NL7904774A - PROCESS FOR PREPARING N, N'-DI-SUBSTIATED 2-Naphthalene-ethanimidamides. - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING N, N'-DI-SUBSTIATED 2-Naphthalene-ethanimidamides. Download PDF

Info

Publication number
NL7904774A
NL7904774A NL7904774A NL7904774A NL7904774A NL 7904774 A NL7904774 A NL 7904774A NL 7904774 A NL7904774 A NL 7904774A NL 7904774 A NL7904774 A NL 7904774A NL 7904774 A NL7904774 A NL 7904774A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
carbon atoms
formula
salt
independently
alkyl group
Prior art date
Application number
NL7904774A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of NL7904774A publication Critical patent/NL7904774A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
    • C07C15/24—Polycyclic condensed hydrocarbons containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
    • C07C257/06—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers having carbon atoms of imino-carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms, or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

y Λ.y Λ.

#· THE DOW CHEMICAL COMPANY, Midland, Michigan, Ver. St. v. AmerikaTHE DOW CHEMICAL COMPANY, Midland, Michigan, Ver. St. v. America

Werkwijze voor het bereiden van N,Nr-di-gesubstitueerde 2-naftaleen-ethaanimidamiden.Process for the preparation of N, Nr-di-substituted 2-naphthalene-ethanimidamides.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van N,N,-di-gesubstitueerde 2-naftaleenethaanimida-miden met de formule 1 waarin R een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen voorstelt, Rj en R2, die op één van de mogelijke vrije plaatsen in 5 de naftaleenring aanwezig zijn onafhankelijk van elkaar een halogeen- atoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, en m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn.The invention relates to a process for the preparation of N, N, -disubstituted 2-naphthalene ethanimidamides of the formula 1 wherein R represents an alkyl group with 1-3 carbon atoms, R 1 and R 2, which are one of the possible free sites in the naphthalene ring independently represent a halogen atom, hydroxy group, alkyl group of 1-3 carbon atoms or alkoxy group of 1-3 carbon atoms, and m and n are independently 0 or 1.

De alkyl- en alkoxygroepen kunnen recht of 10 vertakt zijn. Halogeenatomen omvatten fluor-, chloor- en broom-atomen.The alkyl and alkoxy groups can be straight or branched. Halogen atoms include fluorine, chlorine and bromine atoms.

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten van de verbindingen met de formule 1.The invention further relates to a process for preparing the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula 1.

In het Amerikaanse octrooischrift 3.903.163 15 worden verschillende N,NT-di-gesubstitueerde 2-naftaleenethaanimida- miden en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan beschreven. Deze verbindingen hebben invloed op het centrale zenuwstelsel en zijn geschikt als middelen tegen depressies en angstgevoelens. Zij worden bereid door reactie van 2-naftylacetonitril en een primair amine en pri-20 mair ammoniumion. Volgens een andere methode worden deze verbindingen bereid door reactie van een overeenkomstig gesubstitueerd naftylaceta-mide en een trialkyloxoniumfluorboraat gevolgd door reactie van het gevormde N-alkyl gesubstitueerde arylnitriliumfluorboraat en een primair alkylamine. Geen van deze methoden leent zich voor uitvoering op 25 technische schaal.US Patent 3,903,163 discloses various N, NT-di-substituted 2-naphthalene ethane imidides and their pharmaceutically acceptable salts. These compounds affect the central nervous system and are useful as antidepressants and anxiety. They are prepared by reaction of 2-naphthylacetonitrile and a primary amine and primary ammonium ion. In another method, these compounds are prepared by reacting a correspondingly substituted naphthyl acetamide and a trialkyloxonium fluoroborate followed by reaction of the formed N-alkyl substituted aryl nitrilium fluoroborate and a primary alkylamine. Neither of these methods lends itself to technical scale implementation.

