MXPA06015169A

MXPA06015169A - Moduladores de androgenos.

Info

Publication number: MXPA06015169A
Application number: MXPA06015169A
Authority: MX
Inventors: Mark Laurence Boys
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2004-07-08
Filing date: 2005-06-27
Publication date: 2007-08-21
Also published as: JP2008505880A; US20100048517A1; US7670613B2; AR049965A1; GT200500187A; NL1029457A1; UY29008A1; NL1029457C2; PE20060379A1; SV2006002169A; TW200605876A; US20060009427A1; WO2006006065A1; PA8639001A1; BRPI0513020A; JP4874965B2; CA2570047C; EP1781598A1; CA2570047A1

Abstract

La presente invencion esta dirigida a una nueva clase de 4-cicloalcoxibenzonitrilos y a su uso como moduladores del receptor de androgerios. Otros aspectos de la invencion estan dirigidos al uso de estos compuestos para disminuir la secrecion de sebo y para estimular el crecimiento capilar.

Description

MODULADORES DE ANDRÓGENOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención está dirigida a una nueva clase de 4-cicloalcoxibenzonitrilos y a su uso como moduladores del receptor de andrógenos. Otros aspectos de la invención están dirigidos al uso de estos compuestos para disminuir la secreción de sebo y para estimular el crecimiento capilar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La alopecia, o calvicie, es un problema común que la ciencia médica aún debe aliviar. Aunque los andrógenos están asociados con el proceso de la calvicie, el mecanismo fisiológico mediante el cual se produce la pérdida de pelo es desconocido. Sin embargo, se sabe que el crecimiento capilar está alterado en individuos afectados de alopecia. El pelo no crece de modo continuo, sino que sufre ciclos de actividad que implican períodos de crecimiento, descanso y desprendimiento. El cuero cabelludo humano contiene, de forma típica, de 100.000 a 350.000 fibras o raquis capilares, que sufren una metamorfosis en tres etapas diferenciadas: (a) durante la fase de crecimiento (anágena), el folículo (es decir, la raíz del pelo) penetra profundamente en la dermis, con las células del folículo dividiéndose con rapidez y diferenciándose en el proceso de sintetizar queratina, el componente predominante del pelo. En los seres humanos que no sufren un proceso de calvicie, esta fase de crecimiento dura de uno a cinco años; (b) la fase de transición (catágena), que está marcada por el cese de la mitosis, y dura de dos a tres semanas; y (c) la fase de reposo (telógena), en donde el pelo se mantiene dentro del cuello cabelludo hasta 12 semanas, hasta que se ve desplazado por un nuevo crecimiento folicular procedente del cuero cabelludo que se encuentra por debajo. En los seres humanos, este ciclo de crecimiento no está sincronizado. Un individuo tendrá miles de folículos en cada una de estas tres fases. Sin embargo, la mayoría de los folículos capilares estarán en la fase anágena. En adultos jóvenes sanos, la razón entre fase anágena a telógena puede ser tan alta como 9 a 1. En individuos con alopecia, esta razón se reduce a un valor tan bajo como 2:1. La alopecia androgénica surge de la activación de una sensibilidad heredada a las hormonas androgénicas en la circulación. Es el tipo más común de alopecia. Afecta a hombres (50%) y mujeres (30%), principalmente de origen caucásico. Se experimentan cambios graduales en el espesor y longitud del raquis capilar a lo largo del tiempo y según se envejece, en algunos de forma prematura. El pelo terminal se convierte gradualmente en cabello velloso, incoloro, delgado y corto. Como consecuencia, los hombres en la veintena y las mujeres en la treintena y cuarentena empiezan a notar que su cabello se hace más fino y corto. En los hombres, la mayor parte de la pérdida de pelo se produce en la coronilla. A las mujeres se les pone el pelo más fino por todo el cuero cabelludo. Como se indicó anteriormente, la razón entre fase anágena a telógena se reduce significativamente, produciendo un menor crecimiento del pelo. El minoxidil, un abridor del canal de potasio, estimula el crecimiento capilar. El minoxidil está disponible en el mercado en EEUU con la marca comercial Rogaine®. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de la acción del minoxidil, su impacto sobre el ciclo del crecimiento capilar está bien documentado. El minoxidil estimula el crecimiento del folículo capilar y aumenta el periodo de tiempo en el que el folículo capilar se encuentra en la fase anágena (es decir, aumenta la razón entre fase anágena a telógena).

Aunque el minoxidil estimula el credimiento capilar, la eficacia cosmética de este crecimiento puede variar mucho. Por ejemplo, Roenigk indica los resultados de un ensayo clínico que implicó a 83 hombres que utilizaron una disolución tópica de minoxidil al 3% durante un periodo de 19 meses. Se produjo un crecimiento capilar en 55% de los sujetos. Sin embargo, sólo 20% de los sujetos consideró que el crecimiento fuera cosméticamente importante (Clin. Res., 33, n° 4, 914A, 1985). Tosti indicó un recrecimiento cosméticamente aceptable en 18,1% de sus sujetos (Dermatológica. 173, n° 3, 136-138, 1986). Por tanto, existe una necesidad en la técnica de compuestos que tengan la capacidad de producir proporciones mayores de crecimiento capilar cosméticamente aceptable en pacientes con alopecia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Según la presente invención, se ha descubierto una nueva clase de 4-cicloalkoxibenzonitrilos. Estos compuestos, sus sales, solvatos y profármacos, pueden representarse mediante la fórmula I a continuación: en donde: a) X1 representa halógeno, ciano, alcoxi C Ce, haloalcoxi o haloalquilo y, b) A representa un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo como se representa a continuación: c) n, m y p representan cada uno independientemente un número entero de 1 a 8, d) el símbolo U indica la presencia opcional de uno o más dobles enlaces carbono-carbono, e) R1, R1 y R2 representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: i) hidrógeno, ii) halógeno, iii) ciano, iv) hidroxi, v) alquilo opcionalmente sustituido, vi) alquenilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, vii) alquinilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, viii) cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido, ix) (cicloalquil(C3-C10))alquilo (C?-C6), en donde los restos alquilo y cicloalquilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos, x) arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, xi) (aril(C6-C10))alquilo (C C6), en donde los restos alquilo y arilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos, xi¡) (CH2)Z-SR3, xiii) (CH2)z-OR3, xiv) (CH2)2-NR3R4, xv) (CH2)z-COOR3, xvi) (CH2)z-CONR3, xvii) (CH2)z-NCOR3, y xviii) (CH2)zOCOR3; f) z representa un número entero de 0 a 6, g) R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (CrCu), alquenilo (C2-C12), alqulnilo (C2-C12), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, y (ar¡l(C6-C 0))alquilo (Ci-Cß), en donde los restos alquilo y arilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos, y; f) R4 representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (d-C12).

Los compuestos de fórmula I son moduladores del receptor de andrógenos. Los compuestos tienen afinidad por el receptor de andrógenos y provocarán un efecto biológico mediante la unión al receptor. De forma típica, los compuestos actuarán como antagonistas. En realizaciones seleccionadas actuarán como agonistas parciales, agonistas totales o agonistas selectivos de tejidos. Como moduladores del receptor de andrógenos, los compuestos pueden utilizarse para tratar o aliviar trastornos asociados con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los ejemplos de estos trastornos para antagonistas incluyen, pero no se limitan a acné, exceso de secreción de sebo, alopecia androgénica, cánceres dependientes de hormonas, como el cáncer de próstata, e hirsutismo. Los compuestos que son agonistas parciales, o agonistas totales, pueden utilizarse para tratar la osteoporosls, hipogonadismo, anemia, o para estimular el aumento de la masa muscular, en especial en enfermedades debilitantes. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos, en una cantidad eficaz para modular la activación del receptor de andrógenos. En otra realización, la invención está dirigida a un artículo de manufactura que contiene al menos uno de los compuestos envasados para la distribución al menor, junto con instrucciones que aconsejan al consumidor cómo utilizar el compuesto para aliviar un trastorno asociado con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Otra realización está dirigida al uso de un compuesto como agente de diagnóstico para detectar la activación inapropiada del receptor de andrógenos. En otra realización, los compuestos se utilizan por vía tópica para inducir y/o estimular el crecimiento capilar y/o para frenar la pérdidad de pelo. Los compuestos también se pueden utilizar por vía tópica en el tratamiento del exceso de sebo y/o acné. En otra realización, los compuestos pueden utilizarse en ganado, como ganado vacuno, cerdos, pollos, pescados, etc. Los compuestos aumentarán la velocidad de crecimiento, y mejorarán la razón entre carne magra a grasa en los animales, y mejorarán la eficacia del pienso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los encabezamientos en este documento sólo se están utilizando para su comprensión por parte del lector. No deben considerarse limitantes de la invención o las reivindicaciones de ninguna manera.

Definiciones y ejemplos Tal como se utilizan a lo largo de esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos a continuación, a menos que se indique de forma específica lo contrario. El plural y el singular deben tratarse como intercambiables, distintos de la indicación del número: a. "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor o bromo. b. "alquilo Ci-Cß" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. c. "alquilo C C6 opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. Este grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, en donde hasta 6 átomos de hidrógeno están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y NR3R4, en donde R3 y R4 son como se definió anteriormente. d. "alquilo C?-C12 opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, hexilo, octilo, decilo, etc. Este grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, en donde hasta 8 átomos de hidrógeno están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y NR3R4, en donde R3 y R4 son como se definió anteriormente. e. "alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, y uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1,4-butadienilo, 1-hexenilo, 1 ,3-octadienilo y similares. Este grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido, en donde hasta 8 átomos de hidrógeno están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano y NR3R\ en donde R3 y R4 son como se definió anteriormente. f. "alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinllo, propinilo, butinilo, octinilo y similares. Este grupo alquinílo puede estar opcionalmente sustituido, en donde hasta 8 átomos de hidrógeno están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, haloalquilo, tiol, ciano y -NR3R4, en donde R3 y R4 son como se definió anteriormente. g. "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en donde al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno (es decir, haloalquilo C C6). Los ejemplos de haloalquilos adecuados Incluyen clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-cloroetilo, 5-fluorohexilo, 3-difluoroisopropilo, 3-cloroisobutilo, etc. h. "alquilo (C^Ca) sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metilo o etilo, en donde al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno (es decir, por ejemplo, trifluorometilo, diclorometilo, etc.). i. "alcoxi (d-CaJsustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metoxi o etoxi, en donde al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno (es decir, por ejemplo, trifluorometoxi, difluorometoxi, etc.). j. "alcoxi Ci-Ce" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc. k. "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en donde al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno (es decir, haloalcoxi C Cß). Los ejemplos de haloalcoxi adecuados incluyen clorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-fluoro-2-cloroetoxi, 5-fluorohexoxi, 3-difluoroisopropoxi, 3-cloroisobutoxi, etc. I. "arilo (C6-C10)" opcionalmente sustituido significa un hidrocarburo aromático cíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Este resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes que no son hidrógeno, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), alquilo (C?-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C?-C2) sustituido con uno o más halógenos, SR5 y NRSR6. R5 y R6 representan cada uno independientemente alquilo C C6 o hidrógeno. Estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar colocados en cualquier posición del anillo que esté químicamente permitida. m. "cicloalquílo (C3-C10)" opcionalmente sustituido se refiere a un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado, en donde cada resto cíclico tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo y similares. Este grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, en donde hasta 4 átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (d-Ce), alcoxi (C Cß), alquilo (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C?-C2) sustituido con uno o más halógenos, SR5 y NR5R6, en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente. n. "andrógeno" se refiere a la testosterona y sus precursores y metabolitos, y andrógenos 5-alfa-reducidos, incluyendo, pero sin limitarse a dihidrotestosterona. Andrógeno se refiere a los andrógenos de los testículos, glándulas suprarrenales y ovarios, así como todas las formas de andrógenos naturales, sintéticos y sustituidos o modificados. o. "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en mamíferos. p. "sales" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables y a sales adecuadas para su uso en procesos industriales, como la preparación del compuesto. q. "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" o "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables", dependiendo de la estructura real del compuesto. r. "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" se pretende aplicar a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxica de los compuestos básicos representados por la fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que formas sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y sales de metales ácidos como biortofosfato de sodio y bisulfato de potasio. Los ácido orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácidos mono-, di- y tricarboxilícos. Los ejemplos de estos ácidos son, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinnámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluensulfónico, y ácidos sulfónicos como ácido metansulfónico y 2-hidroxietansulfónico. Estas sales pueden existir de forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos, y comparadas con sus formas de base libre demuestran, en general, unos mayores puntos de fusión. s. "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" se pretende aplicar a cualquier sal de adición de bases orgánicas o inorgánicas no tóxica de los compuestos representados por la fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalino-térreo como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco y aminas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, y picolina. t. "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman con rapidez in vivo para producir el compuesto de origen de las anteriores fórmulas, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Un análisis a fondo se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambos como referencia. u. "compuesto de fórmula I", "compuestos de la invención", y "compuestos" se utilizan de modo intercambiable a lo largo de la solicitud y deben tratarse como sinónimos. v. "paciente" se refiere a animales de sangre caliente como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés, macacos de cola corta y seres humanos. w. "tratar" se refiere a la capacidad de los compuestos para aliviar, mejorar o frenar la progresión de la enfermedad (o trastorno) del paciente o cualquier daño tisular asociado con la enfermedad. x. "ganado" se refiere a animales adecuados para el consumo de carne por los seres humanos. Los ejemplos incluyen cerdos, ganado vacuno, pollos, pescados, pavos, conejos, etc. y. "isómero" significa "estereoisómero" e "isómero geométrico" como se define a continuación. z. "estereisómero" significa compuestos que poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereómeras, enantiómeras y epiméricas, así como sus racematos y mezclas. aa. "isómero geométrico" significa compuestos que pueden existir en forma cis, trans, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), así como sus mezclas.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos, existiendo, por tanto, como dos o más formas estereoisómeras. La presente invención incluye todos los estereoisómeros e isómeros geométricos individuales de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención. Los compuestos también pueden existir en uno o más estados cristalinos, es decir, polimorfos, o pueden existir como sólidos amorfos. Todas estas formas están incluidas por las reivindicaciones. Todos los compuestos de fórmula I contienen un anillo fenilo. Para ejemplificar aún más la invención a continuación se muestra el sistema de numeración para este anillo y su patrón de sustitución: La posición 1 de este anillo de fenilo está sustituida con un resto ciano como se indica arriba. La posición 4 está sustituida con un átomo de oxígeno que forma un resto éter. El anillo de fenilo está también sustituido, como se indica por X1, en la posición 2 ó 3 con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi (C Cß), un resto haloalcoxi o un resto haloalquilo. De forma típica, será un resto halógeno o haloalquilo colocado en la posición 2. De forma más típica será trifluorometilo colocado en la posición 2 del anillo de fenilo. Todos los compuestos de fórmula I contienen un resto cicloalquilo o cicloalquenilo, como se representa por A en la fórmula I (indicado en lo sucesivo de forma colectiva como "cicloalquilo"). Este resto cicloalquilo puede contener un único anillo como se representa por el anillo (i). Este anillo puede contener de 3 a 10 átomos de carbono (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononanilo o ciclodecilo). Hasta 6 átomos de hidrógeno de este resto cicloalquilo pueden estar sustituidos por uno de los sustituyentes listados anteriormente para R1, R1' o R2 (si está químicamente permitido). Estos sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Pueden estar colocados en el mismo átomo de carbono o en átomos de carbono diferentes. Uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden introducirse en este anillo cicloalquilo transformándolo, con ello, en un anillo cicloalquenilo. El número de dobles enlaces permitidos varía con el tamaño del anillo y nunca estarán en una cantidad suficiente como para introducir aromaticidad en el anillo. Por ejemplo, un anillo ciciohexilo puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces carbono-carbono; mientras que un anillo ciclopentilo puede contener sólo un doble enlace carbono-carbono. Los dobles enlaces pueden estar colocados en cualquier posición del anillo (que esté químicamente permitida). A también puede representar uno de los anillos bicíclicos representados arriba. Los anillos pueden estar en spiro (compartiendo un átomo común, véase el anillo ii), condensados (compartiendo un enlace común, véase el anillo iii) o conectados con un puente (véase el anillo iv). Cada anillo individual puede contener de 3 a 10 átomos de carbono (es decir, de ciclopropilo a ciclodecilo, como se describió anteriormente). El número de átomos de carbono en cada anillo puede ser el mismo o puede diferir. Hasta 6 átomos de hidrógeno de cada anillo individual pueden estar sustituidos con uno de los sustituyentes listados anteriormente para R1, Rr y R2 (si están químicamente permitidos), como se describió inmediatamente arriba. Cada uno de estos anillos puede contener uno o más dobles enlaces carbono-carbono, como se describió inmediatamente arriba. Las realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de fórmula I, en donde: i) X1 es cloro o trifluorometilo, y está colocado en la posición 2 del anillo de fenilo, y A es como se definió anteriormente; ii) X1 es cloro o trifluorometilo, y está colocado en la posición 2 del anillo de fenilo, A está representado por el anillo (i), n y R1 son como se definió anteriormente; iii) X1 es cloro o trifluorometilo, y está colocado en la posición 2 del anillo de fenilo, A es ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, y R1 es como se definió anteriormente; iv) X1 es cloro o trifluorometilo, y está colocado en la posición 2 del anillo de fenilo, A está representado por ciclopentilo o ciciohexilo, y R1 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo d-C^, alquenilo C C12, hidroxi, y alcoxi d-Cß. v) X1 es cloro, y está colocado en la posición 2 del anillo de fenilo, A está representado por ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, y R1 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, ciano, metilo, etilo y metoxi. vi) X1 es metoxi, y está colocado en la posición 2 del anillo de fenilo, A está representado por ciclobutílo, ciclopentilo o ciciohexilo, y R1 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, ciano, metilo, etilo y metoxi. vii) X1 es trifluorometllo, y está colocado en la posición 2 del anillo de fenilo, A está representado por ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, y R1 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, ciano, metilo, etilo y metoxi.

