JP2767295B2 - Method for producing indole-3-carbonitrile compound - Google Patents
Method for producing indole-3-carbonitrile compoundInfo
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Description
本発明は、インドール−３−カルボアルデヒド化合物
を原料とするインドール−３−カルボニトリル化合物の
製造方法に関するものである。インドール−３−カルボ
ニトリル化合物は医薬、農薬等の合成中間体として有用
な化合物である。The present invention relates to a method for producing an indole-3-carbonitrile compound using an indole-3-carbonaldehyde compound as a raw material. Indole-3-carbonitrile compounds are compounds useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
従来、インドール−３−カルボアルデヒド化合物を原
料としてインドール−３−カルボニトリル化合物を製造
する方法としては、以下の方法が公知である。 インドール−３−カルボアルデヒドを塩酸ヒドロキシ
ルアミンと反応させてインドール−３−アルドオキシム
とし、次いでこれを塩化チオニルによりインドール−３
−カルボニトリルとする方法（J.Chem.Soc.,1956,285
3）；アルドオキシムにDMF中二酸化セレンを反応させる
方法（Synthesis,1979,722）；アルドオキシムにジシク
ロカルボジイミドを反応させる方法（Chem.Ber.,107,12
13（1974）） インドール−３−カルボアルデヒドを１−ニトロプロ
パン・酢酸溶液中で燐酸水素二アンモニウムと反応させ
てインドール−３−カルボニトリルとする方法（Org.Sy
nth.,col.vol.V.656） 酢酸または無水酢酸溶媒中、酢酸ソーダなどの有機酸
金属塩と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させてインドー
ル−３−カルボニトリルを得る方法（特開平１−100157
号） しかしながら、の方法は、中間体としてインドール
−３−アルドオキシムを製造して単離した後にインドー
ル−３−カルボニトリルとするために、反応工程が２段
階となり、またの方法では高価な１−ニトロプロパン
を溶媒とするため、これらいずれの方法もインドール−
３−カルボニトリル化合物の工業的製造方法としては適
当ではない。の方法は、簡便な方法であるが、原料の
インドール−３−アルデヒドに対して１〜５倍モル当量
の有機酸金属塩を必要とし、かつ反応時間も２〜24時
間、通常10時間も要し、かならずしも工業的に満足でき
る方法ではない。Conventionally, the following method is known as a method for producing an indole-3-carbonitrile compound using an indole-3-carbonaldehyde compound as a raw material. Indole-3-carbaldehyde is reacted with hydroxylamine hydrochloride to give indole-3-aldoxime, which is then converted to indole-3 with thionyl chloride.
-Method for preparing carbonitrile (J. Chem. Soc., 1956, 285)
3); Method of reacting aldoxime with selenium dioxide in DMF (Synthesis, 1979, 722); Method of reacting aldoxime with dicyclocarbodiimide (Chem. Ber., 107, 12)
13 (1974)) Method of reacting indole-3-carbaldehyde with diammonium hydrogen phosphate in 1-nitropropane / acetic acid solution to give indole-3-carbonitrile (Org. Sy
nth., col. vol. V.656) A method of reacting a metal salt of an organic acid such as sodium acetate with hydroxylamine hydrochloride in an acetic acid or acetic anhydride solvent to obtain indole-3-carbonitrile (JP-A-1-100157)
However, this method requires two steps in the reaction process in order to produce and isolate indole-3-aldoxime as an intermediate and then convert it into indole-3-carbonitrile. -Since nitropropane is used as a solvent, both of these methods are indole-
It is not suitable as an industrial method for producing a 3-carbonitrile compound. Is a simple method, but requires 1 to 5 molar equivalents of the organic acid metal salt to the raw material indole-3-aldehyde, and requires a reaction time of 2 to 24 hours, usually 10 hours. However, it is not always an industrially satisfactory method.
本発明の目的は、インドール−３−カルボアルデヒド
化合物から収率よくかつ経済的にインドール−３−カル
ボニトリル化合物を製造することができる新規なインド
ール−３−カルボアルデヒド化合物の製造方法を提供す
ることにある。An object of the present invention is to provide a novel method for producing an indole-3-carbonaldehyde compound which can produce the indole-3-carbonitrile compound from the indole-3-carbonaldehyde compound in good yield and economically. It is in.
