JPH0215025A - 長い胃滞留時間を有する制酸組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、長い胃滞留時間を有する制酸剤組成物に関す
る。

本発明を要約すれば、本発明は、疎水性物質、例えばパ
ルミチン酸又はステアリン酸とグリセロールとのエステ
ル、ヒドロキシル化ポリアルキレン及び非イオン性乳化
剤を含有する固体外部相により取り囲まれている固体制
酸剤と賦形剤の内部相を有する、長い胃滞留時間の制酸
剤粉末、錠剤等である。

水酸化アルミニウム及びマグネシウムゲル及び共ゲル（
ｃｏ−ｇｅｔｓ）のような古典的制酸剤及びハイドワタ
ルサイト（Ｈｙｄｒｏｔａｌｃｉｔｅ）、アルマゲート
（Ａｌｍａｇａｔｅ）及びマガルドレート（Ｍａｇａｌ
ｄｒａｔｅ）のような新規な結晶性アルミニウムマグネ
シウムヒドロキシ炭酸塩又は硫酸塩は、迅速に中和され
て水溶性イオンとなるか又は胃の底（ｆｕｎｄｕｓ）に
沈降し、そして普通のぜん動によりその作用部位から十
二指腸に排出されて、消費されなかった薬は損失する。

その結果、それらは、長期間の人の胃の壁細胞による塩
酸の連続的分泌を中和しない。

本発明は、活性制酸剤成分を含有する個々に分離してい
る（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）固体顆粒の内部相と、前記顆粒
を取り囲んでいる固体外部相から成る遅延作用ををする
固体経口薬剤を提供する。内部相は、活性制酸剤成分と
製薬学的に許容しうる賦形剤を含有する粉末混合物から
成り、外部相は、疎水性物質、特にステアリン酸エステ
ル又はパルミチン酸エステルと、ヒドロキシル化ポリア
ルキレンポリマーと、非イオン性乳化剤を含有する。

本発明に記載の製剤は、胃の底に沈降しないで、ぜん動
により十二指腸にゆっくりと排出され、長期間にわたり
壁細胞により分泌される塩酸を中和するために胃におい
て利用可能であり、結果として制酸剤治療の分野におい
て重要な問題を解決する。

胃酸過多症は、それだけが潰瘍の原因ではないが、潰瘍
の形成の要因ではあり得ること及び前形成潰瘍（ｐｒｅ
ｆｏｒｍｅｄ　ｕｌｃｅｒｓ）の治癒を抑制することも
ありうることは周知されている。しかしながら、胃酸過
多症を減少させることは望ましいことであり、モして制
酸剤は下記の基準を満足させるべきである。

中和効果は迅速でなければならずそして胃において普通
の消化時間中維持されなければならない。

必要な量の酸を中和しなければならない。

ペプシン活性を減少させるが完全には抑制しないレベル
に胃内容物のｐＨ値を上昇させなければならない。

胃のｐＨを６以上に上昇させるべきではない。

繰り返し投与する場合ですら全身系アルカローシス（ｓ
ｙｓｔｅｍｉｃ　ａｌｋａｌｏｓｉｓ）を引き起こすべ
きではない。

制酸剤は、それが胃においてその十分な効果を及ぼすま
で十二指腸に排出されるべきではない。

本発明は、長期制酸活性を持った、二相固体経口薬剤組
成物、例えば、粉末、錠剤（起泡性、噛み砕き可能な）
、被覆された錠剤又はカプセル剤を含む。組成物は、活
性制酸剤成分、固体担体及び他の賦形剤を含有する粉末
混合物を疎水性及び親水性成分を含む有機エマルジョン
と共に顆粒化して、特定の物理化学的性質によって活性
成分の放出を延長してその生物学的利用を増大させる外
部相により取り囲まれた顆粒を形成することにより、製
造することができる。得られる顆粒は、次いで錠剤とす
るか又はカプセルに充填することができる。顆粒化エマ
ルジョンは、疎水性成分としては例えば、１２−ヒドロ
キシステアリン酸、ステアリン酸又はパルミチン酸を、
そして親水性成分としてはヒドロキシル化ポリアルキレ
ンポリマーを含有することができる。エマルジョンの成
分、の適当な選択、例えばポリオキシエチレンソルビタ
ンエステル類及びそれらの量比を変えることにより、活
性成分の放出速度及び胃滞留時間を修正することができ
る。

更に特定的には、本発明は、活性成分がアルマゲート、
ハイドロタルサイト、マガルドレートのような結晶性合
成制酸剤である制酸特性を持った製品の組成物を提供す
る。この組成物は、長い胃滞留時間を与えるビヒクル中
に水酸化アルミニウム又は水酸化アルミニウムマグネシ
ウム共ゲルを含有することもできる。長い滞留時間は胃
粘膜に優先的に付着するか又は胃内容物の表面に層を形
成する粒子の親油性の関数である。次いで、制酸剤はゆ
っくりと放出され、付近の水素イオンと反応し、粘膜を
保護しそして胃からのその排出はぜん動運動にもかかわ
らず遅らされる。本発明は、親油性を増加させると共に
内在性の酸（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｃｉｄ）中和性を変
えないで水素イオンとの反応を遅延させる選ばれた賦形
剤の固体エマルジョンで制酸剤製品の粒子を被覆するこ
とを含む。

エマルジョンの親水性成分は、分子量９５〇−１０，０
００、好ましくは５０００−７０００のヒドロキシル化
ポリアルキレンポリマーであることができ、そして疎水
性成分はグリセロールモノ、ジー又はトリパルミチン酸
エステル又はステアリン酸エステル又は好ましくは水素
化モノ−ジー又はトリグリセライド、特に１２−ヒドロ
キシステアリン酸エステル７０−９０％及びステアリン
酸エステルｌ　Ｏ−３０％を含有するものであることが
できる。油中水エマルジョンに使用するのに好適な非イ
オン性表面活性剤は、エマルジョン安定剤として使用す
ることができる。活性成分放出を遅らせそして胃滞留時
間を増加させるための最適組成の選択は、顆粒化エマル
ジョンの成分の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）から計
算することができる。ポリオキシエチレン−ソルビタン
−モノオレエート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−
モノラウレート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モ
ノステアレート及びモノパルミテート、のような非イオ
ン性乳化剤、及び好ましくは、７より低い親水性親油性
バランスを持ったソルビタン脂肪酸エステル（ラウリン
酸エステル、バルミチン酸エステル、オレイン酸エステ
ル）は、一般に、顆粒化液中に乳化された疎水性成分の
量が５０−９０重量部、好ましくは８０重量部であり、
そして親水性成分が１０−２０重量部、好ましくは１３
重量部であれば、満足な結果を与える。このような顆粒
化エマルジョンは、都合の良い量のクロロホルム又は塩
化メチレンに疎水性成分を溶解して３０℃に加温し、こ
のようにして得られた溶液に乳化剤を加え、そして親水
性化合物により乳化することにより都合良く調製される
。

次いで、得られる顆粒化エマルジョンを、活性成分、担
体及び随意に他の賦形剤を含有する粉末混合物を顆粒化
するのに使用することができる。

例えば、粉末混合物１重量部を、好ましくは、１゜３重
量部の顆粒化エマルジョンと混合しそして混練する。湿
った塊を、再び、結合剤、例えばゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシグロピルセルロースの溶液、好
ましくは、ポリビニルピロリドンの３％水性溶液と共に
混練し、最後に湿ったこの塊を公知の方法、例えばふる
いを通してプレスすることにより顆粒化する。次いで、
矯味・矯臭剤、崩壊剤及び滑剤、例えば架橋したナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグ
ネシウムを乾燥した顆粒に加えることができ、そして混
合物を錠剤とするが、又はびん、個々の包み（ｓａｃｈ
ｅｔｓ）又は硬質ゼラチンカプセルに充填することがで
きる。

本発明の製剤を使用するための好ましい製薬学的形態は
、粉末剤、顆粒剤、又は噛み砕き可能な錠剤であり、こ
れらは、迅速な初期酸中和を確実とするのに十分な量の
被覆していない活性成分と組み合わされていてもいなく
てもよい。制酸剤（被覆していない及び被覆している）
の用量は、周期的に胃から排出することによる未消費の
制酸剤の損失を制限することによって長期間にわたり壁
細胞の酸分泌を中和するのに十分であるべきである。

慣用の制酸剤では、これは胃のｐＨを６以上に上昇させ
る活性成分の高い用量によってのみ可能である。更に、
制酸剤の存在が必要でもなく又望まれもしない十二指腸
に普通のぜん動により未変化の制酸剤が損失することは
、制酸剤の臨床的有用性を減じる。

本発明は、 ｌ）投与間の長い間隔でのより効能が高くて大きい用量
の制酸剤の投与が可能であること、２）ｐＨのばらつき
に対する胃粘膜の物理的保護、３）患者に苦痛がなく承
諾されやすい長期の制酸効果、 ４）胃における長い滞留時間による投与された用量のよ
り完全な利用、 ５）胃の内容物の表面に浮遊する制酸剤の貯えの存在に
よる胃から食道への酸の逆流（ｇａｓｔｒｏ−ｏｅｓｏ
ｐｈａｇｅａｌ　ａｃｉｄ　ｒｅｆｌｕｘ）の減少、を
与える。

本発明の更なる観点においては、上記の組成物は、胃酸
分泌を抑制する物質、例えば、胃食道逆流症（ｇａｓｔ
ｒｏｉ：＋ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｒｅｆｌｕｘ　ｄｉ
ｓｅａｓｅ）及び胃十二指腸潰瘍（ｇａｓｔｒｏｄｕｏ
ｄｅｎａｌ　ｕｌｃｅｒｓ）の治療のための、シメチジ
ン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔ
ｉｄｉｎｅ）又は他のＨ２抗ヒスタミン類又はプロトン
ポンプ遮断剤と組み合わせることができる。

下記の実施例により本発明を更に詳細に説明する。しか
しこれらの実施例は本発明を限定するするものではない
。

実施例１ 浮遊性及び溶解遅延性を持った顆粒製剤の製造のために
、最終製品ｌグラム当たり下記の量の物質を使用する。

ハイドロタルサイト　　　　　　　　　０．７５ｇ疎水
性二酸化ケイ素　　　　　　　　０．１４ｇソルビタン
モノオレエート　　　　　０．００５ｇポリオキシエチ
レンステアレートＯ，Ｏｌｇびまワックス　　　　　　
　　　　　０　、０６ｇポリビニルピロリドン　　　　
　　　０．０３５ｇハイドロタルサイト及び疎水性二酸
化ケイ素を１２５ミクロン以下の粒径に粉砕しく非常に
微細な粉末）、混合して均一な混合物を形成し、次いで
下記の如くして調製した顆粒化液Ａ及びＢと引き続いて
混練する。

顆粒化液Ａ： ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステア
レート及びひまワックス（ｃａｓｔｏｒｗａｘ）を暖か
い（３５°Ｃ）塩化メチレンに溶解する。

顆粒化液Ｂ： ポリビニルピロリドンを、室温で、９６容量％エチルア
ルコール中に激しく撹拌しながら溶解する。

湿った塊を、ふるい（ｎｏ１４　　ＡＳＴＭ）に通し、
乾燥しく６０℃、空気循環オーブン）、仕上げ及び潤滑
物質（例えば、ステアリン酸マグネシウム及びエーロジ
ル）を混合し、そして混合物を多重用量プラスチックび
ん（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ　ｐｌａｓｔｉｃ　ｂｏｔｔｌ
ｅｓ）に入れる。

上記の方法を使用して、顆粒１グラムにつき活性成分０
．７５ｇを含有するアルマゲート及びマガルドレートの
顆粒製剤を調製することができる。

実施例２ 噛み砕き可能な錠剤の製造のために、下記の物質を使用
する。

錠剤当りの量 マガルドレート　　　　　　　　　　　０．７５ｇ二酸
化ケイ素　　　　　　　　　　　０．１４ｇポリソルベ
ート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）２１　　　０．００１
ｇソルビタンモノオレエート６０　　　　０．００４ｇ
ポリエチレングリコール４００　　　　０．０２ｇグリ
セリントリパルミテート　　　　０．０６ｇポリビニル
ピロリドン　　　　　　　０．０６ｇマンニトール　　
　　　　　　　　　０．９７ｇ実施例１に記載の如くし
て顆粒を調製し、次いで顆粒化液としてポリビニルピロ
リドンの水性溶液を使用して常法により調製したマンニ
トールの補助顆粒とブレンドして、粉末の流動特性を改
良する。この塊を例えばステアリン酸マグネシウムで滑
沢化しく１ｕｂｒｉｃａｔｅ）、そして錠剤を慣用の錠
剤成形機で製造する。

上記の方法を使用して、アルマゲート又はハイドロタル
サイト０．７５ｇを含有する錠剤を製造することができ
る。

実施例３ 被覆された制酸剤及び被覆されていない制酸剤を含有す
る噛み砕き可能な錠剤を下記の物質を使用して製造する
。

アルマゲート（制酸剤） 疎水性二酸化ケイ素 ソルビタンモノオレエート６０ ポリエチレングリコール６０００ グリセロール−トリス−１２−ヒドロ キシステアレート マンニトール ジャガイモデンプン 錠剤当りの量 １．５ｇ Ｏ，１４ｇ ０．００５ｇ ０．０１ｇ ０．０６ｇ １．４５ｇ ０．０４ｇ ポリビニルピロリドン　　　　　　　０．０９ｇ制酸剤
の一部（５０％乃至７０％）の混合物を疎水性二酸化ケ
イ素と混合しそして実施例１に記載の如くして顆粒化す
る。制酸剤の残り（全量の３０％−５０％まで）を等重
量のマンニトールとブレンドし、ジャガイモデンプンを
加え、そして混合物を、顆粒化液としてポリビニルピロ
リドンの６％水性溶液を使用して混練する。

上記２つの顆粒を実施例２に記載の如くして調製したマ
ンニトールの顆粒、矯味・矯臭剤及び滑剤と混合し、そ
して生成物を最後にブレスして嗜み砕き可能な錠剤とす
る。

上記の方法を使用して、ハイドロタルサイト又はマガル
ドレート１．５ｇを含有する錠剤を製造することができ
る。

これらの製剤の長く持続する制酸効果は、各場合に同じ
量の制酸剤を使用する処方と純粋な制酸剤を比較する、
７オルドランの試験（Ｆｏｒｄｒａｎ　　５ｔｅｓｔ）
　［７オルトラン・ジェー・ニス、モラブスキー・ニス
・ジー　リチャードソン・シー・ティ、ニューイングラ
ンド・ジャーナル・オブ・メディシン・２８８．９２３
　（１９７３）（Ｆｏｒｄｔｒａｎ、　Ｊ。

Ｓ、、　Ｍｏｒａｗｓｋｉ、　Ｓ、Ｇ、、　Ｒｉｃｈａ
ｒｄｓｏｎ、　Ｃ，Ｔ、、　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、
　Ｍｅｄ、　２８８．９２３（１９７３）］の修正方法
により示された。

この修正は、製薬学的組成物が１５ｍ（２までの容量の
蒸留水中で自然に崩壊するまで胃液の第１の添加の時間
を遅らせることから成る。この点で、合成胃液の添加を
開始した。

この試験において、下記の結果が得られた。

ｐＨ３以上の時間 ６８分 １１５分 消費されたＨＣＩ（０，０７９Ｎ） の容量 ５２０．３０ｍｆｆ　　　５２７．０２ｍ１２被覆した
製品は、 純粋な制酸剤で観測された作 用期間よりも長い、 即ち、１．７倍高い作用期間 を有する。

本発明の製品は、純粋な制酸剤の゛′試試験管内生生物
利用性同様な“試験管内″生物利用性を有する。

［モレイグース・ジエー、ベネイト・ジェ・イー７アブ
レガス・ジエー・エル、スビッケット・アール・ジー争
ダブリュ、アルンナイミッテル・７オルシユング、３４
（１１）、ｌｏａ、１３４６（１９８４ＸＭｏｒａｇｕ
ｅｓ、　Ｊ、、　Ｂｅｎｅｙｔｏ、　Ｊ、Ｅ、、　Ｆａ
ｂｒｅｇａｓ。

Ｊ、Ｌ、、　５ｐｉｃｋｅｔＪ　Ｒ，Ｇ、Ｗ、　Ａｒｚ
ｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、、　３４（１１）、　ｌｏ
ａ、　１３４６（１９８４）］。

持続した酸中和を伴う浮遊特性及び長い胃液滞留時間は
、同位元素で標識したアルマゲートを使用して（シンチ
グラフィー）人志願者での検討により示された。

普通の志願者においては、標識された制酸剤の２０％を
胃から出すのに必要な時間は、被覆したアルマゲートで
は被覆したいない製品よりも殆ど３倍も長い。被覆して
いない製品は、標準軽食（ｌｉｇｈｔ　５ｔａｎｄａｒ
ｄ　ｍｅａｌ）の液相と共に排出されるが、これに対し
て被覆したアルマゲートの排出は４時間の半寿命ではる
か後に起こる。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、制酸剤の個々に分離した固体顆粒と製薬学的に許容
できる賦形剤との粉末混合物である内部相を有し、該内
部相は、疎水性有機物質、ヒドロキシル化ポリアルキレ
ン及び非イオン性乳化剤を含有する固体外部相により取
り囲まれていることを特徴とする、固体の薬剤。

２、前記制酸剤がアルマゲート、ハイドロタルサイト、
マガルドレート又は他の水酸化アルミニウムもしくは水
酸化アルミニウムマグネシウムゲルである上記ｌに記載
の薬剤。

３、前記ヒドロキシル化ポリアルキレンが９５０乃至１
０，０００の分子量を有する上記ｌ又は２に記載の薬剤
。

４、前記疎水性有機物質がパルミチン酸又はステアリン
酸のグリセロールモノ−、ジー又はトリーエステルであ
る上記ｌ乃至３のいずれかに記載の薬剤。

５、前記疎水性有機物質が、水素化上ノー、ジー又はト
リーグリセライドであり、このエステルの７０−９０重
量％が１２−ヒドロキシステアリン酸エステルであり、
このエステルのＩ　Ｏ−３０重量％がステアリン酸エス
テルである、上記ｌ乃至４のいずれかに記載の薬剤。

６、前記乳化剤が、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリ
ン酸又はバルミチン酸である酸のポリオキシエチレン−
ソルビタンモノエステルである、上記ｌ乃至５のいずれ
かに記載の薬剤。

７、胃酸分泌抑制剤を更に含有する上記ｌ乃至６のいず
れかに記載の薬剤。

８、前記抑制剤がシメチジン、ラニチジン又はオメプラ
ゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）である上記７に記載の
薬剤。

９、粉末剤、顆粒剤又は噛み砕き可能な錠剤の形態にあ
る上記ｌ乃至８のいずれかに記載の薬剤。

ｌＯ０前記疎水性有機物質、前記ヒドロキシル化ポリア
ルキレン及び前記乳化剤のエマルジョンを形成し、次い
で、前記制酸剤及び賦形剤を含有する粉末混合物を前記
エマルジョンと共に顆粒化することより成る、前記ｌ乃
至９のいずれかに記載の薬剤を製造する方法。

１１、前記疎水性物質を有機溶媒に溶解し、得られる溶
液に前記乳化剤を加え、次いで、溶液と乳化剤の前記混
合物中に前記ヒドロキシル化ポリアルキレンを乳化する
ことにより前記エマルジョンを形成させる、上記ｌＯに
記載の方法。

１２、前記エマルジョンは、前記疎水性物質５０−９０
重量部と、前記ヒドロキシル化ポリアルキレン１０−２
０重量部を含有し、残りが溶媒及び乳化剤である、上記
１１に記載の方法。

１３、前記粉末混合物１重量部を前記エマルジョンｌ−
３重量部と混合しそして混練し、次いで得られる湿った
塊に結合剤を加え、得られる湿った生成物を最後に顆粒
化する、上記１０乃至１２のいずれかに記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、制酸剤の個々に分離した固体顆粒と製薬学的に許容
   できる賦形剤との粉末混合物である内部相を有し、該内
   部相は、疎水性有機物質、ヒドロキシル化ポリアルキレ
   ン及び非イオン性乳化剤を含有する固体外部相により取
   り囲まれていることを特徴とする、固体の薬剤。 ２、前記疎水性有機物質、前記ヒドロキシル化ポリアル
   キレン及び前記乳化剤のエマルジョンを形成し、次いで
   、前記制酸剤及び賦形剤を含有する粉末混合物を前記エ
   マルジョンと共に顆粒化することより成る、特許請求の
   範囲第１項記載の薬剤を製造する方法。