Los ejemplos más específicos de los compuestos representados por la fórmula incluyen: i) 4-(5-hidroxi-5-metil-biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilox¡)-2-trifluorometilbenzonitrilo; ii) 4-(2-metilciclopentiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; iii) 4-ciclohexiloxi-2-trifluorometilbenzonitrilo; iv) 4-(1-alilciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; v) 4-cicloheptilox¡-2-tr¡fluorometilbenzonitrilo; vi) 4-(2,3-dimet¡lc¡clohex¡loxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; vii) 4-(2-etilciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; viii) 4-(2-metilciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzon¡trilo; ix) 4-ciclopentiloxi-2-trifluorometllbenzonitrilo; x) 4-(2,6-dimet¡lciclohex¡loxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; xi) 4-(5-isopropenil-2-metilciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; xii) 4-(5-isopropenil-2-metilc¡clohex¡loxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; xiii) 4-(2-cianociclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; xiv) 4-(3-metoxic¡clohexilox¡)-2-trifluorometilbenzonitrilo; xv) 4-(3-metilciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; xvi) 4-ciclobutiloxi-2-trifluorometilbenzonitrilo; xvii) 2-cloro-4-(5-hidroxi-5-metil-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)benzon¡trilo; xviii) 2-cloro-4-(2,3-dimetilciclohexiloxi)benzonitrilo; xix) 4-( 1 -butilciclopentiloxi)-2-clorobenzonitrilo; xx) 2-cloro-4-(2-etilciclohexiloxi)benzonitrilo; xxi) 2-cloro-4-(3-metilciclopentiloxi)benzonitrilo; xxii) 4-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-2-clorobenzonitr¡lo; xxiii) 2-cloro-4-(3-hidroxiciclohexiloxi)benzonitrilo; xxív) 2-cloro-4-(2-etilciclohexiloxi)benzonitrilo; xxv) 2-cloro-4-(2-metilciclohexiloxi)benzonitrilo; xxvi) 2-cloro-4-(2-fenilciclohexiloxi)benzonitrilo; xxvii) 2-cloro-4-(4-metilciclohexiloxi)benzonitrilo; xxviii) 2-cloro-4-(2-metoxiciclopentiloxi)benzonitrilo; xxix) 2-cloro-4-(2-metoxiciclohexiloxi)benzonitrilo; xxx) 4-(2-aliloxiciclopentiloxi)-2-clorobenzonitrilo; xxxí) 3-cloro-4-(2-metoxiciclohexiloxi)benzonitrilo; xxxii) 3-cloro-4-(3,3,5,5-tetramet¡l-c¡clohexil)benzonitr¡lo; xxxiii) 3-cloro-4-cicloheptiloxibenzonitrilo; xxxiv) 2-cloro-4-ciclohexlloxibenzonitrilo; xxxv) 2-cloro-4-ciclopentiloxibenzonitrilo; xxxvi) 2-cloro-4-(2-isopropil-5-metilciclohexíloxi)benzonitrilo; xxxvii) 2-cloro-4-(3-metilclclohexiloxi)benzon¡trilo; xxxviii) 2-cloro-4-(5-isopropenil-2-metilciclohexiloxi)benzonitrilo; xxxíx) 2-cloro-4-(2-cianociclohexiloxi)benzonitrilo; xl) 2-cloro-4-(3,4-dimetilciclohexiloxi)benzonitrilo; xli) 2-cloro-4-(2,3-dimetilciclohexiloxi)benzonitrilo; xlii) 2-cloro-4-(2,6-dimetilcíclohexiloxi)benzonitrilo; xliii) 3-cloro-4-(4-metilciclohexiloxi)benzonitrilo; xliv) 2-cloro-4-(2-fenilciclohexiloxi)benzonitrilo; xlv) 3-cloro-4-(4-metllciclohexiloxi)benzonitrilo; xlvi) 2-cloro-4-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)benzonitrilo; xlvii) 4-(biciclo[2.2.1]hept-2-lloxi)-2-clorobenzonitrilo; xlviii) 3-cloro-4-(2,3-dimetilciclohexiloxi)benzonitrilo; xlix) 2-cloro-4-(3,5-dimetilciclohexiloxi)benzonitrilo; I) 3-cloro-4-(2-metilciclopentiloxi)benzonitrilo; li) 2-cloro-4-(2-metilciclopentiloxi)benzonitrilo; lií) 2-cloro-4-ciclobutiloxibenzonitrilo; liii) 4-(2-etoxiciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonítrilo; liv) 4-(2-metoxiciclohexilox¡)-2-trifluorometilbenzonitrilo; Iv) 2-cloro-4-(3-hidroxiciclohexiloxi)benzonitrilo; y Ivi) 4-(2-aliloxiciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; Ivii) 4-(2-cianoc¡clohex¡loxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo; Iviii) (trans)-(+)-4-(2-cianociclohexiloxi)-2-tr¡fluorometilbenzonitrilo; y, lix) (trans)-(-)-4-(2-c¡anociclohex¡lox¡)-2-trifluorometilbenzonitrilo.

Síntesis Los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando métodos conocidos en la técnica para la preparación de éteres. La atención del lector debe dirigirse a la solicitud de patente europea n° 58932, publicada el 1 de septiembre, 1982, cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia para una descripción de estas reacciones. El esquema I a continuación proporciona un resumen de una de estas técnicas: ESQUEMA Sustitución nucleofilica NaH/0°CenTHF Como se representó anteriormente, uno de los materiales de partida es un alcohol, según se representa por la estructura 1. A debe representar el mismo sustituyente que el deseado en el producto final. Estos alcoholes son conocidos en la técnica. Muchos pueden adquirirse de fuentes comerciales conocidas. Como alternativa, pueden prepararse como se describe en la bibliografía. El otro material de partida es un 4-fluorobenzon ¡trilo como se representa por la estructura 2. X1 debe representar el mismo sustituyente que el deseado en el producto final. Estos benzonitrilos son conocidos en la técnica y pueden sintetizarse como se describe en la solicitud de patente japonesa n° 01097937. La sustitución nucleofílíca representada anteriormente puede realizarse como se conoce en la técnica. El alcohol de estructura 1 se pone en contacto con un ligero exceso de una base, como hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, etc., para producir un ion alcóxido. La reacción se realiza en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte (de forma típica nitrógeno) a una temperatura de aproximadamente 0°C. El alcohol se agita con la base durante un periodo de tiempo que varía de 5 a 60 minutos.

Entonces se añade un equivalente del 4-fluorobenzonitrilo de estructura 2 al medio de reacción y los reactantes se agitan durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el ion alcóxico desplace al flúor del benzonitrilo. Esto tarda, de forma típica, de 30 minutos a 24 horas. De forma típica, se deja que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. El producto deseado de fórmula I puede recuperarse mediante extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Después puede purificarse opcionalmente mediante cromatografía, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica. Como apreciarán los expertos en la técnica, algunos de los métodos útiles para la preparación de estos compuestos, como se analizó anteriormente, pueden requerir la protección de una funcionalidad particular, por ejemplo, para evitar la interferencia de esta funcionalidad en reacciones que se producen en otros sitios dentro de la molécula, o para conservar la integridad de esta funcionalidad. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad la necesidad y el tipo de esta protección, y variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza de la funcionalidad y las condiciones del método de preparación seleccionado. Véase, por ejemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman sales con cationes farmacéuticamente aceptables. Algunos de los compuestos de esta invención son básicos y forman sales con aniones farmacéuticamente aceptables. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y pueden prepararse mediante métodos convencionales, como combinando las entidades acidas y básicas, normalmente en una proporción estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan mediante filtración, mediante precipitación con un no disolvente seguido de filtración, mediante evaporación del disolvente o, en el caso de disoluciones acuosas, mediante liofilización, según sea apropiado. Los compuestos se obtienen en una forma cristalina según procedimientos conocidos en la técnica, como mediante disolución en un(os) disolvente(s) apropiado(s) como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol.