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） 〔ただし、式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を表
し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
コキシ基、低級アルキル基およびアルコキシカルボニル
基から選ばれる１種を表す〕で示されるインドール−３
−カルボアルデヒド化合物をギ酸溶媒中でヒドロキシル
アミンの酸塩と反応させることを特徴とする一般式（I
I） 〔ただし、式中ＲおよびＸは前記定義に同じ〕で示され
るインドール−３−カルボニトリル化合物の製造方法に
関するものである。 本発明方法の原料となるインドール−３−カルボアル
デヒドは、公知の方法により容易に製造するとが可能で
ある。例えば、インドールとジメチルギ酸アミドを反応
させて、高収率で得ることができる（Org.Synth.,39,3
0）。 本発明方法で使用するヒドロキシルアミンの酸塩は特
に限定されないが、好ましくは塩塩酸、硫酸塩などの鉱
酸塩である。ヒドロキシルアミンの酸塩の使用量につい
ては、上記インドール−３−カルボアルデヒド化合物に
対して等モル以上であればよいが、好ましくは１〜２倍
モル当量の範囲で使用される。 本発明方法において使用されるギ酸溶媒は、そのギ酸
の濃度が75％以上であればよいが、好ましくは85〜95％
の範囲の濃度のギ酸である。95％以上の濃度のギ酸を使
用する場合は、反応は10〜20分で完結する。このギ酸溶
媒の使用量は、原料インドール−３−カルボアルデヒド
化合物に対して５〜50重量倍、好ましくは８〜20重量倍
である。 本発明方法によって得られるインドール−３−カルボ
ニトリル化合物としては、例えばインドール−３−カル
ボアルデヒド、１−Ｎ−メチルインドール−３−カルボ
ニトリル、１−Ｎ−エチルインドール−３−カルボニト
リル、５−または６−ブロムインドール−３−カルボニ
トリル、５−または６−クロルインドール−３−カルボ
ニトリル、５−または６−ニトロインドール−３−カル
ボニトリル、５−または６−メトキシインドール−３−
カルボニトリル、３−シアノインドール−５−カルボン
酸エステル等が挙げられる。 本発明方法の一実施態様を例示すると、所定量のイン
ドール−３−カルボアルデヒド化合物、ヒドロキシルア
ミンの酸塩を所定量のギ酸に溶解または懸濁させ、これ
をギ酸の還流温度で加熱し、通常30分〜２時間程度反応
させればよい。この際、特開平１−100157号公報にある
ような有機酸の金属塩を添加する必要はない。反応終了
後、好ましくは溶媒のギ酸を留去し、水を添加して反応
混合物中の無機塩を溶解し、濾過などの手段で結晶を分
離するか溶媒抽出など公知手段で分離し、必要により再
結晶や吸着処理などの適当な方法で精製すればよい。That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I): Wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and X represents one selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group and an alkoxycarbonyl group. -3
Reacting a carboxaldehyde compound with an acid salt of hydroxylamine in a formic acid solvent;
I) Wherein R and X are the same as defined above, according to the method for producing an indole-3-carbonitrile compound. Indole-3-carbaldehyde, which is a raw material of the method of the present invention, can be easily produced by a known method. For example, a high yield can be obtained by reacting indole with dimethylformamide (Org. Synth., 39 , 3
0). The acid salt of hydroxylamine used in the method of the present invention is not particularly limited, but is preferably a mineral acid salt such as hydrochloric acid chloride and sulfate. The amount of the hydroxylamine acid salt to be used may be at least equimolar to the indole-3-carbaldehyde compound, but is preferably used in a range of 1 to 2 molar equivalents. The formic acid solvent used in the method of the present invention may have a formic acid concentration of 75% or more, and preferably 85 to 95%.
Concentration of formic acid. If formic acid is used at a concentration of 95% or more, the reaction is completed in 10 to 20 minutes. The used amount of the formic acid solvent is 5 to 50 times by weight, preferably 8 to 20 times by weight based on the raw material indole-3-carbaldehyde compound. The indole-3-carbonitrile compound obtained by the method of the present invention includes, for example, indole-3-carbonaldehyde, 1-N-methylindole-3-carbonitrile, 1-N-ethylindole-3-carbonitrile, 5- Or 6-bromoindole-3-carbonitrile, 5- or 6-chloroindole-3-carbonitrile, 5- or 6-nitroindole-3-carbonitrile, 5- or 6-methoxyindole-3-
Carbonitrile, 3-cyanoindole-5-carboxylate, and the like. To illustrate one embodiment of the method of the present invention, a predetermined amount of an indole-3-carbaldehyde compound, an acid salt of hydroxylamine, is dissolved or suspended in a predetermined amount of formic acid, and the solution is heated at the reflux temperature of formic acid. The reaction may be performed for about 30 minutes to 2 hours. At this time, it is not necessary to add a metal salt of an organic acid as disclosed in JP-A-1-100157. After completion of the reaction, preferably the solvent formic acid is distilled off, water is added to dissolve the inorganic salts in the reaction mixture, and the crystals are separated by known means such as filtration or solvent extraction, if necessary. It may be purified by an appropriate method such as recrystallization or adsorption treatment.
