NL193021C - Alpha-Substituted (Alpha-substituted) Isovaleric Acid 3'-Phenoxybenzyl Esters with Pesticidal Activity and Preparations Containing Such Compound. - Google Patents

Description

1 193021 α-Gesubstitueerde· (α'-gesubstitueerde) isovaleriaanzuur-3'-fenoxibenzylesters met pesticide werking en preparaten die een dergelijke verbinding bevatten1 193021 α-Substituted · (α'-substituted) isovaleric acid-3'-phenoxybenzyl esters with pesticidal activity and preparations containing such a compound

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op a'-gesubstitueerde-(a'-gesubstitueerde) isovaleriaanzuur-3'-5 fenoxibenzylesters met pesticide werking en preparaten daarvan.The present invention relates to a'-substituted- (a'-substituted) isovaleric acid-3'-5 phenoxibenzyl esters with pesticidal activity and preparations thereof.

Dergelijke verbindingen zijn bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 7608767 die betrekking heeft op de bereiding van benzyl- en furylmethylesters van a-aryloxi C3-C8-alkaanzuren en op bestrijdingsmiddelen die deze verbindingen bevatten. De esters van deze literatuurplaats kunnen op de α'-plaats gesubstitueerd zijn met een cyaan-, alkyl-, alkenyl- of alkenylgroep. De furylgroep is met een benzylgroep gesubstitueerd 10 en de fenylrest van de benzylgroep is gesubstitueerd met een (fluor)fenyloxi-, -thio- of -methylgroep. De aryloxigroep is eventueel gesubstitueerd met alkyl, alkoxi, alkylthio, halogeen, cyaan, nitro of methyleendi-oxi. Van de verbindingen wat vermeld dat zij in het bijzonder geschikt zijn voor het bestrijden van bepaalde insecten en vertegenwoordigers voor de orde Arachnida zoals Acarina.Such compounds are known from Dutch patent application 7608767, which relates to the preparation of benzyl and furylmethyl esters of α-aryloxy C3-C8-alkanoic acids and to pesticides containing these compounds. The esters of this reference may be substituted in the α 'position with a cyano, alkyl, alkenyl or alkenyl group. The furyl group is substituted with a benzyl group and the phenyl moiety of the benzyl group is substituted with a (fluoro) phenyloxy, -thio or -methyl group. The aryloxy group is optionally substituted with alkyl, alkoxy, alkylthio, halogen, cyano, nitro or methylenedioxy. The compounds are said to be particularly suitable for controlling certain insects and representatives of the order Arachnida such as Acarina.

Gevonden zijn nu nieuwe isovaleriaanzuur-esters met pesticide werking die op de α-plaats met een 15 hierna gedefinieerde fenylaminogroep gesubstitueerd zijn.New isovaleric acid esters with pesticidal activity have now been found which are substituted in the α position with a phenylamino group defined below.

De onderhavige uitvinding voorziet in isovaleriaanzuur-esters als in de aanhef omschreven gekenmerkt door formule 1 op het formuleblad waarin R1 waterstof, methyl of ethyl voorstelt, R2 waterstof, cyaan of ethynyl voorstelt, Y waterstof, fluor, chloor of methyl voorstelt, Z waterstof, fluor, chloor, broom, trifluorme-thyl, C1.4alkyl, C^alkoxi of C^alkylthio voorstelt alsmede de zouten daarvan met sterke anorganische en 20 organische zuren.The present invention provides isovaleric acid esters as defined in the preamble characterized by formula 1 on the formula sheet wherein R 1 represents hydrogen, methyl or ethyl, R 2 represents hydrogen, cyano or ethynyl, Y represents hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, Z represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, C 1-4 alkyl, C 1 alkoxy or C 1 alkylthio as well as the salts thereof with strong inorganic and organic acids.

De verbindingen volgens de uitvinding en de zouten daarvan zijn bruikbaar voor het bestrijden van schadelijke ongedierte, zoals insecten en mijten.The compounds of the invention and their salts are useful for controlling harmful pests such as insects and mites.

Gewezen wordt nog op de Nederlandse octrooiaanvrage 7309483 die betrekking heeft op de bereiding van pesticide preparaten die esters van aralifatische carbonzuren bevatten waaronder isovaleriaanzuur-3'-25 fenoxibenzylesters, die op de α-plaats met een heteroaromatische of aromatische groep gesubstitueerd zijn, zoals een bijvoorbeeld met een halogeenatoom, cyaangroep, nitrogroep, een eventueel met een halogeen gesubstitueerde alkyl-, alkenyl- of alkynyl of ongesubstitueerde fenylgroep. De arylgroep is hier rechtstreeks aan het a-koolstofatoom van het isovaleriaanzuur gebonden.Reference is also made to Dutch patent application 7309483 which relates to the preparation of pesticide preparations containing esters of araliphatic carboxylic acids, including isovaleric acid-3'-25-phenoxibenzyl esters, which are substituted in the α-position with a heteroaromatic or aromatic group, such as, for example, a with a halogen atom, cyano group, nitro group, an optionally halogen-substituted alkyl, alkenyl or alkynyl or unsubstituted phenyl group. The aryl group here is directly bound to the alpha carbon of the isovaleric acid.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen worden bereid door reactie van een 30 primair of secundair amine met formule 2 met een α-halogeenester met formule 3, waarin X een broom-, chloor- of joodatoom voorstelt. Deze reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in af- of aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, zoals hexamethylfosforzuurtriamide, tetrahydrofuran, dimethylformamide of dimethylsulfoxide, bij kamertemperatuur of een hogere temperatuur. In het algemeen verloopt deze reactie tamelijk langzaam. De reactiesnelheid kan vergroot worden door toepassing van een katalysator, zoals een 35 geringe hoeveelheid kaliumjodide. Een goed overzicht van de synthesen van aminozuren en esters van aminozuren is te vinden in "Methodicum Chimicum", George Thieme Verlag Stuttgart/Academic Press, New York, deel 6, blz. 611-635 (1974).The new compounds of the formula I of the invention can be prepared by reacting a primary or secondary amine of the formula 2 with an α-halogen ester of the formula 3, wherein X represents a bromine, chlorine or iodine atom. This reaction is generally conducted in the presence or presence of an organic solvent, such as hexamethylphosphoric acid triamide, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, at room temperature or higher temperature. In general, this reaction is rather slow. The reaction rate can be increased by using a catalyst, such as a small amount of potassium iodide. A good overview of amino acid syntheses and amino acid esters can be found in "Methodicum Chimicum," George Thieme Verlag Stuttgart / Academic Press, New York, Vol. 6, pp. 611-635 (1974).

De halogeenesters met formule 3 kunnen worden verkregen uit het overeenkomstige a-halogeen-isovaleriaanzuurchloride of bromide, door reactie met een verbinding met formule 5. Het a-halogeen 40 gesubstitueerde zuurchloride en α-halogeen gesubstitueerde zuur kunnen weer verkregen worden door halogenering, met moleculair halogeen, van 1) een monocarbonzuur, of 2) een malonester gevolgd door verzeping, bijvoorbeeld onder toepassing van de Hell-Volhard-Zelinsky reactie en werkwijzen beschreven in Org. Syn. Coll., deel 2, 93 (1943); ibid., deel 3, 495, 523, 623 en 848 45 (1955); ibid., deel 4, 608 (1963); Org. Syn. 50, 31 (1970) en J. Amer. Chem. Soc. 91, 7090 (1969). Voorbeelden van andere geschikte methoden zijn de reactie van N-broomsuccinimide en N-chloorsuccinimide met een isovaleriaanzuurchloride of bromide volgens de methoden van Harpp en med., J. Org. Chem. 40, 3420-3427 (1975) en de daarin aangehaalde literatuurplaatsen. Een geschikte methode wanneer alkenische onverzadiging aanwezig is is de alkylering van acetoacetaten gevolgd door halogene-50 ring van het anion, bijvoorbeeld het natriumenolaat en deacetylering. Rathke en med., Tetrahedron Letters, no. 43, 3995-3998 (1971) en Stotter en med., ibid., no. 40, 4067-4070 (1972).The halogen esters of formula 3 can be obtained from the corresponding α-halogen isovaleric acid chloride or bromide, by reaction with a compound of formula 5. The α-halogen substituted acid chloride and α-halogen substituted acid can be obtained again by halogenation, with molecular halogen, from 1) a monocarboxylic acid, or 2) a malone ester followed by saponification, for example, using the Hell-Volhard-Zelinsky reaction and methods described in Org. Syn. Coll., Vol. 2, 93 (1943); ibid., Vol. 3, 495, 523, 623, and 848-45 (1955); ibid., vol. 4, 608 (1963); Org. Syn. 50, 31 (1970) and J. Amer. Chem. Soc. 91, 7090 (1969). Examples of other suitable methods are the reaction of N-bromosuccinimide and N-chlorosuccinimide with an isovaleric acid chloride or bromide by the methods of Harpp et al., J. Org. Chem. 40, 3420-3427 (1975) and the references cited therein. A suitable method when olefinic unsaturation is present is the alkylation of acetoacetates followed by halogenation of the anion, for example the sodium enolate and deacetylation. Rathke and med., Tetrahedron Letters, no. 43, 3995-3998 (1971) and Stotter and med., Ibid., No. 40, 4067-4070 (1972).

Men kan de verbindingen met formule 1 eveneens bereiden door reactie van een zuur met formule 4, of het zuurchloride of -bromide daarvan, met een alcohol met formule 5 of het zout van het zuur, zoals het natrium- of kaliumzout, met een verbinding met formule 5 waarin OH door chloor of broom is vervangen.The compounds of formula 1 can also be prepared by reacting an acid of formula 4, or the acid chloride or bromide thereof, with an alcohol of formula 5 or the salt of the acid, such as the sodium or potassium salt, with a compound of formula 5 in which OH is replaced by chlorine or bromine.

55 Een zuur met formule 4 kan weer worden verkregen uit a-halogeenisovaleriaanzuur of een alkyl (met 1 -8 koolstofatomen)ester daarvan, onder toepassing van de hiervoor beschreven omstandigheden, door reactie met het amine met formule 2.An acid of formula 4 can be again obtained from α-halo-isovaleric acid or an alkyl (with 1 -8 carbon atoms) ester thereof, under the conditions described above, by reaction with the amine of formula 2.

1193021 21193021 2

Na de reactie van een a-halogeenisovaleriaanzuuralkylester met 1-8 koolstofatomen in de alkylgroep met een amine met formule 2 wordt de verkregen ester van de verbinding met formule 4 volgens een gebruikelijke methode verzeept tot het aminozuur met formule 4 of een reactief derivaat daarvan, zoals het zuurchloride, zuurbromide of een anorganisch zout daarvan, zoals het natrium- of kaliumzout.After the reaction of an α-haloisovaleric acid alkyl ester of 1-8 carbon atoms in the alkyl group with an amine of the formula 2, the resulting ester of the compound of the formula 4 is saponified by the usual method to the amino acid of the formula 4 or a reactive derivative thereof, such as the acid chloride, acid bromide or an inorganic salt thereof, such as the sodium or potassium salt.

5 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 hebben één of een aantal asymmetrische koolstofatomen. De uitvinding omvat elk van de optische isomeren en racemische mengsels daarvan. In de hierna volgende voorbeelden wordt de verbinding verkregen in de vorm van racemisch mengsel, tenzij anders aangegeven.The compounds of the formula I according to the invention have one or more asymmetric carbon atoms. The invention includes each of the optical isomers and racemic mixtures thereof. In the following examples, the compound is obtained in the form of a racemic mixture, unless otherwise indicated.

De uitvinding omvat eveneens zouten van de verbindingen met formule 1. Deze zouten worden gevormd 10 met behulp van zuren, zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, p-tolueensulfonzuur, p-benzeensulfonzuur en methaansulfonzuur. Vele verbindingen met formule 1 zijn oliën, die ter wille van het gemak, het toepassen en de uitstekende stabiliteit worden omgezet in zouten. Deze zouten zijn op overeenkomstige wijze als de verbindingen met formule 1 bruikbaar voor het bestrijden van schadelijke ongedierte.The invention also includes salts of the compounds of formula 1. These salts are formed using acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, p-benzenesulfonic acid and methanesulfonic acid. Many compounds of formula 1 are oils which are converted to salts for ease of use and excellent stability. These salts are similarly useful as the compounds of formula 1 for controlling harmful pests.

15 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 zijn bruikbaar voor het bestrijden van schadelijke ongedierte, in het bijzonder van insecten en mijten. Bij toepassing van één of een aantal verbindingen met formule 1 en/of de zouten daarvan ter bestrijding van insecten en mijten ter bescherming van landbouwgewassen, bijvoorbeeld sojabonen, katoen en afalfa, dient men één of een aantal verbindingen met formule 1 en/of de zouten daarvan, desgewenst tezamen met een drager, in een doeltreffende hoeveelheid op de 20 desbetreffende plaats toe. Als drager kan men een vloeibare of vaste drager toepassen, welke toevoegsels, zoals bevochtigende middelen, dispergeermiddelen en andere oppervlakteactieve middelen, kan bevatten.The compounds of the formula I according to the invention are useful for controlling harmful pests, in particular insects and mites. When using one or more compounds of the formula 1 and / or their salts to control insects and mites to protect agricultural crops, for example soybeans, cotton and afalfa, one or more compounds of the formula 1 and / or the salts are to be used thereof, optionally together with a carrier, in an effective amount at the appropriate location. As the carrier, it is possible to use a liquid or solid carrier, which may contain additives such as wetting agents, dispersing agents and other surfactants.