QQ

\ 7904774 2 ' % t\ 7904774 2% t

Volgens de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, in twee reactiestappen die in schema A op het formuleblad zijn weergegeven. In de eerste stap wordt het 5 nitril met de formule 2 door alcoholyse met absolute alcohol en een watervrij zuur omgezet in het overeenkomstige imido-esterzout met de formule 3. In de tweede stap wordt het imido-esterzout behandeld met overmaat watervrij alkylamine onder vorming van het Ν,Ν'-di-gesubstitu-eerde naftaleenethaanimidamidezout met de formule 4. In de formules 10 2, 3 en 4 hebben R, Rj, R£ en m en n boven aangegeven betekenis, stelt R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voor en X een halogeenatoom.According to the invention, there is provided a process for preparing the compounds of formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts, in two reaction steps shown in scheme A on the formula sheet. In the first step, the nitrile of the formula II is converted by alcoholysis with absolute alcohol and an anhydrous acid to the corresponding imido ester salt of the formula 3. In the second step, the imido ester salt is treated with excess anhydrous alkylamine to form the Ν, Ν'-di-substituted naphthalene ethaneimidamide salt of the formula 4. In the formulas 10 2, 3 and 4, R, R 1, R 1 and m and n have the meanings indicated above, R 1 represents an alkyl group having 1-3 carbon atoms and X is a halogen atom.

Het gevormde Ν,Ν'-di-gesubstitueerde 2-nafta-leenethaanimidamidezout met de formule 4 kan op gebruikelijke wijze worden afgescheiden zoals door filtreren of centrifugeren. Uit het 15 zout kan door behandelen met een waterige base de vrije base worden verkregen. Bijvoorbeeld kan het zout worden gemengd met een equimole-culaire hoeveelheid natriumhydroxyde opgelost in water of met een overmaat waterig natriumcarbonaat, waarna de vrije base door extraheren met een organisch oplosmiddel wordt afgezonderd.The Ν, Ν'-di-substituted 2-naphthalene ethanimidamide salt of the formula IV formed can be separated in the usual manner, such as by filtration or centrifugation. The free base can be obtained from the salt by treatment with an aqueous base. For example, the salt can be mixed with an equimolecular amount of sodium hydroxide dissolved in water or with an excess of aqueous sodium carbonate, after which the free base is separated by extraction with an organic solvent.

20 Het zout en de vrije base kunnen desgewenst verder worden gezuiverd volgens gebruikelijke methodenteoals wassen en omkristalliseren.The salt and the free base can be further purified, if desired, by conventional methods such as washing and recrystallization.

De uitvinding heeft voorts betrekking op nieuwe alkyl 2-naftaleenethaanimidaatzouten met de formule 3, die als tussen-25 produkt bij de werkwijze volgens de uitvinding worden gebruikt. Voor keurs verbindingen met de formule 3 zijn die waarin m en n beide 0 zijn, en verbindingen waarin de groepen Rj en R2 op de 1-, 3- of 4-plaats in de naftaleenring aanwezig zijn, met bijzondere voorkeur voor verbindingen die op de 1-plaats een chlooratoom dragen.The invention further relates to new alkyl 2-naphthalene ethane imidate salts of the formula III which are used as an intermediate in the process of the invention. For preferred compounds of formula 3, those wherein m and n are both 0, and compounds wherein the groups R 1 and R 2 are in the 1, 3, or 4 position in the naphthalene ring, particularly preferred for compounds which are in the 1-place wear a chlorine atom.