Usos médicos y cosméticos Los compuestos de fórmula I son moduladores del receptor de andrógenos. Pueden utilizarse para aliviar trastornos asociados con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los compuestos que actúan como antagonistas de andrógenos pueden utilizarse para tratar o aliviar cánceres dependientes de hormonas, como carcinomas de próstata, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, hipertricosis, pubertad precoz, prostamegalia, virilización, y síndrome de ovario pollquístico. Los compuestos que actúan como agonistas parciales o agonistas totales pueden utilizarse para tratar o aliviar el hipergonadismo masculino, la disfuncíón sexual masculina (impotencia, esterilidad dispermatogénica masculina), la diferenciación sexual anómala (hermafroditismo masculino), la pubertada retrasada masculina, la infertilidad masculina, la anemia aplásica, la anemia hemolítica, la anemia de células falciformes, la púrpura trombocitopénica idiopática, la mlelofibrosis, la anemia renal, enfermedades debilitantes (inducidas por postoperaciones, tumores malignos, traumatismos, enfermedad renal crónica, quemaduras o SIDA), la mitigación del dolor en el carcinoma terminal de genitales femeninos, el cáncer de mama inoperable, la mastopatía, la endometriosis, la disfunción sexual femenina, la osteoporosis, la curación de heridas y la reparación de tejido muscular. Para mostrar las propiedades terapéuticas descritas anteriormente, los compuestos necesitan administrarse en una cantidad suficiente para modular la activación del receptor de andrógenos. Esta cantidad puede variar dependiendo de la enfermedad/trastorno concreto que se está tratando, la gravedad de la enfermedad/trastorno del paciente, el paciente, el compuesto concreto que se está administrando, la vía de administración, y la presencia de otros estados de enfermedad subyacientes dentro del paciente, etc. Cuando se administran por vía sistémica, los compuestos muestran, de forma típica, su efecto en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg/diarios a aproximadamente 100 mg/kg/diarios para cualquiera de las enfermedades o trastornos listados anteriormente. La administración diaria repetitiva puede ser deseable y variará según los trastornos indicados anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante una diversidad de vías. Pueden administrarse por vía oral. Los compuestos también pueden administrarse por vía parenteral (es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, o intratecal), rectal o tópica. En una realización típica, los compuestos se administran por vía tópica. La administración tópica es especialmente apropiada para el hirsutismo, alopecia, acné y exceso de sebo. La dosis variará pero, como guía general, el compuesto estará presente en un vehículo dermatológicamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 0,01% al 50% en p/p, y de forma más típica de aproximadamente 0,1% al 10% en p/p. La preparación dermatológica se aplicará al área afectada de 1 a 4 veces diarias. "Dermatológicamente aceptable" se refiere a un vehículo que puede aplicarse a la piel o el pelo, y que permite que el fármaco se difunda al sitio de acción. De modo más específico, se refiere al sitio en donde se desea la inhibición de la activación de un receptor de andrógenos. En otra realización, los compuestos se utilizan por vía tópica para aliviar la alopecia, en especial la alopecia androgénica. Los andrógenos tienen un efecto profundo sobre el crecimiento del cabello y la pérdida del cabello. En la mayoría de los sitios del cuerpo, como la piel de la barba y púbica, los andrógenos estimulan el crecimiento capilar prolongando la fase de crecimiento (anágena) del ciclo capilar y aumentando el tamaño del folículo. El crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo no requiere andrógenos pero, paradójicamente, los andrógenos son necesarios para que se produzca la calvicie en el cuero cabelludo en individuos predispuestos genéticamente (alopecia androgénica), en donde se produce una disminución progresiva en la duración de la fase anágena y en el tamaño del folículo capilar. La alopecia androgénica también es habitual en mujeres, en donde se presenta normalmente como una pérdida difusa del cabello, en lugar de mostrar los diseños observados en hombres. Aunque los compuestos se utilizarán, de forma más típica, para aliviar la alopecia androgénica, la invención no está limitada a este trastorno específico. Los compuestos pueden utilizarse para aliviar cualquier tipo de alopecia. Los ejemplos de alopecia no androgénica incluyen alopecia areata, alopecia debida a radioterapia o quimioterapia, alopecia por escaras, alopecia relacionada con el estrés, etc. Como se utiliza en esta solicitud, "alopecia" se refiere a la pérdida de cabello parcial o completa sobre el cuero cabelludo. Por tanto, los compuestos pueden aplicarse por vía tópica al cuero cabelludo y al cabello para prevenir o aliviar la aparición de la calvicie. Además, el compuesto puede aplicarse por vía tópica para inducir o estimular el crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo. En otra realización de la invención, un compuesto de fórmula I se aplica por vía tópica para prevenir el crecimiento de cabello en áreas en las que no se desea dicho crecimiento del cabello. Uno de estos usos será para aliviar el hirsutismo. El hirsutismo es un crecimiento excesivo del cabello en áreas que, de forma típica, no tienen pelo (es decir, la cara femenina). Este crecimiento inapropiado del cabello se produce, de modo más frecuente, en mujeres, y aparece con frecuencia en la menopausia. La administración tópica de los compuestos alivia este trastorno, conduciendo a una reducción o eliminación de este crecimiento capilar inapropiado o indeseado. Los compuestos también pueden utilizarse por vía tópica para disminuir la producción de sebo. El sebo está compuesto de tríglicéricos, esteres de cera, ácidos grasos, esteres de esterol y escualeno. El sebo se produce en las células acinares de las glándulas sebáceas y se acumula a medida que estas células envejecen. En la maduración, las células acinares se lisan, liberando el sebo al conducto luminal de forma que puede depositarse sobre la superficie de la piel. En algunos individuos, se segrega una cantidad excesiva de sebo sobre la piel. Esto puede tener una serie de consecuencias adversas. Puede exacerbar el acné, puesto que el sebo es la principal fuente de alimento del Propionbacterium acnés, el agente causal del acné. Puede provocar que la piel tenga un aspecto grasiento que, de forma típica, se considera cosméticamente poco atractivo. La formación de sebo está regulada por factores del crecimiento y una diversidad de hormonas, incluido el andrógeno. El mecanismo celular y molecular mediante el cual los andrógenes ejercen su influencia sobre las glándulas sebáceas no se ha aclarado por completo. Sin embargo, la experiencia clínica documenta el impacto que tienen los andrógenos sobre la producción de sebo. La producción de sebo aumenta significativamente durante la pubertad, cuando los niveles de andrógenos están en su punto más alto. Se ha demostrado que los antiandrógenos, como la finasterida, disminuyen la secreción de andrógenos. Para más información acerca de la producción de sebo y el papel de los andrógenos en el metabolismo de la piel, véase Moshell et al., Progress in Dermatology, vol. 37, n° 4, dic. 2003. Por tanto, los compuestos de fórmula I inhiben la secreción de sebo y, por tanto, reducen la cantidad de sebo sobre la superficie de la piel. Los compuestos pueden utilizarse para tratar una diversidad de enfermedades dérmicas, como acné o dermatitis seborreica. Además de tratar las enfermedades asociadas con un exceso de producción de sebo, los compuestos también pueden utilizarse pra lograr un efecto cosmético. Algunos consumidores creen que tienen glándulas sebáceas superactivas. Sienten su piel aceitosa y, por tanto, poco atractiva. Estos individuos pueden utilizar los compuestos de fórmula I para disminuir la cantidad de sebo sobre la piel. La disminución de la secreción de sebo alivia las pieles aceitosas en individuos afectados por estos trastornos. En otra realización, los compuestos que actúan como agonistas parciales, o agonistas totales, pueden utilizarse para tratar o aliviar la osteoporosis. La osteoporosis se caracteriza por una pérdida ósea, que resulta de un desequilibrio entre la reabsorción ósea (destrucción) y la formación de hueso, que comienza en la cuarta década y continúa a lo largo de la vida con una velocidad de aproximadamente 1-4% anuales (Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Enq. J. Med.. 338: 736, 1998). En EEUU existen en la actualidad aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables en las vértebras debidas a la osteoporosis. Además, se producen aproximadamente 250.000 fracturas de cadera anuales debidas a la osteoporosis, asociadas con una proporción de mortalidad de 12%-20% en los primeros dos años, mientras que 30% de los pacientes requieren cuidados sanitarios en el hogar después de la fractura y pueden no volver a ser totalmente ambulatorios de nuevo. En mujeres postmenopáusicas, la deficiencia en estrógenos conduce a un aumento de la reabsorción ósea, produciendo una pérdida ósea en las vértebras de aproximadamente 5% anuales, inmediatamente después de la menopausia. Por tanto, un tratamiento/prevención de primera línea de este trastorno es la inhibición de la reabsorción ósea mediante bisfosfonatos, estrógenos, moduladores del receptor del estrógeno selectivos (SERM) y calcitonína. Sin embargo, los inhibidores de la reabsorción ósea no son suficientes para restablecer la masa ósea en pacientes que ya han perdido una cantidad significativa de hueso. El aumento en BMD espinal logrado mediante un tratamiento con bisfosfonato puede alcanzar 11% después de 7 años de tratamiento con alendronato. Además, puesto que la velocidad de recambio óseo se diferencia de un lugar a otro (es mayor en el hueso trabecular de las vértebras que en la corteza de los huesos largos), los inhibidores de la reabsorción ósea son menos eficaces para aumentar el BMD de la cadera y evitar la fractura de cadera. Por tanto, los agentes osteoanabólicos, que aumentan la formación de hueso cortical/periosteal y la masa ósea de los huesos largos, solucionan una necesidad no cubierta en el tratamiento de la osteoporosis, en especial para pacientes con un alto riesgo de fracturas de cadera. Una serie de estudios demuestran que los andrógenos son osteoanabólicos en mujeres y hombres. Se ha demostrado que los esteroides anabólicos, como decanoato de nandrolona o estanozolol, aumentan la masa ósea en mujeres postmenopáusicas. Los efectos beneficiosos de los andrógenos sobre los huesos en la osteoporosis postmenopáusica están bien documentados en estudios recientes que utilizan la administración combinada de testosterona y estrógeno (Hofbauer, et al., Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol.. 140, 271-286, 1999). Por tanto, los compuestos de fórmula I que muestran una actividad agonista, o agonista parcial, pueden utilizarse para tratar o aliviar la osteoporosis, incluyendo la osteoporosis primaria como la osteoporosis senil, postmenopáusica y juvenil, así como la osteoporosis secundaria, como la osteoporosis debida al hipertiroidismo o síndrome de Cushing (debido a un tratamiento con corticosteroides), acromegalia, hipogonadismo, disosteogenesis e hipofosfatasemia. Otras indicaciones relacionadas con los huesos susceptibles de ser tratadas con agonistas de andrógenos incluyen fracturas osteoporóticas, pérdida ósea idiopática infantil, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fracturas óseas, osteotomía, periodontitis o uñero prostético. Los compuestos que actúan como agonistas, o agonistas parciales, también pueden utilizarse para estimular la masa muscular en pacientes que padecen enfermedades debilitantes, como SIDA, cáncer, caquexia, quemaduras, enfermedad renal, etc. Los pacientes que padecen traumatismos, úlceras de decúbito, envejecimiento, etc., también pueden beneficiarse de los efectos anabólicos de los andrógenos.

Coadministración En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula I pueden coadministrarse con otros compuestos para potenciar aún más su actividad, o para minimizar los efectos secundarios potenciales. Por ejemplo, se sabe que los abridores del canal de potasio, como minoxidil, estimulan el crecimiento del cabello e inducen la fase anágena. Los ejemplos de otros abridores del canal de potasio incluyen (3S,4R)-3,4-dih¡dro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano, díaxozida, y P1075 que está desarrollándose en Leo Pharmaceuticals. Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de fórmula I para aliviar la alopecia También se sabe que la hormona tiroidea estimula el crecimiento capilar. También se ha demostrado que las sustituciones de la hormona tiroidea (es decir, tiromiméticos) estimulan el crecimiento capilar. Estos tiromiméticos se han descrito en la bibliografía previamente. La atención del lector debe dirigirse a la solicitud de patente europea n° 1262177, cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia, para obtener un análisis de estos compuestos y su uso para aliviar la alopecia. Un compuesto de interés concreto es la 2-{4-[3-(4-fluorobencil)-4-h¡droxifenoxi]-3,5-dimetilfenil}-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona. Estos compuestos pueden coadminístrarse con los compuestos de fórmula I para aliviar la alopecia Los antiandrógenos pueden actuar a través de una serie de mecanismos diferentes. Por ejemplo, algunos compuestos bloquean la conversión de testosterona a 5-a-dihidrotestosterona, que es responsable del efecto biológico en muchos tejidos. Se ha demostrado que los inhibidores de la 5-alfa-reductasa, como finasterida, estimulan el crecimiento capilar y disminuyen la producción de sebo. La finasterida está disponible en el mercado en Merck con el nombre comercial de Propecia®. Los ejemplos de otros inhibidores de la 5-a-reductasa incluyen dutasterida (Glaxo Smithkiine). Estos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de fórmula I para aliviar la alopecia y/o para disminuir la producción de sebo. También se ha demostrado que los inhibidores de la proteína-quinasa C estimulan el crecimiento capilar e inducen la fase anágena. Se ha demostrado que la calfostina C, que es un inhibidor selectivo de la proteína-quinasa C, induce la fase anágena. También se ha demostrado que otros inhibidores de la proteína-quinasa C selectivos, como hexadecilfosfocolína, cloruro de palmitoil-DL-carnitina, y sulfato de polimixina B inducen la fase anágena [Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., mayo-agosto 2000; 13(3-4): 133-42]. Cualquier inhibidor de proteína-quinasa C puede coadministrarse con un compuesto de fórmula I para aliviar la alopecia. Las inmunofilinas son una familia de proteínas citoplásmicas. Sus ligandos incluyen ciclosporína y FK506. Se derivan de hongos y se desarrollaron en principio por sus potentes propiedades inmunosupresoras. La ciclosporina se une a las proteínas, ciclofilínas, mientras que el FK506 se une a las proteínas de unión a FK (FKBP). Se ha demostrado que todos estos compuestos estimulan el crecimiento capilar e inducen la fase anágena. Cualquier ligando de inmunofilinas puede coadministrarse con un compuesto de fórmula I para aliviar la alopecia.

Los inhibidores de la acil-CoA-colesterol-acil-transferasa (ACAT) se evaluaron inícialmente para el tratamiento del colesterol sérico elevado. Posteriormente se descubrió que estos compuestos diminuyen la producción de suero (patente de EEUU n° 6.133.326).