De verbindingen met formule 1 kunnen in preparaten zoals bevochtigbare poeders, oplossingen, bestuivings-middelen, korrels, emulgeerbare concentraten enz., worden toegepast. Voorbeelden van geschikte, vaste dragers zijn natuurlijke en synthetische silicaten en kleisoorten, kool- en houtskoolkorrels, natuurlijke en 25 synthetische harsen, wassen enz. Voorbeelden van geschikte vloeibare dragers zijn water, aromatische koolwaterstoffen, alcoholen, plantaardige en minerale oliën en ketonen.The compounds of formula 1 can be used in preparations such as wettable powders, solutions, pollinators, granules, emulsifiable concentrates, etc. Examples of suitable solid carriers are natural and synthetic silicates and clays, carbon and charcoal granules, natural and synthetic resins, waxes, etc. Examples of suitable liquid carriers are water, aromatic hydrocarbons, alcohols, vegetable and mineral oils and ketones.

De hoeveelheid van de verbinding(en) volgens de uitvinding met formule 1 in het preparaat kan sterk variëren, doch zal in het algemeen tussen 0,01 gew.% en 90,0 gew.% liggen.The amount of the compound (s) of the invention of the formula 1 in the composition may vary widely, but will generally be between 0.01 wt% and 90.0 wt%.

Zoals hierna zal worden aangetoond, zijn de verbindingen volgens de uitvinding doeltreffend tegen vele 30 verschillende insecten en mijten. De verbindingen volgens de uitvinding bestrijden doeltreffend insecten zoals muggen, vliegen, luizen, kalanders en mijten, zoals de spinmijt en teken. Afhankelijk van de speciale combinatie van de substituenten in formule 1, bezitten de verbindingen volgens de uitvinding een breed of betrekkelijk smal spectrum met een buitengewoon krachtige werking tegen insecten en mijten. Van het schadelijk ongedierte waartegen de verbindingen volgens de uitvinding doeltreffend zijn kan men noemen 35 insecten van de klasse Lepidoptera, Orthoptera, Heteroptera, Homoptera, Diptera, Coleoptera en Hymenop-tera en mijten van de Acarina-klasse, waaronder mijten van de familie Tetranychidae en Tarsonemidae en teken zoals Omithodoros.As will be shown below, the compounds of the invention are effective against many different insects and mites. The compounds of the invention effectively control insects such as mosquitoes, flies, lice, calenders and mites such as the spider mite and ticks. Depending on the special combination of the substituents in formula 1, the compounds of the invention have a broad or relatively narrow spectrum with an extremely potent action against insects and mites. Among the harmful pests against which the compounds according to the invention are effective, one can mention insects of the class Lepidoptera, Orthoptera, Heteroptera, Homoptera, Diptera, Coleoptera and Hymenoptera and mites of the Acarina class, including mites of the family Tetranychidae and Tarsonemidae and ticks like Omithodoros.

Voorbeeld IExample I

40 A. Men voegt aan 10 g (0,055 mol) α-broomisovaleriaanzuur in 60 ml diethylether, gekoeld tot 10°C, eerste 2,8 ml (0,0332 mol) dimethylformamide en vervolgens langzaam 5,9 ml (0,0828 mol) thionylchloride toe. Nadat men het reactiemengsel ongeveer een uur op 24°C heeft gehouden scheidt men het zuurchloride-tussenproduct af door de bovenste diethyletherlaag van het olieachtige residu af te decanteren en de diethylether onder verminderde druk te verwijderen. Daarna voegt men aan 0,055 mol van het zuurchloride 45 in 100 ml diethylether, gekoeld tot 10°C, eerst 11,49 g (0,0495 mol) m-fenoxibenzylalkohol en daarna, gedurende ongeveer 15 minuten, 9 ml (0,11 mol) pyridine toe. Vervolgens roert men de verkregen, witte brij ongeveer 16 uren bij 24°C, waarna men een spoor water toevoegt teneinde de overmaat zuurchloride te ontleden. Men scheidt de ester af door het dikke reactiemengsel uit te gieten op 100 ml ijswater, aan te zuren met 60 ml 2N-zwavetzuur en driemaal met 100 ml porties diethylether te extraheren. Door wassen van 50 de samengevoegde etherextracten met 10 ml 10%’s natriumbicarbonaat gevolgd door twee keer wassen met 100 ml porties water en 25 ml van een verzadigde natriumchlorideoplossing en drogen boven calciumsulfaat verkrijgt men in kwantitatieve opbrengst m-fenoxibenzyl α-broomisovaleraat. | nmr (CCI4) δ 1,03 [m, 6, (CH,),CH1. 2,18 [m, 6, (CH,LCH)j 3,94 (d, 1, J = 8 Hz, Br-CH-C-) en 5,11 pm (s, 2, ArCH^O-). IR (film) 1744 cm'1 (C=0). 11 55 B. Men voegt aan 3 g (0,0083 mol) m-fenoxibenzyl a-broomisovaleriaat in 6 ml hexamethylfosforzuurtria-mide bij 24 °C eerst 0,0248 mol aniline en daarna een katalytische hoeveelheid (28 mg) kaliumjodide toe.40 A. To 10 g (0.055 mol) of α-bromoisovaleric acid in 60 ml of diethyl ether, cooled to 10 ° C, first add 2.8 ml (0.0332 mol) of dimethylformamide and then slowly 5.9 ml (0.0828 mol) ) thionyl chloride. After the reaction mixture is held at 24 ° C for about an hour, the acid chloride intermediate is separated by decanting the top diethyl ether layer from the oily residue and removing the diethyl ether under reduced pressure. Thereafter, 0.055 mol of the acid chloride 45 in 100 ml of diethyl ether, cooled to 10 ° C, is first added, 11.49 g (0.0495 mol) of m-phenoxybenzyl alcohol and then, for about 15 minutes, 9 ml (0.11 mol) ) pyridine. The resulting white slurry is then stirred at 24 ° C for about 16 hours, after which a trace of water is added to decompose the excess acid chloride. The ester is separated by pouring the thick reaction mixture onto 100 ml of ice water, acidifying with 60 ml of 2N sulfuric acid and extracting three times with 100 ml portions of diethyl ether. Washing 50 of the combined ether extracts with 10 ml of 10% sodium bicarbonate followed by washing twice with 100 ml portions of water and 25 ml of a saturated sodium chloride solution and drying over calcium sulfate gives m-phenoxibenzyl α-bromoisovalerate in quantitative yield. | nmr (CCI4) δ 1.03 [m, 6, (CH2), CH1. 2.18 [m, 6, (CH, LCH)] 3.94 (d, 1, J = 8 Hz, Br-CH-C-) and 5.11 µm (s, 2, ArCH 2 O-). IR (film) 1744 cm -1 (C = 0). 11 55 B. To 3 g (0.0083 mol) of m-phenoxibenzyl α-bromoisovalerate in 6 ml of hexamethylphosphoric acid triamide at 24 ° C are first added 0.0248 mol of aniline and then a catalytic amount (28 mg) of potassium iodide.

13 I 9tfV«> I13 I 9tfV «> I

Daarna verwarmt men het mengsel ongeveer 90 uren op 65°C, giet het uit op 35 ml ijswater en extraheert driemalen met 50 ml porties diethylether. Daarna wast men de samengevoegde etherextracten eerst met 2N-zwavelzuur, vervolgens tweemaal met 50 ml porties water tot neutrale reactie en ten slotte met een verzadigde natriumchlorideoplossing en droogt boven calciumsulfaat. Het product wordt onder verminderde 5 druk geconcentreerd en volgens preparatieve dunnelaagchromatografie afgescheiden. Aldus verkrijgt men de m-fenoxibenzylester van N-fenylvaline.The mixture is then heated to 65 ° C for about 90 hours, poured onto 35 ml of ice water and extracted three times with 50 ml portions of diethyl ether. The combined ether extracts are then washed first with 2N sulfuric acid, then twice with 50 ml portions of water until neutral reaction and finally with a saturated sodium chloride solution and dried over calcium sulfate. The product is concentrated under reduced pressure and separated by preparative thin layer chromatography. The m-phenoxybenzyl ester of N-phenylvaline is thus obtained.

nmr (CDCI3) δ 1,00 [m. 6, CH3)2CHJ, 2,07 [m, 1, (CH3)2-CH], 3,95[m, 1, N-iH-C02-], 4,00(m, 1, NH) en 5,13 ppm (s, 2, ArCHgO). IR (film) 3400 cm’1 (s) (NH) en 1738 cm'1 (C=0)nmr (CDCI3) δ 1.00 [m. 6, CH3) 2CHJ, 2.07 [m, 1, (CH3) 2-CH], 3.95 [m, 1, N-1H-CO2-], 4.00 (m, 1, NH) and 5 .13 ppm (s, 2, ArCHgO). IR (film) 3400 cm'1 (s) (NH) and 1738 cm'1 (C = 0)

10 Voorbeeld IIExample II

Men voegt aan 0,25 g van de m-fenoxibenzylester van N-fenylvaline in 1 ml hexamethylfosforzuurtriamide en 1 ml tetrahydrofuran bij 24°C eerst 0,12 ml methyljodide en daarna 0,092 g kaliumcarbonaat toe. Daarna verwarmt men het reactiemengsel 4 dagen op 60°C. Vervolgens werkt men het reactiemengsel op door het uit te gieten op 5 ml ijswater en driemalen te extraheren met 10 ml porties diethylether. De samengevoegde 15 etherextracten worden tweemaal met 10 ml porties water en eenmaal met een 5 ml portie van een verzadigde natriumchlorideoplossing uitgewassen en boven calciumsulfaat gedroogd. Door afscheiden van het product en zuiveren door preparatieve dunnelaagchromatografie verkrijgt men de m-fenoxibenzylester en N-fenyl-N-methylvaline. \ | nmr (CDCI3) 6 0,92 [m, 6, (CH3)2CH], 2,3[m, 1, (CH3)2-CH], 2,88(s, 3, CH3N), 3,96 (d, 1, N-CH-C02), en 20 5,08 ppm (s, 2, ArCHoO). IR (film) 1740 (C=0). /To 0.25 g of the m-phenoxybenzyl ester of N-phenylvaline in 1 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and 1 ml of tetrahydrofuran at 24 ° C are first added 0.12 ml of methyl iodide and then 0.092 g of potassium carbonate. The reaction mixture is then heated to 60 ° C for 4 days. The reaction mixture is then worked up by pouring it onto 5 ml of ice water and extracting three times with 10 ml portions of diethyl ether. The combined ether extracts are washed twice with 10 ml portions of water and once with a 5 ml portion of a saturated sodium chloride solution and dried over calcium sulfate. Separation of the product and purification by preparative thin layer chromatography yield the m-phenoxy benzyl ester and N-phenyl-N-methylvaline. \ | nmr (CDCl3) 6 0.92 [m, 6, (CH3) 2CH], 2.3 [m, 1, (CH3) 2-CH], 2.88 (s, 3, CH3N), 3.96 ( d, 1, N-CH-CO2), and 5.08 ppm (s, 2, ArCHoO). IR (film) 1740 (C = 0). /

Voorbeeld ///Example ///

Men voegt aan 5 g (0,0138 mol) m-fenoxibenzyl a-broomisovaleriaat in 9 ml hexamethylfosforzuurtriamide bij 24°C 5,27 g (0,0413 mol) p-chlooraniline en een katalytische hoeveelheid (60 mg) kaliumjodide toe. Daarna 25 roert men het reactiemengsel 4 dagen bij 70°C. Vervolgens giet men het reactiemengsel uit op 30 ml ijswater en 10 ml 2N-zwavelzuur en extraheert driemalen met 30 ml diethylether. Daarna wast men de samengevoegde etherextracten tweemalen met 30 ml water en 10 ml van een verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt boven calciumsulfaat, filtreert en dampt in. Door zuiveren van het verkregen, ruwe product door preparatieve dunnelaagchromatografie verkrijgt men de m-fenoxibenzylester van N-(p-30 chloorfenyl)valine. \ | nmr (CDCI3) δ 0,99 [m, 6, (CH3)2CH], 2,03[m, 1, (CH3)2CH], 3,93 (m, 2, NH en N-CH-C02), en 5,10 ppm (s, 2, ArCHgO-). IR (film) 3410 cm·1 (s) (NH) en 1740 cm'1 (C=0). 15.27 g (0.0413 mol) of p-chloroaniline and a catalytic amount (60 mg) of potassium iodide are added to 5 g (0.0138 mol) of m-phenoxibenzyl α-bromoisovalerate in 9 ml of hexamethylphosphoric triamide at 24 ° C. The reaction mixture is then stirred at 70 ° C for 4 days. The reaction mixture is then poured onto 30 ml of ice water and 10 ml of 2N sulfuric acid and extracted three times with 30 ml of diethyl ether. The combined ether extracts are then washed twice with 30 ml of water and 10 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over calcium sulfate, filtered and evaporated. Purification of the crude product obtained by preparative thin layer chromatography gives the m-phenoxibenzyl ester of N- (p-30 chlorophenyl) valine. \ | nmr (CDCl3) δ 0.99 [m, 6, (CH3) 2CH], 2.03 [m, 1, (CH3) 2CH], 3.93 (m, 2, NH and N-CH-CO2), and 5.10 ppm (s, 2, ArCHgO-). IR (film) 3410 cm -1 (s) (NH) and 1740 cm -1 (C = 0). 1

Voorbeeld IVExample IV

35 Men voegt aan 2 g (0,0055 mol) m-fenoxibenzyl α-broomisovaleriaat in 4 ml hexamethylfosforzuurtriamide bij een temperatuur van 24°C 1,77 g (0,0165 mol) toluidine en 25 mg kaliumjodide toe. Daarna roert men het reactiemengsel 5 dagen bij 60 °C, koelt het af en giet het uit op 20 ml ijswater en 10 ml 2N-zwavelzuur.To 1.75 g (0.0165 mol) of toluidine and 25 mg of potassium iodide are added to 2 g (0.0055 mol) of m-phenoxibenzyl α-bromoisovalerate in 4 ml of hexamethylphosphoric acid triamide at a temperature of 24 ° C. The reaction mixture is then stirred at 60 ° C for 5 days, cooled and poured onto 20 ml of ice water and 10 ml of 2N sulfuric acid.

Door opwerken van het reactiemengsel als beschreven in voorbeeld III verkrijgt men de m-fenoxibenzylester van N-(p-methylfenyl)valine. \ | 40 mr (CDCI3) δ 0,99 [m, 6, (CH3)2CH), 2,20[s, 3, (CH3Ar), 3,90(m, 2, NH en N-CIH-C02), en 5,11 ppm (s, 2, ArCHzO). IR (film) 3400 cm·1 (s) (NH) en 1740 cm'1 (C=0). fThe m-phenoxybenzyl ester of N- (p-methylphenyl) valine is obtained by working up the reaction mixture as described in example III. \ | 40 mr (CDCl3) δ 0.99 [m, 6, (CH3) 2CH), 2.20 [s, 3, (CH3Ar), 3.90 (m, 2, NH and N-CIH-CO2), and 5.11 ppm (s, 2, ArCH 2 O). IR (film) 3400 cm -1 (s) (NH) and 1740 cm -1 (C = 0). f

Door herhaling van de hiervoor beschreven werkwijze onder toepassing van p-anisidine in plaats van toluidine, verkrijgt men de m-fenoxibenzylester van N-(p-methoxifenyl)valine.By repeating the above-described method using p-anisidine instead of toluidine, the m-phenoxibenzyl ester of N- (p-methoxiphenyl) valine is obtained.

\ nmr (CDCI3) δ 0,98 [m, 6, (CH^CH], 2,03[m, 1, (CH3)2CH], 3,73 (s, 3, OCH,), 3,77 (m, 2, NH en 45 N-CH-C02), en 5,10 ppm (s, 2, ArCHgO-). IR (film) 3400 cm'1 (s) (NH) en 1740 cm'1 (C=0).\ nmr (CDCl3) δ 0.98 [m, 6, (CH ^ CH], 2.03 [m, 1, (CH3) 2CH], 3.73 (s, 3.0CH), 3.77 ( m, 2, NH and 45 N-CH-CO 2), and 5.10 ppm (s, 2, ArCHgO-). IR (film) 3400 cm -1 (s) (NH) and 1740 cm -1 (C = 0).

Voorbeeld VExample V

A. Men voegt aan 5,18 g (0,0286 mol) α-broomisovaleriaanzuur in 30 ml diethylether, gekoeld tot 10°C, eerst 1,3 ml dimethylformamide en vervolgens langzaam 3 ml (0,0429 mol) thionylchloride toe. Nadat men 50 het reactiemengsel 1 uur op 24°C heeft gehouden scheidt men het zuurchloride in kwantitatieve opbrengst af door het bovenste gedeelte van de etherlaag af te decanteren en het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride onder verminderde druk te verwijderen.A. To 5.18 g (0.0286 mol) of α-bromoisovaleric acid in 30 ml of diethyl ether, cooled to 10 ° C, is first added 1.3 ml of dimethylformamide and then slowly 3 ml (0.0429 mol) of thionyl chloride. After the reaction mixture was held at 24 ° C for 1 hour, the acid chloride was separated in quantitative yield by decanting the upper part of the ether layer and removing the solvent and excess thionyl chloride under reduced pressure.

Men voegt aan 5,7 g (0,0286 mol) van het zuurchloride in 30 ml diethylether met een temperatuur van 10°C eerst 5,38 g (0,0257 mol) m-fenoxibenzaldehyde cyaanhydrine en daarna langzaam, gedurende 10 55 minuten, 4,6 ml pyridine toe. Vervolgens roert men het mengsel 17 uren bij 24°C en voegt daarna een spoor water toe teneinde de overmaat van het zuurchloride te ontleden. Men werkt het reactieproduct op door het uit te gieten in 50 ml ijswater en 30 ml 2N-zwavelzuur en driemalen te extraheren met 30 ml diethylether.5.7 g (0.0286 mol) of the acid chloride in 30 ml of diethyl ether at a temperature of 10 ° C are first added 5.38 g (0.0257 mol) of m-phenoxibenzaldehyde cyanohydrin and then slowly for 55 minutes 4.6 ml of pyridine. The mixture is then stirred at 24 ° C for 17 hours and then a trace of water is added to decompose the excess acid chloride. The reaction product is worked up by pouring it into 50 ml of ice water and 30 ml of 2N sulfuric acid and extracting three times with 30 ml of diethyl ether.

193021 4193021 4

Door de samengevoegde etherextracten te wassen met 10 ml van een 10%’s natriumbicarbonaatoplossing, tweemalen met 50 ml water en 10 ml van een verzadigde natriumchlorideoplossing, te drogen boven calciumsulfaat en in te dampen verkrijgt men m-fenoxi-a-cyaanbenzyl a-broomisovaleriaat.By washing the combined ether extracts with 10 ml of a 10% sodium bicarbonate solution, twice with 50 ml of water and 10 ml of a saturated sodium chloride solution, drying over calcium sulfate and evaporating, m-phenoxy-a-cyanobenzyl a-bromoisovalerate is obtained .

5 nmr (CDCl3) δ 1,05 [m, 6, (CH3)2CH], 2,23 [m, 1, (CH3)2CH]1 4,06 (d, 1, J = 8 Hz, Br-CH-C-) en 6,41 ppm [s, 1, ArCH(CN)Oj. IR (film) 1762 cm'1 (C=0). II5 nmr (CDCl3) δ 1.05 [m, 6, (CH3) 2CH], 2.23 [m, 1, (CH3) 2CH] 1 4.06 (d, 1, J = 8 Hz, Br-CH -C-) and 6.41 ppm [s, 1, ArCH (CN) Oj. IR (film) 1762 cm -1 (C = 0). II

OO

B. Men voegt aan 2,0 g (0,0052 mol) m-fenoxi-a-cyaanbenzyl α-broomisovaleriaat in 4 ml hexamethylfosfor-zuurtriamide bij een temperatuur van 24°C 1,5 g (0,016 mol) aniline en 21 mg kaliumjodide toe. Daarna roert 10 men het reactiemengsel 90 uren bij 65°C, koelt het af en giet het uit in 20 ml ijswater en 10 ml 2N-zwavelzuur. Door opwerken van het reactiemengsel op de wijze als beschreven in voorbeeld III en zuiveren door preparatieve dunnelaagchromatografie verkrijgt men de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-fenylvaline. . . , nmr (CDCI3) δ 1,02 [m, 6, (CH3)2CH], 2,10 [m, 1, (CH3)2CH], 4,0 (m, 2, -NH en N-CH-C02), en 6,33 ppm 15 [s, 1, ArCH(CN)OJ. IR (film) 3400 cm'1 (s) (NH) en 2260 cm*1 (w) C 4 N), 1758/cm-1 (C=0).B. 2.0 g (0.0052 mol) of m-phenoxy-α-cyanobenzyl α-bromoisovalerate in 4 ml of hexamethylphosphoric acid triamide at a temperature of 24 ° C are added 1.5 g (0.016 mol) of aniline and 21 mg potassium iodide. The reaction mixture is then stirred at 65 ° C for 90 hours, cooled and poured into 20 ml of ice water and 10 ml of 2N sulfuric acid. The m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N-phenylvaline is obtained by working up the reaction mixture as described in Example III and purifying by preparative thin layer chromatography. . . , nmr (CDCl3) δ 1.02 [m, 6, (CH3) 2CH], 2.10 [m, 1, (CH3) 2CH], 4.0 (m, 2, -NH and N-CH-CO2) ), and 6.33 ppm 15 [s, 1, ArCH (CN) OJ. IR (film) 3400 cm-1 (s) (NH) and 2260 cm-1 (w) C 4 N), 1758 / cm-1 (C = 0).

Voorbeeld VIExample VI

Volgens de methode van voorbeeld IV heeft men elk van de verbindingen vermeld onder de hierna volgende kolom I laten reageren met m-fenoxibenzyl α-broomisovaleriaat, waardoor men de respectieve 20 esters vermeld onder kolom II heeft verkregen.Following the method of Example IV, each of the compounds listed under column I below were reacted with m-phenoxibenzyl alpha-bromoisovalerate to yield the respective esters listed under column II.

4-fenetidine 2-anisidine 4-ethylaniline 25 4-fluoraniline 4-broomaniline 2-chloor-4-methylaniline4-phenetidine 2-anisidine 4-ethylaniline 25 4-fluoroaniline 4-bromoaniline 2-chloro-4-methylaniline

IIII

de m-fenoxibenzylester van 30 N-(4-ethoxifenyl)valine, MS m/e 419,1 (M+) N-(2-methoxifenyl)valine, MS m/e 405,2 (M+) N-(4-ethylfenyl)valine, MS m/e 403,2 (M+) N-(4-fluorfenyl)valine, MS m/e 393 (M+) N-(4-broomfenyl)valine, MS m/e 454 (M+) 35 N-(2-chloor-4-methylfenyl)valine, MS m/e 423 (M+)the m-phenoxybenzyl ester of 30 N- (4-ethoxiphenyl) valine, MS m / e 419.1 (M +) N- (2-methoxiphenyl) valine, MS m / e 405.2 (M +) N- (4-ethylphenyl ) valine, MS m / e 403.2 (M +) N- (4-fluorophenyl) valine, MS m / e 393 (M +) N- (4-bromophenyl) valine, MS m / e 454 (M +) 35 N- (2-chloro-4-methylphenyl) valine, MS m / e 423 (M +)

Voorbeeld VIIExample VII

Volgens de methode van voorbeeld IV heeft men elk van de aminoverbindingen vermeld in de hierna volgende kolom III laten reageren met m-fenoxibenzyl α-broomisovaleriaat tot de respectieve 40 N-gesubstitueerde esters vermeld onder de hierna volgende kolom IV.Following the method of Example IV, each of the amino compounds listed in column III below was reacted with m-phenoxibenzyl alpha bromoisovalerate to form the respective 40 N-substituted esters under column IV below.

IIIIII

2-trifluormethylaniline 2.3- dichlooraniline 2-fluoraniline 45 4-isopropylaniline 4-methylthioaniline 2,6-difluoraniline 3.4- dichlooraniline2-trifluoromethylaniline 2,3-dichloroaniline 2-fluoroaniline 45 4-isopropylaniline 4-methylthioaniline 2,6-difluoroaniline 3,4-dichloroaniline

IVIV

50 de m-fenoxibenzylester van N-(2-trifluormethylfenyl)valine, MS m/e 443 (M+) N-(2,3-dichloorfenyl)valine, MS m/e 443 (M+) N-(2-fluorfenyl)valine, MS m/e 493,2 (M+) N-(4-isopropylfenyl)valine, MS m/e 417,2 (M+) 55 N-(4-methylthiofenyl)valine, MS m/e 421 (M+) N-(2,6-difluorfenyl)valine, MS m/e 411,1 (M+) N-(3,4-dichloorfenyl)valine, MS m/e 443 (M+) b 19302150 m-phenoxibenzyl ester of N- (2-trifluoromethylphenyl) valine, MS m / e 443 (M +) N- (2,3-dichlorophenyl) valine, MS m / e 443 (M +) N- (2-fluorophenyl) valine , MS m / e 493.2 (M +) N- (4-isopropylphenyl) valine, MS m / e 417.2 (M +) 55 N- (4-methylthiophenyl) valine, MS m / e 421 (M +) N- (2,6-difluorophenyl) valine, MS m / e 411.1 (M +) N- (3,4-dichlorophenyl) valine, MS m / e 443 (M +) b 193021

Voorbeeld VIIIExample VIII

Men laat 2,4-dichlooraniline volgens de methode van voorbeeld III reageren met m-fenoxibenzyl 2-broomisovaleriaat tot de m-fenoxibenzylester van N-(2,4-dichloorfenyl)valine, MS m/e 443 (M+).2,4-Dichloroaniline is reacted with m-phenoxybenzyl 2-bromoisovalerate according to the method of Example III to the m-phenoxybenzyl ester of N- (2,4-dichlorophenyl) valine, MS m / e 443 (M +).

5 Voorbeeld IXExample IX

A. Men titreert 2 g (0,011 mol) a-broomisovaleriaanzuur opgelost in 10 ml methanol met een 2N oplossing van natriumhydroxide in methanol bij 0°C tot het fenolftaleïne eindpunt. Daarna verwijdert men de alcohol en voegt 10 ml dimethylformamide en 3,54 g (0,022 mol) p-trifluormethylaniline toe. Vervolgens verhit men het reactiemengsel 2 uren op 100°C en laat het daarna 18 uren staan bij kamertemperatuur. Daarna giet 10 men het reactiemengsel uit op 50 ml 0,1 N natriumhydroxide, wast met diethylether, stelt de pH van de waterfase met geconcentreerd zoutzuur in op 4 en extraheert driemalen met chloroform. Door de extracten samen te voegen, te wassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride, te drogen, te concentreren in een roterende verdampingsinrichting en het oplosmiddel bij 50°C te verwijderen onder verminderde druk verkrijgt men N-(p-trifluormethylfenyl)valine.A. 2 g (0.011 mol) of a-bromoisovaleric acid dissolved in 10 ml of methanol with a 2N solution of sodium hydroxide in methanol at 0 ° C are titrated to the phenolphthalein endpoint. The alcohol is then removed and 10 ml of dimethylformamide and 3.54 g (0.022 mol) of p-trifluoromethylaniline are added. The reaction mixture is then heated at 100 ° C for 2 hours and then left at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is then poured onto 50 ml of 0.1 N sodium hydroxide, washed with diethyl ether, the pH of the aqueous phase is adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with chloroform. By combining the extracts, washing with a saturated sodium chloride solution, drying, concentrating in a rotary evaporator and removing the solvent at 50 ° C under reduced pressure, N- (p-trifluoromethylphenyl) valine is obtained.

15 B. Men roert een mengsel van 1,84 g (0,0071 mol) van het zuur van deel A en 1,95 g kaliumcarbonaat in 10 ml droge dimethylformamide gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur in een stikstofatmosfeer en voegt daarna hieraan bij 0°C 1,85 g (0,0071 mol) m-fenoxibenzylbromide toe. Vervolgens laat men de temperatuur van het reactiemengsel oplopen tot kamertemperatuur en roert het daarna 18 uren. Vervolgens werkt men het reactiemengsel op door het uit te gieten in ijswater en driemalen te extraheren met diethyl-20 ether. Men voegt de etherextracten samen, wast ze met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogt boven calciumsulfaat en dampt onder verminderde druk in, waardoor men de m-fenoxibenzylester van N-(p-trifluormethylfenyl)valine, MS m/e 443 (M+, 5,9) verkrijgt.B. A mixture of 1.84 g (0.0071 mol) of the acid of part A and 1.95 g of potassium carbonate in 10 ml of dry dimethylformamide is stirred for 30 minutes at room temperature in a nitrogen atmosphere and then added at 0 ° C 1.85 g (0.0071 mol) m-phenoxy benzyl bromide. The temperature of the reaction mixture is then allowed to rise to room temperature and then stirred for 18 hours. The reaction mixture is then worked up by pouring it into ice water and extracting three times with diethyl ether. The ether extracts are combined, washed with water and a saturated sodium chloride solution, dried over calcium sulfate and evaporated under reduced pressure to give the m-phenoxibenzyl ester of N- (p-trifluoromethylphenyl) valine, MS m / e 443 (M + , 5.9).

Voorbeeld XExample X.

25 Volgens de methode van voorbeeld IX heeft men 0,79 g N-(2-fluor-4-chloorfenyl)valine met 0,39 g a-ethynyl-m-fenoxibenzylbromide laten reageren tot de a-ethynyl-m-fenoxibenzylester van N-(2-fluor-4-chloorfenyl)valine, MS m/e 451 (M'f). N-(2-fluor-4-chloorfenyl)valine wordt volgens de methode van voorbeeld IX verkregen uit 2-fluor-4-chlooraniline en a-broomisovaleriaanzuur.According to the method of Example IX, 0.79 g of N- (2-fluoro-4-chlorophenyl) valine was reacted with 0.39 g of a-ethynyl-m-phenoxybenzyl bromide to form the a-ethynyl-m-phenoxybenzyl ester of N - (2-fluoro-4-chlorophenyl) valine, MS m / e 451 (M'f). N- (2-fluoro-4-chlorophenyl) valine is obtained according to the method of Example IX from 2-fluoro-4-chloroaniline and α-bromoisovaleric acid.

30 Voorbeeld XIExample XI

Volgens de methode van voorbeeld IX heeft men 3-fluor-4-methylaniline met α-broomisovaleriaanzuur laten reageren tot N-(3-fluor-4-methylfenyl)valine, dat men weer met α-ethynyl-m-fenoxibenzylbromide heeft laten reageren tot de α-ethynyl-m-fenoxibenzylester van N-(3-fluor-4-methylfenyl)valine, MS m/e 431 (M+).Following the method of Example IX, 3-fluoro-4-methylaniline was reacted with α-bromoisovaleric acid to form N- (3-fluoro-4-methylphenyl) valine, which was reacted again with α-ethynyl-m-phenoxibenzyl bromide to the α-ethynyl-m-phenoxybenzyl ester of N- (3-fluoro-4-methylphenyl) valine, MS m / e 431 (M +).

Men heeft N-(2-fluor-4-methylfenyl)valine bereid uit α-broomisovaleriaanzuur en 2-fluor-4-methylaniline en 35 dit met a-ethynyl-m-fenoxibenzylbromide laten reageren tot de α-ethynyl-m-fenoxibenzylester van N-(2-fluor- 4-methylfenyl)valine, MS m/e 431 (M+, 180).N- (2-Fluoro-4-methylphenyl) valine was prepared from α-bromoisovaleric acid and 2-fluoro-4-methylaniline and reacted with α-ethynyl-m-phenoxibenzyl bromide to form the α-ethynyl-m-phenoxibenzyl ester of N- (2-fluoro-4-methylphenyl) valine, MS m / e 431 (M +, 180).

Voorbeeld XIIExample XII

Men voegt onder roeren en in een stikstofatmosfeer aan 1,57 g van de m-fenoxibenzylester van N-(p-40 trifluormethylfenyl)valine in 15 ml benzeen 0,53 g N-chloorsuccinimide toe. Daarna kookt men het reactiemengsel 2 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens koelt men het reactiemengsel af en verdeelt het tussen diethylether en water. De waterfase wordt weer teruggeëxtraheerd met diethylether. Vervolgens wast men de samengevoegde etherfasen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt in. Daarna brengt men het verkregen reactieproduct op preparatieve 45 dunnelaagchromatografieplaten en verkrijgt door elueren met een mengsel van 10% diethylether en hexaan de m-fenoxibenzylester van N-(2-chloor-4-trifluormethylfenyl)valine, MS m/e 477,1 (M+).0.53 g of N-chlorosuccinimide are added to 1.57 g of the m-phenoxybenzyl ester of N- (p-40-trifluoromethylphenyl) valine in 15 ml of benzene under stirring and in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then refluxed for 2 hours. The reaction mixture is then cooled and partitioned between diethyl ether and water. The water phase is back-extracted with diethyl ether. The combined ether phases are then washed with water and a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting reaction product is then applied to preparative 45 thin layer chromatography plates and the m-phenoxibenzyl ester of N- (2-chloro-4-trifluoromethylphenyl) valine, MS m / e 477.1 (M +) is obtained by eluting with a mixture of 10% diethyl ether and hexane. ).

Volgens de hiervoor beschreven methode heeft men uit de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(p-trifluormethylfenyl)valine de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-chloor-4-trifluormethylfenyl)valine, MS m/e 486,3 (M+) verkregen.According to the method described above, the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (p-trifluoromethylphenyl) valine is obtained from the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (2-chloro-4-trifluoromethylphenyl) valine, MS m / e 486.3 (M +) obtained.

5050

Voorbeeld XIIIExample XIII

Men borrelt door een mengsel van 1,0 g van de m-fenoxibenzylester van N-(p-methylfenyl)valine en 10 ml diethylether, onder roeren en koelen in een ijsbad, gedurende 15 minuten halogeenwaterstofgas. Daarna filtreert men het reactieproduct af, wast het met diethylether en herkristalliseert het uit hete ethanol, 55 waardoor men het waterstofchloridezout van de m-fenoxibenzylester van N-(p-methylfenyl)valine, smeltpunt: 151-153°C, verkrijgt.It is bubbled through a mixture of 1.0 g of the m-phenoxybenzyl ester of N- (p-methylphenyl) valine and 10 ml of diethyl ether, with stirring and cooling in an ice bath, for 15 minutes of hydrogen halide gas. The reaction product is then filtered off, washed with diethyl ether and recrystallized from hot ethanol, giving the hydrochloride salt of the m-phenoxybenzyl ester of N- (p-methylphenyl) valine, mp: 151-153 ° C.

Volgens de methode van voorbeeld V verkrijgt men door reactie van 2-fluor-4-trifluormethylaniline met 1193021 6 α-cyaan-m-fenoxibenzyl α-broomisovaleriaat de α-cyaan-m-fenoxibenzylester van N-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)valine, MS m/e 502,1 (M+).According to the method of Example V, by reaction of 2-fluoro-4-trifluoromethylaniline with 1193021 6 α-cyano-m-phenoxibenzyl α-bromoisovalerate, the α-cyano-m-phenoxybenzyl ester of N- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) is obtained valine, MS m / e 502.1 (M +).

Voorbeeld XIVExample XIV

5 Men laat N-(4-chloorfenyl)valine met m-fenoxi-a-methylbenzylbromide in een mengsel van tetrahydrofuran en hexamethylfosforzuurtriamide en kaliumcarbonaat reageren tot de m-fenoxi-a-methylbenzylester van N-(4-chloorfenyl)valine, MS m/e 423 (M+). Het m-fenoxi-a-methylbenzylbromide wordt uit m-fenoxibenzaldehyde verkregen door reactie met methyllithium tot de secundaire alcohol, die met fosfortribromide wordt gebromeerd.N- (4-chlorophenyl) valine is reacted with m-phenoxy-α-methylbenzyl bromide in a mixture of tetrahydrofuran and hexamethylphosphoric acid triamide and potassium carbonate to form the m-phenoxy-α-methylbenzyl ester of N- (4-chlorophenyl) valine, MS m / e 423 (M +). The m-phenoxy-α-methylbenzyl bromide is obtained from m-phenoxy benzenaldehyde by reaction with methyl lithium to the secondary alcohol, which is brominated with phosphorus tribromide.

Voorbeeld XVExample XV

Men kookt een mengsel van 1,17 m.mol N-chloorsuccinimide, 1,23 m.mol van de m-fenoxibenzylester van N-(p-methoxifenyl)vaiine en 20 ml benzeen 60 uren in een stikstofatmosfeer onder terugvloeikoeling. Daarna werkt men het reactiemengsel op in een mengsel van water en diethylether. Men wast de etherlaag met 15 water en een verzadigde oplossing van natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Vervolgens zuivert men het verkregen, ruwe product door preparatieve dunnelaagchromatografie en elueren met een mengsel van 15% diethylether en hexaan, waardoor men de m-fenoxibenzylester van N-(2-chloor-4-methoxifenyl)-valine, MS m/e 439 (M+, 7,4), 212 (100) verkrijgt.A mixture of 1.17 moles of N-chlorosuccinimide, 1.23 moles of the m-phenoxybenzyl ester of N- (p-methoxiphenyl) vain and 20 ml of benzene is refluxed for 60 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then worked up in a mixture of water and diethyl ether. The ether layer is washed with water and a saturated solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. The crude product obtained is then purified by preparative thin layer chromatography and eluting with a mixture of 15% diethyl ether and hexane to give the m-phenoxybenzyl ester of N- (2-chloro-4-methoxiphenyl) -valine, MS m / e 439 ( M +, 7.4), 212 (100).

20 Voorbeeld XVIExample XVI

Men titreert een oplossing van 8,17 m.mol a-broomisovaleriaanzuur in methanol met natriummethoxide tot het fenolfthaleïne-eindpunt. Daarna verwijdert men het oplosmiddel in een roterende verdampingsinrichting en voegt hieraan 1,69 g kaliumcarbonaat, 16,38 m.mol 2-fluor-4-methylaniline en 3 ml hexamethylfosforzuurtriamide toe. Vervolgens verhit men het reactiemengsel 5 uren op 60°C en werkt het op met een mengsel 25 van 5% natriumhydroxide en diethylether en wast het driemalen met water. De basische laag wordt aangezuurd en geëxtraheerd met diethylether, uitgewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt in een roterende verdampingsinrichting, waardoor men a-(2-fluor-4-methylfenylamino)isovaleriaanzuur verkrijgt.A solution of 8.17 mole mol α-bromoisovaleric acid in methanol with sodium methoxide is titrated to the phenol thalein endpoint. The solvent is then removed in a rotary evaporator and 1.69 g of potassium carbonate, 16.38 moles of 2-fluoro-4-methylaniline and 3 ml of hexamethylphosphoric acid triamide are added thereto. The reaction mixture is then heated at 60 ° C for 5 hours and worked up with a mixture of 5% sodium hydroxide and diethyl ether and washed three times with water. The basic layer is acidified and extracted with diethyl ether, washed with water and a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in a rotary evaporator to give α- (2-fluoro-4-methylphenylamino) isovaleric acid.

(2-fluor-4-methylaniline wordt verkregen uit 3-fluor-4-nitrotolueen in een Parr-kolf onder toepassing van 30 platina-oxide en waterstof in ethanol).(2-Fluoro-4-methylaniline is obtained from 3-Fluoro-4-nitrotoluene in a Parr flask using platinum oxide and hydrogen in ethanol).

Men voegt aan een geroerd mengsel van 5,15 m.mol a-(2-fluor-4-methylfenylamino)isovaleriaanzuur, 6,44 m.mol kaliumcarbonaat, 4 ml hexamethylfosforzuurtriamide en 3 ml tetrahydrofuran 5,13 m.mol m-fenoxibenzylbromide toe. Daarna roert men het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur. Vervolgens giet men het reactiemengsel uit op een mengsel van 5% natriumhydroxide en diethylether, 35 extraheert tweemalen met water, wast tweemalen met water, droogt boven natriumsulfaat en dampt onder verminderde druk in een roterende verdampingsinrichting in. Daarna onderwerpt men het ruwe product aan preparatieve dunnelaagchromatografie onder toepassing van een mengsel van 10% diethylether en hexaan als elutiemiddel, waardoor men de m-fenoxibenzylester van N-(2-fluor-4-methylfenyl)valine verkrijgt.To a stirred mixture of 5.15 moles mole a- (2-fluoro-4-methylphenylamino) isovaleric acid, 6.44 moles mole potassium carbonate, 4 ml hexamethylphosphoric acid triamide and 3 ml tetrahydrofuran 5.13 moles m-phenoxibenzyl bromide to. The reaction mixture is then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is then poured onto a mixture of 5% sodium hydroxide and diethyl ether, extracted twice with water, washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure in a rotary evaporator. The crude product is then subjected to preparative thin layer chromatography using a mixture of 10% diethyl ether and hexane as the eluent to give the m-phenoxybenzyl ester of N- (2-fluoro-4-methylphenyl) valine.

nmr (CDCI3) δ 0,98 [d, 3, J - 7 Hz, CH(CjH3)2], 1,02 [d, 3, J = 7 Hz, CHiCHg).,], 2,22 (s, ) 40nmr (CDCl3) δ 0.98 [d, 3, J - 7 Hz, CH (C 1 H 3) 2], 1.02 [d, 3, J = 7 Hz, CHiCHg).,], 2.22 (s, ) 40

en 5,13 ppm (s, 2, ArCh^O). IR (onvermengd) 1734 cm'1 (C=OJ. INand 5.13 ppm (s, 2, ArCh 2 O). IR (unmixed) 1734 cm -1 (C = OJ. IN

Volgens de hiervoor beschreven methode verkrijgt men door reactie van N-(4-tert.butylfenyl)valine met m-fenoxibenzylbromide de m-fenoxibenzylester van N-(4-tert.butylfenyl)valine.According to the method described above, the m-phenoxy benzyl ester of N- (4-tert-butylphenyl) valine is obtained by reaction of N- (4-tert-butylphenyl) valine with m-phenoxy benzyl bromide.

45 nmr (CDCI3) δ gecentreerd bij 0,99 [d, 6, J = 7 Hz, (CH^CH], 1,28b [s, 9, (CH^C-Ar], 3,93 [m, 2, NIH45 nmr (CDCl3) δ centered at 0.99 [d, 6, J = 7 Hz, (CH ^ CH], 1.28b [s, 9, (CH ^ C-Ar], 3.93 [m, 2 , NIH

en HN-CH-C-), en 5,11 ppm (s, 2, ArCH O). IR (film) 1743 cm., (C=0).and HN-CH-C-), and 5.11 ppm (s, 2, ArCHO). IR (film) 1743 cm @ -1 (C = 0).

Men heeft de werkwijze van dit voorbeeld toegepast voor het bereiden van N-(3-chloor-4-fluorfenyl)valine 50 en N-(3-fluor-4-methylfenyl)valine, die men weer met m-fenoxibenzylbromide heeft laten reageren tot de m-fenoxibenzylester van N-(3-chloor-4-fluorfenyl)valine [MS m/e 427 (M+, 3,2), 200 (100)] en de m-fenoxibenzylester van N-(3-fluor-4-methylfenyl)valine.The method of this example was used to prepare N- (3-chloro-4-fluorophenyl) valine 50 and N- (3-fluoro-4-methylphenyl) valine which was reacted again with m-phenoxibenzyl bromide to the m-phenoxy benzyl ester of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) valine [MS m / e 427 (M +, 3,2), 200 (100)] and the m-phenoxy benzyl ester of N- (3-fluoro-4 methylphenyl) valine.

nmr (CDCI3) δ gecentreerd bij 0,97 [d, 6, J = 7 Hz, CH(CH3)2], 2,11 [d, 3, J = 2 Hz, ) en 5,10 ppm (s, 2, ArCJHgO). IR (ongemengd) 1732 cm'1 (C=0).nmr (CDCI3) δ centered at 0.97 [d, 6, J = 7 Hz, CH (CH3) 2], 2.11 [d, 3, J = 2 Hz,) and 5.10 ppm (s, 2 , ArCJHgO). IR (unmixed) 1732 cm -1 (C = 0).

7 I9ουέI7 I9ουέI

Voorbeeld XVIIExample XVII

Men verhit een mengsel van 5 g p-trifluormethylaniline, 2,25 g α-broomisovaleriaanzuur en 2,0 g kalium-carbonaat 1 uur op 100°C. Na 1,5 uur voegt men 5 ml hexamethylfosforzuurtriamide toe en verhit het mengsel 15 uren op 100°C. Vervolgens giet men het mengsel uit op water en voegt kaliumcarbonaat toe tot 5 een pH van 11. Daarna wast men het mengsel met diethyiether en methyleenchloride, zuurt de waterfase aan tot een pH van 3, wast met diethyiether en concentreert. Het verkregen residu wordt herkristalliseerd uit een mengsel van hexaan en diethyiether, waardoor men N-(4-trifluormethylfenyl)valine verkrijgt, dat men weer met m-fenoxibenzylbromide laat reageren tot de m-fenoxibenzylester van N-(4-trifluormethylfenyl)-valine. MS m/e 443 (M+, 5,9).A mixture of 5 g of p-trifluoromethylaniline, 2.25 g of α-bromoisovaleric acid and 2.0 g of potassium carbonate is heated at 100 ° C for 1 hour. After 1.5 hours, 5 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is added and the mixture is heated at 100 ° C for 15 hours. The mixture is then poured onto water and potassium carbonate is added to a pH of 11. The mixture is then washed with diethyl ether and methylene chloride, the aqueous phase is acidified to a pH of 3, washed with diethyl ether and concentrated. The resulting residue is recrystallized from a mixture of hexane and diethyl ether to yield N- (4-trifluoromethylphenyl) valine, which is reacted again with m-phenoxybenzyl bromide to give the m-phenoxybenzyl ester of N- (4-trifluoromethylphenyl) valine. MS m / e 443 (M +, 5.9).

10 Men laat het zuur, N-(4-trifluormethylfenyl)valine, bij kamertemperatuur, in een mengsel van dimethylfor-mamide en tetrahydrofuran en kaliumcarbonaat met m-fenoxi-a-ethynylbenzylbromide reageren tot de m-fenoxi-a-ethynylbenzylester van N-(4-trifluormethylfenyl)valine. MS m/e 467 (M+, 1,3), 216 (100).The acid, N- (4-trifluoromethylphenyl) valine, is reacted at room temperature in a mixture of dimethylformamide and tetrahydrofuran and potassium carbonate with m-phenoxy-a-ethynyl-benzyl bromide to form the m-phenoxy-a-ethynylbenzyl ester of N- (4-trifluoromethylphenyl) valine. MS m / e 467 (M +, 1.3), 216 (100).

Het zuur, N-(4-fluorfenyl)valine, wordt op de hiervoor beschreven wijze verkregen uit 4-fluoraniline en α-broomisovaleriaanzuur en daarna, op de hiervoor beschreven wijze, reactie met m-fenoxibenzylbromide, 15 waardoor de m-fenoxibenzylester van N-(4-fluorfenyl)valine wordt verkregen. \ | nmr (CDCi3) δ gecentreerd bij 0,90 [m, 6, (CH3)2CHj, 2,0 [m, 1, (CH3)2CH], 3,80 (m, 2, NH en N-CH-C-), n 5,15 ppm (s, 2, ArCHgO). IR (film) 3400 cm·1 (NH). 1 11The acid, N- (4-fluorophenyl) valine, is obtained in the manner described above from 4-fluoroaniline and α-bromoisovaleric acid and then, in the manner described above, reaction with m-phenoxibenzyl bromide to give the m-phenoxybenzyl ester of N - (4-fluorophenyl) valine is obtained. \ | nmr (CDCi3) δ centered at 0.90 [m, 6, (CH3) 2CHj, 2.0 [m, 1, (CH3) 2CH], 3.80 (m, 2, NH, and N-CH-C- ), 5.15 ppm (s, 2, ArCHgO). IR (film) 3400 cm -1 (NH). 1 11

Men laat N-(3-fluorfenyl)valine (bereid door reactie van α-broomisovaleriaanzuur, in een stikstof-atmosfeer en gedurende 3,5 uren, met 3-fluoraniline bij 140 °C) met m-fenoxibenzylbromide in een mengsel 20 van hexamethylfosforzuurtriamide en tetrahydrofuran en kaliumcarbonaat bij kamertemperatuur reageren tot de m-fenoxibenzylester van N-(3-fluorfenyl)valine. MS m/e 393 (M+, 2) 166 (100).N- (3-Fluorophenyl) valine (prepared by reacting α-bromoisovaleric acid, in a nitrogen atmosphere and for 3.5 hours, with 3-fluoroaniline at 140 ° C) with m-phenoxibenzyl bromide in a mixture of hexamethylphosphoric triamide and tetrahydrofuran and potassium carbonate react at room temperature to the m-phenoxybenzyl ester of N- (3-fluorophenyl) valine. MS m / e 393 (M +, 2) 166 (100).

N-(2-chloor-4-methylfenyl)valine wordt op de hiervoor beschreven wijze bereid uit a-broomisovaleriaan-zuur en 2-chloor-4-methylaniline en daarna, op de hiervoor beschreven wijze, reactie met m-fenoxibenzylbromide, waardoor de m-fenoxibenzylester van N-(2-chloor-4-methylfenyl)valine wordt 25 verkregen. MS m/e 423 (M+, 4), 196 (100).N- (2-chloro-4-methylphenyl) valine is prepared in the manner described above from α-bromoisovaleric acid and 2-chloro-4-methylaniline and then, in the manner described above, reaction with m-phenoxibenzyl bromide, whereby the m-phenoxybenzyl ester of N- (2-chloro-4-methylphenyl) valine is obtained. MS m / e 423 (M +, 4), 196 (100).

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

Men voegt aan 1,21 m.mol triethyloxoniumtetrafluorboraat in ongeveer 5 ml methyleenchloride in een stikstofatmosfeer 1,05 m.mol van de m-fenoxibenzylester van N-(4-chioorfenyl)valine toe. Daarna roert men 30 het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur en giet het uit in een mengsel van diethyiether en water. Vervolgens wast men de organische fase met water en een verzadigde oplossing van natriumchlo-ride, droogt boven calciumsulfaat en verwijdert het oplosmiddel. Door preparatieve dunnelaagchromatografie en elueren met een mengsel van 20% diethyiether en hexaan wordt uit het ruwe product de m-fenoxibenzylester van N-ethyl,N-(4-chloorfenyl)valine, MS m/e 437 (M+, 3), 210 (100) verkregen.To 1.01 moles of triethyloxonium tetrafluoroborate in about 5 ml of methylene chloride in a nitrogen atmosphere is added 1.05 moles of the m-phenoxybenzyl ester of N- (4-chlorophenyl) valine. The reaction mixture is then stirred overnight at room temperature and poured into a mixture of diethyl ether and water. The organic phase is then washed with water and a saturated sodium chloride solution, dried over calcium sulfate and the solvent is removed. By preparative thin layer chromatography and eluting with a mixture of 20% diethyl ether and hexane, the m-phenoxy benzyl ester of N-ethyl, N- (4-chlorophenyl) valine, MS m / e 437 (M +, 3), 210 ( 100).

3535

Voorbeeld XIXExample XIX

Men laat N-(4-fluor-2-methylfenyl)valine, bereid uit 4-fluor-2-methylaniline en α-broomisovaleriaanzuur, op de wijze als beschreven in voorbeeld XVI reageren met m-fenoxibenzylbromide, waardoor men de m-fenoxibenzylester van N-(4-fluor-2-methylfenyl)valine, MS m/e 407,2 (M+, 4,5), 180 (100) verkrijgt.N- (4-Fluoro-2-methylphenyl) valine prepared from 4-fluoro-2-methylaniline and α-bromoisovaleric acid is reacted with m-phenoxibenzyl bromide as described in Example XVI to give the m-phenoxybenzyl ester of N- (4-fluoro-2-methylphenyl) valine, MS m / e 407.2 (M +, 4.5), 180 (100).

4040

Voorbeeld XXExample XX

Men voegt aan een mengsel van N-(4-methylfenyl)valine in een mengsel van dimethylformamide en kaliumcarbonaat bij kamertemperatuur, onder roeren m-fenoxi-a-ethynylbenzylbromide toe. Daarna roert men het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur en werkt het op door verdeling tussen water en 45 diethyiether. Vervolgens extraheert men de waterfase tweemaal met diethyiether en wast de samengevoegde etherfasen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogt boven natrium-sulfaat, filtreert en dampt in. Het verkregen concentraat wordt onderworpen aan preparatieve dunnelaagchromatografie en elueren met een mengsel van 10% diethyiether en hexaan, waardoor men de m-fenoxi-a-ethynylbenzylester van N-(4-methylfenyl)valine, MS m/e 413,1 (M+, 3,8), 162,1 (100) verkrijgt.To a mixture of N- (4-methylphenyl) valine in a mixture of dimethylformamide and potassium carbonate at room temperature is added m-phenoxy-α-ethynylbenzyl bromide with stirring. The reaction mixture is then stirred overnight at room temperature and worked up by partition between water and diethyl ether. The aqueous phase is then extracted twice with diethyl ether and the combined ether phases are washed with water and a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting concentrate is subjected to preparative thin layer chromatography and eluting with a mixture of 10% diethyl ether and hexane to give the m-phenoxy-α-ethynyl benzyl ester of N- (4-methylphenyl) valine, MS m / e 413.1 (M +, 3.8), 162.1 (100).

5050

Voorbeeld XXIExample XXI

Volgens de methode van bijvoorbeeld voorbeeld XX laat men a-ethynyl-m-fenoxibenzylbromide en N-(4-chloorfenyl)valine reageren tot de α-ethynyl-m-fenoxibenzylester van N-(4-chloorfenyl)valine, MS m/e 433 (M+, 2,2), 182 (100).For example, according to the method of Example XX, a-ethynyl-m-phenoxibenzyl bromide and N- (4-chlorophenyl) valine are reacted to form the α-ethynyl-m-phenoxy benzyl ester of N- (4-chlorophenyl) valine, MS m / e 433 (M +, 2.2), 182 (100).

1193021 81193021 8

Voorbeeld XXIIExample XXII

Men bereidt volgens de methode van bijvoorbeeld voorbeeld IX N-(2,4-difluorfenyl)valine uit 2,4 difluoraniline en a-broomisovaleriaanzuur. Volgens de methode van voorbeeld XX laat men het N-(2,4-difluorfenyl)valine en m-fenoxibenzylbromide in een mengsel van tetrahydrofuran en hexamethyl fosforzuurtriamide reageren 5 met kaliumcarbonaat tot de m-fenoxibenzylester van N-(2,4-difluortenyl)valine. MS mIe 411 (M+, 3,5), 184 (100).N- (2,4-difluorophenyl) valine is prepared from 2,4 difluoroaniline and α-bromoisovaleric acid according to the method of example IX. Following the method of Example XX, the N- (2,4-difluorophenyl) valine and m-phenoxibenzyl bromide in a mixture of tetrahydrofuran and hexamethyl phosphoric acid triamide are reacted with potassium carbonate to form the m-phenoxy benzyl ester of N- (2,4-difluortenyl) valine. MS mIe 411 (M +, 3.5), 184 (100).

Voorbeeld XXIIIExample XXIII

Men laat N-(2-fluor-4-chloorfenyl)valine en m-fenoxibenzylbromide volgens de methode van voorbeeld XX 10 reageren tot de m-fenoxibenzylester van N-(2-fluor-4-chloorfenyl)valine, MS m/e 427,1 (M+, 4,1), 200 (100). N-(2-fluor-4-chloorfenyl)valine wordt verkregen door het kaliumzout van α-broomisovaleriaanzuur en 2-fluor-4-chlooraniline zonder verdunningsmiddel 2 uren op 130°C te verhitten.N- (2-Fluoro-4-chlorophenyl) valine and m-phenoxibenzyl bromide are reacted according to the method of Example XX 10 to the m-phenoxy benzyl ester of N- (2-fluoro-4-chlorophenyl) valine, MS m / e 427 , 1 (M +, 4.1), 200 (100). N- (2-fluoro-4-chlorophenyl) valine is obtained by heating the potassium salt of α-bromoisovaleric acid and 2-fluoro-4-chloroaniline without diluent at 130 ° C for 2 hours.

Men heeft eveneens de a-cyaan-m-fenoxibenzylester van N-(2-methylfenyl)valine, MS m/e 414,1 (M+, 5,8) bereid uit a-cyaan-m-fenoxibenzylbromide en N-(2-methylfenyl)valine.The α-cyano-m-phenoxybenzyl ester of N- (2-methylphenyl) valine, MS m / e 414.1 (M +, 5.8) was also prepared from α-cyano-m-phenoxybenzyl bromide and N- (2- methylphenyl) valine.

15 De m-fenoxibenzylester van N-(2-methyl-4-chloorfenyl)valine, MS m/e 423,1 (M+, 16,9) werd verkregen uit m-fenoxibenzylbromide en N-(2-methyl-4-chloorfenyl)valine.The m-phenoxy benzyl ester of N- (2-methyl-4-chlorophenyl) valine, MS m / e 423.1 (M +, 16.9) was obtained from m-phenoxy benzyl bromide and N- (2-methyl-4-chlorophenyl ) valine.

Elk van de m-fenoxibenzylesters van N-(4-chloorfenyl)valine en N-(4-methylfenyl)valine wordt volgens de methode van voorbeeld II gemethyleerd tot de m-fenoxibenzylester van N-methyl,N-(4-chloorfenyl)valine, MS m/e 423 (M+) en de m-fenoxibenzylester van N-methyl,N-(4-methylfenyl)valine, MS m/e 403,2 (M+).Each of the m-phenoxybenzyl esters of N- (4-chlorophenyl) valine and N- (4-methylphenyl) valine is methylated according to the method of Example II to the m-phenoxybenzyl ester of N-methyl, N- (4-chlorophenyl) valine , MS m / e 423 (M +) and the m-phenoxybenzyl ester of N-methyl, N- (4-methylphenyl) valine, MS m / e 403.2 (M +).

20 Volgens de methode van voorbeeld V heeft men a-cyaan-m-fenoxibenzyl a-broomisovaleriaat met 4-methoxianiline en 4-methylaniline laten reageren tot de α-cyaan-m-fenoxibenzylester van N-(4-methoxifenyl)valine, MS m/e 430,1 (M+) en N-(4-methylfenyl)valine, MS m/e 414,2 (M+).According to the method of Example V, a-cyano-m-phenoxibenzyl α-bromoisovalerate with 4-methoxianiline and 4-methylaniline was reacted to form the α-cyano-m-phenoxibenzyl ester of N- (4-methoxiphenyl) valine, MS m / e 430.1 (M +) and N- (4-methylphenyl) valine, MS m / e 414.2 (M +).

Door reactie van de α-cyaan-m-fenoxibenzylester van N-(4-chloorfenyl)valine met methyljodide, volgens 25 de methode van voorbeeld II, verkrijgt men de α-cyaan-m-fenoxibenzylester van N-methyl, N-(4-chloorfenyl)valine, MS m/e 448,1 (M+).By reaction of the α-cyano-m-phenoxybenzyl ester of N- (4-chlorophenyl) valine with methyl iodide, according to the method of Example II, the α-cyano-m-phenoxybenzyl ester of N-methyl, N- (4 chlorophenyl) valine, MS m / e 448.1 (M +).

Voorbeeld XXIVExample XXIV

Volgens de methode van voorbeeld XIII verkrijgt men door reactie van m-fenoxibenzylbromide met 30 N-(2-chloorfenyl)valine de m-fenoxibenzylester van N-(2-chloorfenyl)valine, MS m/e 409 (M+).According to the method of Example XIII, the m-phenoxy benzyl ester of N- (2-chlorophenyl) valine, MS m / e 409 (M +) is obtained by reacting m-phenoxybenzyl bromide with 30 N- (2-chlorophenyl) valine.

Volgens de methode van voorbeeld V heeft men 4-trifluormethylaniline met a-cyaan-m-fenoxibenzyl α-broomisovaleriaat laten reageren tot de α-cyaan-m-fenoxibenzylester van N-(4-trifluormethylfenyl)valine, MS m/e 468,2 (M+).Following the method of Example V, 4-trifluoromethylaniline was reacted with α-cyano-m-phenoxibenzyl α-bromo isovalerate to form the α-cyano-m-phenoxibenzyl ester of N- (4-trifluoromethylphenyl) valine, MS m / e 468.2 (M +).

35 Voorbeeld XXV35 Example XXV

Men brengt in een driehalskolf van 100 ml, uitgerust met een toevoegtrechter en terugvloeikoeler, waaraan een water-gasval is bevestigd, 10,08 g (65 m.mol) 2-fluor-4-nitrotolueen. Men vult de toevoegtrechter met 7,0 ml (22,3 g, 138 m.mol) broom en verhit de kolf. Zodra de temperatuur (van het oliebad) 100°C is geworden, voegt men langzaam broom toe, terwijl men de kolf bestraalt met een lamp van 150 Watt. De 40 bromering begint snel zodra de temperatuur is opgelopen tot 160-170°C, waarbij gemakkelijk broom-waterstofzuur wordt ontwikkeld. Na 4 uren beëindigt men het verwarmen. Men werkt het afgekoelde mengsel op door het uit te gieten op ijs en verzadigde natriumbisulfiet en driemaal te extraheren met diethylether. Men wast de samengevoegde organische lagen met een verzadigde oplossing van NaHS03 en eenmaal met een verzadigde oplossing van natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Door filtreren 45 en afdestilleren van het oplosmiddel verkrijgt men 17,0 g van een mengsel van benzalbromide en benzylbro-mide (1,7:1 volgens nmr-analyses). Men suspendeert vervolgens het ruwe materiaal in een hypobromietop-lossing verkregen door mengen van 60 g natriumhydroxide en 20 ml broom in 600 ml water. Vervolgens roert men het mengsel 6 dagen bij kamertemperatuur en filtreert het, waardoor men 2-fluor-4-nitro-a,a,a-tribroomtolueen, dat uit methanol kan worden herkristalliseerd, verkrijgt.10.08 g (65 mole) of 2-fluoro-4-nitrotoluene are placed in a 100 ml three-necked flask equipped with an addition funnel and reflux condenser, to which a water-gas trap is attached. The addition funnel is filled with 7.0 ml (22.3 g, 138 mole) bromine and the flask is heated. Once the temperature (of the oil bath) has reached 100 ° C, bromine is slowly added while the flask is irradiated with a 150 Watt lamp. The bromination starts quickly as soon as the temperature has risen to 160-170 ° C, easily developing hydrobromic acid. Heating is stopped after 4 hours. The cooled mixture is worked up by pouring it on ice and saturated sodium bisulfite and extracting three times with diethyl ether. The combined organic layers are washed with a saturated solution of NaHSO 3 and once with a saturated solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. Filtering and distilling off the solvent yield 17.0 g of a mixture of benzal bromide and benzyl bromide (1.7: 1 by nmr analyzes). The crude material is then suspended in a hypobromite solution obtained by mixing 60 g of sodium hydroxide and 20 ml of bromine in 600 ml of water. The mixture is then stirred at room temperature for 6 days and filtered to give 2-fluoro-4-nitro-α, α, α-tribromotoluene, which can be recrystallized from methanol.

50 Men brengt een mengsel van 8,5 g (22 m.mol) 2-fluor-4-nitro-a,a,a-tribroomtolueen en 4,7 g (26 m.mol) antimoontrifluoride in een kleine kolf uitgerust met een koeler voor destillatiedoeleinden. Daarna verhit men de kolf langzaam en destilleert het mengsel eerst bij atmosferische druk en daarna onder verminderde druk totdat geen materiaal meer overdestilleert. Het verkregen destillaat wordt verdeeld tussen 6N-zoutzuur en diethylether. Vervolgens wast men de organische laag eenmaal met een 6N oplossing van natriumhydroxide 55 en eenmaal met een verzadigde oplossing van natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Door filtreren en afdestilleren van het oplosmiddel verkrijgt men 2-fluor, 4-nitrobenzotrifluoride.50 A mixture of 8.5 g (22 mole) of 2-fluoro-4-nitro-a, a, α-tribromotoluene and 4.7 g (26 mole) of antimony trifluoride is placed in a small flask equipped with a cooler for distillation purposes. The flask is then heated slowly and the mixture is distilled first at atmospheric pressure and then under reduced pressure until no more material distills over. The distillate obtained is partitioned between 6N hydrochloric acid and diethyl ether. The organic layer was then washed once with a 6N solution of sodium hydroxide 55 and once with a saturated solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. Filtration and distillation of the solvent gives 2-fluoro, 4-nitrobenzotrifluoride.

Men voegt aan een oplossing van 20 ml geconcentreerde zoutzuur en 15 ml 95% ethanol 5,0 g)A solution of 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 15 ml of 95% ethanol (5.0 g) is added.

9 I90U£I9 I90U £ I

24 m.mol) 2-fluor-4-nitrobenzotrifluoride toe. Daarna roert men het mengsel en voegt gedurende 30 minuten in porties 20 g (88 m.mol) stannochloride.dihydraat toe. De reactie is exotherm en tijdens het toevoegen houdt men de temperatuur op 60°C. Zodra het toevoegen is voltooid roert men het mengsel nog 30 minuten bij 60°C. Vervolgens koelt men het reactiemengsel af en giet het uit op een mengsel van ijs en 36%’s 5 natriumhydroxide en men extraheert driemalen met diethylether. Men wast de samengevoegde etherlagen nog eenmaal met een verzadigde oplossing van natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Door filtreren en afdestilleren van het oplosmiddel verkrijgt men 4-amino-2-fluorbenzotrifluoride (3-fluor-4-trifluormethylaniline).24 moles) 2-fluoro-4-nitrobenzotrifluoride. The mixture is then stirred and 20 g (88 moles) of stannous chloride dihydrate added in portions over 30 minutes. The reaction is exothermic and the temperature is kept at 60 ° C during the addition. Once the addition is complete, the mixture is stirred at 60 ° C for an additional 30 minutes. The reaction mixture is then cooled and poured onto a mixture of ice and 36% sodium hydroxide and extracted three times with diethyl ether. The combined ether layers are washed once more with a saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Filtration and distillation of the solvent gives 4-amino-2-fluorobenzotrifluoride (3-fluoro-4-trifluoromethylaniline).

Volgens de methode van voorbeeld XVI laat men 3-fluor-4-trifluormethylaniline met het natriumzout van 10 α-broomisovaleriaanzuur reageren tot N-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)valine, waaruit men door verestering de m-fenoxibenzylester van N-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)valine verkrijgt.Following the method of Example XVI, 3-fluoro-4-trifluoromethylaniline is reacted with the sodium salt of 10α-bromoisovaleric acid to N- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) valine, from which the m-phenoxibenzyl ester of N- ( 3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) valine.

Men herhaalt deze methode onder toepassing van 3*fluor-4-nitrotolueen in plaats van 2-fluor-4-nitrotolueen ter bereiding van 2-fluor*4-trifluormethylaniline, dat men omzet in N-(2-fluor-4-trifluormethyl-fenyl)valine en daarna verestert tot de m-fenoxibenzylester van N-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)valine, MS 15 m/e 461,1 (M*).This procedure is repeated using 3 * fluoro-4-nitrotoluene instead of 2-fluoro-4-nitrotoluene to prepare 2-fluoro * 4-trifluoromethylaniline, which is converted into N- (2-fluoro-4-trifluoromethyl-) phenyl) valine and then esterifies to the m-phenoxybenzyl ester of N- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) valine, MS 15 m / e 461.1 (M *).

Voorbeeld XXVIExample XXVI

Men voegt aan een tot -20°C gekoelde oplossing van 3,9 g o-fluoraniline in 50 ml methyleenchloride in een stikstofatmosfeer een oplossing van 35 m.mol 2,4,4,6-tetrabroomcyclohexadiënon in methyleenchloride toe. 20 Na een aantal uren giet men het reactiemengsel uit in een 15%’s oplossing van natriumhydroxide.To a solution of 3.9 g of o-fluoroaniline in 50 ml of methylene chloride in a nitrogen atmosphere cooled to -20 ° C, a solution of 35 mole mol of 2,4,4,6-tetrabromocyclohexadienone in methylene chloride is added. After a few hours, the reaction mixture is poured into a 15% solution of sodium hydroxide.

Vervolgens scheidt men de lagen en schudt de organische fractie met een 15%’s oplossing van natriumhydroxide. Daarna wast men de methyleenchloridefractie uit met een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogt boven calciumsulfaat en dampt in, waardoor men 4-broom-2-fluoraniline verkrijgt.The layers are then separated and the organic fraction is shaken with a 15% solution of sodium hydroxide. The methylene chloride fraction is then washed with a saturated sodium chloride solution, dried over calcium sulfate and evaporated to yield 4-bromo-2-fluoroaniline.

Men voegt aan 1,42 g van het kaliumzout van a-broomisovaleriaanzuur 1,9 g 4-broom-2-fluoraniline toe. 25 Daarna verhit men het mengsel 3,5 uren in een stikstofatmosfeer op 125°C en koelt het vervolgens af tot kamertemperatuur. Dan giet men het reactieproduct uit in 2M-natriumhydroxide en een mengsel van diethylether en chloroform. Vervolgens scheidt men de basische fase af, zuurt deze aan met geconcentreerd zoutzuur, extraheert met diethylether, wast met een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogt boven calciumsulfaat en dampt in, waardoor men N-(4-broom-2-fluorfenyl)valine verkrijgt.1.9 g of 4-bromo-2-fluoroaniline are added to 1.42 g of the potassium salt of α-bromoisovaleric acid. The mixture is then heated in a nitrogen atmosphere at 125 ° C for 3.5 hours and then cooled to room temperature. The reaction product is then poured into 2M sodium hydroxide and a mixture of diethyl ether and chloroform. The basic phase is then separated, acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with diethyl ether, washed with a saturated sodium chloride solution, dried over calcium sulfate and evaporated to yield N- (4-bromo-2-fluorophenyl) valine.

30 Men roert een mengsel van 0,45 g N-(4-broom-2-fluorfenyl)valine, 0,25 g kaliumcarbonaat, 4 ml tetrahydrofuran, 4 ml dimethylformamide en 0,43 g m-fenoxi-a-cyaanbenzylmesylaat 60 uren en giet het daarna uit in water en een mengsel van hexaan en diethylether (9:1). Vervolgens wast men de organische fase met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogt boven calciumsulfaat en dampt in. Ten slotte brengt men het verkregen residu op een preparatieve dunnelaagchromatografiekolom en verkrijgt 35 door eenmaal elueren met een mengsel van 25% methyleenchloride en hexaan en daarna met een mengsel van 30% methyleenchloride en hexaan en verzamelen van de belangrijkste band de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(4-broom-2-fluorfenyl)valine, MS m/e 496 (M+).A mixture of 0.45 g of N- (4-bromo-2-fluorophenyl) valine, 0.25 g of potassium carbonate, 4 ml of tetrahydrofuran, 4 ml of dimethylformamide and 0.43 g of m-phenoxy-α-cyano-benzyl mesylate is stirred for 60 hours. and then pour it into water and a mixture of hexane and diethyl ether (9: 1). The organic phase is then washed with water and a saturated solution of sodium chloride, dried over calcium sulfate and evaporated. Finally, the resulting residue is applied to a preparative thin layer chromatography column and is obtained by eluting once with a mixture of 25% methylene chloride and hexane and then with a mixture of 30% methylene chloride and hexane and collecting the main band the m-phenoxy-a- cyanobenzyl ester of N- (4-bromo-2-fluorophenyl) valine, MS m / e 496 (M +).

Voorbeeld XXVIIExample XXVII

40 Men leidt door 4,9 g (0,0215 mol) N-(4-chloorfenyl)valine in 50 ml 1,4-dioxan langzaam een stroom fosgeengas, terwijl men de oplossing roert. Men koelt de oplossing teneinde de temperatuur van de kamertemperatuur te houden. Zodra de oplossing is verzadigd met fosgeen leidt men geen fosgeen meer in en roert het mengsel in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur. Na 45 uren wordt 2/3 van het dioxan door destilleren bij de verminderde druk van en afzuiginrichting verwijderd. Vervolgens verdunt men het 45 residu met hexaan en laat het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur uitkristalliseren. Daarna filtreert men het verkregen vaste product af en wast het met hexaan, waarbij men er zorg voor draagt dat dit product zo weinig mogelijk wordt blootgesteld aan lucht. Door drogen van het vaste product onder verminderde druk verkrijgt men 3-(4-chloorfenyl)-4-isopropyloxazolidine-2,5-dion, smeltpunt: 137-138 °C.40 A flow of phosgene gas is slowly passed through 4.9 g (0.0215 mol) of N- (4-chlorophenyl) valine in 50 ml of 1,4-dioxane while the solution is stirred. The solution is cooled to maintain the temperature of the room temperature. Once the solution is saturated with phosgene, no more phosgene is introduced and the mixture is stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature. After 45 hours, 2/3 of the dioxane is removed by distillation at the reduced pressure of a suction device. The 45 residue is then diluted with hexane and the reaction mixture is allowed to crystallize overnight at room temperature. The resulting solid product is then filtered off and washed with hexane, taking care to minimize exposure to air. Drying the solid product under reduced pressure gives 3- (4-chlorophenyl) -4-isopropyloxazolidine-2,5-dione, mp: 137-138 ° C.

Men voegt aan een mengsel van 1,7 m.mol m-fenoxibenzaldehyde, 0,5 g 3-(4-chloorfenyl)-4-50 isopropyloxazolideen-2,5-dion en 0,23 g kaliumcyanide in ongeveer 10 ml benzeen, onder roeren, 0,1 g benzyltriethylammoniumchloride toe. Daarna roert men het reactiemengsel 50 uren. Ten slotte werkt menA mixture of 1.7 moles m-phenoxibenzaldehyde, 0.5 g 3- (4-chlorophenyl) -4-50 isopropyloxazolidene-2,5-dione and 0.23 g potassium cyanide in about 10 ml benzene is added to a mixture. while stirring 0.1 g of benzyltriethylammonium chloride. The reaction mixture is then stirred for 50 hours. Finally one works

Ihet reactieproduct op door het op te nemen in diethylether, te wassen met water en verzadigde oplossing van natriumchloride, te drogen boven natriumsulfaat en in te dampen. Het geconcentreerde product wordt op platen aangebracht, waarna men volgens preparatieve dunnelaagchromatografie en elueren met een 55 mengsel van 20% diethylether en hexaan de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(4-chloorfenyl)valine verkrijgt.The reaction product is taken up by taking it up in diethyl ether, washing with water and saturated sodium chloride solution, drying over sodium sulfate and evaporating. The concentrated product is applied to plates and the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (4-chlorophenyl) valine is obtained by preparative thin layer chromatography and eluting with a 55 mixture of 20% diethyl ether and hexane.

Voorbeeld XXVIIIExample XXVIII

Volgens de methode van voorbeeld V laat men 2-fluor-4-chlooraniline met m-fenoxi-a-cyaanbenzyl a-broomisovaleriaat reageren tot de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-fluor-4-chloorfenyl)valine, MS m/e 452 (M+). Eveneens heeft men 2-fluor-4-chlooraniline met het natriumzout van a-broomisovaleriaanzuur 5 laten reageren tot N-(2-fluor-4-chloorfenyl)valine, dat men daarna met m-fenoxi-a-cyaanbenzylbromide of mesylaat verestert.According to the method of Example V, 2-fluoro-4-chloroaniline with m-phenoxy-α-cyanobenzyl α-bromoisovalerate is reacted to form the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (2-fluoro-4-chlorophenyl) valine, MS m / e 452 (M +). Likewise, 2-fluoro-4-chloroaniline was reacted with the sodium salt of α-bromoisovaleric acid 5 to form N- (2-fluoro-4-chlorophenyl) valine, which was then esterified with m-phenoxy-α-cyanobenzyl bromide or mesylate.

Men laat volgens de methode van voorbeeld XII N-(4-chloorfenyl)valine met m-fenylcarbonylbenzyl-bromide of het mesylaat reageren tot de m-fenylcarbonylbenzylester van N-(4-chloorfenyl)valine, MS m/e 421 (M+).N- (4-chlorophenyl) valine with m-phenylcarbonylbenzyl bromide or the mesylate is reacted to the m-phenylcarbonylbenzyl ester of N- (4-chlorophenyl) valine, MS m / e 421 (M +) according to the method of Example XII.

1010

Voorbeeld XXIXExample XXIX

Men laat N-(2-chloor-4-fluorfenyl)valine, N-(4-chloor-3-fluorfenyl)valine en N-(4-broom-2-fluorfenyl)valine volgens de methode van voorbeeld XIV met m-fenoxibenzylbromide reageren tot de m-fenoxibenzylester van 15 N-(2-chloor-4-fluorfenyl)valine, MS m/e 427 (M+); N-(4-chloor-3-fluorfenyl)valine, MS m/e 427 (M+, 200); N-(4-broom-2-fluorfenyl)valine, MS m/e 471 (M+).N- (2-chloro-4-fluorophenyl) valine, N- (4-chloro-3-fluorophenyl) valine and N- (4-bromo-2-fluorophenyl) valine are left according to the procedure of Example XIV with m-phenoxibenzyl bromide reacting to the m-phenoxybenzyl ester of 15 N- (2-chloro-4-fluorophenyl) valine, MS m / e 427 (M +); N- (4-chloro-3-fluorophenyl) valine, MS m / e 427 (M +, 200); N- (4-bromo-2-fluorophenyl) valine, MS m / e 471 (M +).

Volgens de methode van voorbeeld XXVII worden de m-fenoxi*a-cyaanbenzylester van N-(4-chloor-3-fluorfenyl)valine, MS m/e 452 (M+) en de n-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-fluor-4-methylfenyl)valine, 20 MS m/e 432 (M+) bereid uit N-(4-chloor-3-fluorfenyl)valine en N-(2-fluor-4-methylfenyl)valine en m-fenoxi-a-cyaanbenzylmesylaat of bromide. De uitgangsmaterialen worden verkregen door reactie van respectievelijk I 4-chloor-3-fluoraniline en 2-fluor-4-methylaniline met het kaliumzout van a-broomisovaleriaanzuur.According to the method of Example XXVII, the m-phenoxy-α-cyano-benzyl ester of N- (4-chloro-3-fluorophenyl) valine, MS m / e 452 (M +) and the n-phenoxy-α-cyano-benzyl ester of N- ( 2-fluoro-4-methylphenyl) valine, 20 MS m / e 432 (M +) prepared from N- (4-chloro-3-fluorophenyl) valine and N- (2-fluoro-4-methylphenyl) valine and m-phenoxy -a-cyano-benzyl mesylate or bromide. The starting materials are obtained by reacting 1-4-chloro-3-fluoroaniline and 2-fluoro-4-methylaniline with the potassium salt of α-bromoisovaleric acid, respectively.

Men besproeit jonge lima-bonenbladeren (in water), geïnfecteerd met 50 volwassen Tetranychus urticae, tot afdruipen met de (m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-fenylvaline die in een waterige drager, die 0,025% 25 Tween 20 (polyoxiethyleen (20) sorbitanmonolauraat) en 0,1% van een bevochtigend middel bevat, tot drie verschillende concentraties is verdund. Daarna houdt men de behandelde bladeren op een temperatuur van 24°C en belicht ze 16 uren gedurende 2 dagen. Daarna worden de volwassen, levende mijten geteld en, ter verkrijging van het aantal aangetaste mijten, van het oorspronkelijke, totale aantal afgetrokken, hetgeen wordt uitgedrukt als een percentage van het totaal. Een correctie wordt aangebracht voor eventuele 30 mortaliteit bij de controlegroep volgens de formule van Abbott. De verbinding heeft een LC50-waarde kleiner dan 0,1%.Young lima bean leaves (in water) infected with 50 adult Tetranychus urticae are dripped with the (m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N-phenylvaline contained in an aqueous vehicle containing 0.025% Tween 20 (polyoxiethylene (20)). ) sorbitan monolaurate) and 0.1% of a wetting agent, diluted to three different concentrations, then the treated leaves are kept at a temperature of 24 ° C and exposed for 16 hours for 2 days, then the adult live mites are counted and, to obtain the number of infested mites, subtracted from the original total number, which is expressed as a percentage of the total.A correction is made for any mortality in the control group according to Abbott's formula. LC50 value less than 0.1%.

Men behandelt afzonderlijke fava-bonenbladeren met de m-fenoxibenzylester van N-fenyl-N-methylvaline, die in aceton met 0,025% Tween 20 en 0,1% van een bevochtigend middel tot drie verschillende concentraties is verdund. Daarna laat men de bladeren 2 uur drogen en infecteert ze daarna met 10 volwassen Aphis 35 Fabae die afgesloten op het boven oppervlak van de bladeren worden gehouden. Vervolgens houdt men de behandelde bladeren 48 uren op 24°C en belicht ze gedurende 16 uren. Het effect wordt uitgedrukt als het aantal dode luizen berekend als percentage van het totale aantal. Dit wordt eventueel gecorrigeerd voor de mortaliteit onder de controleluizen, volgens de formule van Abbott. De verbinding heeft een LC50-waarde kleiner dan 0,05%.Individual fava bean leaves are treated with the m-phenoxybenzyl ester of N-phenyl-N-methylvaline diluted in acetone with 0.025% Tween 20 and 0.1% of a wetting agent to three different concentrations. The leaves are then allowed to dry for 2 hours and then infected with 10 adult Aphis 35 Fabae which are kept sealed on the top surface of the leaves. The treated leaves are then kept at 24 ° C for 48 hours and exposed for 16 hours. The effect is expressed as the number of dead lice calculated as a percentage of the total number. This may be corrected for control lice mortality, according to Abbott's formula. The compound has an LC50 value of less than 0.05%.

40 Men anesthetiseert vijftien 72 uur oude, volwassen, vrouwelijke Musea domestica L. met diethylether-damp. Daarna behandelt men ze met 1 μΙ van de m-fenoxibenzylester van N-(p-methylfenyl)valine die in aceton tot drie verschillende concentraties is verdund en wel door aanbrengen op het rugoppervlak van de prothorax. Men houdt ze gedurende 16 uren op 25°C in een houder gevuld met met melk verzadigde katoen, waarbij men ze gedurende 24 uren belicht. Het effect wordt uitgedrukt als het aantal dode dieren 45 berekend als percentage van het totale aantal, eventueel gecorrigeerd voor de mortaliteit onder de controledieren volgens de formule van Abbott. De verbinding heeft een LC^-waarde kleiner dan 0,01%.40 Fifteen 72-hour-old, adult female Museums Domestica L. are anesthetized with diethyl ether vapor. They are then treated with 1 μΙ of the m-phenoxibenzyl ester of N- (p-methylphenyl) valine diluted in acetone to three different concentrations by application to the back surface of the prothorax. They are kept for 16 hours at 25 ° C in a container filled with milk-saturated cotton and exposed for 24 hours. The effect is expressed as the number of dead animals 45 calculated as a percentage of the total number, possibly corrected for mortality among the control animals according to Abbott's formula. The compound has an LC 2 value less than 0.01%.

Men dompelt in een mengsel van 45 mg van een bevochtigbaar poeder [Attaclay (attapulgiet; 60%), Marasperse N-22 (amionogeen dispergeermiddel; 26,7%) en Igepon T-77 (natrium-N-methyl-N-oleyltauraat; 13,3%)] en 0,5 ml water, die drie verschillende concentraties van de m-fenoxibenzylester van N-(p-50 chloorfenyl)valine bevat, vijftien gevoede poppen van teken (Ornithodoros nymph I). Men houdt de behandelde poppen 7 dagen op filtreerpapier bij een temperatuur van 28°C, een relatieve vochtigheid van 64% en een bestraling van 16 uren en bekijkt ze daarna. Indien nodig voert men een correctie voor de mortaliteit in de controlegroep, onder toepassing van de formule van Abbott, uit. De LCS0-waarde van de verbinding was kleiner dan 0,01%, 55 Men behandelt twee groepen van 10 0-24 uur oude Heliothis virescens larven in de derde ontwikkelingsfase met 1 μΙ van de m-fenoxibenzylester van N-(p-methylfenyl)valine in aceton, met drie verschillende concentraties, door deze verbinding op de rugzijde van de borstkas aan te brengen. Twee groepen vanIt is immersed in a mixture of 45 mg of a wettable powder [Attaclay (attapulgite; 60%), Marasperse N-22 (amionic dispersant; 26.7%) and Igepon T-77 (sodium N-methyl-N-oleyl taurate; 13.3%)] and 0.5 ml of water containing three different concentrations of the m-phenoxibenzyl ester of N- (p-50 chlorophenyl) valine, fifteen fed pupae of ticks (Ornithodoros nymph I). The treated dolls are kept on filter paper at a temperature of 28 ° C, a relative humidity of 64% and an irradiation of 16 hours for 7 days and then viewed. If necessary, an adjustment for mortality in the control group, using the Abbott formula, is made. The LCS0 value of the compound was less than 0.01%. 55 Two groups of 10 0-24 hour old Heliothis virescens larvae in the third development phase are treated with 1 μΙ of the m-phenoxibenzyl ester of N- (p-methylphenyl) valine in acetone, at three different concentrations, by applying this compound to the back of the chest. Two groups of

Claims (2)

11 I93U£I eveneens 10 larven wordt op overeenkomstige wijze met 1 μΙ aceton als controle behandeld. Men houdt de larven 72 uren bij 25°C afzonderlijk in kunststofbekers van 30 ml voorzien van een synthetisch medium en belicht gedurende 16 uren. Na 72 uren berekent men het aantal dode larven als percentage van het totale aantal oorspronkelijk behandelde en corrigeert eventueel voor de mortaliteit in de controlegroepen met de 5 formule van Abbott. De l_C50-waarde van de verbinding is minder dan 0,5%. Men heeft elk van de hierna vermelde verbindingen toegepast voor het behandelen van luizen (volwassen Aphis fabae), onder toepassing van de hiervoor beschreven methode. Elk van deze verbindingen heeft een LC50-waarde kleiner dan 15 delen per miljoen (ppm). de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-chloor-4-trifluormethylfenyl)valine 10 de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)valine de m-fenoxibenzylester van N-{2-fluor-4-trifluormethylfenyl)valine en de m-fenoxibenzylester van N-(4-trifluormethylfenyl)valine. Men bereidt een verdunde emulsie in water onder toepassing van de m-fenoxibenzylester van N-(4-trifluormethylfenyl)valine (51,3%) en gebruikelijke emulgeermiddelen Atlox 3404F (een alkylarylsulfaat; 3%), 15 Atlox 3402F (een alkylarylsulfaat; 3%) en Tenneco 500-100 (een copolymeer van chlooretheen en etheenester van azijnzuur; 42,7%), en brengt deze verdunning op de hiervoor beschreven wijze op Tetranychus urticae. De LCS0-waarde was kleiner dan 10 ppm. Men heeft de hieronder vermelde verbindingen toegepast voor het behandelen, volgens de hiervoor beschreven methode, van poppen van teken (Ornithodoros nymph I), waarbij LC^-waarden kleiner dan 20 15 ppm. werden verkregen. de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-chloor-4-trifluormethylfenyl)valine de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)valine de m-fenoxi-a-metylbenzylester van N-(4-chloorfenyl)valine de m-fenoxi-a-ethynylbenzylester van N-(4-chloor-2-fluorfenyl)valine 25 de m-fenoxi-a-ethynylbenzylester van N-(3-fluor-4-methylfenyl)valine de m-fenoxi-a-ethynylbenzylester van N-(2-fluor-4-methylfenyl)valine de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-fluor-4-methylfenyl)valine en de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(4-chloor-2-fluorfenyl)valine. Elk van de hieronder vermelde verbindingen werd onder toepassing van de hiervoor beschreven i30 methode aangebracht op Heliothis virescens larven, waarbij LC^-waarden kleiner dan 0,1% werden verkregen. de m-fenoxibenzylester van N-(4-chloor-2-fluorfenyl)valine de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(4-chloor-2-fluorfenyl)valine, de m-fenoxibenzylester van N-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)valine, 35 de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(4-broom-2-fluorfenyl)valine, de m-fenoxibenzylester van N-(2-chloor-4-trifluormethylfenyl)valine, de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)valine, de m-fenoxi-a-cyaanbenzylester van N-(2-chloor-4-trifluormethylfenyl)valine en de m-fenoxibenzylester van N-(2-fluor-4-methylfenyl)valine. 1. a-Gesubstitueerde-(a'-gesubstitueerde)-isovaleriaanzuur-3'-fenoxibenzylesters met pesticide werking, 45 gekenmerkt door formule 1 waarin waterstof, methyl of ethyl voorstelt, Ra waterstof, cyaan of ethynyl voorstelt, Y waterstof, fluor, chloor of methyl voorstelt, Z waterstof, fluor, chloor, broom, trifluormethyl, CV4alkyl, C^alkoxi of C^alkylthio voorstelt alsmede de zouten daarvan met sterk anorganische en organische zuren.11 I93U £ I also 10 larvae are treated in a corresponding manner with 1 μΙ acetone as a control. The larvae are kept separately in 25 ml plastic beakers with a synthetic medium at 25 ° C for 72 hours and exposed for 16 hours. After 72 hours, the number of dead larvae is calculated as a percentage of the total number originally treated and, if necessary, corrects for the mortality in the control groups with the Abbott formula. The l_C50 value of the compound is less than 0.5%. Each of the compounds listed below has been used to treat lice (adult Aphis fabae), using the method described above. Each of these compounds has an LC50 value of less than 15 parts per million (ppm). the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (2-chloro-4-trifluoromethylphenyl) valine 10 the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) valine the m-phenoxybenzyl ester of N- {2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) valine and the m-phenoxybenzyl ester of N- (4-trifluoromethylphenyl) valine. A dilute emulsion in water is prepared using the m-phenoxibenzyl ester of N- (4-trifluoromethylphenyl) valine (51.3%) and conventional emulsifiers Atlox 3404F (an alkyl aryl sulfate; 3%), Atlox 3402F (an alkyl aryl sulfate; 3 %) and Tenneco 500-100 (a copolymer of chloroethene and ethylene ester of acetic acid; 42.7%), and apply this dilution to Tetranychus urticae as described above. The LCS0 value was less than 10 ppm. The compounds listed below have been used to treat, according to the method described above, tick pupae (Ornithodoros nymph I), wherein LC 2 values are less than 20 ppm. were obtained. the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (2-chloro-4-trifluoromethylphenyl) valine the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) valine the m-phenoxy-α-methylbenzyl ester of N- (4-chlorophenyl) valine the m-phenoxy-a-ethynylbenzyl ester of N- (4-chloro-2-fluorophenyl) valine the m-phenoxy-a-ethynylbenzyl ester of N- (3-fluoro-4-methylphenyl ) valine the m-phenoxy-α-ethynylbenzyl ester of N- (2-fluoro-4-methylphenyl) valine the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (2-fluoro-4-methylphenyl) valine and the m-phenoxy α-cyanobenzyl ester of N- (4-chloro-2-fluorophenyl) valine. Each of the compounds listed below was applied to Heliothis virescens larvae using the above-described 30 method, yielding LC 2 values less than 0.1%. the m-phenoxy benzyl ester of N- (4-chloro-2-fluorophenyl) valine the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (4-chloro-2-fluorophenyl) valine, the m-phenoxy benzyl ester of N- (2-fluorine -4-trifluoromethylphenyl) valine, the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (4-bromo-2-fluorophenyl) valine, the m-phenoxybenzyl ester of N- (2-chloro-4-trifluoromethylphenyl) valine, the m -phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) valine, the m-phenoxy-α-cyanobenzyl ester of N- (2-chloro-4-trifluoromethylphenyl) valine and the m-phenoxybenzyl ester of N- ( 2-fluoro-4-methylphenyl) valine. 1. a-Substituted- (a'-substituted) -isovaleric acid-3'-phenoxybenzyl esters with pesticidal activity, characterized by formula 1 wherein hydrogen represents methyl, or ethyl, Ra represents hydrogen, cyano or ethynyl, Y represents hydrogen, fluorine, chlorine or methyl represents Z represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, CV 4 alkyl, C 1 alkoxy or C 1 alkylthio and the salts thereof with highly inorganic and organic acids. 2. Preparaat met pesticide werking, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens conclusie 1 en 50 gebruikelijke dragers en/of hulpmiddelen bevat. Hierbij 1 blad tekeningPreparation with pesticidal action, characterized in that it contains a compound according to claim 1 and 50 conventional carriers and / or auxiliaries. Hereby 1 sheet drawing