本発明方法において、インドール−３−カルボアルデ
ヒド化合物とヒドロキシルアミンの塩類とにより、まず
インドールのアルドオキシムを生じ、これに溶媒として
用いたギ酸が反応し、アルドオキシムのギ酸エステルを
生ずる。さらにこのアルドオキシムのギ酸エステルの熱
分解によりギ酸が脱離し、アルデヒドよりニトリルまで
連続して反応が進むものと考えられる。 以下実施例により、本発明をより詳細に説明する。In the method of the present invention, an indole aldoxime is first produced by an indole-3-carbaldehyde compound and a salt of hydroxylamine, and the formic acid used as a solvent reacts therewith to produce an aldoxime formate. Further, it is considered that formic acid is eliminated by thermal decomposition of the formate of the aldoxime, and the reaction proceeds continuously from aldehyde to nitrile. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
【実施例１】 インドール−３−カルボアルデヒド1.45g（0.01モ
ル）、塩酸ヒドロキシルアミン0.83g（0.012モル）を還
流冷却器を反応容器に入れ、ギ酸（90％）40ml中で１時
間加熱還流した。 反応終了後、ギ酸溶媒を留去した後、水150mlを加え
生じた結晶を濾過し、乾燥してほぼ定量的に粗結晶1.41
gを得た。得られた粗結晶を酢酸エチルにより再結晶し
て、融点178〜179℃（文献値:178〜182.5℃）の橙色の
目的物であるインドール−３−カルボニトリルを1.34g
（収率95％）得た。 実施例２ Ｎ−メチルインドール−３−カルボアルデヒド1.59g
（0.01モル）、塩酸ヒドロキシルアミン0.83g（0.012モ
ル）をギ酸（90％）40ml中で１時間加熱還流した。反応
終了後、ギ酸溶媒を留去した後、水150mlを加え生じた
油状物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗い中
性とした後、乾燥し、さらに溶媒を留去し減圧蒸留し
て、沸点150〜151℃/3mmHg、融点65℃（ベンゼン−ヘキ
サン）の１−Ｎ−メチルインドール−３−カルボニトリ
ル1.45g（収率94％）を得た。Example 1 A reflux condenser was charged with 1.45 g (0.01 mol) of indole-3-carbaldehyde and 0.83 g (0.012 mol) of hydroxylamine hydrochloride in a reaction vessel, and heated under reflux in 40 ml of formic acid (90%) for 1 hour. . After the completion of the reaction, the formic acid solvent was distilled off, and 150 ml of water was added.
g was obtained. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 1.34 g of indole-3-carbonitrile, which is an orange target substance having a melting point of 178 to 179 ° C (literature value: 178 to 182.5 ° C).
(95% yield). Example 2 1.59 g of N-methylindole-3-carbaldehyde
(0.01 mol) and 0.83 g (0.012 mol) of hydroxylamine hydrochloride were heated under reflux for 1 hour in 40 ml of formic acid (90%). After completion of the reaction, the formic acid solvent was distilled off, 150 ml of water was added, and the resulting oil was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed with brine, neutralized, dried, and the solvent was distilled off. By distillation, 1.45 g (94% yield) of 1-N-methylindole-3-carbonitrile having a boiling point of 150 to 151 ° C./3 mmHg and a melting point of 65 ° C. (benzene-hexane) was obtained.
本発明方法により、インドール−３−カルボアルデヒ
ド化合物を原料に１段階反応で、しかも短時間かつ高収
率でインドール−３−カルボニトリル化合物を製造する
ことができ、インドール−３−カルボニトリル化合物の
工業的製造が可能となった。According to the method of the present invention, an indole-3-carbonitrile compound can be produced in a one-step reaction using an indole-3-carbonaldehyde compound as a raw material in a short time and in a high yield, and the indole-3-carbonitrile compound can be produced. Industrial production became possible.
Claims (2)
し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
コキシ基、低級アルキル基およびアルコキシカルボニル
基から選ばれる１種を表す〕で示されるインドール−３
−カルボアルデヒド化合物をギ酸溶媒中でヒドロキシル
アミンの酸塩と反応させることを特徴とする一般式（I
I） 〔ただし、式中ＲおよびＸは前記定義に同じ〕で示され
るインドール−３−カルボニトリル化合物の製造方法。1. The compound of the general formula (I) Wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and X represents one selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group and an alkoxycarbonyl group. -3
Reacting a carboxaldehyde compound with an acid salt of hydroxylamine in a formic acid solvent;
I) [Wherein, R and X are the same as defined above], a method for producing an indole-3-carbonitrile compound represented by the formula:
アミンの塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の製造
方法。2. The method according to claim 1, wherein the hydroxylamine acid salt is hydroxylamine hydrochloride.
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