Cualquier inhibidor de ACAT puede coadministrarse con un compuesto de fórmula I para disminuir la producción de sebo, aliviar la piel aceitosa, etc. Se han usado antibióticos, como tetraciclina y clindamicina, para aliviar el acné. El antibiótico erradica el microorganismo, Propionbacterium acnés, lo cual conduce a una reducción del acné del paciente. Los compuestos de fórmula I pueden coadministrarse con cualquier antibiótico adecuado para el tratamiento del acné. Se ha demostrado que los retinoides, como isotretinoína, disminuyen la producción de sebo y se utilizan para tratar el acné. Estos retinoides pueden coadministrarse con un compuesto de fórmula I para disminuir la producción de sebo y/o tratar el acné. Se ha demostrado que el estrógeno y la progesterona disminuyen la producción de sebo. Estos compuestos, o cualquier agonista sintético de estos compuestos, pueden coadministrarse con un compuesto de fórmula I para disminuir la producción de sebo. Tal como se utiliza en esta solicitud, la coadministración se refiere a administrar un compuesto de fórmula I con un segundo producto medicinal que, de forma típica, tiene un mecanismo de acción diferente, utilizando un régimen de dosificación que estimule el resultado deseado. Esto puede hacer referencia a una dosificación simultánea, una dosificación en diferentes momentos durante un mismo día o incluso en días distintos. Los compuestos pueden administrarse por separado o pueden combinarse en una única formulación. Las técnicas para preparar estas formulaciones se describen a continuación.

Formulaciones Si se desea, los compuestos pueden administrarse directamente sin ningún vehículo. Sin embargo, para facilitar la administración, se formularán, de forma típica, en vehículos farmacéuticos. De modo similar, se formularán, de forma más típica, en vehículos dermatológicos o cosméticos. En esta solicitud, las expresiones "vehículo dermatológico" y "vehículo cosmético" se utilizan de modo intercambiable. Se refieren a formulaciones diseñadas para la administración directa sobre la piel o el cabello. Las composiciones farmacéuticas y cosméticas pueden fabricarse utilizando técnicas conocidas en la técnica. De forma típica, una cantidad eficaz del compuesto se mezclará con un vehículo farmacéutica cosméticamente aceptable. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas como cápsulas, pildoras, comprimidos, pastillas, fundidos, polvos, suspensiones o emulsiones. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser cápsulas de tipo de gelatina habitual que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, o pueden ser preparaciones de liberación sostenida. En otra realización, los compuestos de fórmula I pueden comprimirse con bases para comprimidos convencionales, como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, junto con ligantes, como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes como almidón de patata o ácido algínico, y un lubricante como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el ingrediente activo en un disolvente farmacéuticamente aceptable acuoso o no acuoso, que también puede contener agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes conservantes como se conoce en la técnica. Para la administración parenteral, los compuestos pueden disolverse en un vehículo farmacéutico fisiológicamente aceptable y administrarse como una disolución o una suspensión. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados son agua, disolución salina, disoluciones de dextrosa, disoluciones de fructosa, etanol, o aceites de origen animal, vegetal o sintético. El vehículo farmacéutico también puede contener conservantes, tampones, etc., como se conoce en la técnica. Cuando los compuestos se administran por vía ¡ntratecal también pueden disolverse en fluido cerebroespinal, como se conoce en la técnica. Los compuestos de esta invención se administrarán, de forma típica, por vía tópica. Tal como se utiliza en la presente, tópico se refiere a la aplicación de los compuestos (y el vehículo opcional) directamente sobre la piel y/o cabello. La composición tópica según la presente invención puede estar en forma de disoluciones, lociones, bálsamos, cremas, ungüentos, liposomas, pulverizados, geles, espumas, barras rodantes o cualquier otra formulaciones que se utiliza habitualmente en dermatología. Por tanto, otra realización se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas, en particular composiciones dermatológicas, que comprenden al menos uno de los compuestos que se corresponden con la fórmula I anterior. Estas composiciones dermatológicas contendrán de 0,001% al 10% en p/p de los compuestos mezclados con un vehículo dermatológicamente aceptable y, de modo más típico, de 0,1% al 5% en p/p de los compuestos. Estas composiciones se aplicarán, de forma típica, de 1 a 4 veces diarias. La atención del lector debe dirigirse a Remington's Pharmaceutical Science.. 17a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, para un análisis de la forma de preparación de estas formulaciones. Las composiciones según la invención también pueden consistir en preparaciones sólidas que constituyen barras o jabones de limpieza. Estas composiciones se preparan según los métodos habituales. Los compuestos también pueden utilizarse para el pelo en forma de disoluciones acuosas, alcohólicas o acuosas-alcohólicas, o en forma de cremas, geles, emulsiones o mousses o, como alternativa, en forma de composiciones en aerosol que también comprenden un propelente bajo presión. La composición según la invención también puede ser una composición para el cuidado del cabello y, en particular, un champú, una loción para fijar el cabello, una loción tratante, un gel o crema estilista, una composición de tinte, una loción o gel para evitar la pérdida de cabello, etc. Las cantidades de los diversos constituyentes en las composiciones dermatológicas según la invención son las que se utilizan de modo convencional en los campos considerados. Los productos medicinales y cosméticos que contienen los compuestos de la invención se envasarán, de forma típica, para la distribución al menor (es decir, un artículo manufacturado). Estos artículos se etiquetarán y envasarán de manera que se den instrucciones al paciente de la forma de utilizar el producto. Estas instrucciones incluirán el trastorno que se va a tratar, la duración del tratamiento, el programa de dosificación, etc. Los compuestos de fórmula I también pueden mezclarse con cualquier vehículo inerte y utilizarse en ensayos de laboratorio para determinar la concentración de los compuestos en el suero, orina, etc., del paciente, como se conoce en la técnica. Los compuestos también pueden utilizarse como herramienta de investigación.

Uso en ganado Además de los usos terapéuticos y cosméticos descritos anteriormente, los compuestos también pueden utilizarse para estimular el crecimiento de animales, en especial de ganado. Los compuestos aumentarán la velocidad a la que los animales ganan peso, aumentarán la proporción en carne magra de la carne resultante y mejorarán la eficacia de la utilización del pienso. Esto puede lograrse administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un animal que recibe una nutrición adecuada para apoyar el crecimiento (es decir, suficientes calorías, aminoácidos, vitaminas, grasas esenciales, etc). Para simplificar la administración, el compuesto se mezcla, de forma típica, con piensos animales, o se prepara en forma de una premezcla, concentrado o suplemento del pienso animal, que puede mezclarse con los piensos animales. Independientemente del procedimiento seleccionado, el compuesto estará presente, de forma típica, a unos niveles desde aproximadamente 0,05 a 500 ppm en el pienso.

Las premezclas, suplementos o concentrados de pienso animal pueden prepararse mezclando, en una base de peso, de aproximadamente 0,5% al 50% de un compuesto con aproximadamente 50% al 99,5% de un diluyente comestible. Los diluyentes adecuaos para su utilización en la fabricación de suplementos, concentrados y premezclas de piensos animales incluyen los siguientes: harina de maíz, harina de soja, harina de huesos, harida de alfalfa, harina de semilla de algodonero, urea, melazas y otros materiales similares. El uso de los diluyentes en los suplementos, concentrados y premezclas de piensos mejora la uniformidad de la distribución del ingrediente activo en el pienso terminado. Los piensos para cerdos, ganado vacuno, ovejas, pescados y cabras contienen, de forma típica, de aproximadamente 0,05 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso. Los piensos de aves de corral y mascotas domésticas varían desde aproximadamente 0,05 a 400 gramos por tonelada de pienso. Aunque la invención se ha descrito en conexión con sus realizaciones específicas, se entenderá que pueden realizarse otras modificaciones, y esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención que siga, en general, los principios de la invención, e incluyen las desviaciones de la presente memoria descriptiva que están dentro de la práctica conocida o habitual de la técnica a la que se aplica la invención. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan para ilustrar más a fondo la invención. Esta memoria descriptiva no debe considerarse limitante de la invención de ninguna manera.

EJEMPLOS EJEMPL0 1 4-(5-hidroxi-5-metil-bic¡clo[2.2.1]hept-2-¡loxi)-2-trifluorometílbenzonitrilo Se suspendió NaH (0,10 g, 1 ,75 mmol, al 60% en aceite mineral) en 15 ml de THF (tetrahidrofurano) seco a 0°C bajo nitrógeno (N2) gaseoso, después se añadió 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (0,3 g, 1 ,59 mmol), esta mezcla se agitó a 0°C bajo N2 durante 10 minutos, antes de añadir 2-metil-biciclo[2.2.1]heptan-2,5-diol (0,23 g, 1 ,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas (h), después a temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguió con 50 ml de agua destilada, se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (tres veces), el disolvente se eliminó para producir el producto bruto, que se purificó en una columna con hexano:acetato de etilo = 1:1 como eluato. (MS: 312,1 (M+1 para C?6H?6NF3?2), LCMS: columna C-18 (25% de H2O/75% de CH3CN), tiempo de ret.: 1 ,31 min, pureza: 100%).

EJEMPLO 2 4-(frans-2-metilciclopentiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo Se añadió trans-2-metilciclopentanol (50 mg, 0,5 mmol) a un matraz de fondo redondo secado con llama bajo una atmósfera de nitrógeno que contenía 0,5 ml de tetrahidrofurano ("THF") seco y se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota una disolución 1 ,0 M de t-butóxido de potasio en t-butanol (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0,5 h. La anterior disolución entonces se trasladó con una jeringa a un matraz que contenía 2-trífluorometil-4-fluorobenzon¡trilo (95 mg, 0,5 mmol) en 0,5 ml de THF a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h, se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezla de reacción entonces se enfrió hasta 0°C, se vertió en un embudo separador que contenía 8 ml de agua, y se extrajo con 10 ml de metíl terc-butíl éter. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (Shimadzu) para producir 112 mg de 4-(.rans-2-met¡lciclopent¡loxi)-2-trifluorometilbenzon¡tr¡lo. GC/MS: 269 (M/Z para Ci4H?4F3NO).

EJEMPLO 3 4-(2-(R)-fenil-1-(S)-ciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonítrilo El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 2, excepto que se utilizó 1-(S)-2-( ?)-fenilciclohexanol como alcohol de partida para producir 66 mg del producto deseado. GC/MS: 345 (M/Z para C2oH18F3NO).

EJEMPLOS 4-18. 20-23 v 40-68 Los productos de los ejemplos 4-18, 20-22 y 40-68 se prepararon mediante química combinatoria, utilizando el método sintético general del esquema de reacción I.

Uno de los reactivos es 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo. El otro reactivo es un alcohol apropiado según se describe en la estructura 1 , anterior, en donde A se corresponde con el resto cicloalquilo presente en el producto final. Se utilizó una diversidad de métodos combinatorios. Los detalles específicos se cada uno se describen a continuación. La letra que identifica cada método se utiliza en los ejemplos a continuación para explicar la forma en que los compuestos se prepararon, purificaron, caracterizaron, etc.

Métodos combinatorios I) Métodos sintéticos Método A A un tubo de reacción de minibloque Bohdan que contiene una disolución de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrílo (0,3 mmol) y el cicloalcano apropiado de estructura 1 (0,3 mmol) en THF anhidro (1 ,3 ml) se le añadió una suspensión 0,6 M (molar) de hidruro de sodio en THF anhidro (2 eq, 0,6 mmol). El minibloque Bohdan se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron 500 ul de metanol y 245 mg de resina de ácido tósico macroporosa "MP-TsOH" (1 ,53 mmol/g, 1 ,25 eq, 0,375 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se filtró, los sólidos se lavaron bien con tetrahidrofurano, y se concentraron utilizando un Genevac HT-12. Una muestra se purificó mediante HPLC en fase inversa.

Método B A un tubo de reacción de minibloque Bohdan que contiene una disolución de 4-fluoro-2-(trifluorometíl)benzon¡trilo (0,3 mmol) y el cicloalcano apropiado de estructura 1 (0,3 mmol) en THF anhidro (1,3 ml) se le añadió una suspensión 0,6 M de hidruro de sodio en THF anhidro (2 eq, 0,6 mmol). El minibloque Bohdan se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron 500 ul de metanol y 100 mg de MP-TsOH (4,07 mmol/g, 1 ,35 eq, 0,41 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se filtró, los sólidos se lavaron bien con metanol, y se concentraron utilizando un Genevac HT-12. Una muestra se purificó mediante HPLC en fase inversa.

Método C A un tubo de reacción de minibloque Bohdan que contiene una disolución de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (0,3 mmol) y el cicloalcano apropiado de estructura 11 (0,3 mmol) en THF anhidro (1,3 ml) se le añadió una suspensión 0,6 M de hidruro de sodio en THF anhidro (2 eq, 0,6 mmol). El minibloque Bohdan se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron 500 ul de metanol y 100 mg de MP-TsOH (4,07 mmol/g, 1 ,35 eq, 0,41 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La reacción se filtró, los sólidos se lavaron bien con metanol, y se concentraron utilizando un Genevac HT-12. Una muestra se purificó mediante HPLC en fase inversa.

Método D A 1 ml de una disolución 0,3 M a 0 °C de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo en tetrahidrofurano "THF" (0,3 mmol) se le añadieron 0,6 ml de una disolución 1 M de t-butóxido de potasio en THF (0,6 mmol) y 0,3 ml de una disolución 1,0 M del correspondiente cicloalcano de estructura 1 (0,3 mmol) en THF. Las mezclas resultantes se agitaron y se dejaron calentar hasta la temperatura ambiente a lo largo de aproximadamente 72 horas. El disolvente se eliminó al vacío utilizando un Genevac HT-12 para obtener una muestra que entonces se purificó mediante una HPLC en fase inversa.

Método E A 1 ml de una disolución 0,3 M de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonítrilo en tetrahidrofurano "THF" (0,3 mmol) se le añadió 1 ml de una disolución 0,63 M de hidruro de sodio (al 60%) en THF (0,63 mmol) y 0,3 ml de una disolución 1,0 M del cicloalcano apropiado de estructura 1 (0,3 mmol) en THF. Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente a lo largo de aproximadamente 18 horas. Las reacciones se extinguieron con metanol y resina de ácido tósico macroporosa (0,3 mmol, cargado a 1 ,53 mmol/g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La reacción se filtra y se enjuaga con THF. El disolvente se eliminó al vacío utilizando un Genevac HT-12 para obtener una muestra que entonces se purificó mediante HP en fase inversa.

