NL8002810A - Secoergolineverbindingen. - Google Patents

Description

803191/vdveken t

Korte aanduiding: Secoergolineverbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op secoergolineverbindingen, op werkwijzen voor hun bereiding en op farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten*

De uitvinding verschaft 5 >6-secoergolineverbindingen met de 5 algemene formule 1 van het formuleblad waarin R^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen» een allylgroep of een 2-fenylethyl-groep voorstelt, Bg een groep met de formule CEgR’ of CHgNHR" of C0BH' waarin R' een waterstofatoom of een halogeenatoom of een hydro xy-, alkoxy-, acyloxy-, carbamoyl-, gesubstitueerde carbamoyl-, 10 carboxyester-, tosyloxy-, mesyloxy-, cyaan-, cyaanmethyl- of gesubstitueerde cyaanmethylgroep is, R“ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een pyridyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-of thiazolylgroep en R?" een alkoxy-, amino- of gesubstitueerde aminogroep voorstelt» R^ en R^ beide een waterstofatoom of tezamen 15 een dubbele binding voorstellen en Rj. een waterstofatoom of een methylgroep is.

Een voorbeeld van een gesubstitueerde cyaanmethylgroep die R' kan voorstellen is die met de formule -CE(CN)-CQÏÏH2*

Toorbeelden van gesubstitueerde aminogroepen die R"f kunnen 20 voorstellen zijn 3-hydroxypropylamino, cycloalkylamino, piperidino, 1-pyrolidinyl en morfolinogroepen en een cyclitolaminerest met de formule 5 van het formuleblad waarin A een methyl- of isopropyl-groep en B een benzyl-, isopropyl-, isobutyl- of s-butylgroep voor-stelt.

25 5,6-Seeoergo1ineverbindingen met de algemene formule 1 kun nen bereid worden door werkwijzen volgens de uitvinding uitgaande van 9,10-didehydroergolineverbindingen met de formule 2 van het formuleblad, 8,9-didehydro-10-methoxyergolineverbindingen met formule 3 en 10-me thoxyer go 1 ine verb indingen met formule 4 waarin R^ en R^ 30 de bovengenoemde betekenis bezitten.

Deze ergolineverbindingen met de formules 2, 3 en 4 zijn bekende verbindingen of kunnen gemakkelijk bereid worden volgens bekende werkwijzen zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischrif-ten 3·814·765 en 3*228*943; Tetrah* 25, 2401 (1969); Belgisch 35 octroorschrift 712.054 en Czech* Chem. Comm, 36, 2200 (1971)·

De werkwijzen worden uitgevoerd door de ergolineverbindingen met de formules 2, 3 of 4 te laten reageren met een geschikt 800 2 8 10 - 2 - alkylhalogenide R^Hal waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit en Hal bet halogeenatoom voorstelt onder vorming van de overeenkomstige quaternaire ammoniumzouten. Deze ammoniumzouten worden vervolgens gereduceerd in vloeibare ammoniak met aan alkalimetaal zoals 5 lithium, natrium of kalium* De reduktie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -60°C tot -30° C, bij voorkeur gedurende 2 tot 3 uren· Als de reduktie beëindigd is wordt de vloeibare ammoniak afgedestilleerd en het verkregen residu geïsoleerd en volgens op zichzelf bekende wijze gezuiverd* 10 De 5,6-secoergolineverbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad waarin en R^ tezamen een dubbele binding voorstellen, kunnen verkregen worden uit de 9, 10-didehydroergolinever-bindingen met formule 2 en 8,9-didehydro-10-methozyergolineverbin-dingen met formule 3 ia afwezigheid van een protonenbron.

15 De 5,6-secoergolineverbindingen met formule 1 waarin zowel R^ als R^ waterstofatomen voorstellen kunnen verkregen worden uit 9,10-didehydroergolineverbindingen met formule 2, 8,9-didehydro-10-methoxyergolineverbindingen met formule 3 en 10-methoxyergoline-verbindingen met formule 4 onder toepassing van methanol, ethanol 20 of tert.but^anol als protonenbron.

De 5,6-secoergolineverbindingen met formule 1 zijn in het algemeen geelachtige of witte oliën. De verbindingen waarin zowel R^ als R^ waterstofatomen voorstellen worden bereid als een mengsel van 10a en 10β isomeren die eventueel door chromatografie geschei-25 den kunnen worden· De verbindingen waarin R^ en R^ tezamen een dubbele binding voorstellen worden bereid als een mengsel van stereo-isomeren op de 8-plaats en ook eventueel eis-trans stereoisomeren.

De nieuwe 5»6-secoergolineverbindingen met de algemene formule 1 en hun farmaceutisch verdraagbare zouten zijn geschikte a-30 adrenergine blokkeringsmiddelen, hypotensief werkzame stoffen, centrale zenuwsysteem onderdrukkende middelen, antispasmodisch werkzame stoffen, analgetisch werkzame stoffen, en antiprolactine stoffen·

Dientengevolge omvat de uitvinding voorts een farmaceutisch 35 preparaat bevattende een 5,6-seeoergolineverbinding met de algemene formule 1 of een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch verdraagbaar verdunningsmiddel of drager, 8002810 <* % * - 2 -

De volgende voorbeelden lichten te uitvinding toe.

Voorbeeld I.

6.6- dimethy1-8-hydroxymethyl-5,6-secoergoline.

men 0,87 ml methyliodide voegt/bij kamertemperatuur toe aan een 5 suspensie van 2 g 10-methoxy-6-methyl-8p-hydroxy-methylergoline in 30 ml nitromethaan. Na 24 uren onder roeren bij kamertemperatuur wordt de suspensie gefiltreerd en de vaste stoffen gewassen met di-ethylether. De gewassen vaste stoffen ï&st men op in 35^ ml vloeibare ammoniak en 0,5 ml methanol en 0,80 g natriummetaal voegt men 10 toe bij -60°C. Men houdt het reaktiemengsel 1 uur op -60°C. Vervolgens behandelt men met vast ammoniumchloride, laat weer op kamertemperatuur komen en laat staan tot alle vloeibare ammoniak verdampt is. Het residu behandelt men met water en extraheert met chloroform. Na af dampen van het oplosmiddel verkrijgt men 1,5 g 6,6-di-15 methyl-8-hydroxymethyl-5,6-secoergoline in de vorm van een gele olie* λ max: 225 >284, 293 nm (MeOïï) NMR spectrum (CDCl^) : 2,33 & (s, Me2N) IR (KBr) : 1025 cm”1 (9C-0) 20 MS : m/e 272 (M+) 227 "(M-MegHH), 58 CH2 * &Ie2).

De in de aanvang genoemde verbinding kan ook verkregen worden uitgaande van 9,10-didehydro-6-methyl-8p-hydroxymethylergoline in plaats van 10-methoxy-6-methyl-8p-hydroxymethylergoline.

25 Voorbeeld_II.

6.6- dimethyl-8-carbamoylmethyl-5> 6-secoergoline.

Te werk gaande als in voorbeeld X doch onder toepassing van 1Q-methoxy-6-methyl-8β-carbamoylmethyiergoline in plaats van 10-methoxy-6-methyl-3p-hydroxymethylergoline wordt de in de aanvang ge-30 noemde verbinding verkregen in een opbrengst van 80$ in de vorm van een geelachtige olie.

/Vmax 225 »284» 293 nm (MeOïï) NMÏÏ spectrum (CDCl^) : 2,16 en 2,22 & (s, IR (KBr) : 1660 cm”1 (Vc=0) 35 MS ï m/e 299 $£+), 254 (M-Me^M), 58 (GH2 - HMe) 8002810 - 4 -

Voorbeeld III, 2-cyaan-3-(6’»6*-dimethyl-5*jö’-secoergoline-ö')-propionamide.

Te werk gaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 2-cyaan-3-(lO·-methosy-ó'-methylergoline-Ö’β-)-propionamide in 5 plaats van 10-methoxy-6-methyl-8p-hydroxymethylergoline wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een geelachtige olie in een opbrengst van 80$·

Xmaac 225,284, 293 nm (ïïeOH) MR spectrum (CDCl^) : 2,17 en 2,23 ^ (s, MeglT) 10 IR (Or) i 2240 cm”1 (*>>C=N), 1685 cm”1 (^0=0) MS ï m/e 338 (M+), 293 (M-MegHH), 58 CHg “ f - Mög)·

Voorbeeld IV· 6.6- dimethyl-8-cyaanmethyl-5,6-secoergol ine.

15 Tewerk gaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 10-methoxy-6-methyl-8p-cyaanmethylergoline in plaats van 10-methoxy- 6-methyl-8p-hydroxyaethylergoline wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een witte olie in een opbrengst van 50$ na chromatograferen op silica gel.

20 'Xjaax 225,284, 293 nm (MeOH) MR spectrum (CDCl^) : 2,12 en 2,21 & (s, Me^) IR (CHClj) : 2240 cm"1 (^C-l) MS : m/e 281 (M+), 236 (M-MeJSH), 58 0 (OH * Me ) 25 Voorbeeld V.

6.6- dimethyl-8-acetoxymethyl-5,6-secoergoline.

Te werk gaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 10-methoxy-6-methyl-8p-acetoxymethylergoline in plaats van 10-me-thoxy-6-methyl-8p-hydrosymethylergoline wordt de in de aanvang ge-30 noemde verbinding verkregen als een witte olie in een opbrengst van 70$ na chromatograferen over silica gel.

Xmar 225,284, 293 ΏΙ!1 (MeOE) MR spectrum (CDCl^) j 2,04, 2,14 en 2,58 (s, Meg en MeCO) IR (film) : 1730 cm”1 (VC=0), 1240 cm"1 (t?&-0).

35 Voorbeeld VI♦ 6.6- dimethyl-8-benzoyloxymethyl-5,6-secoergoline.

Te werk gaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 800 2 8 10 * *$ - 5 - • 10-methoxy-6-methyl-8p-benzoyloxymethylergoline in plants ran 10-me thoxy- 6-me thyl-8 β-hydro xyme thyl ergo 1 ine wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een witte olie in een opbrengst van 75$ na chromatograferen over silica gel, 5 /\jaas 2251 284, 295 am (MeOH)

MR spectrum (CDCl^) : 2,25 & (s, Me^R)f 6,5-8,4 S

(m, 9 aromatische protonen) IR (film) Ï 1715 ca"1 Os?C-0)f 1275 cm"1 (^C-0), 750 en 710 cm"1 (monogesubstitueerde fenyΙ-ΙΟ groep),

Toorbeeld^TII, 6.6- dimethyl-8-(5*brooimicotinoyloxymethyl)-5»6-secoergoline.

Te werk gaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van IQ-methoxy-ó-methyl-δβ-(5’-broomnicotinoyloxymethyl)ergo line in 15 plaats van 10-methoxy-6-methyl-8p-hydroxymethylergoline wordt de ia de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een gele olie met een opbrengst van 60$£ na chromatograferen over silica gel,

Xmax 225, 284, 293 nm (MeOïï).

KMR spectrum (CDCl^) : 2,30 en 2,39 ^ (s* Me2), 8,3-9*3 ^ 20 (m, 3 pyridine ring protonen) IS (film) : 1720 ca"1 (*>C=0), 1270 cm"1 (^C-0) MS s m/e 457 en 455 (M+), 58 (CH2 - §-Me2), 7oorbeeld 7III, 6.6- dimethyl-8-(3**5'-dimethyl-2 *-pyrrocarbonyloxymethyl)-5, 6-seco-25 ergoline*

Te werk gaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 10-me thoxy- 6-methyl-8 β- ( 3 ’ * 5 ’-dimethyl-2 ’ -pyrrocarbonyloxymethyl )-ergoline in plaats van 10-methoxy-6-methyl-8p-hydroxymethylergoline wordt de in de aanvang verkregen verbinding verkregen in de vorm van 30 een witte olie in een opbrengst van 80$ na chromatograferen over silica gel.

λ-max 224,278 nm (MeOH) ME spectrum (CDCl^) ï 2,17, 2,20, 2,25 en 2,33 (s, Me2 en

Me) 35 IR (KBr) s 1660 cm"1 (Jc-0), 1275 cm"1 (VC-0) MS j m/2 393 (M+), 348 (it-MégHH), 58 (GH2 = &e2) 800 2 8 10 * 6 "*

Toorbeeld^IXjt 6.6- dimethyl-8-carbamoyl-5,6-secoergolIne.

Te werk gaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 10-methoxy-6-methyl-8p-carbaooylergoline in plaats van lQ-methory-5 6-methyl-8p-hydroxymethylergoline wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in een opbrengst van in de vorm van een gele olie, %max 225, 284, 293 nm (lieOH) MR spectrum (CDCl^) : 2,16 en 2,26 S (s, Me) 10 MS : m/e 285 (M+), 240 (M-MègHH), 58 (CH2 * lle2)

De in de aanvang genoemde verbinding kan ook verkregen worden door te werk te gaan als in voorbeeld I doch onder toepassing 15 van lysergine zuur amide in plaats van 10-methoxy-6-methyl-8p-hydro-xymethylergoline*

Se in de aanvang genoemde verbinding kan ook verkregen worden door te werk te gaan als in voorbeeld I doch onder toepassing van 10-methory-6-methyl-8,9-didehydro-8-carbamoylergoline in plaats 20 van 10-methoxy-6-methyl-8p-hydroxymethylergoline*

Voorbeeldje.

6.6- dimethyl-8~carbamoyl-9 »10-didehydro-5»6-secoergoline*

Te werk gaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 10-methoxy-6-methyl-8,9-didehydro-8-carbamoylergoline in plaats 25 van 10-methoxy-6-methyl-8p-hydroxymethylergoline en zonder toevoeging van methanol, wordt·.de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een gele olie in een opbrengst van 40fo na chromatograferen over silica gel.

Xmar 224,240, 317 nm (MeOH).

30 HMR spectrum (C^N) 1 2,28 S (s, BHe2), 3,8-4,3 & (m, C(8)-H), 6,64 & (d, J=9Hz, C(9)H) MS : m/e 283 (M+), 238 (M-MegRH, 58 (CH2 - SMe2) 35 De in de aanvang genoemde verbinding kan ook verkregen wor den door uit te gaan van lyserginezuuramide in plaats van 10-metho-xy-6-methyl-8,9“didehydro-8-carbamoylergoline, onder toepassing van 8002810 - 7 - de hierboven genoemde werkwijze.

Voorbeeld XI» 6.6- dimethyl-5,6-secoergoline.

Te werk gaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 5 8,9-didehydro-10-metho3y-9»10-dihydroergotamine in plaats van 10-methosy-6-methyl-8{3-hydroxymethylergoline en zonder toevoeging van methanol, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een wit schuim met een opbrengst van 40^ na chromatogra-feren over silica gel* 10 /War 224» 240, 515 nm (MeOH).

BIS spectrum (C^D^S) : 1,80 & (s, Me), 2,28 en 2,29 & (s, ffle2), 6,48 (d, J=9 Hz, G(9)-H).

Veld desorptiemassa spectrumi m/e 597 (M+).

15 Se in de aanvang genoemde verbinding kan ook verkregen wor den ep de bovengenoemde wijze onder toepassing van ergotamine in plaats van 8,9-didehydro-10-methoxy-9,10-dihydroergotamine.

Voorbeeld XII*

Onder toepassing van analoge werkwijzen als beschreven in de 20 voorgaande voorbeelden worden de volgende verbindingen verkregen: 6.6- dimethyl-5 > 6-secodihydroergotamine, 6.6- dimethyl-5,6-secodihydroergocristine, 6.6- dimethyl-5,6-secodihydroergocryptine, 6.6- dimethyl-5,6- secodihydroergoeomine, 25 6,6-dime thyl-5»6- secoergocryp tine, 6.6- dimethyl-9,10-didehydro-5,6-seeoergometrine, 6.6- dimethyl-8-diethylcarbamoyl-9,10-didehydro-5,6-secoergoline, 6.6- dimethyl-9,10-didehydro-8-aminomethyl-5 »6-secoergoline, 6.6- dimethyl-8-hydroxymethyl-9,10-didehydro-5,6-secoergoline, 30 6,6-dimethyl-8-(H-/Ï'-pyrimidinyl7-aminomethyl)-5,6-secoergoline, 6.6- dimethyl-8- (H-/Ï * -pyridinylT-aminome thyl-5,6-secoergoline, 6.6- dimethyl-8-(a'-/l,-pyrazinyl7-aminomethyl)-5»6-secoergoline, en 6.6- dime thyl-8-aminomethyl-5,6-secoergoline.

8002810

Claims (4)

1. Een 5,6-secoergolineverbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad waarin E^ een alkylgroep voorstelt met 1 tot 4 koolstof at omen, een a]lyl groep of een 2-f enylethylgroep j ^ θβη 5 groep met de formule CH^E* of CH^KHE** of COE”' waarin E* een waterstofatoom of een halogeenatoom of een hydroxy-, alkoxy-, acyloxy-, carbamoyl-, gesubstitueerde carbamoyl-, carboxyester-, tosyloxy-, mesyloxy-, cyaan-, cyaanmethyl- of gesubstitueerde cyaanmethylgroep is, EM een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een pyridil, 10 pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl of thiazolylgroep en E''1 een alkoxy-, een amino- of een gesubstitueerde aminogroep is, E^ en E^ beide waterstofatomen of tezamen een dubbele binding vormen en E^ een waterstofatoom of een methylgroep. 2. 6,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-5 » 6-secoergoline. 15 5· 6,6-dimethyl-8-carbamoylmethyl-5»6-secoergoline. 4· 2-cyaan-3-(6’,6 *-dimethyl-5’,6 *-secoergoline-8 *)-propioa- amide* 5. 6,6-dimethyl-8-cyaanmethyl-5,6-secoergoline. 6. 6,6-dimethyl-8-acetoxymethyl-5,6-secoergoline. 20 7. 6,6-dimethyl-8-benzoyloxymethyl-5>6-secoergoline. 8· 6,6-dimethyl-8-(5'-broomnicotinoyloxymethyl)-5,6-secoergo- line. 9. 6,6-dimethyl-8-(3’ ,5’-dimethyl-2*-pyrrocarbonyloxymethyl)- 5,6-secoergoline* 25 10. 6,6-dimethyl-8-carbamoyl-5,6-secoergoline. 11. 6,6-dimethyl-8-carbamoyl-9,10-didehydro-5,6-secoergoline. 12. 6,6-dimethyl-5,6-secoergotamine. 13. 6,6-dimethyl-5,6-secodihydroergotamine. 14· 6,6-dimethyl-5»6-secodihydroergocristine. 30 15· 6,6-dimethyl-5,6-secodihydroergocryptine. 16. 6,6-dimethyl-5,6-secodihydroergocornine. 17· 6,6-dimethyl-5,6-secoergocryptine. 18· 6,6-dimethyl-9,10-didehydro-5,6-secoergometrine. 19· 6,6-dimethyl-8-diethylcarbamoyl-9,10-didehydro-5,6-secoergo- 55 line. 20. 6,6-dimethyl-9,10-didehydro-8-aminomethyl-5,6-secoergoline. 21. 6,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-9,10-didehydro-5,6-secoergoline. 800 2 8 10 - 9 - 22. 6,6-dimethyl-8- (W-^ * -pyrimidinyl7-a®iaomethyl)-5 , 6-seeo- ergoline. 2J. 6,6-dimethyl-8- (lT-^/ϊ * -pyridinyl7-aminomethyl )-5,6-seco- ergoline. 5 24. 6,6-dimethyl-8-(H-^ï1-pyrazinyl7-ami^omethyl)-5,6-seco- ergoline. 25* 6,6-dime thyl-8-aminomethyl-5,6-secoergoline.

26. Werkwijze voor de bereiding van secoergolineverbindingen, met bet kenmerk, dat men een 5>6-secoergolineverbinding 10 met de algemene formule 1 bereidt, waarin R^ en R^ tezamen een dubbele binding voorstellen en R^, R2 en R^ de bovengenoemde betekenis bezitten door het laten reageren van een 9,10-didehydroergolinever-binding met de algemene formule 2 van het formuleblad waarin de sub-stituenten de voornoemde betekenis bezitten of een 8,9-didehydro-15 lQ-methoxyergolineverbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad waarin de substituenten de voomoemde betekenis bezitten, met een alkylhalogenide met de algemene formule R^Hal waarin Hal een halogeenatoom voorstelt en E^ de voornoemde betekenis bezit in afwezigheid van een protonenbron en reduceren van het verkregen 20 quaternaire ammoniumzout met een alkalimetaal in vloeibare ammoniak bij -60° G tot -30° C.

27· Werkwijze voor de bereiding van secoergolineverbindingen, met het kenmerk, dat men een 5,é-secoergolineverbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad bereidt waarin R^ en 25 E^ beide waterstofatomen voorstellen en R^, Rg ea ^5 de bovengenoemde betekenis bezitten, door het laten reageren van een 9,10-didehy-droergolineverbinding met de algemene formule 2, een 8,9-didehydro-10-methoxyergolineverbinding met de algemene formule 3 of een 10-methoxyergolineverbinding met de algemene formule 4 van het formule-30 blad waarin de substituenten de voomoemde betekenis bezitten met een alkylhalogenide met de algemene formule R^Hal, waarin R^ en Hal de voomoemde betekenis bezitten, in tegenwoordigheid van methanol, ethanol of tert.butanol als protonenbron en reduceren van het verkregen quaternaire ammoniumzout met een alkalimetaal in vloeibare 35 ammoniak van -60°C tot -30° C»

28. Werkwijze volgens conclusie 26 of 27,met het kenmerk, dat de reduktie 2 tot 3 uren uitgevoerd wordt. 8002810 - 10 - 29* TÜTerkwijze volgens conclusie 26 of 27, met het kenmerk, dat men de werkwijze uitvoert als beschreven ha de voorbeelden* 50* Farmaceutisch preparaat bevattende een 5,6-secoergolinever-5 binding volgens conclusies 1 tot 25 of een farmaceutisch verdraag-baar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch verdraagbaar ver-dunningsmiddel of farmaceutisch verdraagbare drager, 800 2 8 10