g) 5 in 5 ml n-propanol bij 0°C werd 0,26 ml van een 37-40%-ige waterige formaldehydeoplossing toegevoegd en het mengsel werd gedurende 15 minuten geroerd. In porties werd 0,11 g natriumborohydride toegevoegd in een periode van 5 minuten, waarbij de temperatuur op 0°C werd gehouden. Na 30 minuten werd het mengsel aangezuurd met 5 ml 2N zoutzuur en met 10 25 ml water verdund. De oplossing werd gewassen met 2 x 10 ml ethylace- taat en vervolgens basisch gemaakt met 8 ml 2N natriumcarbonaat. De troebele oplossing werd geëxtraheerd met 3 x 25 ml ethylacetaat en de extracten werden onder verminderde druk verdampt. Het residu (0,2 g) werd chromatografisch behandeld op silica (G) waarbij 45 mg van een 15 olie werd verkregen. Deze olie werd opgelost in 2 ml absolute ethanol en 5 ml waterstofchlorideoplossing in ether werd toegevoegd. Daarna werd 15 ml ethylacetaat toegevoegd en werd de verkregen vaste stof verzameld en gedroogd waarbij de titelverbinding werd verkregen als een poeder (37 mg) met een smeltpunt van 94-96°C.

20 Analyse, gevonden ~r : C:64,2; H:7,3; N:9,l; C 3H2gN30 .BC1.0,6CH3CH202CH3, berekend: C:64,5; H:7,6? N:9,l%.

N.m.r. (250 MHz) <$(DMS0-dg), omvat 2,80 (6H,s,NMe2) , 2,95 (2H,t,CH2CH2CO), 3.00- 3,30 (4H,m,CH2CH2NMe2), 3,70 (3H,s,OCH3). 4,20 (2H,d,CH2NHCO), 7.0- 7,50 (6H,m,aromaten), 8,30 (lH,t,NHCO) en 10,90 (lH,br,s, indool NH).

25 VOORBEELD XV

3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-propaanamide oxalaat Tussenprodukt 12 (1,54 g) werd in een van een kap voorziene glasfles gedurende 26 uur op 75°C verwarmd met 880 ammonia (1 ml) en 1,2 ml methanol. Methanol werd gedeeltelijk afgedampt, meer 880 ammonia (1 ml) 30 werd toegevoegd, en de verwarming werd gedurende 24 uur bij 75°C voortgezet. Verdamping van het oplosmiddel gaf 1,32 g van een schuim, dat door flashchromatografie (eluens L) werd gezuiverd tot 0,507 g van een olie. Een deel hiervan (481 mg) werd opgelost in 2 ml methanol en 175 mg oxaalzuur in methanol werd toegevoegd. Toevoeging van droge 7° *7 1 -A * tvi ύλ i 1 - 1 * 1 -*f & J ii v; “} - 35 - ether gaf een gomachtig neerslag/ dat met droge ether werd fijngewreven waarbij de titelverbinding werd verkregen als een vaste stof (0,401 g) smeltpunt 139-142°C.

Analyse, gevonden : C:58,l; H:6,8; N:ll,7; 5 C15H21N3°*C2H2°4' berekend: C:58,4; H:6,6; N:12,0%.

N.m.r. (90MHz) δ(DMS0-dg), omvat 2,7-3,40 (12H,m,CH2CH2CO, CH2CH2NH2 en NMe^), 6,70 (lH,br.s,CONHH), 7,10-7,50 (4H,m,aromaten en CONffi) en 10,90 (1H, br.s, indool NH) .

VOORBEELD XVI

10 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N,N-dimethyl-lH-indool-5-propaanamide- succinaat

Een mengsel van dimethylamine in ethanol (33% w/v, 4 ml) en tussenpro-dukt 12 (0,75 gO werd gedurende 24 uur op 100°C verwarmd in een reaktie-flesje. De oplossing werd daarna onder verminderde druk verdampt en het 15 residu werd chromatografisch behandeld over silica (F en G) waarbij een olie werd verkregen (0,112 g). Deze olie werd in 2 ml hete isopropanol opgelost en een oplossing van barnsteenzuur (46 mg) in hete isopropanol toegevoegd. Isopropylacetaat werd druppelsgewijze aan het hete mengsel toegevoegd totdat een troebele oplossing was verkregen. De vaste stof 20 die bij afkoeling werd verkregen, werd uit isopropanol herkristalli- seerd waarbij de titelverbinding werd verkregen als een poeder (75 mg), smeltpunt 131-133°C.

N.m.r. (90 MHz) 5(DSM0-dg), omvat 2,40 2,7-3,40 (12H,m,CH2CH2CO, CH2qi2NH2 en NMeJ, 6,70 (1H, br.s, CONHH), 7,10-7,50 (4H,m,aromaten en 25 CONHH) en 10,90 (1H, br.s, indool NH).

Analyse, gevonden : C:61,4; H:8,0; N:9,8.

C._H__N_0.C .Η,.0. .0,25Ho0, berekend: C:61,5; H:7,7; N:10,2.

17 25 3464 £ N.m.r. (250 MHz) δ(DMS0-dg), omvat 2,80-3,00 (14H,m,NMe2, CONMe2 en CH2CH2CO), 3,00-3,40 (4H,m,CH2CH2NMe2) en 10,90 (lH,br.s, indool NH).

30 VOORBEELD XVII

3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-propaanamide hydrochloride

Een mengsel van methylamine in ethanol (33% w/v, 4 ml) en tussenprodukt 12 (0,56 g) werd gedurende 24 uur op 75°C verwarmd in een reactieflesje.

85 0 3 . > - 36 -

De gekoelde oplossing werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd chromatografisch behandeld op silica (M en F) waarbij 220 mg van een olie werd verkregen. Deze olie werd opgelost in 5 ml ethanolisch waterstofchloride en de oplossing werd onder verminderde 5 druk verdampt waarbij een gom werd verkregen. Fijnwrijven van de gom met ongeveer 15 ml ethylacetaat gaf een vaste stof die verzameld en gedroogd werd. (0,18 g) smeltpunt 73-75°C.

Analyse, gevonden : C:58,4; H:7,9; N:12,4.

C16H23N3°'HC1’H2°' berekend: C:58,6; H:7,9; N:12,8%.

10 · N.m.r. (250 MHz) 6(DMSO-dJ, omvat 2,60 (3H,d,NHCH_) , 2,85 6 —3 (6H,s,NMe2), 2,90 (2H,t,CH2CH2C01 3,10-3,40 (4H,m,CH2CH2NMe2), 7,90 (lH,br.q, NHCH3) en 10,90 (lH,br.s, indool NH).

VOORBEELD XVIII

(i) 3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl]-lH-indool-5-15 hexaanamide

Pivaloylchloride (0,38 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 1,31 g van tussenprodukt 15 en 0,43 ml triethylamine in 100 ml droog tetra-hydrofuran, en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur —' geroerd, waarbij na 40 minuten verder 0,10 ml triethylamine en 0,05 ml 20 pivaloylchloride werden toegevoegd. Een verzadigde oplossing van ammoniak in tetrahydrofuran (60 ml) werd toegevoegd, en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 3,5 uur geroerd in een afgesloten fles. Het mengsel werd gefiltreerd, en het filtraat werd onder verminderde druk verdampt waarbij een olie werd verkregen, die verdeeld werd over 150 ml 25 2N natriumcarbonaatoplossing en 3 x 100 ml ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk verdampt waarbij 0,99 g van een vaste stof werd verkregen. Dit materiaal werd gedeeltelijk gezuiverd door flashchromato-grafie, waarbij geëlueerd werd met ethylacetaat-methanol (19:1). Men 30 verkreeg 0,84 g van een vaste stof. Een monster van dit materiaal (0,117 g) werd in 10 ml water gesuspendeerd gedurende 1 uur bij 90°C.

Het neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met 5 ml kokend water, en onder verminderde druk bij 50°C gedroogd waarbij de titelverbinding werd verkregen als een vaste stof (0,075 g) , smeltpunt 177-179°C.

v’ * ,«* - 37 - (ii) 3-(2-Aminoethyl)-lH-indool-5-hexaanamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur/ water en ethanol (10:10:10:5;2)

Een mengsel van het produkt van stap (i) (0,59 g), 1,5 ml hydrazine-hydraat en 50 ml ethanol werd gedurende 1,75 uur onder terugvloeikoeling 5 gekookt, de gelegenheid gegeven om af te koelen, en drooggedampt. De verkregen vaste stof werd met 2 x 50 ml absolute ethanol azeotroop behandeld, en werd vervolgens tussen 50 ml 2N natriumcarbonaat en 3 x 50 ml etnylacetaat verdeeld. De gecombineerde organische extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk verdampt waar-10 bij de titelbase werd verkregen als een olie (0,43 g). De olie werd opgelost in een heet mengsel van 48 ml ethanol en 6 ml water, en werd behandeld met een waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur (1:1; 2M; 0,75 ml). Bij afkoeling kristalliseerde de titelverbinding uit als een vaste stof (0,49 g) , smeltpunt 188-193°C. (ontleding).

15 Analyse, gevonden : C:49,0; H:7,l? N:16,8; C. -Η _N 0,C LN 0.H.SO ..0,5H 0.0,2C Ho0, berekend: C:48,7; H:6,9; N:16,7% 16 23 34732422ο N.m.r. (90 MHz) ótDMSO-dg) omvat 1,20-1,80 (6H,m,-CH2(CH2)3CH2-), 2,10 (2H,t,CH2CH2CO), 2,90 (3H,s,NCH3), 3,00 (4H,br.s,CH2CH2NH2) en 10,90 (1H, brs, indool NH).

20 VOORBEELD XIX

3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-(2-propenyl)-lH-indool-5-propaanamide _ oxalaat

Een mengsel van tussenprodukt 12 (0,75 g) en 3,5 ml allylamine in 1,5 ml methanol werd gedurende 96 uur bij kamertemperatuur geroerd in een 25 reactieflesje. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd chromatografisch behandeld op silica (eluens N). De juiste fracties werden verzameld en onder verminderde druk verdampt waarbij 0,142 g van een olie werd verkregen,die in 2 ml methanol werd opgelost en een oplossing van 44 mg oxaalzuur in 1 ml methanol werd 30 toegevoegd. Ethylacetaat (ongeveer 20 ml) werd toegevoegd en de verkregen vaste stof werd verzameld en gedroogd waarbij 0,13' g van een poeder werd verkregen met een smeltpunt van 68-70°C.

Analyse, gevonden : C:60,8; H:7,5; N:10,2.

C.oH._N,0. (C:O„H)„.0,33 EtOAc, berekend: C:61,2; H:7,l? N:10,0%. lo 25 2 22 :}λ V V . ·* «!* '* t - 38 -

VOORBEELD XX

(i) 3-Cyanomethyl)-N-[4-(methoxyfenyl)methyl]-lH-indool-5-propaanamide Een oplossing van tussenprodukt 16 (1,4 g) in 50 ml methanol werd toegevoegd aan een tevoren gereduceerde suspensie van 10% palladiumoxyde op 5 houtskool (50%-ige pasta met water, 300 mg) in 20 ml methanol en het mengsel werd gehydrogeneerd totdat de opname ophield (ongeveer 95 ml).

De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder verminderde druk verdampt waarbij 1,2 g van een olie werd verkregen .

10 T.l.c. (M) Rf 0,40, detectie u.v/KMnO^.

(ii) 3-[2-(Ethylamino)ethyl]-N-[4-(methoxyfenyl)methyl]-lH-indool-5-propaanamide oxalaatzout

Een mengsel van het produkt van stap (i) (0,6 g) en ethanolische ethyl-amineoplossing (30 ml, 30%-ig w/v) in 100 ml ethanol werd toegevoegd 15 aan een tevoren gereduceerde suspensie van 10% palladiumoxyde op houtskool (50%-ige pasta met water, 0,6 g) en het mengsel werd gehydrogeneerd totdat de opname ophield. Een verdere hoeveelheid katalysator (0,6 g) werd toegevoegd en het mengsel werd opnieuw gehydrogeneerd totdat de opname ophield. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het 20 filtraat werd onder verminderde druk verdampt waarbij 0,59 g van een olie werd verkregen. Deze olie werd opgelost in 2 ml methanol en een oplossing van 140 mg oxaalzuur in 5 ml ethylacetaat werd toegevoegd. De oplossing werd verdund met ongeveer 50 ml ethylacetaat en de verkregen vaste stof werd verzameld, goed gewassen met ongeveer 25 ml diethylether 25 en gedroogd, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een poeder (0,47 g), smeltpunt 104-106°C.

Analyse, gevonden : C:62,6; H:6,8; N:8,8 C23H29N3°2* (CO2H)2,0,5H2°, C:62,8; H:6,7; N:8,8%

Wateranalyse vertoonde 0,4 mol water.

30 De volgende voorbeelden tonen farmaceutische preparaten volgens cfeuitvinding, die 3-(2-aminoethyl)-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-IH-indool- 5-propaanamide hemisuccinaat hydraat (4:1) als de activeeringrediënt bevatten. Andere verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een sterk gelijkende wijze worden samengesteld.

15 0 ΰ ’^4 sr . .

- 39 -

TABLETTEN VOOR ORALE TOEDIENING DIRECTE PERSING

mg/tablet

Actieve ingredient 8,4

Calcium waterstoffosfaat 89,1 5 B.P*

Croscarmellose natrium ÜSP 2,00

Magnesiumstearaat, B.P. 0,50 persgewicht 100 mg * van een voor directe persing geschikte kwaliteit 10 De actieve ingrediënt wordt voor het gebruik gezeefd. Het calcium- waterstoffosfaat, croscarmellosenatrium en actieve ingrediënt worden gewogen in een schone polytheenzak. De poeders worden gemengd door hevig schudden, waarna het magnesiumstearaat wordt afgewogen en aan het mengsel wordt toegevoegd, dat verder wordt vermengd. Het mengsel wordt daarna 15 samengeperst met behulp van een Manesty F3 tabletmachine, voorzien van 5,5 mm vlakke, afgeschuinde randstempels, tot tabletten met een beoogd persgewicht van 100 mg.

Tabletten kunnen ook langs andere conventionele wegen worden bereid, bijvoorbeeld door nat granuleren.

20 Tabletten met andere sterkten kunnen worden bereid door de ver houding van actieve ingrediënt tot lactose te veranderen of het persgewicht te veranderen en geschikte stempels te gebruiken.

De tabletten kunnen van een filmbekleding worden voorzien met behulp van geschikte filmvormende materialen, zoals hydroxypropyl-25 methylcellulose, onder toepassing van standaardtechnieken. Ook kunnen de tabletten met suiker worden bekleed.

CAPSULES mg/capsule

Actieve ingrediënt 8,4 * Zetmeel 1500 190,6 30 Magnesiumstearaat BP 1,00

Vulgewicht 200,00 £

Een vorm van direct persbare zetmeel.

'5 2 4 * * t - 40 -

De actieve ingrediënt wordt gezeefd en met de excipientia gemengd. Het mengsel wordt gevuld in harde gelatinecapsules, maat no. 2, onder toepassing van geschikte apparatuur. Andere doses kunnen worden bereid door het vulgewicht te veranderen en indien nodig de capsulegrootte naar 5 wens te wijzigen.

SIROOP

mg/5 ml dosis

Actieve ingrediënt 8,4

Buffer )

Smaakstof ) 10 Kleurstof ) naar behoefte

Conserveringsmiddel )

Verdikkingsmiddel )

Zoetstof )

Gezuiverd water tot 5,00 ml 15 De actieve ingrediënt, buffer, smaakstof, kleurstof, conserverings middel, verdikkingsmiddel en zoetstof worden in een beetje water opgelost, de oplossing wordt op volume gebracht en gemengd. De verkregen siroop wordt door filtratie geklaard.

SUPPOSITORIUM VOOR RECTALE TOEDIENING

20 Actieve ingrediënt 8,4 mg * Witepsol Hl5 tot 1,0 g £

Een merkprodukt van Adeps Solidus Ph. Eur.

Een suspensie van de actieve ingrediënt in gesmolten Witepsol wordt bereid en met behulp van geschikte apparatuur gevuld in supposi-25 toriumvormen met een grootte van 1 g.

INJECTIE VOOR INTRAVENEUZE TOEDIENING

mg/ml ’Actieve ingrediënt 2 /1

Natriumchloride BP naar behpefte

Water voor injectie BP tot 1,0 ml 8S A -U 5 '

J V 'J -i £ “V

ί - 41 -

Natriumchloride kan worden toegevoegd om de toniciteit van de oplossing in te stellen en de pH kan worden ingesteld met zuur of alkali op een waarde van optimale stabiliteit en/of om oplossen van de actieve ingrediënt te vergemakkelijken. Ook kunnen geschikte bufferzouten worden 5 gebruikt.

De oplossing wordt bereid, geklaard en gevuld in ampullen van de juiste afmetingen, die door smelten van het glas worden afgedicht. De injectie wordt gesteriliseerd door verwarming in een autoclaaf waarvoor een van de aanvaarde cycli wordt gebruikt. Ook kan de oplossing worden 10 gesteriliseerd door filtratie en in steriele ampullen worden gebracht onder aseptische omstandigheden. De oplossing kan onder een inerte atmosfeer van stikstof of een ander geschikt gas worden verpakt.

-03-::4

Claims (9)

1. Indoolverbindingen met de algemene formule I waarin R, een waterstofatoom, een C .alkyl, C _ cycloalkyl of C. - alkenyl- 1 l-o 3—/ J-b groep voorstelt, of een fenyl of fenyl(C^ alkylgroep voorstelt waarin de fenylring ongesubstitueerd of gesubstitueerd kan zijn door een of twee 5 substituenten, gekozen uit C^ alkoxy, hydroxy, halogeen, een groep R^RgNCO- waarin R^ en Rg ('die gelijk of verschillend kunnen zijn) elk een waterstofatoom of een C^ alkylgroep voorstellen, of een groep R_RQN-, waarin R_ en R. (die gelijk of verschillend kunnen zijn) elk /o / o een waterstofatoom of een C. ^.alkylgroep voorstellen, of R_RQN- een l-o / ö 10 verzadigde monocyclische 5-7 ring voorstelt; R2 een waterstofatoom of een C^_g alkylgroep voorstelt; of en R2 samen mat het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde monocyclische 5-7 ring vormen; Rg en R^ die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, 15 een C^_^ alkylgroep, of een 2-propenylgroep voorstellen; en n een geheel getal van 2-5 is; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

2. Indoolverbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom, een C^ g alkyl of C^ galkenylgroep, of een fenyl of fenyl (C^_^) 20 alkylgroep voorstelt, waarin de fenylring ongesubstitueerd of gesubstitueerd kan zijn door een of twee substituenten als gedefinieerd in conclusie 1.

3. Indoolverbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin een van R^ en R2 een waterstofatoom voorstelt.

4. Indoolverbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 3, waarin R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een C^ alkylgroep voorstellen.

5. Indoolverbindingen volgens een van de conclusies 1-4 waarin n gelijk is aan 2 of 3.

6. Indoolverbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een C^_g alkyl groep, een C, - alkenylgroep of een fenyl(C, „) alkylgroep voorstelt, j-b 1—2 waarin de fenylring ongesubstitueerd of gesubstitueerd kan zijn door ' 3 42 4 - 43 - een of twee substituenten zoals gedefinieerd in conclusie 1; een waterstofatoom voorstelt; en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methyl of ethylgroep voorstellen; en n gelijk is 2 of 3.

7. Indoolverbindingen volgens conclusie 1, gekozen uit 3-(2-aminoethyl)-N-(fenylmethyl)-lH-indool-5-propaanamide; 3-(2-aminoethyl)-N-{[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]methyl)-lH-indool- 5-propaanamide; 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-lH-indool-10 5-propaanamide; 3-(2-aminoethyl)-N-(2-propenyl)-lH-indool-5-propaanamide; en 3-(2-aminoethyl)-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-1H-indoo1-5-propaan- amide; alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

8. Farmaceutisch preparaat, dat als actieve ingredient een effectieve hoeveelheid omvat van ten minste een indool met de algemene formule I volgens conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, samen met een of meerdere farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipientia.

9. Werkwijze voor het bereiden van een indool met de algemene formule I volgens conclusie 1 of een zout of solvaat daarvan, omvattende (A) het condenseren van een amine met de formule R^^NH (waarin R^ en R2 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn) met een zuur met de algemene formule II (waarin R^, R^ en n zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn) 25 of een daarmee overeenkomende acyleringsmiddel, of een zout of een beschermd derivaat daarvan; of (B) het cycliseren van een verbinding met de algemene formule III (waarin R^, en n z°als gedefinieerd in conclusie 1 zijn· en Q de groep NR^R^ is (waarin R^ en R4 zoals in conclusie 1 gedefinieerd) 30 of een beschermd derivaat daarvan of een vertrekkende groep; of (C) het laten reageren van een verbinding met de algemene formule VI (waarin R^, R2 en n zoals gedefinieerd in conclusie 1 zijn en Y een gemakkelijk te verdringen groep is) of een beschermd derivaat daarvan, met een amine met de formule R-R.NH (waarin R_ en R, zoals in conclusie 1 3 4 34 35 gedefinieerd zijn); of '4 24 7 1 * ? - 44 - (D) het reduceren van een verbinding met de algemene formule VII (waarin en R2 zoals gedefinieerd zijn in conclusie 1 en W een groep is die gereduceerd kan worden onder vorming van de vereiste· groep of een beschermd derivaat daarvan (waarin R^ en R4 5 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn) en A de groep -(CH-) - voorstelt ~ XI of een groep die tot -(Cï^) n~ kan worden gereduceerd (waarin n zoals in conclusie 1 gedefinieerd is) , of een zout of beschermd derivaat daarvan; of (E) het laten reageren van een nitrile met de algemene formule IX 10 (waarin R^, R4 en n zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn) of een zout of beschermd derivaat daarvan, met een geschikte zuurstofbevattende verbinding; of (F) het omzetten van een verbinding met de algemene formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een zout of beschermd derivaat daarvan 15 in een andere verbinding met de algemene formule I; of (G) het onderwerpen van een beschermd derivaat met de algemene formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een zout daarvan aan een reactie waardoor de beschermende groep of groepen worden verwijderd; en indien nodig en/of gewenst het uitvoeren van een of twee verdere reacties na 20 een van de werkwijzen A-F, omvattende (i) het verwijderen van eventuele beschermende groepen; en (ii) het omzetten van een verbinding met de algemene formule I of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. a S