II) Métodos de HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) Método A Columna: BHK 30 x 100 mm, ODS-OB 5 um C18 Caudal: 30 ml/min. Disolvente: A = acetonitrilo con 1 -propanol al 3%; B = agua con 1 -propanol al 3% Método: 0-6,0 min: 10% de A, 90% de B; 6,0-10,5 min: 100% de A Método B Columna: YMC 30 x 100 mm, ODS-A 5 um C18 Caudal: 30 ml/min. Disolvente: A = acetonitrilo con 1 -propanol al 3%; B = agua con 1 -propanol al 3% Método: 0-6,5 min: 10% de A, 90% de B; 6,5-10,5 min: 100% de A Método C Columna: Xterra 30 x 100 mm, 5um Ci8 Caudal: 30 ml/min. Disolvente: A = acetonitrilo con 1 -propanol al 3%; B = agua con 1 -propanol al 3% Método: 0-6,5 min: 15% de A, 85% de B; 6,5-10,5 min: 100% de A Método D Columna: YMC 30 x 100 mm, ODS-A 5 um Ci8 Caudal: 30 ml/min. Disolvente: A = acetonitrilo con 1 -propanol al 3%; B = agua con 1 -propanol al 3% Método: 0-7 min: 10% de A, 90% de B; 7-10 min: 100% de A Método E Columna: YMC 30 x 100 mm, ODS-A 5 um C18 Caudal: 30 ml/min. Disolvente: A = acetonitrilo con 1 -propanol al 3%; B = agua con 1 -propanol al 3% Método: 0-6 min: 10% de A, 90% de B; 6-10,5 min: 100% de A lll) Métodos de LCMS (cromatografía liquida-espectro de masas) Método A LCMS: columna Aqua C18 50 mm x 4,6 mm, 3 mm (disolvente: A = agua con acetato de amonio 10 mM; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,005 M), método: 0-2 min: 85% de A, 15% de B; 2-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 85% de A, 15% de B.

Método B LCMS: columna Atlantis C18 50 mm x 4,6 mm, 3 mm (disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,005 M; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,005 M), método: 0-3 min: 95% de A, 5% de B; 3-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 95% de A, 5% de B.

Método C LCMS: columna Polaris C8 50 mm x 4,6 mm, 3 mm (disolvente: A = agua con acetato de amonio 10 mM; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,005 M), método: 0-2 min: 95% de A, 5% de B; 2-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 95% de A, 5% de B.

Método D LCMS: columna YMC-Phenyl 50 mm x 4,6 mm, 3 mm (disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,005 M; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,005 M), método: 0-3,5 min: 90% de A, 10% de B; 3,5-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 90% de A, 10% de B.

Método E LCMS: columna YMC Pack Pro C18 50 mm x 4,6 mm, 3 mm (disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,1 M; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,1 M), método: 0-1 ,5 min: 95% de A, 5% de B; 1 ,5-4,1 min: 2% de A, 98% de B; 4,1-7 min: 95% de A, 5% de B.

Método F LCMS: columna YMC ODS-AQ 50 mm x 4,6 mm, 3 mm (disolvente: A = agua con ácido fórmico 0,1 M; B = acetonitrilo con ácido fórmico 0,1 M), método: 0-2,5 min: 80% de A, 20% de B; 2,5-5,1 min: 2% de A, 98% de B; 5,1-7 min: 80% de A, 20% de B.

EJEMPLO 4 4-(1-alilox¡ciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitr¡lo Síntesis- método D HPLC- método D LCMS- método E MS: 310,23 (M+1 para C17H18F3NO); TR: 3,13, pureza: 100.

EJEMPLO 5 4-cicloheptiloxi-2-trifluorometilbenzonitrilo Síntesis- método A HPLC- método A LCMS- método A MS: 284,27 (M+1 para C15H16F3NO); TR: 3,41 , pureza: 100.

EJEMPLO 6 4-(2,3-d¡metilciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo Síntesis- método D HPLC- método D LCMS- método E MS: 298,22 (M+1 para C16H18F3NO); TR: 3,2, pureza: 100.

EJEMPLO 7 4-(2-etilciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo Síntesis- método E HPLC- método E LCMS- método F MS: 298,22 (M+1 para C16H18F3NO); TR: 3,99, pureza: 100 EJEMPLO 8 4-(2-met¡lciclohexíloxi)-2-trifluoromet¡lbenzonitrilo Síntesis- método A HPLC- método A LCMS- método A MS: 284,29 (M+1 para C15H18F3NO); TR: 3,39, pureza: 100.

EJEMPLO 9 (1SI2R)-4-(2-metilciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo Síntesís- método A HPLC- método A LCMS- método A MS: 284,29 (M+1 para C?5H16F3NO); TR: 3,42, pureza: 100.

EJEMPLO 10 4-ciclopent¡l-2-trifluorometilbenzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 256,25 (M+1 para C13H12F3NO); TR: 4,07, pureza: 100.

EJEMPLO 11 4-ciclohexiloxi-2-trifluorometílbenzonitr¡lo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 270,29 (M+1 para C14H14F3NO); TR: 4,19, pureza: 100.

EJEMPLO 12 4-(2,6-dimetilciclohex¡loxi)-2-trifluorometilbenzonítrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 298,3 (M+1 para C?8H18F3NO); TR: 4,44, pureza: 100.

EJEMPLO 13 (1S,2S,5S)-4-(5-isopropenil-2-metilciclohex¡l)-2-trifluorometilbenzonítrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 324,32 (M+1 para C18H20F3NO); TR: 4,56, pureza: 100.

EJEMPLO 14 (1R,2S)-4-(2-cianociclohexil)-2-trifluorometilbenzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 295,26 (M+1 para C^H^FaNzO); TR: 3,67, pureza: 100.

EJEMPL0 15 4-(4-metoxic¡clohex¡loxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 300,28 (M+1 para C15H16F3N?2); TR: 3,84, pureza: 100.

EJEMPLO 16 (1S,4S)-4-(2-metilc¡clopentiloxi)-2-trifluorometilbenzon¡tr¡lo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 284,27 (M+1 para C15H16F3NO); TR: 2,44, pureza: 100.

EJEMPLO 17 (1S,2S)-4-(2-met¡lciclopentiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo Síntesís- método C HPLC- método C LCMS- método D MS: 270,2 (M+1 para d4H14F3NO); TR: 3,47, pureza: 100.

EJEMPLO 18 4-ciclobutoxi-2-trifluorometílbenzonitrilo Síntesis- método C HPLC- método C LCMS- método C MS: 242,2 (M+1 para C12H10F3NO); TR: 3,27, pureza: 100 EJEMPLO 19 (1S,5S)-2-cloro-4-(5-hidrox¡-5-metil-b¡ciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)benzonítrilo Se suspendió NaH en 15 ml de THF seco a 0°C bajo N2 gaseoso, después se añadió 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (1,0 g, 5,18 mmol), esta mezcla se agitó a 0°C bajo N2 durante 10 min antes de añadir (2R, 3R)-2,3-butandiol (0,23 g, 2,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, después a temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguió con 50 ml de agua destilada, se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (tres veces), el disolvente se eliminó para producir el producto bruto, que se purificó en una columna con hexano: acetato de etilo = 5:1 como eluato. MS: 429,0 (M+1 para C2oH14N2F6O2), LCMS: columna C-18 (25% de H2O/75% de CH3CN), tiempo de ret.: 1 ,36 mín, pureza: 100%.

EJEMPLO 20 2-cloro-4-(2,3-dímet¡lciclohexiloxi)benzonitr¡lo Síntesis- método D HPLC- método D LCMS- método E MS: 264,19 (M+1 para C15H18CINO); TR: 3,27 min, pureza: 100 EJEMPLO 21 4-(1-butilcíclopentiloxi)-2-clorobenzonitrilo Síntesis- método D HPLC- método D LCMS- método E MS: 278,22 (M+1 para C16H2oCINO); TR: 3,42 min, pureza: 100 EJEMPLO 22 2-cloro-4-(2-etilciclohexíloxi)benzonitrilo Síntesis- método E HPLC- método E LCMS- método F MS: 264,19 (M+1 para C15H18CINO); TR: 4,04 min, pureza: 100.

EJEMPLO 23 2-cloro-4-(3-metilciclopentiloxi)benzonítrilo Una disolución 1,0 M de t-butóxido de potasio en t-butanol (0,3 ml) se añadió a un vial de 8 ml equipado con un tapón de septos que contiene 0,3 ml de THF seco y 30 mg (0,3 mmoles) de 3-hidroxiciclopentanol a 5°C. La mezcla se agitó durante 0,5 h a 5°C, después de lo cual se añadieron 0,3 ml de una disolución 1,0 M en THF de 4-fluoro-2-clorobenzonitrilo. La reacción se agitó a 5°C durante 3 h y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, y se extinguió con 2 ml de agua, y se diluyó con 2 ml de metil terc-butil éter. El vial se agitó vigorosamente y se dejó que las fases se separaran. La capa acuosa se retiró con una pipeta, y la capa orgánica se lavó con 2 ml más de agua. La fase orgánica se secó (MgSO ), se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (Shimadzu) para producir 36 mg (52%) del compuesto del título. GC/MS: 235 (M/Z para C13H14CINO).

EJEMPLO 24 4-(f?)-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-2-clorobenzonitrilo El ejemplo 24 se preparó mediante un método similar al utilizado en el ejemplo 23, excepto que se empleó (R)-2-hidroxi-(bicíclo[2.2.1]heptano) como el alcohol. GC/MS: 247 (M/Z para C?4H14CINO).

EJEMPLO 25 4-(S)-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-2-clorobenzonitrilo El ejemplo 25 se preparó mediante un método similar al utilizado en el ejemplo 23, excepto que se empleó (S)-2-hidroxi-(biciclo[2.2.1]heptano) como el alcohol. GC/MS: 247 (M/Z para C?4H14CINO).

EJEMPLO 26 2-cloro-4-(3-hidroxiciclohexiloxi)benzonitrilo Se añadió 1,3-ciclohexandiol (116 mg, 1,0 mmol) a un matraz de fondo redondo secado con llama bajo una atmósfera de nitrógeno. El matraz entonces se cargó con 5 ml de acetonitrilo seco, 26 mg de fluoruro de potasio sobre alúmina (0,1 mmol) y 4-fluoro-2-clorobenzonitrilo (155 mg, 1 ,0 mmol), y se calentó a reflujo durante 16 h. Se añadió éter dietílico (15 ml) a la mezcla de reacción, que entonces se extrajo con agua (2X), se secó (MgSO4) y se concentró. Una purificación utilizando un cromatotrón, eluyendo con EtOAc al 10%/hexano (acetato de etilo y hexano) produjo 22 mg del compuesto del título. GC/MS: 251 (M Z para C13H14CINO2).

EJEMPLO 27 2-cloro-4-(2-etilclclohexiloxi)benzonitrilo Se añadió 4-fluoro-2-clorobenzonitrilo (122 mg, 0,79 mmol) a un matraz de fondo redondo secado con llama bajo una atmósfera de nitrógeno que contenía 2 ml de dimetílformamida ("DMF") seca y 63 mg de hidruro de sodio al 60% como una dispersión oleosa (1 ,6 mmol). Entonces se añadió al recipiente de la reacción 2-etilciclohexanol (100 mg, 0,79 mmol) disuelto en 1 ml de DMF seca mediante una jeringa gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual se añadieron 5 ml de agua gota a gota. La mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró. Una purificación utilizando un cromatotrón, eluyendo con EtOAc al 50%/hexano, seguido de EtOAc al 5%/hexano produjo 155 mg del compuesto del título. GC/MS: 263 (M/Z para C15H18CINO).

EJEMPLO 28 2-cloro-4-(2-metilciclohexiloxi)benzonitrilo El ejemplo 28 se preparó mediante un método similar al utilizado en el ejemplo 23, excepto que se empleó 2-metilciclohexanol como el alcohol para producir 5,5 mg del compuesto del título. GC/MS: 249 (M/Z para C14H?4CINO).

EJEMPLO 29 2-cloro-4-(2-fenílciclohexiloxi)benzonitrilo El ejemplo 29 se preparó mediante un método similar al utilizado en el ejemplo 23, excepto que se empleó 2-fenilciclohexanol como el alcohol para producir 4,9 mg del compuesto del título. GC/MS: 311 (M/Z para C19H?8CINO).

EJEMPLO 30 2-cloro-4-(2-(S)-metil-(S)-ciclohexiloxi)benzonitrílo El ejemplo 30 se preparó mediante un método similar al utilizado en el ejemplo 23, excepto que se empleó 1-(S)-2-(S)-metilciclohexanol como el alcohol para producir 23 mg del compuesto del título. GC/MS: 249 (M/Z para C19H18CINO).

EJEMPLO 31 2-cloro-4-(4-c/s-metilciclohexiloxi)benzonitrilo El ejemplo 31 se preparó mediante un método similar al utilizado en el ejemplo 23, excepto que se empleó 4-c/s-metilciclohexanol como el alcohol para producir 60 mg del compuesto del título. GC/MS: 249 (M/Z para C?4H16CINO) EJEMPLO 32 2-cloro-4-(4-c/s-metilciclohexíloxi)benzonitrilo El ejemplo 32 se preparó mediante un método similar al utilizado en el ejemplo 23, excepto que se empleó 4-.ra/7s-metilciclohexanol como el alcohol para producir 41 mg del compuesto del título. GC/MS: 249 (M/Z para C14H16CINO).

EJEMPLO 33 2-cloro-4-(2-(S)-fenil-(S)-ciclohexiloxi)benzonitrilo El ejemplo 33 se preparó mediante un método similar al utilizado en el ejemplo 23, excepto que se empleó 1-(S)-2-(S)-fenilciclohexanol como el alcohol para producir 49 mg del compuesto del título. GC/MS: 311 (M/Z para C19H18CINO).

EJEMPLO 34 2-cloro-4-(c/s-2-metoxiciclopentiloxi)benzonítr¡lo Etapa A: 2-cloro-4-(c/'s-2-hidroxiciclopentiloxi)benzonitrilo Una disolución 1,0 M de t-butóxido de potasio en t-butanol (3,2 ml) se añadió a un vial de 16 ml equipado con un tapón de septos que contiene 3 ml de THF seco y 300 mg (3 mmoles) de c/s-1 ,2-dihidroxiciclopentanol a 5°C. La mezcla se agitó durante 0,5 h a 5°C, después de lo cual se añadieron 3 ml de una disolución 1,0 M en THF de 4-fluoro-2-clorobenzonitrilo. La reacción se agitó a 5°C durante 3 h y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se vertió en un embudo separador que contiene 15 ml de agua, y se extrajo con 20 ml de metil terc-butil éter. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO ), se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (Shímadzu) para producir 185 mg de 2-cloro-4-(c/'s-2-h¡drox¡ciclopentiloxi)benzonitrilo. GC/MS: 237 (M/Z para C?3H?4CINO).

Etapa B: 2-cloro-4-(c/'s-2-metox¡ciclopentiloxi)benzonitrilo: Se añadió 2-cloro-4-(c/s-2-hidroxiciclopentíloxi)benzonitrilo (76 mg, 0,32 mmol) a un matraz de fondo redondo secado con llama bajo una atmósfera de nitrógeno que contenía 2 ml de DMF seca y 8,5 mg de hidruro de sodio al 60% como una dispersión oleosa (0,35 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se añadió yoduro de metilo (54 mg, 0,38 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h, se extinguió mediante la adición gota a gota de 5 ml de agua, y se extrajo con éter (2X). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), se concentraron y se purificaron mediante HPLC en fase inversa (Shimadzu) para producir 35 mg del compuesto del título. GC/MS: 251 (M/Z para C13H14CINO2).

EJEMPLO 35 2-cloro-4-(frans-2-metoxiciclopentiloxi)benzonitrilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 34 pero utilizando trans-1 ,2-dihidroxiciclopentanol como material de partida para producir 63 mg del producto deseado. GC/MS: 251 (M/Z para C13H14CINO2).

EJEMPLO 36 2-cloro-4-(c/s-2-metoxiciclohexiloxi)benzonitrilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 34 pero utilizando c/s-1 ,2-dihidroxiciclohexanol como alcohol de partida para producir 63 mg del producto deseado. GC/MS: 265 (M/Z para C14H16CINO2).

EJEMPLO 37 4-(c/s-2-aliloxiciclopentiloxi)-2-clorobenzonitrilo El producto del ejemplo 34, etapa A (87 mg) se alquiló con yoduro de alilo (73,6 mg) según el procedimiento del ejemplo 34, etapa B, para producir 12 mg del compuesto del título. GC/MS: 277 (M Z para C1sH16CINO2).

EJEMPLO 38 4-(fraps-2-aliloxic¡clopentiloxi)-2-clorobenzonitrilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 34 pero utilizando .raA7S-1,2-dihidroxicíclopentanol como material de partida, seguido de una alquilación con yoduro de alilo, para producir 7,6 mg del compuesto del título. GC/MS: 277 (M/Z para C15H16CINO2).

EJEMPLO 39 2-cloro-4-(.ra/7s-2-metox¡c¡clohexiloxi)benzonitrilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 34 pero utilizando trans-1 ,2-dihidroxiciclohexanol como alcohol de partida para producir 11 mg del producto deseado. GC/MS: 265 (M Z para C14H16CINO2).

EJEMPLO 40 (1S,2R)-2-cloro-4-(2-metilciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método A HPLC- método A LCMS- método A MS: 250,23 (M+1 para C14H16CINO); TR: 3,47 min, pureza: 100.

EJEMPLO 41 (1S,2S)-2-cloro-4-(2-metilciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método A HPLC- método A LCMS- método A MS: 250,24 (M+1 para C?4H16CINO); TR: 3,44 min, pureza: 100.

EJEMPLO 42 (1 R,2R)-3-cloro-4-(2-metilciclohexíloxi)benzonitrilo Síntesis- método A HPLC- método A LCMS- método A MS: 250,24 (M+1 para C?4H16CINO); TR: 3,41 min, pureza: 100.

EJEMPLO 43 3-cloro-4-cicloheptiloxibenzonitrilo Síntesis- método A HPLC- método A LCMS- método A MS: 250,24 (M+1 para C?4H?6CINO); TR: 3,42 min, pureza: 100.

EJEMPLO 44 3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método A HPLC- método A LCMS- método A MS: 292,29 (M+1 para C17H22CINO); TR: 3,87 min, pureza: 100.

EJEMPLO 45 2-cloro-4-clclohexiloxibenzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 236,2 (M+1 para C?3H?4CINO); TR: 4,28 min, pureza: 100.

EJEMPLO 46 2-cloro-4-ciclopentiloxibenzonitrilo Síntesís- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 222,2 (M+1 para C12H12CINO); TR: 4,04 mín, pureza: 100.

EJEMPLO 47 (1S,2R,5S)-2-cloro-4-(2-isopropil-5-metílciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 292,28 (M+1 para C17H22CINO); TR: 4,82 min, pureza: 100.

EJEMPLO 48 (1S,3R)-2-cloro-4-(3-metilciclohexiloxi)benzonitr¡lo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 250,24 (M+1 para C14 H16CINO); TR: 4,34 min, pureza: 100.

EJEMPLO 49 (1S,2S,5S)-2-cloro-4-(5-isopropenil-2-metilciclohexil)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 290,31 (M+1 para C?7H20CINO); TR: 4,56 min, pureza: 100.

EJEMPLO 50 (1R,2S)-2-cloro-4-(2-cianociclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 261 ,2 (M+1 para C14H13CIN2O); TR: 3,61 min, pureza: 100.

EJEMPLO 51 2-cloro-4-(3,4-dimetilciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 264,25 (M+1 para C15H18CINO); TR: 4,46 mln, pureza: 100.

EJEMPLO 52 2-cloro-4-(2,3-dimetilciclohexiloxi)benzon¡trilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 264,25 (M+1 para C15H18CINO); TR: 4,49 min, pureza: 100.

EJEMPLO 53 2-cloro-4-(2,6-dimetilciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método B LCMS- método B MS: 264,27 (M+1 para C15H18CINO); TR: 4,51 min, pureza: 100.

EJEMPLO 54 (1S,4S)-2-cloro-4-(4-metilcíclohex¡loxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 250,24 (M+1 para C14H16CINO); TR: 2,42 min. pureza: 100.

EJEMPLO 55 (1S,2R)-2-cloro-4-(2-fenilc¡clohex¡loxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 312,29 (M+1 para C19H18CINO); TR: 2,41 min, pureza: 100.

EJEMPLO 56 (1R,2R)-2-cloro-4-(2-fenilc¡clohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 312,28 (M+1 para C19H18CINO); TR: 2,42 min, pureza: 100.

EJEMPLO 57 (1 R,2R)-2-cloro-4-(4-metilciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 250,2 (M+1 para C14H16CINO); TR: 2,48 min, pureza: 100.

EJEMPLO 58 (1R,2S)-2-cloro-4-(2-fenilciclohexiloxi)benzonitrílo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 312,29 (M+1 para C19H18CINO); TR: 2,44 min, pureza: 100.

EJEMPLO 59 (1S,4R)-3-cloro-4-(4-metilciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 250.29 (M+1 para C14H16CINO); TR: 2,39 min, pureza: 100.

EJEMPLO 60 (1S,3R)-3-cloro-4-(3-metilciclohexiloxí)benzon¡trilo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 250,29 (M+1 para C14H16CINO); TR: 2,39 min, pureza: 100.

EJEMPLO 61 (1S,2R,5S)-3-cloro-4-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxí)benzonitr¡lo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 292,29 (M+1 para C17H22CINO); TR: 2,52 min, pureza: 100.

EJEMPLO 62 4-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-2-clorobenzonitrílo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 248,21 (M+1 para C14H14CINO); TR: 2,36 min, pureza: 100.

EJEMPLO 63 3-cloro-4-(2,3-dimetilciclohexíloxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 264,28 (M+1 para C15H18CINO); TR: 2,46 min. pureza: 100.

EJEMPLO 64*- 3-cloro-4-(2,3-dimetilciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método B HPLC- método A LCMS- método C MS: 264,23 (M+1 para C15H18CINO); TR: 2,53 min, pureza: 100. * El ejemplo 64 es el mismo compuesto que el producto del ejemplo 63. Eluye como una fracción por separado, la fracción B, en la etapa de purificación. Se envió para los ensayos biológicos como una muestra por separado y, por tanto, se indica dos veces. La estereoquímica está sin resolver.

EJEMPLO 65 (3R,5R)-2-cloro-4-(fra/?s)-(3,5-dimetilciclohexiloxi)benzonitrilo Síntesis- método C HPLC- método C LCMS- método D MS: 264,21 (M+1 para C15H18CINO); TR: 3,57 min, pureza: 100.

EJEMPLO 66 (1R,2R)-3-cloro-4-(2-metilciclopentiloxi)benzonitrilo Síntesis- método C HPLC- método C LCMS- método D MS: 236,2 (M+1 para C13H14CINO); TR: 3,41 min, pureza: 100.

EJEMPLO 67 (1S,2S)-2-cloro-4-(2-metilciclopentiloxi)benzonitrilo Síntesis- método C HPLC- método C LCMS- método D MS: 224,13 (M+1 para C13H14CINO); TR: 3,42 min, pureza: 100.

EJEMPLO 68 2-cloro-4-ciclobutoxibenzonitrilo Síntesis- método C HPLC- método C LCMS- método D MS: 208,16 (M+1 para CnH10CINO); TR: 3,22 min, pureza: 100.

EJEMPLO 69 4-{[(1,2-c/s)-2-etoxiciclohexil]oxi}-2-trifluorometil)benzonitrilo Se añadieron cis-1 ,2-ciclohexandiol (10 g, 86,1 mmol), p-metoxibenzaldehído dímetil acetal (47,1 g, 258 mmol), ácido p-toluensulfónico (1 ,64 g, 8,61 mmol) y tolueno (50 ml) a un matraz de fondo redondo ("RBF") de 100 ml con 3 cuellos equipado con un condensador Dean-Stark, N2, y una sonda de temperatura. La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción entonces se enfrió hasta 0°C y se añadió hidruro de díisobutilaluminío (en lo sucesivo "DIBAL-H") (61,2 g, 430 mmol) lentamente a la reacción. Después de haber añadido todo el DIBAL-H se dejó la reacción en agitación durante 30 min. Entonces se añadieron 175 ml de MeOH y 175 ml de NH4CI acuoso. La mezcla se agitó durante una hora, durante la cual se formó un sólido. El sólido se retiró mediante filtración, y la disolución remanente se añadió a éter (500 ml). El éter entonces se lavó con salmuera (250 ml), se secó y se condensó. Se ensayó una columna utilizando hexano:AE 5:1 para 780 ml. Entonces se hizo pasar un gradiente a través de la columna de AE al 17%-80% para 800 ml. Las fracciones deseadas se recogieron y se condensaron. El producto resultante (11,91 g, rendimiento de 58,54%) se reunió con hidruro de sodio (2,688 g, 67,2 mmol) y 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (6,354 g, 33,60 mmol) en DMF(dimetilformamida) (100 ml). La reacción se calentó hasta 70°C durante 24 horas. La reacción se extrajo con AE (acetato de etilo) (250 ml) tres veces. El AE se lavó con agua (500 ml), bicarbonato de sodio saturado (500 ml), y salmuera (500 ml). La capa de AE se secó y se condensó. El aceite resultante se lavó con NaOH 6 N (normal) (250 ml). Después se secó y se condensó para producir 4-[2-(4-metoxibenciloxi)ciclohexiloxi]-2-trifluorometilbenzonitrilo (17,77 g con el disolvente dentro, como un producto bruto). Se añade 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (en lo sucesivo "DDQ") (18,2 g, 80,2 mmol) a una disolución de 4-[2-(4-metoxibenciloxi)c¡clohexiloxi]-2-trifluorometilbenzonítrilo (17,77 g, 43,83 mmol), cloruro de metíleno (500 ml) y agua (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se formó un sólido y se retiró mediante filtración. El filtrado resultante se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice y se condensó bajo presión reducida. Se ensayó una columna utilizando un gradiente de AE al 17-80% en hexanos. Se ensayó una segunda columna utilizando hexano:AE 4:1. Esto produjo el producto deseado, 4-(2-hidroxiciclohexilox¡)-2-trifluorometilbenzonitrilo (4,0 g, rendimiento de 32%). Se enfrió hidruro de sodio (0,014 g, 0,351 mmol) hasta 0 °C. Entonces se añadió 4- (2-hidrox¡ciclohex¡loxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo (0,1 g, 0,351 mmol) y los dos reactivos se dejaron en agitación durante 5 minutos. Entonces se añadió yodoetano (0,547 g, 3,51 mmol) y se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadió agua (250 ml) y la reacción se extrajo en AE (700 ml). El AE se lavó con bicarbonato de sodio (500 ml) y salmuera (250 ml). La capa de AE se secó y se condensó para producir un producto bruto. El compuesto se colocó en una columna y después se hizo pasar hexano a través de ella. Después de esto se lavó con AE al 0-20% a través de la columna, tras lo cual se lavó a través de la columna 300 ml de AE al 20%. Las fracciones limpias se recogieron y se condensaron, produciendo 4-{[(1 ,2-cis)-2-etoxiciclohex¡l]oxi}-2-lr¡fluorometil)benzonitrilo (0,0251 g, rendimiento de 22,85%). (400 MHz, cloroformo-D) ppm: 1 ,14 (t, J=6,95 Hz, 3 H), 1 ,40 (m, 2 H). 1,53 (s. 1 H), 1 ,60 (m, 2 H), 1 ,74 (s, 2 H), 1 ,87 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 3.50 (m, J=13,24, 13,24, 6,83, 2,81 Hz. 2 H), 4,64 (s, 1 H), 7,15 (dd, J=8,66, 2.56 Hz, 1 H). 7,35 (d, J=2,68 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=9,03 Hz, 1 H).

EJEMPLO 70 4-{[(1 ,2-íra 7S)-2-metoxiciclohexil]oxi}-2-trifluorometil)benzonitrilo Se calentaron óxido de ciciohexeno (13,11 g, 133,6 mmol), 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (5,00g, 26,72 mmol), y carbonato de potasio (5,539 g, 40,08 mmol) en DMF (dimetílformamida) (50 ml) hasta 95°C durante 14 horas. Entonces se dejó que la reaccón se enfriase. La reacción se añadió a agua (300 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (200 ml) tres veces. Los extractos reunidos se lavaron con agua (300 ml), NaOH 0,5 M (300 ml), agua (300 ml), y una disolución de cloruro de sodio al 15% (300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con una disolución de hexano:acetato de etilo 2:1. Esto produjo el producto deseado, 4-(2-hidroxiciclohex¡loxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo (3,8 g, rendimiento de 50%). Una suspensión de hidruro de sodio (0,01402 g, 0,351 mmol) en DMF (50 ml) se enfrió hasta 0°C y se añadió 4-(2-hidroxiciclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo (0,100 g, 0,351 mmol). Después de 5 minutos se añadió yodometano (0,498 g, 3,51 mmol) y se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadió agua (250 ml) y la reacción se extrajo en AE (acetato de etilo) (500 ml). El AE se lavó con bicarbonato de sodio (250 ml) y salmuera (250 ml). La capa de AE se secó y se condensó para producir un producto bruto. El compuesto se colocó en una columna y después se hizo pasar hexano a través de ella. Después de ello la mezcla de elución se cambió a hexano:acetato de etilo 10:1. Las fracciones deseadas se recogieron y se condensaron produciendo el producto deseado, 4-{[(1,2-fraps)-2-metox¡ciclohex¡l]oxi}-2-trifluorometil)benzonitrilo (0,048g, rendimiento de 46%). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-D) ppm: 1,34 (m, 3 H), 1,49 (m, 1 H), 1 ,75 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H). 2,14 (m, 1 H), 3,29 (m, J=7,87, 4,73, 4,73, 4,39 Hz, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 4.25 (ddd, J=10.00. 7,81, 4,39 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,54, 2,68 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=2,44 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8,54, 0,49 Hz, 1 H).

EJEMPLO 71 (1S,2S)-4-(2-aliloxiciclohexiloxi)-2-trifluoromet¡lbenzonitr¡lo A 15 ml de DMF (dimetilformamida) anhidra se le añadió trans-2-aliloxiciclohexanol (1,144 g, 7,323 mmol), después NaH (al 60% en aceite, 0,4261 g, 10,65 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después se añadió 4-fluoro-2-trifluorometilbenzonitrilo (1,435 g, 7,59 mmol), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución de DMF se extrajo dos veces con hexano. Después la mezcla de reacción se vertió sobre 100 ml de agua y se extrajo tres veces con éter. Las capas etéreas reunidas se extrajeron tres veces con agua, una vez con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente. El producto bruto se cromatografió con una mezcla de hexano/cloruro de metileno (de hexano al 100% hasta hexano/cloruro de metileno 1 :1). Las fracciones deseadas se reunieron, y el disolvente se eliminó para producir 0,6245 g del producto. RMN de 1H (CDCI3. ppm): 7,70-7,68 (1H. d, J=8,8 Hz), 7.32 (1H, s), 7,19-7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,80-5,71 (1H. m), 5,20-5,0 (2H, m), 4,30-4,20 (1H, m), 4,10-4,00 (1H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,50-3.39 (1H, m), 2.20-2.00 (2H. m). 1.80-1,70 (2H, m), 1,65-1,20 (5H, m). FNMR (CDCI3) -62,67 ppm. MS+ 326.

EJEMPLO 72 (írans)-(+)-4-(2-clanociclohex¡loxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo Se añadió hidruro de sodio (2,5 g) a 100 ml de THF y se enfrió hasta -78°C, después se añadió írans-2-nitril-1-hidroxiciclohexano (7,3 g). La mezcla se agitó durante 5 minutos. Después se añadió gota a gota 4-fluoro-3-trifluorometil-4-cíanobenceno (10 g, en THF). La reacción se agitó durante la noche y se dejó que se calentase de modo natural. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (EtOAc) (300 ml) y se lavó con 2 X 100 ml de agua, y 1 X 100 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO y se concentró. El residuo se cromatografió utilizando de hexano:CH2CI2 4:1 hasta hexano:CH2CI2 1:1 para producir un aceite transparente como el producto deseado (6,9 g), MS 300 (para M+1). Este residuo trans se separó mediante HPLC quiral para obtener {trans)-{+)-4-{2-c¡anociclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo (pico 1 , tiempo de retención: 18 minutos, 2,2 g) [a]24,3 °C =65,2°.

EJEMPLO 73 (.rans)-(-)-4-(2-cianociclohexiloxi)-2-trifluorometílbenzonitrilo El (.ra/7s)-4-(2-cianociclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo se separó mediante HPLC quiral para obtener (frans)-(-)-4-(2-cianociclohexiloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo (pico 2, tiempo de retención: 22,3 minutos), [a]24,3 °C =65,6°.

EJEMPLO 74 (1 R,3R)-2-cloro-4-(3-hidroxiciclohexíloxi)benzonitrilo Una mezcla comercial de c/s/fraps-1 ,3-ciclohexandiol (7,77 g, 66,9 mmol) se disolvió en 50 ml de THF (tetrahidrofurano) anhidro, bajo una atmósfera de nitrógeno, y se enfrió en un baño de hielo/acetona. Entonces se añadió NaH (una suspensión al 60% en aceite, 2,69 g, 6,725 mmol) y la disolución se agitó durante aproximadamente 10 min. Entoces se añadió una disolución de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (1,06 g, 6,79 mmol) (en 20 ml de THF anhidro) en una corriente lenta y constante (no gota a gota). El baño frío se retiró y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con aproximadamente 10 ml de ácido cítrico al 5% y el THF se eliminó mediante un evaporador rotatorio. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo y las capas orgánicas se reunieron. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se introdujeron en un evaporador rotatorio. El producto resultante se trituró con hexano, y el hexano se retiró mediante decantación. El producto bruto se cromatografió con un gradiente de acetato de etilo y hexano (de acetato de etilo al 10% hasta acetato de etilo al 50%), y las fracciones deseadas se reunieron y se eliminó el disolvente. Los resultados de estos dos ensayos se reunieron y se enviaron a una HPLC preparativa en fase inversa. El compuesto del título fue devuelto (0,1575 g). RMN de 1H (CDCI3, ppm): 7,5 (1 H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (1 H, s), 6,82 (1 H, d, J=8,8 Hz), 4,8-4,6 (1 H, m), 4,2-4,1 (1 H, m), 2,1-1,4 (9H, m).

EJEMPLO 75 Los compuestos de fórmula I tienen afinidad por el receptor de andrógenos. Esta afinidad se ha demostrado para compuestos seleccionados utilizando el receptor humano. La descripción a continuación describe la forma en que se llevó a cabo el ensayo. Se realizó un análisis de unión competitiva en extractos de hAR generados de baculovirus/Sf9 en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de agente de ensayo y una concentración fija de 3H-dihidrotestosterona (3H-DHT) como marcador. Este método de ensayo de unión es una modificaión de un protocolo previamente descrito (Liao S. , et al., J. Steroid Biochem.. 20:11-17, 1984). Brevemente, se incuban concentraciones en disminución progresiva de los compuestos en presencia de extracto de hAR (Chang et al., P.N.A.S.. vol. 89, pp. 5546-5950,1992), hidroxiapatito.y 3H-DHT 1 nM durante una hora a 4°C. Posteriormente, las reacciones de unión se lavaron tres veces hasta eliminar completamente el exceso de 3H-DHT sin unir. Se determinaron los niveles de 3H-DHT unida a hAR en presencia de los compuestos (es decir, la unión competitiva) y se compararon con los niveles unidos cuando no había competidor presente (es decir, la unión máxima). La afinidad de unión del compuesto al hAR se expresa como la concentración del compuesto en la que se inhibe la mitad de la unión máxima. La tabla I a continuación proporciona los resultados que se obtuvieron para los compuestos seleccionados (el dato indicado es la media de múltiples ensayos, como se muestra a continuación). a - media de 2 ensayos b - media de 3 ensayos c - media de 4 ensayos ND - no determinado UA - no disponible Ejemplo 76 Se determinó la capacidad de los compuestos para antagonizar los efectos del andrógeno sobre el receptor de andrógenos en un ensayo de células enteras como se describe inmediatamente a continuación.

Procedimiento experimental para el ensayo celular de antagonistas d? AR Línea celular: MDA-MB453-MMTV clon 54-19. Esta línea celular es una línea celular transfectada de forma estable con un entorno de células MDA-MB453 (un línea celular de tumor de mama que expresa el receptor de andrógenos). Un ARE que contiene el promotor mínimo MMTV se clonó en primer lugar delante de un gen indicador de luciferasa de luciérnaga. Después la cascada se clonó en el vector de transfección pUV120puro. Se utilizó un método de electroporación para transfectar las células MDA-MB-453. Se seleccionó una línea celular estable resistente a puromicina.

Medios de cultivo celulares y reactivos: Medio de cultivo: DMEM (alto contenido en glucosa, Gibco n° de catálogo: 11960-044), FBS al 10%, y L-glutamina al 1% Medio de cultivo en placa: DMEM (exento de rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón al 10%, L-glutamina al 1% Medio de ensayo: DMEM (exento de rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón al 10%, L-glutamina al 1%, y penicilina/estreptomicina al1% 3X tampón de luciferasa: beta-mercaptoetanol al 2%, ATP al 0,6%, luciferina al 0,0135% en tampón de lisis celular Procedimiento de ensayo: 1. Las células se mantienen en medio de cultivo, separando las células cuando alcanzar una confluencia de 80-90%. 2. Para ensayar los compuestos se cultivan en placa 10.000 células/pocilio para opacificar una placa de cultivo celular 96 en 100 ul/pocillo de medio de cultivo en placa, y se cultiva durante la noche a 37°C en un incubador de cultivos celulares. 3. Se retira cuidadosamente el medio de cultivo en placa, después se añade 80 ul/pocillo de medio de ensayo precalentado, se añade 10 ul/pocillo de compuesto de ensayo (concentración final a 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1 ,6 nM, y 0,32 nM), y se incuba a 37°C durante 30 minutos. 4. Se añade 10 ul/pocillo de DHT recién preparado (concentración final a 100 pM) a cada pocilio y se incuba a 37°C durante 17 h (durante la noche). 5. Se añade 50 ul/pocillo de 3X tampón de luciferasa, se incuba a temperatura ambiente durante 5 minutos, y después se cuenta en un luminómetro. Se estandariza el incremento de inducción frente al fondo por DHT 100 pM en ausencia de los compuestos de ensayo como 100%, y el resultado experimental se expresa como porcentaje de inhibición por los compuestos de ensayo. Los resultados se describen a continuación en la tabla lll. Los resultados se indican como la media de múltiples ensayos como se describe a continuación (los números de los ensayos se indican en la nota al pie). N.D. indica que no se ensayó el compuesto. a - media de 2 ensayos b - media de 3 ensayos c - media de 4 ensayos ND - no determinado UA - no disponible Ejemplo 77 Modelo animal para la inhibición de la producción de sebo Luderschmidt et al. describe un modelo animal para ensayar si los compuestos son capaces de modular la secreción de sebo, Arch. Derm. Res., 258, 185-191 (1977). Este modelo utiliza hámsters sirios macho, cuyas orejas contienen glándulas sebáceas. El producto del ejemplo 14 se seleccionó en este modelo. El ensayo para la inhibición de sebo se realizó de la siguiente manera. Se introdujeron hámsters sirios macho de 9 a 10 semanas de edad en el entorno del laboratorio y se aclimataron durante 2 semanas antes de su uso en el estudio. Cada grupo consistía en 5 animales y se ensayaron en paralelo con controles de vehículo y positivos. Antes de la administración se disolvió una cantidad suficiente en 1 ml de un disolvente que consistía en etanol y propilenglicol (al 70/30% en v/v) para lograr una concentración final de 3,0% en p/v. Los animales se dosificaron por vía tópica dos veces diarias, cinco días a la semana, durante 4 semanas. Cada dosis consistía en 25 microlítros de vehículo control o fármaco. La dosis se aplicó a las superficies ventrales de las orejas derecha e izquierda.