30 Bij uitvoering van. stap 1 wordt het 2-naftyl- acetonitril met de formule 2 opgelost in een niet-hydrolyserend oplosmiddel bijvoorbeeld tolueen, chloroform of ether, en behandeld met een lage absolute alcohol bijvoorbeeld methanol, ethanol of propanol. Per equivalent nitril wordt ongeveer 1-1,4 en bij voorkeur ongeveer 35 1,15 equivalent alcohol gebruikt. Een watervrij farmaceutisch aanvaard- \ 7904774 % ♦ 3 t c baar sterk zuur, gewoonlijk een halogeenwaterstof bijvoorbeeld chloor-waterstof of broomwaterstof, wordt met een zodanige snelheid toegevoegd dat de reactietemperatuur niet hoger wordt dan 40°C. Bij voorkeur wordt stap I uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0° en 30°C. Voor een 5 volledige reactie is tenminste 1 equivalent zuur nodig. Grotere hoe veelheden kunnen worden toegevoegd tot het verzadigingspunt zonder de reactie al te ongunstig te beïnvloeden. De omzetting van het nitril in het imidaat is gewoonlijk in ongeveer 15 uren voltooid. Het verloop van de reactie kan worden gevolgd door dunne-laag chromatografie waar-10 bij het verdwijnen van het uitgangsnitril een aanwijzing vormt dat de reactie is voltooid. Het gevormde imido-esterzout met de formule 3 kristalliseert gewoonlijk uit en kan door filtreren worden verzameld.30 When executing. step 1, the 2-naphthyl acetonitrile of the formula II is dissolved in a non-hydrolyzing solvent, for example toluene, chloroform or ether, and treated with a low absolute alcohol, for example methanol, ethanol or propanol. About 1-1.4 and preferably about 1.15 equivalent alcohol is used per equivalent nitrile. An anhydrous pharmaceutically acceptable strong acid, usually a hydrogen halide, for example chlorohydrogen or hydrogen bromide, is added at a rate such that the reaction temperature does not exceed 40 ° C. Preferably step I is carried out at a temperature between 0 ° and 30 ° C. At least 1 equivalent of acid is required for a complete reaction. Larger quantities can be added up to the saturation point without adversely affecting the reaction. The conversion of the nitrile to the imidate is usually completed in about 15 hours. The progress of the reaction can be followed by thin layer chromatography, where the disappearance of the starting nitrile indicates that the reaction has been completed. The imido ester salt of the formula III formed usually crystallizes out and can be collected by filtration.

Het verdient geen aanbeveling om de reactie uit te voeren bij hogere dan atmosferische druk omdat dan ongewenste nevenreacties kunnen optre-15 den waardoor de zuiverheid van het produkt ongunstig wordt beïnvloed.It is not recommended to carry out the reaction at higher than atmospheric pressure, because undesired side reactions may then occur, thereby adversely affecting the purity of the product.

In de tweede stap wordt het imido-esterzout met de formule 3 uit stap 1 tot reactie gebracht met een passend gekozen watervrij alkylamine in een inert oplosmiddel bijvoorbeeld methanol, ethanol of dimethylfuran. Desgewenst kan deze stap onder druk worden 20 uitgevoerd. De reactietemperatuur bedraagt ongeveer 45-120°C en bij voorkeur 50-80°C. De reactie wordt voortgezet totdat al of nagenoeg al het imido-esterzout is omgezet. Bij voorkeur wordt een overmaat alkylamine, tenminste twee equivalent, ten opzichte van het uitgangsnitril met de formule 2 toegepast om een aanvaardbare opbrengst te bereiken.In the second step, the imido ester salt of the formula 3 from step 1 is reacted with an appropriately selected anhydrous alkylamine in an inert solvent, for example, methanol, ethanol or dimethylfuran. If desired, this step can be performed under pressure. The reaction temperature is about 45-120 ° C and preferably 50-80 ° C. The reaction is continued until all or substantially all of the imido ester salt has been converted. Preferably, an excess of alkylamine, at least two equivalents, to the starting nitrile of formula II is used to achieve an acceptable yield.

25 Voorbeeld IExample I

Bereiding van ethyl 2-naftaleenethaanimidaat- hydrochloride tussenprodukt.Preparation of ethyl 2-naphthalene ethane imidate hydrochloride intermediate.

Men bracht in een reactievat 40,0 gram (0,239 mol) 2-naftylacetonitril, 12,7 gram (0,274 mol) absolute alcohol en 400 ml 30 tolueen. Na koelen van het mengsel tot 2°C werd watervrij e chloorwa- terstof ingeleid totdat de temperatuur was opgelopen tot 10°C. In totaal werden 17,4 gram (0,477 mol) chloorwaterstof toegevoegd. Hierna werd het reactiemengsel gedurende ongeveer 10 uren geroerd bij een temperatuur van 2-10°C. Na afloop werd het koelbad verwijderd waarna men de 35 temperatuur van het reactiemengsel liet oplopen tot kamertemperatuur.40.0 grams (0.239 mol) of 2-naphthyl acetonitrile, 12.7 grams (0.274 mol) of absolute alcohol and 400 ml of toluene were placed in a reaction vessel. After cooling the mixture to 2 ° C, anhydrous hydrogen chloride was introduced until the temperature had risen to 10 ° C. A total of 17.4 grams (0.477 mol) of hydrogen chloride were added. After this, the reaction mixture was stirred at a temperature of 2-10 ° C for about 10 hours. Afterwards, the cooling bath was removed and the temperature of the reaction mixture was allowed to rise to room temperature.

790 4 7 74 'j 4 ' ·%790 4 7 74 'y 4'%

Vervolgens werd het reactiemengsel ’s nachts geroerd onder vorming van een witte vaste stof totdat zich een dikke brij had gevormd. Na verwijderen van overmaat chloorwaterstof met een stroom stikstof werd de vaste stof door filtreren verzameld, gewassen met tolueen, aan de 5 lucht gedroogd en in vacuo gedroogd. Aldus werden 57,7 gram (97% op brengst) van het titel-tussenprodukt verkregen. Voor het smeltpunt werd een waarde van 202-204°C gevonden, hoewel bij verhitten van het imi-daatzout interne omlegging optreedt onder vorming van 2-naftylacetamide.Then the reaction mixture was stirred overnight to form a white solid until a thick slurry had formed. After removing excess hydrogen chloride with a stream of nitrogen, the solid was collected by filtration, washed with toluene, air dried and dried in vacuo. Thus, 57.7 grams (97% yield) of the title intermediate were obtained. For the melting point, a value of 202-204 ° C was found, although heating of the iimate salt causes internal rearrangement to form 2-naphthyl acetamide.

Elementair analyse: C,% N,% Y,% 10 berekend: 67,3; 5,62; 6,70 gevonden: 67,3; 5,61; 6,46Elemental Analysis: C,% N,% Y,% 10 Calc'd: 67.3; 5.62; 6.70 found: 67.3; 5.61; 6.46

Voorbeeld IIExample II

Bereiding van N,N’-dimethyl 2-naftaleenethaan-imidaathydrochloride.Preparation of N, N'-dimethyl 2-naphthaleneethane imidate hydrochloride.

15 Men bracht in een 100 ml reactievat voorzien van een roerder, thermometer, drukverevenende toevoertrechter en een terugvloeikoeler met een droogbuis, 11,95 gram (0,048 mol) ethyl 2-naf-taleenethaanimidaathydrochloride. Een oplossing van 21,20 gram (0,683 mol) methylamine in 35 ml absolute ethanol werd snel toegevoegd 20 waarbij de temperatuur snel opliep tot 65°C om daarna, nadat de gehele oplossing was toegevoegd, te dalen tot ongeveer 30°C. Hierna werd het mengsel gedurende 21 uren verwarmd bij een temperatuur van ongeveer 50°-53°C. Na afloop werd het reactiemengsel gekoeld tot 2°C waarna het gevormde witte kristallijne produkt door filtreren werd verzameld.In a 100 ml reaction vessel equipped with a stirrer, thermometer, pressure equalizing addition funnel and a reflux condenser with a drying tube, 11.95 grams (0.048 mol) of ethyl 2-naphthaleneethane imidate hydrochloride was introduced. A solution of 21.20 grams (0.683 moles) of methylamine in 35 ml of absolute ethanol was added rapidly with the temperature rapidly rising to 65 ° C and then dropping to about 30 ° C after the entire solution had been added. After this, the mixture was heated at a temperature of about 50 ° -53 ° C for 21 hours. Afterwards, the reaction mixture was cooled to 2 ° C, after which the white crystalline product formed was collected by filtration.

25 Het produkt werd gewassen met tolueen en gedroogd. Aldus werden 10,2 gram (85% opbrengst) van de titelverbinding verkregen. Het ruwe produkt werd omgekristalliseerd in absolute ethanol waarbij 8,97 gram van de titelverbinding met een smeltpunt van 225,5-227°C werden verkregen.The product was washed with toluene and dried. Thus, 10.2 grams (85% yield) of the title compound were obtained. The crude product was recrystallized from absolute ethanol to yield 8.97 grams of the title compound, mp 225.5-227 ° C.

Op de zelfde wijze als in voorbeeld I werden 30 de volgende nieuwe gesubstitueerde imido-esterzout tussenprodukten met de formule 3, geschikt voor de bereiding van de overeenkomstige N,N’-di-gesubstitueerde 2-naftaleenethaanimidamiden, bereid: ethylester l-chloor-2-naftaleenethanimidaat-hydrochloride ethylester 6-methoxy-2-naftha-eenethanimidaat-hydrochlorxdeIn the same manner as in Example I, the following new substituted imido ester salt intermediates of the formula III, suitable for the preparation of the corresponding N, N'-di-substituted 2-naphthaleneethane imidamides, were prepared: ethyl ester 1-chloro-2 -naphthalene ethanimidate hydrochloride ethyl ester 6-methoxy-2-naphthaene ethanimidate hydrochloric acid

Si 35 ethylester 6-methyl-2-nafthaleenethanimidaat-hydrochlorideSi 35 ethyl ester 6-methyl-2-naphthalene ethanimidate hydrochloride

OO

^^7904774^^ 7904774

Claims (10)

1. Werkwijze voor het bereiden van een Ν,Ν'-di- gesubstitueerd 2-nafthaleenethaanimidamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat een nitril met de formule2 waarin Rj en R2, die elk op één van de mogelijke vrije plaatsen in de nafthaleenring aanwezig zijn, onafhankelijk van elkaar een halogeen-10 atoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstof atomen voorstellen en m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn, wordt omgezet in het overeenkomstige imido-es ter zout door alcoholyse onder toepassing van een absolute alcohol en een watervrij farmaceutisch aanvaardbaar sterk zuur bij een temperatuur van ongeveer '15 0-40°C, het gevormde imido-esterzout tot reactie wordt gebracht met tenminste 2 equivalent van een alkylamine RNH^ waarin R een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voprstelt, in een inert oplosmiddel bij een temperatuur van ongeveer 45-120°C, en het farmaceutisch aanvaardbare zout van het gevormde N,NT-di-gesubstitueerde 2-nafthaleenethaanimidamide 20 wordt gewonnen.A process for preparing a Ν, Ν'-disubstituted 2-naphthalene ethanimidamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that a nitrile of the formula 2 wherein R 1 and R 2 each at one of the possible free sites being present in the naphthalene ring, independently representing a halogen-10 atom, hydroxy group, alkyl group with 1-3 carbon atoms or alkoxy group with 1-3 carbon atoms and m and n being independently 0 or 1, is converted into the corresponding imido salt by alcoholysis using an absolute alcohol and an anhydrous pharmaceutically acceptable strong acid at a temperature of about 15 ° -40 ° C, the imido ester salt formed is reacted with at least 2 equivalents of an alkylamine RNH wherein R represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, in an inert solvent at a temperature of about 45-120 ° C, and the pharmaceutically acceptable salt of the N, NT-di subsets formed titrated 2-naphthaleneethaneimidamide 20 is recovered. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat uit het gewonnen zout de vrije base wordt gewonnen door neutraliseren.2. Process according to claim 1, characterized in that the free base is recovered from the recovered salt by neutralization. 3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- 25 merk, dat de omzetting van het nitril wordt uitgevoerd bij een tempe ratuur van ongeveer 0-30°C.3. Process according to claim 1, characterized in that the conversion of the nitrile is carried out at a temperature of about 0-30 ° C. 4. Werkwijze volgens conclusie 1 of 3, met het kenmerk, dat de reactie van het imido-es terzout en het alkylamine wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 50-80°C.Process according to claim 1 or 3, characterized in that the reaction of the imido ester salt and the alkylamine is carried out at a temperature of about 50-80 ° C. 5. Alkyl 2-nafthaleenethaanimidaatzout, geken merkt door de formule 3 waarin Rj en R2 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn, R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt 35 en X een halogeenatoom voorstelt. />-"v (l ^ 790 4774 i j5. Alkyl 2-naphthaleneethane imidate salt, characterized by the formula 3 wherein R 1 and R 2 independently represent a halogen, hydroxy group, alkyl group of 1-3 carbon atoms or alkoxy group of 1-3 carbon atoms, m and n are independently 0 or 1 R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and X represents a halogen atom. /> - "v (l ^ 790 4774 i j 6. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat m en n in de formule 3 beide 0 zijn.A compound according to claim 5, characterized in that m and n in formula 3 are both 0. 7. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rj in de formule 3 op de 1-, 3- of 4-plaats aanwezig is, 5 m 0 is en η 1 is.A compound according to claim 5, characterized in that R i is in the 1, 3 or 4 position in formula 3, 5 m is 0 and η is 1. 8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat Rj in de formule 3 een chlooratoom op de I-plaats voorstelt.A compound according to claim 7, characterized in that R i in formula 3 represents a chlorine atom at the I-position. 9. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel bevat een Ν,Ν'-di-gesubsti- 10 tueerd 2-nafthaleenethaanimidamide met de formule 1 waarin R een. alkyl- groep met 1-3 koolstof atomen voorstelt, Rj en R2» die elk op ëën van de mogelijke vrije plaatsen in de nafthaleenring aanwezig zijn, onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstof atomen of alkoxygroep met 1-3 koolstof atomen voorstellen, 15 en m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.9. Pharmaceutical preparation, characterized in that the preparation as active ingredient contains a Ν, Ν'-di-substituted 2-naphthalene ethanimidamide of the formula 1 wherein R is a. alkyl group with 1-3 carbon atoms, R 1 and R 2 »each present at one of the possible free positions in the naphthalene ring, independently of each other a halogen atom, hydroxy group, alkyl group with 1-3 carbon atoms or alkoxy group with 1- 3 represent carbon atoms, 15 and m and n are independently 0 or 1, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het werkzame bestanddeel is bereid volgens de werkwijze van ëën der conclusies 1-4. 20 0 .1 790 4774 if {ΚΛ„ , *m ,>VVch»-cn I ' nhr 11 reactie schema A stap 1 <R’i" Λ ΓΗΓΝ <R’n>\ /\ CHCORj 1 f^T^f RH.HX LJI J + R,0H*HX-^ UjKj? ir ) ' (Rjirn 2 3 stap 2 (R,)* - CNHR I ' j * ll 3 + 2 RRHj -·- L l| \ NR.HX «V„ 4 « a ^ 7904774 ΤΗ E DOW CHEMICAL COMPAHY, te Midland, Michigan, Ver,St.v.AmerikaPharmaceutical preparation according to claim 9, characterized in that the active ingredient has been prepared according to the method of any one of claims 1-4. 20 0 .1 790 4774 if {ΚΛ „, * m,> VVch» -cn I 'nhr 11 reaction schedule A step 1 <R'i "Λ ΓΗΓΝ <R'n> \ / \ CHCORj 1 f ^ T ^ f RH.HX LJI J + R, 0H * HX- ^ UjKj? Ir) '(Rjirn 2 3 step 2 (R,) * - CNHR I' j * ll 3 + 2 RRHj - · - L l | \ NR.HX «V„ 4 «a ^ 7904774 ΤΗ E DOW CHEMICAL COMPAHY, of Midland, Michigan, Ver, St.v.America
NL7904774A 1978-07-03 1979-06-19 PROCESS FOR PREPARING N, N'-DI-SUBSTIATED 2-Naphthalene-ethanimidamides. NL7904774A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92169078A 1978-07-03 1978-07-03
US92169078 1978-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7904774A true NL7904774A (en) 1980-01-07

Family

ID=25445831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7904774A NL7904774A (en) 1978-07-03 1979-06-19 PROCESS FOR PREPARING N, N'-DI-SUBSTIATED 2-Naphthalene-ethanimidamides.

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS559095A (en)
AR (1) AR230619A1 (en)
BE (1) BE877449A (en)
CA (1) CA1130305A (en)
CH (1) CH641764A5 (en)
DE (1) DE2926828A1 (en)
DK (1) DK273079A (en)
ES (1) ES482113A1 (en)
FR (1) FR2430414A1 (en)
GB (1) GB2024223B (en)
IT (1) IT1121792B (en)
NL (1) NL7904774A (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495108A (en) * 1983-03-11 1985-01-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing dialkyl propanediimidate dihydrohalides
US5180379A (en) * 1991-04-04 1993-01-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Electrode with pre-wired leads
JPH08293371A (en) * 1995-04-20 1996-11-05 Nippon Denki Factory Eng Kk Ic socket

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1434131A (en) * 1964-07-31 1966-04-08 Usines Rhone Poulenc Soc D New acetamidine derivatives
GB1243186A (en) * 1967-11-29 1971-08-18 Orsymonde Improvements in or relating to mandelamidine derivatives
ZA696719B (en) * 1968-10-17 1971-04-28 Lilly Co Eli 13-manphthylacetamidine and salts thereof
FR2036973A1 (en) * 1969-04-24 1970-12-31 Orsymonde
US3742000A (en) * 1969-06-03 1973-06-26 Grace W R & Co Imidoether and amidine derivatives of substituted fatty amides
JPS5246949B2 (en) * 1973-10-19 1977-11-29
DD109864A1 (en) * 1973-11-20 1974-11-20
US3903163A (en) * 1974-10-02 1975-09-02 Dow Chemical Co N,N-Disubstituted naphthaleneacetamidines
JPS5198201A (en) * 1975-02-18 1976-08-30 n22 chikan omega amijino arufua aminosanjudotaimataha sonosanfukaenno seizoho

Also Published As

Publication number Publication date
IT1121792B (en) 1986-04-23
FR2430414A1 (en) 1980-02-01
JPS6343382B2 (en) 1988-08-30
JPS559095A (en) 1980-01-22
IT7923509A0 (en) 1979-06-13
GB2024223A (en) 1980-01-09
CH641764A5 (en) 1984-03-15
FR2430414B1 (en) 1984-06-08
CA1130305A (en) 1982-08-24
BE877449A (en) 1980-01-03
ES482113A1 (en) 1980-04-01
AR230619A1 (en) 1984-05-31
DE2926828A1 (en) 1980-01-17
DK273079A (en) 1980-01-04
GB2024223B (en) 1982-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2788900T3 (en) Process for the preparation of N - [(3-aminooxetan-3-yl) methyl] -2- (1,1-dioxo-3,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-4-yl) -6-methyl- quinazolin-4-amine
EP0001500A1 (en) 1-Carbocyclic aryl-2-mono or -bis(alkoxycarbonyl) guanidino ethanes, and methods for their preparation and the preparation therefrom of 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles
NL7904774A (en) PROCESS FOR PREPARING N, N&#39;-DI-SUBSTIATED 2-Naphthalene-ethanimidamides.
JP4097291B2 (en) Method for producing substituted valinamide derivative
US4424396A (en) Process for the preparation substituted anilino acids
JP4320059B2 (en) Process for producing 5-aminomethyl-chloropyridines
RU2571417C2 (en) Method of producing n-substituted 2-amino-4-(hydroxymethylphosphenyl)-2-butenoic acid
SU683614A3 (en) Method of the preparation of 2-oxymethyl-3-oxy-6-(1-oxy-2-tertbutylaminoethyl)-pyridine or its salts
JPH0262854A (en) Production of substituted phenoxyethylamines
FI111713B (en) A process for preparing selegiline
EP0872473A2 (en) Process for the preparation of chloroketoamines using carbamates
JP3843152B2 (en) Process for producing 4-alkoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one
US5594149A (en) Process for producing 1,3-dialkyl-2-imidazolidinone
HU217663B (en) Process for the manufacture of cycloalkyl and haloalkyl o-amino phenyl ketones
CA1066305A (en) PROCESS FOR MANUFACTURING N-ACYL DERIVATIVES OF GLYCINES .alpha.-SUBSTITUTED BY RADICALS OF AROMATIC NATURE AND NOVEL PRODUCTS THEREOF
US4189444A (en) Process for the preparation of N,N&#39;-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine
US4229375A (en) 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5 ]undecane and acid-addition salts thereof
JP2767295B2 (en) Method for producing indole-3-carbonitrile compound
HU202491B (en) Process for producing pyrroline derivatives
HU194175B (en) Process for preparing n-phenyl-pyridine-amino-derivatives
EA003286B1 (en) Process for producing salt of cyanobenzylamine
JP4521090B2 (en) Process for producing 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkane
JPH0674250B2 (en) Method for producing thiocarbamate derivative
JPH01246251A (en) Phenyl ether derivative

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed