NL1027545C2 - Chinolonen als antibacteriele middelen. - Google Patents

Description

5 10

CHINOLONEN ALS ANTIBACTERIËLE MIDDELEN

Terrein van dé uitvinding

De onderhavige uitvinding betreft verbindingen die 15 een chinolon als kernstructuur dragen en antibacteriële activiteit vertonen, werkwijzen voor hun bereiding, alsmede farmaceutisch aanvaardbare preparaten die dergelijke verbindingen bevatten.

20 Achtergrond van de uitvinding

Bacteriële resistentie is over de gehele wereld een probleem van klinieken en de volksgezondheid dat zich in de afgelopen jaren met alarmerende snelheid heeft ontwikkeld. Resistentie is een probleem van de bevolking, 25 alsmede van gezondheidsklinieken, waar de overdracht van bacteriën in veel sterkere mate plaatsvindt. Omdat meervoudige resistentie tegen geneesmiddelen een groeiend probleem is, worden artsen nu geconfronteerd mèt infecties waarvoor geen effectieve therapie bestaat. De morbiditeit, 30 mortaliteit en de kosten van dergelijke infecties vormen over de gehele wereld een groeiende last voor de: gezondheidszorg. Dientengevolge zijn alternatieve en betere middelen nodig voor de behandeling van bacteriële infecties, met name voor de behandeling van infecties die 35 worden veroorzaakt door resistente stammen van bacteriën.

1027545- 2

Samenvatting van de uitvinding

In deze en andere behoeften wordt voorzien door de onderhavige uitvinding, die zich richt op een verbinding met de formule I: 5 R3 O 9 R4Yr! Rz 10 R5 Bi 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: X is N of C, met dien verstande, dat wanneer X is N, 15 R5 in die positie ontbreekt,

Ri is (Ci—6)alkyl, halogeen (C1-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, halogeen (C3-C6) cycloalkyl, 20 heteroring, aryl, heteroaryl en CH2 (C3-C6) cycloalkyl, R2 is OH, 25 OBF2, O (Ci-Cö) alkyl, O (C3-C6) cycloalkyl,

O

O (CHR».)m-Q—QR«h za/m wn2b ,f waarin m een

30 geheel getal van 1 tot en met 10 is, Q is O

of NH of N (Οχ-Οβ) alkyl, of ontbreekt, en R2a is H of (Ci—Cö) alkyl en R2b is (Οχ-Οβ) alkyl, aryl of heteroaryl, 35 1027545- 3' 0—(CHR^),,—r waarin R2a de hierboven gegeven betekenis heeft, n een geheel getal van 2 tot en met 10 is, Y is OH of NR2cR2d, waarin R2c en R2d elk 5 onafhankelijk zijn H, (Οχ-Οβ) alkyl of (C3- C6) cycloalkyl of NR2a, waarin R2a de hierboven gegeven betekenis heeft,

10 iH u V

rr\'N'XJ7Xi'-(CHR2e)p-YrH

R2e* R*? .

, waarin het bindingspunt aanduidt, 2a de hierboven gegeven betekenis heeft, R2e en R2e' elk 15 Onafhankelijk zijn H of (C\-Ce) alkyl, of samengenomert met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, e een geheel getal van 1 tot en met 20 10 is, p een geheel getal van 2 tot en met

. 10 is, en Xi en Yi elk onafhankelijk zijn NH

of O, R3, R4 en R5 elk onafhankelijk zijn H, OH, 25 halogeen, NRyRz, waarin Ry en.Rz elk onafhankelijk zijn H of (Cx-Ce) alkyl, . . (Ci-C6) alkyl, .

halogeen (Οχ-Οβ) alkyl,, 30 O (Οχ-Οβ) alkyl, O (Οχ-Οβ) halogeenalkyl, nitril, 1027545- ' 4

Ri en R5 samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen 5 die 0, 1 of 2 heteroatomen bevat die. worden . gekozen uit O, S, SO, SO2 of NRX, waarin R* is H of (Ci-Cê) alkyl en A is Ra Rb , of R MqRb z waarin z 0, 1 of 2 is en q 0, '1, 2 of 3 is,

Ra en Rb elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Cg) alkyl, (Cx-C$j alkoxy/ halogeen (Ci-Cö) alkyl, halogeen, of Ra 15 en Rb samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn C=0, C=NO(Ci-C6) alkyl of een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, R', R", R'" en R"" elk onafhankelijk zijn H, 20 (Ci-C6) alkyl, -0 (Ci-C6) alkyl, halogeen (Ci—Cg) alkyl, aryl of heteroaryl, 25 en B is "•v* N CyM" 30 Re ’ r/ Rf Rc of V· . STk.

1027545- 5 met dien verstande, dat wanneer B is % R1 Re R\ /—t'T* NC-VN^ B"V)n *OG)* 5 ^Rc in Ra Rb of , R' geen -0 (Ci-Cö) alkyl is, en waarin het bindingspunt aanduidt,

Rc en R«j elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Ce) alkylnitril, 10 —P-OH ÓH , 0 —P-0(CrC6)alkyl 15 Ó^-CeJalkyl (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, heteroaryl, 2Q S02- (Cx-C6) alkyl, S02-aryl, S02-heteroaryl, 0 (CR2aR2a)g—O-^-QR^ . .

, waarin g een geheel getal van 1 tot met 10 is, Q de hierboven 25 gegeven betekenis heeft, en R2a en R2a« elk onafhankelijk zijn H of (Ci-Ce) alkyl, of samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6- ^ tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, en R2b is (Ci-Cö) alkyl, aryl of heteroaryl, p o (CR2aR2a')g O-P (OH)2 of (CR2aR2a')g-0-P-(0(Cl-C6)a,ky,>2, waarin R2a en R2a» de hierboven gegeven 35 bétekenis hebben, 1027545- 6

O

“''/n |~“R2c U n ’ \H/p waarin “w,‘” het bindingspunt aanduidt, 5 p O of 1 is en is H, (Ci—Cg)alkyl, 0(Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, 10 aryl, heteroring, heteroaryl of

O

15 —(CHR2a)h-0-^-QR2b of —(CHRja)]—Y , waarin R2a, R2b en Q de hierboven gegeven betekenis hebben, en h en j elk onafhankelijk gehele getallen van 0 tot en met 10 zijn, en Y is OH, 20 OPO(OH)2, 0P0(0(C!-C6) ) 2, of NR2dR2e, waarin R2d en R2e elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Cö) alkyl of (C3-C7) cycloalkyl, 7JJ1 0 0—R2g waarin q 0 of 1 is, R2f en R2f- elk onafhankelijk zijn Η, (Οχ-Οβ) alkyl, aryl of heteroaryl, of samengenomen 30 met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, en R2g is 35 (Cx~C6) alkyl, {C3-C7) cycloalkyl, 1027545- 7 aryl, heteroring of heteroaryl,

Re en Rf elk onafhankelijk zijn H, Ci-Ce alkyl, 5 halogeenalkyl, halogeen, of Re en Rf. samen genomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring . vormen, 10 Rg en Rh elk onafhankelijk zijn H, Ci~C6 alkyl, halogeenalkyl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-,. .5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen en 15 Rj en Rk elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Cö)alkyl, halogeenalkyl, (Cj-Ce) alkyl-NRcRd, (Ci-Cö)alkyl-ORc, aryl, heteroaryl, heteroring,

O

(C-j-C^Jalkyl—^-Z—Rd , waarin Z is O of 20 NRC, of Rj en Rk samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, .

4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen.

Eveneens wordt voorzien in een verbinding met dé 25 formule II: R3 o o r H4vSrr^R2

*cr, _ I I J

30 ** B’ Π

Ra Rb of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: 35 X is N of C, met dien verstande, dat wanneer X is N,

Rs in die positie ontbreekt, 1 027545- 8 . Ri is (Ci-C6) alkyl, halogeen (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, halogeen (C3-C6) cycloalkyl, 5 heteroring, aryl, heteroaryl en CH2 (C3-C6) cycloalkyl, R2 is OH, 10 OBF2, 0(Ci-C6)alkyl, 0 (C3-C6) cycloalkyl, ° O—(CHR2a)m“0 ** ^ waarin m een geheel

15 getal van 1 tot en met 10 is, Q is O of NH

of N (C1-C6) alkyl, of ontbreekt en R2a is H of (Ci-C6) alkyl en R2b is (C1-C6) alkyl, aryl of heteroaryl, O-(CHR2a)n“ï/ waarin R2a de hierboven gegeven 20 ·. betekenis heeft, n een geheel getal van 2 tot en met 10 is, Y is OH of NR2cR2df waarin R2t eh R2d. elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Οβ) alkyl of (C3~C6) cycloalkyl of NR2a/ waarin R2a de hierboven gegeven betekenis 25 heeft, 1027545- (η οΥ 9 R2e' R2* 1 ^ Υη Η , waarin het bindingspunt aanduidt, 2a de hierboven gegeven betekenis heeft, R2e en R2e' elk onafhankelijk zijn H of (Ci-Ce) alkyl, of 5 samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, e een geheel getal van 1 tot en met 10 is, p een. geheel getal van 2 tot en met

10 10 is, en Xi en Yi elk onafhankelijk zijn NH

of 0, R3, R4 en R5 elk onafhankelijk zijn H,. halogeen, NRyRz, waarin Ry en R2 elk onafhankelijk zijn 15 H of (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkyl, halogeen (Ci-Cg) alkyl, 0 (Ci-C6) alkyl, 0 (Ci-Cö) halogeenalkyl, 20 nitril, R; en R5 samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring 25 vormèn die 0, 1 of 2 heteroatomen bevat die worden gekozen uit O, S, SO, SO2 of NRX, waarin Rx is H of (C1-C6) alkyl en z 0, 1 of 2 is, R'is H, 30 (Ci-C6) alkyl, halogeen (Ci-Cö) alkyl, aryl of heteroaryl, 1027545- --- - ---------------i 10

Ra en Rb elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Cö) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, halogeen (Ci-C6) alkyl, halogeen, of Ra en Rb samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn C=0, 5 C=NO (C1-C6) alkyl of een 3-, 4-, 5-. of 6- tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen,

Rc is H, (Ci~C6) alkylnitril, 10

O

n

—P~OH

6h , 15 o —P-0(CrC6)alkyl OCC-i-CeJalkyl (Ci-C6) alkyl, .

20 (C3-C6) cycloalkyl, heteroaryl, S02-(Ci-C6) alkyl, S02-aryl, S02~heteroaryl, ' 25

O

(CR2aR2ai)g—O ^ QR2b r waarin g een geheel getal van 1 tot en met 10 is, Q de hierboven gegeven betekenis heeft en R2a en 30 R2a' elk onafhankelijk zijn H of (Ci~ Cö)alkyl, of samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, en R2b is 35 (Ci-Cö)alkyl, aryl of heteroaryl, 1027545- 11 o o (CR2aR2a)9-0-P-(OH)2 of (CR2aR2a.)B-0-P-(0(C1-CB)alkyl)2j waarin R2a en R2a' de hierboven gegeven betekenis hebben,

5 O

' 'P , waarin “Λ*ΛΑ” het bindingspunt aanduidt, p 0 of 1 is en R2c is H, 10 (Ci-Ce) alkyl, O (Ci-Cö) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, aryl, heteroring, 15 heteroaryl of O ' —(CHR^-O^-QR*, of J —(CHR^-Y f waarin R2a, R2b en Q de hierboven gegeven 20 betekenis hebben, en h en j elk onafhankelijke gehele getallen van 0 tot en met 10 zijn, en Y is OH, OPO(OH)2, 0P0(0(Ci-C6) )2 of NR2dR2e, waarin R2d en R2e elk onafhankelijk 25 zijn H, (C1-C6) alkyl of (C3- C7) cycloalkyl, 30 \H/q 2fl / waarin q 0 of 1 is, R2f en R2f» elk onafhankelijk zijn H, (Ci-C6)alkyl, aryl of heteroaryl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of 35 ongesubstitueerde ring vormen, en R2g is (Ci-C6) alkyl, 1027545- 12 (C3-C7) cycloalkyl, aryl, heteroring of heteroaryl, 5 Re en Rf elk onafhankelijk zijn H, Ci-Ce alkyl, halogeenalkyl, halogeen, of Re en Rf samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of öngesubstitueerde ring vormen en 10 Rg en Rh elk onafhankelijk zijn H, C1-C6 alkyl, halogeenalkyl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen.

15 Eveneens wordt voorzien in een verbinding, welke is: 0 0

fXXj 0H

20 OMeJ^ (1) 7-[3-(2-Cyanoethylamino)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3- 25 carbonzuur, op fXXj °n 30 KC^IjO1 * ^ (2) 7-[3-(2-Cyanoethylamino)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-óxo-l,4-dihydrochinoline-3- 35 carbonzuur, ! 1 02 75 45- 13

O O

Ylu 0H /~~N

. 5 nc^k^ oMeA

(3) 7-{3-[(2-Cyanoethyl)methylamino]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 10

° O

VrY^ nc~'^'lv “«a 15 (4) 7-{3-[(2-Cyanoethyl)methylamino]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 20

O O

Μθ λ 25 (5) 7-[3-(2-Cyanoethylamino)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 30 0 0

JOcV'OH

OMel

35 Me ZA

1027545- 14 (6) 7—{3—[(2-Cyanoethyl)methylamino]pyrrolidine-l-yl}~l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 10 (7) 7-{3-[(2-Cyanoethyl)methylamino]pyrrolidine-l-yl} -1-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3~ carbonzuur, 15 0 π ^ fDOCioh 20 (8) 9-[3-(2-Cyanoethylamino)cyclopentyl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5- 25 carbonzuur of

° O

FWJSr0H

Me II i jJ

_____nn/yysn/ NC \ ' 1 30 ^ °^/>m ; (9) (9-{3-[(2-Cyanoethyl)methylamino]cyclopentyl}-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen- 35 5-carbonzuur.

1027545- 15

Eveneens wordt voorzien in een verbinding met de formule III: 9 5? 5 "•^r? v

Rs Ri

RfvA^-RhRa Rb

Re-η Rg ΙΠ

CN

10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: X is N of C, met dien verstande, dat wanneer X is N, Rs in die positie ontbreekt, 15 Ri is (Ci-C6)alkyl, halogeen (Cj-Cg) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, halogeen (C3-C6) cycloalkyl, heteroring, 20 aryl, heteroaryl en CH2 (C3-C6) cycloalkyl, R2 is OH, obf2, 25 0(CrC6)alkyl,

0(Cj-C^)cycloalkyl, O

O—(CHR^nfO * f waarin m een geheel getal van 1 tot en met 10 is, Q is O of NH of N (C1-C6) alkyl, of ontbreekt, 30 en R2a is H of (Ci-Cê) alkyl en R2b is (Ci~ C6)alkyl, aryl of heteroaryl, 0-(CHR2a)n ~Yr waarin R2a de hierboven gegeven betekenis heeft, n een geheel getal van 2 tot en met 10 is, Y is OH of NR2cR2d, waarin 35 R2c en R2d elk onafhankelijk zijn Η, (Ci~

Ce) alkyl of (C3-C6) cycloalkyl of 1 02 75 45- 16 NR2a/ waarin R2a de hierboven gegeven betekenis heeft, 5 Yh u\

'^N7wXi'_(CHR2a)p'"Yi"H

Rze· R*® , waarin het bindingspunt aanduidt, 2a de hierboven gegeven betekenis heeft, R2e en R2e» elk 10 onafhankelijk zijn H of (Ci-C6) alkyl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueer-de ring vormen, e een geheel getal van 1 tot en met 15 10 is, p een geheel getal van 2 tot en met 10 is, en Xi en Yi elk onafhankelijk zijn NH of 0, R3, R4 en R5 elk onafhankelijk zijn H, halogeen, 20 NRyRz, waarin Ry en Rz elk onafhankelijk zijn H of (Ci-C6) alkyl, (Cx-C6) alkyl, halogeen (Ci-Ce) alkyl, 0(Ci-C6) alkyl, 25 0 (Ci-C6) halogeenalkyl, nitril,

Ra en R5 samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 5- of 6-tallige 30 gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen die 0, 1 of 2 heteroatomen bevat die worden gekozen uit 0, S, SO, S02 of NRX, waarin Rx is H of (Ci-C6)alkyl en z 0, 1 of 2 is, 35 . R' is H, (Ci-C6) alkyl, .

-0 (.Ci—Ce) alkyl, 1027545- ___ —_____- 17 halogeen (Ci-Celalkyl, aryl of heteroaryl,

Ra en Rb elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Cê) alkyl, 5 (Ci-Cö) alkoxy, halogeen (Ci-Ce) alkyl, . halo geen, of Ra en Rb samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn C=0, C=NO (Ci-C6) alkyl of een 3-, 4-, 5- of 6- tallige gesubstitueerde of 10 .ongesubstitueerde ring vormen,

Rc is H, (Ci-Cö) alkylnitril,

O

—P-OH

15 - 6H ·

O

—P-0(Cj-C6)alkyl Ó(CrC6)alkyl (Ci-C6) alkyl, .

20 (C3-C6) cycloalkyl, heteroaryl, S02- (Ci-C6) alkyl,, S02-aryl, S02~heteroaryl, 25 0 (CR2aR2e')g—O—QRa> ' waarin g een geheel getal van 1 tot en met 10 is, Q de hierboven gegeven betekenis heeft, en R2a en R2a» elk onafhankelijk zijn H of 30 (Ci-C6) alkyl, of samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, en R2b is {Ci—Ce) alkyl, . 35 aryl of heteroaryl, 1027545- 18

O O

(CR2aR2a0g-O-P-(OH)2 Qf (CR2aR2B')g-0_P_(0(C1'C6)alkyl)2, waarin R2a en R2a« de hierboven gegeven betekenis hebben, \H J “ »* ' 'P ,waarin het bindingspunt aanduidt, p 0 of 1 is en R2c is H, 10 (Ci-Ce)alkyl, 0(Ci-C6)alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, aryl, heteroring, 15 heteroaryl of 20 j -(CHR^-O^-QR*, of (CHR^)]—Y^ waarln R2a, R2b en Q de hierboven gegeven betekenis hebben, en h en j elk onafhankelijk 25 gehele getallen van 0 tot en met 10 zijn, en Y is OH, 0P0(0H)2, 0P0(0(C!-C6) )2 of NR2dR2e, waarin R2d en R2e elk onafhankelijk zijn H, (Ci~ 30 Ce) alkyl of (C3-C7) cycloalkyl, 1027545-

- ----- -------------I

19 ?R2\l*· -^NT^O Ö-HR2fl / waarin q 0 of 1 is, R2f en R2f' ·'**'** elk onafhankelijk zijn H, (Οχ-Οβ) alkyl, aryl of heteroaryl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden 5 zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen en R2g is (Ci-C6) alkyl, 10 (C3-C7) cycloalkyl, ary!' heteroring of heteroaryl,

Re en Rf elk onafhankelijk zijn H, Ci-Cö alkyl, 15 halogeenalkyl, halogeen, of Re en Rf samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen,

Rg en Rh elk onafhankelijk zijn H, (Οχ-Οβ) alkyl, 20 halogeenalkyl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen en

Rj en Rk elk onafhankelijk zijn H, (Ci-C6) alkyl, 25 halogeenalkyl, (Ci-Cg) alkyl-NRcRd, (Ci-Cö) alkyl- ORc, aryl, heteroaryl, heteroring,

O

(Ci-C6)alkyl Z—Rt», waarin Z is 0 of NRC, of Rj 30 en Rk samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-,4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen.' 35 Eveneens wordt voorzien in een.verbinding, welke is: 1 027545- 20 0 0

Ύϊι 0H

0ΜθΛ

5 H

(1) 7 — {3 —[(2-Cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur,

10 O O

FrYV0H

0MeA

15 · (2) 7-{3R-[{2-Cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 20 F J? j? ^rrvv NC--^N VJ Me A .

25 (3) 7-{3-[(2-Gyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-l- cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- carbonzuur,

30 e JL X

XYj 0H

λ/'νΎιι^

°“eA

35 1027545- 21 (4) 7-(3-{[(2-Cyanoethyl)methylamino]iaethyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-inethoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 5 f %

: FrrroH

10 (5) 7-(3-{[(2-Cyanoethyl)methylamino3methyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, O o

Me D0Cj^°H

NCS^N OMe^ 20 (6) . '7-{3-[i-(2-Cyanoethylamino) ethyl]pyrrolidine-l-yl}-l- cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- .3-carbonzuur, 25

Me ΧΥίΓ°Η NC·—/ V-1 Me ^ 30 (7) 7-{3-[i_(2-Cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl}-l- cyclöpropyl-6-fl^lor_8“.methyl_4'"oxo_1/4“dihyclrochinoline-3- carbonzuur, 35 1027545- 22

O O

FrrY°H

"V^VY

5 ΟΜβλ

Me 1— (8) 7-(3—{1—[(2-Cyanoethyl)methylamino]ethyl}-pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-inethoxy--4-oxo- 10 1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

O O

FTïi OH

15 VrT ’ ï (9) 7-(3— {1— [ (2-Cyanoethyl)inethylamino]ethyl}pyrrolidine- l-yl) -l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydro- 20 chinoline-3-carbonzuur, F 9 °

. Y^V^iT^OH

25 Me Jl J

NC-J^'C

(10) 7-{3-[(2-Cyano-l-methylethylamino)methyl]pyrrolidine-30 l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4- dihydrochinoline-3-carbonzuur,

O O

YrV^ 35

NC^-N OMe A

1027545- 23 (11) 7-{3-[(2-Cyano-l-methylethylamino)methyl]pyrrolidine- 1-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 5 0 0

FrrY-on

JyL J

NC^^N OMe i.

xo H . Δ (12) 7-{3-[(2-Cyanoethylamino)methyl]-3-methylpyrrolidine- 1-yl}-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, i5 0 0.

YXj 0H

2b NO-^N^O A

(13) 7-{3-[(2-Cyanoethylamino)methyl]-3-methylpyrrolidine- l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4- . dihydrochinoline-3-carbonzuur, 25 ' .

0 0

FrrY'°H

,n NC^N Λ^>. OMe/.

30 Me ΖΛ (14) 7-(3-{[(2-Cyanoethyl)methylamino]methyl)-3-methylpyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 35 1027545- 24 oo

FrVr°H

5 JiV'N'V^N

a (15) 7-(3-([(2-Cyanoethyl)methylamino]methyl}-3-methylpyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4- 10 oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

O O

Frry°H

Vs-y'j'i1

15 NC^-N OMeX

H ' ' (16) 7-(3-[1-(2-Cyanoethylamino)cyclopropyl]pyrrolidine-1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro- 20 chinoline-3-carbonzuur,

O O

YrY*· NC-^~N vJ Me ^ (17) 7-(3-[1-(2-Cyanoethylamino)cyclopropyl]pyrrolidine-l-30. yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochi- noline-3-carbonzuur, .

O 0

35 V

NC-^^N VJ OMe/l Me /\ 1 02 75 4 5 25 (18) 7-(3-(1-[(2-Cyanoethyl)methylamino]cyclopropyljpyrro-lidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbönzuur, 5

° O

YTj °“ io (19) 7-(3-{l-[(2-Cyanoethyl)methylamino)cyclopropyl}-pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo- 1.4- dihydrochinoline-3-carbonzuur, 15

O O

^ A A

T TTrOH

HN^\ L II Ij 20 ΟΜβΛ (20) 7-{3-[2-Acetylamino-l-(2-cyanoethylamino)ethyl]-pyrrölidine-l-yl. }-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo- 1.4- dihydrochinoline-3-carbonzuur, 25 0 0

Μβ-^° F 11 JJ

hnV oh

30 NC^N^O

(21) 7-{3-[2-Acetylamino-l-(2-cyanoethylamino)ethyl]pyr-rolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-niethoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 35 1027545- 26

O O

“Ύ0 fvVSA>h

HhK JL JL

5 0MeA

Me 1— (22) 7-(3-{2-A.cetylamino-li-[(2-cyanoethyl)methylamino]-ethyl)pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 10 o o

t VYff 0H

HN"\ JL X J1 Μβ λ 25 Me » (23) 7-(3-{2-Acetylamino-l-[(2-cyanoethyl)methylamino]-ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fIuor-8-methoxy-4-öxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 20

O O

fYj^n NC-y^N OMeJv 25 Η ΖΛ (24) 7-{3-[(2-Cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl)-1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 30 O O Me 1 H ^^ 35 - 1027545- 27 (25) 7 —{3—[(2-Cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 0 0 λ¥°η °Me^

Me 10 (26) 7-(3-{[(2-Cyanoethyl)methylamino]methyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 15 11

Ckï0H

MeA

20 (27) 7-(3-{[(2-Cyanoethyl)methylamino]methyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyciopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

25 O O

Me fTY'0” )λνΥν;

NC^N OMeX

30 (28) 7-{3-[l-(2-Cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyi-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 35 1 027545-" ·. 28

O O

f#0H

5 NC^N-^O «· A , (29) 7-{3-[l-(2-Cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 10

° O

iVp»

Me Jk. JL il OMe >1 15 Me (30) 7-(3-{l-[^-CyanoethyiymethylamincOethylJpyrrolidi-ne-l-yl) -l--cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochino-line-3-carbonzuur, 20 0 0 ηΛΛ0* Μ\/~Ν^ν^Ν

Νό^ϊΓ'ν* Μβ A

25 Me (31) 7— (3— {1— [ (2-Gyanoethyl)xnethylamino)ethyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-8^raethyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- 30 carbonzuur,

O O

jfVj oh 35

0MeA

Π 1 02 7545, 29 (32) 7-(3-[(2-Cyanoethylamino) methyl]-3-methylpyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur,

5 I I

Nc^fV

10 (33) 7-{3-.[ (2-Cyanoethylamino)methyl] -3-methylpyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 15 ?\ ?\ OMel

Me 20 (34) 7-(3-([{2-Cyanoethyl)methylamino]methyl}-3-methylpyr-rolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzüur,

25 X A

ΠΡ

jïvVyS

nc-/~n V-' Λ 30 (35) 7-(3^{[(2-Cyanoethyl)methylamino]methyl}-3-methylpyr-rolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur 35 102^545- 30 0 0 5 NC^^N ΟΜθ^ (36) 7-{3-[1“(2-Cyanoethylamino)cyclopropyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 10

O O

nrY™ NC-^N VJ Me 1 15 H Δ (37) 7-{3-[1-(2-Cyanoethylamino)cyclopropyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 20

O O

NC^^N VJ ΟΜθ X

25 Me Δ (38) 7-(3-{l-[(2-Cyanoethyl)methylamino]cyclopropyl}-pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyi-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 30

O O

Me-**0 JL

T ί^ιΓιΓ 0H

hn-. JL 11 I)

0MeA

35 H

1027545- ' 31 (39) 7-{3-[2-Acetylamino-l-(2-cyanoethylamino)ethyl]- pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, . .

i? 9

h*k jfYjf 0H

NC^-N Me ^ 10 (40) 7-{3-[2-Acetylamino-l-(2-cyanoethylamlno)ethyl]-pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 15 —. O O ·

Ub-^O 11 II

hIC oh OMel

Me ΖΛ 20 (41) 7-(3-{2-Acetylamino-l-[(2-cyanoethyl)methylamino]-ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydroehinoline-^-carbonzuur, 25 ' Λ 0 0

Me—___ U U

Λ . /ΥγΝ)Η

HhS JL II J

\ΛΝ/γ^Ν Μθ Λ

Me 30 · (42) 7-(3-{2-Acetylamino-l-[(2-cyanoethyl)methylamino]-ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, V 35 1027545- I 32 0 0 γχΥ1^ ; 5 {43) 7-[1-(2-Cyanoethylamino)-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-1- cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 10 o o fXyV°h /y-fTf NC^/^N Me k

‘ 15 - H

(44) 7-[1-(2-Cyanoethylamino)-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8^inethyl_4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 20 . ' O 0

CN Fs^\AAnH

k TTT

HNY^ L·! 25 Et .

(45) 7-{3-[l-(2-Cyanoethylamino)propyl]azetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 30

O O

CN A

C npH

hny^ Li 35 Et ^ 1027545- 33 (46) 7-{3-[l-(2-Cyanoethylamino)propyl]azetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

5 . O O

s fxïVoh

^nY^N

Et ^ 10 (47) 7-(3-[ (2-Cyano.ethyl)methylamino]propyl}azetidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo--l,4-dihydrochi-noline-3-carbonzuur, 15 CN F j? j?

V TYi 0H

“°A

20 (48) 7-(3 —{1—[(2-Cyanpethyl)methylamino]propyl}azetidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur,

25 O O

CN c >. X 1

C

HNs/)N T f

0MöA

30 (49) 7-{3-[1-(2-Cyanoethylamino)cyclopropyl]azetidine-1-yl}-l-cyclopropyl--6-fluor-8-inethoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochi-noline-3-carbonzuur, 35 .

1027545- 34 o o CN ργΎ^Α°Η

5 ηνα^ A

(50) 7-{3-[1-(2-Cyanoethylaminó)cyclopropyl]azetidine-1-yi}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochi-noline-3-carbonzuur, 10 —. · _ 0 0

cn r /v A A

C ni"

oMeA

15 (51) 7-(3-{l-[(2-Cyanoethyl)methylamino]cyclopropyl}azeti-dine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 20 0 0

* ί. λ Λ A

k XTVoh

Me A

25 (52) 7- (3- {1- [ (2-Cyanoethyl)methylamino] cyclopropyl}-azetidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

30 O O

ΓΤΎ'0" 35 1027545- 35 (53) 7-(3-{l-[(2-Cyanoethyl)ethylamino]cyclopropyl}pyrro-lidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 5 0 0

FnrYoH

NC-^^N Me λ

Et ΔΛ 10 (54) 7-(3-(1-[ (2-^Cyanoethyl) ethylamino] cyclopropyl) -pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo- 1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

o O

HN^ 20 (55) 7-3-{2-Acetylamino-l-[(2-cyanoethyl)ethylamino]-ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 25

O O

MeY° ι^ΛΛοη

HN^ 11J Μθ A

30 (56) 7-(3-(2-Acetylamino-l-[(2-cyanoethyl)ethylamino]-ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 35 [02 75 45- 36.

O O

5 \ Me A

. (57) Natrium-7-{3-[l-(2-cyanoethylamino)propyl]azetidine- l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l/4-dihydro-chinoline-3-carboxylaat, 10

O O

CN c _ £ 1 f lf^Tll'0'Na+

hn-3Cn t V

Me 1

15 A

(58) Natrium-7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]-3-methylaze-tidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carboxylaat, 20

O O

cn c . JL· Jl

S ΛΠΓ)H

ΜΘ ^ . 25 .

(59) 7-{3-[1-(2-Cyanoethylamino)cyclopropyl]azetidine-1-yi}-l-cyclopropyl-.6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 30 0 0

CN ρ Λ Jl JL

S XXJ 0H

P-' ΟΜβ λ 35 kMe ^ 1027545- 37 (60) 7-{3-[(2-Cyanoethylamino)methyl]-3-ethylazetidine-l-ylHl-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-OXO-l,4-dihydrochi-noline-3-carbonzuur, 5 CN F j? J?

V lYj 0H

Me 10 .

(61) 7-{3-[(2-Cyanoethylamino)methyl]-3-ethylazetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino-line--3-carbonzüur,

15 O O

NC^vyYf

H w (y A

20 (62) 9-{3-[(2-Cyanoethylamino)methyl]cyclopentyl}-8-fluor- 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzuur of 25 O 9

fYYj0H

Me VJ O^AMe 30 (63) 9-(3-{[(2-Cyanoethyl)methylamino]methyl}cyclopentyl)- 8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenaleen-5-carbonzuur.

35 1027545- 38

De onderhavige uitvinding richt zich ook op een verbinding met de formule IV:

: R3 O O

5 R4\J\AA

Rcv ,Rd (I Ij ^2 eRa R*> jy 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: X is N of C, met dien verstande, dat wanneer X is N, Rs in die. positie ontbreekt,.

Ri is (Ci-C6) alkyl, .

15 halogeen (Ca-Cö) alkyl, {C3-C6) cycloalkyl, halogeen (C3-C6) cycloalkyl, heteroring, aryl, 20 heteroaryl en CH2 (C3-Cg) cycloalkyl, R2 is OH, OBF2, O (Ci-C6) alkyl, 25 O (C3-C6) cycloalkyl,

O

0~(CHR2a)m-0—QR2b f waarin m een geheel getal van 1 tot en niet 10 is, Q is O of NH of 30 N (Οχ-Οβ) alkyl, of ontbreekt, en R2a is H of (Ci-C6) alkyl en R2b is (Οι-Οβ) alkyl, aryl of heteroaryl, 1027545- 39 O—(CHR2a)n Y ^ waarin. R2a de hierboven gegeven betekenis heeft, n een geheel getal van 2 tot en met 10 is, Y is OH of NR2cR2d/ waarin R2c en R2<i elk onafhankelijk zijn H, 5 (Ci-C6jalkyl of (C3-C6) cycloalkyl of NR2ar waarin R2a de hierboven gegeven betekenis heeft, φ 28 "2e , waarin het bmdings- punt aanduidt, 2a de hierboven gegeven betekenis heeft, R2e en R2e» elk 15 onafhankelijk zijn H of (Ci-Ce) alkyl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, e een geheel getal van 1 tot en met 20 10 is, p een geheel getal van 2 tot en met 10 is, en Xi en Υχ elk onafhankelijk zijn NH of 0, R3, R4 en R5 elk onafhankelijk zijn H, halogeen, 25 NRyRz, waarin Ry en Rz elk onafhankelijk zijn H of (Ci-C6) alkyl, (Cx-C6) alkyl, halogeen (Ci-Ce) alkyl, 0 (Ci-Ce) alkyl, 30 O (Ci-Ce) halogeenalkyl, nitril, > 1027545- 40

Ri en Rs samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring 5 vormen dié 0, 1 of 2 heteroatomen bevat die worden gekozen uit O, S, SO, S02 of NRX/ waarin R* is H of (Ci-Cê) alkyl en z 0, 1 of 2 is,

Ra en Rb elk onafhankelijk zijn H, (Ci-C6) alkyl, 10 (Ci-C6) alkoxy, halogeen (Ci-Ce) alkyl, halo geen, of Ra en Rb samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, 15 R' is H, halogeen .

(Ci-C6) alkyl, 0(Ci-C6)alkyl, halogeen (Ci-Cö) alkyl, 20 aryl of heteroaryl,

Rc en Rd elk onafhankelijk zijn H, (Ci-C6) alkylnitril, 25 °

—P-OH

OH ,

O

—P-OiCj-CeJalkyl Otq-Ceialkyl ^ 30 (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, heteroaryl, S02-(Ci-C6) alkyl, 35 S02-aryl, S02-heteroaryl, 1 02 7545- ____ -__________—---- --- i 41

O

—(CR2BR2a)g O ^2b ^ waarin g een geheel getal van 1 tot en met 10 is, Q de hierboven gegeven betekenis heeft, en 5 R2a en R2a' elk onafhankelijk zijn H of (Ci-Cö) alkyl, of samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde 10 ring vormen, en R2b is (Ci-Cö) alkyl,

aryl of héteroaryl, O

/pd d \ Λ ï of(CR2flR2e.)a-O-P-(O(Cn-C6)alky02 (CR2aR2a-)B—0-P-(0H)2 » waarin R2a en R2a» de hierboven gegeven betekenis hebben, 15 .

^y^Rac \H/p «««.” K , waarin het bindmgs- punt aanduidt, p 0 of 1 is en 20 R2c is H, (Ci-C6) alkyl, 0(Cr-C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, aryl, 25 heteroring, heteroaryl of 1027545- 42

O

—(CHR2a)h~°“^~QR2b of —(CHR2a)j Y , waarin R2a, R2b en Q de hierboven gegeven betekenis hebben, en h en j elk onafhankelijk 5 gehele getallen van 0 tot en met 10 zijn, en Y is OH, 0P0(0H)2, 0P0(0(Ci-C6) )2 of NR2dR2e, waarin R2d en R2e elk onafhankelijk zijn H, (Ci- 10 Cg)alkyl of (C3-C7) cycloalkyl, ^νΥ^ο^ο-β2β ' , waarin q 0 of 1 is, R2f en 15 R2f' elk onafhankelijk zijn H, (Ci- C6)alkyl, aryl of heteroaryl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of öngesub-20 stitueerde ring vormen, R2g is (Ci-Ce)alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, aryl, 25 heteroring of heteroaryl en

Re en Rf elk onafhankelijk zijn Η, Οχ-Οβ alkyl, halogeenalkyl, halogeen, of Re en Rf samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 30 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, en

Eveneens wordt voorzien in een verbinding, welke is: 35 1027545- 43 o o

FYYiT 0H

h2n jL 1 Ij · s «o-^Cf'XX^ (1) 9-[3-(l-Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-8-fluor- 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzuur, 10

O O

h2n

NC

15 Me (2) 9-[3-(R)-(2-Cyano-l-(S)-methylaminoethyl)pyrrolidine- 1-yl]-8-fluor-3-(S)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzuur, 20

O O

fyVVs°h h2n JL Jl jj NC^O £ 25 (3) 7-[3-(l-Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

30 O O

FTYr 0H

H2,1/^n "n n NC^~O ^ 35 1027545- 44 (4) 7-[3-(l-Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1- cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-lf4-dihydro[1,8]naftyridine-3- carbonzuur,

O O

5 Yïï 0H

OMe^ 10 (5) 7 —[3—(l-Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1- cyclopropiyl —6—fluor—8-niethoxy— 4-oxo—1,4—dihydrochinoline— 3-carbonzuur,

° O

is Fni OH

HzNv /— Μβ Λ 20 (6) 7-[3-(l-Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1- cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- carbonzuur,

O O

25 h2n 0ΜθΛ 30 (7) 7 — [ 3 — (l-Amino-2-cyanoethyl) pyrrolidine-l-yl ] -1- cyclopropyl-8-methoxy_4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 35 1027545, 45

O O

πΛί0” 5 Me 1 (8) 7-[3-(l-Amino-2-cyaiioethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- 10 carbonzuur, ’ · nh2 o o rVflr oh

h2n JL II

(9) 5-Amino-7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]- l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- 20 carbonzuur,

nh2 o O

fVin)H

h2n _nAJV.

25 Me ^ (10) 5-Amino-7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]- l-cycl9propyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- 30 carbonzuur, 0 0

FYYir 0H

h2n JL 1 J

Ύ& . H

1027545- 46 . (.11) 7-.[3- (l-Amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)pyrrolidine- 1-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 5 O ° H2N Y*Y» τΧΤϊχ Mé^ Me /\ 10 . .(12) 7-[3- (l-Amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)pyrrolidine- 1-yl]-l-cyc.lopropyl-6-fluor-8-methyl-4-‘-oxo-l, 4-dihydro-chirioline-3-carbonzmir. .

15

HjN ZlIlfOH

20 (13) 7-[3-(l-Amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)pyrrolidine- 1-yl]-l-cyciopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 25 0 0

f^Yli 0H h2n JL II J

NCT<^^'

Me7 Me Δ 30 (14) 7-[3-(l-Amino-2-cyano~2,2-dimethylethylJpyrrolidine- 1-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 35 1 027545- -- 47 nh2 o o fVV^n h2n JL JL J \

5 NC/V OMeX

Μθ M© (15) 5-Amino-7-[3-(i-amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)pyr-rolidine-l-yl]-i-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydro- . 10 chinoline-3-carbonzuur,

nH2 O O

fYi oh

15 Me A

mT* (16) 5-Ainino-7-[3-(l-amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)-pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4- 20 dihydrochinoline-3-carbonzuur,

O O

Yïi 0H

H2N

(17) 7-[3-(l-Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclo-propyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbcmzuur, 30

O O

ΡΥΎί°Η

MeHN JL II U

NcJ'-Jj χ 35 ^ 1027545- 48 (18) 7-[3-(2-Cyano-l-methylaminbe.thyl) pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

5 O O

-κπΧ 10 (19) 9-[3-(2-Cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-1-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen- 5-carbonzuur, 15 5 9

wr°H

MeHIi °-^Me 20 (20) 9-[3(R)-(2-Cyano-l(S)-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl j— 8 — fluor—3 —rtiethy 1—6—oxo—2ψ 3—dihydro — 6H—l—oxa—3a—aza— fenaleen-5-carbonzuur, 25 9 9

MeHN j—μ N N

NC>^ A

30 (21) 7-[3-[(2-Cyano-l-roethylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]- . l-cyclopropyl-6-fluor**4-oxo-l, 4-dihydro[1,8]naftyridine-3- carborizuur, '35 1027545- 49

° O

ρχγ1ί>0Η

MeHN /—Ν"^γ^Ν 5 ; NC-ΛΌ OMe^ (22) 7- [3- (2-Cyano-l-niethylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl] -1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-r,4-dihydrochinoline- 10 3-carbonzuur,

O O

FrfjrOH

N

15 NC-/~|vJ OMe^ (23) 7-[3(R)-(2-Cyano-l(S)-methylaminoethyl)pyrrolidine-1-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-inethoxy-4-oxo-l, 4-dihydro- 20 chinoline-3-carbonzuur,

° O

Yyt°h

MeHN

- 25 : (24) 7-[3-(2-Cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-inethyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-*3- 30 carbonzuur, 0 0

Μ0ΗΝ jfiCjl °H

35 0Me^ t 02 7545- 5° (25) 7-[3-(2-Cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

5 0 O

NCVV M® A

1° (26) 7-[3-(2-Cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

15 NH2 O O

ΛτΥ™

MeHN

NC-XJ ^ 20 (27) 5-Amino-7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine- l-yl ] -l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur,

25 NH2 O O

ΓχίΛ0Η

MeHN JLJL j) ιλνΧν

NC—Me A

30 (28) 5-Amino-7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine- l-yl] -l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 35 1 027545- 51 0 0

FYiïii 0H

MeHN JWJk J1 ΜΘ (29) 7-[3-(2-Cyano-2,2-dimethyl-l-methylaminoethyl)pyrro-lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4- 10 dihydrochinoline-3-carbonzuur,

O O

ΜθΗ LTM ί 15 Μθ

Me Me (30) 7-[3-(2-Cyano-2,2-dimethyl-l-methylaminoethyl)pyrro-lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4- 20 dihydrochinoline-3-carbonzuur, O 0

MeHN jlTÏj' °H

25 0¾

Me Me (31) 7-[3-(2-Cyano-2,2-dimethyl-l-methylaminoethyl)pyrro-lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methóxy-4-oxo-l,4-dihydro- 30 chinoline-3-carbonzuur, 0 0 fYy™ ΜθΗΝ i. I !

Me Me ί-Λ 1027545- 52 (32) 7-[3-(2-Cyano-2,2-dimethyl-l-methylaminoethyl)pyrro-lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochi-noline-3-carbonzuur,

5 NH2 O O

MeHVy~N

OMe λ

Me' Me ' 10 (33) 5-Amino-7-[3-(2-cyano-2,2-dimethyl-l-methylami-noethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur of

15 nh2 O O

MVNYr

Me A

μΛ* .

20 (34) 5-Amino-7-[3-(2-cyano-2,2-dimethyl-l-methylamino-ethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-inethyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-.carbpnzuur.

25 Eveneens; wordt voorzien in een verbinding met de formule V of VI:

R3 O O

v 35 1027545v 53 :

R3 O O

B ^XkJ1 R"’\ Λ ό\τ < ΐ vyi1 Rs Ri

5 R'·" Μ*ΓΗι> ., VI

of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: X is N of C, met dien verstande, dat wanneer X is N, R5 in die positie ontbreekt, 10 Ri is (Ci-Cé) alkyl, halogeen (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, halogeen (C3-C6) cycloalkyl, heteroring, 15 aryl, heteroaryl en CH2 {C3-C6) cycloalkyl, R2 is OH, 0BF2, 20 0(Ci-C6) alkyl, 0 (C3-C6) cycloalkyl,

O

0-(CHR2a)m-0-1LQR2b , waarin m een geheel getal 25 . van 1 tot en met 10 is, Q is 0 of NH of N (Ci-Cö) alkyl, of ontbreekt, en R2a is H of (Ci-Ce) alkyl en R2b is (Cj-Ce) alkyl, aryl of heteroaryl, O-(CHR2a) n-X, waarin R2a de hierboven gegeven 30 betekenis heeft, n een geheel getal van 2 tot en met 10 is, Y is OH of NR2cR2d, waarin R2c en R2d elk onafhankelijk zijn Η, (Οχ-C6) alkyl of (C3-C6) cycloalkyl of NR2a, waarin R2a de hierboven gegeven betekenis 35 heeft, 1027545- 54 ^V^x-^RA-Vh _ waarln het blndings_ **^8' Rgp punt aanduidt, 2a de hierboven gegeven 5 betekenis heeft, R2e en R2e- elk onafhankelijk zijn H of (Ci-Ce) alkyl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring 10 vormen, e een geheel getal van 1 tot en met 10 is, p een geheel getal van 2 tot en met 10 is, en Χχ en Υχ elk onafhankelijk zijn NH of O, R3, R4 en Rs elk onafhankelijk zijn H, 15 halogeen, NRyRz, waarin Ry en Rz elk onafhankelijk zijn H of (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkyl, halogeen (C1-C6) alkyl, 20 0(Ci-C6) alkyl, 0(Ci-C6) halogeenalkyl, nitril,

Ri en R5 samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een gesubstitueerde of 25 ongesubstitueerde 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen die 0, 1 of 2 heteroatomen bevat die worden gekozen uit 0, S, SO, SO2 of NRX, waarin Rx is H of (Οχ-Οβ) alkyl en 30 q 0, 1, 2 of 3 is en z 0, 1 of 2 is,

Rb is H, . (Ci-Cö) alkyl, halogeen (Cx-Cg) alkyl, halogeen, of Ra en Rb samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring 35 vormen, R', R", R"' en R"" elk onafhankelijk zijn H, (Cx-C6) alkyl, 1027545- 55 -0(Ci-C6) alkyl, halogeen (Ci-C6) alkyl, aryl of heteroaryl, 5 B is

Rc\ ,¾

N

NC^J^ 10 Rf Re , of R/ Rf Rc RVRe 15 NC-V_ R£7“^ Γ «h Rc ,

Ve

NC-V

R£/ ^ met dien verstande, dat wanneer B. is Hh Rc , R' 20 geen O (Ci-C6) alkyl is, en waarin het bindingspunt aanduidt en Rc en Rd elk onafhankelijk zijn H, (Ci~C6) alkylnitril, 25 o

II

—P-OH OH ,

O

—P-0(CrC6)alM

30 0(CrC6)alkyl , (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, heteroaryl, 35 S02- (Ci-C6) alkyl, S02-aryl, S02-heteroaryl, 1027545- --- — — — — __.

56

O

(CRaaRaeOg-O ** QR2b ^ waarin g een geheel getal van. 1 tot en met 10 is, Q de hierboven 5 gegeven betekenis heeft, en R2a en R2a' elk onafhankelijk zijn H of (Ci-C6) alkyl, of samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6- tallige gesubstitueerde of ongesubsti- 10 . tueerde ring vormen, en R2b is (Ci-Ce) alkyl, aryl of heteroaryl,

O O

(CHjjRjg'Jg O-P (OH)2 of (CR^R&Og—O—P (OiCi-CeJalkyiy^ 15 waarin R2a en. R2a' de hierboven gegeven betekenis hebben, “'fNV^Ra: .

Ah) m_„ 20 ' P , waarin het bindingspunt aanduidt, p 0 of 1 is en R2c is H, (Ci-Ce) alkyl, 0(Ci-C6)alkyl, 25 (C3-C7) cycloalkyl, aryl, heteroring, heteroaryl of 30 o —(CHR^ln-oJ-QR» of -(CHRaJj-Y , waarin 1 02 75 45- . _______ _ _ 57 R2a, ^2b en Q de hierboven gegeven betekenis hebben, en h en j elk onafhankelijk gehele getallen van 0 tot en 5 met 10 zijn, en Y is OH, . 0P0(0H)2, 0P0 (0 (Ci~C6) ) 2, of NR2dR2e/ waarin R2d en R2e elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Ce) alkyl of (C3-C7) cycloalkyl, 10 9 R»vR2r ^nYS) O—R2e \H/q , waarin q 0 of 1 is, R2f en R2f' elk onafhankelijk zijn Η, (Οχ-C6)alkyl, aryl of heteroaryl, of 15 samengenömen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen en R2g is 20 (Ci-C6)alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, | aryl, heteroring of heteroaryl, 25 Re en Rf elk onafhankelijk zijn H, C1-C6 alkyl, ..halogeenalkyl, halogeen, of Re en Rf samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerdé ring vormen, 30 Rg en Rh elk onafhankelijk zijn H, C1-C6 alkyl, halogeenalkyl, of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen en 35 Rj en Rk elk onafhankelijk . zijn H, (Ci-C6) alkyl, halogeenalkyl, (Ci-Cö) alkyl-NRcRd, (Cx“C6) alkyl-ORc, aryl, heteroaryl, heteroring, 1027545- 58

O

(Ci-C6)alkyh ^ “Z—R(i f waarin Z is O of NRC, of Rj en Rk samengenömen met de koolstof waaraan 5 deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6^tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen.

Eveneens wordt voorzien in een verbinding, welke is: 10

O O

NCTX^N FVY|| 0H

15 Μβ A

(1) 7-[4-(2-Cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-di-hydrochinoline-3-carbonzuur, 20

O G

> h FYTif0H

N=^V-N r-N'Y'N'' °“βΑ (2) 7-[4-(2-Cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 30 0 0

K'rSr OH

H JL II IJ

xy xa 35 1027545- 59 (3) 7-[4-(2-Cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochi-noline-3-carbonzuur, O 0 5

H I. I

xy, °MeA

10 (4) 7-[4-(2-Cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-méthoxy-4-oxo-l,4-dihydrochino-line-3-carbonzuür, 15 O O Me λ.

.. . 20 ' ·· (5) 7-[4-(l-Amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluór-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 25

O O

wr /NHz f ll ΡγΎ|)°Η OMe λ 30 Δ (6) 7-[4-(l-Amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-inethoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinqline-3-carbonzuur, . 35 1027545- 60 o o nh2 11 5 (7) 7-[4-(l-Amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino- 10 line-3-carbonzuur,

15 O^TT

OMe λ (8) 7-[ 4-(l-Ainino-2-cyanoethyl) hexahydrocyclopenta [c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro- 20 chinoline-3-carbonzuur,

Ne o o (9) 7-[3a-(2-Cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4- 30 dihydrochinoline-3-carbonzuur, NCn o o ^NtH VVV™ 35 rh-Λν 102 7545- 61 (10) 7-[3a-(2-Cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,

5 O O

NCV J[

VNH

' . /Hrvw

Me ^ 10 (11) 7-[3a-(2-Cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino-line-3-carbonzuur, 15 NCn o o ; ; OMe^ 20 (12) 7-[3a-(2-Cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochi-noline-3-carbonzuur, 25 CN 0 0 h2nv/ ^ -λ 30 (13) 7-[3a-(l-Amino-2-cyanóethyl)hexahydrocyclopenta[c]— pyrrool-2-yl] -l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 35 1 027545- 62

CN o O

H2Nv>/ OMe^ (14) 7- [3a- (l-Amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta [c] -pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4- 10 dihydrochinoline-3-carbonzuur,

?N O O

w- ^υΛΛη 15 CC” Ij

A

(15) 7-[3a-(l-Amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro- 20 chinoline-3-carbonzuur of

CN O O

HzNy i^T^Sl'OH

25 : ÓM eA

(16) 7-[3a-(l-Amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro- 30 . chinoline-3-carbonzuur.

Eveneens wordt voorzien in een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met een van de. formules I, II, III, IV, V of VI in vermenging met een farmaceutisch 35 . aanvaardba(a)r verdunningsmiddel, drager of excipiënt omvat.

1027545- 63

Eveneens wordt voorzien in een werkwijze voor het behandelen van een bacteriële infectie bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan een zoogdier dat daaraan, behoefte heeft van een effectieve hoeveelheid van een 5 verbinding mét de formule I, II, III, IV, V of VI. .

Uitvoerige beschrijving van de uitvinding

Hierna zullen in bijzonderheden worden beschreven de preparaten, uitvoeringsvormen en werkwijzen van de 10 onderhavige uitvinding die op dit moment de voorkeur verdienen, en de beste wijze van in praktijk brengen van de onderhavige uitvinding vormen die op dit moment aan de uitvinders bekend is.

De uitdrukking "alkyl" als hierin gebruikt heeft 15 betrekking op een lineaire of vertakte koolwaterstof met 1 tot 6 koolstofatomen en omvat bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl en dergelijke. De alkylgroep kan ook gesubstitueerd zijn met een of meer van de 20 : substituenten die worden gekozen uit lagere (Cj-Ce) alkoxy, (C1-C6)thioalkoxy, halogeen, aryl, heteroaryl, oxo, thio, -OH,. -SH, -F, -CF3, -OCF3, -N02, -C02H, -C02(Ci-C6) alkyl of “V .

25 . " —O .

1027545- 64

De uitdrukking " (C3-C6) cycloalkyl" betekent een koolwaterstofring die 3 tot 6 koolstofatomen bevat, bijvoorbeeld cyclopropyl, cyclobutyl, cyclpentyl of cyclohexyl. Waar dat mogelijk is kan de cycloalkylgroep 5 dubbele bindingen bevatten, bijvoorbeeld 3-cyclohexeen-l-yl. De cycloalkylring kan ongesubstitueerd of. gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die worden gekozen uit alkyl, alkoxy, thioalkoxy, hydroxy, thiol, halogeen, formyl, carboxyl, -CO2 (Ci-Cö)alkyl, 10 CO (C1-C6) alkyl, aryl, heteroaryl, waarbij alkyl, aryl en heteroaryl de hierin gegeven betekenis hebben, of de hierboven voor alkyl gegeven betekenis hebben. Voorbeelden van gesubstitueerde cycloalkylgroepen omvatten fluorcyclopropyl.

15 De uitdrukking "halogeen" omvat chloor, fluor, broom en jood.

De uitdrukking "halogeenalkyl" betekent een (Ci-Ce) alkylgroep die gesubstitueerd is met één of meer halogenen.

20 De uitdrukking "aryl" betekent een cyclische of polycyclische aromatische ring met 5 tot 12 koolstofatomen, die ongesubstitueerd of gesubstitueerd is met één of meer van de hierboven voor alkylgroepen genoemde substituentgroepen, waaronder halogeen, nitro, 25 1 02 75 45- 65 —o cyano, -OH, -SH, ~F, -CF3, -OCF3, —, -CO2H, -CO2C1-C6 alkyl of -SO2 alkyl.. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, fenyl, 2-chloorfenyl, 3-chloorfenyl, 4-chloorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 5 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-^chloor- 3-methylfenyl, 2-chloor-4-methylfenyl, 2-chloor-5- methylfenyl, 3-chloor-2-methylfenyl, 3-chloor-4- methylfenyl, 4-chloor-2-methylfenyl, 4-chloor-3- methylfenyl, 5-chloor-2-methylfenyl, 2,3-dichloorfenyl, .10 2,5-dichioorfenyl, 3,4-dichloorfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, naftyl,. 4-thionaftyl, tetralinyl, antracinyl, fenantrenyl, benzonaftenyl, fluorenyl, 2- aceetamidofluóreen-9-y.l en 4'-broomfenyl.

1027545- 66

De uitdrukking "heteroaryl" betekent een aromatisch cyclisch of polycyclisch ringsysteem met 1 tot 4 heteroatomen die worden gekozen uit N, 0 en S. Typische heteroarylgroepen omvatten 2- of 3-thienyl, 2- of 3- 5 furanyl, 2- of 3-pyrrolyl, 2-, 4- of 5-imidazolyl, 3-, 4-. of 5-pyrazolyl, 2-, 4- of 5-thiazolyl, 3-, 4- of 5- isothiazolyl, 2-, 4- of 5-oxazolyl, 3-, 4- of 5- isoxazolyl, 3- of 5-1,2,4-thiazolyl, 4- of 5-1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- of 4-pyridinyl, 3-, 4- of 5-10 pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- of 5-pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- of 8-chinolinyl, 1-,. 3-, 4-, 5-, 6-, 7- of 8-isochinolinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- of 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- of 7-benzo [b] thienyl, 2-, 4-, 5-, 6- of 7- benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- of 7-benzimidazolyl, 2-, 4-, 15 5-, 6- of 7-benzothiazolyl. De heteroarylgroepen kunnen ongesubstitueerd of gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 substituenten die worden gekozen uit die welke hierboven worden beschreven voor alkyl, alkenyl en alkynyl, bijvoorbeeld cyanothienyl én formylpyrroolyl. Aromatische 20 gecondenseerde heterocyclische ringen met 8 tot 10 atomen die de voorkeur verdienen, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- of 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6^, 7- of 8-isochinolinyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- of 7-indolyl, 2-, 3-,4-, 5-, 6- of 7-benzo[b]thienyl, 2-, 25 4-, 5-, 6- of 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- of 7- benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- óf 7-benzothiazolyl.

Heteroaryl omvat ook 2- en 3-aminomethylfuran, 2- en 3-aminomethylthiofeen en dergelijke.

1027545- 67

De uitdrukking "heterocyclisch" betekent monocyclische, gecondenseerde, gebrugde of spiro-bicyclische heterocyclische ringsystemeri. Monocyclische heterocyclische ringen bevatten ongeveer 3 tot 12 5 ringatomen, waarbij 1 tot 5 heteroatomen worden .gekozen uit N, 0 en S, en bij voorkeur 3 tot 7 atomen als leden in de ring. Bicyclische heteroringen bevatten ongeveer 5 tot ongeveer 17 ringatomen en bij voorkeur 5 tot 12 ringatomen. Bicyclische heterocyclische ringen kunnen 10 gecondenseerde, spiro- of gebrugde ringsystemen zijn. Voorbeelden van heterocyclische groepen, omvatten cyclische ethers (oxiranen), zoals ethyleenoxide, tetrahydrofuran, dioxaan en gesubstitueerde cyclische, ethers, waarin de substituenten die welke hierboven worden beschreven voor 15 de alkyl- en cycloalkylgroepen zijn. Typische gesubstitueerde cyclische ethers omvatten propyleenoxide, fenyioxiraan (styreenoxide), cis-2-buteenoxide (2,3- dimethyloxiraan), 3-chloortetrahydrofuran, 2,6-dimethyl- 1,4-dioxaan en dergelijke. Heteroringen die stikstof 20 bevatten zijn groepen zoals pyrrolidine, piperidine, piperazine, tetrahydrothiazine, tetrahydropyrazool en gesubstitueerde groepen zoals 3-aminopyrrolidine, 4-methylpiperazine-l-yl en dergelijke. Typische heteroringen die zwavel bevatten omvatten tetrahydrothiofeen, dihydro-25 1,3-dithiol-2-yl en hexahydrothiofeen-4-yl, en gesubstitueerde groepen zoals aminomethylthiofeen. Andere vaak gebruikte heteroringen omvatten dihydrooxathiol-4-yl, dihydro-lH-isoindool, tetrahydrooxazolyl, tetrahydrooxa-diazolyl, tetrahydrodioxazolyl, tetrahydrooxathiazolyl, 30 hexahydrotriazinyl, tetrahydrooxazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dioxolinyl, octahydrobenzofuranyl, octahydrobenzimidazolyl en octahydrobenzothiazolyl. Voor heteroringen die zwavel bevatten zijn eveneens de geoxideerde zwavelheteroringen 35 inbegrepen die SÖ of S02-groepen bevatten. Voorbeelden omvatten de sulfoxide- en sulfonvormen van tetrahydrothiofeen.

1 02 75 45 - 68

In sommige gevallen kunnen voor het bereiden van de verbindingen van de hierin beschreven uitvinding beschermende groepen zijn gebruikt om synthetische manipulatie van een functionele groep in aanwezigheid van 5 andere functionele groepen mogelijk te maken. Het. juiste gebruik en de gepaste keuze van beschermende groepen is voor een deskundige stand der techniek. Het zal ook duidelijk zijn dat dergelijke groepen niet alleen dienen ter bescherming van chemisch reactieve plaatsen, maar ook 10 ter verhoging van de oplosbaarheid of het anderszins wijzigen van fysische eigenschappen. Een goed algemeen naslagwerk voor de bereiding van beschermende groepen, en de ontscherming ervan, is van Greene, Theodora, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley; New York, VS, 1991, en 15 latere drukken. Het zal dus bovendien duidelijk zijn dat verbindingen van de onderhavige uitvinding die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een beschermende groep zoals genoemd in beschreven door Greene ook als verbindingen van de onderhavige uitvinding dienen te 20 worden beschouwd.

Wanneer een binding wordt voorgesteld door een symbool zoals "------" wordt hiermee bedoeld dat de binding zowel afwezig als aanwezig kan zijn, met dien verstande, dat de ontstane verbinding stabiel is en 25 voldoet aan de regels betreffende de valentie.

Wanneer een verbinding wordt voorgesteld door een lijn zoals wordt bedoeld dat de binding het bindingspunt tussen twee moleculaire subeenheden is.

De uitdrukking "patiënt" betekent alle zoogdieren, 30 met inbegrip van menselijke personen. Andere voorbeelden van patiënten omvatten koeien, honden, katten, geiten, schapen, varkens en konijnen.

1027545- 69

Een "therapeutisch effectieve hoeveelheid" is een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding die, wanneer .toegediend aan een patiënt, het gewenste effect bezorgt; dat wil zeggen dat deze de ernst 5 vermindert van de symptomen die verband houden met een . bacteriële infectie.

Het zal voor deskundigen duidelijk zijn dat de verbindingen van.de onderhavige uitvinding met één of meer chirale centra kunnen bestaan in en worden geïsoleerd in 10 optisch actieve en.racemische vormen. Sommige verbindingen kunnen polymorfie vertonen. Het zal duidelijk zijn dat de onderhavige uitvinding alle racemische, optisch-actieve, polymorfe, geometrische of stereo-isomere vormen, of mengsels daarvan, van een verbinding van de onderhavige 15 uitvinding omsluit die de hierin beschreven nuttige eigenschappen bezitten. Het behoort tot de stand der techniek hoe de optisch actieve vormen (bijvoorbeeld door scheiding van de racemische vorm door herkristallisatietechnieken, door synthese uit optisch 20 actieve uitgangsmaterialen, door chirale synthese of door chromatografische scheiding met een chirale stationaire fasè) worden bereid en hoe de activiteit of cytotoxiciteit met de hierin beschreven standaardproeven wordt bepaald, of door gebruik te maken van gelijksoortige proeven die 25 stand der techniek zijn.

Bepaalde verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn ook nuttig als tussenproducten voor het bereiden van andere verbindingen van de onderhavige uitvinding. Een verbinding waarin Rz BF2 is kan dus worden gehydrolyseerd, 30 zodat een andere verbinding van de onderhavige uitvinding wordt gevormd waarin R2 H is.

1027545- 70

Sommige verbindingen met de formule I zijn in staat tot het vormen van andere farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- en/of basezouten. Al deze vormen vallen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding.

5 Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule I omvatten dus zouten die zijn afgeleid van niet-toxische anorganische zuren zoals waterstofchloride, waterstofbromide, waterstofjodide, waterstoffluoride, salpeter-, fosfor-, zwavel-, fosforig-10 zuur en dergelijke, alsmede de zouten die zijn afgeleid van niet-toxische organische zuren, zoals alifatische mono- en dicarbonzuren, met fenyl gesubstitueerde alkaanzuren, hydroxyalkaanzuren, alkaandizuren, aromatische zuren, alifatische en aromatische sulfonzuren, 15 enz. Dergelijke zouten omvatten dus sulfaat, pyrosulfaat, bisulfaat, sulfiet, bisulfiet, nitraat, fosfaat, monowate.rstof fosfaat, diwaterstof fosfaat, metafosfaat, pyrofosfaat, acetaat, trifluoracetaat, propionaat, caprylaat, isobutyraat, oxalaat, malonaat, succinaten, 20 suberaat, sebacaat, fumaraat, maleaat, mandelaat, benzoaat, chloorbenzoaat, methylbenzoaat, dinitrobenzoaat, ftalaat,. benzéënsulfonaat, tolueensulfonaat, fenylacetaat, citraat, lactaat, maleaat, tartraat, methaansulfonaat en dergelijke. Eveneens beschouwd worden zouten van 25 aminozuren zoals arginaat en dergelijke, en gluconaat, galacturönaat (zie bijvoorbeeld Berge, S.M., et al., "Pharmacèutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19) .

Het zuuradditiezout van de basische verbindingen .30 wordt bereid door in contact brengen van de vrije basevorm met een voldoende hoeveelheid van het gewenste zuur, . hetgeen óp de gebruikelijke wijze het zout vormt.

1027545- 71

Farmaceutisch aanvaardbare baseadditiezouten worden . gevormd met metalen of aminen, zoals alkali- en aardalkalimetalen of organische aminen. Voorbeelden van metalen die als kationen worden gebruikt, zijn natrium, 5 kalium, magnesium, calcium en dergelijke. Voorbeelden van geschikte aminen zijn. N,N'-dibenzylethyleendiamine, chloorprocaïne, choline, diethanolamine, dicyclohexyl-amine, ethyleeridiamine, N-methylglucamine en procaïné (zie bijvoorbeeld Berge, S.M., hierboven, 1977).

10 . De baseadditiezouten van deze zure verbindingen worden bereid door in contact brengen van de vrije zuurvorm met een voldoende hoeveelheid, van de gewenste base, hetgeen op de gebruikelijke wijze het zout vormt.

Bepaalde verbindingen van de onderhavige uitvinding 15 kunnen in zowel . ongesolvateerde als gesolvateerde vorm bestaan, met inbegrip van de gehydrateerde vormen. In het algemeen zijn de gesolvateerde vormen, met inbegrip van de gehydrateerde vormen, equivalent met ongesolvateerde vormen en zijn deze vervat in de strekking van de 20 onderhavige uitvinding.

Een "prodrug" is een inactief derivaat van een geneesmiddelmolecuul dat een chemische óf een enzymatische biotransformatie behoeft . om het actieve oorspronkelijke geneesmiddel in het lichaam vrij te maken.

25 Specifieke en voorkeurswaarden voor de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden hierna vermeld voor groepen en substituenten. Bereiken zijn louter ter toelichting en sluiten geen andere gedefinieerde waarden of andere waarden binnen de gedefinieerde bereiken voor de 30 groepen en substituenten uit.

Tenzij anderszins vermeld of gedefinieerd zijn de hierin gebruikte afkortingen in overeenstemming met de verklaring die wordt gegeven in de tijdschriften van American Chemical Society.

35 We richten ons dus nu op een verbinding met de formule I die de structuur: 1 027545- r3 o o 72 c A '

5 Re R) I

heeft.

Een specifieke waarde van X is C of N. Een specifieke 10 waarde van Ri is (Ci-Cö) cycloalkyl en halogeen (Ci~ C$)cycloalkyl, aryl of heteroaryl. Een specifieke waarde van R3 is H of NH2. Een specifieke waarde van R4 is H of halogeen. Een specifieke waarde van R5 is halogeen, methyl, trifluormethyl, methoxy, fluormethoxy, 15 difluormethoxy of trifluormethoxy wanneer X is C.

In een andere uitvoeringsvorm van een verbinding met de formule I is een specifieke waarde van X C of N. Een specifieke waarde van Ri is cyclopropyl of fluorcyclopropyl. Een specifieke waarde van R3 is H of NH2.

20 Een specifieke waarde van R4 is H of F. Een specifieke waarde van X is C of N. Een specifieke waarde van R5 is halogeen, methyl of methoxy.

In een andere uitvoeringsvorm van een verbinding mét de formule I zijn Ri, R3 en R5 als in de volgende 25 structuren, waarin R2 is OH, 0BF2 of O (Οι-Οε) alkyl, 30 R. is H of F, en A is R® Rb t Of ^ : 1027545- O O 0 0 0 0 73 ’2"ΪΪΓ"'"‘ΠΤ"2 Α’^γ^Ν Α-'^γ^Ν^ Α'^Ν^^Νγ C' Δ Me"0 Δ Μθ Λ V » " Λ * ο Ο νη2 ο ο νη2 ο ο R4iW" R4rtY- A’^N^Ijr A-^N^N^ a-'^Y^N^ j

A Me-° A Cl A

o O O O Me O O

^vys "-yv1/^

κ N tr^f^VT A‘'^f*KfT

A °^3A OMe X

O O O O O O

XXji R* jfY$ * ïYj % A ]T N A,'y^y A‘ jp™ C' A^ Me'0 y “Ά oo nh2 o o nh2 o o R4XA^R2 R4ïxrR2 YïYR’

A^N^IjT K'^fKn'J

A Μβ^° A, 01A

F . F F ,

0 0 0 0 Me O O

’vyy*^ "‘ttY*2 "'ΔΛι Rz Α'^^ψ A'^y^H Α’-γ'^Ν A °f*A OMoA, > , , f , 1027545- 74

00 00 O O

^i^rVR2 ^ïXT'R2 1 Α,/γ^Ιί Α·^γ^Ν Α,/Ν[Ν “nV ΜβΝ<γ ^'τΎ*

ΗίΝ'^ν^ HjN'y'^ Η,Ν-^V

F , F F

0 0 ΝΗ2 Ο Ο ΝΗ2 ο ο ^ύύΥ'^ R4ibuR2 "ύτγ* Α'^Ν^Ν Α,χηρ"Ν^ Λ'.^χ^Ν Ν*^Ρ 01Ν J|^F Μβ^°Ν^ΎΡ H2N"S^ H2N"^y H2N^y^

F F . F

0 0 Me O O O O

^ύυΥ'1% ^ïxt^112 n,Txj'v & <r &

h2n· I T

F , F F

0 0 0 0 nh2 0 0 "'ïVï"2 "‘TïV^2 R4ÏXji Rs

A,y*^f*n A,x^p"N

cV ό' °φ"

T . f F

0 0 0 0 Me O O

T 1 T 2 IT Y IJ J

Α^'γ'κ A’^f'W A^y^N

Yr -'“ó" *Λά’

F , F , F

1027545- nh2 o o 75 p T 5? i? o o ' 'Y^S'ir^Rj Β,ν^ν^ν^-ι> A'^r ••V/ ΧζΡ-"/r"

“A . U. V

.of 10 Zoals eerder aangeduid is in verbindingen van de

onderhavige uitvinding A

of Hb , waarin q 0, 1, 2 of 3 kan zijn en z 0, 1 of 2 kan zijn. In specifieke zin is z 0, 1 of 2 wanneer q 2 of 3 is; als alternatief is z 1 of 2 wanneer q 0, 1, 2 of 3 is.

20 In specifieke zin kunnen Ra en Rb elk onafhankelijk zijn H, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, halogeen (Ci-C6) alkyl, halogeen, of vormen Ra en Rb samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijii C=0, C=NO (Ci-C6) alkyl, of een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde 25 ring. In meer specifieke zin zijn Ra en Rb elk onafhankelijk H, methyl, ethyl, fluor, fluormethyl, trifluormethyl, fluorethyl, methoxy, MeO-N=, of vormen dezè samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een cyclopropylringi 30 In specifieke zin kunnen R', R", R"' en R,#// elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Ce) alkyl, -O (Ci-Ce) alkyl, halogeen (C1-C6) alkyl, aryl of heteroaryl . In meer specifieke zin zijn R', R", R'" en R"" elk onafhankelijk H, fluor, methyl, ethyl, fluormethyl, fluorethyl, fenyl, 35 benzyl of methoxy.

1027545- 76

Rcs ,R(J

i Rh Rib Rf o V- 5 In specifieke 'zin is B "e t R© Rf Rc of . %/ 1 nh π© $$.

10 Wanneer B echter h *c *n ^ of is, waarin het bindingspunt aanduidt, is R' geen - O (Ci-C6) alkyl.

In specifieke zin kunnen Rc en Rd elk onafhankelijk

15 o O

—P-OH —P-0(CrC6)alkyl zijn H, (Ci-Cö) alkylnitril, OH » 0(^ΐ’ε6)8|Μ , (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, heteroaryl, S02-(Ci-C6)alkyl, S02-aryl of SC>2-heteroaryl. In meer specifieke 20 zin zijn Rc en Rd elk onafhankelijk H, ‘methyl of ethyl.

In specifieke zin kunnen Re en Rf elk onafhankelijk, zijn H, Ci-C6 alkyl, halogeenalkyl, halogeen, of vormen Re en Rf samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of β-tallige gesubstitueerde of 25 ongesubstitueerde ring. In meer specifieke zin zijn Re en Rf elk onafhankelijk H, methyl of ethyl.

In specifieke zin. kunnen Rg en Rh elk onafhankelijk zijn H, Ci-C6 alkyl, halogeenalkyl, of vormen deze samèngenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn 30 een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring. In meer specifieke zin zjin Rg. en Rh elk onafhankelijk H, . methyl, ethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluorethyl, cyclopropyl, fenyl, isoxa- 35 1 027545-- 77

O

χ zolyl, carboxymethyl, carboxyethyl of 'rf^NHMe of vormen deze samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn ^ 5 In specifieke zin kunnen Rj en Rk elk onafhankelijk zijn H, (Ci-C6)alkyl, halogeenalkyl (Ci-Cö) alkyl-NRcRd/ (Ci~ Ce) alkyl-ORc, aryl, heteroaryl, heteroring,

O

10 (Ci-C6)alkyl ^ z Rd ^ waarin Z is O of NRC, of Rj en

Rk samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen. In meer specifieke zin zijn Rj en Rk elk onafhankelijk H, methyl, ethyl, fluormethyl, 15 difluormethyl, trifluorethyl, cyclopropyl, fenyl, isoxazo-

O

A

lyl, carboxmethyl, carboxyethyl of NHMe ,. of vormen deze samengenomen met de koolstoffen waaraan deze 20 Δ gebonden zijn ·

In de verbindingen met de formule I, waarin A is 25 Βτθ£ ncÏ f , en z 0, 1 of 2 is, en /\ /\ i of

RaARb Hf Re , R* Rf Rc

Rf. Re NC-V ® r-Λ—Ν-«· 30 ft zijn voorbeelden van A dus een van de volgende structuren: 35 '·.·' 1027545- 78 B“CN” B'CN“ B^<C>~ *-o*~·· ^z>*“· bt>~ Jxy * -&*-Ά> b-£> ^<Ρ"~

bV

I'n'"' 15: ^ waarin «rvA/w” het bindingspunt aanduidt.

Bovendien zijn in verbindingen met de formule I, "Oei "yïy* waarin A is B/v'/WVRb of ^ , waarin z 0, 1 of 2 is en q 0, 1, 2 of 3 is, voorbeelden van A een van.de B‘V‘‘ B9VR" Ίί"»

25 NC J~ NCVS

Λ, R.' Rf Bo volgende structuren waarin Bi Re , of NC-\ . r^V-N·^ 30 RC : 'te*- d> et"- ^3n” 35 o

F 1 Λ B

Ρ^ΎΛ- ^CC^r <^Qn- 1 0275 45 -

------- - - - I

79 waarin “ΛΛΛ/ν” het bindingspunt aanduidt.

R, Rh %,RK Rl R.

ncJ*n-< nc-< 5 Zoals eerder aangegeven kan B A, ' of Rs_l i

Re Hh Rc ,

RhVR- of R» Re zijn, waarin Rc, Rd, Re# Rf/ Rg/ Rh/ Rj en 10 Rit een van de hierboven gegeven definities hebben. Aldus kan B een van de volgende structuren hebben: NC-\ NC“V K1 NC“X_K1 NC^\ xs, \ [<JW Λ Isjw N—Nw N ^ N .

H Me , Et , H ,Me , - V Y Γ NCs^^A^, A, NCn/\nA,

Η , Η , Η , H

γ O <0 nc^nJL, νο^νΛ, nc^nJs nc^n^

Η Η Η H

Me Me Me Me nc^n^, nc^nX,

Me , Et , Et , H >

F F

NC^N^ ncVv^nXh nc^.nX| H , Me , Η H ,

O^OR O^NHR

nc^nX b= h· ι°"' nc^nX r= h· <C’-Ce)alkyl NC Z*

H , H

1027545- 80 OMe OMe NHMe A, Λ, NCV^ H Me J » .

5

Met als gegeven de beschrijving van A en B omvat 10 dus een van de volgende structuren: RHN ··<)“" Kr'Q-

Jk>- "OP- ^y.

Me Me Me RHN\^ R'N^V\ Me^N^V^ Me'N^V^v Μθ-^νΑ^ JLy**"

Et |__/N~ R R Γ^Ν~ R l^N~ Me·^^

Me Me /—\ RHN RHN \ rhn^O~ RHN ™Γ^*~ o*~ 0"~

F3C F

/—\ RHnJ*® -Ph RHN—\ 3 Y-F

"K> t> RrtN^t> M.J^> ’^xy

RHV rhn y z\/\ FaS

MBrO~ ρ,ο-^ν- βηνΛον~ “0^”" »< A^y.

F η-o rhnX-λ Jl· rhnX-λ^ RHN^ RHN^Q^ N-~

f= N

V> FYF , rA> "Λ> 1027545- 81 OMe Me rum

MeHN V VN~ X>~ ?> MeV “Χ· ^ M°-

Mtó HO 0 fF Γ 1 I > rhn-^4^ rhn'V^ RHN-^y^ RHN^N^ RHN-^f-Λ, ΓΝ- JLz l^N- LyNw — Me^"' “ "n>,JU^”0> "”ï>

F,,/"' ___l MoO^ Mecr^ F

f6 Me HHN_.

~JJ "VD-."1^ -¾ ,*> ' 15 ^ fj Me RHNn BO^O H2N o Me 20 Γ nLJK,JL RHN"^V^

RHN'V^ RHN^y^N [ NH

I Ν“ I N'1' c'T^

^ F F

waarin R is CH2CH2CN.

Met als gegeven ook de beschrijving van A en B omvat 25 '·.··.

Ra Rb bovendien een van de volgende structuren:

R f f R Me R

Η,Η^ '^xy &U η,,-V VO-^ κΛ\ i N~- Me/[^/Nw H2N '—. \_Γ V~ 1027545-

-- -----—--. _ J

82 R F Me

HiN-C hA> ^ Λ>~ m~\y~ sy E f R R P . T ? ^^YV- Η,Ν-^γχ ^ CD^^L)— -fc ^ F c F Pp R /OMe R ^F H2N"V"\1 10 h^ u- η!νΛ6- ^ do- wP~ .

JVy ^do- cd ^jct ^dp-

k> <0"" T fT

15 waarin R is CH2CN.

Met als gegeven ook de beschrijving van A en B

β\λν^ r.„ βκΓ-^

20 W>Z

βΛ^_ r"·· KqV

omsluit b of een van de volgende structuren:

RHN RHN-, RHNv1 RHN /NHR

25 te- do- cc- ^y~' <o*~

RHN RHN RHN

rhn^c- 0(d> ;>do- dc- 30 waarin R is CH2CH2CN.

Met als gegeven ook de beschrijving van A en B 35 1027545- ^. 83 rOGv r- v^1 omsluit R of V/X/J)* een van de volgende structuren: R"" Vwr^

5 R HCHNVR RcHNyR rchn~~/R RcHN-<R

"^to- do 0><o CO

RcHN^R RcHN-^/R

10 ^ ' waarin Rc is H of (Ci-C6)alkyl en R is CH2CN.

We richten ons nu op verbindingen met de formules II en.III, die de structuren: 1-5 r3 O o »>.. 'jGcV' i 20 Ra Rb n

R3 o O

r ïirRi x N

Rc-N^ >r^)z Rs Ri 25 0”ίν^ΓΒ>,Β® Rb "β l Rg CN ffl hebben.

Specifieke waarden en uitvoeringsvormen van 30 verbindingen met de formules II en III zijn als gegeven voor de verbindingen met de formule I ten aanzien van q, z, X, Ri, R2, R3, R4, R5 en Ra» Rbf Rcr Ref Rff Rg/ Rhf Rj en . R*·

We richten ons nu op een verbinding met de formule 35 IV, die de structuur: 1027545-

R3 O O

84 ^YTi Ri

Rcv /Rd I 11 J

c l* /^N^X^N

^ Rn

Rt % Ra Rb IV

heeft.

10 Specifieke waarden en uitvoeringsvormen van verbindingen met de formule IV, zijn als gegeven voor de verbindingen met de formule I ten aanzien van η, X, Rif R2, R3/ R4 / R5 en Ra/ rb/ Rc/ Rd/ R© en Rf·

We richten ons nu op een verbinding met de formule V

15 of VI

R3 o o r-^XjCi R2 ! ~ν?Λ*ν 20 ’fcV* A. R,

B M’ Rb V

R3 O o ,, R... χ^** 25 XV* Rs Rn R,"V/MRpb vï 30 Specifieke waarden en uitvoeringsvormen van verbindingen met de formule V zijn als gegeven voor verbindingen met de formule I. ten aanzien van n, q, X, Ri, Ra, Ra/ R4/ Rs en R', R", R'" en R"".

35 Bereiding van verbindingen van de uitvinding 1027545- 85

Strategieën voor de bereiding van de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden afgebeeld in de volgende schéma's..

Zoals duidelijk wordt uit deze beschrijving worden de 5 verbindingen van dé onderhavige uitvinding gekenmerkt door een chinolonkern die covalent 10 gebonden is aan een C-7-zijketen Ra' Rb '^Rj, of B ^ R"11' ' '^Rb . Zoals retrosynthetisch wordt afgebeeld in 15 schema I kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden bereid via koppelen van een geschikte . chinolonkern die op C-7 gesubstitueerd is, waarin X2 is halogeen* triflaat of een gelijksoortige reactieve groep die voor de deskundige bekend is, en een op geschikte 20 wijze gesubstitueerde azetidine, pyrrolidine, piperidine.

Schema I

25 I3 f 5 R3 O O

: ^pggr^-=—> *-gs vrr"'

\ J. 1 1 η-''- X2 X N

V)n Rs R, Ra Rb 2 1 1

Ra Rb 5 Rl 30

Chinolonkern X2 = halogeen, OSO2CF3, R * OH, O(Ci-Ce)-alkyl, OBF2 35 1027545- 86

Als afspiegeling van de synthetische strategie die kort wordt samengevat in Schema I, bestaat het volgende gedeelte dat de bereiding van de verbindingen van de onderhavige uitvinding beschrijft uit verscheidene 5 gedeelten. Het eerste gedeelte beschrijft de synthese van de vereiste voorlopers van de chinolonkern. Het tweede gedeelte beschrijft de synthese van de vereiste voorlopers van de C-7-zijketen. Het laatste gedeelte beschrijft de koppeling van de C-7-zijketen en voorlopers van de 10 chinolonkern, hetgeen de verbindingen van de onderhavige uitvinding bezorgt, en noemt eventuele bijkomende chemische details van verbindingen van de onderhavige uitvinding waarmee andere verbindingen van de onderhavige uitvinding worden geproduceerd.

15 A. Synthese van voorlopers van de chinolonkern

De voorlopers van de chinolonkern die worden gebruikt voor het bereiden van de. verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn in het algemeen bekend voor de deskundige 20 en kunnen commercieel worden verkregen, of, als alternatief, worden bereid met behulp van synthetische routinewerkwijzen. De volgende gedeelten geven relevante verwijzingen die de bereiding beschrijven van de voorlopers van de chinolonkern die worden gebruikt om de 25 hierin beschreven uitvinding in praktijk te brengen.

30 1027545-

R3 0 O

87 1. Bereiding van voorlopers van de chinolonkern

Rs Δ 0 0

FnV°H

Χ'η-'ϊΓ ci x a. Δ EP 0357047; EP 0167763; EP0195841

O O

fyVV- 1 b Me"° A JP8-9958 US 5,869,991

O O

fyy\Aoh

X'^f'N

Me 1 c. Δ EP 0357047

O O

YrV^

X^N^N

d. A EP 0172651

NH2 O O

fyV)Aoh

N

Me 1 e Δ US 5,859,026 1027545· nh2 o o 88 f. Me"° A EP 0610958

5 O O

ρώΥ°η

10 S· A US5,639’886 Bi.6 O

w- x'y^rr

2. Bereiding van voorlopers van de ohinolonkern Rs /V

15

O O

20 ^ JL JL

vVi °h JL IL I) Als gegeven voor IA, hierboven,

Ij behalve dat fluorcyclopropyl-

Cl Λ ΖΛ amine wordt gebruikt in plaats a. r van cyclopropylamine 25

30 o O

FYYT<)H

Jl Jl IJ Als gegeven voor IA, hierboven,

Χ'^'Γ N

^ I behalve dat fluorcyclopropyl- amine wordt gebruikt in plaats F > 35 b. van cyclopropylamine 1027545- 89

O O

YïV^ 5

MeA

c. >

Als gegeven voor IC, hierboven, behalve dat fluorcyclopropyl-10 amine wordt gebruikt in plaats van cyclopropylamine

O O

15 FXXVA°H

X^N^N

A

Als gegeven voor 1D, hierboven, 20 behalve dat fluorcyclopropyl- amine wordt gebruikt in plaats van cyclopropylamine nh2 o o fySV0h 25

Me''0 Λ e. > 30 Als gegeven voor 1F, hierboven, behalve dat fluorcyclopropyl-amine wordt gebruikt in plaats van cyclopropylamine 35 1027545- 90 ° §

ΡΥΎΤ 0H

χΧΛν κ f.

Als gegeven voor 1H, hierboven, behalve dat fluorcyclopropyl-10 amine wordt gebruikt in plaats van cyclopropylamine 15

R3 O O

fyW-

X 'f 'N

Rsn^Yf 20 H^V1 3. Bereiding van £

O O

n

01 N-SrF

h2n"V

F us 5,998436 d·

O O

F^Cu 0R

X^N

MeN^VF

h2N-V

b f US 5,998436 1 027545- 91 O o 'Tij'™

5 X N^N

/rF

C' F US 5,998436

NHZ O O

10 ρ\λΑΛ

XXjj 0R

CinV

h2n^Y" 15 d· F US 5,998436 ƒ 20 u §

FiYr°R

λ ✓F

ΓΤ 25 Η2Ν^γ US 5,998436 e.

30 1027545- r3 o o 92 , 1 I JL „

4. Bereiding van X'^Vv[S'N

° ? fyVSt or

5 JLJ< JJ

xY^N

°^*Me US 5053407 a.

10 B. Synthese van C-7-zijketens en zijketen-voorlopers VT Va“ L> O"" 15 1. Bereiding van en V T! \ f*HMe t> x^pN„ ' en werden bereid als 20 gegeven in schema 1. Men liet dus 3-formylpyrrolidine-l-carbonzure benzylester een reactie ondergaan met cyanomethylfosfonzure dimethylester in aanwezigheid van cesiumcarbonaat, hetgeen 3-(2-cyanovinyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester bezorgde. De toevoeging van 25 ammoniak of methylamine aan 3-(2-cyanovinyl)pyrrolidine-1-carbonzure benzylester bezorgde het overeenkomstige Michael-adduct, dat vervolgens werd beschermd met een tert-butoxycarbonyl (Boe)-groep. Verwijdering van de benzylestergroep onder gebruikelijke condities bezorgde de 30 doelverbinding als het beschermde Boc-analogon, dat kan worden onderworpen aan chromatografie over silicagel, die elke diastereomeer bezorgt, en scheiding door middel van chirale HPLC, die elke enantiomeer bezorgt. Zuivering door chromatografie als hierin beschreven bezorgt zuivere 35 monsters van 1027545- 93

Boc^ N ^ NHBoc N N NMe

hfT^NH HlT/NH

en , alsmede de 5 daarmeê verband houdende diastereomeren, voor koppeling. Verwijdering van de beschermende Boc-groepen bezorgt na

N £IHZ

10 koppeling de onbeschermde aminen Hs[__^Nw en \ rHM® H' , waarin .·“<«««” het bindingspunt 15 aanduidt.

H Schema 1 J. Me.

k)*-l. + -— Xl>-<0 O o

Me

Me-J Me R .H O Me Mè^ : i .thën N. RN"S> HC02NH4 ? Me ~jj~ ^

25 οΛΛο^ LyNH

mJ >Me /"V -- ·

Me^Me Me"^Me R= H of Me

30 FsCyN^A

O yL· Ή

H

2. Bereiding van 35 Ρ30γΝΝΑ

Ö<V

N

H

1027545- 94 werd bereid volgens schema 2. l-Benzhydrylazetidine-3-carbonitril werd omgezet^ in 1-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)cyclopropylamine als gegeven door Chem. Rev., 1979, vol. 79, nr. 4, en Tet. Lett., 44, 2003, 2485. 1— (1— 5 Benzhydrylazetidine-3-yl)cyclopropylamine werd omgezet in N-[1-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)cyclopropyl]-2,2,2-trifluoraceetamide als gegeven door J. Med. Chem., 1993, vol. 36, nr. 7. Hydrogenering van N-[l-(l-benzhydrylazeti-dine-3-yl)cyclopropyl]-2,2,2-trifluoraceetamide bezorgde .10 de titelverbinding, die kan worden omgezet in het vrije amine en vervolgens kan worden . gederivatiseerd na de koppelingsreactie aan de chinolonkern.

Schema 2 ' .

15 CN h2nnA Ρ3°ΥΝνΔ i -i- O 1

H

CF3 <Ah 3. Bereiding van ^Me 30 cp3

CT'NH

1027545- 95 werd bereid als gegeven in schema 3. De Grignard-reactie van ethylmagnesiumbromide met 1-benzhydrylazetidine-3-on bezorgde aldus de overeenkomstige alcohol, l-benzhydryl-3-ethylazetidine-3-ol. Mesylering 5 van de alcoholrest in l-benzhydryl-3-ethylazetidine-3-ol onder gebruikelijke condities, gevolgd door de nucleofiele additie van CN, bezorgde l-benzhydryl-3-ethylazetidine-3-carbonitril, dat vervolgens werd gereduceerd met lithiumaluminiumhydride (LAH), hetgeen C-(l-benzhydryl-3-10 ethylazetidine-3-yl)methylamine bezorgde. Bescherming van C-(l-benzhydryl-3-ethylazetidine-3-yl)methylamine als het trifluoracetaat, gevolgd door hydrogenering, bezorgde de doelverbinding, die kan worden omgezet in het vrije amine en vervolgens ontschermd na de koppelingsreactie aan de 15 chinolonkern.

Schema 3

H°f U

^ Me ^Me

-X ~ NH2 T

NC^N iQ

Me Me cf3 Q cf3 O^NH 1 -- O^NH ' ψΌ ψΗ ^Me 1 02 75 45- 96

O

u HN'XFg

4 . Bereiding van I—nh* HCI

5 O

X

HN^CF3 —NH· HCI · werd bereid als gegeven in schema 4. 10 l-Benzhydrylazetidine-3-carbonitril werd aldus gehydroly-seerd onder gebruikelijke condities, hetgeen 1-benzhydrylazetidine-3-carbonzuur bezorgde, dat vervolgens werd behandeld met 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethyl-carbodiimidehydrochloride en N,O-dimethylhydroxylaminehy-15 drochloride in aanwezigheid van triethylamine, hetgeen 1-benzhydrylazetidine-3-carbonzuurmethoxymethylamide gaf. Additie van ethylmagnesiumbromide volgens een Grignard-reactie aan l-benzhydrylazetidine-3-carbonzuurmethoxy-methylamide bezorgde het overeenkomstige keton, 1-(1-20 benzhydrylazetidine-3-yl)propaan-l-on. Reductieve amine-ring van 1-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)propaan-l-on met ammoniumacetaat en natriumcyanoboorhydride, gevolgd door behandeling met trifluorazijnzuuranhydride in aanwezigheid van een aminebase bezorgde 1-(l-benzhydryl-azetidine-3-25 yl)propaan-l-on. Hydrogenering van 1-(1- benzhydrylazetidine-3-yl)propaan-l-on gaf de doelver-binding, die kan worden omgezet in het vrije amine en vervolgens ontschermd na de koppelingsreactie aan de chinolonkern.

30 1 027545-

Schema 4 97 % n ho\j n edcM>+ci· HCi,A[ LNyV Me T" 71% .Γ EtgN, CH2CI2, kt j^J rj 55%

o O

Me'N"Vl Me^MgBr Μβν^Ν-η j> LnJJ) -

·. Me y TH F, -70 tot 0 C T

ril 890/0 n ^ j? hn^xf3 I.NH4OAC, NaCNBH3 Me^

4 A. nol.zeven'»·MeOH, kt | ^ ]) Hg, 10% Pd/C

2 0 0 1 HCI.MeOH

,TEA,CH2CI2 ζΐ 100% 53%

O

X

HN"XF3

Mé^L

L-nH. hci 1027545- 98 T3

CT^NH

5. Bereiding van L^T^NH.HCI

Me CF3

5 CT'NH

I^QNH.HCI

werd bereid als gegeven in schema 5. Gelijksoortig aan de synthese van 10 CF3

CT^NH

Et , die wordt afgebeeld in schema 3, bezorgde de Grignard-15 reactie van methylmagnesiumbromide met 1-benzhydryl-azetidine-3-on de overeenkomstige alcohol, l-benzhydryl-3-methylazetidine-3-ol. Mesylering van de alcoholrest in 1-benzhydryl-3-methylazetidine-3-ol onder gebruikelijke condities, gevolgd door nucleofiele verdringing met CN, 20 bezorgde l-benzhydryl-3-methylazetidine-3-carbonitril, die vervolgens werd gereduceerd met lithiumaluminiumhydride (LAH), hetgeen C-(l-benzhydryl-3-methylazetidine-3-yl)methylamine bezorgde. Bescherming van C-(1-benzhydryl- 3-methylazetidine-3-yl)methylamine als het trifluor-25 acetaat, gevolgd door hydrogenering, bezorgde de doelverbinding, die kan worden omgezet in hét vrije amine en vervolgens ontschermd na de koppelingsreactie aan de chinolonkern.

30 1027545-

Schema 5 99

Me Me _-*" NH2 **0^0 S^N >0 m7 ^ Me ^ cf3

CF3 ü J T

15 cA,H — 0 ΓΓΝΗ.Ηα ,.^ΠΠΓϊ r-7 n7 Kj? Me

Me

^'-CT XLy^NH

6. Bereiding van H2N J : en h2N V—/ 20

<l,./^NH h^ONH

De doelverbindingen ^2N ' en 2 werden bereid als gegeven in schema 6. Aldus werd N-25 (trimethylsilylmethyl)-a-methylbenzylamine bereid uit het overeenkomstige amine met trimethylsilylchloride onder gebruikelijke condities. De reactie van N-(trimethylsilylmethyl) -a~methyibenzylamine met formaldehyd in aanwezigheid van kaliumcarbonaat en methanol bezorgde N- . 30 (methöxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)-a-methylbenzyl- amine, dat vervolgens werd omgezet in 1—(1— fenylethyl)pyrrolidine-3-carbonzuurdibenzylamide als een mengsel van. stereo-isömeren. Behandeling van het amide 1 027545- 100 met ethylmagnesiumbromide in aanwezigheid van Ti(0-i-Pr)4 bezorgde de beschermde doelverbindingen als een scheidbaar mengsel. De scheidbare diastereomeren werden ontschermd door hydrogenering, hetgeen de doelverbindingen gaf.

5

Schema 6 H H3C'O^N^'Si(CH3)3

10 NH2 Me3SiCH2CI 'N^Si(CH3)3 HCHO

Ph^Me EtaN Ph^Me MeOH

O

CF3COOH J—^NBn2 EtMgBr y—^NBnz ,^^ΝΒηζ

^ΝΒπΓ l γ + V

15 1 Cr" θ'- qV

BocHN'^Sr^\

20 7. Bereiding van I NH

ΒοοΗΝγ^ΝΗ *—f werd bereid als gegeven in schema 7.

25 Aldus bezorgde mesylering van S-l-benzylpyrrolidin-3-ol, gevolgd door nucleofiele additie met behulp van CN, R-1-benzylpyrrolidine-3-carbonitril. Reductie met LAH van R- l-benzylpyrrolidine-3-carbonitril bezorgde R-C-(l- benzylpyrrolidine-3-yl)methylamine. Boc-bescherming van 30 de aminegroep in R-C-(l-benzylpyrrolidine-3-yl)methylamine bezorgde (l-benzylpyrrolidine-3-ylmethyl)carbaminezure tert-butylester, die werd gehydrogeneerd en de doelverbinding bezorgde.

1 02 7545-

Schema 7 101 5 H0V^ + MsCI EtaN· Ms0/'·^ /==^ L^n-/ ch2ci2 XyN^ 10 bu4ncn Mr O uu ^ ir , ncVa )=7 . h2n^N^\ /

NaCN ™F UN

O O

<ΛΛ> 15 xK 80°ΗΝ^ . Hg Α“Λ 20 %Pd/C L^>/ \ / 50 psi

BocHN^'V-v

Λ NH

8. Bereiding van 20

BocHN'^'-f—\

f NH

werd bereid als gegeven in schema 8. Aldus . bezorgde behandeling van 5-oxo-l-(1- 25 fenylethyl)pyrrolidine-3-carbonzure methylester met lithiumaluminiumhydride [1-(1-fenylethyl)pyrrolidine-3-yl]methanol. Behandeling van [1-(1-fenylethyl)pyrro-lidine-3-yl]methanol met isoindool-1,3-dion in aanwezigheid van trifenylfosfine en diisopropylazodicarboxylaat 30 gaf het ftaalimide, 2-[1-(l-fenylethyl)pyrrolidine-3-ylmethyl]isoindool-1,3-dion. Behandeling van het ftaalimide met hydrazinehydraat gaf C—[1-( fenylethyl)pyrrolidine-3-yl]methylamine, dat werd 1 027545- 102 beschermd door middel van een BOC-groep en gehydrogeneerd, hetgeen de doelverbinding bezorgde. Deze werd omgezet in het vrije amine en vervolgens gederivatiseerd na de koppelingsreactie aan de chinolorikern.

5

Schema 8.

O

VdMe .·ί·~0Η PPh3 ··' LAH ΓΛ DIAD r-s elher Y TOF 0 7 . “HQ MeA0

15 O O

*-NH2 IA ^ NHBoc O^O^O /—\ HNNH2’H20 Y ) /*< 20 % Pd/C _ BocHN^·^ - —--- V --—" l· 50 psi W.

THF M®'" jf^] 20

H2N CN

r-\MéMe

H

9. Bereiding van 25

h2N^CN

/ (W Μθ

H

30 1 02 75 45- 103 werd bereid als gegeven in schema 9. Aldus werd l-benzylpyrrolidine-3-carbonzure ethylester gehydrogeneérd onder gebruikelijke condities, hetgeen de pyrrolidine-3-carbonzure ethylester bezorgde. Deze werd 5 vervolgens beschermd met een BOC-groep, waarbij de pyrrolidine-1,3-dicarbonzure 1-tert-butylester, 3- ethylester werd verkregen. Reductie van de pyrrolidine- 1,3-dicarbonzure 1-tert-butylester, 3-ethylester bezorgde de 3-hydroxymethylpyrrolidine-l-carbonzure tertio butylester, die werd geoxideerd tot het overeenkomstige aldehyd, de 3-formylpyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester onder condities voor een reactie van het Swern-type. 3-(l-tert-Butoxycarbohylamino-2-cyano-2,2-dimethyl-ethyl)pyr-rolidine-l-carbonzüre tert^butylester werd 15 bereid uit 3-formylpyrrolidine-l-carbonzüre tert-butylester door de toevoeging van gelithieerde isopropylcyanide aan het tussenproduct, een amidoalkylsulfon. Onscherming van de 3-(1-tert- butyoxycarbonylamino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)-20 pyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester bezorgde de titelverbinding 3-amino-2,2-dimethyl-3-pyrrolidine-3- ylpropionitril als het dihydrochloridezout.

1027545.

104

Schema 9

i_/C°aEt C02Et COzEt /—OH

ΓΛ H2, Pd/C f—( Boc2Q /—/ NaBhU

P EtOH CH2CI2 THF.MeOH

5 ^Ph kwant. H kwant. Boc g4% Boc 1 stap 1 2 stap 2 3 stap 3 4 (0001)2, DMSO NEt3, CH2Cl2 87% stap' 4

BocHN CN BocHN

'PrCN.LDA /—S02Ph H2NBoc, PhS02Na /—(

10 / \Μβ ΜΘ - /—( -i-— O

THF { J ΗΟΟζΗ,ΜβΟΗ,ΗΛ N

N N Boc

Boc 91% Boc 39% 7 stap 6 6 stap 5 ®

HOI

CH2CI2 73% stap 7

15 T

H2N CN

H ..2HCI

8

20 10. Bereiding van BocHN

OCNH

De verbinding werd bereid als gegeven in WO 96/39407.

rNHBoc nh2 rhnv^cn 25 (. ^NH / ^\|R /l^uo

11. Bereiding van en \^JL^/NR

.NHBoc NH^ RHN^—CN

30 CO™ CONR NR

' en —f kunnen worden bereid als gegeven in schema 11. Aldus bezorgt de [3+2]cycloadditie van cyclopent-l-eencarbonzure methyl- 1027545- 105 . ester en dergelijke met benzylmethoxymethyl-trimethylsilanylmethylamine onder condities die voor de deskundige, beschikbaar zijn en hierin worden besproken, 2-benzylhexahydrocyclopenta[c]pyrrool-3a-carbonzure 5 methylester.

.NHBOC

/

De bereiding van vangt aan met de hydride- reductie van 2-benzylhexahydrocylopenta[c]pyrrool-3a-10 carbonzure methylester met. aluminiumhydride of boorhydride, hetgeen (2-benzylhexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-3a-yl)methanol bezorgt. Omzetting van de alcoholrest in (2-benzylhexahydrocyclopenta[c]pyrrool-3a-yl)methanol in een vertrekkende groep zoals het mesylaat 15 of het tosylaat, gevolgd door verdringing met een primair of secundair amine, en bescherming en vervolgens ontscherming, bezorgen (2-benzyhexahydrocyclopenta- [c]pyrrool-3a-ylmethyl)carbaminezure tert-butylester, 20 .NHBoc CCNH.

Als alternatief kan, als de reductie van de esterrest 25 in . 2-benzylhexahydrocyclopenta[c]pyrrool-3a-carbonzure methylester wordt beëindigd in de:oxidatietoestand van eën aldehyd (bijvoorbeeld door DIBALH als réductiemiddel te gebruiken), een reductieve aminering met ammoniumformiaat of een primair alkylamine zoals methyl- of ethylamine, 30 worden gebruikt om het geamineerde product te verkrijgen. Condities en reagentia voor een reductieve aminering zijn bekend voor de deskundige.

1027545, NHBoc 1 106

De bereiding van ' vangt aan met verzeping van de esterrest in 2-benzylhexahydroxycyclopenta- 5 [c]pyrrool-3a-carbonzure methylester, hetgeen 2- benzylhexahydrocyclopenta[c]pyrrool-3a-carbonzuur bezorgt. Een Curtius-omlegging van 2-benzylhexahydrocyclo- penta[c]pyrrool-3a-carbonzuur met. behulp van condities en omleggingen die voor de deskundige bekend zijn, bezorgt 10 NHBoc

<Ci/NH

/ , (hexahydrocyclopenta[c]pyrrool- 3a-yl)carbaminezure tert-butylester.

15

HzNy^-CN.

De bereiding van —' vangt aan met 20 reductie met behulp van DIBALH van 2-. benzylhexahydrocyclopenta[c]pyrrool-3a-carbonzure methylester, hetgeen het overeenkomstige, aldehyd bezorgt. Methylenering van het aldehyd onder condities voor een reactie van het Wittig- of . Horner-Wadsworth-Emmons-type 25 bezorgt 3-(2-benzylhexahydrocyclopenta[c]pyrrool-3a- yl)acrylonitril. Een Michael-additie van ammoniak of een primair alkylamine aan 3-(2-benzylhexahydrocyclopenta [c] pyrrool-3a-yl) acrylonitril bezorgt [2-cyano-l-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrool-3a-yl)ethyl]carbaminezure 30 tert-butylester.

1027545.

'107

Schema 11 O^OMe /^C02Me ^ x ^ <j ;Me0 s ™s OCN-^Ph - .OH __.____ CCN~>Ph R=CH2Ph y/ °γ·Η / ct> 10

Γ O^OH

.NHBoc

Hf>^ <Xnr I

VX'/ "> I . ,^-CN

J /"'V^ 15 , NHBoc —' Ph >NHBoc co < T ,NH j BOCHN^y^,

<cbNH

20 C. Koppeling van voorlopers van de C-7 zij keten en voorlopers van de chinolonkem, waarbij verbindingen van de uitvinding worden verkregen.

Koppeling van de voorloper van de zij keten aan de 25 voorloper van de chinolonkem geeft de verbindingen van de onderhavige uitvinding, of voorlopers van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, en deze kan geschieden uit dé kernvoorloper die zowel het vrije zuur, een alkylester als een boraatester kan, zijn zoals afgebeeld in schema 30 II.

1027545-

Schema II

108

Rs 0 O

f f i *YYV^*'c*'k>' -Km .?·.' K K | B-js, r‘x^Vom V\ x^S^Sr --- b/^nAx^n 10 Rs R, . R« R1 X=halog6en .,OS02CFs ”* Rb ’

Rs O O ?3 O O

4.1 B-0)n *. k «.R.

Wanneer in de koppelingsreactie een vrij zuur wordt 20 gebruikt, wordt in een typisch geval een molaire overmaat van de voorloper van de zij keten met de chinolonkern gecombineerd, in een polair oplosmiddel zoals acetonitril. Een molaire overmaat van een aminebase zoals triethylamine wordt toegevoegd, en het reactiemengsel verhit tot 25 ongeveer 80°C. In een typisch geval wordt het reactiemengsel homogeen. Het mengsel wordt gedurende een voldoend lange tijdsduur verhit om de reactie te doen aflopen; in een typisch geval bedraagt deze ongeveer 3 tot ongeveer 12 uur. Het mengsel wordt vervolgens opgewerkt .30 volgens procedures die algemeen door de deskundige worden . gebruikt, waarbij een verbinding van de onderhavige uitvinding wordt verkregen.

1027545- 109

Wanneer in de koppelings-reactie een alkylester wordt gebruikt, worden de chinolonkern, de zij keten en triethylamine gecombineerd in een oplosmiddel zoals acetonitril. Het ontstane reactiemengsel wordt gedurende 5 12 uur geroerd en verhit tot 80°C. In een typisch geval wordt het reactiemengsel homogeen. Het mengsel wordt gedurende een voldoend lange tijdsduur verhit om de reactie te doen aflopen; in een typisch geval bedraagt deze ongeveer 3 tot ongeveer 12 uur. Het mengsel wordt 10. vervolgens opgewerkt volgens procedures die algemeen door de deskundige worden gebruikt, waarbij een verbinding van de onderhavige uitvinding wordt verkregen.

Wanneer in de koppelingsreactie een boraatester wordt gebruikt, wordt de vereiste boraatester in een typisch 15 geval uit het vrije zuur bereid door reactie met BF3 volgens condities die voor de deskundige bekend zijn. De boraatester wordt in een typisch géval met de zij keten gecombineerd in een oplosmiddel zoals acetonitril en behandeld met een aminebase zoals triethylamine. Het 20 ontstane reactiémengsel wordt in een typisch geval geroerd bij kamertemperatuur gedurende een voldoend lange tijdsduur om de reactie te doen aflopen; in een typisch geval bedraagt deze ongeveer 24 tot ongeveer 96 uur. Het reactiemengsel wordt vervolgens opgewerkt volgens 25 procedures die algemeen door de deskundige worden gebruikt (dus ontscherming van de boraatester in ethanol . in aanwezigheid van triethylamine), waarbij een verbinding van de onderhavige uitvinding wordt verkregen.

30 D. Omzettingen na de koppeling

Koppeling van de voorlopers van de zij keten aan voorlopers van de chinolonkern kunnen leiden tot verbindingen van de onderhavige uitvinding. Als 1 027545-' 110 alternatief kunnen omzettingen na de koppeling noodzakelijk zijn om verbindingen van de onderhavige uitvinding te verkrijgen. Een typische omzetting die na de koppeling plaatsvindt omvat de o.ntscherming van 5 beschermde aminen, waarbij de verbindingen met de formule II van de onderhavige uitvinding worden verkregen, zoals afgebeeld in schema III. Ontscherming, alsmede reactie met acylonitril en dergelijke, leidt tot verbindingen van de onderhavige uitvinding met de formules III en IV.

10

Schema III

Rs O o

pg .Rd YrV°H

V>N "x"V ^ontsch^·. V» Xij “ 20 iCV,n Rt R’ «ίΗΚΛ 2, g

II

vv^y”—_ ., -Αν» » *· * K ^5« s

Rh NC-^ RcR/X

PG’= beschermende groep ^ ,H

30 Farmaceutische preparaten

De onderhavige uitvinding voorziet ook in farmaceutische preparaten die een bioactieve verbinding van de onderhavige uitvinding, of een zout daarvan, of een 1 02 75 45 - ! 111 farmaceutisch aanvaardbaar zout.daarvan, en eventueel een farmaceutisch aanvaardbare drager omvatten. De preparaten omvatten , die welke in een vorm zijn die is aangepast aan oraal, topicaal of parenteraal gebruik, en kunnen worden 5 gebruikt voor de behandeling van een bacteriële infectie bij zoogdieren, met inbegrip van menselijke personen.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, zoals antibiotische verbindingen, hierin ook antimicrobiële verbindingen genoemd, kunnen worden 10 geformuleerd voor toediening op een geschikte wijze voor gebruik in de menselijke of veterinaire geneeskunde, naar analogie met andere bioactieve verbindingen zoals antibiotica. Dergelijke werkwijzen zijn stand der techniek en worden hief niet in bijzonderheden beschreven.

15 Het preparaat kan worden geformuleerd voor toediening langs een route uit de stand der techniek, zoals een subdermale, orale, topicale of parenterale, of door middel van inhalatie. De preparaten kunnen elke bekende vorm uit de stand der techniek aannemen, waaronder, maar niet 20. beperkt tot, tabletten, capsules, poeders, granules, pastilles, crèmes of vloeibare preparaten, zoals orale of steriele parenterale oplossingen of suspensies.

De topicale preparaten van de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden aangeboden als zalven, crèmes .25 of lotions, oogzalven en oog- of oordruppels, geïmpregneerde verbanden en aerosolen en kunnen geschikte . gebruikelijke additieven bevatten, zoals conserveermiddelen, oplosmiddelen die behulpzaam zijn bij penetratie van. het geneesmiddel en èmolliëntia in zalven 30 en crèmes.

De preparaten kunnen ook verenigbare gebruikelijke dragers bevatten, zoals grondstoffen voor een crème of zalf, en ethanol of oleylalcohol voor lotions. Dergelijke 1027545-- 112 dragers kunnen aanwezig zijn in bijvoorbeeld ongeveer 1% tot ongeveer 98% van het preparaat. Deze kunnen .bijvoorbeeld tot ongeveer 80% van het preparaat vormen.

Tabletten en capsules voor. orale toediening kunnen in 5 doseereenheidvorm worden aangeboden en kunnen gebruikelijke excipiënten bevatten, zoals bindmiddelen, bijvoorbeeld siroop, acacia, gelatine, sorbitol, tragacant of polyvinylpyrrolidon; vulmiddelen, bijvoorbeeld lactose, suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine; 10 ..smeermiddelen voor tabletteren, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of silica; desintegreermiddelen, bijvoorbeeld aardappelzetmeel, of aanvaardbare bevochtigingsmiddelen zoals . natriumlaurylsulfaat. De tabletten kunnen worden bekleed 15 volgens werkwijzen die bekend zijn in de normale farmaceutische praktijk.

Orale vloeibare preparaten kunnen in de vorm zijn van bijvoorbeeld waterige of olieachtige suspensies, oplossingen, emulsies, siropen of elixers, of kunnen 20 worden aangeboden als een droog product voor hernieuwde samenstelling met water of een ander geschikt vehiculum voorafgaand aan het gebruik. Dérgelijke vloeibare preparaten kunnen gebruikelijke additieven bevatten, zoals suspendeermiddelen, bijvoorbeeld sorbitol, methylcellu-25 lose, glucosesiroop, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminiumstearaatgel of gehydro-geneerde eetbare vetten, emulgatoren, bijvoorbeeld lecithine, sorbitanmonooleaat of acacia; niet-waterige vehicula (die eetbare oliën kunnen omvatten), bijvoorbeeld 30 amandelolie, olieachtige esters zoals glycerine, propyleenglycol of ethylalcohol; conserveermiddelen, bijvoorbeeld methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaat of 1 02 75 45- ____ - --- _ ' ___ 113 .

sorbinezuur, en, desgewenst, gebruikelijke geur- en smaak-of kleurstoffen.

Voor parenterale toediening worden vloeibare doseereenheidvormen. bereid door gebruik te maken van de 5 verbinding en een steriel vehiculum, waarbij water de voorkeur verdient. De verbinding kan, afhankelijk van het vehiculum en de gebruikte concentratie, zowel gesuspendeerd als ópgelost zijn in het vehiculum of een ander geschikt oplosmiddel. Bij het bereiden van 10 oplossingen kan de verbinding worden opgelost in water voor injectie ên worden gesteriliseerd door middel van een filter voordat een geschikt flesje of ampul ermee wordt gevuld, waarna wordt gesloten. In een gunstig geval kunnen middelen zoals . een lokaalanestheticum, 15 conserveermiddel en buffermiddel in het vehiculum worden opgelost. Ter vergroting van de stabiliteit kan het preparaat worden ingevroren nadat dit in het flesje is . gebracht en het water onder vacuüm worden verwijderd. Het droge gevriesdroogde poeder wordt vervolgens in het flesje 20 verzegeld en een bijgesloten flesje met water voor injectie kan worden bijgeleverd om de vloeistof voorafgaand aan het gebruik opnieuw samen te stellen. Parenterale suspensies worden op nagenoeg dezelfde wijze bereid, behalve dat de verbinding wordt gesuspendeerd in 25 het vehiculum in plaats van te worden opgelost en dat sterilisatie niet kan worden gerealiseerd door middel van filtratie. De verbinding kan worden gesteriliseerd door blootstelling aan ethyleenoxide voordat deze in het steriele, vehiculum wordt gesuspendeerd. In een gunstig 30 geval wordt een oppervlakteactieve stof of bevochtigingsmiddel in het preparaat opgenomen> zodat een gelijkmatige verdeling . van de verbinding wordt vergemakkelijkt.

1027545.

114

De preparaten kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,1 gew.%, bijvoorbeeld van ongeveer 10-60 gew.% van het actieve materiaal bevatten, hetgeen afhankelijk is van de toèdieningswerkwijze. Wanneer de preparaten 5 . doseereenheden omvatten zal elke eenheid bijvoorbeeld ongeveer 50-500 mg van het actieve bestanddeel bevatten. De dosering die wordt, gebruikt voor behandeling van een volwassen menselijke persoon zal bijvoorbeeld uiteenlopen van ongeveer 100 tot 3000 mg per dag, bijvoorbeeld 1500 mg 10 per dag, afhankelijk van de route en frequentie van de toediening. Een dergelijke dosering komt overeen met ongeveer 1,5 tot 50 mg/kg.per dag. In een geschikt geval is de dosering bijvoorbeeld ongeveer 5 tot 20 mg/kg per . .dag.

15

Biologische activiteit

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden onderzocht voor het identificeren van bioactieve moleculen met verschillende biologische activiteiten, 20 waarbij de in het vakgebied beschikbare werkwijzen worden gebruikt. De bioactieve moleculen kunnen bijvoorbeeld activiteit tegen een cellulair doel bezitten, waaronder, maar niet beperkt tot, enzymen en receptoren, of een micro-organisme. Een cellulair ligand of micro-organisme 25 dat het doel vormt is er een dat bekend is of waarvan wordt aangenomen dat dit van belang is voor de etiologie of progressie van een ziekte. Voorbeelden van ziektetoestanden waarvoor verbindingen kunnen worden onderzocht op biologische activiteit omvatten, maar zijn 30 niet beperkt tot, ontsteking, infectie, hypertensie, stoornissen van hèt centrale zenuwstelsel en cardiovasculaire stoornissen.

1027545- 115

In één uitvoeringsvorm voorziet de onderhavige uitvinding in werkwijzen voor het behandelen of voorkomen van een bacteriële infectie in een patiënt, zoals een menselijke of een andere dierlijke patiënt, die omvat het 5 toedienen aan de patiënt van een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding als hierin wordt beschreven. In één uitvoeringsvorm wordt de verbinding tóegediend in een farmaceutisch, aanvaardbare vorm in eventueel een farmaceutisch aanvaardbare drager. 10 Zoals hierin gebruikt is een "besmettelijke stoornis" een stoornis die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een microbiële infectie, zoals bacteriële infecties. Dergelijke besmettelijke stoornissen omvatten bijvoorbeeld infecties van het centrale zenuwstelsel, infecties van het 15 buitenoor, infecties van het middenoor, zoals acute otitis media, infecties van de bijholten in het hoofd, ooginfecties, infecties van de mondholten, zoals infecties van de tanden, het tandvlees en de slijmvliezen, infecties van de bovenste luchtwegen, infecties van de diepere 20 luchtwegen, genito-urinaire infecties, gastro-intestinale infecties, gynaecologische infecties, septikemie, infecties van botweefsel en gewrichten, infecties van huid en huidstructuur, bacteriële endocarditis, brandwonden, antibacteriële profylaxe of chirurgische ingrepen, en 25 antibacteriële profylaxe bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem, zoals patiënten die chemotherapie tegen kanker ontvangen, of patiënten die een orgaantransplantatie ondergingen. De verbindingen en preparaten die de verbindingen bevatten kunnen worden 30 toegediend langs routes zóals de topicale, lokale of systemische. Systemische toepassing omvat elke werkwijze waarbij de verbinding in de weefsels van het lichaam wordt gebracht, bijvoorbeeld intrathecale, epidurale, 1027545- 116 intramusculaire, transdermale, intraveneuze, intraperitoneale, subcutane, sublinguale, rectale en orale toediening. De specifieke dosering van het toe te dienen antimicrobiële middel, alsmede de duur van de behandeling, 5 kan naar behóefte worden aangepast.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt voor. de behandeling of preventie van besmettelijke stoornissen, die worden veroorzaakt door allerlei bacteriële organismen. Voorbeelden van gram-10 positieve en gramnegatieve aerobe en anaërobe bacteriën omvatten stafylokokken, bijvoorbeeld S. ' aureus; Enterokokken, ' bijvoorbeeld E. faecalis; Streptokokken, bijvoorbeeld S. pneumoniae; haemophilus, bijvoorbeeld H. influenzae; Moraxella, bijvoorbeeld M. catarrhalis, en 15 Escherichia, bijvoorbeeld E. coli. Andere voorbeelden omvatten Mycobacteriën, bijvoorbeeld M. tuberculosis, intercellulaire microben, bijvoorbeeld Chlamydia en Rickettsiae, en Mycoplasma, bijvoorbeeld M. pneumoniae.

Het vermogen van een verbinding van de onderhavige 20 uitvinding tot het remmen van de bacteriegroei, het vertonen van in vivo activiteit en verhoogde farmaco-kinetica worden gedemonstreerd met behulp van farmacologische modellen die behoren tot de stand der techniek, bijvoorbeeld met behulp van modellen zoals de 25 hierna beschreven proeven.

Proef A — Antibacteriële assays

De verbindingen van de onderhavige uitvinding werden beproefd tegen een assortiment van gramnegatieve en gram-30 positieve organismen waarbij standaard- microtitratietechnieken werden gebruikt (Cohen et al., Antimicrob., 1985; 28:766; Heifetz et al.., Antimicrob.

1027545.

117 1974; 6:124). De resultaten van de evaluatie worden getoond in de tabellen IA en B.

1 027545- 118 \

Tabel IA

Minimale remmende concentraties in pg/ml gramnegatieve bacteriën

Structuur van verbinding H. influenzae M. catarrhalis E. coli HI-3542 BC-3531 2066

Ö O

" °·015 0.25 0.015

xo-^O

- ' ' —ö ö 1 ; ' : h2n, XJCnJJ 0.03 0.25 0.008 °M,A ^

YyV^™ HZN\ /"νΉΑ[/ 0 03 °·25 0008 NC^-O l i * ~ : ~ö ö 1 ; ; : ' :

uB L II IJ

Vm? °·06 °·06 0·004 OMe^ ö ö ; : 0.5 1 0.06 NC-X-N OMe^ . — ö ö ; ~ : “ 0.03 0.06 0.004

NC^ 0MeA

ö ö ; : M\ 0.06 0.06 0.004 NC^N OMe^ ö ö : — - ; ρηΥ” /γΤ'Ι1 I f O·25 0.125 0.008 nc^nVv OMe^ ö o ’ ’ ! ~ ‘ .

0.25 0.25 0.5

<0^ “e A

- - -fTTii 0H

0.03 0.25 0.5 X. -A 1027545- 119

Structuur van verbinding H. influenzae M. catarrhalis E. coli HI-3542 BC-3531 2066

O O

V.W" 0.015 0.25 0.5

°“'A

ΜΘ — δ" o ~ ~

MeHN /-NXjCNT 0.06 0.125 0.5

NC^V

" ~ : O O '

MeHia XjCNJ 0.03 0.06 0.125 s OMe^ - | : ~ö 5 ' : ' ! — ^η,ΟΟΟΓ H 0.015 0.125 0.125 ~C^O λΛ„.

—— ; 1 ' ö δ N%^N^PÖ^0H 0.5 1 2 NC—/'"'Jj OMe^ 1 02 75 45 - 120

Tabel 1B

Minimale remmende concentraties in pg/ml grampositieve bacteriën

Structuur van E. faecalis S. pneumo S. aureus S. pyogenes verbinding of MGH-2 SV-1 UC-76 C203

Voorbeeldnr.

_ 5 Q

FrïV°H

JL Jl Jj 0.06 0.125 0.15 0.25 NC OM ek _ _ : ; ' — ~ " h2n 0.125 0.06 0.03 0.03 .

V /’N j N

°^Λω. ___ : 0 o /-nXXn^°H 025 0.125 0.125 0.5 1 . j

, ö Q

0.03 0.015 0.004 0.015 ΟΜβ^ o o

YyV- 1 0.25 0.125 0.5 OM ek H ^ ___ __

O O

fyïVoh η 0.25 0.125 0.03 0.5 nc^NX>Xm^ o o

Me 0.06 0.03 0.008 0.03 OMe^ Ö ö ΥκΥ^» /*νγΝτ 0.5 0.5 0.03 1 NC^-nWI OMe^ ' ! ö ö”

VYir°H

nc^JJ AnV^n; 0.5 1 0.06 0.25 o o FYYi °n NC^ï ΛνΜν^ 0.5 1 0.125 1 χ:τλ _ 1027545- 121

Structuur van E. faecalis S. pneumo . S. aureus S. pyogenes verbinding of MGH-2 SV-1 UC-76 C203

Voorbeeldnr.

0 0

: 05 1 0125 Me °MeA

5 O O

0H

0.125 °·125 °·015 °·125 NC"/\J TMe^ —g - · ; : : ; _ fYYY^h ΜθΗΙ* λ-μΑΛμ^ 0.06 0.06 0.015 0.06 - ·. ,» Ο ο 0Η 1 2 0.125 1 .

ο ο J 0 25 ο.25 0.03 0.25 NC^'N OMel 15 . -a__;_ 20

De volgende voorbeelden worden gegeven ter toelichting, maar vormen geen beperking van de onderhavige uitvinding waarop aanspraak wordt gemaakt.

25 A. Synthese van voorlopers van de zijketen

Voorbeeld 1 102 75 45* 122

Bereiding van (2-cyano-l-pyrrolidine-3-ylethyl)carbaminezure tert-butylester C Me

MeJ

1 Me nnV hnA0

L/NH

10 A. 3-(2-Cyanovinyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester 15

H

^ o vj 20 ”^==)

Een oplossing van 3-formylpyrrolidine-l-carbonzure benzylester (2,25 g, 9,65 mmol), cyanomethylfosfonzure diethylester (1,88 g, 10,6 mmol) en cesiumcarbonaat (3,46 25 g, 10,6 mmol) in droge THF (100 ml) werd gedurende 3 uur verhit tot 50°C. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het onzuivere residu werd opgenomen in ethylacetaat (100 ml) en gewassen met verzadigde NH4C1 (100 ml), geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd 30 met MgSOi en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere residu werd gezuiverd over een kolom met 40 g silicagel (0 tot 60% ethylacetaat in hexanen) . hetgeen 2,22 g 1 02 75 45- 123 titelverbinding .als een mengsel van E- en Z-isomeren (opbrengst: 90%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 257 (M+H)+.

B/ 3-(l-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrro-5 lidine-l-carbonzure benzylester V γ „Me L' N-( MH JL 1 / Me °-\i ^ — vp° *b.

15

Aan een oplossing van 3-(2-cyanovinyl)pyrrolidine-1-carbonzure benzylester (8,24 g, 32,1 inmol) in absolute ethanol (100 ml) werd ammoniak (ca. 5 ml) toegevoegd en de 20 oplossing in een gesloten reactor gedurende 3 dagen verhit tot 80-100°C. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd.

Het ontstane amine werd opgelost in THF (100 ml), Boc-anhydride (8,76 g, 40,2 mmol) werd toegevoegd en de oplossing gedurende 18. uur geroerd bij kamertemperatuur.

. 25. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd. Het. residu werd opgenomen in ethylacetaat (100 ml), gewassen met verzadigde NH4C1 . in water (100 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd met MgS04 en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere product werd gezuiverd over 30 een kolom met 330 g silicagel (10 tot 50% ethylacetaat in hexanen), hetgeen 9,28 g titelverbinding als een 1:1-mengsel van diastereomeren (opbrengst: 77%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 274 (M+H-Boc)+.

1 027545.

124 C. (2-Cyano-l-pyrrolidine-3-ylethyl)carbaminezure tert-butylester 5 Me P Me Me V 7^° P + HC02NH4+ —^ N HN^o

In-\ °^K>

Een oplossing van 3- (l-tert-butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester (2,00 g, 15 5,36 nunol) en ammoniumformiaat (1,00 g, 16,1 inmol) in methanol (50 ml) werd doorgeblazen met stikstof en vervolgens 10% Pd/C (0,5 g) toegevoegd. Het vat met het mengsel werd gesloten en er werd gedurende 17 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd gefiltreerd door 20 Celite en de vaste stoffen werden gespoeld met methanol. Het filtr.aat werd in vacuüm geconcentreerd, hetgeen 1,25 g titelverbinding (opbrengst: 97%) gaf. MS (APCI+): m/z =

240 (M+H)V

25 Voorbeeld 2

Bereiding van N-(l-azetidine-3-ylcyclopropyl)-2,2,2- trifluoraceetamide

H

f3CVNnA

.o Tr h 1027545- 125 A. 1-(l-Benzhydrylazetidine-3-yl)cyclopropylamine

?N HzN^A

» Λ__. Γ 10

Zié Chem. Rev., 1979, Vol. 79, nr. 4; Tet. Lett., 44, 2003, 2485

Aan een oplossing van l-benzhydrylazetidine-3- 15 carbonitril (10 g) in THF (200 ml) werden bij kamertemperatuur achtereenvolgens toegevoegd titaan-isopropoxide (Ti(OiPr)4) (1 equivalent) en ethylmagnesiumbromide (2,2 equivalenten). Het ontstane reactiemengsel werd gedurende 30 minuten geroerd.

20 Boortrifluoridediethyletheraat (BF30Et2) (2 equivalenten) werd vervolgens toegevoegd. Roeren werd gedurende een periode van. 30 minuten voortgezet. Een oplossing van 10% natriumhydroxide werd toegevoegd en het mengsel driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat (EtOAc). De gecombineerde 25 ethylacetaatlagen werden . gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd. Het onzuivere materiaal werd gezuiverd door chromatografie (EtOAc tot 7:3 = EtOAc:EtOH), hetgeen de titelverbinding als een gele, vaste stof (4,96 g, 44% opbrengst) opleverde.

30 MS (APCI+): m/z = 279 (M+H)+.

B. N-[1-(l-Benzhydrylazetidihe-3-yl)cyclopropyl]-2,2,2-trifluoraceetamide 1027545- 126 Η

HgN^A ρ3°γΝνΔ 10 . Zie J. Med. Chem., 1993r Vol. 36, nr. 7.

Aan een geroerde oplossing van 1- (1-benzhydrylazetidine-3-yl)cyclopropylamine (2,5 g) in chloroform (60 ml) werd een oplossing van trifluorazijnzuuranhydride (1,25 equivalenten) in 15. chloroform bij kamertemperatuur druppelsgewijs gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd, vervolgens gewassen met 10% NaHCOg en vervolgens met geconcentreerde zoutoplossing. De oplossing werd vervolgens geconcentreerd en gezuiverd dóór chromatografie 20 (gradiënt van 3:1 = hexanen:EtOAc tot EtOAc), hetgeen 0,57 g (17% opbrengst) van de titelverbinding opleverde.

MS (APCI+): m/z = 375 (M+H)\ C. N-(l-Azetidinium-3-ylcyclopropyl)-2,2,2-trifluor- 25 aceetamide

H

F3C^N^A H λ

30 [IJ [I J

. Aan N-[1-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)cyclopropyl]- 2,2,2-trifluoraceetamide in methanol werden 10% Pd/C (20%) 1 02 7545- 127 en zoutzuur (1 equivalent) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende de nacht geroerd onder een , ' -atmosfeer van waterstofgas. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door een laag Celite en het filtraat 5 geconcentreerd,. hetgeen een mengsel van azetidiniumhydrochloride en difenylmethaan (0^56 g, 90% opbrengst) opleverde. Het onzuivere mengsel werd zonder zuivering in de volgende reactie gebruikt.

MS (APCI+): m/z = 209 (M+H)+.

10

Voorbeeld 3

Bereiding van N-(3-ethylazetidine-3-ylmethyl)-2,2,2- trifluoraceetamide 15 f’

CT^NH

, ^CNH

20 A. l-Benzhydryi-3-ethylazetidine-3-ol ^Me

Aan een oplossing van i-benzhydrylazetidine-3-on (10 30 g) in diethylether (200 ml) die tot 0°C was gekoeld in een ijsbad werd druppelsgewijs een oplossing van ethylmagnesiumbromide in ether (3,0 M, 2 equivalenten) toegevoegd. Meh liet het reactiemengsel roeren bij 0°C

1027545- 128 tot het bad was opgewarmd en vervolgens liet men gedurende 3 dagen reageren bij kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken met ammoniumchloride in water en het reactiemengsel.vervolgens driemaal geëxtraheerd met EtOAc.

5 Het organische extract werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd en vervolgens geconcentreerd. Het product werd gezuiverd door flash-chromatografie (2:1 = hexanen:EtOAc), hetgeen de titelverbinding (6,33 g, 56%) gaf.

10 MS (APCI+): m/z = 268 (M+H)+.

B. Methaansulfonzure l-benzhydryl-3-ethylazetidine-3- ylester

15 / O Q

HOnPn iQ ~~ Ms0fjN <0

Me Me 20

Aan een gekoelde (0°C) oplossing van l^-benzhydryl-3-ethylazetidine-3-ol (6,33 g) en triethylamine (1,3 equivalenten) in dichloormethaan (100 ml) werd een 25 .oplossing van methaansulfonylchloride (1,3 equivalenten) in dichloormethaan (30 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Zodra alle methaansulfonylchloride was toegevoegd werd het koelbad verwijderd en liet men het reactiemengsel gedurende 1 uur roeren bij kamertemperatuur. De oplossing 30 werd vervolgens verdund met meer dichloormethaan en tweemaal gewassen met water. De organische oplossing werd vervolgens gedroogd . en geconcentreerd. (8,01 g, 98% 1027545- 129 opbrengst). Het onzuivere materiaal werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.

C. l-Benzhydryl-3-ethylazetidine-3-carbonitril 5

~ "c<rO

10 ·Μβ . Me

Aan een oplossing van methaansulfonzure 1-benzhydryl- 3-ethylazetidine-3-ylester (8,01 g) in dimethylformamide (DMF) (120 ml) werd bij kamertemperatuur natriumcyanide 15 (2,5 equivalenten) in water (40 ml) druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd vervolgens gedurende de nacht geroerd en verhit tot 60°C. De oplossing werd vervolgens verdund met 500 ml water en het neerslag driemaal geëxtraheerd in EtOAc. Het organische extract 20 werd tweemaal gewassen met water en vervolgens gedroogd op Na2S04 en in vacuüm geconcentreerd. Het product werd gezuiverd door chromatografie (gradiënt van 9:1 = hex:EtOAc tot EtOAc), hetgeen de titelverbinding (5,50 g, 86% opbrengst) gaf.

25 MS (APCI+): m/z = 277 (M+H)+.

D. C- (l-Benzhydryl-3-ethylazetidine-3-yl)methylamine

30 T ^____► NH2 T

.'ψΧ)·,: Qr' ^Me ^Me 1027545- 130

Aan een oplossing van l-benzhydryl-3-ethylazetidine- 3-carbonitril (5,50 g) in THF (60 ml) werd LAH (3,5 equivalenten) in THF (1 M) langzaam toegevoegd. De oplossing werd gedurende 2 uur gekookt onder 5 terugvloeiing. Het reactiemengsel liet men vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur, en 100 ml diethylether toegevoegd, gevolgd door 2,8 ml water, 2,8 ml 10% NaOH en 5,6 ml water. Na 30 minuten krachtig roeren werd het mengsel gefiltreerd. De aluminiumzouten werden vijfmaal 10 gewassen met THF. De gecombineerde organische filtraten werden gedroogd en geconcentreerd. Het onzuivere product werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt; 5,16 g, 92% opbrengst.

MS (APCI+): m/z = 281 (M+H)+.

' ' 15· ·.

E. N- (l-Benzhydryl-3-ethylazetidine-3-ylmethyl) -2,2,2^· trifluoraceetamide 20 Cp ?Fa NH2 I Λ —---- O^NH Jl· ^ ψ^Ο ψκ)

Me Me 25 Aan een geroerde oplossing van O(l-benzhydryl-3- ethylazetidine-3-yl)methylamine (5,16 g) in chloroform (120 ml) werd een. oplossing van trifluorazijnzuuranhydride (1,25 equivalenten) in chloroform (60 ml) bij kamertemperatuur druppelsgewijs toegevoegd. Het 30 reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd, vervolgens gewassen: met 10% NaHCC>3 en vervolgens geconcentreerde zoutoplossing. De oplossing werd vervolgens gedroogd, geconcentreerd en gezuiverd door chromatografie (3:1 = 1 02 75 45- 131 ' hexanenrEtOAc tot EtOAc), hetgeen de titelverbinding (3,67 g, 53% opbrengst) bezorgde.

MS (APCI+): m/z = 377,3 (M+H)+.

5 F. N-(3-Ethylazetidine-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoraceet-amide (fS CF3

CFg II J X

------ 0 ÏVnh ..

ψΝ u r V Me

Me N-(1-Benzhydryl)-3-ethylazetidine-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoraceetamide (3,67 g) werd gedurende de nacht 15 gehydrogeneerd (Pd/C in 100 ml MeOH) met één equivalent HC1, hetgeen 2,40 g (100%) titelverbinding gaf die zonder zuivering werd gebruikt.

MS (APCI+): m/z = 211 (M+H)+.

20 Voorbeeld 4

Bereiding van N-(l-azetidine-3-ylpropyl)-2,2,2-trifluoraceetamidehydrochloride .0

X

25 HN^CF3

*—NH* HCI

30 A. l-Benzhydrylazetidine-3-carbonzuur 1027545-

132 O

Vl ho^V-j fh \ ,QjJ HCI, Δ .

]. 71% ^ 5 Een suspensie van l-benzhydrylazetidine-3-carbonitril (2,09 g, 8,42 mmol) in geconcentreerd zoutzuur (12 M, 15 ml) werd gedurende 30 minuten verhit onder terugvloeiing. De ontstane oplossing werd gekoeld tot 0°C en 6 M natriumhydroxide toegevoegd tot het mengsel een pH van 10 ongeveer 7 bereikte. Het waterige mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met dichloórmethaan (3 x 150 ml) en dichloormethaan:methanol (10:1, 3 x 150 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk, 15 hetgeen de titelverbinding (1,60 g, 71% opbrengst) gaf.

MS (APCI): m/z = 268 (M+H)+.

B. l-Benzhydrylazetidine-3-carbonzuurmethoxymethylamide

20 o O

HO EDC^6 ^ NH2+CI-M® ^ N —| Νγ^ Me-° '-"ykj

Jv. Et3N,CH2CI2,fr

Lij 55% Γ J

25 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride (8,0 g, 42 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van l-benzhydrylazetidine-3-carbonzuur (7,42 g, 30 27,8 mmol), N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride (4,24 g, 43,5 mmol) en triethylamine (11,6 ml, 83,3 mmol) in dichloormethaan (150 ml). De suspensie werd vervolgens gedurende 60 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De 1027545- 133 suspensie werd verdund met dichloormethaan (300 ml) en de ontstane oplossing gewassen met water (3 x 100 ml) . De organische laag werd vervolgens gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd onder 5 verminderde druk. De ontstane vaste stof werd gezuiverd door mediium pressure liquid chromatography, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol (40:1), hetgeen 4,76 g (55% opbrengst) titelverbinding als een witte, vaste stof (sm.p. = 103-106°C) opleverde.

10 MS (APCI+): m/z = 311 (M+H)+.

C. 1-(l-Benzhydrylazetidine-3-yl)propaan-l-on 15 Μβ'Α-| -Λη, |f)

Me'° THF, -70 Μ 0¾ ’ 89% 0 20 Een oplossing van ethylmagnesiumbromide in tetrahydrofuran (1,0 M, 32,5 ml) werd bij -70°C toegevoegd aan een oplossing van l-benzhydrylazetidine-3-carbonzuur-methoxymethylamide (3,36 g, 10,8 mmol) in tetrahydrofuran (60 ml) . Het ontstane reactiemengsel werd vervolgens 25 gedurende 1 uur geroerd bij 0eC. Het reactiemengsel werd vervolgens uitgegoten in een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water (75 ml) van 0°C. Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met diethylether (300 ml), en de waterlaag werd vervolgens opnieuw geëxtraheerd met 30 diethylether (2 x 100 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Het onzuivere product werd gezuiverd door medium pressure liquid 1027545- 134 chromatography, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol (40:1), hetgeen 2,69 g (89% opbrengst) titelverbinding als een wasachtige, gele, vaste stof (sm.p. = 73-75°C) opleverde.

5 MS (APCI+): m/z = 280 (M+H)\ D. N-[l-(l-Benzhydrylazetidine-3-yl)propyl]-2,2,2-trifluoraceetamide

O

10 m S HfACF3 Μβν^Ν—I 1.NH4OAc, NaCNBH3 Me^l I—f[| IJ 4 A mol.zeven (MeOH, kt Tl Il)

----- l-nvA

A 2. 0 0 T

kj f3c^o^cf3 .tea.ch2ci2 Ö 15 53%

Ammoniumacetaat (6,00 g, 77,8 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 1-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)propaan- 1-on (2,59 g, 9,27 mmol) en 4 Angstrom molzeven (2,60 g) 20 in methanol (80 ml) . Het mengsel werd gekoeld tot 0°C en natriumcyanoboorhydride (1,17 g, 18,5 mmol) in verscheidene porties toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens gedurende 22 uur geroerd bij kamertemperatuur. De suspensie werd gefiltreerd en het filtraat 25 geconcentreerd onder verminderde druk. Het ontstane residu werd gedeeltelijk opgelost in dichloormethaan (500 ml). Het mengsel werd vervolgens gewassen met een verzadigde oplossing van natriumcarbonaat in water (100 ml) . De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd 30 geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder 1027545- 135 verminderde druk, hetgeen 2,59 g heldere olie gaf die zonder verdere zuivering werd gebruikt.

Een oplossing van het onzuivere diamine (2,59 g) en triethylamine (3,86 ml, 27,7 inmol) in dichloormethaan (60 5 mij werd bij 0°C behandeld met trifluorazijnzuuranhydride (1,06 ml, 13,9 mmol) . De ontstane oplossing werd vervolgens gedurende 45 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Na 45 minuten werd een extra hoeveelheid trifluorazijnzuuranhydride (350 μΐ) toegevoegd 10 en het roeren gedurende 15 minuten voortgezet bij kamertemperatuur. De oplossing werd gekoeld tot 0°C en verzadigde natriumbicarbonaat in water (10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens verdeeld tussen dichloormethaan (300 ml) en Verzadigde bicarbonaat in 15 water (40 ml) . De lagen werden gescheiden; de organische laag werd gewassen met water (50 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. De ontstane olie werd gezuiverd door medium pressure liquid chromatography, waarbij werd 20 geëlueerd mét een gradiënt van hexanenrethylacetaat (80:20. tot 60:40), hetgeen 1,84 g (53% opbrengst) van de titelverbinding gaf.

MS (APCI+) m/z = 377 (M+H)+ 25 E. N-(l-Azetidine-3-ylpropyl)-2,2,2-trxfluoraceetainide- hydrochloride O o HN^CF3 HN^CFg Μθ'ν^η—| H2,10% Pd/C —| 30 ^ Lnh. hci

T. HCI, MeOH

|^j| 100% 1027545- ' 136

Een . mengsel . van N-[1-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)propyl]-2, 2,2-trifluoraceetamide (1,72 g, 4,57 mmol), 10% Pd/C (2,02 g) , geconcentreerd zoutzuur (12,0 M, 0,380 ml) in methanol .(60 ml) werd gedurende 6 uur 5 gehydrogeneerd bij 50 psi. Een extra hoeveelheid 10% Pd/C (1,5 g) werd toegevoegd en de hydrogenering gedurende 22 uur voortgezet. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een geel residu opleverde. Het residu werd vervolgens verscheidene malen geconcentreerd 10 uit tolueen en vervolgens gedurende verscheidene uren bij 50 °C in vacuum gedroogd, hetgeen de met difenylméthaan verontreinigde titelverbinding opleverde. Het onzuivere materiaal werd fijngewreven met hexanen, hetgeen 1,13 g (100% Opbrengst) titelverbinding bezorgde.

15 MS (APCI+): m/z — 211 (M+H)+.

Vooxbeeld 5

Bereiding van 2,2,2-trifluor-N- (3-methylazetidine-3-ylmethyl)aceetamidehydrochloride 20 fVT Me ΛΑη H2» 1°% pd/C h F |Me

HCI, MeOH NH-HCI

25 Jv. 93% Eèn merigsel van N-(l-benzhydryl-3-methylazetidine-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoraceetamide (3,19 g, 8,80 mmol), 30 10% Pd/C (2,5 g) , geconcentreerd zoutzuur (12 M, 0,732 ml) in methanol (50 ml) werd gedurende 8 uur gehydrogeneerd bij 50 psi. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een geel residu opleverde. Het 1027545- 137 residu werd vervolgens verscheidene malen geconcentreerd uit tolueen. De ontstane vaste stof werd vervolgens fijngewreven met hexanen en de supernatant verwijderd. De ontstane witte, vaste stof werd in vacuum gedroogd, 5 hetgeen 1,91 g (93% opbrengst) titelverbinding opleverde.

MS (APCI+) : m/z = 197 (M+H)\

Voorbeeld 6

Bereiding van (R)- en (S)-l-pyrrolidine-3-yl-10 cyclopropylamine

h2n W h2n \J

en * A. N,N-Dibenzylacrylamide

Bn2NH//Pr2NEt ^-^NBna

Cl THF O

-78 °C -kt

Een rondbodemkolf werd gevuld met tetrahydrofuran 20 (3750 ml) en onder stikstof gekoeld tot -78°C.

Acryloylchloride (55,7 g, 48,9 ml, 0,615 mol) en diisopropylethylamine (87,3 g, 118 ml, 0,676 mol) werden toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door de langzame toevoeging (over een periode van 20 minuten) van 25 dibenzylamine (109,6 g, 106 ml, 0,555 mol). Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en er werd gedurende 1,0 uur geroerd bij kamertemperatuur. Een grote hoeveelheid wit neerslag werd waargenomen en dunnelaagchromatograf ie gaf aan dat de reactie was 30 verlopen. De vaste stoffen werden verwijderd door filtratie en het filtraat onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een kwantitatieve opbrengst van de titelverbinding opleverde.

1 02 75 45- 138 B. N- (Trimethylsilylmethyl) -a-methylbenzylamine

^ NH2 Me3SiCH2CI

Ph^Me Et3N Ph Me

Een mengsel van (S)-(-)-a-methylbenzylamine (100 g, 106,4 ml, 0,82 mol), chloormethyltrimethylsilaan (115,1 10 ml, 101,2 g, 0,82 mol) en triethylamine (126,5 ml, 96,2 g, 0,95 mol) werd gedurende 24 uur verhit onder terugvloeiing tot LCMS aangaf dat de reactie was verlopen. Het reactiemengsel werd fijngewreven met heptaan en het HC1-. zout afgefiltreerd. Het filtraat in heptaan werd 15 geconcentreerd tot een olieachtig residu dat onder vacuüm werd gedestilleerd (42-50°C/0,4-0,7 mm Hg), hetgeen 67,8 g (40% opbrengst) van de titelverbinding verschafte.

C. N-(Methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)-a-methyl- 20 benzylamine H ^ ' H3C"0/^N'^Si(CH3)3 'N Si(GHa)3 HCHO ^

Ph^Me |Qj M<> 25

Aan een geroerde oplossing van formaldehyd in water (37%, 152,1 g, 1,9 mol) werd bij 0°C het N- (trimethylsilylmethyl)-α-methylbenzylamine uit de .

. 30 voorgaande stap (310 g, 1,5 mol) over een periode van 0,5 uur toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door de toevoeging van methanol. . (100 ml) en kaliumcarbonaat (200 g) . Het reactiemengsel werd gedurende 1-2 uur geroerd bij 0-10°C.

1027545- 139

Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat geëxtraheerd met diethylether (1 maal). De etherlaag werd gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd tot een olie die werd gedestilleerd met behulp van een bolbuisapparaat 5 (Kugelrohr), hetgeen 210 g . (56%) titelverbinding verschafte.

D. 1-(l-Fenylethyl)pyrrolid±ne-3-carbonzuurd±benzylam±de

O

10 H3C-o^NXN*Si(CH3)3 CFgCOOH £~^ΝΒη2 ^N<NBn2 1 U I.

15 N,N-Dibenzylacrylamide (79,5 g, 0,317 mol) en N- (methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)-a-methylbenzyl-amine (103 g, 0,412 mol) werden opgelost in CH2CI2 (1500 ml) en gekoeld tot 0°C. Een oplossing van trifluor-azijnzuur (1,0 M in CH2CI2, 27 ml) werd gedurende een 20 periode van 20 minuten toegevoegd en het ontstane reactiemengsel gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gewassen met NaHC03 in water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-25 chromatografie (heptaan-EtOAc-Et3N/10:2:0,1), hetgeen 97,7 g titelverbinding . (77% opbrengst) als een mengsel van twee diastereomeren verschafte.

E. Dibenzyl{l-[1-(1-fenylethyl)pyrrolidine-3-yl]cyclo- 30 propyl} amine 1 027545- • , . .140 r-λ^ EtMgBr ,

'u Ti(0/Pr)4 S'V . + Y

Ι^γ^Μθ Me 5 :.

Aan een rondbodemkolf die was gevuld met tetrahydrofuran (1400 ml) werd ethylmagnesiumbromide

(EtMgBr) (3,0 M in Et20, 178 ml, 0,534 mol) bij -78°C

toegevoegd. Een oplossing van Ti(OiPr)4 (64,8 g, 66,0 ml, 10 0,228 mol) in THE (150 ml) werd vervolgens, toegevoegd in een zodanige snelheid dat de temperatuur beneden -68 °C werd gehandhaafd. Men liet de donkere oplossing gedurende 3 minuten roeren bij -68°C voordat een oplossing van 1—(1— fenylethyl)pyrrolidine-3-carbonzuurdibenzylamide (86,6 g, 15 0,218 mol) in THF (150 ml) beneden -68°C werd toegevoegd.

Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en vervolgens werd gedurende 1,0 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna gedurende 1 uur werd verhit onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld 20 tot 8°C. EtMgBr (3,0 M in ether, 150 ml, 0,450 mol) werd toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door de snelle toevoeging van Ti(0iPr)4 (54,6 g,, 55,6 ml, 0,192 mol) in THF (150 ml). Het ontstane mengsel werd gedurende 1,0 uur geroerd bij kamertemperatuur voordat de reactie werd afgebroken 25 met ammoniumchloride in water (3000 ml) en water (800 ml).

Het mengsel werd gefiltreerd door Celite, en gespoeld met ether. De. organische laag werd afgescheiden. De waterlaag werd basisch gemaakt (pH ~ 8,5) met NaOH in water en geëxtraheerd met ether. De gecombineerde 30 organischè lagen werden gedroogd op Na2S04, geconcentreerd en gezuiverd door flash-chrömatografie (heptaan-EtOAc-Et3N/10:1:0,1)., hetgeen de titelverbinding als een mengsel van stereo-isomeren bezorgde, die werden gescheiden 1027545-

• ' * ‘ I

-;---;_; __ _ ί 141 voorafgaand aan dé later volgende omzettingen. Isomeer 1 (31,3 g, 35%) als kleurloze kristallen (sm.p. = 76-76,5°C). De stereochemische structuur van isomeër 1 werd bevestigd door een experiment met röntgendiffractie van 5 een enkel kristal.

Isomeer 2: De onzuivere olie (18 g) uit de bovenstaande zuivering werd verder gechromatografeerd met heptaan/methylbutylether (MTBE)/Et3N (100:0,5:0,5), 10 hetgeen 11 g isomeer 2 verschafte die als een kleurloze olie voor ongeveer 90% zuiver was. Deze olie werd opgelost in Et2<3 (350 ml) en fijngewreven met 2,0 M Et20-HC1 (12,8 ml). De ontstane witte, vaste stof werd verzameld door filtratie/ gespoeld met ether, opgelost in 15 MeOH, geneutraliseerd met 15% NaOH, geëxtraheerd met ether (tweemaal), gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, onder vacuüm geconcentreerd, hetgeen een dikke olie opleverde die werd herkristalliseerd uit EtOH bij -30°C en 10,1 g titelverbinding (22% opbrengst) 20 : als kleurloze kristallen (sm.p. 61-61,3°C) verschafte.

F. (S)-l-Pyrrolidine-3-ylcyclopropylamine .....G^Me <)···Γν»

Nv MeOH HM7 \j _/ 50 psi 30

Aan dibenzyl {.1-[1-(1-fenyiethyl) pyrrolidine-3-yl] cy-clopropyljamine (3,00 g, 7,32 mmol) werd 20% Pd/C toegevöegd, en dit werd onderworpen aan. hydrogenering bij 1 02 75 45- 142..

50 psi. Na 48 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 764 mg titelverbinding (opbrengst: 83%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 127 (M+H)+ .

5 G. (R)-l-Pyrrolidine-3-ylcyclopropylamine o 9 10 "M° <L/-nh .

_ / 50 psi ö 15 Aan dibenzyl{l-[1-(1-fenylethyl)pyrrolidine-3-yl]cy- clopropyl}amine (3,01 g, 7,32 mraol) werd 20% Pd/C toegevoegd, en dit werd onderworpen aan hydrogenering bij 50 psi. Na 48 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 844 mg titelverbinding (opbrengst: 20 91%) gaf.

MS (APCI+): m/z - 127 (M+H)+

Voorbeeld 7

Bereiding van pyrrolidine-3-ylmethylcarbaminezure tert-25 butylester A. (S)-Methaansulfonzure l-benzylpyrrolidine-3-ylester

Pf\

EtaN MsO,. _ \=/ ^ + MsCI "cH^ciT Qn^ 1027545- 143 l-Benzylpyrroli.dine^3-ol (Synthetic Communications, 1985) (25,01 g, 141 mmol) werd opgenomen in dichloormethaan en triethylamine (29 ml) toegevoegd. De 5 ontstane oplossing werd gekoeld tot 0°C en mesylchloride (13,1 ml) toegevoegd. Na 14 uur werd het reactiemengsel gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat, gevolgd door water en geconcentreerde zoutoplossing. De organische laag werd gedroogd en geconcentreerd, hetgeen de 10 titelverbinding (30,2. g, 84% opbrengst) gaf.

MS (APCI+): m/z = 256 (M+H)+.

B. (R)-l-Benzylpyrrolidine-3-carbonitril

Bu _ 15 r\ nc'n:Bu f\

NacN ——' . xy-' 20 (R)-l-Benzylpyrrolidine-3-carbonitril (29,8 g, 117 mmol) werd opgenomen in acetonitril, natriumcyanide (20,2 g, 412 mmol) en tetrabutylammoniumcyanide (3,11 g, 11,6 mmol) werden toegevoegd en vervolgens werd verhit onder terugvloeiing. Na 48 uur werd het reactiemengsel verdund 25 met ethylacetaat en gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat, water en geconcentreerde zoutoplossing. De organische laag werd gedroogd, geconcentreerd en gezuiverd door kolomchromatografie (3:1 = hexanen:ethylacetaat), hetgeen 15,4 g titelverbinding 30 (71% opbrengst) verschafte.

MS (APCI+) : m/z =187 (M+H)\ C. (R)-C-(l-Bénzylpyrrolidine-3-yl)methylamine 1027545- 144 NCV^ LAH Η2Ν^ν^Λ LAX ΊήΓ IyN"\ 5 Λλ /"Λ l-Benzylpyrrolidine-3-carbonitril (5f08 g, 27,3 mmol) 10 werd opgenomen in THF en gekoeld tot 0°C. Na 10 minuten werd LAH (2,09 g, 55,1 mmol) in THF bij 0°C langzaam toegevoegd aan de oplossing van het pyrrolidine. Er werd gasontwikkeling waargenomen en men liet de reactie gedurende 30 minuten voortgaan bij 0°C. Men liet het 15 reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en er werd gedurende nog 2 uur geroerd. De reactie werd afgebroken met water (2 ml), IN NaOH (2 ml) en opnieuw water (6 ml).

De ontstane slurrie werd gefiltreerd door een laag Celite die werd gewassen met dichloormethaan, en de gecombineerde 20 filtraten werden geconcentreerd, hetgeen 4,2 g titelverbinding (opbrengst: 82%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 191 (M+H)+.

D. (R)-(l-Benzylpyrrolidine-3-ylmethyl)carbaminezure 25 tert-butylester H2N-^S—\ 0 0 BocHN^V-Λ

LvN"V AA THF l λ—λ ooo -L'-y \ k \ / UMe L-Me //\ \=/ Me^Me Me^Me \__/ 30 i i 1 02 75 45- '145 R-C-(l-Benzylpyrrolidine-3-yl)methylamine (2,033 g, 10,7 inmol) werd opgenomen in THF en Boc-anhydride (6,787 g, 31 mmol) werd toegevoegd. De ontstane oplossing werd voorzichtig verwarmd tot 46°C. Na 6 uur liet men de 5 ontstane oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en werd deze geconcentreerd. Het onzuivere residu werd opgenomen in dichloormethaan en gewassen met 1,0 N HC1. De organische wasvloeistoffen werden gezuiverd door chromatografie (0-10% MeOH/CH2Cl2), hetgeen 2,4 g 10 titelverbinding (opbrengst: 76%) bezorgde.

MS (APCI+): m/z = 291 (M+H)+.

E. Pyrrolidine-3-ylmethylcarbaminezure tert-butylester

15 BocHN^p^ H2 BocHN^SpNH

20 %Pd/C ^ \_/ 50 psi 20 Aan (R)-(l-benzylpyrrolidine-3-ylmethyl)carbaminezure tert-butylester (1,00 g, 3,44 mmol) werd 20% Pd/C toegevoegd en. er werd gehydrogeneerd bij 50 psi. Na 48 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 511 mg titelverbinding (opbrengst: 74%) gaf.

25 MS (APCI+) : m/z = 201 (M+H)V

Voorbeeld 8

Bereiding van pyrrolidine-3-ylmethylcarbaminezure tert- butylester 30 A. [1-(l-Fenylethyl)pyrrolidine-3-yl]methanol 1 027545- 146

Ov Me c.—OH

LAH / ( Γ\ %f i Me 111 ,5 m"i5 ^ 5-Oxo-l-(1-fenylethyl)pyrrolidine-3-carbonzure methylester (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1992) (10,0 g, 40,5 mmol) werd opgenomen in diethylether en 10 langzaam toegevoegd aan een slurrie van LAH (2,31 g, 60,86 : mmol) in diethylether. De ontstane oplossing werd gedurende 4 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en de reactie werd afgebroken met een mengsel van water/ether. Men liet 15 de ontstane oplossing bij kamertemperatuur gedurende nog een uur roeren. De slurrie werd gefiltreerd en gewassen met dichloormethaan. De filtraten werden geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen 7,76 g titelverbinding (opbrengst: 94%) gaf. .

20 MS. (APCI+) : m/z = 206 (M+H) + .

B. 2-[1-(l-Fenylethyl)pyrrolidine-3-ylmethyl]isoindool- 1,3-dion 25 o O ** °H \\ ^

' . O cyW

L ^ THF V/ O

O N

Kj? Me' li^l 30 ^ [1-(l-Fenylethyl)pyrrolidine-3-yl]methanol (4,4 g, 21,5 mmol) werd opgenomen in THF, trifenylfosfine (6,27 g, 1 02 75 45- 147 23,9 iranol) en ftaalimide (3,61 g, 24,6 mmol) werden toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van diisopropylazodicarboxylaat (DIAD) (5,08 g, 25,1 mmol). Na 4 uur werd het reactiemengsel 5 geconcentreerd en de ontstane olie gechromatografeérd (1-10% isopropylalcohol/dichloormethaan), hetgeen 5,6 g titelverbinding.(opbrengst: 77%) bezorgde.

MS (A.PCI+) : m/z = 335 (M+H)+.

10 C. C-[1-(l-Fenylethyl)pyrrolidine-3-yl]methylamine

O

^ NH2 rNvJ / . I \ ΓΛ ?h2

15 0 + H-N-NH2 -V

1 ^ H ΜθΝ',Λνν%

Me"" >0 ^ 20

Het ftaalimide (5,00 g, 14,9 mmol) werd opgenomen in isopropylalcohol en hydrazinehydraat (7,04 g, 149 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd verhit tot 60°C. Na 1 uur had zich een kleurloos neerslag gevormd. Het 25 reactiemengsel werd verdund met isopropylalcohol en gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen mét isopropylalcohol en de gecombineerde filtraten werden geconcentreerd, hetgeen een gebroken-witte, olieachtige, vaste stof gaf. Dit residu wérd verdeeld tussen water en 30 1:3 = dichloormethaan: ether en de organische laag werd gewassen met water en vervolgens gedroogd op natriumsulfaat, hetgeen 1,68 g titelverbinding (opbrengst: 55%) gaf. .

1027545- . 148 MS (APCI+): m/z = 205 (M+H)+.

D. [1-(1-Fenylethyl)pyrrolidine-3-ylraethyl]carbaminezure tert-butylester 5 .

NH2 ƒ—NHBoo 0 t ΑΛ -Eti 9 ___ + L.Me L,Me .λ a

Μθ'' ΐΓ^Ι μθ^μθ Me Me iQ

10 C-[1-(1-Fenylethyl)pyrrolidine-3-yl]methylamine (4,01 g, 19,6 inmol) werd opgenomen in THF, en Boc-anhydride (15,3 g, 70,1 mmol) toegevoègd. De ontstane oplossing 15 werd voorzichtig verwarmd tot 50°C. Na 6 uur liet men de ontstane oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en werd deze geconcentreerd. Het onzuivere product werd opgenomen in dichloormethaan en gewassen met IN HC1. De organische vloeistoffen werden geconcentreerd, hetgeen de 20 titelverbinding (3,4 g; opbrengst: 58%) bezorgde.

MS (APCI+) : m/z = 305 (M+H)V

E. Pyrrolidine-3-ylmethylcarbaminezure tert-butylester

20%P*C B00HN-pNH

30 [1-(1-Fenylethyl)pyrrolidine-3-ylmethyl]carbaminezure tert-butylester (3,50 g, 11,5 mmol) werd opgenomen in methanol, 20% Pd/C werd toegevoegd en vervolgens werd onderworpen aan een hydrogenering bij 50 psi. Na 24 uur.

1 027545-’ 1 - 149 werd het reactiemengsel gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 1,75 g titelverbinding (opbrengst: 76%) verschafte.

MS (APCI+): m/z = 201 (M+H)+.

5

Voorbeeld 9

Bereiding van C-oxazool-2-yl-C-pyrrolidine-3-*ylmethylamine NHMe 10 · : A. 3-(Hydroxyoxazool-2-ylmethyl)pyrrolidine-l-carbonzure 15 benzylester

O OH

^ X n BH3THF O

H/N_^ f-BuLi ^-o 1—/N \ 20 O 56%

Ph Ph 25 Aan een oplossing van oxazool (2,0 g, 29 inmol) in

tetrahydrofuran (30 ml) werd bij kamertemperatuur boraan-tetrahydröfurancomplex (32 ml, 1 M in THF) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gekoeld tot -78°C en tert-butyllithium (19 ml, 1,7 M in hexanen) werd 30 druppelsgewijs toegevoegd. Na 30 minuten roeren werd een oplossing van 3-formylpyrrolidihe-l-carbonzure benzylester (2,0 g, 29 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 5 uur geroerd bij -78°C

1 027545.’ 150 en -vervolgens werd 5% azijnzuur in ethanol (180 ml) toegevoegd. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur, het werd uitgegoten in geconcentreerde zoutoplossing en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat.

5 De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (40% tot 100% ethylacetaat in hexanen), hetgeen de titelverbinding (4,9 g, 56%) 10 opleverde.

MS (APCI+) : m/z = 303 (M+H)+.

B. 3-(Azidooxazool-2-ylmethyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester 15 OH N3

o MeSOzCI O

uX)^0 -ssi- / 94% ζ >h Ph 20

Aan een gekoelde (0°C) oplossing van 3- (hydroxyoxazool-2-ylmethyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester (4,9 g, 16 mmol) in dichloormethaan (80 ml) 25 werd triethylamine (2,9 ml, 21 mmol) toegevoegd, gevolgd door methaansulfonylchloride (1,51 ml, 19,4 mmol). Men liet de oplossing opwarmen tot kamertemperatuur en er werd gedurende de nacht geroerd. Dichloormethaan werd toegevoegd en de oplossing gewassen met een verzadigde 30 oplossing van natriumchloride in water. De organische laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ontstane mesylaat werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.

102 75 45.- 151

Aan een oplossing van het onzuivere mesylaat in N,N-dimethylformamide (80 ml) werd natriumazide (10 g, 160 mmol) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende de nacht verhit tot 80°C. Men liet het reactiemengsel 5. afkoelen tot kamertemperatuur, het werd uitgegoten in water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivére residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (0 tot 40% 10 ethylacetaat in hexanen),. hetgeen de titelverbinding (4,9 g, 94%) als een kleurloze olie opleverde.

MS (APCI+): m/z = 328 (M+H)+.

C. 3-(Aminooxazool-2-ylmethyl)pyrrolidine-l-carbonzure 15 benzylester N3 NH2

W'N-'N o PPH3.THF O

O 71% \-0 lT/N-f

( (0 20 >h · V

Aart een oplossing van. 3-(azidooxazool-2-ylmethyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester (1,0 g, 3,1 25 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werden trifenylfosfiné (1,85 g,. 7,03 mmol) en water (0,60 ml, 31 mmol) toegevoegd en men liet het mengsel gedurende 18 uur roeren bij 50°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd in vacuüm geconcentreerd. Het ontstainé residu 30 werd gezuiverd door flash-chromatografie (1:9 = methanol:dichloormethaan), hetgeen de titelverbinding (0,66 g, 71%) opléverde.

1027545- 152 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,64-7,01 (m, 7H), 5,19- 5,08 (m, 2H), 4,01-3,12 (m, 5H), 2,74-2,53 (m, 1H), 2,21- 1,55 (m, 4H).

5 D. C-Oxazoól-2-yl-C-pyrrolidine-3-ylmethylamine NH2 fHMe 0 Pd/C, HCQ2NH4

Vo MeOH.100% ^-0 LyNH

10 . <0

Ph

Aan een oplossing van 3-(aminooxazool-2-ylmethy)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester (0,65 g, 2,2 15 mmol) in methanol (10 ml) werden ammoniumformiaat (0,68 g, 11 mmol) en 10% palladium-op-koolstof (0,70 g, 0,65 mmol) toegevoegd. . Het reactiemengsel werd gedurende 2,5 uur . verhit tot 65°C, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en er werd gefiltreerd. . Het filtraat werd in . vacuüm 20 geconcentreerd,, hetgeen dë titelverbinding (0,36 g, 100%) opleverde.

.. 1H-NMR (4Ó0 MHz, CDC13) : δ 7,95 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,04-3,92 (m, 1H), 3,39-2,58 (m, 7H), 2,18-1,51 (m, 3H).

25 Voorbeeld 10

Bereiding van (2-cyano-l-pyrrolidine-3-ylethyl)carbaminezure tert-butylester

Me LMe

Me^O

30 1 o^nh 10275453, t 153.

A. 3-(l-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrro-lidine-l-carbonzure benzylester

Me Me JUMe JLMe c Me'TD Me^t) .

0 T ï

O^NH NH4CX)2H -- O^NH I

NC^V\ P i

T Ν-Γ T NH

Het isomere mengsel van 3-(1-tert-butoxycarbonyl-10 amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester werd eerst gezuiverd over een kolom met silica met 25 tót 75% ethylacetaat in hexanen gedurende 50 minuten, hetgeen de diastereomeren A en B gaf. Diastereomeer A werd onderworpen aan chirale HPLC (Chiralpak AD, 10% ethanol in 15 methanol), hetgeen de enantiomeren Al (8,4 minuten) en A2 (12,2 minuten) gaf.

Aan een oplossing van 3-(l-tert-butoxycarbonylamino- 2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester (0,53 g, 1,41 mmol) in methanol (25 ml) werden onder een . 20 stikstofatmosfeer ammoniumformiaat (0,27 g, 4,23 mmol) en 10% Pd/C (0,25 g) toegevoegd. De stikstoftoevoer werd verwijderd en de reactiekolf gesloten. Na 2 dagen werd het reactiemengsel gefiltreerd door Celite en het filtraat in vacuüm geconcentreerd, hetgeen 0,34 g titelverbinding 25 als een mengsel van isomeren (100%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 240 (M+H)+.

Voorbeeld 11

Bereiding van pyrrolidine-3-ylacetonitril 30 .

NCtN^N I NH

1 027545 J

154 A. 3-(Tolueen-4-sulfonyloxymethyl)pyrrolidine-l-carbon-zure benzylester 5 Ph _/Ph H0^C^° TSCI TEA-► TS0^t>-{ 10 Aan een oplossing van 3-hydroxymethylpyrrolidine-l- carbonzure benzylester (1,80 g, 7,65 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werden triethylamine (1,60 ml, 11,48 mmol) en p-tolueensulfonylchloride (1,75 g, 9,18 mmol) toegevoegd. Na 3 uur werd het reactiemengsel 15 gewassen met vérzadigde natriumbicarbonaatoplossing, water en geconcentreerde zoutoplossing. De organische laag werd gedroogd op MgS04, gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. Zuivering door flash-kolomchromatografie (gradiënt van ethylacetaat/hexanen) leverde 2,63 g 20 titelverbinding (88% opbrengst) op.

MS (APCI+) : m/z = 390 (M+H). + .

B. 3“Cyanomethylpyrrolidine-l-carbonzure benzylester 25

Ph ,Ph ,0_/ 30 Aan een oplossing van 3-(tolueen-4-sulfonyloxy- methyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester (1,52 g, 3,90 mmol) in DMSO (3 ml) werd natriumcyanide (0,25 g, 5,07 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd verhit tot 1 02 75 45.' . 155 70°C. Na 4 uur werd het'reactiemengsel uitgegoten in een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd op MgS04, gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd onder 5 verminderde druk. Zuivering door flash-kolomchro- matografie (gradiënt van ethylacetaat/hexanen) leverde 0,81 g titelverbinding (85%) op.

MS (APCI+): m/z = 245 (M+H)+.

10 C. Pyrrolidine-3-ylacetonitril

Ph

· - "'"O

15

Aan een oplossing van . 3-cyanomethylpyrrolidine-l-carbonzure benzylester (0,80 g, 3,27 mmol) in methanol (50 ml) werden triethylamine (0,5 ml) en 10% Pd/C (0,2 g) toegevoegd. Het reactievat werd gedurende 24 uur onder 20 - een druk van.50 psi gehouden, het mengsel gefiltreerd door Celite en het filtraat geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen.0,36 g titelverbinding (100% opbrengst) gaf. MS (APCI + ) : m/z = 111 (M+H)'\ 25 Voorbeeld 12

Bereiding van 3-amino-3-[1- (3-aniino-l-cyclopropyl-6~fluor- 8-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazoline-7-yl)pyrrolidine-3-yl]-2,2-dimethylpropionitril-hydrochloridezout 30 1027545- 156 NCv/Me V-Me

I .2HCI

^ L> 5 A. Pyrrolidine-3-carbonzure ethylester _P°zB C02Et Γ) H2t Pd/C r\

N Et0H V Sh H

10

Een oplossing van l-benzylpyrrolidine-3-carbonzure ethylester (10,00 g, 42,9 mmol) in ethanol (200 ml) werd gedurende 6 uur bij 60 psi gehydrogeneerd in aanwezigheid 15 van 10% Pd/C (2,0 g). De Ontstane suspensie werd gefiltreerd door Celite, gewassen met CH2CI2 en geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen de onzuivere titelverbinding (7,12 g, 100% opbrengst) verschafte.

20 1H-NMR . (CD.CI3) : δ = 4,16 (k, 2H) , 3,02-3,17 (m, 3H) , 2,82-2,94 (m, 2H), 1,91-2,07 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).

LCMS (APCI+): 144 (100%, MH+).

B. Pyrrolidine-1,3-dicarbonzure 1-tert-butylester, 3- 25 ethylester dC02Et COsEt

Boc2Q j—( im CH2CI2 H Boe 30 02 75 45 157 :

Aan een oplossing van onzuivere pyrrolidine-3-carbonzure ethylester (7,12 g) in CH2C12 (50 ml) werd bij 0°C een oplossing van d-tert-butyldicarbonaat (10,30 g, 47.2 mmol) in CH2C12 (50 ml) in 10 minuten toegevoegd. Na 5 gedurende 18 uur opwarmen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel gewassen met water en vervolgens geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding verschafte die zonder verdere zuivering 10 werd gebruikt (10,4 g, 100% opbrengst).

XH-NMR (CDCI3) : δ = 4,14 (k, 2H), 3,27-3,69 (m, 4H) , 3.02 (m, 1H) , 2,07-2,16 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,27 (t, 3H) .

15 C. 3-Hydroxymethylpyrrolidine-l-carbonzure tert-butyl-ester

,C02Et /—OH

I—( NaBH4 )—(

THF.MeOH

20 Boe Boe

Aan een oplossing van pyrrolidine-1,3-dicarbonzure 1-tert-butylester, 3-ethylester (10,4 g, 42,9 mmol) in 25 tetrahydrofuran (50 ml) en methanol (50 ml) werd bij 0oC natriumboorhydride (NaBH4) (3,25 g, 86 mmol) in 30 minuten in porties toegevoegd. Na 18 uur werd meer NaBH4 (3,25 g, 86 mmol) toegevoegd. Na nog 24 uur werd het reactiemengsel verdund met ethylacetaat, de reactie 30 afgebroken met verzadigde Na2CC>3 iri water en werd gedurende 15 minuten geroerd. De lagen werden gescheiden, de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat en vervolgens werden de.gecombineerde organische lagen tweemaal gewassen 1 02 75 45 - 158 met water, eenmaal met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd onder verminderde druk. Het onzuivere. product werd gezuiverd door kolomchromatografie (CH2CI2 tot CH2CI2: MeOH = 95:5 tot 5 9:1), hetgeen de titelverbinding (8,09 g, 94% opbrengst) gaf.

XH-NMR (CDCI3) : δ = 3,25-3, 69 (m, 5H) , 3,11 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

10 D. 3-Fonnylpyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester OH (COCI)2, DMSO 0 l_ NEt3, CH2CI2 jf L^NBoc H |^NBoc 15

Aan een oplossing van oxalylchloride (3,86 ml, 44,2 mmol) in CH2CI2 (80 ml) werd bij -78°C onder N2 een oplossing van dimethylsulfoxide (6,28 ml, 88,5 mmol) in 20 CH2CI2 (20 ml), toegevoegd. Na 10 minuten werd een oplossing van 3-hydroxymethylpyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester (8,09 g, 40,2 mmol) in CH2CI2 (30 ml) in 15 minuten toegevoegd. Na nog 30 minuten werd triethylamine (28,0 ml, 201 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel 25 gedurende 1 uur bij -78°C en vervolgens gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tweemaal . gewassen met water en vervolgens met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd onder verminderde druk. Het onzuivere 30 product werd gezuiverd door kolomchromatografie (hexanen:ethylacetaat = 9:1 tot 1:1), hetgeen de titelverbinding (6,98 g, 87%) gaf. . .

1027545- 159 1H-NMR (CDC13) : δ = 9,69 (d, J, 1,7 Hz, 1H), 3,26-3,80 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 2,02-2,29 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

E. 3- (Benzeensulfonyl-tert-butoxycarbonylaminomethyl) - 5 pyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester oj NHBoc )—V HgNBoc, PhSOgNa ph02S—(

Sr HC02H, MeOH, H20 V/ 10 : 600 L·

Aan een suspensie van tert-butylcarbamaat (589 mg, 15 5,03 mmol) en natriumbenzeensulfinaat (1,24 g, 7,55 mmol) in water (50 ml) werd een oplossing van 3-formylpyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester (1,00 g, 5,03 mmol) in methanol (5 ml) toegevoegd, gevolgd door mierenzuur (0,19 ml, 5,03 mmol) Het reactiemengsel werd 20 gedurende 2 uur verhit tot 60°C en vervolgens liet men gedurende 7 dagen staan bij kamertemperatuur. De ontstane witte, vaste .stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en grondig gedroogd onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding. (868 mg, 39% opbrengst) gaf.

25 XH-NMR (CDCI3) : δ = 7,91 (d, 2H), 7,50-7,68 (m, 3H), 4,82-5,18 (m, 2H),. 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,31 (m,. 1H), 2,90-3,19 (m, 2H) , 2,35 (m, 0,5H), 2,18 (m, 0,5H), 1,76-1,99 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,21 (s, 4,5H), 1,18 (s, 4,5H).

30 ' ‘ F. 3-(l-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyano-2,2-dimethyl-ethyl)pyrrolidine-l-carbonzure tert-butylester 1 02 75 45-· 160 .

NHBoc NC NHBoc

Ph02S—( 'PrCN.LDA /T\_ )—V -- Μβ Μθ ί~Λ

{ } THF

5 N N

Boe Boe

Aan een oplossing van isobutyronitril (4,07 ml, 45 mmol) in droge THF (100 ml) werd bij -78°C onder een 10 stikstofatmosfeer lithiumdiisopropylamide (30,3 ml van een 1,5 M oplossing in cyclohexaan, 45 mmol) toegevoegd. Na 1 uur werd deze oplossing via een cannule overgebracht in een geroerde suspensie van 3-(benzeensulfonyl)-tert-butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidine-l-carbonzure tert-15 butylester (2,00 g, 4,55 mmol) in droge THF (100 ml) van -7 8°C. Na 7 uur liet men het reactiemengsel gedurende de nacht langzaam opwarmèn tot kamertemperatuur. De reactie werd vervolgens afgebroken met verzadigde ammoniumchloride in water (NH4C1) en tweemaal geëxtraheerd met CH2CI2. De 20 organische fase wérd gewassen met verzadigde. NaHC03 in water, vervolgens gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd onder . verminderde druk. Het onzuivere product werd gezuiverd door kolomchromatografie, ten eerste met hexanen:EtOAc = 3:1 tot 2:1, en vervólgens met CH2Cl2:MeOH = 99,5:0,5 tot 25 99:1), hetgeen de. titelverbinding (1,52 g, .91% opbrengst) ' gaf.

^-NMR (CDCI3) : δ = 4,64-4,79 (m, 1H) , 3,42-3, 85 (m, 3H), 2,93-3,29 (m, 2H) , 2,54 (m, 1H) , 1,96-2,14 (m, 1H) , 1,74-1,80 (m, 1H), 1,35-1,47 (m, 24H).

30 LCMS (APCI-) : 366 (100%, (M-H) “) .

G. 3-Amino-2,2-dimethyl-3-pyrrolidine-3-ylpropionitril-dihydrochloridezout 1 027545, 161 NCV .Mè HCI Kin Me pMe CH2CI2 V- Me

5 BocHN T^mr ~ " η2ν'\-λ '2HCI

L^NBoc I nh

Aan een oplossing van 3-(l-tert-butoxycarbonylamino-10 2-cyano-2,2-dimethylethyl)pyrrolidine-l-cabonzure tert-butylester (1,52 g, 4,3 mmol) in CH2CI2 (100 ml) werd bij 0°C HCI (21,5 ml van een 4 M oplossing in dioxaan, 86 mmol) toegevoegd. Na 10 minuten liet men het reactiémengsel opwarmen tot kamertemperatuur en werd 15 gedurende 18 uur geroerd voordat het werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het olieachtige residu werd opgenomen in water, tweemaal geëxtraheerd met CH2C12 en de waterfase geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen de titelverbinding (704 mg, 73%) gaf.

20 1H-NMR (D20) : δ = 3,68-3,82 (m, 2H) , 3,52-3,63 (m, 1H), 3,17-3,45 (m, 2H) , 2,86-3,12 (m, 1H) , 2,46 (m, 1H), 1,89-2,10 (m, 1H), 1,60 (s, 1,5H), 1,59 (s, 1,5H), 1,57.

(s, 1,5H), 1,56 (s, 1,5H).

LCMS (APCI+) : 168 (100%, MH+) .

25

Voorbeeld 13

Bereiding van (+)-N-[l-azetidine-3-yl)-2-cyanoethyl]- 2,2,2-trifluoraceetamidehydrochloride

O

30 HN^CFa

‘—NHHC

1027545 - 162 A. Cis/trans-3-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)acrylonitril

5 : ηΛον η J

JL ·.· CS2CO3, THF, 50 C /

Qjü . ,54%

Een oplossing van l-benzhydrylazetidine-3-carbaldehyd (1,55 g, 6,17 rrunol) , diethyl(cyanomethyl)fosfonaat (1,30 10 ml, 8,02. iranol). en cesiumcarbonaat (2,61 g, 8,02 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) werd gedurende 2 uur verhit tot 50°C. Men liet de oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en deze werd verdund, met ethylacetaat (100 ml). De oplossing werd vervolgens gewassen met verzadigde 15 ammoniumchloride in water (20 ml) . De organische laag werd vervolgens gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Het ontstane residu werd gezuiverd door medium pressure liquid chromatography, waarbij werd geëlueerd met een gradiënt 20 van hexanen:ethylacetaat (90:10 tot 75:25), hetgeen 913 mg (54%) van de titelverbirtding als een l:l-mengsel van cis/trans-isomeren verschafte. De isomeren werden apart verzameld, maar later gecombineerd.

cis-isomeer: MS (APCI) (M+l)/Z 275,0; sm.p. = 117-120°C.

25 trans-isomeer: MS (APCI) (M+l/Z) 275,0; sm.p. = 108-110°C.

B. (+)-3-Amino-3-(l“benzhydrylazetidine-3-yl)propio- nitril .. NH2 ^] | nh3· gesloten buis LjJj f j) 30 lNnJLJ1 -:

J MeOH, 100C

Hj| "’5% 1 02 7545.' 163

Een verzadigde oplossing van ammoniak in methanol (30 5 ml) werd töegevoegd aan een l:l-mengsel van cis/trans-3-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)acrylonitril (863 mg, 3,15 mmol). De ontstane suspensie werd vervolgens in een gesloten buis gedurende 19 uur verhit tot 100°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de oplossing 10 geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen 912 mg (99,5%) van de titelverbinding als een olie verschafte.

MS (APCI) (M+l)/Z: 292,1.

C. (+)-N- [1-(l-Benzhydrylazetidine-3-yl)-2-cyanoethyl]-15 2,2,2-trifluoraceetamide Η, f XI Nx HAF3 ^ F3C^O^CF3lEt3N ___ ' —N jL Jl ---S-- Lj i4^]) on CH^OCtOtkt NyV1 79% Ίί

Een oplossing van 3-amino-3-(l-benzhydrylazetidine-3-25 yl)propionitril (905 mg, 3,11 mmol) en triethylamine (1,30 ml, 9,32 mmol) in dichloormethaan (30 ml) werd bij 0°C behandeld met trifluorazijnzuuranhydride (0,659 ml, 4,67 mmol). De oplossing werd vervolgens gedurende 45 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing, werd 30 vervolgens gekoeld tot 0°C en water (5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens verder verdund met dichloormethaan (50 ml) en water (15 ml) . De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met water 1 027545-· 164 \ (2 x 20 ml). De organische laag werd vervolgens gedroogd (magnesiumsulfaat) , gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Het ontstane residu werd gezuiverd door medium pressure liquid chromatography, waarbij werd 5 geëlueerd met een gradiënt van hexanen:ethylacetaat (75:25 tot 55:45), hetgeen 952 mg (79%) van de titelverbinding verschafte.

MS (APCI) (M+l)/Z: 388,0.

10 D. (+)-N-[l-Azètidine-3-yl)-2-cyanoethyl]-2,2,2- trifluoraceetamidehydrochloride 0 ·’ Ö' II O Cl koken onder 11 HNACF3 1;.aJLX c terug- N HN CF3

Jf Cl O . ci 'vloeiing 15 1---- LIhhci 2. MeOH, kokai onder terugvloeilng 20 Een oplossing vanW-[l-(l-benzhydrylazetidine-3-yl)- 2-cyanoethyl]-2,2,2-trifluoraceetamide (491 mg, 1,27 itanol) in dichloorethaan (15 ml) werd gekoeld tot 0°C, waarna 1-chloorethylchloorformiaat (0,410 ml, 3,80 mmol) werd toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 2 uur 25 verhit onder terugvloeiing. De oplossing werd vervolgens geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen een olie verschafte. Methanol (15 mij werd aan de olie toegevoegd en de ontstane oplossing gedurende 2 uur verhit onder terugvloeiing. Het oplosmiddel werd verwijderd onder 30 verminderde druk, hetgeen een dikke, gele olie verschafte. De olie werd verscheidene malen fijngewreven, met hexanen en de supernatant afgevoerd. De titelverbinding werd verkregen als een geel residu, 391 mg.

1027545- 165 MS (APCI) (M+l)/Z: 222,0.

Voorbeeld 14

Bereiding van (2-cyano-l-pyrrolidine-3-5 ylethyl)methylcarbaminezure tert-butylester A. 3-(l-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrro-lidine-l-carbonzure benzylesber

Me

Me^ \ Me Me Me^Me ^ "b

Aan een oplossing van 3-(2-cyanovinyl)pyrrolidine-1-carbonzure benzylester (4,40 g, 17,2 rranol) in absolute 20 ethanol (50 ml) werd mèthylamine (ongeveer 3 ml) toegevoegd en de oplossing werd gedurende 14 uur in een gesloten reactor verhit tot 80°C. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd. Het ontstane amine werd opgelost in THF (100 ml), Boc-anhydride (5,62 g, 25,7 mmol) werd 25 toegevoegd en de oplossing gedurende 17 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat (100 ml), gewassen met verz. NH4C1 in water (100 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd met. MgS04 30 en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere product werd . gezuiverd over een kolom met 120 g silicagel die werd geëlueerd met 20 tot 60% ethylacetaat in hexanen, gedurende 60 minuten met 50 ml/min., hetgeen 6,08 g 1027545- 166' .

titelverbinding in meervoudige fracties (gecombineerde . opbrengst: 91%) gaf..

MS (APCI.+ ) : m/z = 288 (M+H-Boc).

Diastereomeer A (bovenste vlek): de opbrengst was 2,59 g 5 (39%) en van diastereomeer B (onderste vlek) 'was de opbrengst 2,82 g (42%).

Chirale scheiding van enantiomeren met HPLC

Me

10 Me»J

m ? Me Me, L

\rS>

Me, X Μθ 15 N N^0 iscneer B2 \=/ ^O __ diastereaneer B \_/ . p N0 ,0

H

/¾ isooBer BI \=/ 25 Diastereomeer B (2,1 g) werd gescheiden door middel van chirale HPLC met een ChiralPak AD-kolom die werd geëlueerd met een gradiënt van methanol/ethanol, hetgeen 0,87 g isomeer Bl (41%) en 0,53 g isomeer B2 (25%) gaf.

30 B. (2-Cyano-l-pyrrolidine-3-ylethyl)methylcarbaminezure tert-butylester 1 02 75 45.' 167

Me Me

Meü . Me-J

O Me 9 Me

Mes 1 . Me. 1.

N N^O H2 \ N^p 5 ^ P “Pd/c"*

r n-( L /NH

Een oplossing van 3-(l-tert-butyoxycarbonylamino-2-.10 cyanoethyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester (diastereomeér B, 0,690 g, 1,78 mmol) in THF (50 ml) werd gehydrogeneerd met 10% Pd/C. De katalysator werd verwijderd door filtratie en het filtraat in vacuüm geconcentreerd, hetgeen .0,436 g titelverbinding 15 (opbrengst: 97%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 254 (M+H).

Voorbeeld 15

Alternatieve bereiding van 3-(l^tert-butoxycarbonylamino-20 2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester . Me ^ ΜΟ^Μβ

? Μβ Mex I

N. HN^o Mel V J* 0 o

Aan een oplossing van 3-(1-tert-butoxycarbonylamino-30 2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-carbonzure benzylester (isomeer B2) (586 mg, 1,57 mmol) in watervrije DMF (12 ml) werd NaH

(60 gew.%, 188. mg, 4,71 mmol) toegevoegd en de oplossing gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur.

1 02 75 45-> 168

Methyljodide (1,78 g, 12,5 nvmol) werd vervolgens aan het mengsel toegevoegd en dit werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd uitgegoten in verz. NH4C1 aq. (80 ml) en geëxtraheerd met diethylether (120 5 ml). De organische vloeistoffen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd met MgS04 en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere product werd op een kolom met 10 g silicagel gebracht die werd geëlueerd met 20 tot 70% ethylacetaat in hexanen gedurende 10 1 uur, hetgeen 0,44 g titelverbinding (opbrengst: 72%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 288 (M+H-Boc).

B. Koppeling van voorlopers van de zijketen aan 15 chinolonkernen

Koppelingsvoorbeeld 1

Bereiding van 9-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]r8-flüor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-20 a zafenaleen-5-carbonzuur O O 25 A. 9-[3-(l-tert-Butoxycarbonylamino“2-cyanoethyl)pyrro-30 lidine-l-yl]-8-fluor-3~methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l- oxa-3a-azafenaleen-5-*carbonzuur 1 02 75 45- 169 ? ? O Me Μβ-^ο

Triawnina ν^?Η fyy\a°h XA* + ι> · ' °ΆΜβ p

Aan een oplossing van (2-cyano-l-pyrrolidine-3-ylethyl)carbaminezure tert-butylester (256 mg, 1,07 mmol) en 8,9-difluor-3-methyl-6-óxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenaleen-5-carbönzuur (281 mg, 1,00 mmol) in acetonitril 10 (8 ml) werd triethylamine. (506 mg, 5,00 mmol) toegevoegd en de oplossing gedurende 4 dagen verhit tot 80°C. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in chloroform (50 ml), gewassen met verzadigde ammoniumchloride in water (50 ml) , gedroogd met MgS04 en 15 in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere product werd op een kolom met 40 g silicagel gebracht die werd geëlueerd met 0 tot 8% methanol in dichloormethaan gedurende 1 uur, hetgeen 241 mg titelverbinding (opbrengst: 48%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 501 (M+H).

20 B. 9-[3-(l-Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-8-fluor- 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzuur 25 Me ' .

Me^O π o ? 9

A. »11 HCI · _ NH F

0*>iH ΡΝ^γΑΝ)Α0Η--- N^. ) II T .

30 1027545- 170 .

Aan een oplossing van 9-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-i-oxa-3a-azafënaleen-5-carbonzuur (241 mg, 0,481 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd een 10 5 gew.% oplossing van HC1 in ethanol (1 ml) toegevoegd en de oplossing werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verdund met methyleenchloride. Het neerslag werd verzameld door filtratie onder vacuüm en gespoeld met ethylacetaat. De 10 heldergele, vaste stof werd onder vacuüm gedroogd bij 45°C hetgeen 62 mg titelverbinding als het hydrochloridezout (opbrengst: 32%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 401 (M+H)..

15 Koppelingsvoorbeeld 2

Bereiding van 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- carbonzuur 20 IX o o "vT —-— NvT fYïV'oh

F y L^NH

A ^ X' A

25

Aan een oplossing van 3-amino-3-pyrrolidine-3-ylpropionitril (200 mg, 1,44 mmol) en l-cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (265 mg, 30 1,00 mmol) in acetonitril (10 ml) werd triethylamine (505 mg, 5,00 mmol) toegevoegd en de oplossing gedurende 17 uur verwarmd tot 80°C. Het neerslag werd verzameld door filtratie onder vacuüm en gespoeld met acetonitril. De 1027545- . 171 vaste stof werd gedurende de nacht ondër vacuüm gedroogd bij 45°C, hetgeen 281 mg titelverbinding (opbrengst: 73%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 385 (M+H) 5

Koppelingsvoorbeeld 3

Bereiding van 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro- [1,8]naftyridine-3-carbonzuur 10 o o F^JAoH EtaN N NHj

Δ - A

15 20 Aan een oplossing van 3-amino-3-pyrrolidine-3- ylpropionitril (200 mg, 1,44 mmol) . en 7-chloor-l-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridine-3-carbonzuur (2,82 mg, 1,00 mmol) in acetonitril (10 ml) werd triethylamine (505 mg, 5,00 mmol) toegevoegd, en de 25 oplossing gedurende 17 uur verhit tot 80°C. Het neerslag werd verzameld door filtratie onder vacuüm en gespoeld met acetonitril. De vaste stof werd gedurende de nacht onder vacuüm gedroogd bij 45°C, hetgeen 240 mg titelverbinding (opbrengst: 62%) gaf.

30 MS (APCI+): m/z = 386 (M+H).

Koppelingsvoorbeeld 4 102 75 45- ' 172'

Bereiding van 7-[3-(l-amino-2-*cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4~oxo-l,4-dihydrochinoline-3- carbonzuur 5 A. 7-[3-(l-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrro-lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-xnethoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboronaatester io Ve

o o CN Me—j—Me O O

rVV'o-BF, - %o iTYt^·®12

r-V·-/ j f "i,_/sArV

'W'A Q ί“·Α

H

15

Aan een oplossing van l-cyclopropyl-7-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrchinoline-3-carbonzure difluorboronaatester (0,45. . g) en de (2-cyano-l- 20 pyrrolidine-3-ylethyl)carbaminezure t-butyleter (1,3 eguiv.) in acetonitril (.4 ml) werd triethylamine (5 equiv.) toegevoegd en de oplossing gedurende 24 uur verhit tot 80°C. De oplossing werd vervolgens geconcentreerd en het onzuivere product rechtstreeks in de volgende reactie 25 gebruikt.

MS (APCI+) : m/z = 497,3 (M-BF2 + H) .

B. 7-[3-(l-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrro-lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-aethoxy-4-oxo-l,4-30 dihydrochinoline-3-carbonzuur 1 02 7545- 173 o o °CtBU X O-tBu · N I?

HN _ Jl JL W ukf ° fl Ί II OH

w^Nwr^-;-* HH AllJU, J

NC''^^ 0ΜβΑ NC-^O OMe^ 5 Aan een oplossing van 7-[3-(1-tert- butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1- cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbon-zure difluorboraatester in EtOH (4 ml) werd triethylamine (5 equiv.) toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 6 10 uur verhit tot 80°C. De onzuivere oplossing werd geconcentreerd, vervolgens opgenomen in chloroform, gewassen met NH4GI (in water), gedroogd op Na2SÜ4 en geconcentreerd. Het onzuivere materiaal gezuiverd door flash-chromatografie (isocratisch, 97:3 = EtOAc:EtOH), 15 hetgeen het zuivere carbonzuur (0,50 g, 72% voor twee reacties) verschafte.

MS (APCI+): m/z = 497,3 (M+H).

C. 7-[3-(l-Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-20 cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- carbonzuur

O-tBu .·' XX SS

)=° ’ if^Tii °h or Hhj XX 3 -- HiN ^ Jl JL 3 NC—/ Λ—7 0Me/\ NC·^ ’ OMe^ 30 Aan een: oplossing van onzuiver 7-[3-(1-tert- butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (0, 698 g) in dichloormethaan (5 ml) werd 10% 1027545,· 174 .

HC1 in ethanol (5 ml) toegevoegd, en het reactiemengsel gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het onzuivere reactiemengsel werd geconcentreerd, opgenomen in EtOAc (15 ml) en gedurende 20 minuten behandeld in een 5 ultrasoonbad. Het ontstane neerslag werd verzameld door filtratie, hetgeen het zuivere product als een gele, vaste stof (0,315 g, 57%) verschafte.

MS (APCI+): m/z « 397,3 (M+H).

10 Koppelingsvoorbeeld 5

Bereiding van 7-[3-(1-aminocyclopropyl)azetidine-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- carbonzuur 15 Π

FVr^A.COOH

A '

Me 1 nc^nh 20 ' A. l-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-7-{3-[l-(2,2,2-trifluoracetylaminojayclopropyl]azetidine-l-yl}-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboronaatester 25 o O fv^JvC0°bf2 H A p. JC^COOBF2 W — O *· A F!°ynh

H O

30 1 027545-

Aan een oplossing van de l-cyclopropyl-6,7-difluor-8- methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure 175 difluorboronaatester (0,400 g) en N-(l-azetidine-3-ylcyclopropyl)-2,2,2-trifluoraceetamide (1,5 equiv.) in DMSO (3 ml) werd triethylamine (5 equiv.) toegevoegd en de oplossing gedurende de nacht . verhit tot 80°C. De 5 onzuivere oplossing werd opgebracht op een kolom voor reverse-phase medium pressure liquid chromatography (MPLC). De acetonitril werd uit het eluens verwijderd en de resterende waterige slurrie onmiddellijk onderworpen aan de volgende reactie.

10 MS (APCI+) : m/z = 468,2 (M-BF2 + H) .

B. 7-[3-(1-Aminocyclopropyl)azetidine-l-yl]-1-cyclopro- pyl-6-f luor**8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 15 o

Fv^A^COOBF2 T i T

jf Jl JJ ' /'N/SrsN^ : 2o fsCynh o

Aan een oplossing van l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl- 4-oxo-7-{3-[1-(2,2,2-trifluoracetylamino)cyclopropyl]aze-25 tidine-l-yl)-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboronaatester in 75% methanol in water (30 ml) werd 10 ml verzadigde natriumbicarbonaat toegevoegd en het reactiemengsel werd.gedurende 3 dagen verhit tot 70°C. De oplossing werd vervolgens geconcentreerd tot 10 ml, van de 30 neergeslagen NaHC03 afgeschonken en rechtstreeks opgebracht op een omgekeerde-fase-MPLC-kolom. Het product werd in zuivere vorm geëlueerd, waarbij 0,23 g (51% voor twee stappen) titelverbinding werd verkregen.

1027545- 176 MS (APCI+): m/z = 372,3 (M+H).

C. 7-{3-[1-(2-Cyanoethy1amino)cyclopropyl]azetidine-1- yl>-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-5 chinoline-3-carbonzuur

O

O

. | T J

II j___- ΊΓ I*

v0,-I "A

7-[3-(1-Aminocyclopropyl)azetidine-l-yl]-1-15 cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (vrije base) (0,23 g) werd opgelost in MeOH (20 ml), en acrylonitril (10 equiv.) en triethylamine (5 equiv.) werden toegevoegd. De oplossing werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 20 verscheidene uren verhit tot 50°C. Het onzuivere materiaal werd.vervolgens geconcentreerd, opgelost.in een kleine hoeveelheid water en opgebracht op een omgekeerde-fase-MPLC-kolom voor zuivering (0,11 g, 42%).

MS (APCI+): m/z = 425,3 (M+H).

25

Koppelingsvoorbeeld 6

Bereiding van 7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]-3-èthylazetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo- 1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 1027545- 177

MC. O O

\ fYYf0H

NH 1 JL JJ

L rN'y^N

r -A Me 5 A. l-Cyclopropyl-7-{3-ethyl-3-[(2,2,2-trifluoracetyl- amino)methyl]azetidine-l-yl}-6-fluor-8-methyl-4-oxo- l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboronaat-ester 10 ° o o ° u fyVyL°'BF2

0 ’krpn rY> ^ Μθ A

j—1 Me λ Me 15 .. . Me

Aan een oplossing van l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure 20 difluorboronaatester (1,0 g) en N-(3-ethylazetidine-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoraceetamide (2 equiv.) in DMSO (8 ml) werd triethylamine (5 equiv.) toegevoegd en de oplossing gedurende 4 uur verhit tot 80°C. De onzuivere oplossing werd bovenop een omgekeerde-fase-MPLC-kolom 25 gebracht, hetgeen rechtstreeks een mengsel van het product en het carbonzuur (boronaathydrolyse: 0,70 g, 49%) verschafte. .

MS (APCI+): m/z = 470,1 (M+H).

30 B. 7- (3-Aminomethyl-3-éthylazetidine-l-yl) -1-cyclopro-pyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 1 02 75 45-· 178

o O O O

-Λ- 'i ___ O.: " • γχι ψΧΐ •Me ^ Me

Aan een oplossing van 7-(3-aminomethyl-3-10 ethylazetidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo- 1,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboronaatester in 50 ml water en 100 ml methanol werd 50 ml verzadigde kaliumcarbonaat toegevoegd en het reactiemengsel gedurende de nacht verhit tot 60°C. De oplossing werd vervolgens 15 geconcentreerd tot 30 ml en rechtstreeks op een omgekeerde-fase-kolom gebracht. Er werd 0,41 g product verkregen (74%) .

MS (APCI+): m/z = 374,2 (M+H).

20 C. 7-{3-[(2-Cyanoethylamino)iiiethyl]-3-ethylazetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl“4“Oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur

FYVt OH ____ ^NH IJL jJ

nh2 : J

Μβ A ^ 30 7-(3-Aminomethyl-3-ethylazetidine-l-yl)-1-cyclopro- pyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbon-zuur (0,410 g) werd opgelóst in 10 ml MeOH, en acrylonitril (3 equiv.) toegevoegd. De oplossing werd 7027545.

179 gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende verscheidene uren verhit tot 50°C. Het onzuivere materiaal werd vervolgens geconcentreerd en opgelost in een kleine hoeveelheid water, en voor 5 zuivering op een omgekeerde-fase-MPLC-kolom gebracht.

Koppelingsvoorbeeld 7

Bereiding van 7-{3-[1-(2-cyanoethylamino)propyl]azetidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-10 dihydrochinoline-3-carbonzuur A. l“Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-7-{3-[l-(2,2,2-trifluoracetylamino)propyl]azetidine-l-yl)-1,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur 15

HfVF

Me^ F o O

0 0 1. ΓΠ FP II N

ρΎ^ΥιΓ^0'ΒΡζ n'h sA fTtVoh dipea, dmso, bo c

20 Me k 2 EtgN, EtOH, Δ M A

L—* Me 55%

Een oplossing van l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-25 4-oxo-.l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboronaat- ester (350 mg,. 1,07 mmol), N-(l-azetidine-3-ylpropyl)~ 2,2,2-trifluoraceetamidehydrochloride (660. mg, 2,68 mmol) en diisopropylethylamine (0,932 ml, 5,35 mmol) in DMSO (3 ml) . werd gedurende 20 uur verhit tot 80°C. Men liet de 30 oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en deze werd verdund met ethanol (20 ml) en vervolgens werd triethylamine (1,05 ml, 7,50 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd vervolgens gedurende 4 uur verhit 1027545^ 180 .

onder terugvloeiing. De ethanol werd verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een rode oplossing verschafte. De oplossing werd verdund met dichloormethaan (100 ml) en gewassen met 1 N zoutzuur (20 ml), water (2 x 20 ml), 5 gedroogd (magnesiumsulfaat) , gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Een rode halfvaste stof werd verkregen. Dichloormethaan (8 ml) werd toegevoegd om de halfvaste stof gedeeltelijk op te lossen. Hexanen (6 mij werd langzaam toegevoegd om de vorming van meer vaste stof 10 te verkrijgen. Het mengsel werd vervolgens gedurende 1 uur in dë koelkast gehouden. De suspensie werd vervolgens gefiltreerd, hetgeen 278 mg (55%) titelverbinding als een oranje, vaste stof verschafte.

Smeltpunt = 220-223°C.

15 MS (APCI): m/z = 470,0.

B. Natrium-7-[3-(1-aminopropyl)azetidine-l-yl]-1- cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino-line-3-carboxylaat 20.

o o ff AA FYVr°'Na4 ιΛ nb2co3 M JL Jl .

°γ~ρ ji jC X —- ' ,Γ HzNny^On^ i'j nJ, MeOH. H2O.70C Me ^ J ^ Me A 75% Me^

Me 25

Verzadigde natriumcarbonaat in water (4,5 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-7-{3-[1-(2,2,2-trifluoracetylamino)propyl]-azetidine-l-yl}-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (260 mg, 30 0,554 mmol) in een mengsel van methanol:water (8 ml: 4 ml). Het mengsel werd vervolgens verhit tot 50?C. Na 2 uur was nog steeds uitgangsmateriaal aanwezig zodat de temperatuur werd verhoogd tot 70°C; roeren bij 70°C ging 1027545- 18 i nog 6 uur voort. De méthanol werd vervolgens verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een oplossing gaf. De ontstane oplossing werd vervolgens rechtstreeks op een omgekeerde-fase-kolom gebracht. Elutie van de kolom werd 5. gedaan met een gradiënt van waterracetonitril (99:1 tot 30:70), hetgeen een gele, vaste stof verschafte. De vaste stof werd opgelost in een minimale hoeveelheid water en gevriesdroogd, hetgeen 164 mg (75%) titelverbinding als een pluizige, gele, vaste stof verschafte.

10 Smeltpunt = 160-170°C.

MS (APCI) : m/z = 374,0.

C. 7-{3-[1-(2-Cyanoethylamino)propyl]azetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino- 15 line-3-carbonzuur

O O N

F-^Al \ _ lil ° O

—— s fyvVw 20 Μβ0Η·te *vCBirr

^ ' Δ „7^ MeA

25 Acrylonitril (1 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van natrium-7-[3-(1-aminopropyl)azetidine-l-yl]-1-cyclo-propyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-car-boxylaat (87 mg, 0,220 mmol) in methanol (1,5 ml). De oplossing werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 30 kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een olie verschafte. De olie werd gezuiverd door medium pressure liquid reverse phase chromatography, waarbij werd geëlueerd met een gradiënt 1 027545* 182 van water:acetonitril (99:1 tot 50:50), hetgeen 32 mg gele, vaste stof verschafte. De vaste stof werd verder gezuiverd door preparatieve high performance liquid reverse phase chromatography, waarbij werd geëlueerd met 5 een gradiënt van water (0,1% mierenzuur):acetonitril (0,1% mierenzuurj (95:5 tot 50:50), hetgeen een geel residu opleverde. Het residu werd opgelost in de minimale hoeveelheid water en gevriesdroogd, hetgeen 19 mg (20%) titelverbinding als een gele, vaste stof verschafte. De 10 verbinding was volgens XH-NMR voor ongeveer 75% de oorspronkelijke en voor 25% het formiaatzout.

LC/MS (APCI): 427,2; HPLC, zuiverheid = 100%.

Koppelingsvoorbeeld 8 15 Bereiding van natrium-7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]-3-methylazetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carboxylaat

20 N o O

l|l UI

i YYif °'Na+

^ Me A

25 A. l-Cyclopröpyl-e-fluor-e-methyl-V-O-methyl-S-ti2,2,2-trifluoracetylamino)methyl]azetidine-1-yl)-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 1027545.

183 Λ; fïY/o'bF2 ι^α

DIPEA, DMSO, 80 °C

5 Μθ Λ 2. Et3N, EtOH, Δ Me· M® A

80%

Een oplossing van l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-{3-methyl-3-[(2,2,2-trifluoracetylamino)methyl]azetidine- l-yl}-4-oxo-l,4-dihydrochinolón-3-carbonzure difluorbo-10 raatester (1,43 g, 4,37 mmol), 2,2,2-trifluor-W- (3-methylazetidine-3-ylmethyl)aceetamidehydrochloride (1,88 g, 8,08 mmol) en diisopropylethylamine (3,81 ml, 21,9 mmol) in dimethylsulfoxide (10 ml) werd gedurende 4 uur verhit tot 80°C. Men liet de oplossing afkoelen tot. 15 kamertemperatuur en deze werd verdund met ethanol (80 ml) en vervolgens werd .triethylamine (4,27 ml, 30,6 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd vervolgens gedurende 4 uur verhit onder terugvloeiing. De ethanol werd verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een rode 20 oplossing verschafte. De oplossing werd verdund met dichloormethaan (300 ml) en gewassen met. 1 N zoutzuur (50 ml), water (3 x 30 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Een oranje, vaste stof werd verkregen. Dichloormethaan (15 25 ml) werd toegevoegd om de vaste stof gedeeltelijk op te lossen. Hexanen (20 ml) werd langzaam toègevoegd om de vorming van meer vaste stof te verkrijgen. Het mengsel werd vervolgens gedurende 1 uur in de koelkast gehouden. De suspensie werd vervolgens gefiltreerd, hetgeen 1,59 g 30 (80%) titelverbinding als een oranje, vaste stof verschafte.

MS (APCI): m/z = 456,1; sm.p. 215-218°C.

1 027545- .184 . .

B. Natrium-7-(3-aminomethyl-3-methylazetidine-l-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino-line-3-carboxylaat 0 Ö o o 5 n 2= STvVA N»2CO, ΥυΥ0** υν.. p II I U---" Me HN MeOH, HzO, 70°C H2NOC/N T j

''""V Me ^ 59% Μβ A

10

Verzadigde natriumcarbonaat in water (25 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-{3-methyl-3-[(2,2,2-trifluoracetylamino)-methyl]azetidine-l“yl}-4-oxo-dihydröchinolon-3-carb6nzuur 15 (1/24 g, 2,72 mmol) in een mengsel van methanol:water (45 ml: 20 ml). Het mengsel werd vervolgens gedurende 2 uur verhit tót 70°C. De methanol werd vervolgens verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een oplossing gaf. De ontstane oplossing werd vervolgens rechtstreeks op een 20 omgekeerde-fase-kolöm gebracht. Het onzuivere product werd vervolgens gezuiverd door medium pressure reverse phase chromatography, waarbij werd geëlueerd met een gradiënt van 100% water tot 50% water: 50% acetonitril, hetgeen 616 mg (59%) titelverbinding als een wit poeder verschafte.

25 MS (APCI): m/z (COOH) = 360,1.

HPLC, zuiverheid = 96,4% (254 nm).

C. Natrium-7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]-3-inethylazetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-£luor-8-methyl- 30 4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carboxylaat 1 02 75 45- o .

185 o O ^ Ijl O o ,ΥγΥΰΝι -—ZZÜ* 'Υ^ιΥ^0^31·

MeOH.kt HN^/^N'y^N^ t'A .«. iZ' <*> l 5

Acrylonitril (1,47 ml, 22,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van natrium-7-(3-aminomethyl-3- . methylazetidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carboxylaat (425 mg, 1,11 mmol) 10 in metha:nol (10 ml). De oplossing werd. vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een wit residu verschafte. Het residu werd opgelost in een minimale hoeveelheid water, en de ontstane 15 oplossing op een omgekeerde-fase-kolom gebracht. Het onzuivere product werd gezuivërd door medium pressure liquid reverse phase chromatography, waarbij werd. geëlueerd met een gradiënt van 100% water tot 50% water: 50% acetonitril, hetgeen 73 mg (15%) titelverbinding als . 20 een gele, vaste stof verschafte.

LC/MS (APCI): m/z (COOH) = 413,2. Sm.p. = 190-200°C

(ontleding).

HPLC, zuiverheid = 97,4% (254 nm).

25 Koppelingsvoorbeeld 9

Bereiding van 7-(3-{l-t(2-cyanoethyl)methylamino]ethyl}pyrrolidine-l-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur 30 1 027545- 186 O o o o

FV'5VAVuh Nr . F'Y^V]fvOH

Me H JL Jk J> NCv^ Me H ^ i i Jl HN V-^ OMe 1 MeOH /—N \—^ OMeJl

Me ^ EtgN NC-^-/ ’Me Δ 5 l-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[3-(l-methylamino-ethyl)pyrrolidine-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (WO 9209596A1, 1992), (0,274 g, 0,679 mmol) werd opgenomen in acrylonitril (4 ml), en triethylamine 10 (0,1 ml) werd toegevoegd. Na 4 uur werd de oplossing geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in dichloormethaan en 2,0 N HCl/ether toegevoegd tot troebeling optrad. Het ontstane neerslag werd verzameld door filtratie en gewassen met diethylether, hetgeen 97 mg 15 titelverbinding als het HCl-zout (opbrengst: 31%) achterliet.

MS (APCI+): m/z = 457 (M+H). .

Koppelingsvoorbeeld 10 20 Bereiding van 7-{3-[l-(2- cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 25 · O Θ ° O ÏÏÏÏ ___JL (ί'^Τ^ιΓ'ΟΗ OH NC^ Me, H.

y~Kj OMeJl· M?0H /~~HH OMe λ H2N 0MeA EtsN NC—' ^ 30 7-[3-(1-Aminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure HCl-zout 1027545.

187 (WO 9914214A1, 1999) (0,347 g, 0,854 mmol) werd opgenomen in methanol, en Et3N (0,5 mij werd toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd acrylonitril (1 ml) toegevoegd. Na 24 uur werd de oplossing geconcentreerd. Het residu werd 5 opgenomen in dichloormethaan en 2,0 N HCl/ether werd toegevoegd tot troebeling optrad. . Het ontstane neerslag werd verzameld door filtratie en gewassen met diethylether, hetgeen 104 mg titelverbinding als het HC1-zout (opbrengst: 30%) achterliet.

10 MS (APCI+): m/z = 425 (M+H).

Koppelingsvoorbeeld 11 Bereiding van 7-(3-{l-[(2-cyanoethyl)-ethylamino]ethyl}pyrrolidin©-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor- 15 8-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur

O O O O

Μ.,ΗλΠΤ NC^ “4 S/nAAJ' 20 OMei MeOH Kir_/-N ΟΜβλ \ L\ EtsN Ne—/ \ i-Λ M Me 25 l-Cyclopropyl-7-[3-(1-ëthylaminoethyl)pyrrolidine-1- yl]-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (WO 9209596A1, 1992) (0,103 g, 0,240 mmol) werd opgenomen in methanol, en triethylamine (0,05 ml) werd toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd acrylonitril 30 (0,10 ml) toegevoegd en er werd geschud met de orbitaalschudder. Na 12 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd, opgenomen in dichloormethaan en 2,0 N HC1-ether toegevoegd tot troebeling optrad. Het ontstane 1 027545- .188 neerslag werd. verzameld door filtratie en gewassen met diethylether, hetgeen 62 mg . titelverbinding als het HC1-zoüt (opbrengst: .55%) achterliet.. .

MS (APCI+.) : m/z - 471 (M+H) .

5

Koppelingsvoorbeeld 12 Bereiding van 7-(3-{[(2- cyanoéthyl)ethylamino]methyl)pyrrolidine-l-yl)-1-cyclopropyl-6-f luor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-10 3-carbonzuur O O o o yV|°h NC^ Ργϊγΐν^0Η 15 Μθ°η * J Γ \ Μθ Ζλ EtgN NC—' V Me /\

Me Me ,20 l-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethylpyrrolidine-l-yl)- 6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (EP230295, 1987) (0,05 g, 0,124 mmol) werd opgenomen in methanol, en triethylamine (0,02 ml) werd toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd acrylonitril (0,1 ml) toegevoegd .25 en de ontstane oplossing, geschud met de orbitaalschudder. Na 12 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd, opgenomen in dichloormèthaan en werd 2 N HCl/ether toegevoegd tot troebeling optrad. Het ontstane neerslag werd verzameld door filtratie en gewassen met 30 diethylether, hetgeen 29 mg van het product als het HC1-zout (opbrengst: 51%) achterliet.

MS (APCI+): m/z = 457 (M+H).

1 027545- 189

Koppelingsvoorbeeld 13 Bereiding van 7-(3-{l-[(2-cyanoethyl)methylamino]ethyl}pyrrolidine-l-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-5 3-carbonzuur

O o 0 O

VViOH wn y VVV^OH

Me 1 JL Jl NC^ Me H J Ji Ji 1ft HN^W_0 i MeOH J> ï 10 Me Μβ ^ EtsN NC—' ‘Me Δ

Het fluorchinolön (WO 9209596A1, 1992) (0,05 g, 0,124 15 inmol) werd opgenomert in methanol, en triethylamine (0,02 ml) werd toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd acrylonitril (0,1 ml) toegevoegd en de ontstane oplossing werd geschud met de orbitaalschudder. Na 12 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd, opgenomen in 20 dichloormethaan en werd 2N HCl/ether toegevoegd tot troebeling optrad. Het ontstane neerslag werd verzameld door filtratie en gewassen met diethylether, hetgeen 33 mg product als het HCl-zout (opbrengst: 58£) achterliet.

MS (APCI+): m/z = 457 (M+H).

25 .

Koppelingsvoorbeeld 14 Bereiding van 7- (3-(1-[(2- cyanoethyl)amino]ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 30 102 75 45-' _________ 190 0.0 11 nc ^ YYT"oh I Me JL >*L s MVV'N'V"Njl--- ΗΓ?Τ^Ϊ

/ \ J *L 1 MeOH J—NH -* Me A

we ^ EiaN NC-/^n Δ 5

Het fluorchinolon-HCl-zout (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1994, 42(7), 1442-54) (0,804 g, 2,142 mmol) werd opgenomen in methanol, en triethylamine (0,5 ml) werd toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd acrylonitril (1 10 ml) toegevoegd. Na 12 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd, opgenomen in dichloormethaan en werd 2 N HC1/ether toegevoegd tot troebeling optrad. Het ontstane neerslag werd verzameld door filtratie en gewassen met diethylether, . hetgeen 850 mg product als het HCl-zout 15 (opbrengst: 92%) achterliet.

MS (APCI+): m/z =427 (M+H).

Koppelingsvoorbeeld 15

Bereiding van 7-(3-[(2-cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-20 l-yl}-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur

0 O

25 rrVoH

r-fy'VS.

NC--/r~NH Me"° A

30 A. 7-(3-Aminoxnethylpyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboraatester 1 027545-· 191 o o kJL ^ ®3n irVSr"oBF2 Ύ] M^'^ue'0 Λ . Me"° Δ

O

Het pyrrolidine (EP 153163, 1985) (0,247 g, 2,47 mmol) en het 6-desfluorchinolon (WO 9914214, 1999) (0,506 g, 1,56 mmol) wérden opgénomen in acetonitril, en triethylamine. (1,0 ml) werd toegevoégd. Na 18 uur werd 10 het rèactiemengsel geconcentreerd, hetgeen 545 mg titelverbinding (opbrengst: 87%) achterliet.

MS (APCI+) : m/z = 406 (M+H). De verbinding werd voorafgaand aan de onderstaande hydrolysestap beschermd met een Boc-groep volgens werkwijzen die voor de 15 deskundige beschikbaar zijn.

B. 7-[3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidine-l-yl] -l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochino-line-3-carbónzuur

20 O O O O

/Vil 0BFs rVV^°

O'mAA./ EtsN . Jl A IJ

SocnN ^ EtOH ^ 25 7-[3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidine-l- yl] -l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboraatester (0,600 g, 1/19 mmol) werd opgenomen .in ethanol, en triethylamine (1/0 ml) werd toegevoegd. De ontstane oplossing werd verhit tot 60°C.

30 Na 24 uur . werd het reactiemengsel geconcentreerd, opgenomen in dichloormethaan en . gewassen met . ammoniumchloride, hetgeen. 523 mg titelverbinding (opbrengst: 96%)..achterliet.

1 0275 45 192 MS (APCI+): m/z = 458 (M+H).

C. 7 — {3— [ (2-Cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-l- cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-5 carbonzuur O o . o o ^ XXf0H NC^

Jl· 1} H2N N—I O i MeOH l'f

10 Δ EW. . NC-^'NH^-JMe'° A

7- (3-Aminomethylpyrrolidine-l-yl) -l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur werd als hét HCl-zout (0,332 g, 0,846 mmol) opgenomen in methanol, 15 en triethylamine (0,5 ml) werd toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd acrylonitril (1 ml) toegevoegd. Na 24 uur werd de oplossing geconcentreerd, het residu opgenomen in dichloormethaan en 2 N HCl/ether toegevbegd tot troebeling optrad. Het ontstane neerslag werd verzameld 20 door filtratie en gewassen met diethylether, hetgeen 176 mg titelverbinding als ..het HCl-zout (opbrengst: 51%) achterliet.

MS (APCI+): m/z * 411 (M+H).

25 Koppelingsvoorbeeld 16

Bereiding van 7-{3-[l-(2-cyanoethylamino)cyclopropyllpyrrolidine-l-ylj-l-cyclopropyl-e-fluor-e-methoxy^-oxo-l^-dihydrochinoline- 3-carbonzuur 30 1 02 75 45· 193 O o fyW"oh 5 NC—' Me ΖΛ A. 7-[3-(l-Aminocyclopropyl)pyrrolidine-l-yl]-l“cyclo-propyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzure difluorboronaatester : 10 ° 0 11 <L/'vh ♦ JLXNJ —^

^ A

15 Aan l-pyrrolidine-3-ylcyclöpropylamine (0,886 g, 7,00 irimolj werd de fluorchinolonboraatester (EP 241206, 1987) (2,01 g, 5,85 iranol) toegevoegd, het geheel werd opgenomen in acetonitril en triethylamine (4,0 ml) werd toegevoegd. Na 20 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd, hetgeen 20 1,76 g titelverbinding (opbrengst: 67%) achterliet.

MS (APCI+): m/z =450 (M+H). .

De verbinding. werd onderworpen aan hydrolyse als genoemd in voorbeeld 15, stap B, voorafgaand aan de volgende stap.

25 B. 7-{3-[l-(2-Cyanoethylamino)cyclopropyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihy-drochinoline-3-carbonzuur

O O o O

0H Kir ^ FY\iT OH

30 ' -- A AT NOk 1 027545- 194 7-[3-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclo-propyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure HCl-zout (0,8477 g, 1,93 mmol) werd opgenomen in methanol, én triethylamine (0,40 ml) werd toegevoegd.

5 Aan het reactiemengsel werd acrylonitril (1 ml) toegevoegd, en er werd geschud. Na 12 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd, opgenomen in dichloormethaan en werd 2 N HCl/ether toegevoegd tot troebeling optrad. Het ontstane neerslag werd verzameld 10 door filtratie en gewassen met diethylether, hetgeen 647 mg titelverbinding als het HCl-zout (opbrengst: 67%) achterliet.

MS (APCI+): m/z = 455 (M+H).

15 Koppelingsvoorbeeld 17

Bereiding van 7-(3-aminomethylpyrrolidine-l-yl)-1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- carbonzuur

O O

A

25 A. 7-[3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidine-1- yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochino-line-3-carbonzure difluorboronaatester i

O O O O

30 ΐΡΤίΓ °BF2 Et3N lTYlf°BF2

F'VV BooHN^pNH CHaCN

1027545- 195

Het pyrrolidine (0,496 g, 2,48 mmol) en het 6-desfluorchinolon (WO 9914214, 1999) (0,682 g, 2,10 mmol) werden opgenomen in acetonitril, en triethylamine (1,5 ml) 5 werd toegevoegd. Na 18 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd, hetgeen 752 mg titelverbinding (opbrengst: 69%) achterliet.

MS (APCI+): m/z = 506 (M+H).

10 B. 7-[3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidine-1- yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochino-1Ine-3-carbonzuur

0 O O O

1 EtoH l 7-[3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidine-1-20 yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboronaatester (0,747 g, 1,48 mmol) werd öpgenomen in ethanol (50 ml), en triethylamine (1,00 ml) werd toegevoegd. De ontstane oplossing werd verhit tot 80°C. Na 20 uur liet men het reactiemengsel afkoelen tot 25 kamertemperatuur en werd geconcentreerd. De onzuivere olie werd opgenomen in dichloormethaan en gewassen met ammoniumchloride. De organische vloeistoffen werden gedroogd en geconcentreerd, hetgeen 544 mg titelverbinding (opbrengst: 80%) achterliet.

30 MS (APCI+): m/z = 458 (M+H).

C. 7-(3-Aminomethylpyrrolidine-l-yl)-l~cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 1 027545.’ 196 o o o o

TVV'OH OH

II i 2N HCI/ether II J IJ

ch CIj

5 ^^-Vo l A

7“[3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidine-1-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (0,101 g, 0,219 mmol) werd opgenomen in 10 dichloormethaan, en 2N HCI/ether werd toegevoegd tot troebeling optrad. Het ontstane neerslag werd verzameld door filtratie en gewassen met diethylether, hetgeen 55 mg titelverbinding als het HCl-zout (opbrengst: 70%) achterliet.

15 MS (APCI+): m/z = 358 (M+H).

D. 7-{3-[(2-Cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-1-cyclopropyl-8-methoxy~4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 20 || o o

jTYjj OH nc^ jrrYV

O 1 MeOH * /-nCKIj

Μβ Δ E«3N NC^NH Me"° A

25 7-(3-Aminomethylpyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure HCl-zout (0,923 g, 2,35 mmol) werd opgenomen in methanol, en 30 triethylamine (0,5 ml) werd toëgevoegd. Aan het reactiemengsel werd acrylonitril (2 ml) toegevoegd; Na 24 uur werd de oplossing geconcentreerd, het residu opgenomen in dichloormethaan en werd 2 N HCI/ether toegevoegd tot 1 027545- 197 troebeling optrad. Het ontstane neerslag werd verzameld door filtratie en gewassen met diethylether, hetgeen .863 mg titelverbinding als het HCl-zout (opbrengst: 75%) achterliet.

5 MS (APCI+): m/z = 411 (M+H).

Koppelingsvoorbeeld 18

Bereiding van 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-10 dihydrochinolinë-3-carbonzuur

O O

15 Μβ A

A. 7-[3-(l-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrro-lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-20 l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur

Me. Me p 9 f „ .Vy 0 0 YVV^·';

Me ^ LANH ^ Μθ A

Aan een oplossing van (2-cyano-l-pyrrolidine-3-yl-30 ethyl)carbaminezure tert-butylester (l:l-mengsel van diastereomeren) (256 mg, 1,07 mmol) en l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (280 mg, 0,86 mmolj in acetonitril (10 ml) werd 1027545- 198 .

triethylamine (433 mg, 4,3 mmol) toegevoegd en de oplossing gedurende 3 dagen verhit tot 80°C. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd. Aan het residu werden ethanol (8 ml) en triethylamine (433. mg, 4,3 mmol) 5 toegevoegd, en het mengsel werd gedurende 5 uur verhit tot 80°C. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in chloroform (50 ml), gewassen met verzadigde ammoniumchloride in water (50 ml), gedroogd met MgSC>4 en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere 10 materiaal werd gezuiverd door chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 0 tot 8% methanol in dichloormethaan gedurende 1 uur, hetgeen 100 mg titelverbinding (opbrengst: 23%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 499 (M+H).

15 B. 7-[3-(l“Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine~l-yl]-1- cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino-ine-3-carbonzuur

MVMe o O

20 Me o 0 o k, NHz . ï I HCl/EtOH X 1 | f \ Γ FrYi“——

^ «· A

Μβλ

Aan een oplossing van 7-[3-(1-tert-butoxy- 25 carbonylamino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-, cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (100 mg, 0,20 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd een 10 gew.% oplossing van HC1 in ethanol (0,5 ml) toegevoegd en de oplossing gedurende 18 uur. geroerd bij 30 kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Van de gele, vaste stof werd in ethylacetaat en dichloormethaan een slurrie gemaakt, de vaste stof verzameld door filtratie onder vacuüm en gespoeld met 1 02 75 45- 199 ethylacetaat. De heldergele, vaste stof werd onder vacuüm gedroogd, hetgeen 44 mg titelverbinding als het hydrochloridezout (85% oorspronkelijke stof, opbrengst: 47%) gaf.

5 MS (APCI+): m/z = 399 (M+H).

Koppelingsvoorbeeld 19

Bereiding van 9-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-8-f luor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa--3a-aza-10 fenaleen-5-carbonzuur oo N. NH2 1 Ι,ν^Ρν^ A. 9-[3-(l-tert-Butoxycarbonylamino-2“cyanoethyl)- pyrrolidine-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro- 6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzuur

20 Me M

.Me O O F Me-^o

O Me JC O O

vyy^

UN T^V

^ °'^>Me 25 Aan een oplossing van (2-cyano-l-pyrrolidine-3- ylethyl)carbaminezure tert-butylester (270 mg, 1,13 mmol) en 8,9-difluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenaleen-5-carbonzuur (313 mg, 0,95 mmol) in acetonitril (8 ml) werd triethylamine (481 mg, 4,75 mmol) toegevoegd 30 en de oplossing gedurende 17 uur verhit tot 50°C. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd. Aan het residu werden ethanol (4 ml), dioxaan (4 ml) en triethylamine (481 mg, 4,75 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 1027545- 200 gedurende 4,5 uur verhit tot 80°C. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in chloroform (50 ml), gewassen met verzadigde ammoniumchloride in water (50 ml), gedroogd met MgSO« en 5 in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere product werd op een kolom met 40 g silicagel gebracht, waarbij werd geëlueerd met 0 tot 8% methanol in dichloormethaan gedurende 1 uur, hetgeen 227 mg titelverbinding (opbrengst: 48%) gaf.

10 MS (APCI+): m/z = 501 (M+H).

B. 9- [3- (l-Amiiïo-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl] -8-fluor- 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzuur 15

Me v Me

Me^>o y o o o o

VrY" HCUEt0>:LN0!lFTYy 0H

ΤΝΝ/γνΝ> ΐΥΎΎ 20 0ν/^Μβ 0ν^Μβ

Aan een oplossing van 9-[3-(1-tert- butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen- 25 5-carbonzuur (225 mg, 0,45 mmol) in dichloormethaan (8 ml) werd een 10 gew.% oplossing van HC1 in ethanol (1 ml) toegevoegd en de oplossing gedurende 5 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Van de gele, vaste stof werd in 30 methyleenchloride en ethylacetaat een slurrie gemaakt, de vaste stof verzameld door. filtratie onder vacuüm en gespoeld met ethylacetaat. De heldergele, vaste stof werd onder vacuüm gedroogd, hetgeen 177 mg titelverbinding als 102 75 45- 201 het hydrochloridezout (88% oorspronkelijke verbinding, opbrengst: 87%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 401 (M+H).

5 Koppelingsvoorbeeld 20

Bereiding van 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 10 0 0

M NH2 FwJIX

B i Γ 0H

Me'° A

15 A. 7-[3-(l-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)pyrro-lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur M(yMe o o F n Me-^o

20 F ' ï Γ JL O O

χγγ 0 F "*^JX^TeMe EtaN->

F I 1 + L^NH

MeT Δ . ^ ^ J) ï 25 Aan een oplossing, van (2-cyano-l-pyrrolidine-3- ylethyl)carbaminezure tert-butylester (63 mg, 0,26 mmol) en l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzure difluorboronaatester (86 mg, 0,25 mmol) in acetonitril (5 ml) werd triethylamine (127 mg, 30 1,25 mmol) toegevoegd en de oplossing gedurende 22 uur verhit tot 50°C. De oplossing werd in vacuüm . geconcentreerd. Aan het residu, werden ethanol (5 ml) en triethylamine (127 mg, 1,25 mmol) toegevoegd en het 1027545.

202 mengsel gedurende 6 uur verhit tot 80°C. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in chloroform (50 ml), gewassen met verzadigde ammoniumchlpride. in water (50 ml), gedroogd met MgS04 en 5 in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere product werd gezuiverd over een kolom met 10 g silicagel, waarbij werd geëlueerd met 0 tot 8% methanol in dichloormethaan gedurende 1 uur, hetgeen 39 mg titelverbinding (opbrengst: 30%) gaf.

10 MS (APCI+): m/z = 515 (M+H).

B. 7-[3-(l-Amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1- cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochino-line-3-carbonzuur

15 o O

we 1 ? ? ^ p fyyV°h

' 0H

M0X° ^

Μθ"° A

20 Aan een oplossing van 7-[3-(1-têrt- butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl.) pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur (39 mg, 0,08 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd een 10 gew.% oplossing van HC1 in ethanol (0,5 ml) 25 toegevoegd en de oplossing gedurende 30 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Van de gele, vaste stof werd in ethylacetaat en dichloormethaan een slurrie gemaakt, de vaste stof verzameld door filtratie onder vacuüm en gespoeld met 30 ethylacetaat. De heldergele, vaste stof werd onder vacuüm gedroogd, hetgeen 19 mg titelverbinding als het hydrochloridezout (85% oorspronkelijke verbinding, opbrengst: 51%) gaf.

1 027545·? 203 MS (APCI+): m/z = 415 (M+H).

Koppelingsvoorbeeld 21 Bereiding van (+) -natrium-7-[3- (l-amino-2-5 isocyanoethyl)azetidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carboxylaat

O O

F0Na+

H2NV^ON

io J Me λ nct .

A. (+)-l-Cyclopropyl-6-fluor-{3-[2-isocyano-l-(2,2,2- trifluoracetylamino)ethyl]azetidine-l-yl}-Ö-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 15

O

.11 HN^CF3

i A A P O O

‘-NHHCI O^Af ΥΥΥόΠ N Ί T ^ DMSO, DIPEA, 80 C T λ-.AA.J

PAAJ '----

0 . T Γ 2. Et3N, EtOH, koken ander Γ Me A

2 0 . , Me A 51% terug, NC/ Δ vloeiing

Een oplossing van l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-25 4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboraatester (230 mg, 0, 703 mmol) , .. N- [l-azetidine-3-yl) -2-cyanoethyl] - 2,2,2-trifluoraceetamidehydrochloride (326 mg, 1,27 mmol) en diisopropylethylamine (0,613 ml, 3,52 mmol) in dimethylsulfoxide (3 ml) werd gedurende 12 uur verhit tot 30 80°C. Men liet de oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en deze werd verdund met ethanol (15 ml), en vervolgens werd triethylamine (0,687 ml, 4,93 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd vervolgens gedurende 3,5 uur 1 02 7545- 204 verhit onder terugvloeiing. . Het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk. Het aldus verkregen residu werd opgelost in dichloormethaan (100 ml) en de ontstane oplossing gewassen met verzadigde ammonium-5 chloride in water (20 ml) . De lagen werden gescheiden en de organische laag werd . gedroogd (magnesiumsulfaat) , gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Het , ontstane gele residu werd opgelost in ethylacetaat (5 ml). Na enkele minuten bij omgevingstemperatuur begon enige 10 neerslag. Hexanen (1 ml) werd langzaam toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door langzame toevoeging van dichloormethaan (1 ml) en vervolgens hexanen (3 ml), hetgeen 171 mg (51%) titelverbinding opleverde.

LC/MS (APCI) (M+l): m/z = 481,2.

15 B. (+)-Natritun-7-[3-(l-amino-2-isocyanoethyl)azetidine-l“yl]“l~cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carboxylaat 20 ff j? j? F 1.1 oy^F YY|

LÏ MeOH, HjO, 70 C

NC^ ΒΛ% nc^ 25 Verzadigde natriumcarbonaat in water (3 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van l-cyclopropyl-6-fluor-7-{3-[2-isocyano-l-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]azeti-dine-l-yl)-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbon-. zuur (134 mg, 0,279 mmol) in een mengsel van 30 methanol: water (5 ml: 2,5 ml). Het mengsel werd vervolgens gedurende 5 uur verhit tot 70°C, De methanol werd vervolgens verwijderd onder verminderde druk, hetgeen een oplossing gaf. De ontstane oplossing werd vervolgens 1 027545.

205 rechtstreeks op een omgekeerde-fase-kolom gebracht en gezuiverd door medium pressure liquid chromatography, waarbij . werd geëlueerd met een . gradiënt van waterracetonitril (99:1 tot 50:50), hetgeen een gele, 5 vaste stof verschafte. De vaste stof werd opgelost in de minimale hoeveelheid water en gevriesdroogd, hetgeen 73 mg <64%) titelverbinding verschafte.

LC/MS (APCI) (M+l): m/z = 385,2.

10 Koppelingsvoorbeeld 22

Bereiding van 9-[3- (2-r-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo- 2.3- dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzuur 15

Mev 9 9 Ν^^ργχίΥν°Η °^*Μθ 20 .

A. 9-{3-[1-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-2- cyanoethyl]pyrrolidine-l-yl}-8-fluor-3-methyl-6-oxo- 2.3- dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzuur 25 o o p ^ Jl JL O Me Me">0

Fp(/X ,<V· vA*™ °^Μβ I>.

°'— ' 30

Aan een oplossing van (2-cyano-l-pyrrolidine-3-yl-ethyl)methylcarbaminezure . tert-butylester (372 mg, 1,47 1027545.

206 mmol) en 8,9-difluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzure difluorboraatester (411 mg, 1,25 mmol) in acetonitril (15 ml) werd triethylamine (632 mg, 6,25.mmol) toegevoegd en de oplossing gedurende 24 uur.

5 verhit tot 50 °C. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in ethanol (8 ml) en dioxaan (8 ml), en gedurende 5 uur verhit tot 80°C. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in chloroform (50 ml), gewassen met verz.

10 ammoni.umchloride aq. (50 ml), gedroogd met MgS04 en in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere product werd op een kolom met 40 g silicagel gebracht, waarbij werd geëlueerd met 0 tot 6% methanol in dichloormethaan gedurende 1 uur, hetgeen 528 mg 9-{3-[1-(tert-butoxycarbonylmethylamino)-2- 15 cyanoethyl]pyrrolidine-l-yl}-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenaleen-5-carbonzuur als het hydrochloridezout (opbrengst: 82%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 515 (M+H).

20 B . 9-[3-(2-Cyano-i-methylaiainoethyl)pyrrolidine-l-yl]-8- fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenaleen-5-carbonzure hydrochloridezout l>e 25 0 0 ^ «1 κΛ*ργ0ΛΗ — O^Aute °^Me 30

Aan een oplossing van 9-{3-[l-(tert-butoxycarbonyl-methyla.mino)-2-cyanoethyl]pyrrolidine-l-yl}-8-fluor-3-methyl-.6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenaleen-5- 1 02 7545- 207 carbonzure hydrochloridezout (143 mg, 0,28 inmol) in dichloormethaan (10 ml) werd 4 N HC1 in dioxaan (1 ml) toegevoegd en de oplossing gedurende 16 uur geroerd bij .·. kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm 5 verwijderd. Van de gele, vaste stof wérd in.

dichloormethaan en ethylacetaat een slurrie gemaakt, de vaste stof verzameld door filtratie onder, vacuüm, gespoeld met ethylacetaat en gedroogd onder hoogvacuüm (ca. 0,5 Torr) gedurende de. nacht, hetgeen 109 mg titelverbinding 10 als het hydrochloridezout (opbrengst: 95%) gaf* MS (APCI+): m/z = 415 (M+H).

Koppelingsvoorbeeld 23 Bereiding van 7-[3(R)-(2-cyano-l(S)-15 methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor- 8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 9 0

20 N

0H

Me"° '' 25 A. 7-{3-[l-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-2-cyano-ethyl]pyrrolidine-1-yl}-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxó-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 1027545.

30 208

O O F

fyWs°'b'f f'VS Me, Me

Me"0 Δ MeA6> ..f- ν π «** A ' 5 ^or'W’ °^y lartnppr B2 '

Aan een oplossing van (2-cyano-l-pyrrolidine-3-ylethyDmethylcarbaminezure tert-butylester (isomeer B2) 10 (345 mg, 1,36 mmol) en l-cyclopropyl-6,7-difluor-8- methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluor-boraatester (377 mg, 1,10 mmol) in acetonitril (8 ml) werd triethylamine (557 mg, 5,50 mmol) toegevoegd en de oplossing gedurende 4 uur verhit tot 50ÖC. De oplossing 15 werd in vacuüm geconcentreerd. Aan het residu werden ethanol (10 ml) en triethylamine (557 mg, 5,50 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 4 uur verhit tot 80°C. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgenomen in chloroform (50 ml), gewassen met 20 vérzadigde ammoniumchloride in water (50 ml), gedroogd met MgSOi en. in vacuüm geconcentreerd. Het onzuivere product werd op een kolom met 40 g silicagel gebracht, waarbij werd geëlueerd met 0 tot 6% methanol in dichlo.ormethaan gedurende 1 uur, hetgeen 459 mg titelverbinding 25 (opbrengst: 79%) gaf.

MS (APCI+): m/z =529 (M+H).

B. 7-[3-(2-Cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-<ühydrochino-30 line-3-carbonzuur 1 027545 j 209

Mfoe ? ï O O ·ΗΝ'Μθ FyVl'On Μβ'' Δ

Me''0 Δ 5 Aan een oplossing van 7-{3-[1-(tert-butoxycarbonyl- methylamino) -2-cyanoethyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl- 6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzüur (459 mg, 0,87 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd een 4 M oplossing van HC1 in dioxaan (2,2 ml) toegevoegd en de 10 oplossing gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Van de gele, vaste stof werd. in ethylacetaat en dichloormethaan een slurrie gemaakt, de vaste stof verzameld door filtratie onder vacuüm en gespoeld met ethylacetaat. De heldergele, 15 vaste stof werd onder vacuüm gedroogd, hetgeen 458 mg . titelverbinding als het hydrochloridezout (80% oorspronkelijke verbinding, opbrengst 98%) gaf.

MS (APCI+): m/z = 429 (M+H).

20 Koppelingsvoorbeeld 24

Bereiding van 7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine- 1-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 25 0 0

o o FV^Yll OH

MeOH /—NH , 0H Λ η/~Ό NC-^ 30 7-(3-Aminomethylpyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-öxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (J. Med. Chem., 1993, 36, 871-882) (0,098 g, 0,232 mmol) 1 027545- •210 .

werd opgenomen in methanol (12 ml), en acrylonitril (0,016 ml) werd toegevoegd. Na 2 dagen werd de oplossing geconcentreerd, hetgeen 100 mg titelverbinding (opbrengst: 98%) achterliet.

5 MS (APCI+) : m/z = 429 (M+H) ...

Koppelingsvoorbeeld 25 Bereiding van. 7-{3-[1-(2- cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-10 fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur

O O

f /νΛΛη FY5ir0H

YYY 0H NC^ Me

15 Me ^KIA^A J -- V-ΑϊΟΓ V

HTTl MeOH /-nhvJ^o λ

A EtjN NcV

7-[3-(l-Aminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cylopropyl-6-20 fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (WO 9209596ΑΓ, 1992) (0,4011 g, 1,03 mmol) werd opgenomeh in methanol (50 ml). Aan de ontstane oplossing werd triethylamine (0,14 ml) toegevoegd om in situ de vrije basé te verkrijgen. Aan het reactiemengsel werd 25 vervolgens acrylonitril (0,1 ml) toegevoegd. Nog een equivalent triethylamine (0,15 ml) en acrylonitril (0,1 ml) werd toegevoegd. Na nog 12 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd. Het onzuivere product werd gechromatografeerd (gradiënt van 2-15% isopropanol/ 30 dichloormethaan), hetgeen 101 mg PF-00646714-00 (opbrengst: 22%) opleverde.

MS (APCI+): m/z = 443 (M+H).

1 02 75 45-’ 211

Koppelingsvoorbeeld 26

Bereiding van 7-{3-t(2“cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-1-y1}-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 5 0 0

FYYj 0H

rNHVu>0 Λ 10 NC—' Μθ A. 7- [3- (tert-Butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor^8-methoxy-4-oxo-l,4-15 dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboraatester o o

o o f ^ JL JL

p _ Jl Jl Me ..O c*ki || OBF2 -W JUKOT .

2 0 μ.'0 A %{*· Δ /-Me

Me

Aan l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzure difluorboraatester (0,280 g, 25 0,816 nrniol) en (R)-pyrrolidine-3-ylmethylcarbaminezure tert-butylester (0,321 g, 1,60 mmol) werd triethylamine (0,45 ml) toegevoegd en het geheel werd opgenomen in acetonitril (3 ml) . Na 24 uur werd de oplossing geconcentreerd, hetgeen 276 mg titelverbinding (opbrengst: 30 90%) achterliet.

MS (APCI+): m/z = 524 (M+H).

1 027545.

212 B. 7-[3-(tert-ButoxycarbonylaminomethylJpyrrolidine-l-yl] -l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur

Sr

55 °c 'A

10 7-[3-(tert-Butoxycarbonylaminömethyl)pyrrolidine-1-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzure difluorboraatester (0,274 g, 0,523 15 mmol) werd opgenomen in ethanol (5· ml), en triethylamine (0,4 mij werd toegevoegd. De ontstane rode oplossing werd verhit tot 55 °C. Na 16 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd, hetgeen 231 mg titelverbinding (opbrengst: 92%) achterliet.

20 MS (APCI+): m/z =476 (M+H).

C. 7-(3-Aminomethylpyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-f luor-8“methoxy-'4-oxO”l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzwur 25 O O o o FïW™ FlVVA° o 2NHCI/Ether

0^.ΝίΓΛ^»·'0 A . CHz<% A

Me

Me 30 7-[3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)pyrrolidine-1-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (0,198 g, 0,416 mmol) werd 1 027545.

213 opgenomen in dichloormethaan (5 ml) , en 2 N HCl/ether (3 ml) werd toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 2 uur geroerd. Het oplosmiddel werd afgeschonken, hetgeen 147 mg titelverbinding (opbrengst: 93%) opleverde.

5 MS (APCI+): m/z =376 (M+H).

D. 7-{3-[(2-Cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-f luor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochi.no-line-3-carbonzuur

iO

o o o o FYYi oh fyW^oh

15 ^ He0H A

Et3N

7-(3-Aminomethylpyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-20 fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3~carbonzuur (0,1995 g, 0,471 mmolj werd opgenomen in methanol (25 ml), en .triethylamine (0,07 ml) werd toegevoegd, hetgeen de vrije base bezorgde. Aan het reactiemengsel werd vervolgens aicrylonitril (0,05 ml) toegevoegd. Na 20 uur 25 werd het reactiemengsel geconcentreerd, hetgeen 162 mg titelverbinding (opbrengst: 80%) achterliet.

MS (APCI+): m/z = 429 (M+H).

Koppelingsvoorbeeld 27 30 Bereiding van 7-[l-(2-cyanoethylamino)--5-azaspiro[2,4]-hept-5-yl]-l-cyclopropyl-e-fluor-e-methoxy-^-oxo-l^-dihydrochinoline-S-carbonzxiur 1027545, 214

0 0 0 0 h2V 0H NC^ NC-/~T .W°H

5 Ι^Υϊ 1μ3ΪηΓ )>ΟνΛΑ 1 ' Μθ"° Λ Et3N 'μθ'0 Λ 7-(l-Amino-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur 10 (Europese octrooiaanvrage EP 550016A1, 1993) (0,140 g, 0,361 mmol) werd opgenomen in methanol (3 ml), en triethylamine (0,5 ml) werd toegevoegd. Na 5 minuten werd acrylonitril (0,1 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd. Na 12 uur werd hét reactiemengsel geconcentreerd. Het 15 onzuivere product werd gechromatografeerd (1—10% methanol/dichloormethaan), hetgeen 102 mg titelverbinding (opbrengst: 61%) opleverde.

MS (APCI+): m/z = 441 (M+H).

20 Koppelingsvoorbeeld 28

Bereiding van 7“[1_(2-cyanoethylamino)-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur

25 O O O O

vvy- · fyyj °h

^«/1 :¾. A

30 1 02 7545.

'215 7-(3-Aminomethylpyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-flüor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (J. Medf Chem., 1993, 36, 871-882) (0,1510 g, 0,400 inmol) werd opgenomen in methanol (1 ml) in een flesje dat .. 5 geschikt was voor een magnetron, en 2-buteennitril (0,1 ml) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd opnieuw gedurende 25 minuten bij. 160°C in de magnetron gehouden. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door kolomchromatografie (2-1.5% methanol/dichloormethaan) , 10 hetgeen 47 mg titelverbinding (opbrengst: 26%) opleverde.

MS (APCI+): m/z = 443 (M+H)

Koppelingsvoorbeeld 29

Bereiding van 7-[3-(2-cyanoethylamino)pyrrolidine-l-yl]-1-^ 15 cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur 20 S 8 II: J NC^ _ 1 i J ΗζΝ·~0^ ï Me0H _5N'~Ol ol

A NC^ ^ A

25 7-(3-Aminopyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur (J. Med. Chem., 1993, 36, 871-882) (0,4955 g, 1,37 mmol) werd 30 opgenomen in methanol (50 ml). Aan de ontstane suspensie : werd acrylonitril (0,1 ml) toegevoegd. Na 16 uur werd het reactiemengsel verhit tot 4.0°C en werd een derde equivalent acrylonitril toegevoegd. Na. 20 uur werd het 10275 45- 216 reactiemengsel geconcentreerd, hetgeen 550 mg titelverbinding (opbrengst: 95%) opleverde.

MS (APCI+): m/z = 415 (M+H).

5 C. Farmaceutische preparaten

Het volgende licht typische farmaceutische doseervormen toe die een verbinding met de formule I ("verbinding van de uitvinding") bevatten, voor therapeutisch of profylactisch gebruik bij menselijke 10 personen.

(i) Tablet______ mg/capsule "Verbinding van de uitvinding" 25,0

Lactose 50,0 15 Maïszetmeel (voor mengsel) 10,0

Maïszetmeel (pasta) 10,0

Magnesiumstearaat (1%) 3,0 300,0 • 20 · . i 1027545- 217 '·.·

De verbinding van de onderhavige uitvinding, lactose en maïszetmeel (voor een mengsel) worden gelijkmatig gemengd. Maïszetmeel (voor een pasta) wordt gesuspendeerd in 200 ml water en onder roeren verhit, zodat een pasta 5 wordt gevormd. De pasta wordt gebruikt voor het granuleren van de gemengde poeders. De natte granules laat men een handzeef nr. 8 passeren en deze worden gedroogd bij 80°C. De droge granules krijgen 1% magnésiumstearaat als smeermiddel toegevoegd en worden samengeperst tot een 10 tablet. Dergelijke tabletten kunnen aan een menselijke persoon een tot vier maal daags worden toegediend voor behandeling- van pathogene bacteriële infecties.

(ii) Tablet _______mq/capsule 15 "Verbinding van de uitvinding" 10,0

Colloïdale siliciumdioxide .1,5

Lactose 465,5

Pregegelatineerd zetmeel 120,0

Magnésiumstearaat (1%) 3,0 20 · ' - · - - _ 600,0 (iii) _Bereiding voor orale oplossing_Hoeveelheid .

"Verbinding van de uitvinding" 400 mg 25 Sorbitoloplossing (70% N.F.) 40 ml

Natriumbenzoaat 20 mg

Saccharine 5 mg

Kersengeur- en smaakstof . 20 mg

Gedestilleerd water q.s. 100 ml 30

De sorbitoloplossing wordt toegevoegd aan 40 ml .gedestilleerd water en de verbinding van de onderhavige uitvinding daarin opgelost. Saccharine, natriumbenzoaat, geur- en smaakstof en kleurstof worden toegevoegd en 35 opgelost. Het volume wordt op 100 ml gebracht met gedestilleerd water. Elke milliliter siroop bevat 4 mg verbinding van de onderhavige uitvinding.

1027545- 218 (iv) Parenterale oplossing

In een oplossing van 700 ml propyleenglycol en 200 ml water voor injectie wordt 20 g vari een verbinding van de 5 onderhavige uitvinding gesuspendeerd. Nadat de suspensie is voltooid wordt de pH op 6,5 gebracht met IN zoutzuur, en het volume op 1000 ml-gebracht met water voor injectie. Hét preparaat wordt gesteriliseerd, in ampullen van 5,0 ml gebracht die elk 2,0 ml bevatten, en gesloten onder 10 stikstof.

(v) Injectie 1 (1 mg/ml)_ Hoeveelheid "Verbinding van de uitvinding" 1,0

Dibasische natriumfosfaat 12,0 15 Monobasische natriumfosfaat 0,7

Natriumchloride 4,5 N natriumhydroxideoplossing q.s.

(pH op 7,0-7,5 geregeld)

Water voor injectie q.s. ad 1 ml 20 (vi) Injectie 2 (10 mg/ml)___Hoeveelheid "Verbinding van de uitvinding" 10,0

Dibasische natriumfosfaat 1,1

Monobasische natriumfosfaat 0,3 25 Polyethyleenglycol 400 200,0 N zoutzuur q.s.

(pH op 7,.0-7,5 geregeld)

Water voor injectie q.s. ad 1 ml 30 (vii) Injectie 2 (10 mg/ml) _ Hoeveelheid "Verbinding van de uitvinding" 20,0

Oliezuur 10,0

Trichloormonofluormethaan 5.000,0 35 Dichloorfluormethaan 10.000,0 .. Dichloortetrafluorethaan 5.000,0 1027545.

219

Alle octrooischriften en octrooidocumenten worden hierin opgenomen door verwijzing alsof deze afzonderlijk zijn opgenomèn door verwijzing. De onderhavige uitvinding, de wijze en de werkwijze voor het maken en gebruiken ervan 5 worden nu in dergelijke volledige, duidelijke, beknopte en nauwkeurige bewoordingen beschreven, dat een deskundige op het gebied waarop deze betrekking hebben, in staat wordt gesteld om het geheel te maken en gebruiken. Het zal duidelijk zijn dat het voorgaande voorkeursuitvoerings-10 vormen van de onderhavige uitvinding beschrijft en dat daarin modificaties kunnen worden aangebracht zonder af te wijken van de geest of strekking van de onderhavige uitvinding als vermeld in de conclusies. Voor het met name aanduiden en duidelijk aanspraak maken op de onderhavige 15 materie die als uitvinding wordt beschouwd, besluiten de volgende conclusies deze beschrijving.

1027545-

Claims (15)

00. O O O ^4'sy^^ÏT^^NV^>'R ^'V^5^fr^^SNrx^N‘R ^4'V^-^i^^sV^S'R Jl T jj m2 jl T IJ -2 || T || h2 Α’^γ^ΝΓ A'^Y^N·^ CIN^yF %<M Me"0 n<YF H2N^Y HjN'^Y h2n^Y F F F O ° nh2 o o Γο o "tïj ‘’!"ώτ,! w 112 /«V :*Yr A ijTF hV yY Me' Yt AvJ u m^V Η2Ν^ητ h2n τ h2n T h F , F 1027545- 0. Me O O 0 0 χΧ J * Y ij * Trlr 2 \ A'"<^''^N AV^N^NT A'^hTV \ rr' ór’ rr’ 1 . ï . .τ , 9. o o nh2 o o ïó^ yxf* w-2 ü'^f^'VT Α^Ύ'Ν^ J^Y¥ Cl Cl Jk^F 10. sJ v f . f , T 9. o O Me O O Rz "xxY^2 ^xlxY^2 A-^T^N A’^Y^N^ A'Y'N ' Me''0 A^F Me"0 ^N"F F ’ F . 2 ^ .. nh2 o o 20 Τβ u u o o ,JLA J 2 "‘XiCj R’ R‘XTVl'B! AMe'° Xfr A A-'YNr L J “'A , Os,* of Y

1. Verbinding met de formule I: 5 r3 o 9 *"S i .

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin X is C of N, Ri is (Ci-C6) cycloalkyl en halogeen (Ci-C6) cycloalkyl, 25 aryl of heteroaryl, R3 is H of NH2, R4 is H of halogeen, Rs is halogeen, methyl, trifluormethyl, methoxy, fluormethoxy, difluormethoxy of trifluormethoxy wanneer X 30 is C.

3. Verbinding volgens conclusie 2, waarin X is C of N, Ri is cyclopropyl of fluorcyclopropyl, R3 is H of NH2,

35. R« is H of. F, R5 is halogeen, methyl of methoxy. 1 027545-

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Ri, Ra en R5 de volgende structuren zijn, en waarin R2 is OH, OBF2 of 0 (Ci-C6) alkyl, R4 is H of F en A'is ^ Ba/Rb , . 10 0 0 S Ü 9 j? "XX; Bï W α Δ μ ΛΙ , “Δ 1027545- O O NHa o O NH2 O O TTT Rz TTT Rz. YTT 2 A'^N^N A’^Y^N^ A’^Y^N A m„'° A Cl A »· » * 0 0 0 0 Me 0 O j Π II T y 2 li T iT Hz ii ι ir a.AAn^ Α'/γνΝ^ Α,'^γ>Κ A cp3A °MeA .·_» * » O O O O O O ^V^V^Ar ITT ** TTT 2 ITT A'^T^N A'^Y^N α A «o^0 A “* A. F . F F , O 0 NH2 0 O NH2 o o ^<'sr^-^r^^sS^^S'R ^NV^"^YxX^V'V^S'R 11 aT iT li ίΓ II - z li τΓ ιΓ Hz A’T^N^N^ Α'^γ^Ντ . A'T^Y^N^ K. . --° K . °K . y U 0 0 Me O O I ^ΥίΗ * ^γ^γίΙνΑ^ A' ^ N A,'^Y?^N^ ’ λ <**k 0MeA ! F , , :

5 I f of samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn vormen en Rj en Rk elk onafhankelijk zijn H, methyl, ethyl, 10 fluormethyl, difluormethyl, trifluorethyl, cyclopropyl, fenyl, isoxazolyl, carboxymethyl, carboxyethyl of o '^NHMe r of samengenomen met de koolstoffen waar- 15 aan deze gebonden zijn ^ vormen.

5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin z O, 1 of 2 is wanneer q 2 of 3 is, of z 1 of 2 is wanneer q O, 1, 2 of 3 is, Ra en Rb elk onafhankelijk zijn H, methyl, ethyl, fluor, fluormethyl, trifluormethyl, fluorethyl, methoxy, 30 MeO-N, of samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een cyclopropylring vormen, R' , R", R"' en R"" elk onafhankelijk zijn H, fluor, methyl, ethyl, fluormethyl, fluorethyl, fenyl, benzyl of methoxy,

35 Rc en Rd elk onafhankelijk zijn H, methyl of ethyl, Re en Rf elk onafhankelijk zijn H, methyl of ethyl, 1027545. Rg en Rh elk onafhankelijk zijn H, methyl, ethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluorethyl, cyclopropyl, fenyl, isoxazolyl, carboxymethyl, carboxyethyl of

5. O of 1 is en R2c is H, (Ci-Ce)alkyl, 0(Ci-C6)alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, 10 aryl, heteroring, heteroaryl of

15 X —(CHRja)]—Y ' waarin —(CHRaJu-O-JL-ORab of ** R2a, R2b en Q de hierboven gegeven betekenis hebben, en h en j elk onafhankelijk gehele getallen van 0 20 tot en met 10 zijn, en Y is OH, OPO(OHj2, 0P0(0(Ci-C6) )2, Of NR2dR2e, waarin R2d en R2e elk onafhankelijk zijn H, (Ci-C6) alkyl of (C3-C7) cycloalkyl, 25 · "tiJ/"0 0—1,29 waarin g 0 of 1 is, R2f en R2f' elk onafhankelijk zijn Η, (Οι-Οβ)alkyl, aryl of heteroaryl, of samengenomen met de koolstof 30 waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vórmen en . (C!-C6) alkyl, 35 (C3-C7) cycloalkyl, aryl, . heteroring of 1 027545 - heteroaryl, Re en Rf elk onafhankelijk zijn H, Ci-Cg alkyl, halogeenalkyl, halogeen, of Re en Rf. samengenomen met de koolstof waaraan deze 5 gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, Rg en Rh elk onafhankelijk zijn H, Ci-Cö alkyl, halogeenalkyl, of samengenomen met de 10 . koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen en Rj en R)c elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Cg) alkyl, halogeenalkyl, (Ci-Ce) alkyl-NRcRd, (Ci-15 Ρβ) alkyl-ORc, ary.1, heteroaryl, heteroring, ..O-. (CrC6)alkyl—2-¾ ^ waarin z is 0 of NRC, of Rj en Rk samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 20 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen.

5 VA in "* «» of B «v R' geen -0{Ci-C6)alkyl is,, en waarin het bindingspunt aanduidt, Rc en Rd elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Ce) alkylnitril, 10 O II —P-OH ·.. O» , O —P-QiCTCeJalkyl 15 0(Cn-C6)alkyl (Ci-C6)alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, heteroaryl,

20 S02-(Ci-C6) alkyl, S02~aryl, S02-heteroaryl, o o-^-QRa, ^ waarin g een geheel 25 getal van 1 tot met 10 is, Q de hierboven gegeven betekenis heeft, en R2a en R2a' elk onafhankelijk zijn H of (Ci-C6) alkyl, of samengenomen . met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6- 30 tallige gesubstitueerde of. ongesubsti tueerde ring vormen, en R2b is (Ci-Cê) alkyl, aryl of heteroaryl, o o (CRjaR^Og—O—p—(OHh q£ (CR2aR2a,)g O P (0(C-)-C6)alkyl)j^ 35 waarin R2a en R2a* de. . hierboven gegeven betekenis hebben, 1027545- O \ttjp waarin het bindingspunt aanduidt,

6. Verbinding volgens conclusie 1, waarin A is 20 , en z 0, 1 of 2 is, die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: Βχ>- tl Me ^ "13»- b~o~ tv Btv Etxv a~tv Fsc^-y 'xv FtC“- Fs0X> %>- tx>. 1027545- waarin “'www'” het bindingspunt aanduidt, of A is r vy)z 5 ^qRb of , waarin z 0, 1 of 2 is en q 0, 1, 2 of 3 is, die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 10 'co- ct>~ BrXy F>clx>- .15 waarin «ivwv” het bindingspunt aanduidt.

7. Verbinding volgens conclusie 6 of 7, waarin B is v. v·. Re^R. Rc NC^V-N- NCX^ of V Rc Of R, R, / en wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: NC—\ NC-v NC v NCk/v^.^%, \—N—N— '—N— ^-^^N . H ; Me , Et , H j γ NC---NC^^A, ncv^-nX, NCv^n^ Me , Η , Η , H 1027545· /*> v y O . NC^NA, nc-^,A ncv^nJs nc^^nJ^ s H".' :' H · H · H · ; Me Me NC^,A νο^νΛ, νο^νΛ, η , Me > Et Me Me \ 7 \ “7 10 nc^-n^ ncv^nX> nc^nX ncv^nX, Et , Η , H , Me ' F F p I j r °V0R NCV^NX1 Nty^^Xj NC^S. ’JL^ R= H, (CrC6)alkyl H H , H

15 O^NHR NC^^s.^ ^«.(Ci-C^ikyl nh2 NHMe H NCy/U- 7 * · * * / OMe OMe nc^nX, „ nc^nX, 20. en Me waarin “'ww» het bindingspunt aanduidt. ^ . . ^

8. Verbinding volgens conclusie 6, waarin ^ Rb 25 wordt gekozen-uit de groep die bestaat uit: 1 027545- ^-<>-«Γ<>- "Τ!Γχ>- ; V*e Me Me RHN'v-v Me Me /—ν RHN RHN-X λ> -Ο- -fy-'iyT^y "n'V RHN V V'C"' FjC^> """Λο- rOP* :--¾. . /=Ν V Υ R~>rV^k RHN'^sr^\M_ Μβ RHN -C- 1 MS Me MeO HV F ieF T RHN i>RHN o~ rhn^n- rhn un~ rhnJ3^ ~2>”\y 3>J> >· Cll Me RHN^ ^ Me EtO. ,o H2N^0 Me nlJkl ~^>~V 7> Me RHN^S-Λ X/- 102 75 45- " 233 waarin R is CH2CH2CN en waarin “vwa.» het bindingspunt aanduidt. 5

9. Verbinding volgens conclusie 6, waarin ^‘Rb wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: B R ' Me R I 10. r y R· τ v Ηΐΐ>- "θ'1"* S R Τ Me 15 ^"C-x «Λ>.^ 1 Λ>. r r * ? ïr^ -^J>- ~V A A 25 waarin R is CH2CN en waarin “'Άλλ.» het bindingspunt aanduidt. 30 ri

10. Verbinding volgens conclusie 6, waarin b 35 *V^)n of B“" *—(-kiftte. wordt gekozen uit de groep die. bestaat uit: 1027545- RHNL RHN. NHR RHN V Y RHNv / CC- CX)*" ‘O1- <C“- '5 F RHN RHN RHN rhn^Qmw fF>ÖCnw 0θ*~ 10 waarin R is CH2CH2CN en waarin λ,» het bindingspunt aanduidt.

10 R5 R1 * of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: X is N of C, met dien verstande, dat wanneer X is N, R5 in die positie ontbreekt,

15 Ri is (Ci—β) alkyl, halogeen (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, halogeen (C3-C6) cycloalkyl,. heteroring, 20 aryl, heteroaryl en CH2 (C3-C6) cycloalkyl, R2 is OH, OBF2, 25 . 0(C!-C6) alkyl, O(C3-C6) cycloalkyl, O O—(CHR2a)m_0 " OR2b ^ waarin m een geheel getal van 1 tot en met 10 is, Q is O 30 of NH of N(Ci~C6) alkyl, of ontbreekt, en RZa. . is H . of (Οχ-Οβ) alkyl en R2b is (Ci-C6) alkyl, aryl of heteroaryl, 1027545- 0-(CHR2e)n—Y f waarin R2a de hierboven gegeven betekenis heeft, n een geheel getal van 2 tot en met 10 is, Y is OH of NR2cR2d/ waarin R2c en R2d elk 5 onafhankelijk zijn H, (Ci-C6) alkyl of (C3- C6) cycloalkyl of NR2a, waarin R2a de hierboven gegeven betekenis heeft, 10 /h o\ ΛΝΛγ(0Η,,2«)ρ-Υ1·Η R /\, 'e ” ‘ *·' R2® , waarin het ' bindingspunt aanduidt, 2a dë hierboven gegeven betekenis heeft, R2e en R2e' elk .15 onafhankelijk zijn H of (Ci-C6) alkyl, Of samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, e een geheel getal van 1 tot en met 20 10 is, p een geheel getal van 2 tot en met 10 is, en Xi en Yi elk onafhankelijk zijn NH of O, R3, R4 en Rs elk onafhankelijk zijn H, OH, 25 halogeen, NRyRz, waarin Ry en Rz elk onafhankelijk zijn H of . (Ci-Ce-alkyl), .·;·’ (Ci-C6) alkyl, halogeen (Οχ-Οβ) alkyl, 30 .. 0(Ci-C6) alkyl, O(Ci—Cö )halogeenalkyl, nitril, 1027545- Ri en R5 samengenomen met de koolstoffen waaraan deze gebonden zijn een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen 5 die 0, 1 of' 2 heteroatomen bevat die. worden gekozen uit O, S, SO, SO2 of NRX, waarin Rx is H of (Ci-Cö) alkyl. en A is Ra Rb , _ Rb of , waarin z 0, 1 of 2 is en q 0, 1, 2 of 3 is, Ra en Rb elk onafhankelijk zijn H, (Ci-Cö) alkyl, (Ci-CöJalkoxy, halogeen (Ci-C6) alkyl, halogeen, of Ra .15 en Rb samengenomen met de koolstof waaraan deze gebonden zijn C=0,. C=NO(Ci-C6)alkyl of een 3-, 4-, 5- of 6-tallige gesubstitueerde of ongesubstitueerde ring vormen, R', R", R'" en R"" elk onafhankelijk zijn H, 20 (Ci-C6) alkyl, -O (Ci-Cö) alkyl, halogeen (Ci-Ce) alkyl, aryl of heteroaryl, 25 en B is Bc'n^ R, Re , R0> ^Rk NCTC 1 Re Rl Rc rV· ot 5r

35. R, . 1 02 7545 - met dien verstande, dat wanneer B is

11. Verbinding volgens conclusie 6, waarin - a&.· γ* ~,M"b of rWRb wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 20 f^HN-Γ ^ RcHNYR R%! ReHNY^ RcHN-<R πυ cb"· 0> <C"~ · ου RjHN'Y'R RcHN-^-R 25 waarin Rc is H of (C1-C6) alkyl, R. is CH2CN en waarin “'νΛΛΛ'” het bindingspunt aanduidt.

12. Verbinding volgens conclusie 1, welke een 30 verbinding met de formules II/ III, IV, V of VI is: 35 1027545. • ·. - ' I Ra O O -c-K ÏxW*;·. Ra Rb π ^ R3 O O 'τΓ · Rs R, 10 *\Λ***^R*> "*"1 Rg CN m r3 o o v» :·ΉΑ n, I ,

20 R3 O 9 :'SS?^ » r3 o o 25 Β4νΐΧΧΒ2 ryV)* r5 ri R.«, wRb VI

13. Verbinding, welke is: (1) 7-[3-(2-cyanoethylamino)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclo- propyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[3-(2-cyanoethylaïnino) pyrrolidine-l-yl]-1-cyclo-35 propyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 1 027545- 7-[3-[ (2-cy.anoethyl)methylamino] pyrrolidine-l-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 7-{3-[(2-cyanoethyl)methylamino]pyrrolidine-l-yl}-1-5 cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, (5) 7.-.[3-(2-cyanoethylamino)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopro- pyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-{3-[(2-cyanoethyl)methylamino]pyrrolidine-l-yl}-Ι-ΙΟ cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-{3-[(2-cyanoethyl)methylamino]pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbon-zuur, 15 9-[3-(2-cyanoethylamino)cyclopentyl]-8-fluor-3- methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbjon-zuur, 9-{3-[(2-cyanoethyl)methylamino]cyclopentyl}-8-fluor- 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-20 carbonzuur, (10) 7-(3-[(2-cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methöxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 7-{3R-[(2-cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-l-25 cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, *7-{3-[ (2-cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 30 7-(3-{((2-cyanoethyl)methylamino]methyl)pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-(3-{[(2-cyanoethyl)methylamino]methylJpyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-35 chinoline-3-carbonzuur, 1027545- (15) 7—{3—[1-(2-cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur,- . . 7-{3-[1-(2-cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl}-1-5 cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-(3-{1-[(2-cyanoethyl)methylamino]ethyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-. chinoline-3-carbonzuur, 10 7-(3—{1—[(2-cyanoethyl)methylamino]ethyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-[3-[(2-cyano-l-methylethylamino)methyl]pyrrolidine- l-yl }-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-15 .chinolirie-3-carbonzuur, (20) 7-{3-[(2-cyano-l-methylethylamino)methyl]pyrrolidine- l-yl) -l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]-3-methylpyrrolidine-20 l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, . 7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]-3-methylpyrrolidine- l-yl}-l-cyclopropyl-6-flupr-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 25 7-(3-{ [ ^-cyanoethylJmethylaminoJmethyU-S-methyl- pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-(3-{[(2-cyanoethyl)methylamino]methyl}-3-methyl-pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-30 1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, . (25) 7-{3-[l-(2-cyanoethylamino)cyclopropyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-{3-[1-(2-cyanoethylamino)cyclopropyl]pyrrolidine-1-35 yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino-line-3-carbonzuur, 1027545- . 7-(3-{l-[(2-cyanoethyl)methylamino]cyclopropyl}pyrro-lidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chirioline-3-carbonzuur, 7-(3-{1-[(2-cyanoethyl)methylamino]cyclopropyl}pyrro-5 lidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-{3-[2-acetylamino-l-(2-cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl } -l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 10 (30) 7-{3-[2-acetylamino-l-(2-cyanoethylamino)ethyl]pyrro- lidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluór-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3~carbonzuur, 7-(3-{2-acetylainino-l-[(2-cyanoethyl)methylamino]-ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-15 oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-(3-{2-acetylamino-l-[(2-cyanoethyl)methylamino]-ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur,. 7-{3-[(2-cyanoethylaraino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-l-20 cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, / 7-i3-[(2-cyanoethylamino)methyl]pyrrolidine-l-yl}-1-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-carbon-zuur, 25 (35) 7-(3-{[(2-cyanoethyl)methylamino]methyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 7-(3-([(2-cyanoethyl)mëthylamino]methyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-30 carbonzuur, 7-(3-[l-(2-cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbon-zuur, 7-(3-[1-(2-cyanoethylamino)ethyl]pyrrolidine-l-yl}-l-35 cyclopröpyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 1027545. 7-(3—{1-[(2-cyanoethyl)methylamino]ethyl}pyrrolidine- 1-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, (40) 7-(3-{1-[(2-cyanoethyl)methylamino]ethylJpyrrolidine-5 1-yl)-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3- carbonzuur, 7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]-3-methylpyrrolidine- 1-yl}-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 10 7-{3-[(2-cyanoethylamino) methyl ]-3-methylpyrrc>lidine- l-yl}-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-(3-([(2-cyanoethyl)methylamino]methyl}-3-methyl-pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-15 dihydrochinoline-3-carbonzuur 7-(3-{[(2-cyanoethyl)methylamino]methyl}-3-methyl-pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihy-drochinoline-3-carbonzuur, (45) 7 —{3—[1-(2-cyanoethylamino)cyclopropyl]pyrrolidine-1-20 yl}-l-cylopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-(3-[1-(2-cyanoethylamino)cyclopropyl]pyrrolidine-1-yl}-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 25 7-(3-{1-[(2-cyanoethyl)methylamino]cyclopropyl}pyrro- lidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-(3-[2-acetylamino-l-(2-cyanoethylamino)ethyl]pyrro-lidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-30 chinoline-3-carbonzuur, 7-(3-[2-acetylamino-l-(2-cyanoethylamino)ethyl]pyrro-lidine-l-yl}-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochi-noline-3-carbonzuur, (50) 7-(3-(2-acetylamino-l-[(2-cyanoethyl)methylamino]-35 ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 1027545- _____:_____!___' _i 7-(3-{2-acetylamino-l-[(2-cyanoethyl)methylamino]-ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[1-(2-cyanoethylamino)-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-1-5 cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 7-[1-(2-cyanoethylamino)-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 10 7-{3-[1-(2-cyanoethylamino)propyl]azetidine-l-yl}-l- cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, (55) 7-{3-[1-(2-cyanoethylamino)propyl]azetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-15 carbonzuur, 7-(3 —{1—[(2-cyanoethyl)methylamino]propyl}azetidine- l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-(3 —{1—((2-cyanoethyl)methylamino]propyl}azetidine-20 1-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro- chirioline-3-carbonzuur, .7-(3-[1-(2-cyanoethylamino)cyclopropyl]azetidine-l-yl }-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chiholine-3-carbonzuur, 25 7-{3- [l- (-2-cyanoethylamino) cyclopropyl] azetidine-l- yl }-l-cyclopropyi-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, (60) 7-(3-{l-[(2-cyanoethyl)methylamino]cyclopropyl}-azetidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-30. dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-(3-{1-[(2-cyanoethyl)methylamino]cyclopropyl}-azetidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-(3-{1-[(2-cyanoethyl)ethylamino]cyclopropyl}-35 pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 1 027545- 7—(3—{1—[(2-cyanoethyl)ethylamino]cyclopropyl}pyrro-lidine-l-yl)-l-cyclopropyl-6-flupr-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-(3-{2-acetylamino~l-[(2-cyanóethyl)ethylamino]-5 ethyl)pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, (65) 7-(3-{2-acetylamino-l-[(2-cyanoethyl)ethylamino]-ethyl}pyrrolidine-l-yl)-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 10 natrium-7-{3-[1-(2-cyanoethylamino)propyl]azetidine- 1-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carboxylaat, natrium-7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]-3-methyl-azetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-15 dihydrochinoline-3-carboxylaat, 7-{3-[(1-(2-cyanoethylamino)cyclopropyl]azetidine-1-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, .7-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]-3-ethylazetidine-l-20 yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, (70)7-{3-’[(2-cyanoethylamino).methyl]-3-ethylazetidine-l-yl}-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino-line-3-carbonzuur, 25 9-{3-[(2-cyanoethylamino)methyl]cyclopentyl}-8-fluor- 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-. carbonzuur, 9- (3— { [(2-cyanoéthyl)methylamino]methyl}cyclopentyl)- 8-fluor-3-methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-30 fenaleen-5-carbónzuur, 9-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-8-fluor- 3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen-5-carbonzuur, 9-[3-(R)-(2-cyano-l-(S)-methylaminoethyl)pyrrolidine-35 1-yl]-8-fluor-3-(S)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a- azafenaleen-5-carbonzuur, 1 027545- 242 . (75) 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclo-propyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclo-propyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridine-3-carbon-5 zuur, 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-Ι-ΙΟ cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolihe-3-carbonzuur, 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclo-propyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, (80) 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclo-15 propyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 5-amino-7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]- l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinpline-3-carbonzuur, (82) 5-amino-7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-20 l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-car-bonzuur, 7-[3-(l-amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)pyrrolidine- l-yl] -l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 25 7-[3-(l-amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)pyrrolidine- l-yl] -l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, (85) 7-[3-(l-amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)pyrrolidine- l-yl] -l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-30 3-carbonzuur, 7-[3-(l-amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl)pyrrolidine- l-yl] -l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinoline-3-. carbonzuur, 5-amino-7-[3-(l-amino-2-cyano-2/2-dimethylethyl)-35 pyrrolidine-l-yl]-l-cyclópropyl-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinöline-3-carbonzuur, 1 027545- ' 243 ' 5-amino-7-[3- (l-amino-2-cyano-2,2-dimethylethyl) -pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[3-(l-amino-2-cyanoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-5 cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-• carbonzuur, (90) 7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 10 (91) 9-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-8- fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenaleen- 5-carbonzuur, 9-[3(R)-(2-cyano-l(S)-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl] -8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-15 fenaleen-5-carbonzuur, 7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridine-3-carbonzuur,: 7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-20 cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, (95) 7-[3(R)-(2-cyano-l(S)-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl] -l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-öxo-l, 4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 25 7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1- cyclopropyl-6-fluór-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-30 carbonzuur, 7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-l-yl]-1-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbon-zuur, 5-amino-7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrrolidine-35 1-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-carbonzuur, 1027545. (100) 5-amino-7-[3-(2-cyano-l-methylaminoethyl)pyrro- lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-[3-(2-cyano-2,2-dimethyl-l-mèthylaminoethyl)pyrro-5 lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[3-(2-cyano-2,2-dimethyl-l-methylaminoethyl)pyrro-lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 10 7-[3-(2-cyano-2,2-dimethyl-l-methylaminoethyl)pyrro- lidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-ca:rbonzuur, .7-[3-(2-cyano-2,2-dinmethyl-l-methylaminoethyl)-pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-15 dihydrochinoline-3-carbonzuur, (105) 5-amino-7-[3-(2-cyano-2,2-dimethyl-l-methylami- noethyl) pyrrolidine-l-yl] -l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-1, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 5-amino-7-[3-(2-cyano-2,2-dimethyl-l-methylamino-20 ethyl)pyrrolidine-l-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[4-(2-cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-rool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, .25 7-[4-(2-cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr- rool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydroohinoline-3-carbonzuur, 7-[4-(2-cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]pyr-: rool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochino-30 line-3-carbonzuur, (11.0) 7-[4-(2-cyanoethylamino) hexahydrocyclopenta [c]- pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-[4-(l-amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]-35 pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydr.ochinoline-3-carbon zuur, 1027545- 7-[4-(l-amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[4-(l-amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]- 5. pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-[4-(l-amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 10 (115) 7-[3a-(2-cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]- pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-flüor-8-methyl-4-oxo-l,4-. dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[3a-(2-cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l, 4-15 . dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[3a-(2-cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-[3a-(2-cyanoethylamino)hexahydrocyclopenta[c]-20 pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinoline-3-carbonzuur, 7-[3a-(l-amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuurf 25 (120) 7-[3a-(l-amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta- [c]pyrrool-2-yl]^l-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-1/4-dihydrochinoline-3-carbonzuur, 7-[3a-(l-amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta[c]-pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-30 chinoline-3-carbonzuur of (122) 7-[3a-(l-amino-2-cyanoethyl)hexahydrocyclopenta- [c]pyrrool-2-yl]-l-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxo-l, 4-dihydrochinoline-3-carbonzuur.

14. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding met de 35 formule I, II, III, IV, V of VI gemengd met een . farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) verdunningsmiddel, drager of excipiënt omvat. 1027545-

15. Werkwijze voor het behandelen van een bacteriële infectie bij een zoogdier, die omvat het toedienen aan een . zoogdier dat daaraan de behoefte heeft van een effectieve hoeveelheid van de verbinding met de formule I, II, III, 5 IV, V of VI. 1027545.