Todos los animales se sacrificaron aproximadamente 18-24 horas después de la dosis final. Se recogió la oreja derecha de cada animal y se utilizó para el análisis de sebo. Las orejas se prepararon para el análisis de HPLC de la siguiente manera. Se realizó una biopsia distal de un trozo circular de 8 mm, justo por encima de la marca en "V" anatómica de la oreja para normalizar el área de muestra. El trozo circular se retiró. La superficie ventral de la biopsia (el área en donde se aplicó directamente la dosis tópica a las glándulas sebáceas) se mantuvo para el ensayo, y la superficie dorsal del trozo circular de la biopsia se rechazó. La muestras de tejido se soplaron con N2 gaseoso y se conservaron a -80°C bajo una atmósfera de nitrógeno hasta el análisis de HPLC. Además de las muestras de oreja, también se conservó una parte alícuota de cada fármaco y vehículo (al menos 250 ul) a -80°C para su inclusión en el análisis de HPLC. El análisis de HPLC se realizó con un extracto de la muestra de tejido. Se pusieron en contacto muestras de tejido con 3 ml de disolvente (una mezcla de 2,2,4-trímetilpentano y alcohol isopropílico 4:1). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se conservó durante la noche a temperatura ambiente, protegida de la luz. A la mañana siguiente se añadió 1 mililitro de agua a la muestra y se agitó durante 15 minutos. La muestra entonces se centrifugó a aproximadamente 1500 rpm durante 15 minutos. Se trasladaron dos ml de la fase orgánica (capa superior) a un vial de vidrio, se secaron a 37°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 1 hora, y después se líofilizaron durante aproximadamente 48 horas. Las muestras entonces se retiraron del liofilizador y cada vial se reconstituyó con 600 µl de disolvente A (trimetílpentano/tetrahidrofurano (99:1)). Las muestras entonces se volvieron a tapar y se agitaron en vórtice durante 5 minutos. Entonces se trasladaron 200 µl de cada muestra a un vial de HPLC de 200 µl premarcado, con 200 µl de insertos de vidrio. Los viales de HPLC se colocaron en la bandeja del automuestreador de la unidad de HPLC serie Agilent 1100. El sistema de HPLC Agilent 1100 consiste en un automuestreador termostatizado, una bomba cuaternaria, un calentador de columna, y un módulo de interfase A/D. Todos los componentes son controlados por el programa informático Agilent ChemStation. Una columna analítica Waters Spherisorb S3W 4,6 x 1,00 mm se mantuvo a 30°C mediante la unidad de calentador de columna Agilent. El automuestreador de HPLC se programó para mantener la temperatura de muestra a 20°C a lo largo del ensayo. Se inyectaron 10 ul de cada muestra por triplicado en la columna. Se utilizaron dos disolventes para el gradiente de disolvente. El disolvente A es una mezcla de trimetilpentano y tetrahidrofurano (99:1). El disolvente B es acetato de etilo. El gradiente utilizado se describe en la tabla a continuación: El detector de dispersión de luz evaporada Sedex 75 (ELSD) se hizo funcionar a 45°C con una ganancia de 5, y la presión de N2 se mantuvo a 3,1 bares. La señal analógica obtenida por el instrumento se mandó al módulo de interfase A/D de Agilent, donde se convirtió en una salida digital. La conversión se basó en un punto de ajuste a 10000 mAU/volt, y la velocidad de datos se ajustó a 10 Hz (0,03 min). La salida digital resultante entonces se introdujo en el programa informático Agilent ChemStation para la integración del área de pico. Los resultados del análisis de HPLC se indican a continuación en la tabla IV. Los resultados se indican como la reducción de producción del éster de colesterol (CE) y éster de cera (WE), cuando se compara con el control de vehículo. Un valor negativo refleja un aumento de sebo, mientras que un valor positivo refleja una disminución.

EJEMPLO 78 Modelo animal para la alopecia androaénica Como se describió anteriormente, la alopecia es un problema en el que la ciencia médica ha invertido unos recursos considerables. Como con cualquier proceso de enfermedad, se han desarrollado modelos animales para permitir a los científicos seleccionar compuestos por su eficacia relativa potencial. Los compuestos que muestran la mayor eficacia en estos modelos animales se toman en cuenta para un estudio posterior en seres humanos. Se han desarrollado dos modelos animales diferentes para obtener datos para la alopecia. El primero es un ensayo de conversión de fase telógena, que utiliza ratones C3H/HeN hembra. El segundo modelo utiliza macacos de cola corta, que son monos que padecen alopecia androgénica.

El ensayo de conversión de la fase telógena mide el potencial de un compuesto para convertir la etapa de reposo del ciclo del crecimiento capilar ("fase telógena") en la etapa activa del ciclo de crecimiento capilar ("fase anágena") en ratones. Este ensayo aprovecha el hecho de que el pelo (es decir, el cabello) de ratones C3H/HeN de 7 semanas de edad se encuentra en la fase telógena. Esta fase continúa hasta aproximadamente 75 días de edad. En este ensayo, se afeitan áreas seleccionadas de los ratones, se ponen en contacto con un agente de ensayo, o un control, y se mide la diferencia en la velocidad de crecimiento capilar (es decir, la inducción de la fase anágena). La primera señal de fase anágena es el oscurecimiento del color de la piel a medida que los melanocitos en los folículos empiezan a sintetizar melanina, en preparación para la producción de pelos pigmentados. Este modelo tiene una serie de ventajas. Éstas incluyen la disponibilidad fácil de ratones CH3HeN hembra, la capacidad de seleccionar un gran número de compuestos con rapidez, y la facilidad de alojamiento y manipulación de estos animales. La principal desventaja de este modelo es su falta de dependiencia androgénica.

Aunque la causa exacta de la calvicie humana no se conoce, sí está bien documentado que los andrógenos inducen una regresión de los folículos capilares en el cuero cabelludo. Este cambio regresivo postadolescente en una causa fundamental de la calvicie por zonas masculina (es decir, "alopecia androgénica"). Este fenómeno se produce en hombres y mujeres que han heredado el rasgo genético para la alopecia, como se mencionó anteriormente. Para un análisis más detallado de los efectos de los andrógenos sobre el cuero cabelludo humano, los lectores deben dirigirse a Trueb, R.M., Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia, Exp. Gerontoloay. 2002, 27:981-990. Los investigadores buscaron otros animales cuyo crecimiento capilar fuera similar al de los seres humanos. Esto condujo a los investigadores a los macacos de cola corta. Estos primates también padecen alopecia androgénica. Prácticamente todos los macacos postadolescentes, en ambos sexos, muestran un desarrollo de calvicie. Al igual que el desarrollo de la calvicie por zonas masculina en seres humanos, los andrógenos son un factor activador indispensable en la calvicie de macaco. El adelgazamiento de los pelos del cuero cabelludo frontal comienza a aparecer alrededor de la misma edad (4 años) en la que los niveles séricos de testosterona se hacen drásticamente elevados en machos. Aunque el aumento de testosterona en hembras es aproximadamente una décima parte del nivel de los machos, no existe diferencia en la incidencia y edad de la aparición de la calvicie entre machos y hembras de macacos de cola corta. La aplicación tópica de antiandrógenos ha revertido esta calvicie en animales de ambos sexos (Pan, H.J. et al., Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate PC3 cells and a topical anti-alopecia agent in the bald scalp of stump tailed macaques, Endocrine. 1998; 9:39-43). Aunque este modelo es una mejora significativa frente al ensayo de conversión de la fase telógena como modelo para la calvicie humana, tiene una serie de desventajas prácticas. Los macacos son caros, relativamente escasos, su mantenimiento da mucho trabajo, y requieren largos periodos de descanso entre ensayos. Por tanto, el macaco no es un modelo práctico para seleccionar un gran número de compuestos. Se ha descubierto que los ratones C3H/HeN macho pueden utilizarse en el ensayo de conversión de la fase telógena cuando se evalúan compuestos de ensayo antiandrógenos. Por tanto, el modelo se refiere a una modificación del ensayo existente de conversión de la fase telógena. Se utilizan ratones C3H/HeN macho de aproximadamente 7 semanas. Estos animales también se encuentran, de forma uniforme, en la fase telógena, como sus compañeras hembra. Sin embargo, después de afeitados, los andrógenos presentes de forma inherente en estos ratones macho inhiben la conversión de los folículos capilares a la fase anágena. Un antiandrógeno bloqueará este efecto androgénico y los folículos se convertirán a la fase anágena, como sus compañeras hembra.

EJEMPLO 78A El compuesto descrito en el ejemplo 8 se sometió a más ensayos utilizando el ensayo de conversión de la fase telógena modificado, como se describió anteriormente. El ensayo se llevó a cabo de la siguiente manera. Se utilizaron para el estudio ratones C3H/HeN macho de 6 a 7 semanas (Charles River Laboratories, Raleigh, NC). Se cortó el pelo de la región dorsal de los ratones antes del inicio del estudio. Sólo se seleccionaron ratones con la piel rosa, una indicación visual de que estaban en la fase telógena, para su inclusión en el estudio. El compuesto de ensayo se disolvió en un vehículo que consistía en propilenglicol (30%) y etanol (70%) para lograr unas concentraciones de 1% y 3% en p/v . La dosis pertinente se aplicó por vía tópica a la región dorsal afeitada de los ratones en un grupo de ensayo (7-10 ratones) en un volumen de 20 µl/cm2. Un tercer grupo de animales recibió sólo el vehículo para servir como control. Los tratamientos se aplicaron dos veces diarias durante 4 semanas. Se observó el área de tratamiento y se calificó un día sí y otro no para observar señales de crecimiento capilar. La respuesta de crecimiento capilar se cuantificó registrando, para cada animal, el día en que aparecieron por primera vez señales de crecimiento capilar en el área tratada. La primera señal de fase anágena es el oscurecimiento del color de la piel a medida que los melanocitos en los folículos empiezan a sintetizar melanina, en preparación para la producción de pelos pigmentados. Los ratones se observaron durante 35 días o más. La fase anágena no se inició en ninguno de los grupos de ensayo antes de su aparición en el grupo control de vehículo.

EJEMPLO 78B El compuesto descrito en el ejemplo 72 se sometió a más ensayos utilizando el ensayo de conversión de la fase telógena modificado, como se describió anteriormente. El ensayo se llevó a cabo de la siguiente manera. Se utilizaron para el estudio ratones C3H/HeN macho de 6 a 7 semanas (Charles Ríver Laboratories, Raleigh, NC). Se cortó el pelo de la región dorsal de los ratones antes del inicio del estudio. Sólo se seleccionaron ratones con la piel rosa, una indicación visual de que estaban en la fase telógena, para su inclusión en el estudio. El compuesto de ensayo se disolvió en un vehículo que consistía en propilenglicol (30%) y etanol (70%) para lograr una concentración de 3% en p/v . La dosis pertinente se aplicó por vía tópica a la región dorsal afeitada de los ratones en un grupo de ensayo (7-10 ratones) en un volumen de 20 µl/cm2. Un grupo de animales recibió sólo el vehículo para servir como control. Los tratamientos se aplicaron dos veces diarias durante 4 semanas. Se observó el área de tratamiento y se calificó un día sí y otro no para observar señales de crecimiento capilar. La respuesta de crecimiento capilar se cuantificó registrando, para cada animal, el día en que aparecieron por primera vez señales de crecimiento capilar en el área tratada. La primera señal de fase anágena es el oscurecimiento del color de la piel a medida que los melanocitos en los folículos empiezan a sintetizar melanina, en preparación para la producción de pelos pigmentados. Los ratones se observaron durante 35 días o más. La fase anágena no se inició en el grupo de ensayo antes de su aparición en el grupo control de vehículo, como se muestra a continuación. 15 20

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo, en el cual; a) X1 se representa por cloro, ciano, alcoxi Ci-Cß, haloalcoxi o haloalquilo; b) A se representa por un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo como se representa posteriormente: c) n, m y p son cada uno independientemente representados por un número entero de 1 a 8, d) el símbolo U indica la presencia opcional de uno o más dobles enlaces de carbono-carbono dentro del anillo, e) R , R ' y R son cada uno independientemente representados por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: i. Hidrógeno, ii. halógeno, iii. ciano, iv. hidroxi, v. alquilo (C1-C12), opcionalmente sustituido, vi. alquenilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, vii. alquinilo (C2-C12) opcionalmente sustituido, viii. cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido, ix. cicloalquilo (C3-C10) de alquilo (Ci-Cß) en el cual el alquilo y las porciones de cicloalquilo pueden cada una sustituirse opcionalmente, x. arilo(C6-C?o), opcionalmente sustituido, xi. alquilo (Cß-Cjo) de alquilo (Ci-Cß) en el cual el alquilo y las porciones de arilo pueden ser cada una opcionalmente sustituidas, xii. (CH2)Z-SR3, xiii. (CH2)z-O-R3, xiv. (CH2)z-COOR3 xv. (CH2)z-CONR4, xvi. (CH2)zOCOR3, f) z se representa por un número entero de 0 a 6, g) R3 está representado por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2- 2), ari de (C6-C?0) opcionalmente sustituido y arilo (C6-C10) de alquilo (C?-C6), en el cual las porciones de arilo y alquilo pueden ser cada una sustituidas y h) R4 se representa por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo (C1-C12).
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en la cual X1 es cloro o haloalquilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en la cual X1 es trifluorometilo y se ubica en la posición 2.
4. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en las cuales A se representa por:
5. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de una de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en la cual n se representa por un número entero seleccionado del grupo que consiste de 2, 3 ó 4; U está ausente y R1 representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, alquilo (C?-C6), alcoxi (Ci-Cß) e hidroxi.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: a) 4-(5-hidroxi-5-metil-biciclo[2.2.1]-hept-2-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; b) 4-(2-metil-ciclopentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; c) 4-ciclohexilozi-2-trifluorometil-benzonitrilo; d) 4-( 1 -alil-ciclohexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; e) 4-cicloheptiloxi-2-trifluorometil-benzonitrilo; f) 4-(2,3-dimetil-ciclohexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; g) 4-(2-etil-ciclohexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; h) 4-(2-metil-ciclohexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; i) 4-ciclopentiloxi-2-trifluorometil-benzonitrilo; j) 4-(2,6-dimetil-ciclohexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; k) 4-(5-isopropenil-2-metilciclohexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 1) 4-(5-isopropenil-2-metil-ciclohexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; m) 4-(2-ciano-ciclohexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo.