NL1028664C2 - Sulfonamideverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten. - Google Patents

Sulfonamideverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten. Download PDF

Info

Publication number
NL1028664C2
NL1028664C2 NL1028664A NL1028664A NL1028664C2 NL 1028664 C2 NL1028664 C2 NL 1028664C2 NL 1028664 A NL1028664 A NL 1028664A NL 1028664 A NL1028664 A NL 1028664A NL 1028664 C2 NL1028664 C2 NL 1028664C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
phenyl
amino
benzenesulfonyl
chloro
acetamide
Prior art date
Application number
NL1028664A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028664A1 (nl
Inventor
Michael Aaron Brodney
Karen Jean Coffman
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1028664A1 publication Critical patent/NL1028664A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028664C2 publication Critical patent/NL1028664C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Sulfonamideverbindingen voor de behandeling van neurodege-5 neratieve ziekten
Kruisverwijzing naar .een gerelateerde aanvrage
De onderhavige aanvrage roept de voorrang in van U.S.S.N. 60/558.660, ingediend op 1 april 2004, welke pu-10 blicatie in z'n geheel door verwijzing in deze beschrijving wordt opgenomen.
Gebied van de uitvinding 15 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de be handeling van neurodegeneratieve en/of neurologische ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, in zoogdieren waaronder mensen. Deze uitvinding heeft ook betrekking op het remmen in zoogdieren, waaronder mensen, van de productie 20 van Αβ-peptiden die bij kunnen dragen in de vorming van neurologische afzettingen van het amyloïdeiwit. Meer in het bijzonder heeft deze uitvinding betrekking op sulfonamideverbindingen, farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen omvatten en werkwijzen die dergelijke verbin-25 dingen gebruiken, dat wil zeggen voor de behandeling van neurodegeneratieve en/of neurologische ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, die gerelateerd zijn aan de productie van het Αβ-peptide.
30 Achtergrond van de uitvinding
Dementie wordt veroorzaakt door een breed scala aan I ..verschillende pathologische processen. De meest gebruike- j lijke pathologische processen die dementie veroorzaken, I 35 zijn de ziekte van Alzheimer (AD), amyloïde angiopathie in
j de hersenen (CAA) en door prionen gemedieerde ziekten. AD
•i l treft bijna de helft van alle mensen boven 85 jaar, het- t 1028664-
• I
f t * 2 geen het snelst groeiende gedeelte van de bevolking van de: Verenigde Staten is. Als zodanig wordt verwacht dat het aantal AD-patiënten in de Verenigde Staten zal stijgen van ongeveer 4 miljoen tot ongeveer 14 miljoen in het midden 5 van de volgende eeuw.
De behandeling van AD is gewoonlijk de steun die gevormd wordt door de aandacht van een familielid. Er is aangetoond dat gestimuleerde regelmatige geheugenoefeningen het geheugenverlies vertragen maar niet stoppen. Enke-10 le geneesmiddelen, bijvoorbeeld Aricept™, voorzien in behandeling van AD.
Een kenmerk van AD is de ophoping in de hersenen van extracellulaire onoplosbare afzettingen, die amyloïde plaques genoemd worden, en abnormale laesies binnen neuronale 15 cellen die neurofibrillaire vezelkluwens genoemd worden.
Verhoogde vorming van plaques wordt in verband gebracht j met een verhoogd risico op AD. De aanwezigheid van amyloïde plaques samen met neurofibrillaire vezelkluwens is inderdaad de basis voor de definitieve pathologische diagno-20 se van AD.
De belangrijkste bestanddelen van amyloïde plaques zijn de amyloïde AB-peptiden, ook Αβ-peptiden genoemd, die bestaan uit verschillende eiwitten van 38, 40, 42 of 43 aminozuren en die respectievelijk ABi_38- , ABi-4o“ , Αβι-42- en 25 ABi-43- peptiden genoemd worden. Er wordt verondersteld dat AB-peptiden afbraak van zenuwcellen veroorzaken, gedeeltelijk omdat ze in vitro en in vivo toxisch zijn voor neuronen .
De AB-peptiden zijn afgeleid van grotere amyloïdvoor-30 lopereiwitten (APP-eiwitten), die bestaan uit vier eiwitten die 695, 714, 751 of 771 aminozuren bevatten en die respectievelijk APP695, ΑΡΡ7ι4, APP751 en APP771 genoemd worden. Er wordt verondersteld, dat proteasen de AB-peptiden produceren door het afsplitsen van specifieke aminozuurse-35 quenties van de verscheidene APP-eiwitten. De proteasen worden "secretasen" genoemd omdat de AB-peptiden die ze produceren door cellen uitgescheiden worden in de extra- > 1 3 cellulaire omgeving. Deze secretasen worden genoemd naar-de splitsingen die ze maken om de Αβ-peptiden te produceren. Het secretase dat het aminoterminale einde van de Αβ-peptiden vormt wordt het beta-secretase genoemd. Het se-5 cretase dat het carboxyterminale einde van de Αβ-peptiden vormt wordt het gamma-secretase genoemd.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen die de productie van Αβ-peptide remmen, op farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen om-i 10 vat en op werkwijzen voor het gebruik van dergelijke ver bindingen om neurodegeneratieve en/of neurologische ziekten te behandelen.
Samenvatting van de uitvinding 15
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met Formule I
(R,)m ° 20 Ak ,sr nh2 fol o 2 5 ^2)n waarin R1 en R2 elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn ! uit -H, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, Ci-C8-alkoxy, C2-C8- 30 alkenoxy, Ci-C8-hydroxyalkyl, C2-Ce-hydroxyalkenyl, -halo-; geen, -CN, -N02, - (CH2) qNC (=0) R6, - (CH2) qC (=0) OR5, | - (CH2)qC (=0)NR6R7, - (CH2)qNR6R7, C3-C8-cycloalkyl en C5-C8- j cycloalkenyl, waarin R1 en R2 elk eventueel onafhankelijk | van elkaar gesubstitueerd zijn met één tot drie substitu- j 35 enten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -Cj-Ce- i alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -halogeen en -OH;
J
4 R3 een groep is met de Formule II of de Formule III,' elk zoals in het onderstaande is weergegeven
II
Y
10 *-<
B
III
• 15 waarin B afwezig is of gekozen is uit Ci-C8-alkyleen en C2-C4-alkenyleen; D gekozen is uit Ci-Ce-alkyl, C3-Ci0-cycloalkyl, -((3-10-ledig) heterocycloalkyl) en (5-7-ledig) heteroaryl); 20 X, Y en Z elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -H, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, Ci-C8-alkoxy, C2-C8-alkenoxy, Ci-C8-hydroxyalkyl, C2-C8-hydroxyalkenyl, -halogeen, -OH, -CN, -N02, -{CH2)q-NR7R8, - (CH2) q-NHC (=0) R9, - (CH2) q-C (=0) R9, - (CH2)q-C<=0)NR7R8, - (CH2) q-C (=0) OR9, 25 - (CH2)q-S02R9, -S (Ci-C8-alkyl), C3-C8-cycloalkyl, -(CH2)q- ((3-10-ledig) heterocycloalkyl), - (CH2) q-(C6-Ci4-aryl) , - (CH2) q- ( (4-10-ledig) heteroaryl) en - (CH2) q-(C6-Ci4-aryloxy); waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van 30 elkaar gesubstitueerd zijn met één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, Ci-C8-alkoxy, C2-C8-alkenoxy, Ci-C8-hydroxy-alkyl, C2-C8-hydroxyalkenyl, -halogeen, -OH en -CN; en waarin die alkoxysubstituent van X, Y en Z eventu-35 eel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd is met één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, bij voorkeur -F; I .· * 5 R5, R6, R7, R8 en R9 elk onafhankelijk van elkaar geko-' zen zijn uit -H, Ci-Ci2-alkyl, C2-Ci2-alkenyl, C3-C10-cycloalkyl, Cs-Cio-cycloalkenyl, C5-Ci3-bicycloalkyl, C7-C13-bicycloalkenyl, (3-10-ledig) heterocycloalkyl, Cö-Cn-aryl 5 en (5-8-ledig) heteroaryl; waarin NR6R7 of NR7R8 in elk geval eventueel onafhankelijk een (3-8-ledig) heterocycloalkyl kunnen vormen; m 0, 1, 2 of 3 is; n 0, 1, 2 of 3 is; 10 q 0, 1 of 2 is; of de farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen.
De verbindingen met Formule I kunnen optische centra bezitten en kunnen daardoor voorkomen in verschillende 15 enantiomere en diastereomere configuraties. De onderhavige uitvinding omvat alle enantiomeren, diastereomeren en andere stereo-isomeren van dergelijke verbindingen met Formule I, alsmede racemische verbindingen en racemische mengsels en andere mengsels van stereo-isomeren daarvan.
20 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met Formule I omvatten de zuuradditie- en baseadditiezou-ten daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten, 25 maar zijn niet beperkt tot, de acetaat-, adipaat-, aspar- taat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbonaat/carbonaat-, bi-sulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, cycla-maat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glucep-taat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorofosfaat-, hi-30 benzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, ma-leaat-, malonaat-, mandelaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffos-35 faat/diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, salicylaat-, sa- charaat-, stearaat-, succinaat-, sulfonaat-, stannaat-, tartraat-, tosylaat-, trifluoracetaat- en xinofoaatzouten.
6
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot de aluminium-, arginine-, benzathi-ne-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glyci-5 ne-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
Zie voor een overzicht van geschikte zouten: Handbook 10 of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and üse door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met Formule I kunnen worden bereid volgens één of meer van de volgende drie.werkwijZen: 15 (i) door het in reactie brengen van de verbinding met
Formule I met het gewenste zuur of de gewenste base; (ii) door het verwijderen van een zuur- of baselabiele beschermgroep van een geschikte voorloper van de 20 verbinding met Formule I, of door ringopening van een geschikte cyclische voorloper, bijvoorbeeld een lacton of lactam, waarbij het gewenste zuur of de gewenste base gebruikt wordt; of (iii) door het omzetten van één zout van de verbinding 25 met Formule I in een ander zout door reactie met een geschikt zuur of een geschikte base of met een geschikte ionenwisselingskolom.
Alle drie reacties worden doorgaans uitgevoerd in oplossing. Het verkregen zout kan neerslaan en worden geïso-30 leerd door filtratie of kan worden verkregen door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisering in het verkregen zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet-geïoniseerd.
De verbindingen van de uitvinding kunnen voorkomen in 35 een scala van vaste toestanden die uiteenlopen van volledig amorf tot volledig kristallijn. 'De term 'amorf' verwijst naar een toestand waarin het materiaal op moleculair 7 niveau geen ordening over langere afstand bezit en waarbij' het afhankelijk van de temperatuur de fysische eigenschappen van een vaste stof of van een vloeistof kan vertonen. Dergelijke materialen geven doorgaans geen onderscheidbare 5 patronen bij röntgendiffractie en worden hoewel ze de eigenschappen van een vaste stof bezitten formeel beter beschreven als vloeistof. Bij verwarming treedt een verandering van vaste naar vloeibare eigenschappen op die gekenmerkt wordt door een verandering van aggregatietoestand, 10 doorgaans van de tweede orde (' glasovergang') . De term 'kristallijn' verwijst naar een vaste toestand waarin het materiaal op moleculair niveau een regelmatig geordende interne structuur bezit en waarbij bij röntgendiffractie een onderscheidbaar patroon met gedefinieerde pieken ver-15 kregen wordt. Als dergelijke materialen voldoende verwarmd worden zullen ze ook de eigenschappen van een vloeistof vertonen, maar de verandering van vaste stof naar vloeistof wordt gekenmerkt door een faseovergang, doorgaans van de eerste orde ('smeltpunt').
20 De verbindingen van de uitvinding kunnen voorkomen in ongesolvateerde en gesolvateerde vormen. De term 'solvaat' wordt in deze beschrijving gebruikt om een moleculair complex dat de verbinding van de uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoor-25 beeld ethanol, omvat, te beschrijven. De term 'hydraat' wordt gebruikt als dat oplosmiddel water is.
Een momenteel geaccepteerd classificatiesysteem voor organische hydraten is één dat hydraten op een geïsoleerde plaats, kanaalhydraten en aan metaalionen gecoördineerde 30 hydraten definieert - zie Polymorphism in Pharmaceutical Solids door K.R. Morris (Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hydraten op een geïsoleerde plaats zijn hydraten waarbij de watermoleculen geïsoleerd zijn en geen direct contact met elkaar hebben op een andere wijze dan via tus-35 senliggende organische moleculen. In kanaalhydraten bevinden de watermoleculen zich in een kanaalrooster waarin ze zich naast andere watermoleculen bevinden. In aan metaali- 8 onen gecoördineerde hydraten zijn de watermoleculen gebon-·' den aan het metaalion^
Indien het oplosmiddel of het water sterk gebonden is zal het complex een goed gedefinieerde stoichiometrie be-5 zitten, onafhankelijk van de vochtigheid. Indien echter het oplosmiddel of het water zwak gebonden is, zoals in kanaalsolvaten en in hygroscopische verbindingen, zal het gehalte water/oplosmiddel afhankelijk zijn van de vochtigheid en de omstandigheden bij droging. In dergelijke ge-10 vallen zal niet-stoichiometrie de norm zijn.
De uitvinding omvat ook meercomponentcomplexen (anders dan zouten en solvaten) waarin het geneesmiddel en ten minste één ander bestanddeel aanwezig zijn in stoichi-ometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Com-15 . plexen van dit type omvatten, maar zijn niet beperkt tot, clathraten (geneesmiddel/gastheer-insluitingscomplexen) en co-kristallen. De laatste worden doorgaans gedefinieerd als kristallijne complexen van neutrale moleculaire bestanddelen die aan elkaar gebonden zijn door niet-20 covalente interacties, maar kunnen ook een complex van een neutraal molecuul met een zout zijn. Co-kristallen kunnen worden bereid door smeltkristallisatie, door herkristalli-satie uit oplosmiddelen of door het fysisch met elkaar malen van de componenten - zie Chem. Commun. 17, 1889-1896, 25 door O. Almarsson en M.J. Zaworotko (2004). Voor een algemeen overzichtsartikel over meercomponentcomplexen zie J. Pharm. Sci. 64 (8), 1269-1288, door Haleblian (augustus 1975).
De verbindingen van de uitvinding kunnen bij bloot-30 stelling aan geschikte omstandigheden ook in een mesomorfe toestand (mesofase of vloeibaar kristal) voorkomen. De mesomorfe toestand is een intermediaire toestand tussen de werkelijk kristallijne toestand en de werkelijk vloeibare toestand (zowel gesmolten als oplossing). Mesomorfie die 35 het gevolg is van een verandering in temperatuur wordt beschreven als 'thermotroop' en die welke het resultaat is van toevoeging van een tweede component zoals water of een * 9 ander oplosmiddel wordt beschreven als 'lyotroop'. Verbindingen die het vermogen bezitten om lyotrope mesofasen te vormen worden beschreven als 'amfifiel' en bestaan uit moleculen die een ionische (zoals -COO“Na+, —COO”K+of -SO3" 5 Na+) of een niet-ionische (zoals -N~N+(CH3) 3) kopgroep bezitten. Zie voor meer informatie: Crystals and the Polari- zing Microscope door N.H. Hartshorne en A. Stuart, 4e editie (Edward Arnold, 1970).
In het onderstaande omvatten alle verwijzingen naar 10 verbindingen met Formule I verwijzingen naar zouten, sol-vaten, meercomponentcomplexen en vloeibare kristallen daarvan en naar solvaten, meercomponentcomplexen en vloeibare kristallen van zouten daarvan.
De verbindingen van de uitvinding omvatten verbiridin-15 gen met Formule I zoals in het bovenstaande is gedefini eerd, waaronder alle polymorfen en kristalvormen daarvan, prodrugs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals in het onderstaande is gedefinieerd en isotoopgemerkte verbindingen met Formu-20 le I.
Tenzij anders is aangegeven betekent de term ''B is afwezig'' zoals deze in deze beschrijving wordt gebruikt, een directe binding tussen de stikstof en de andere groepen (bijvoorbeeld -N-D).
25 Tenzij anders is aangegeven omvat de term ''halo geen'' zoals deze in deze beschrijving wordt gebruikt, F, Cl, Br en I.
Tenzij anders is aangegeven omvat de term ''alkyl'' zoals deze in deze beschrijving wordt gebruikt, verzadigde 30 monovalente koolwaterstofgroepen met een onvertakte of vertakte rest. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl en t-butyl.
Tenzij anders is aangegeven omvat de term ''alkenyl'' 35 zoals deze in deze beschrijving wordt gebruikt, alkylgroepen met ten minste één dubbele koolstof-koolstofbinding, waarin alkyl is zoals in het bovenstaande is gedefinieerd.
10
Voorbeelden van alkenyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethenyl en propenyl.
Tenzij anders is aangegeven omvat de term 1'alky- l.een' ' zoals deze in deze beschrijving wordt gebruikt, 5 verzadigde, divalente koolwaterstofgroepen, dat wil zeggen in het algemeen aanwezig als een bruggroep tussen twee andere groepen met onvertakte of vertakte groepen. Voorbeelden van alkyleengroepen omvatten -CH2- (methyleen); -CH2- CH2- (ethyleen) , -CH2-CH2-CH2- (propyleen), -CH(CH3)CH2- 10 (isopropyleen), etc.
Tenzij anders is aangegeven omvat de term ''alkeny-leen'' zoals deze in deze beschrijving wordt gebruikt, divalente koolwaterstofgroepen met ten minste één dubbele koolstof-koolstofbinding en kan deze onvertakte en vertak-15 te alkenyleengroepen omvatten zoals ethenyleen. Alkeny-leengroepen zijn in het algemeen aanwezig als een bruggroep tussen twee andere groepen.
Tenzij anders is aangegeven omvat de term ''cyclo-alkyl'1 zoals deze in deze beschrijving wordt gebruikt, 20 niet-aromatische verzadigde cyclische alkylgroepen, waarin alkyl is zoals in het bovenstaande is gedefinieerd. Voorbeelden van cycloalkyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl. "Bicycloalkyl"- en "tricycloalkyl"-groepen 25 zijn niet-aromatisché verzadigde carbocyclische groepen die bestaan uit respectievelijk twee of drie ringen, waarbij die ringen ten minste één koolstofatoom delen. Tenzij anders is aangegeven omvatten bicycloalkylgroepen ten behoeve van de onderhavige uitvinding spirogroepen en gea-30 nellleerde ringgroepen. Voorbeelden van bicycloalkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, bicyclo-[3.1.0] -hexyl, bicyclo-[2.2.1]-hept-l-yl, norbornyl, spi-ro[4.5]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[4.3]octyl en spi-ro[4.2]heptyl. Een voorbeeld van een tricycloalkylgroep is 35 adamantyl. Andere cycloalkyl-, bicycloalkyl- en tricyclo-alkylgroepen zijn bekend binnen het vakgebied en dergelijke groepen worden omvat door de definities 1 1cycloalkyl'1, 11 ''bicycloalkyl'' en ' 'tricycloalkyl' ' in deze beschrij-' ving. '1Cycloalkenyl'1, ''bicycloalkenyl'' en ''tricyclo-alkenyl'' verwijzen naar niet-aromatische carbocyclische cycloalkyl-, bicycloalkyl- en tricycloalkylgroepen zoals 5 in het bovenstaande is gedefinieerd, behalve dat cycloalkenyl, bicycloalkenyl en tricycloalkenyl één of meer dubbele koolstof-koolstofbindingen die koolstofringatomen verbinden (een "endocyclische" dubbele binding) en/of één of meer dubbele koolstof-koolstofbindingen die een kool-10 stofringatoom met een naastgelegen niet-ringkoolstofatoom verbinden (een "exocyclischè" dubbele binding) omvatten. Voorbeelden van cycloalkenylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cyclopentenyl, cyclobutenyl en cyclo-hexenyl, en een niet-beperkend voorbeeld van een bicyclo-15 alkenylgroep is norbornenyl. Cycloalkenyl-, bicycloalkenyl- en tricycloalkenylgroepen omvatten ook groepen die gesubstitueerd zijn met één of meer oxogroepen. Voorbeelden van dergelijke groepen met oxoresten zijn oxocyclopen-tyl, oxocyclobutyl, oxocyclopentenyl en norkamforyl. An-20 dere cycloalkenyl-, bicycloalkènyl- en tricycloalkenylgroepen zijn bekend binnen het vakgebied en dergelijke groepen worden omvat door de definities ''cycloalkenyl'', ''bicycloalkenyl'' en ''tricycloalkenyl'' in deze beschrijving .
25 Tenzij anders is aangegeven omvat de term ''aryl'' een organische groep die afgeleid is van een aromatische koolwaterstof door verwijdering van één waterstofatoom, en omvat deze term groepen zoals fenyl, naftyl, indenyl, in-danyl tetralinyl en fluorenyl. "Aryl" omvat geanelleerde 30 ringgroepen waarin ten minste één ring aromatisch is.
Tenzij anders is aangegeven verwijzen de termen ''heterocyclisch' ’ , ''heterocycloalkyl'' en dergelijke termen naar niet-aromatische cyclische groepen die één of meer heteroatomen bevatten, bij voorkeur één tot vier heteroa-35 tomen, elk gekozen uit O, S en N. ' 'Heterobicycloalkyl' -groepen zijn niet-aromatische cyclische groepen met twee ringen waarbij die ringen één of twee atomen delen en 12 waarin ten minste één van de ringen een heteroatoom (0, S: of N) bevat.
Heterobicycloalkylgroepen omvatten ten behoeve van de onderhavige uitvinding, en tenzij anders is aangegeven, spi-5 rogroepen en geanelleerde ringgroepen. De heterocyclische (dat wil zeggen heterocycloalkyl, heterobicycloalkyl) groepen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen als heteroatoom 0, S(0)o-2 en/of N omvatten, waarin het subscript 0-2 van S(O)0-2 een groep van gehele getallen 10 die bestaat uit 0, 1 en 2 betekent. S(O)0-2 betekent dus de groep die bestaat uit S, S(=0) en S(0)2. In één uitvoeringsvorm bevat elke ring van de heterobicycloalkyl tot 4 heteroatomen (dat wil zeggen 0 tot 4 heteroatomen, waarbij geldt dat ten minste één ring ten minste één heteroatoom 15 bevat. De heterocyclische groepen, waaronder de heterobi-cyclische groepen, van de onderhavige uitvinding kunnen ook ringsystemen omvatten die gesubstitueerd zijn met één of meer oxogroepen. De heterocyclische groepen, waaronder de heterobicyclische groepèn, kunnen dubbele bindingen om-20 vatten, bijvoorbeeld heterocycloalkenyl en heterobicyclo-alkenyl. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen zijn aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperi-dinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, 25 tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morfolino, thio-morfolino, thioxanyl, pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dihy-dropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 30 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, chinolizinyl, chinuclidinyl, 1,4-dioxaspiro[4.5]decyl, 1,4-dioxaspiro[4.4]nonyl, 1,4-dioxaspiro[4.3]octyl en 1,4-dioxaspiro[4.2]heptyl.
Tenzij anders is aangegeven verwijst ''heteroaryl'’ naar aromatische groepen die één of meer heteroatomen (O, 35 S of N) omvatten, bij voorkeur één tot vier heteroatomen. Een multicyclische groep die één of meer heteroatomen bevat en waarin ten minste één ring van de groep aromatisch 13 is is een "heteroaryl"-groep. De heteroarylgroepen van dé onderhavige uitvinding kunnen ook ringsystemen die gesubstitueerd zijn met één of meer oxogroepen omvatten. Voorbeelden van heteroarylgroepen zijn pyridinyl, pyridazinyl, 5 imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, tetra-zolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofu-ranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, 10 triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, isoindolyl, 1-oxoisoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, fura-zanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, dihy-15 droisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzofuryl, furopy-ridinyl, pyrolopyrimidinyl en azaindolyl.
Zoals door de deskundige begrepen zal worden dient het gebruik van Formulé I ter gemak, en er moet worden bedacht dat.de uitvinding elke verbinding die er onder valt, 20 hetzij op individuele wijze geïdentificeerd, hetzij in deze beschrijving beschreven, bedoelt en omvat. De onderhavige uitvinding beschouwt dus elke verbinding apart en elke combinatie en permutatie van verbindingen valt binnen Formule I.
25 De in het voorgaande beschreven groepen, die afgeleid zijn van de verbindingen die in het bovenstaande beschreven zijn, kunnen voor zover dit mogelijk is via een C-atoom of een N-atoom gebonden zijn. Bijvoorbeeld een groep die afgeleid is van pyrrool kan pyrrool-l-yl (gebonden via 30 het N-atoom) of pyrrool-3-yl (gebonden via het C-atoom) zijn. De termen die de groepen beschrijven omvatten ook alle mogelijke tautomeren.
De onderhavige uitvinding omvat ook alle prodrugs van verbindingen met Formule I. Een prodrug is een verbin-35 ding die niet noodzakelijkerwijs de gewenste farmacologische activiteit dient te bezitten, maar die bijvoorbeeld parenteraal of oraal kan worden toegediend aan een zoog- 14 dier en daarna in het lichaam van het zoogdier wordt omge-' zet, waarbij een verbinding gevormd wordt die de gewenste farmacologische activiteit bezit. Een prodrug van een verbinding met Formule I wordt bijvoorbeeld na toediening aan 5 een zoogdier omgezet in een verbinding met Formule I. Het zal verder duidelijk zijn aan een deskundige dat bepaalde beschermde derivaten van verbindingen met Formule I, die gemaakt kunnen zijn voor het uiteindelijke ontschermings-stadium, in bepaalde gevallen aan een zoogdier kunnen wor-10 den toegediend en daarna in het lichaam van het zoogdier omgezet worden, waarbij verbindingen van de uitvinding die farmacologisch actief zijn gevormd worden. Dergelijke derivaten zijn daarom ook "prodrugs" van verbindingen met Formule I en maken onderdeel uit van de onderhavige uit-15 vinding.
In een ander aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op verbindingen met Formule I waarin R1 halogeen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy is en waarin die alkyl en alkoxy eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 halogee-20 natomen.
In een aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op verbindingen met Formule I waarin R1 halogeen is, het liefst -Cl, en m 1 is.
In een ander aspect heeft de onderhavige uitvinding 25 betrekking op verbindingen met Formule I waarin R2 -H is.
In een ander aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op verbindingen met Formule I waarin R3 een groep met Formule III, zoals in het onderstaande is weergegeven, is 30 .z x-\ lil 35 15 1 i *» waarin D -Ci-C8-alkyl is en X, Y, Z en B zijn zoals in het bovenstaande is gedefinieerd en waarin X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn zoals in het bovenstaande is gedefinieerd.
5 In een ander aspect is R3 een groep met Formule II, zoals in het onderstaande is weergegeven jd 10 η ;_ waarin X, Y, Z en B zijn zoals in het bovenstaande is ge- 15 definieerd en waarin X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn zoals in het bovenstaande is gedefinieerd.
In een ander aspect is R3 een groep met Formule II, zoals in het onderstaande is weergegeven 20
II
25 - waarin B Ci-C4-alkyleen is; X, Y en Z elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -H, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl, Ci-C8-alkoxy, C2-C8- 30 alkenoxy, -halogeen, -OH, -CN, -N02, - (CH2) q-NR7R8, -(CH2)q-C(=0)NR7R8, - (CH2) q-C (=0) R9, - (CH2) q-C (=0) OR9, -S (Cj-Ce- alkyl) , - (CH2) q-S02R9, - (CH2) q- {(3-10-ledig) heterocyclo- alkyl) , - (CH2) q-(Ce-Cii-aryl) , - (CH2) q-( (4-10-ledig) hetero- aryl) en - (CH2) q- (Cg-Ci^-aryloxy) ; 35 waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn met één tot drie substituenten 9 '· 16 die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -OH en -CN;' en q 0, 1 of 2 is.
In een ander aspect is R3 een groep met Formule II, 5 zoals in het onderstaande is weergegeven
M
10 " « waarin B methyleen is; q 1 is en X, Y en Z zijn zoals hier direct boven is gedefinieerd, waarin die X, Y en Z elk 15 eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn zoals hier direct boven is gedefinieerd.
In een ander aspect is R3 een groep met Formule II, zoals in het onderstaande is weergegeven
20 VV
II | 25 waarin B Cx-C8-alkyleen is; X, Y en Z elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -H, Ci-C0-alkyl, C2-C8-alkenyl, Ci-C8-alkoxy, C2-C8-alkenoxy, -halogeen, -OH, -CN, -N02, - (CH2) q-NR7R8, — (CH2) q— 30 C(=0)NR7R8, - (CH2) q-C (=0) R9, -(CH2)q-C(=0)0R9, -S (Ca-C8- alkyl) , - (CH2) q-S02R9, - (CH2) q-( (3-10-ledig) heterocyclo- alkyl), - (CH2) q-(C6-C14-aryl), - (CH2) q-( (4-10-ledig) hetero- aryl) en - (CH2) q-(C6-C14-aryloxy) ; waarin die alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenoxy, -S(Ci-C8-35 alkyl), aryl en aryloxy van X, Y en Z elk onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn met één tot drie substitu- 9 ' 17 enten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halo-' geen, -OH en -CN; en q 0, 1 of 2 is.
In een ander aspect is R3 een groep met Formule II, 5 zoals in het onderstaande is weergegeven 10
II
-u-U._n_ri_n- waarin B Ci-CB-alkyleen is; q 0, 1 of 2 is; en de aryl van 15 die - (CH2) q-(C6-Ci4-aryl) van X, Y. en Z fenyl is; de R9 van die - (CH2) q-C (=0) R9 en van die - (CH2) q-S02R9 van zowel X, Y als Z fenyl is, en de aryloxy van die - (CH2) q- (0β-0ι4-aryloxy) van X, Y en Z fenoxy is, waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn zo-20 als direct hierboven is gedefinieerd.
In een ander aspect is R3 een groep met Formule II, zoals in het onderstaande is weergegeven
II
30 waarin B Ci-Cs-alkyleen is; q 0, 1 of 2 is; en de heterocy-cloalkyl van die - (CH2) q-( (3-10-ledig) heterocycloalkyl) van X, Y en Z gekozen is uit pyrrolidinyl en morfolinyl, waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn zoals in het bovenstaande is ge-35 definieerd.
In een ander aspect is R3 een groep met Formule II, zoals in het onderstaande is weergegeven 18 Μ 5
II
waarin Β C^-Cg-alkyleen is; q Ο, 1 of 2 is; en de heteroa-ryl van die -(CH2) q- ( (4-10-ledig) heteroaryl) van X, Y en Z 10 gekozen is uit imidazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, pyrazo-lyl, isoxazolyl en tetrazolyl, waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn zoals in het bovenstaande is gedefinieerd.
In een ander aspect is R3 aryl of benzyl.
15 Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uit vinding omvatten de volgende verbindingen met Formule I, alle farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, complexen daarvan en derivaten daarvan die na toediening in een farmaceutisch actieve verbinding omgezet worden: 20 4-{[(l-Carbamoyl-2-fenyl-ethyl)-(4-chloor- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 4-{[(1-Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl) -amino) -methyl} -benzoëzuur-methylester; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensülfonyl)-(4-25 dimethylaminomethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-morfoline-4-ylmethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[Benzyl-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 30 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-cyaan-benzyl)- amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-tert-Butyl-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl) -amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-cyaan-benzyl)-35 amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-trifluormethoxy-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 19 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4- [1.2.3] thiadiazool-4-yl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-oxazool-4-yl- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 5 (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[4-(3-methyl- [1.2.4] oxadiazool-5-yl)-benzyl]-amino}-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[4-(2-methyl-2H- tetrazool-5-yl)-benzyl]-amino}-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[4-(1-hydroxy-l-10 methyl-ethyl)-benzyl]-amino)-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-(2,2-Dimethyl-propylamino)-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-methyl-benzyl)-15 amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-methyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-chloor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 20 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-cyaan-benzyl)- amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-fluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-fluor-benzyl)-25 amino]-2-fenyl-aceetamide; ! (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-trifluormethyl- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,4-difluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 30 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3, 4-difluor- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-trifluormethyl-35 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-chloor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 20 (R)-2-[(4-Chloor-bénzeënsulfonyl)-(2,6-dichloor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-fluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 5 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2, 6-difluor- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-chloor-5-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-difluormethoxy-10 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-fluor-4-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(5-fluor-2-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 15 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-trifluormethoxy- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)— 4 — {[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl )-amino]-methyl}-3-methoxy-benzoëzuur-methylester; 20 (R)-2-[Bifenyl-2-ylmethyl-(4-chloor-benzeensulfonyl)- amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[2-Benzeensulfonylmethyl-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl) -amino]-2-fenyl-aceetamide; (R) -2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2, 3-difluor-25 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R) -2- [ (4-Chloor-benzeensul.fonyl) - (3,5-difluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,3, 6-trifluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 30 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3,4-dichloor-bénzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-fluor-3-methyl-35 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[ (4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,4,5-trifluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 21 (R) -2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,4,6-trifluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-chloor-4-fluor-benzyl)-aminoj-2-fenyl-aceetamide; 5 (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[3-(4-fluor- fenoxy)-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(21-cyaan-bifenyl- 4-ylmethyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-methyl-benzyl)-10 amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-nitro-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-methoxy-5-nitro-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 15 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl) — (2-hydroxy-5-nitro- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R) -2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-nitro-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,5-difluor-20 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Broom-2-fluor-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 25 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-trifluormethoxy- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-methoxy-benzyl)-30 amino]-2-fenyl-aceetamide; (R) -2-[(4-Chloor-benzéensulfonyl)-(3,5-dimethoxy-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-trifluormethylsulfanyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 35 (R)-2-[(4-Benzoyl-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)- amino]-2-fenyl-aceetamide; 22 (R)—2—[(4-Butoxy-2-trifluormethyl-chinoline-6-ylmethyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(5,5,8,8-5 tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftaleen-2-ylmethyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(3-Benzyloxy-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-pyrazool-l-yl-10 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-ethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-N-Butyl-4-{[(carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzamide; 15 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-N-methyl-benzamide; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-fenyl)-azijnzuur-2-oxo-2-fenyl-ethylester; 20 (R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-(4-chloor- benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Benzoyl-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-{ (4-Chloor-benzeensulfonyl)-[3-(2-fluor-25 fenoxy)-benzyl]-amino)-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-chloor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3,5-dimethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 30 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-fluor-3- trifluormethyl-benzyi)-amino]-2-fenyl-aceetamide;
Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten ook de volgende verbindingen met Formule I, alle farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, com-35 plexen daarvan en derivaten daarvan die na toediening in een farmaceutisch actieve verbinding omgezet worden: t f 23 (R) -2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-morfoline-4-ylmethyl-benzyl)-amino]-N-methyl-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-morfoline-4-ylmethyl-benzyl)-amino]-N-ethyl-2-fenyl-aceetamide; 5 (R)-4-{[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(methylcarbamoyl- fenyl-methyl)-amino]-methyl}-N-methyl-benzamide; (R)-4-{[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(ethylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-N-methyl-benzamide; (R)-2-[(4-Broom-2-fluor-benzyl)-(4-chloor-10 benzeensulfonyl)-amino]-N-methyl-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Broom-2-fluor-benzyl) -(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-N-ethyl-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-oxazool-2-yl-benzyl)-amino]-N-methyl-2-fenyl-aceetamide; 15 (R)-2 - [(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-oxazool-2-yl- benzyl)-amino]-N-ethyl-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-chloor-2-fluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-chloor-2-fluor-20 benzyl)-amino]-N-methyl-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-chloor-2-fluor-benzyl)-amino]-N-ethyl-2-fenyl-aceetamide; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-trifluormethoxy-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 25 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-cyaan- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-chloor-4-methyl-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)—4 —{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-fluor-30 benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2,3,4-trifluor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3,4-difluor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 35 (R)-4-{[(3-Broom-benzeensulfonyl)-(carbamoyl-fenyl- methyl )-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 24 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(tolueen-4-sulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Benzeensulfonyl)-(carbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 5 (R)-4-{[(4-Broom-benzeensulfonyl)-(carbamoyl-fenyl- methyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-trifluormethyl-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-fluor-10 benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-methoxy-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(tolueen-3-sulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 15 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2-chloor- benzeensulfonyl)-amino]-methyl]-benzoëzuur-methylester; (R) —4—{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-chloor-4-fluor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl]-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2,4-difluor-20 benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{f(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3,5-difluor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-3-nitro-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 25 (R)-4-([(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(5-fluor-2-methyl- benzeensulfonyl)-amino]-methyl)-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2,3-dichloor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(4-Broom-2-methyl-benzeensulfonyl)-30 (carbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2-trifluormethoxy-benzeensulfonyl)-amino]-methyl)-benzoëzuur-methylester; (R)—4—{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3,4-dimethoxy-35 benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 25 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-2,5-dimethyl-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-isopropyl-5 benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-([(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-propyl-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; en (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-nitro-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester.
10 Zoals is aangegeven omvat de uitvinding ook de zogenaamde 'prodrugs'. van de verbindingen met Formule I. Dus bepaalde derivaten van verbindingen met Formule I die zelf weinig of geen farmacologische activiteit bezitten, kunnen bij toediningen in of op het lichaam worden omgezet 15 in verbindingen met Formule I die de gewenste activiteit bezitten, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing. Naar dergelijke derivaten wordt verwezen met 'prodrugs'. Verdere informatie over het gebruik van prodrugs kan worden gevonden in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, 20 ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en in Bio-reversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
In overeenstemming met de uitvinding kunnen prodrugs bijvoorbeeld worden geproduceerd door het vervangen van 25 geschikte functionaliteiten die aanwezig zijn in de verbindingen met Formule I door bepaalde resten die bekend zijn bij deskundigen als 1pro-resten', zoals bijvoorbeeld is beschreven in Design of Prodrugs door H. Bundgaard (Elsevier, 1985) .
30 Enige voorbeelden van prodrugs die in overeenstemming zijn met de uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (i) als de verbinding met Formule I een carbonzuurgroep (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een 35 verbinding waarin het waterstofatoom van de carbon zuurgroep van de verbinding met Formule I vervangen is door (Ci~C8)alkyl; ' 26 (ii) als de verbinding met Formule I een alcoholgroep (-' OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin het waterstofatoom van de alcoholgroep van de verbinding met Formule I vervangen is 5 door (Ci-Ce)alkanoyloxyraethyl; en (iii) als de verbinding met Formule I een primaire of secundaire aminogroep (-NH2 of NHR, waarbij R Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin al naar gelang het geval één of beide 10 waterstofatomen van de aminogroep van de verbinding met Formule I is/zijn vervangen door (Ci-Cio) alkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen die in overeenstemming zijn met de voorgaande voorbeelden en 15 voorbeelden van andere typen prodrugs kunnen worden gevonden in de in het voorgaande genoemde verwijzingen.
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met Formule I zelf als prodrugs van andere verbindingen met Formule I fungeren.
20 De uitvinding omvat ook metabolieten van verbindingen met Formule I, dat wil zeggen verbindingen die na toediening van het geneesmiddel in vivo gevormd worden. Enige voorbeelden van metabolieten in overeenstemming met de uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 25 (i) als de verbinding met Formule I een methylgroep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (~CH3 -* CH2OH); (ii) als de verbinding met Formule I een alkoxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -♦ OH) ; 30 (iii) als de verbinding met Formule I een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat daarvan (-NR1R2 - -NHR1 of -NHR2); (iv) als de verbinding met Formule I een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 35 --NH2); (v) als de verbinding met Formule I een fenylrest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -> -PhOH) ; 27 (vi) als de verbinding met Formule I een amidegroep be-' vat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -> -COOH);
Verbindingen met Formule I die één of meer asymmetri-5 sche koolstofatomen bevatten, kunnen voorkomen als twee of meer stereo-isomeren. Als een verbinding met Formule I een alkenyl- of alkenyleengroep bevat zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk. Als structurele iso-meren in elkaar over kunnen gaan via eën lage energiebar-10 rière kan tautomere isomerie ('tautomerie') optreden. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerie in verbindingen met Formule I die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oxim-groep bevatten, of van zogenaamde valentietautomerie in verbindingen die een aromatische groep bevatten. Dit bete-15 kent dat een enkelvoudige verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
De onderhavige uitvinding omvat alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met Formule I, waaronder verbindingen die meer dan 20 één type isomerie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. De onderhavige uitvinding omvat ook zuuradditie-zouten of basezouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of bijvoorbeeld racemisch dl-tartraat of dl-arginine.
25 Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden door nor male werkwijzen die bekend zijn aan deskundigen, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristallisatie.
Normale werkwijzen voor de bereiding/isolatie van individuele enantiomeren omvatten chirale synthese vanuit 30 een geschikte optisch zuivere voorloper, of scheiding in optische antipoden van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) waarbij bijvoorbeeld chirale hoge-drukvloeistofchromatografie (HPLC) wordt gebruikt.
Ook kan het racemaat (of een racemische voorloper) in 35 reactie gebracht worden met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of in het geval de verbinding met Formule I een zure of basische rest bevat, 28 met een base of een zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het verkregen diastereomere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of fractionele kristallisatie en één of beide diastereomeren kunnen worden omge-5 zet in de overeenkomstige zuivere enantiomeren door werkwijzen die bekend zijn aan een deskundige.
Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantio-meer-verrijkte vorm door chromatografie, gewoonlijk HPLC, 10 op een asymmetrisch hars met een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, gewoonlijk heptaan of hexaan, dat 0 tot 50 vol% isopropanol bevat, gewoonlijk 0 tot 20 %, en 0 tot 5 vol% alkylamine, gewoonlijk 0,1 % diethylamine. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel op.
15 Indien een racemaat kristalliseert zijn kristallen van twee verschillende types mogelijk. Het eerste type is de racemische verbinding (echt racemaat) waar in het bovenstaande naar is verwezen, waarin één homogene vorm kristallen wordt geproduceerd die beide enantiomeren in 20 equimolaire hoeveelheden bevat. Het tweede type is het racemische mengsel o.f conglomeraat, waarin twee vormen kristallen in equimolaire hoeveelheden worden geproduceerd die elk een enkele enantiomeer omvatten.
Hoewel beide van de kristalvormen die aanwezig zijn 25 in het racemische mengsel, identieke fysische eigenschappen bezitten, kunnen ze verschillende fysische eigenschappen bezitten in vergelijking tot het echte racemaat. Racemische mengsels kunnen worden gescheiden met normale werkwijzen die bekend zijn aan deskundigen - zie bijvoorbeeld 30 Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare isotoop-gemerkte verbindingen met Formule I waarin één of meer atomen vervangen zijn door atomen met 35 hetzelfde atoomnummer maar met een atoommassa of massage-tal dat verschillend is van de atoommassa of het atoomnummer dat voornamelijk in de natuur voorkomt.
i_ _.__ _ 29
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opna-: me in de verbindingen van de uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, van koolstof, zoals nC, 13C en 14C, van chloor, zoals 5 36C1, van fluor, zoals 18F, van jood, zoals 123I en 125I, van stikstof, zoals l3N en 1SN, van zuurstof, zoals 150, 170 en 180, van fosfor, zoals 32P en van zwavel, zoals 35S.
Bepaalde isotoop-gemerkte verbindingen met Formule I, bijvoorbeeld die waarin is een radioactief isotoop opgeno-10 men, zijn nuttig voor studies naar de verdeling van geneesmiddelen en/of substraten in weefsel. Voor dit doel zijn in het bijzonder de radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H, en koolstof-14, dat wil zeggen 14C, nuttig vanwege het gemak van inbouw en de gemakkelijke detec-15 tie ervan.
Vervanging door zwaardere isotopen zoals deuterium, dat wil zeggen 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaffen die het gevolg zijn van een hogere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld een verlengde halfwaardetijd in 20 vivo of verlaagde noodzakelijke doseringen, en dus kunnen ze in sommige omstandigheden de voorkeur hebben.
Vervanging door isotopen met positronemissie, zoals nC, 18F, 150 en 13N kan nuttig zijn bij onderzoeken met po-sitronemissietomografie (PET) voor het bestuderen van de 25 bezettingsgraad van receptoren met het substraat.
Isotoop-gemerkte verbindingen met Formule I kunnen in het algemeen worden bereid via normale werkwijzen die bekend zijn aan deskundigen of via werkwijzen die analoog zijn aan die welke beschreven zijn in de onderstaande 30 Voorbeelden en Bereidingen waarbij een geschikt isotoop-gelabeld reagens gebruikt wordt in plaats van het niet-gemerkte reagens dat eerst werd toegepast.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten in overeenstemming met de uitvinding omvatten die waarin het oplosmiddel 35 van kristallisatie met een isotoop kan zijn gesubstitueerd, bijvoorbeeld D2O, dg-aceton en dg-DMSO.
30
De uitvinding omvat de tussenproducten met Formule II'· zoals in het bovenstaande is gedefinieerd, alle zouten, solvaten en complexen daarvan en alle solvaten en complexen van zouten daarvan zoals in het bovenstaande is ge-5 definieerd voor verbindingen met Formule I. De uitvinding omvat alle polymorfe vormen van de in het bovenstaande genoemde verbindingen en de kristalvormen daarvan.
Bij de bereiding van verbindingen met Formule I in overeenstemming met de uitvinding is het ter beoordeling 10 aan een deskundige om routinematig de vorm van de verbinding met Formule II te kiezen die de beste combinaties van eigenschappen voor dit doel bezit. Dergelijke eigenschappen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het smeltpunt, de oplosbaarheid, de hanteerbaarheid en de opbrengst van 15 het tussenproduct en het daaruit resulterende gemak waarmee het product kan worden gezuiverd bij de isolering.
Verbindingen met Formule I van de onderhavige uitvinding en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten hebben nuttige farmaceutische en medicinale eigenschappen. De ver-20 bindingen met Formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten remmen de productie van het Αβ-peptide (dus de activiteit van gamma-secretase) in zoogdieren waaronder mensen. Verbindingen met Formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen daarom dienen als therapeutisch 25 middel bij de behandeling van neurodegeneratieve en/of neurologische ziekten en van ziekten die in het onderstaande op representatieve wijze zijn weergegeven, bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer, in een aangedaan zoogdier waaronder een mens.
30 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit de ziekte van Alzheimer, erfelijke hersenbloeding met amy-loïdose, cerebrale amyloïd-angiopathie, een prion-35 gemedieerde ziekte, myositis met inclusion bodies, beroerte, multiple sclerose, hoofdtrauma, mild cognitief gebrek en het syndroom van Down in een zoogdier waaronder een 31 mens, dat een hoeveelheid van een verbinding met Formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het remmen van de productie van het Αβ-peptide, en een farmaceutisch aanvaardbare drager, omvat.
5 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit de ziekte van Alzheimer en het syndroom van Down, in een zoogdier waaronder een mens, dat een hoeveelheid van een 10 verbinding met Formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het remmen van de productie van het Αβ-peptide, en een farmaceutisch aanvaardbare drager, omvat.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een 15 farmaceutisch preparaat voor de behandeling van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit de ziekte van Alzheimer, erfelijke hersenbloeding met amy-loïdose, cerebrale amyloïd-angiopathie, een prion-gemedieerde ziekte, myositis met inclusion bodies, beroer-20 te, multiple sclerose, hoofdtrauma, mild cognitief gebrek en het syndroom van Down, in een zoogdier waaronder een mens, dat een hoeveelheid van een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het behandelen van een dergelijke ziekte of 25 aandoening en een farmaceutisch aanvaardbare drager, omvat.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit 30 de ziekte van Alzheimer en het syndroom van Down in een zoogdier waaronder een mens, dat een hoeveelheid van een verbinding met Formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het behandelen van een dergelijke ziekte of aandoening en een farmaceutisch 35 aanvaardbare drager, omvat.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor de behandeling van een ziekte of aandoening 32 die gekozen is uit de ziekte van Alzheimer, erfelijke her-: senbloeding met amyloïdose, cerebrale amyloïd-angiopathie, een prion-gemedieerde ziekte, myositis met inclusion bo-dies, beroerte, multiple sclerose, hoofdtrauma, mild cog-5 nitief gebrek en het syndroom van Down in een zoogdier waaronder een mens, die de toediening aan dat zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het remmen van de productie van het Αβ-peptide, omvat.
10 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de ziekte van Alzheimer en het syndroom . van Down in een zoogdier waaronder een mens, die het toedienen aan dat zoogdier van een hoeveelheid van een ver-15 binding met Formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het remmen van de productie van het Αβ-peptide, omvat.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een • werkwijze voor de behandeling van een ziekte of aandoening 20 die gekozen is uit de ziekte van Alzheimer, erfelijke hersenbloeding met amyloïdose, cerebrale amyloïd-angiopathie, een prion-gemedieerde ziekte, myositis met inclusion bo-dies, beroerte, multiple sclerose, hoofdtrauma, mild cognitief gebrek en het syndroom van Down in een zoogdier 25 waaronder een mens, die de toediening aan dat zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is in het behandelen van een dergelijke aandoening, omvat.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een 30 werkwijze voor het behandelen van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de ziekte van Alzheimer en het syndroom van Down in een zoogdier waaronder een mens, die het toedienen aan dat zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar 35 zout daarvan, die effectief is in het behandelen van een dergelijke aandoening, omvat.
• 33
De verbindingen met Formule I kunnen alleen gebruikt worden of gebruikt worden in combinatie een een ander geneesmiddel, waaronder, maar niet beperkt tot, een middel dat het geheugen verbetert, bijvoorbeeld Aricept™ en/of.
5 Namenda™, een antidepressivum, bijvoorbeeld Zoloft™, een anxiolytisch, antipsychosemiddel, bijvoorbeeld Geodon™, een middel tegen slaapstoornissen, een ontstekingsremmer, bijvoorbeeld Celebrex™, Bextra™, etc., een antioxidant, een cholesterol beïnvloedend middel (bijvoorbeeld een 10 middel dat LDL verlaagt of HDL verhoogt), bijvoorbeeld Li-pitor™, Caduet™, etc., een histamine-(H2)-antagonist, bijvoorbeeld Cimetadine™, en een middel tegen hoge bloeddruk, bijvoorbeeld Norvasc™, Caduet™, etc. Dientengevolge heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op de vol-15 gende farmaceutische preparaten en werkwijzen voor behandeling, die een verbinding met Formule I in combinatie met andere geneesmiddelen, zoals die van het type die in het bovenstaande beschreven zijn, omvatten.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een 20 farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte of aandoening die geassocieerd is met de productie van het Αβ-peptide in een zoogdier waaronder een mens, dat (a) een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; (b) een middel dat het geheugen verbetert, 25 bijvoorbeeld Aricept™ en/of Namenda™, een antidepressivum, bijvoorbeeld Zoloft™, een anxiolytisch, antipsychosemiddel, bijvoorbeeld Geodon™, een middel tegen slaapstoornissen, een ontstekingsremmer, bijvoorbeeld Celebrex™, Bextra™, etc., een antioxidant, een cholesterol beïnvloe-30 dend middel (bijvoorbeeld een middel dat LDL verlaagt of HDL verhoogt), bijvoorbeeld Lipitor™, Caduet™, etc., een histamine-(H2)-antagonist, bijvoorbeeld Cimetadine™, en een middel tegen hoge bloeddruk, bijvoorbeeld Norvasc™, Caduet™, etc.; en (c) een farmaceutisch aanvaardbare dra-35 ger, omvat; waarin de in het bovenstaande beschreven actieve middelen "a" en "b" aanwezig zijn in hoeveelheden 34 die het preparaat effectief maken bij het behandelen van: een dergelijke ziekte of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van een ziekte 5 of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit de ziekte van Alzheimer, erfelijke hersenbloeding met amy-loïdose, cerebrale amyloïd-angiopathie, een prion-gemedieerde ziekte, myositis met inclusion bodies, beroerte, multiple sclerose, hoofdtrauma, mild cognitief gebrek 10 en het syndroom van Down in een zoogdier waaronder een mens, dat (a) een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; (b) een middel dat het geheugen verbetert, bijvoorbeeld Aricept™ en/of Namenda™, een antidepressivum, bijvoorbeeld Zoloft™, een anxioly-15 tisch, antipsychosemiddel, bijvoorbeeld Geodon™, een middel tegen slaapstoornissen, een ontstekingsremmer, bijvoorbeeld Celebrex™, Bextra™, etc., een antioxidant, een cholesterol beïnvloedend middel (bijvoorbeeld een middel dat LDL verlaagt of HDL verhoogt), bijvoorbeeld Lipitor™, 20 Caduet™, etc., een histamine-(H2)-antagonist, bijvoorbeeld Cimetadine™, en een middel tegen hoge bloeddruk, bijvoorbeeld Norvasc™, Caduet™, etc.; en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager, omvat; waarin de in het bovenstaande beschreven actieve middelen "a" en "b" aanwezig zijn in 25 hoeveelheden die het preparaat effectief maken bij het behandelen van een dergelijke ziekte of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit 30 de ziekte van Alzheimer en het syndroom van Down in een zoogdier waaronder een mens, dat (a) een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; ..(b) een middel dat het geheugen verbetert, bijvoorbeeld Aricept™ en/of Namenda™, een antidepressivum, bijvoor-35 beeld Zoloft™, een anxiolytisch, antipsychosemiddel, bijvoorbeeld Geodon™, een middel tegen slaapstoornissen, een ontstekingsremmer, bijvoorbeeld Celebrex™, Bextra™, etc., 35 een antioxidant, een . cholesterol beïnvloedend middel-(bijvoorbeeld een middel dat LDL verlaagt of HDL verhoogt), bijvoorbeeld Lipitor™, Caduet™, etc., een histamine- (H2) -antagonist, bijvoorbeeld Cimetadine™, en een 5 middel tegen hoge bloeddruk, bijvoorbeeld Norvasc™, Caduet™, etc.; en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager; omvat, waarin de in het bovenstaande beschreven actieve middelen "a" en "b" aanwezig zijn in hoeveelheden die het preparaat effectief maken bij het behandelen van een der-10 gelijke ziekte of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een ziekte of aandoening die geassocieerd is met de productie van het Αβ-peptide in een zoogdier waaronder een mens, die het toedienen aan dat 15 zoogdier van (a) een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; (b) een middel dat het geheugen verbetert, bijvoorbeeld Aricept™ en/of Namenda™, een antidepressivum, bijvoorbeeld Zoloft™, een anxi-olytisch, antipsychosemiddel, bijvoorbeeld Geodon™, een 20 middel tegen slaapstoornissen, een ontstekingsremmer, bijvoorbeeld Celebrex™, Bextra™, etc., een antioxidant, een cholesterol beïnvloedend middel (bijvoorbeeld een middel dat LDL verlaagt of HDL verhoogt) , bijvoorbeeld Lipitor™, Caduet™, etc., een histamine-(H2)-antagonist, bijvoorbeeld 25 Cimetadine™, en een middel tegen hoge bloeddruk, bijvoorbeeld Norvasc™, Caduet™, etc., omvat; waarbij de in het bovenstaande beschreven actieve middelen "a" en "b" aanwezig zijn in hoeveelheden die het preparaat effectief maken bij het behandelen van een dergelijke ziekte of aandoe-30 ning.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor de behandeling van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit de ziekte van Alzheimer, erfelijke hersenbloeding met amyloïdose, cere-35 brale amyloïd-angiopathie, een prion-gemedieerde ziekte, myositis met inclusion bodies, beroerte, multiple sclerose, hoofdtrauma, mild cognitief gebrek en het syndroom van 36
Down in een zoogdier waaronder een mens, die de toediening'· aan dat zoogdier van (a) een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (b) een middel dat het geheugen verbetert, bijvoorbeeld Aricept™ 5 en/of Namenda™, een antidepressivum, bijvoorbeeld' Zo-loft™, een anxiolytisch, antipsychosemiddel, bijvoorbeeld Geodon™, een middel tegen slaapstoornissen, een ontstekingsremmer, bijvoorbeeld Celebrex™, Bextra™, etc., een antioxidant, een cholesterol beïnvloedend middel (bij-10 voorbeeld een middel dat LDL verlaagt of HDL verhoogt), bijvoorbeeld Lipitor™, Caduet™, etc., een histamine-(H2)-antagonist, bijvoorbeeld Cimetadine™, en een middel tegen hoge bloeddruk, bijvoorbeeld Norvasc™, Caduet™, etc., omvat; waarbij de in het bovenstaande beschreven actieve 15 middelen "a" en "b" aanwezig zijn in hoeveelheden die het preparaat effectief maken bij het behandelen van een dergelijke ziekte of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een ziekte of aandoening 20 die gekozen is uit de groep die bestaat uit de ziekte van Alzheimer en het syndroom van Down in een zoogdier waaronder een mens, die het toedienen aan dat zoogdier van (a) een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (b) een middel dat het geheugen 25 verbetert, bijvoorbeeld Aricept™ en/of Namenda™, een antidepressivum, bijvoorbeeld Zoloft™, een anxiolytisch, antipsychosemiddel, bijvoorbeeld Geodon™, een middel tegen slaapstoornissen, een ontstekingsremmer, bijvoorbeeld Celebrex™, Bextra™, etc., een antioxidant, een cholesterol 30 beïnvloedend middel (bijvoorbeeld een middel dat LDL verlaagt of HDL Verhoogt), bijvoorbeeld Lipitor™, Caduet™, etc., een histamine-(H2)-antagonist, bijvoorbeeld Cimetadine™, en een middel tegen hoge bloeddruk, bijvoorbeeld Norvasc™, Caduet™, etc.; omvat, waarbij de in het boven-35 staande beschreven actieve middelen "a" en "b" aanwezig z^Ljn in hoeveelheden die het preparaat effectief maken bij het behandelen van een dergelijke ziekte of aandoening.
37
De verbindingen met Formule I, of enige van de combinaties die in de bovenstaande alinea's zijn beschreven, kunnen eventueel samen met een bekende P-glycoproteïneremmer, zoals verapamil, worden gebruikt.
5 De verwijzingen in deze beschrijving naar ziekten en aandoeningen die "geassocieerd zijn met de productie van het Αβ-peptide" hebben betrekking op ziekten of aandoeningen die ten minste gedeeltelijk worden veroorzaakt door het Αβ-peptide en/of de productie daarvan. Het Αβ-peptide 10 is dus een bijdragende factor, maar niet noodzakelijker wijs de enige bijdragende factor tot "een ziekte of aandoening die geassocieerd is met de productie van het Αβ-peptide".
De verbindingen met Formule I of hun farmaceutisch 15 aanvaardbare zouten kunnen ook worden gebruikt voor het beïnvloeden of remmen van de Notch-signaleringsroute in organismen waaronder mensen. De Notch-signaleringsroute is een evolutionair geconserveerd mechanisme dat gebruikt wordt door organismen die uiteenlopen van wormen tot men-20 sen, om de ontwikkeling van verschillende celtypen te regelen. Notch maakt deel uit van de groep van epidermis-groeifactorachtige homeotische genen, die coderen voor transmembraaneiwitten met variabele aantallen epidermis-groeifactor-achtige herhalingssequenties in het extracel-25 lulaire gebied. Er bestaat toenemend bewijs voor een rol van de Notch-route in humane ziekte. Vele componenten van de route moeten nog worden geïdentificeerd, maar bij degene die reeds geïdentificeerd zijn kunnen mutaties die hun onderlinge interactie beïnvloeden, leiden tot een scala 30 aan syndromen en pathologische aandoeningen.
Notch-signalering is gewoonlijk bijvoorbeeld geassocieerd met de bepaling van het lot van cellen. De ontdekking dat Notch-activering capillaire uitgroei stimuleert suggereert dat Notch-receptoren geactiveerd moeten worden 35 om dit proces te laten plaatsvinden. Daarom voorziet Notch-beïnvloeding in een methode voor het regelen van an-giogenese. In het bijzonder kan de beïnvloeding van Notch- 38 signalering worden gebruikt voor het beïnvloeden van angi-· ogenese (bijvoorbeeld door het remmen van Notch-signalering om angiogenese te remmen). Deze remming van angiogenese in vivo kan worden gebruikt als een therapeu-5 tische werkwijze voor het behandelen van een scala' aan ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot kanker, retino-pathie bij diabetes, reumatoïde artritis, psoriasis, darmziekte met ontstekingsproces en arteriosclerose.
De Notch-route is ook betrokken bij de ontwikkeling 10 en rijping van T-cellen, zoals is beschreven in Radtke, F. et al., Immunity 10: 547-558, 1999. De verbindingen met
Formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn daarom nuttige kandidaten voor het beïnvloeden van het immuunsysteem, waaronder de behandeling van ontsteking, ast~ 15 ma, transplantaatafstoting, transplantaat-tegen-gastheer-ziekte, auto-immuunziekte en transplantaatafstoting.
Bovendien hebben een aantal onderzoeken die gepubliceerd zijn tussen 2002 en 2004 voorzien in overtuigend bewijs dat Notch-signalering vaak verhoogd is in een scala 20 aan humane tumoren (waaronder, maar niet beperkt tot, borstkanker, prostaatkanker, pancreaskanker en acute lym-foblastische leukemie van T-cellen). Een belangrijk onderzoek voorziet in een sterke genetische aanwijzing voor de rol van Notch in belangrijke tumortypen. In het bijzonder 25 hebben Weijzen et al. aangetoond dat Notch-signalering het neoplastische fenotype in humane Ras-getransformeerde cel- . len in stand houdt. Weijzen et al. (2002) Nature Med 8: 979. Vanwege het feit dat 30 % van humane maligniteiten activerende mutaties in ten minste één van de drie isovor-30 men van Ras kan bezitten, maakt deze ontdekking het mogelijk dat remmers van Notch een krachtige toevoeging aan therapie tegen kanker zouden kunnen zijn. De ontdekkingen in een ander onderzoek ondersteunen een centrale rol voor afwijkingen van de Notch-signalering in de pathogenese van 35 acute lymfoblastische leukemie/lymfoom van humane T-cellen. Pear et al., Current Opinion in Hematology (2004), 11(6), 426-433.
39
Dientengevolge kunnen de verbindingen met Formule I,· of hun farmaceutische aanvaardbare zouten, worden gebruikt voor de behandeling van een ziekte of aandoening die gekozen wordt uit de groep die bestaat uit kanker, arterio-5 sclerose, retinopathie bij diabetes, reumatoïde artritis, psoriasis, darmziekte met ontstekingsproces, ontsteking, astma, transplantaatafstoting, transplantaat-tegen-gast-heerziekte, auto-immuunziekte en transplantaatafstoting.
De term "behandelen" zoals in deze beschrijving ge-10 bruikt wordt verwijst naar het omkeren, verlichten of remmen van het voortschrijden van een ziekte, afwijking of aandoening, of van één of meer symptomen van een dergelijke ziekte, afwijking of aandoening, waarvoor een dergelijke term geldt. De term "behandelen" zoals in deze be-15 schrijving gebruikt wordt kan ook verwijzen naar het verlagen van de waarschijnlijkheid of incidentie van het optreden van een ziekte, afwijking of aandoening in een zoogdier in vergelijking tot een onbehandelde controlepo-pulatie, of in vergelijking tot hetzelfde zoogdier voor de 20 behandeling. De term "behandelen" zoals in deze beschrijving gebruikt wordt kan bijvoorbeeld verwijzen naar het voorkomen van een ziekte, afwijking of aandoening en kan het vertragen of voorkomen van de start van een ziekte, afwijking of aandoening inhouden, of het vertragen of 25 voorkomen van de symptomen die geassocieerd zijn met een ziekte, afwijking of aandoening inhouden. De term "behandelen" zoals in deze beschrijving gebruikt wordt kan ook verwijzen naar het verminderen van de ernst van een ziek-
| J I
te, afwijking of aandoening of van de symptomen die geas-30 socieerd zijn met een dergelijke ziekte, afwijking of aandoening voordat een zoogdier de ziekte, afwijking of aandoening oploopt. Een dergelijke voorkoming of vermindering van de ernst van een ziekte, afwijking of aandoening voor de start van een ziekte heeft betrekking op de toediening 35 van het preparaat van de onderhavige uitvinding, zoals in deze beschrijving is beschreven aan een persoon die op het moment van toediening niet lijdt aan de ziekte, afwijking i | i ί ! 4 0 of aandoening. De term "behandelen" zoals in deze beschrijving gebruikt wordt kan ook verwijzen naar het voorkomen van het opnieuw optreden van een ziekte, afwijking of aandoening of van één of meer symptomen die geassoci-5 eerd zijn met een dergelijke ziekte, afwijking of aandoening. De termen "behandeling" en "therapeutisch" zoals die in deze beschrijving gebruikt worden verwijzen naar het uitvoeren van de behandeling zoals "behandelen" in het bovenstaande is gedefinieerd.
io :
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
De verbindingen met Formule I en hun farmaceutische aanvaardbare zouten kunnen worden bereid zoals is beschre-15 ven in de volgende reactieschema's en discussie. Tenzij anders is weergegeven zijn R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, A, m, n en q waar naar in de volgende reactieschema's en discussie wordt verwezen zoals in het bovenstaande is gedefinieerd.
20 De verbindingen met Formule I kunnen asymmetrische koolstofatomen bezitten en kunnen daarom bestaan als race-mische mengsels, als diastereomeren, of als individuele optische isomeren.
Scheiding van een mengsel van isomeren van verbindin-25 gen met Formule I in enkelvoudige isomeren kan worden uit-gevoerd volgens normale werkwijzen die bekend zijn binnen het vakgebied.
De verbindingen met Formule I kunnen worden bereid volgens werkwijzen die in het onderstaande beschreven zijn 30 samen met synthetische werkwijzen die bekend zijn binnen het vakgebied van de organische chemie of met modificaties en derivatiseringen die bekend zijn aan deskundigen. Voorkeurswerkwijzen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die welke in het onderstaande beschreven zijn.
35 De reacties die in het onderstaande beschreven zijn worden uitgevoerd in oplosmiddelen die geschikt zijn voor de reagentia en materialen die worden toegepast en die ge- 41 schikt zijn voor het gebruik bij de beschreven reacties.'· Bij de beschrijving van de synthetische werkwijzen die in het onderstaande beschreven zijn moet ook worden bedacht dat alle reactieomstandigheden, hetzij werkelijk hetzij 5 voorgesteld, waaronder de keuze voor het oplosmiddel, de reactietemperatuur, de reactietijd, de reactiedruk en andere reactieomstandigheden (zoals watervrije omstandigheden, onder argon, onder stikstof, etc.) en de werkwijzen voor opwerking de omstandigheden zijn die normaal zijn 10 voor die reactie zoals eenvoudig zal worden ingezien door een deskundige. Andere werkwijzen kunnen ook worden gebruikt.
Schema 1 15 η (Ri)m V» -°. ""ΌχίΑ, Q - °'tt
20 II w* IV V
n = 0.1
J R30H
OR
R3X
” ''WA, f (R2)n 30
Schema 1 illustreert werkwijzen die geschikt zijn voor het bereiden van sulfonamideverbindingen met formule I. De amidederivaten II zijn commercieel verkrijgbaar als racemische mengsels van enkelvoudige enantiomeren of kun-35 nen worden bereid volgens werkwijzen die bekend zijn in de chemische literatuur zoals Chem. Ber. 1939;72, 1291; J.
Chem. Soc. 1911, 99, 323; J. Org. Chem., 1962, 27, 798; J.
42
Org. Chem. 1962, 27, 798; Buil. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 67; Chem. Pharm. Buil. 2000, 48, 1586; J. Org. Chem. 2002, 67, 3687; J. Med. Chem. 2002, 45, 5471; Collect. Czech. Chem. Commun. 1995, 60, 150; J. Chem. Soc. C. 1968; 5 531; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6007. De amidederivaten II worden in reactie gebracht met een sulfónylchloride III in een oplosmiddel zoals methyleenchloride, dichloore-thaan, tolueen, benzeen of ether, waarbij methyleenchloride de voorkeur heeft, bij een temperatuur van -50 °C tot 10 50 °C, waarbij -10 'C tot 23 °C de voorkeur heeft, om sul- fonamiden IV te verkrijgen. De sulfonamiden IV worden behandeld met een base zoals kaliumcarbonaat,.. natriumcarbo-naat, alkoxide of alkyllithiaat, waarbij kaliumcarbonaat de voorkeur heeft, en R3-X, waarbij X gedefinieerd is als 15 bromide, jodide, fluoride, chloride, alkylsulfonaat of arylsulfonaat, bij een temperatuur van 23 °C tot 100 °C, waarbij 40 °C tot 60 °C de voorkeur heeft, in een oplosmiddel zoals methyleenchloride, dimethylsulfoxide, dime-thylformamide, tetrahydrofuran, acetonitril of tolueen, 20 waarbij dimethylformamide de voorkeur heeft, om verbindingen met formule I te verkrijgen. Op andere wijze wordt sulfonamide IV behandeld met een triarylfosfine zoals tri-fenylfosfine, een dialkylazodicarboxylaat en R3-OH in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, methyleenchloride of 25 tolueen, waarbij tetrahydrofuran de voorkeur heeft, bij een temperatuur van 0 °C tot 100 °C, waarbij 23 °C tot 50 °C de voorkeur heeft, om verbindingen met formule I te verkrijgen.
43
Schema 2 9 (Ri)m o. .o u o u 0 , 'X- J£l %- __ %X" V y^} stap 1 VI LJ stap 2 νΐ) L j) tRs)n . (R«n (/)n /stap 3
H O RtrH (Rlhïf>| Ra O
10 - ^S^Y^NH, -^ aap 4 ° °X stap 5 ° °Λϊ
VIII /tjs I
(R2)n (R2)n 15 Schema 2 illustreert werkwijzen die geschikt zijn voor het bereiden van sulfonamideverbindingen met formule I. De amidederivaten V zijn commercieel verkrijgbaar als racemische mengsels van enkelvoudige enantiomeren of kunnen worden bereid volgens werkwijzen die eerder beschreven 20 zijn in de chemische literatuur. In stap 1 worden de amidederivaten V in reactie gebracht met een sulfonylchloride III in een oplosmiddel zoals methyleenchloride, dichloor-ethaan, tolueen, benzeen of ether, waarbij methyleenchloride de voorkeur heeft, bij een temperatuur van -50 °C tot 25 50 °C, waarbij -10 °C tot 23 °C de voorkeur heeft, om sul- fonamiden VI te verkrijgen. In stap 2 wordt de ester gehy-drolyseerd, waarbij natrium- of lithiumhydroxide gebruikt wordt, om het zuur VII te verkrijgen. In stap 4 wordt het zuur omgezet in amide VIII door het zuur om te zetten in 30 een vertrekkende groep door reactie met oxalylchloride, thionylchloride of volgens een werkwijze met een gemengd anhydride, waarbij een alkylchloorformiaat zoals C1-C4-alkylchloorformiaat gebruikt wordt, in de aanwezigheid van een base zoals triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, 35 pyridine of dimethylaminopyridine, in een geschikt oplosmiddel zoals bijvoorbeeld methyleenchloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), tolueen, diethylether, acetonitril, 44 1,4-dioxaan, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DM— SO) , N-methylpyrrolidinon (NMP) of xyleen, bij een temperatuur van ongeveer -30 °C tot ongeveer kamertemperatuur gevolgd door het toevoegen van een amine bij een tempera-5 tuur van ongeveer 0 °C tot 100 °C, bij voorkeur 20 °C. In stap 3, kan de ester VI omgezet worden in hét amide VIII waarbij werkwijzen die bekend zijn in de chemische literatuur gebruikt worden, zoals de behandeling met ammoniak in een alcoholoplosmiddel zoals methanol onder verwarming op 10 50 °C tot 75 °C om de amiden VIII te verkrijgen. Op andere wijze kan ester VI omgezet worden in het amide VIII in de aanwezigheid van een amine dat behandeld is met trialkyla-luminium, bij voorkeur trimethylaluminium, in een geschikt oplosmiddel zoals methyleenchloride, THF, dioxaan, tolu-15 een, etc., bij een geschikte temperatuur zoals van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer het kookpunt, in een afgesloten reactor (zoals in een afgesloten buis of in dichtgeschroefde flessen). De sulfonamiden VIII worden behandeld met een base zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbo-20 naat, alkoxide of alkyllithiaat, waarbij kaliumcarbonaat de voorkeur heeft, en R3-X, waarbij X gedefinieerd is als bromide, jodide, fluoride, chloride, alkylsulfonaat of arylsulfonaat, bij een temperatuur van 23 °C tot 100 °C, waarbij 40 °C tot 60 °C de voorkeur heeft, in een oplos-25 middel zoals methyleenchloride, dimethylsulfoxide, dime-thylformamide, tetrahydrofuran, acetonitril of tolueen, waarbij dimethylformamide de voorkeur heeft, om verbindingen met formule I te verkrijgen. Op andere wijze wordt sulfonamide VIII behandeld met een triarylfosfine zoals 30 trifenylfosfine, een dialkylazodicarboxylaat en R3-OH in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, methyleenchloride of tolueen, waarbij tetrahydrofuran de voorkeur heeft, bij een temperatuur van 0 °C tot 100 °C, waarbij 23 °C tot 50 °C de voorkeur heeft, om verbindingen met formule I te 35 verkrijgen.
45
Schema 3 O O (Rl)rnr^N r3 0
Η N JL R3OH m JL ^Rl\m Q--P JL
Hz Y^nh2 _ R3'Ny^NH2 >·^γδ·α (/sb^l NHz
.5 A r3x A ^:'!!—► · (A
‘X -%J r3cho x yj A
(R2)n (R2)n (Rz)n
Schema 3 illustreert werkwijzen die geschikt zijn 10 voor het bereiden van sulfonamideverbindingen met formule I. De amidederivaten IX zijn commercieel verkrijgbaar als racemische mengsels van enkelvoudige enantiomeren of kunnen uit de aminen II worden bereid volgens werkwijzen die eerder beschreven zijn in de chemische literatuur. De ami-15 nen IX worden behandeld met een base zoals kaliumcarbo-naat, natriumcarbonaat, alkoxide of alkyllithiaat, waarbij kaliumcarbonaat de voorkeur heeft, en R3-X, waarbij X gedefinieerd is als bromide, jodide, fluoride, chloride, alkylsulfonaat of arylsulfonaat, bij een temperatuur van 20 23 °C tot 100 °C, waarbij 40 °C tot 60 °C de voorkeur heeft, in een oplosmiddel zoals methyleenchloride, dime-thylsulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, aceto-nitril of tolueen, waarbij dimethylformamide de voorkeur heeft, om verbindingen met formule X te verkrijgen. Op an-25 dere wijze worden aminen IX behandeld met een triarylfos-fine zoals trifenylfosfine, een dialkylazodicarboxylaat en R3-OH in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, methyleenchloride of tolueen, waarbij tetrahydrofuran de voorkeur heeft, bij een temperatuur van 0 °C tot 100 °C, waarbij 23 30 °C tot 50 °C de voorkeur heeft, om verbindingen met formule X te verkrijgen. Op andere wijze wordt amine IX omgezet tot X, waarbij een bekende werkwijze voor reductieve ami-nering gebruikt wordt, door het in reactie brengen van amine IX met een keton of aldehyde met of zonder een zuur-35 katalysator/ammoniumacetaat/droogmiddelen (zoals watervrij Na2S04 of MgS04) en een reducerend middel zoals natrium-triacetoxyboorhydride, natriumcyanoboorhydride of natrium- 46 boorhydride of de overeenkomstige aan een polymeer gebonden NaBH4, aan een polymeer gebonden NaBH3CN of aan een polymeer gebonden NaB(0Ac)3H, of elk reducerend middel (bijvoorbeeld hydrogenering) dat bekend is in de literatuur 5 voor het reduceren van een iminebinding tot een aminè, in een geschikt oplosmiddel zoals dichloorethaan, chloroform, THF, MeOH, ethanol, isopropanol, t-butanol of tolueen, bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de refluxtemperatuur, bij voorkeur van ongeveer kamertem-10 peratuur tot ongeveer 65 °C. De derivaten X worden in reactie gebracht met een sulfonylchloride III in een oplosmiddel zoals methyleenchloride, dichloorethaan, tolueen, benzeen, ether of dimethylformamide, waarbij dichloorethaan de voorkeur heeft, bij een temperatuur van -50 °C tot 15 100 °C, waarbij 20 °C tot 80 °C de voorkeur heeft, om ver bindingen met formule I te verkrijgen.
Schema 4 20 ° il h 'x>Ajh ,nh3 χγΛΝΗ; R3NH2
Ó .0 x M
xi «ηΓ xvr x <& 25
Schema 4 illustreert werkwijzen die geschikt zijn voor het bereiden van tussenproduct X waaruit sulfonamide-verbindingen met formule I verkregen kunnen worden door het gebruik van werkwijzen die in het bovenstaande zijn 30 beschreven. De zuurderivaten XI zijn commercieel verkrijgbaar als racemische mengsels van enkelvoudige enantiomeren of kunnen worden bereid volgens werkwijzen die bekend zijn in de chemische literatuur. De amiden XII worden gevormd uit zuur XI waarbij werkwijzen die bekend zijn in de lite-35 ratuur worden gebruikt (Cabre, J. Synthesis, 5; 1984, 413-417) . Behandeling van XII (waarbij X halogenïde of aryl-sulfonaat is) met een geschikt amine (R3NH2> bij een tempe- 47 ratuur van 23 °C tot 100 °C, waarbij 60 °C tot 80 °C de voorkeur heeft, puur of in een oplosmiddel zoals methy-leenchloride, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, te-trahydrofuran, acetonitril of tolueen, waarbij puur de 5 voorkeur heeft, levert verbindingen met formule X op. Op andere wijze levert behandeling van XII (waarin X OH is) met een triarylfosfine zoals trifenylfosfine, een dialky-lazodicarboxylaat en R3-NH2 in een oplosmiddel zoals te-trahydrofuran, methyleenchloride of tolueen, waarbij te-10 trahydrofuran de voorkeur heeft, bij een temperatuur van 0 °C tot 100 °C, waarbij 23 °C tot 50 °C de voorkeur heeft, verbindingen met formule X op.
De uitgangsmaterialen die bij de werkwijzen van de bovenstaande schema's gebruikt worden en waarvan de syn-15 these niet in het bovenstaande is beschreven zijn commercieel verkrijgbaar of bekend binnen het vakgebied of eenvoudig te verkrijgen uit bekende verbindingen volgens werkwijzen die duidelijk zullen zijn aan deskundigen op het vakgebied.
20 De verbindingen met formule I en de tussenproducten die in de bovenstaande reactieschema's zijn weergegeven kunnen worden geïsoleerd en gezuiverd volgens bekende werkwijzen, zoals herkristallisatie of chromatografische scheiding, zoals op silicagel met een elutiegradiënt van 25 ethylacetaat/hexaan, methyleenchloride./methanol of chloro-form/methanol. Ook kan een werkwijze voor scheiding met omgekeerde-fase preparatieve HPLC of chirale HPLC worden gebruikt.
In geen van de reacties die in het bovenstaande be-30 schreven of geïllustreerd zijn is druk een kritische parameter, tenzij anders is aangegeven. Drukken van ongeveer 0,5 atmosfeer tot ongeveer 5 atmosfeer zijn in het algemeen aanvaardbaar en omgevingsdruk, dat wil zeggen ongeveer 1 atmosfeer, heeft de voorkeur vanwege het gemak.
35 Een verbinding met formule I van de onderhavige uit vinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan kan aan een zoogdier worden toegediend via de orale, parente- 48 rale (zoals subcutaan, intraveneus, intramusculair, in-'· trasternaal en infusietechnieken), rectale, intranasale, topicale of transdermale (bijvoorbeeld door gebruik van een pleister) routes. In het algemeen is het het meest 5 wenselijk dat deze verbindingen toegediend worden in doseringen die uiteenlopen van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 100 mg per dag, in enkelvoudige of verdeelde doseringen (dat wil zeggen 1 tot 4 doseringen per dag), hoewel variaties noodzakelijkerwijs op zullen treden afhankelijk van 10 de soort, het gewicht, de leeftijd en de toestand van het subject dat wordt behandeld, alsmede van de bepaalde toe-dieningsroute. die wordt gekozen. Een doseringsniveau in het gebied van ongeveer 0,1 mg/kg tot ongeveer 5 g/kg lichaamsgewicht per dag, bij voorkeur van ongeveer 0,1 mg/kg 15 tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht per dag, wordt echter het liefst toegepast. Desalniettemin kunnen variaties optreden afhankelijk van de diersoort die wordt behandeld en de individuele respons op dat geneesmiddel, alsmede van het type farmaceutisch preparaat dat wordt gekozen en de 20 tijdsperiode waarover en het interval waarmee een dergelijke toediening wordt uitgevoerd. In bepaalde gevallen kunnen doseringsniveaus onder de laagste grens van het in het bovenstaande beschreven gebied meer dan genoeg zijn, terwijl in andere gevallen nog hogere doseringen kunnen 25 worden gebruikt zonder schadelijke neveneffecten te veroorzaken, waarbij het een voorwaarde is dat dergelijke hogere doseringsniveaus eerst verdeeld worden in diverse kleine doseringen voor toediening gedurende de dag. Variaties op het in het bovenstaande beschreven doseringsgebied 30 kunnen door een gewone arts gemaakt worden.
Een verbinding met formule I van de onderhavige uitvinding kan alleen of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen worden toegediend via alle routes die in het voorgaande zijn aangegeven en 35 een dergelijke toediening kan in enkelvoudige of meervoudige doseringen worden uitgevoerd. Geschikte farmaceutische dragers omvatten vaste verdunningsmiddelen of vulmid- I 4 9 delen, steriele waterige media en diverse niet-toxisché organische oplosmiddelen, etc. De farmaceutische preparaten die gevormd worden door het combineren van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 5 daarvan, met een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager kunnen vervolgens eenvoudig worden toegediend in een scala van doseringsvormen zoals tabletten, capsules, zuigtablet-ten, artsenij tabletten, harde snoepjes, poeders, sprays, crèmes, zalven, zetpillen, gelachtige materialen, gels, 10 pasta's, lotions, smeersels, waterige suspensies, injec-teerbare oplossingen, elixirs, siropen, en dergelijke. Bovendien kunnen orale farmaceutische preparaten op geschikte wijze worden gezoet en/of voorzien van een smaak.
Voor orale toediening kunnen tabletten die diverse 15 toeslagstoffen zoals microkristallijn cellulose, natrium-citraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine bevatten, worden gebruikt samen met diverse desintegratie-middelen zoals zetmeel (bijvoorkeur tarwe-, aardappel- of tapiocazetmeel), methylcellulose, alginezuur en bepaalde 20 silicaatcomplexen, samen met granuleringsbindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia. Ook zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlauryl-sulfaat en talk vaak nuttig voor tabletteringsdoeleinden. Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook 25 worden gebruikt als vulmiddelen in gelatinecapsules. Voorkeursmaterialen in dit verband omvatten lactose of melksuiker alsmede polyethyleenglycolen met een hoog molecuul-gewicht. Indien waterige suspensies en/of elixirs gewenst zijn voor orale toediening kan het actieve bestanddeel 30 worden gecombineerd met diverse zoet- of smaakstoffen, kleurmaterialen of kleurstoffen, en desgewenst met emulgeer- en/of suspendeermiddelen, samen met verdunningsmid-delen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en diverse van dergelijke combinaties daarvan.
35 Voor parenterale toediening kunnen oplossingen van een verbinding met formule I van de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan in sesam- 50 of pindaolie, in waterig propyleenglycol of in steriele waterige oplossingen worden gebruikt. De waterige oplossingen dienen indien noodzakelijk op geschikte wijze te zijn gebufferd (bij voorkeur een pH van boven 8) en het | 5 vloeibare verdunningsmiddel dient eerst isotoon gemaakt te worden met voldoende zout of glucose. Deze waterige oplossingen zijn geschikt voor intraveneuze injectie. De olie-oplossingen zijn geschikt voor intra-articulaire, intra-musculaire en subcutane injectie. De bereiding van al deze 10 oplossingen onder steriele omstandigheden kan eenvoudig j worden uitgevoerd volgens normale farmaceutische werkwijzen die bekend zijn aan deskundigen op het vakgebied.
De verbindingen met formule I van de onderhavige uitvinding zijn nuttig voor het remmen van de productie van 15 het Αβ-peptide (dus activiteit van gamma-secretase) in zoogdieren, en daarom kunnen ze fungeren als therapeutische middelen bij de behandeling van de in het bovenstaande genoemde aandoeningen en ziekten in een aangedaan zoogdier.
20 Van een specifieke verbinding met formule I kan wor den bepaald dat deze de productie van het Αβ-peptide remt door gebruik van biologische bepalingen die bekend zijn bij deskundigen op het vakgebied, bijvoorbeeld de bepalingen die in het onderstaande beschreven zijn.
25 De activiteit van verbindingen met formule I van de onderhavige uitvinding in het remmen van de activiteit van gamma-secretase werd bepaald in een opgelost membraanpre-paraat in essentie volgens de beschrijving waarin voorzien wordt door McLendon et al. Cell-free assays for γ-30 secretase activity, The FASEB Journal (Vol 14, December 2000, p. 2383-2386). Bij gebruik van dergelijke bepalingen werd bepaald dat verbindingen van de onderhavige uitvinding een IC50-activiteit voor het remmen van de activiteit van gamma-secretase van minder dan ongeveer 100 micromo-35 lair bezitten. Voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn verbindingen waarvan werd bepaald dat ze een IC50- 51 activiteit voor het remmen van de activiteit van gamma-1 secretase van minder dan ongeveer 5 micromolair bezitten.
De volgende Voorbeelden illustreren de onderhavige uitvinding. Er moet echter worden bedacht dat de uitvin-5 ding, die volledig in deze beschrijving en in de tóege-voegde conclusies is beschreven, niet beschouwd moet worden te zijn beperkt door de details van de volgende Voorbeelden .
10 Voorbeelden
Bereiding 1 2- (4-Chloor-benzeensulfonylamino)-3-fenyl-propionzuur- methylester 15 2-Amino-3-fenyl-propionzuur-methylester wordt opge lost in 25 ml methyleenchloride en er wordt bij 0 °C triethylamine (0,97 ml, 7 mmol) en 4-chloorbenzeensul-fonylchloride toegevoegd. Men laat het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur (rt) en er wordt gedurende de 20 nacht geroerd. De reactie wordt gestopt met natriumbicarbonaat, er wordt geëxtraheerd met methyleenchloride, gedroogd op natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt opgeroerd met 20 % ethylace-taat/hexanen waarmee de titelverbinding wordt verkregen. 25 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 39, 5, 52,8, 57,1, 127,5, 128,8, 128,9, 129,^5, 129,6, 135,1, 138,4, 139, 4, 171,5. MS 354,1 m/z (M+l).
(R)-Amino-(4-fluor-fenyl)-azijnzuur-methylester 30 Een oplossing van (R)-amino-(4-fluor-fenyl)-azijnzuur in methanol werd bij kamertemperatuur gedurende 24 uur behandeld met HCl-gas (8 g) . Het reactiemengsel werd geconcentreerd en er werd waterige natriumbicarbonaat toegevoegd totdat de pH van het mengsel basis bleef. De wat-er-35 laag werd drie keer geëxtraheerd met dichloormethaan. De samengevoegde extracten werden gedroogd (Na2SC>4) en geconcentreerd waarmee de titelverbinding in de vorm van een 52 olie werd verkregen. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,90 (br s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 4,58 (s, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) .
5 Bereiding 2 2-(4-Chloor-benzeensulfonylamino)-3-fenyl-propionamide Aan 2- (4-chloor-benzeensulfonylamino) -3-fenyl-propi-onzuur-methylester (750 mg) wordt 10 ml 1,0 M ammoniak in methanol toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 48 10 uur op 65 °C verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur, en het oplosmiddel wordt verwijderd. De verkregen vaste stof wordt eerst opgeroerd met ethyla.cetaat en. gefiltreerd en vervolgens opgeroerd met methyleenchloride waarmee de ti-telverbinding wordt verkregen. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 2,70 15 (dd, 1H J = 14,0 Hz en 9,6 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 14,0 Hz en 5,4 Hz), 3,95 (dd, 1H, J <= 9,0 Hz en 5,0 Hz), 7,05-7,15 (m, 5H), 7,32-7,36 (m, 2H) en 7,53-7,56 (m, 2H). MS 339,1 m/z (M+l).
20 (R)-2-Amino-2-(4-fluor-fenyl)-aceetamide
De titelverbinding werd bereid op de wijze van Bereiding 2 waarbij (R)-amino-(4-fluor-fenyl)-azijnzuur-methyl-ester werd gebruikt om het gewenste product te verkrijgen. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,30 (s, 1H) , 4,54 (br s, 1H) , 25 6,91 (br s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,40 (m, 2H).
Voorbeeld 1 4-{[(l-Carbamoyl-2-fenyl-ethyl)-(4-chloor-benzeensulfo-nyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester 30 Aan een oplossing van trif enylfosf ine (110 mg, 0,4 mmol) in 0,7 ml tetrahydrofuran wordt diisopropylazodicar-.boxylaat (0,08 ml, 0,4 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel wordt gedurende 30 minuten geroerd. Aan het reactiemengsel worden 0,4 ml tetrahydrofuran, (2-(4-chloor-35 benzeensulfonylamino)-3-fenyl-propionamide (75 mg, 0,2 mmol) en methyl-4-hydroxybenzoaat (73 mg, 0,4 mmol) toegevoegd. Men laat het reactiemengsel opwarmen tot kamertem- 53 peratuur (rt) en er wordt gedurende de nacht geroerd. Het’ oplosmiddel wordt verwijderd en het verkregen residu wordt gezuiverd met chromatografie op silicagel waarmee de ti-telverbinding wordt verkregen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3).
5 35,5, 48,7, 52,4, 61,4, 127,1, 128,8, 128,9, 129,0, 129,3, 129, 6, 129, 9, 136, 8, 138,1, 139, 8, 141,7, 166, 9, 171,0. MS ' 487,1 m/z (M+l).
Bereiding 3 10 (R)-2-(4-Chloor-benzeensulfonylamino)-2-fenyl-aceetamide
Aan een oplossing van D-(-)-2-amino-2-fenyl-aceet-amide (6,0 g, 40 mmol) in 150 ml methyleenchloride worden bij 0 °C triethylamide (6,9 ml, 50 mmol) en 4-chloorbenzeensulfonylchloride (8,43 g, 40 mmol) toege-15 voegd. Het reactiemengsel wordt opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. De reactie wordt gestopt met natriumbicarbonaat en er wordt methyleenchloride toegevoegd. De vaste stof wordt gefiltreerd, gewassen met water en ether en onder vacuüm gedroogd waarmee 12,3 g van 20 de titelverbinding wordt verkregen. 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) 60,3, 127,3, 128,1, 128,4, 128,7, 128,9, 137,1, 138,5, 139,7, 172,9. MS 325,1 m/z (M+l).
(R)-2-(4-Chloor-benzeensulfonylamino)-2-(4-fluor-fenyl) 25 De titelverbinding werd gesynthetiseerd volgens de werkwijze van Bereiding 3 waarbij (R)-2-amino-2-(4-fluor-fenyl) -aceetamide en 4-chloorbenzeensulfonylchloride werden gebruikt om het gewenste product te verkrijgen. XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,87 (s, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 7,24 (m, 30 2H), 7,6 (dd, 4H, J = 2,1, 10,3).
Voorbeeld 2 . (R) — 4 —{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-benzeensulfo-nyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester 35 Aan een oplossing van trif enylf osf ine (48 mg, 0,2 mmol) in 0,7 ml tetrahydrofuran wordt diisopropylazodicar-boxylaat (0,04 ml, 0,2 mmol) toegevoegd en het reactie- 54 mengsel wordt gedurende 30 minuten geroerd. Aan het reac-tiemengsel worden 0,4 ml tetrahydrofuran, (R)-2-(4-chloor-benzeensulfonylamino)-2-fenyl-aceetamide (32 mg, 0,2 mmol) en methyl-4-hydroxymethylbenzoaat (73 mg, 0,2 mmol) toege-5 voegd. Men laat het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en er wordt gedurende de nacht geroerd. Het oplosmiddel wordt verwijderd en het verkregen residu wordt gezuiverd met chromatografie op silicagel waarmee de ti-telverbinding wordt verkregen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 10 49,9, 52,3, 64,4, 127,9, 129,0, 129,2, 129,4, 129,5, 130,1, 133,5, 139,7, 142,5, 167,0, 171,0. MS 473,1 m/z (M+l).
Voorbeeld 2A
15 (R)-4-{[[Carbamoyl-(4-fluor-fenyl)-methyl]-(4-chloor-ben- zeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester De titelverbinding werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 2 waarbij (R)-2-(4-chloor-benzeensulfonyl-amino)-2-(4-fluor-fenyl)-aceetamide en methyl-4-hydroxy-20 methylbenzoaat gebruikt werden om het gewenste product te verkrijgen. Diagnostisch 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 49,9, 52,3, 63,4, 116,0, 116,2, 127,9, 129,1, 129,5, 129,6, 132,0, 132,1, 139,8, 142,3. MS 491,2 m/z (M+l).
25 Voorbeeld 3 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-dimethylaminomethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide De titelverbinding werd bereid volgens de werkwijze van Voorbeeld 2 waarbij (4-dimethylaminomethyl-fenyl)-30 methanol gebruikt werd om het gewenste product (10 mg, opbrengst 3 %) te verkrijgen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 45,3, 50,1, 64,0, 64,8, 128,5, 129,0, 129,1, 129,2, 129,3, 129,6, 130,2, 133,9, 135,7, 138,7, 139,4, 171,5. MS 472,1 m/z (M+l).
35 55
Voorbeeld 4 (R)-2- [ (4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-morfoline-4-ylmethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide De titelverbinding werd bereid volgens de werkwijze 5 van Voorbeeld 2 waarbij (4-morfoline-4-ylmethyl-fenyl)-methanol gebruikt werd om het gewenste product (170 mg, opbrengst 43 %) te verkrijgen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 50,1, 53,7, 63,2, 64,8, 67,2, 128,5, 129, 0, 129, 1, 129,2, 129,3, 130,2, 133,9, 135,7, 138,7, 139,4, 171,4. MS 514,1 10 m/z (M+l) .
Voorbeeld 5 (R) -2-[Benzyl-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl- aceetamide 15 Aan een oplossing van (R)-2-(4-chloor-benzeensulfo- nylamino)-2-fenyl-aceetamide (350 mg, 1,1 mmol) in 4 ml dimethylformamide worden benzylbromide (0,18 ml, 1,1 mmol) en kaliumcarbonaat (179 mg, 1,3 mmol) toegevoegd. Het re-actiemengsel wordt gedurende de nacht op 50 °C verwarmd, 20 uitgegoten in water/methyleenchloridë en er wordt geëxtraheerd met methyleenchloride. De samengevoegde organische lagen worden gedroogd op natriumsulfaat, geconcentreerd onder vacuüm en het verkregen residu wordt gezuiverd met chromatografie op silicagel waarmee de titelverbinding 25 verkregen wordt. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 50,3, 64,8, 127,6, 128,4, 128,6, 129,0, 129,1, 129,3, 129,4, 130,2, 133,9, 136,8, 138,6, 139,4, 171,7. MS 415,1 m/z (M+l).
Voorbeeld 6 30 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl) -(4-cyaan-benzyl)-amino]- 2-fenyl-aceetamide
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog is aan die in Voorbeeld 5 waarbij 4-cyaanbenzylbromi-de gebruikt werd om het gewenste product in 50 % opbrengst 35 te verkrijgen. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 49, 6, 63,8, 110,7, 119,0, 128,4, 129,1, 129,2, 129,5, 129,6, 130,0, 131,8, 133,5, 138,0, 139,8, 143,2, 170,8. MS 440,4 m/z (M+l).
56
Voorbeeld 7 (R)-2-[(4-tert-Butyl-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide 5 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld 5 waarbij l-broommethyl-4-tert-butyl-benzeen gebruikt werd om het gewenste product in 28 % opbrengst te verkrijgen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 31,5, 34,6, 50, 1, 65,0, 125,3, 128, 6, 129, 0, 129, 1, 129, 2, 130,2, 133,3, 10 134,1, 139,2, 150, 8, 171,6. MS 471,1 m/z (M+l)..
Voorbeeld 8 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-cyaan-benzyl)-amino]- 2-fenyl-aceetamide 15 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld 5 waarbij 3-broommethyl-benzonitril gebruikt werd om het gewenste product in 49 % opbrengst te verkrijgen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 49, 3, 63,7, 112,0, 118,9, 128,8, 129, 1, 129,3, 129,5, 129, 7, 130,0, 130,7, 131, 6, 20 132,5, 133,6, 139,1, 139,8, 170,9. MS 440,0 m/z (M+l).
Voorbeeld 9 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-trifluormethoxy-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide 25 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld 5 waarbij l-broommethyl-4-trifluormethoxy-ben-zeen gebruikt werd om het gewenste product in 49 % opbrengst te verkrijgen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 49, 4, 64,2, 120,7, 129,0, 129,2, 129,3, 129,4, 129,8, 130,0, 133,7, 30 135,8, 138,5, 138,6, 148,3, 171,0. MS 499,0 m/z (M+l).
Voorbeeld 10 . (R)— 2 —[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-[1,2,3]thiadiazool-4-yl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide 35 De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in
Voorbeeld 5 waarbij 4-(4-broommethyl-fenyl)-[1,2,3]thia-diazool gebruikt werd om het product in 8 % opbrengst te 57 verkrijgen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 50,0, 64,6, 127,3,' 127.9, 128,7, 129,1, 129,2, 129,3, 129,4, 129,5, 129,9, 130,1, 133,8, 138,5, 139,6, 162,7, 171,2. MS 499,0 ra/z (M+l).
5
Voorbeeld 11 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-oxazool-2-yl-benzyl)- amino]-2-fenyl-aceetamide
De titelverbinding werd bereid zoals is beschreven in 10 Voorbeeld 5 waarbij 2-(4-broommethyl-fenyl)-oxazool gebruikt werd om de titelverbinding in 4 % opbrengst te verkrijgen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 50,0, 64,5, 126, 3, 126, 5, 128, 6, 129,2, 129, 4, 129,5, 130, 1, 133,6, 138,7, 139, 5, 139,6, 171,1. MS 482,0 m/z (M+l).
15
Voorbeeld 12 (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[4-(3-methyl-[1,2,4]oxa-diazool-5-yl)-benzyl]-amino)-2-fenyl-aceetamide De titelverbinding werd bereid op de wijze die is be-20 schreven in Voorbeeld 5 waarbij 5-(4-broommethyl-fenyl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazool gebruikt werd om het product in 14 % opbrengst te verkrijgen. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 11.9, 49,8, 64,1, 122,9, 127,8, 128,6, 129,1, 129,2, 129,4, 129,5, 130,1, 133,5, 138,2, 139,7, 142,6, 168,0, 25 170,9, 175,4. MS 497,1 m/z (M+l).
Voorbeeld 13 (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[4-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-benzyl]-amino}-2-fenyl-aceetamide 30 De titelverbinding werd bereid op de wijze die is be schreven in Voorbeeld 5 waarbij 5-(4-broommethyl-fenyl)-2-methyl-2H-tetrazool gebruikt werd om het product in 5 % opbrengst te verkrijgen. Diagnostisch 13C-NMR (100 MHz, CD-Cl3) 39,7, 50, 0, 64,6, 126, 4, 126,7, 127,2, 128, 8, 129,2, 35 129, 4, 130, 1, 139,4, 139, 6, 165, 1, 171,1.
58 .
Voorbeeld 14 (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-benzyl]-amino}-2-fenyl-aceetamide (R)-4-{[(l-Carbamoyl-2-fenyl-ethyl)-(4-chloor-ben-5 zeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester (300 mg, 0,63 mmol) werd opgelost in 1 ml THF en de oplossing werd afgekoeld in een ijsbad. Er werd 3,0 M MeMgBr in diethylether (0,63 ml, 1,9 mmol) toegevoegd en het reac-tiemengsel werd gedurende 45 minuten geroerd. Er werd nog 10 een portie MeMgBr (0,63 ml, 1,9 mmol) toegevoegd en na 30 minuten werd de reactie gestopt door de langzame toevoeging van water. Het reactiemengsel werd verdund met waterige natriumbicarbonaat en er werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Na drogen (natriumsulfaat) werden de sa-15 mengevoegde organische lagen geconcentreerd tot een olie. Zuivering op flashkolom van silicagel (40 % EtOAc in hexa-nen) leverde 31 mg (opbrengst 10 %). van de titelverbinding op.
20 Bereiding 4 (R)-2-(2,2-Dimethyl-propylamino)-2-fenyl-aceetamide D-(-)-2-Amino-fenyl-aceetamide (1,0 g, 6,7 mmol) werd gedeeltelijk opgelost in. 20 ml dichloormethaan en werd behandeld met trimethylaceetaldehyde (723 μΐ, 6,7 mmol). Na-25 dat gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur was geroerd werd natriumtriacetoxyboorhydride (1,77 g, 8,4 mmol) toegevoegd en het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur (rt) gedurende 18 uur geroerd. Nadat verdund was met waterige natriumbicarbonaat werd het mengsel geëxtraheerd met 30 dichloormethaan. De samengevoegde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd tot een witte vaste stof (1,43 g, opbrengst 97%). MS 221,2 m/z (M+l).
59
Voorbeeld 15 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide (R)-2-(2,2-Dimethyl-propylamino)-2-fenyl-aceetamide 5 (700 mg, 3,2 mmol) werd opgelost in dichloormethaari (15 ml) en er werd gekoeld in een ijsbad. De oplossing werd behandeld met triethylamine (553 μΐ, 4,0 mmol) gevolgd door 4-chloorbenzeensulfonylchloride (671 mg, 3,2 mmol). Nadat gedurende 18 uur op 50 °C verwarmd was werd het 10 mengsel afgekoeld, verdund met waterige natriumbicarbonaat en geëxtraheerd met dichloormethaan. De samengevoegde organische extracten werden gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd tot een olie. Zuivering op een flashkolom van sili-cagel (40 % EtOAc in hexanen, eluens) leverde de titelver-15 binding op in 3 % opbrengst. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 28,6, 33,2, 62,7, 70,0, 128,8, 129,0, 129,1, 129,2, 130,7, 133,6, 138,7, 139,0, 172,7. MS 395,1 m/z (M+l).
Voorbeelden 16-77 20 (R) -2-(4-Chloor-benzeensulfonylaminó)-3-fenyl-propi- onamide (24,3 mg, 0, 075 mmol) werd opgelost in 0,41 ml DMF. De verkregen oplossing werd gekoeld tot 0 °C en er werd 1 N kalium-t-butoxide in THF (0,09 ml, 0,09 mmol) toegevoegd. Nadat opgewarmd was tot kamertemperatuur werd 25 de oplossing toegevoegd aan een benzylbromide (0,075 mmol) dat gesubstitueerd is zoals is aangegeven in de desbetreffende definities van R3 in de Voorbeelden die weergegeven zijn in de onderstaande Tabel 1, en het reactiemengsel werd gedurende de nacht op 60 °C verwarmd. Na koeling en 30 verdunning met water werd geëxtraheerd met dichloormethaan, gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd. De monsters werden gezuiverd op een Waters Xterra PrepMS Cie-kolom (5 pm, 30 x 100 mm) waarbij geëlueerd werd met 0,1 % TFA in water en acetonitril in een gradiëntsysteem.
35 Voorbeelden 16-77 in Tabel 1 werden gesynthetiseerd volgens werkwijzen die analoog zijn aan die welke in het bovenstaande beschreven zijn.
60
Tabel 1
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)__ 16 428,1 429,0 2,38 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-methyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 17 428,1 429,0 2,46 . (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3-methyl-benzyl)-amino]-__2-fenyl-aceetamide_ 18 448,0 449, 0 2, 49 (R) -2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3-chloor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 19 439, 1 440,0 2,31 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-cyaan-benzyl)-amino]-2-__fenyl-aceetamide_ 20 432,0 433,0 2,39 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3-fluor-benzyl)-amino]-2-____fenyl-aceetamide__ 21 432,0 433,0 2,39 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(4-fluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 22 482,0 483,0 2,56 (R)-2-[{4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3-trifluor-benzyl)- ____amino]-2-fenyl-aceetamide_ 23 450,0 451,0 2,43 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2,4-difluor-benzyl)- ____amino]-2-fenyl-aceetamide_ 24 450,0 451,0 2,44 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3,4-difluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 61
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)___^_: 25 482,1 483,0 2,52 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3-trifluormethyl-benzyl)-_____amino]-2-fenyl-aceetamide_ 26 482,1 483,1 2,5 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 27 448,0 449,0 2,45 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-chloor-benzyl)-amino]- ____2-fenyl-aceetamide_ 28 484,0 485,0 2,48 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2,6-dichloor-benzyl)- ______amino] -2-fenyl-aceetamide_ 29 432,1 433,1 2,37 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-fluor-benzyl)-amino]-2-__.___fenyl-aceetamide_ 30 450,1 451,1 2,36 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2,6-difluor-benzyl)- _____amino]-2-fenyl-aceetamide_ 31 516, 0 517,0 2, 61 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-chloor-5-rifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceet-_____amide_ 32 480,1 481,1 2,42 (R) -2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3-difluormethoxy-benzyl)-_____amino]-2-fenyl-aceetamide_ 33 500, 1 501,1 2,58 (R) ~2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3-fluor-4-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceet- _____amide_ 62
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
. Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)____^_' 34 500,1 501,1 2,54 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(5-fluor-2-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceet-__amide_ 35 498,1 499,1 2,55 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-trifluormethoxy-ben-__zyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide 36 502,1 503,1 2,35 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(4-chloor-benzeensulfo-nyl)-amino]-methyl}-3-methoxy-benzoëzuur-methylester_ 37 490,1 491,1 2,61 (R)-2-[bifenyl-2-ylmethyl-(4- chloorbenzeensulfonyl)-amino]-__2-fenyl-aceetamide_ 38 568,1 569,1 2,38 (R) — 2 —[(2-benzeensulfonylme- thyl-benzylO-(4-chloor-benzeen-sulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceet-_____amide_ 39 450,1 451,1 2,42 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2,3-difluor-benzyl)-__amino]-2-fenyl-aceetamide_ 40 450,1 451,1 2,44 (R)—2—[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3,5-difluor-benzyl)-__amino]-2-fenyl-aceetamide_ 41 468,0 469,0 2,37 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfon- yl)-(2,3,6-trifluor-benzyl)- _____amino]-2-fenyl-aceetamide_ 42 472,1 473,1 2,31 (R)-3-{[(carbamoyl-fenyl-me- thyl)-(4-chloor-benzeensulfo-nyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-_ _ methylester_ 63
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)____ 43 484,0 485, 0 2, 61 (R) -2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3,4-dichloor-benzyl)- __·____amino)-2-fenyl-aceetamide ._ 44 446,1 447,1 2,48 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2 — fluor-3-methyl-benzyl)-__amino]-2-fenyl-aceetamide 45 468,1 469, 1 2,46 (R)-2- [ (4-chlo.or-benzeensulfo- nyl)-(2,4,5-trifluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 46 468,1 469,0 2,41 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2,4,6-trifluor-benzyl)-____amino]-2-fenyl-aceetamide_ 47 466,0 467,0 2,52 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-chloor-4-fluor-benzyl)-__amino]-2-fenyl-aceetamide_ 48 524,1 525, 1 2, 65 (R)—2 —{[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-[3-(4-fluor-fenoxy)-ben-zyl]-amino)-2-fenyl-aceetamide 49 515, 1 516, 1 2,52 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2'-cyaan-bifenyl-4-yl-methyl)-amino]-2-fenyl-aceet-amide_ 50 428,1 429,1 2,46 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(4-methyl-benzyl)-amino]- _ 2-fenyl-aceetamide_ 51 459, 1 460, 1 2,35 (R) -2- [ (4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3-nitro-benzyl)-amino]-2-_____f enyl-aceetamide_ 52 489,1 490, 1 2,33 (R) -2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-methoxy-5-nitro-ben- __- zyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide 64
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/ z ___(M+l)___: 53 475,1 476,1 2,21 (R)-2-[ (4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2-hydroxy-5-nitro-ben- _____zyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide 54 459,1 460,1 2,38 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(4-nitro-benzyl)-amino]-2-_____f enyl-aceetamide_ 55 ,450,1 451,1 2,40 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(2,5-difluor-benzyl)- _^____amino] -2-fenyl-aceetamide_ 56 512,0 513,0 2,58 (R) -2-[(4-broom-2-fluor-ben- zyl)-(4-chloor-benzeensulfo- ______nyl) -amino] -2-fenyl-aceetamide 57 500,1 501,1 2,55 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceet- __ amide_ 58 498,1 499,1 2,58 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl) -(3-trifluormethoxy-ben- _____ zyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide 59 519,1 520,1 2,29 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(4,5-dimethyoxy-2-nitro-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceet- _____amide__ 60 444,1 445,1 2,33 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3-methoxy-benzyl)-amino]-______2-fenyl-aceetamide_ 61 475,1 475,1 2,33 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3,5-dimethoxy-benzyl)- _____amino]-2-fenyl-aceetamide_ 65
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/ z ___(M+l)___' 62 514,0 515,1 2,71 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(4-trifluormethylsulfanyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceet-__amide_ 63 518,1 519, 1 2,50 (R) -2-[(4-benzoyl-benzyl)-(4- chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 64 605, 1 606,1 2,77 (R)-2-[(4-butoxy-2-trifluor- methyl-chinoline-6-ylmethyl)-(chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 65 524,2 525,2 3,02 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ylmethyl)-amino]-2-fenyl-aceet-amide_ 66 520,1 521,1 2, 65 (R) -2-[ (3-benzyloxy-benzyl)-(4- chloor-benzeensulfonyl)-amino]-___2-fenyl-aceetamide_ 67 480,1 481,1 2,29 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(4-pyrazool-l-yl-benzyl)- _ amino]-2-fenyl-aceetamide_ 68 442,1 443,1 2,58 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo nyl) -(4-ethyl-benzyl)-amino]-2-_____fenyl-aceetamide_ 69 513,2 514,2 2,27 (R)-N-butyl-4-{[(carbamoyl- fênyl-methyl)-(4-chloor-ben-zeensulfonyl)-amino]-methyl- ___ benzamide_ 66
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)___._;_' 70 471,1 472,1 1,92 (R)-4-{ [ (.carbamoyl-fenyl-me- thyl)-(4-chloor-benzeensulfo-nyl)-amino]-methyl}-N-methyl-__benzamide_ 71 590,1 591,1 2,44 (R) - (4-{( (carbamoyl-fenyl-me- thyl)-(4-chloor-benzeensulfo-riyl)-amino]-methyl}-fenyl)-azijnzuur-2-oxo-2-fenyl-ethyl-__ester_ 72 550, 1 551,1 2,70 (R) -2-[ (3,5-bis-trifluormethyl- benzyl)-(4-chloor-benzeensulfo-nyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide 73 518,1 519,1 2,52 (R)—2—[(4-benzoyl-benzyl)- (4- chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 74 524,1 525,1 2,59 (R) -2-{[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-[3-(2-fluor-fenoxy)-ben-zyl]-amino}-2-fenyl-aceetamide 75 448,0 449,1 2,52 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(4-chloor-benzyl)-amino]- _ __2-fenyl-aceetamide_ 76 442,1 443,1 2,56 (R)-2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(3,5-dimethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide_ 77 500, 1 501,1 2,56 (R) -2-[(4-chloor-benzeensulfo- nyl)-(4-fluor-3-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceet- : I_____amide_ 67
Voorbeelden 78-105
Aan het geschikte sulfonylchloride (0,15 mmol) werd een suspensie van 4-{[(carbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester (0,1 mmol) in warme di-5 chloorethaan die diisopropylethylamine (0,2 mmol) bevatte, toegevoegd. Het verkregen mengsel werd verwarmd op 80 °C gedurende 48 uur. Het afgekoelde reactiemengsel werd uitgegoten in 1,5 ml 1 M NaOH en drie keer geëxtraheerd met dichloormethaan. De samengevoegde extracten werden ge-10 droogd (NaaSO^) en geconcentreerd, De monsters werden gezuiverd op een Waters Xterra PrepMS Cie-kolom (5ym, 19 x 100 mm) waarbij geëlueerd werd met 0,1 % TFA in water en acetonitril in een gradiëntsysteem.
Voorbeelden 78-105 in Tabel 2 werden gesynthetiseerd 15 volgens methoden die analoog zijn aan die welke in het bovenstaande zijn beschreven.
Tabel 2
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)___ 78 522,11 523,11 2,61 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl-me thyl) -(4-trifluormethoxy-ben-zeensulfonyl)-amino]-methyl}- _____benzoëzuur-methylester_ 79 463,12 464,12 2,33 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl-me thyl) - (4-cyaan-benzeensulfo-nyl)-amino]-methyl)-benzoëzuur- ______methylester_ .80 486, 1 487, 1 2,57 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl-me thyl) - (3-chloor-4-methyl-ben-zeensulfonyl)-amino]-methyl}- _______benzoëzuur-methylester_ 68
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)___' 81 456,1 457,1 2,38 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(3-fluor-benzeen-sulfonyl)-amino]-methyl}- ______benzoëzuur-methylester_ 82 492,1 493,1 2,48 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(2,3,4-trifluor-benzeensulfonyl)-amino]- _____methyl)-benzoëzuur-methylester 83 474,1 475,1 2,42 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(3,4-difluor-benzeensulfonyl)-amino]- _____methyl}-benzoëzuur-methylester 84 518,0 519,0 2,50 (R)-4-{[(broom-benzeensulfo- nyl)-(carbamoyl-fenyl-methyl)-______methyl} -benzoëzuur-methylester 85 452,1 453,1 2,42 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(tolueen-4-sulfonyl-amino]-methyl}-benzoëzuur- _____methylester__ 86 438,1 439,1 2,29 (R)-4-{[(benzeensulfonyl-(car bamoyl-f enyl-methyl)-amino]- _ methyl}-benzoëzuur-methylester 87 518,0 519,1 2,54 (R)-4-{[(broom-benzeensulfonyl- (carbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur- ______methylester_. _ 88 506,1 507,1 2,54 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl )- (3-trifluormethyl-benzeensulfonyl)-amino]- _____methyl}-benzoëzuur-methylester 69
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)___._' 89 456, 1 457,1 2,36 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(4-fluor-benzeensulfo-nyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-_____methylester_ 90 468,1 469,1 2,22 (R)—4 — {[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(4-methoxy-benzeensul-fonyl)-amino]-methyl)-benzoë-_____zuur-methylester_· 91 452,1 453,1 2,40 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(tolueen-3-sulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur- _____methylester_ 92 472,1 473,1 2,38 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(2-chloor-benzeensulfo-nyl)-amino]-methyl)-benzoëzuur-_____methylester_ 93 - 490, 1 491, 1 2,52 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(3-chloor-4-fluor-ben-zeensulfonyl)-amino]-methyl)- _____benzoëzuur-methylester _ 94 474,1 475,1 2,38 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(2,4-difluor-benzeen-sulfonyl)-amino]-methyl}-ben- ___ zoëzuur-methylester_ 95 474,1 475,1 2,44 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(3,5-difluor-benzeen-sulfonyl)-amino]-methyl}-ben- _______zoëzuur-methylester_ 96 517,1 518,1 2,52 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(4-chloor-3-nitro-benzeensulfonyl)-amino]- _____methyl)-benzoëzuur-methylester 70
Vb Theor. Waar- HPLC Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)___' 97 470, 1 471,1 2, 48 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(5-fluor-2-methyl-ben-zeensulfonyl)-amino]-methyl}- ______benzoëzuur-methylester_ 98 506,1 507,1 2,54 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(2,3-dichloor-benzeen-sulfonyl)-aminp]-methyl}-ben- ____zoëzuur-methylester_ 99 532,1 533,1 2,61 (R)-4-{[(4-broom-2-methyl- benzeensulfonyl)-(carbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}- ____benzoëzuur-methylester_ 100 522,1 523,1 2,52 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(2-trifluormethoxy-ben-zeensulfonyl)-amino]-methyl}- __ benzoëzuur-methylester_ 101 498,1 499,1 2,23 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(3,4-dimethoxy-benzeen-sulfonyl)-amino]-methyl}- ___>___benzoëzuur-methylester_ 102 468,1 469,1 2,33 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(4-chloor-2,5-dimethyl-benzeensulfonyl)-amino]- _____methyl}-benzoëzuur-methylester 103 480,2 481,2 2,65 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(4-isopropyl-benzeen-sulfonyl)-amino]-methyl}- ______benzoëzuur-methylester_ 104 480,2 481,2 2,57 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(4-propyl-benzeensulfo-nyl)-amino]-methylj-benzoëzuur-_____methylester_ 71
Vb Theor. Waar- HPLC . Naam
Massa geno- RT
men MS (min) m/z ___(M+l)__^__' 105 483,1 484,1 2,36 (R)-4-{[(carbamoyl-fenyl- methyl)-(3-nitro-benzeensulfo-nyl)-amino]-methyl)-benzoëzuur-____| methylester_
Het is niet de bedoeling dat de omvang van de uitvinding die in deze beschrijving wordt beschreven en waarvoor uitsluitende rechten worden gevraagd, beperkt wordt door 5 de specifieke uitvoeringsvormen die in deze beschrijving beschreven worden, omdat deze uitvoeringsvormen bedoeld zijn als illustratie van verscheidene aspecten van de uitvinding. Alle equivalente uitvoeringsvormen worden door de onderhavige uitvinding omvat. Behalve die welke getoond en 10 beschreven worden in deze beschrijving zullen inderdaad uit de voorgaande beschrijving aan deskundigen verscheidene modificaties van de uitvinding duidelijk worden. Het is de bedoeling dat dergelijke modificaties ook onder de toegevoegde conclusies vallen.
¥028664

Claims (23)

1. Verbinding met Formulé I 5 <R1>» |3 j? O (R2)n waarin R1 en R2 elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn 15 uit -H, -Ci-Cg-alkyl, -C2-C8-alkenyl, -Ci-C8-alkoxy, -C2-C8~ alkenoxy, -Ci-Ce-hydroxyalkyl, -C2-C8-hydroxyalkenyl, -halogeen, -CN, -N02, - (CH2) qNC (=0) R6, - (CH2) qC (=0) OR5, “ (CH2) qC (=0) NR6R7, - (CH2)qNR6R7, -C3-C8-cycloalkyl en -C5-C8-cycloalkenyl, waarin R1 en R2 elk eventueel onafhankelijk 20 van elkaar gesubstitueerd zijn met één tot drie substitu- I enten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -Ci-Cö- J alkoxy, -Ci-Cö-alkyl, -halogeen en -OH; R3 een groep is met de Formule II of de Formule III/ elk zoals in het onderstaande is weergegeven 25 *£4y II 30 γ lil ^028664- 35 ___ waarin B afwezig is of gekozen is uit Ci-C8-alkyleen en C2-C4-alkenyleen; D gekozen is uit -Ci-C8-alkyl, -C3-Ci0-cycloalkyl, -{3-10-ledig) heterocycloalkyl en -(5-7-ledig) heteroaryl;
5 X, Y en Z elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -H, -Ci-Ce-alkyl, -C2-C8-alkenyl, -Ci-C8-alkoxy, -C2-C8-alkenoxy, -Ci-C8-hydroxyalkyl, -C2-C8-hydroxyalkenyl, -halogeen, -OH, -CN, -N02, - (CH2) q-NR7R8, - (CH2) q-NHC (=0) R9, - (CH2)q-C (=0)R9, - (CH2)q-C(=0)NR7R8, - (CH2) q-C (=0) OR9, 10 - (CH2) q-S02R9, -S (Ci-C8-alkyl) , -C3-C8-cycloalkyl, - (CH2) q- ( (3-10-ledig) heterocycloalkyl), - (CH2) q-(C6~Ci4-aryl), - (CH2)q-( (4-10-ledig) heteroaryl) en - (CH2) q-(Cë-Cn-aryl-oxy) ; waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van 15 elkaar gesubstitueerd zijn met één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -Ci-C8-alkyl, -C2-C8-alkenyl, -Ci~C8-alkoxy, -C2-C8-alkenoxy, -Ci-C8-hydroxyalkyl, -C2-C8-hydroxyalkenyl, -halogeen, -OH en -CN; en waarin die alkoxysubstituent van X, Y en Z eventu-20 eel onafhankelijk gesubstitueerd is met één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen; R5, R6, R7, R8 en R9 elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -H, -Ci-Ci2-alkyl, -C2-Ci2-alkenyl, -C3-Cio-25 cycloalkyl, -C5-Cio-cycloalkenyl, -Cs-Ci3-bicycloalkyl, -C7-Ci3-bicycloalkenyl, -(3-10-ledig) heterocycloalkyl), -C8-Ci^-aryl en -(5-8-ledig) heteroaryl; waarin NR6R7 of NR7RB in elk geval onafhankelijk eventueel een (3-8-ledig) heterocycloalkyl kunnen vormen; 30 m 0, 1, 2 of 3 is; n 0, 1, 2 of 3 is; en is q 0, 1 of 2 is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R1 halogeen, Ci-C4-alkyl of Ci-Ci-alkoxy, en waarin die alkyl en alkoxy * ' 9 eventueel gesubstitueerd zijn met één tot drie halogeena-· tomen.
3. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R2 -H is. 5
4. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R3 een groep met Formule III is zoals in het onderstaande is weergegeven Y ,z
10 X- B III 15 waarin D een -Ci-Ce-alkyl is en X, Y, Z en B zijn zoals gedefinieerd is in de bovenstaande conclusie 1, en waarin dié X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn volgens de bovenstaande conclusie 1. 20
5. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R3 een groep met Formule II is zoals in het onderstaande is weergegeven VV 25 1 N^ II t 30 waarin X, Y, Z en B zijn zoals gedefinieerd is in de bovenstaande conclusie 1, en waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn volgens de bovenstaande conclusie 1.
6. Verbinding volgens conclusie 5 waarin R3 een groep met Formule II is zoals in het onderstaande is weergegeven 5 Η ν β η _ _ '/'*rWVWS I waarin Β Ci-CB-alkyleen is; X, Υ en Ζ elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn 10 uit -H, -Ci-C8-alkyl, -C2-C8-alkenylf -Ci-C8-alkoxy, -C2-C8-alkenoxy, -halogeen, -OH, -CN, -N02, - (CH2) q-NR7R1, -(CH2)q-C(=0)NR7R1, - (CH2)q-C(=0)R2, - (CH2) q-C (=0) OR2, -S (0χ-08- alkyl), - (CH2) q-S02R2, - (CH2) q-( (3-10-ledig) heterocyclo- alkyl), - (CH2) q-(C6-Ci4.-aryl) , - (CH2) q-( (4-10-ledig) hetero- 15 aryl) en - (CH2) q-(C6-Cn-aryloxy); waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn met één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, -OH en -CN; en 20 q 0, 1 of 2 is.
7. Verbinding volgens conclusie 6 waarin R3 een groep met Formule II is zoals in het onderstaande is weergegeven
25 VV 11 30 waarin B methyleen is; q 1 is; en X, Y en Z zijn zoals is gedefinieerd in de bovenstaande conclusie 6, waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn volgens de bovenstaande conclusie 6. 35 Verbinding volgens conclusie 6 waarin R3 een groep 2 met Formule II is zoals in het onderstaande is weergegeven . Ή. 5 II waarin Β Ci-Ce-alkyleen is; X, Y en Z elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn 10 uit -H, -Ci-C8-alkyl, -C2-CB-alkenyl, -Ci-Ce-alkoxy, -C2~C8-alkenoxy, -halogeen, -OH, -CN, -N02, - (CH2) q-NR7R8, -(CH2)q-C(=0) NR7R8, · - (CH2) q-C (=0) R9, - (CH2) q-C (=0) 0R9, -S(Ci-C8- alkyl) , - (CH2) q-S02R9, - (CH2) q-( (3-10-ledig) heterocyclo- alkyl), - (CH2) q-(C6-Ci4~aryl), - (CH2) q-() 4-10-ledig) hetero- 15 aryl) en - (CH2) q-(C6-Ci4-aryloxy) ; waarin die alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenoxy, -S(Ci-Ce-alkyl) , aryl en aryloxy van X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn met één tot drie substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn 20 uit halogeen, -ÓH en -CN; en q 0, 1 of 2 is.
9. Verbinding volgens conclusie 8 waarin R3 een groep met Formule II is zoals in het onderstaande is weergegeven 25 II 30 t waarin B Ci-Ce-alkyleen is; q 0, 1 of 2 is; en de aryl van die - (CH2) q- (C6-Cn-aryl) van X, Y en Z fenyl is, de R9 van die - (CH2) q-C (=0) R9 en van die - (CH2) q-S02R9, beide van X, Y 35 en Z, fenyl is en de aryloxy van die - (CH2) q- (C6-Ci4~ aryloxy) van X, Y en Z fenoxy is, waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn volgens de bovenstaande conclusie 8.
10. Verbinding volgens conclusie 8 waarin R3 een groep 5 met Formule II is zoals in het onderstaande is weergegeven 10 II waarin B Ci-Cs-alkyleen is/ q 0, 1 of 2 is; en de heterocy-cloalkyl van die -(CH2) q-((3-10-ledig) heterocycloalkyl) 15 van X, Y en Z gekozen is uit pyrrolidinyl en morfolinyl, waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn volgens de bovenstaande conclusie 8 .
11. Verbinding volgens conclusie 8 waarin R3 een groep met Formule II is zoals in het onderstaande is weergegeven 25 II waarin B Ci-Ce-alkyleen is; q 0, 1 of 2 is; en de heteroa-30 ryl van die -(CH2) q- ( (4-10-ledig) heteroaryl) van X, Y en Z gekozen is uit imidazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, pyrazo-lyl, isoxazolyl en tetrazolyl, waarin die X, Y en Z elk eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd zijn volgens de bovenstaande conclusie 8.
12. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R3 aryl of benzyl is. 35
13. Verbinding volgens conclusie 2 waarin die halogeen chloor is en m 1 is.
14. Verbinding volgens conclusie 1 die gekozen is uit de groep die bestaat uit: 4-{[(l-Carbamoyl-2-fenyl-ethyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 10 4-{[(1-Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)- (4-dimethylaminomethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-morfoline-4-15 ylmethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[Benzyl-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-cyaan-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 20 (R)—2—[(4-tert-Butyl-benzyl)-(4-chloor- benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R) -2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-cyaan-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-((4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-trifluormethoxy-25 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4- [1.2.3] thiadiazool-4-yl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-oxazool-4-yl- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 30 (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[4-(3-methyl- [1.2.4] oxadiazool-5-yl)-benzyl]-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[4-(2-methyl-2H- tetrazool-5-yl)-benzyl]-amino}-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[4-(1-hydroxy-l-35 methyl-ethyl)-benzyl]-amino)-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-(2,2-Dimethyl-propylamino)-2-fenyl-aceetamide; 4 * (R) -2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-methyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 5 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-methyl-benzyl)- amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-chloor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceëtamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-cyaan-benzyl)-10 amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-fluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-fluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 15 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-trifluormethyl- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,4-difluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3,4-difluor-20 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 25 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-chloor-benzyl)- amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,6-dichloor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-fluor-benzyl)-30 amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,6-difluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-chloor-5-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 35 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-difluormethoxy- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-fluor-4-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(5-fluor-2-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 5 (R)—2—[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-trifluormetHoxy- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-3-methoxy-benzoëzuur-methylester; 10 (R)-2-[Bifenyl-2-ylmethyl-(4-chloor-benzeensulfonyl)- amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[2-Benzeensulfonylmethyl-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl) -amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,3-difluor-15 . benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3, 5-difluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,3,6-trifluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 20 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor- benzeensulfonyl )-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester ; (R)-2-[{4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3,4-dichloor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-fluor-3-methyl-25 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,4,5-trifluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2,4, 6-trifluor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 30 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-chloor-4-fluor- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)—2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[3-(4-fluor-fenoxy)-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2'-cyaan-bifenyl-35 4-ylmethyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-methyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-nitro-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-methoxy-5-nitro-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 5 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(2-hydroxy-5-nitro- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-nitro-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)—(2,5-difluor-10 benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Broom-2-flüor-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 15 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-trifluormethoxy- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3-methoxy-benzyl)-20 amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3,5-dimethoxy-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-trifluormethylsulfanyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 25 (R)-2-[(4-Benzoyl-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)- amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-((4-Butoxy-2-trifluormethyl-chinoline-6-ylmethyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 30 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftaleen-2-ylmethyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(3-Benzyloxy-benzyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl) -amino)-2-fenyl-aceetamide; 35 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-pyrazool-l-yl- benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-ethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-N-Butyl-4-{[(carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzamide; 5 (R)^4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-N-methyl-benzamide; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-fenyl)-azijnzuur-2-oxo-2-fenyl-ethylester; 10 (R)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-(4-chloor- benzeensulfonyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R) -2- [ (4-Benzoyl-benzyl) - (4-chloor-^benzeensulfonyl) -amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-{(4-Chloor-benzeensulfonyl)-[3-(2-fluor-15 fenoxy)-benzyl]-amino}-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-chloor-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(3,5-dimethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; 20 (R)-2-[(4-Chloor-benzeensulfonyl)-(4-fluor-3- trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-fenyl-aceetamide; (R)—4—{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-trifluormethoxy-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester ; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-cyaan-25 benzeensulfonyl)-amino]-methyl)-benzoëzuur-methylester; (R)—4 —{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-chloor-4-methyl-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-fluor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 30 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2,3,4-trifluor- benzeensulfonyl)-amino]-methyl)-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3,4-difluor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl)-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(3-Broom-benzeensulfonyl)-(carbamoyl-fenyl-35 methyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(tolueen-4-sulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Benzeensulfonyl) -(carbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R) -4-{ [ (4-Broom-benzeensulfonyl)-(carbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 5 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-trifluormethyl- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-fluor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-methoxy-10 benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(tolueen-3-sulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2-chloor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 15 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-chloor-4-fluor- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2, 4-difluor-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3,5-difluor-20 benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-3-nitro-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(5-fluor-2-methyl-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 25 (R) -4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2,3-dichloor- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(4-Broom-2-methyl-benzeensulfonyl)-(carbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; 30 (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(2-trifluormethoxy- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3,4-dimethoxy-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-chloor-2,5-35 dimethyl-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; «« (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-isopropyl-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; (R)-4-{[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(4-propyl-benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester; en 5 {R)— 4 — {[(Carbamoyl-fenyl-methyl)-(3-nitro- benzeensulfonyl)-amino]-methyl}-benzoëzuur-methylester en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
15. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van 10 een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit de ziekte van Alzheimer, erfelijke hersenbloeding met amyloïdose, cerebrale amyloïd-angiopathie, een prion-gemedieerde ziekte, myositis met inclusion bodies, beroerte, multiple sclerose, hoofdtrauma, mild cognitief 15 gebrek en het syndroom van Down in een zoogdier, dat een hoeveelheid van een verbinding met Formule I die effectief is in het remmen van de productie van het Αβ-peptide of het behandelen van een dergelijke ziekte of aandoening, en een farmaceutisch aanvaardbare drager, omvat. 20
16. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit de ziekte van Alzheimer, erfelijke hersen- 25 bloeding met amyloïdose, cerebrale amyloïd-angiopathie, een prion-gemedieerde ziekte, myositis met inclusion bodies, beroerte, multiple sclerose, hoofdtrauma, mild cognitief gebrek en het syndroom van Down in een zoogdier, waarbij aan dat zoogdier een hoeveelheid van de verbinding 30 volgens conclusie 1 die effectief is in het remmen van de Αβ-productie of het behandelen van een dergelijke ziekte of aandoening, wordt toegediend.
17. Gebruik van (a) een verbinding volgens conclusie 35. en (b) een middel dat het geheugen verbetert, een anti depressivum, een anxiolytisch, antipsychosemiddel, een middel tegen slaapstoornissen, een ontstekingsremmer, een antioxidant, een cholesterol beïnvloedend middel, een histamine- (H2) -antagonist of een middel tegen hoge bloeddruk voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte of aandoening die geassocieerd is met de 5 productie van het Αβ-peptide, in een zoogdier, waarbij de in het bovenstaande beschreven actieve middelen "a" en "b" worden toegediend in hoeveelheden die het preparaat effectief maken bij het behandelen van een dergelijke ziekte of aandoening. 10
18. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ziekte of aandoening die geassocieerd is met het beïnvloeden van de Notch-signaleringsroute, dat de verbinding met Formule I volgens conclusie 1 of de farmaceutisch aan- 15 vaardbare zouten daarvan omvat.
19. Preparaat van conclusie 18, waarbij de ziekte of aandoening gekozen is uit de groep die bestaat uit kanker, arteriosclerose, retinopathie bij diabetes, reumatoïde 20 artritis, psoriasis, darmziekte met ontstekingsproces, ontsteking, astma, transplantaatafstoting, transplantaat-versus-gastheerziekte, auto-immuunziekte en transplantaatafstoting .
20. Preparaat van conclusie 19, waarbij de ziekte of aandoening gekozen is uit de groep die bestaat uit kanker.
21. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling 30 van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep die bestaat uit kanker, arteriosclerose, retinopathie' bij diabetes, reumatoïde artritis, psoriasis, darmziekte met ontstekingsproces, ontsteking, astma, transplantaatafstoting, transplantaat-versus-gastheerziekte, auto-immuun- 35 ziekte en transplantaatafstoting, waarbij aan dat zoogdier een hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 1, die effectief is in het beïnvloeden van de Notch- " Ύ signaleringsroute of het behandelen van een dergelijke ziekte of aandoening, wordt toegediend. 1028664-
NL1028664A 2004-04-01 2005-03-31 Sulfonamideverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten. NL1028664C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55866004P 2004-04-01 2004-04-01
US55866004 2004-04-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028664A1 NL1028664A1 (nl) 2005-10-05
NL1028664C2 true NL1028664C2 (nl) 2006-03-22

Family

ID=34962303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028664A NL1028664C2 (nl) 2004-04-01 2005-03-31 Sulfonamideverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7163942B2 (nl)
EP (1) EP1747195A1 (nl)
JP (2) JP2007530660A (nl)
KR (1) KR20060130705A (nl)
CN (1) CN1938266A (nl)
AP (1) AP2006003729A0 (nl)
AR (1) AR048348A1 (nl)
AU (1) AU2005227749A1 (nl)
BR (1) BRPI0509477A (nl)
CA (1) CA2562114A1 (nl)
CR (1) CR8669A (nl)
DO (1) DOP2005000049A (nl)
EA (1) EA200601607A1 (nl)
EC (1) ECSP066888A (nl)
GT (1) GT200500070A (nl)
IL (1) IL177955A0 (nl)
MA (1) MA28493B1 (nl)
MX (1) MXPA06011348A (nl)
MY (1) MY136718A (nl)
NL (1) NL1028664C2 (nl)
NO (1) NO20064989L (nl)
PE (1) PE20060147A1 (nl)
SV (1) SV2006002073A (nl)
TN (1) TNSN06314A1 (nl)
TW (1) TW200602297A (nl)
UY (1) UY28825A1 (nl)
WO (1) WO2005095334A1 (nl)
ZA (1) ZA200607213B (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04005927A (es) 2001-12-20 2004-11-01 Squibb Bristol Myers Co Derivados de alfa-(n-sulfonamido)acetamida como inhibidores del peptido beta-amiloideo.
RS50595B (sr) * 2004-03-23 2010-05-07 Pfizer Products Incorporated Jedinjenja imidazola za lečenje neurodegenerativnih poremećaja
EP1940802A2 (en) * 2005-09-22 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
BRPI0808348A2 (pt) * 2007-03-05 2014-07-15 Hoffmann La Roche Aminoamidas como antagonistas de orexina
CN102088855A (zh) * 2008-05-08 2011-06-08 百时美施贵宝公司 2-芳基甘氨酰胺衍生物
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
WO2012162249A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 Benjamin Wolozin Identification of compounds that disperse tdp-43 inclusions
WO2013026021A2 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Buck Institute For Research On Aging Trka as a target for inhibiting app cleavage and/or progression of alzheimer's disease
CN107722012B (zh) 2016-08-11 2020-05-29 斯福瑞（南通）制药有限公司 制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS484784U (nl) * 1971-06-16 1973-01-19
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5491170A (en) * 1994-12-19 1996-02-13 Warner-Lambert Company β-carboxy sulfonamide ACAT inhibitors
EP0967201A1 (en) 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2003051825A1 (en) 2001-12-14 2003-06-26 Exelixis, Inc. Human adam-10 inhibitors
MXPA04005927A (es) 2001-12-20 2004-11-01 Squibb Bristol Myers Co Derivados de alfa-(n-sulfonamido)acetamida como inhibidores del peptido beta-amiloideo.

Also Published As

Publication number Publication date
US7163942B2 (en) 2007-01-16
MY136718A (en) 2008-11-28
UY28825A1 (es) 2005-10-31
JP2008189673A (ja) 2008-08-21
WO2005095334A1 (en) 2005-10-13
CA2562114A1 (en) 2005-10-13
CR8669A (es) 2006-11-01
ZA200607213B (en) 2008-04-30
AR048348A1 (es) 2006-04-19
BRPI0509477A (pt) 2007-09-11
NL1028664A1 (nl) 2005-10-05
CN1938266A (zh) 2007-03-28
AU2005227749A1 (en) 2005-10-13
AP2006003729A0 (en) 2006-10-31
EA200601607A1 (ru) 2007-02-27
US20050222254A1 (en) 2005-10-06
TNSN06314A1 (fr) 2007-12-03
US7345095B2 (en) 2008-03-18
DOP2005000049A (es) 2005-12-15
KR20060130705A (ko) 2006-12-19
PE20060147A1 (es) 2006-03-08
MA28493B1 (fr) 2007-03-01
JP2007530660A (ja) 2007-11-01
MXPA06011348A (es) 2006-12-15
SV2006002073A (es) 2006-05-09
IL177955A0 (en) 2006-12-31
TW200602297A (en) 2006-01-16
EP1747195A1 (en) 2007-01-31
NO20064989L (no) 2007-01-02
US20070129349A1 (en) 2007-06-07
GT200500070A (es) 2005-10-31
ECSP066888A (es) 2006-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028664C2 (nl) Sulfonamideverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.
AU2022201709B2 (en) Mono-(acid) salts of 6-aminoisoquinolines and uses thereof
RU2611437C2 (ru) Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине
NL1028599C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
US20080096935A1 (en) Heterocyclic Indanone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
JP2018521092A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物（１，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ）
JP5813101B2 (ja) グリシントランスポーター−１阻害剤、その作製方法および使用方法
JP2002537376A (ja) 新規スルホンアミドおよびそれらの使用
JPH10506399A (ja) １−アシル−４−マリファチルアミノピペリジン化合物
JP6975515B2 (ja) Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
EP3038612B1 (en) Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
FR2865205A1 (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008018529A1 (fr) Nouveau composé pyrimidine comportant une structure benzyl(pyridylméthyl)amine et produit pharmaceutique le comprenant
US7468386B2 (en) Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US20060178370A1 (en) Ketopiperazine derivatives as bradykinin antagonists
WO2023091565A1 (en) Nsd2-targeted chemical degraders and compositions and methods of use thereof
CZ311797A3 (cs) Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA06009198A (en) Therapeutic amide derivatives
MXPA06011118A (en) Isoxazole- and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051116

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091001