MXPA06008375A - Novedosos inhibidores de quimasa. - Google Patents

Novedosos inhibidores de quimasa.

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MXPA06008375A
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Garavilla Lawrence De
Michael N Greco
Michael J Hawkins
Bruce E Maryanoff
Eugene Powell
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Johnson & Johnson
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Abstract

La presente invencion esta dirigida a un compuesto de formula (ver formula (I)) a metodos para preparar estos compuestos, composiciones, intermediarios y derivados de los mismos, y a metodos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa.

Description

NOVEDOSOS INHIBIDORES DE QUIMASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, métodos para preparar compuestos, composiciones, intermediarios y derivados de los mismos y métodos para tratar trastornos inflamatorios mediados por serina proteasa. Muy particularmente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de serina proteasa útiles para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las serina proteasas representan una amplia clase de enzimas proteolíticas que están implicadas en procesos fisiológicos tales como la coagulación de la sangre, activación de complemento, fagocitosis y recambio de tejido celular dañado. La quimasa humana (EC.3.4.21.39) es una serina proteasa seguida por la quimotripsina monomérica (PM = 30 kDa) localizada principalmente en granulos secretores de células cebadas. Se piensa que la quimasa tiene una variedad de funciones, incluyendo degradación de proteínas de matriz extracelulares, digestión de angiotensina I a angiotensina II (excepto en la rata), y la activación de proteasas de matriz y citocinas. Endógenamente, la quimasa es regulada por las serpinas a1- antiquimiotripsina y a1 -proteinasa. Aunque las funciones fisiopatológicas precisas de la quimasa aún han de ser determinados, la quimasa ha de ser implicada en fuga microvascular, acumulación de neutrófilos, estimulación de secreción de moco y la modulación de citocínas. Un inhibidor selectivo de quimasa potente puede ser indicado en enfermedades mediadas por células cebadas tales como asma, inflamación pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD, por sus siglas en inglés). Debido a que la quimasa puede desempeñar una función en la generación de angiotensina II cardiaca y de pared vascular, un inhibidor puede tener uso potencial tal como un tratamiento antihipertensivo para lesión de pared vascular e inflamación (aterosclerosis/restenosis), así como hipertrofia cardíaca. Por lo tanto, los inhibidores de molécula pequeña de quimasa probablemente representan agentes terapéuticos útiles. La patente de E.U.A. 5,508,273 de Beers, et al. y Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1995, 5 (16), 1801-1806 describen compuestos de ácido fosfónico útiles en el tratamiento de enfermedades de desgaste de hueso. En particular, derivados de ácido 1 -naftilmetilfosfónico se han descrito como inhibidores de ácido osteoclástico fosfatasa de la fórmula: Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proveer compuestos de ácido fosfólico y ácido fosfínico que son inhibidores de serina proteasa, en particular, inhibidores de quimasa, útiles para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa. Otro objeto de la invención es proveer un procedimiento para preparar compuestos de ácido fosfónico o fosfínico, composiciones, intermediarios y derivados de los mismos. Un objeto adicional de la invención es proveer métodos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula (I) Fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo benzo-fusionado, ciclopropilo cuando n es 0 y uno de R2 o R3 es fenilo, y cicloalquilo benzo-fusionado, y el anillo A es opcionalmente sustituido con R2 y R3; R2 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, metoxi, alcoxi de C2-6, alquiltio de C?-6, -OCF3, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -N-dialquilo (Ci-ß), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, y nitro; además, R2 es opcionalmente oxo cuando el anillo de A es heteroarilo o heterociclilo benzo-fusionado; y, en donde cualquier sustituyente que contiene arilo de R2 es opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?_6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquiltio de C?-6, -NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N-dialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; y, en donde cualquiera de los sustituyentes que contienen alquilo de C-?-6 o alcoxi de C2-6 de R2 son opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; en donde R11 y R12 son independientemente hidrógeno; alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)-alcoxi de C1-4, o -NR15R16; o arilo; R15 y R16 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-6, y arilo, y dichos R15 y R16 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R3 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C-?-6, alquiltio de C?-6, -OCF3, -OCH2-alquenilo(C2-6), -NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N-dialquilo(C1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquilo de C1-6) C(=O)Cy, -(NC(=O))2NH2, -C(=O)alcoxi de C1-4> -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N-cicloalquilo(alquilo de C?-6), -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquilo de C1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)alquilo de C^e, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)0-arilo, -C(=O)O-heteroarilo, -CO2H, ureido, halógeno, hidroxí, nitro, ciano, arilo, heteroariio, heteroariloxi y ariloxi; en donde cualquiera de los sustituyentes alquilo de C?-6 o alcoxi de C-?-6 anteriores de R3 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR21R22, -NH(cicloalquilo), -N(alquilo de C1-6)(cicloalquilo), -NHCy, -N(alquilo de C1-6)Cy, arilo, heteroarilo,. hidroxi, halógeno, -C(=O)NR23R24, OC(=O)NR25R26, -C(=0)alcoxi de C1-4, y -C(=O)Cy; en donde dichos R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-6, y arilo, en donde alquilo de C?,6 es opcionalmente. sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi de C1-4, NH2, NH(alquilo de C?-6), o -N-díalquilo(C1-6); y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R23 y R24 y R25 y R26 se toman opcionalmente junto con los átomos a ios cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alquilo de C-?-6-C(=O) alquilo de C1-6, -C-alquilo de 1-6-C(=O)alcoxi de C-|,6, alquilo de C-?-6-C(=O)arilo, -C(=O)alquilo(C?-6), -C(=O)alcoxi(C1-6), -C(=O)arilo, -SO2arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde la porción arilo de cualquier sustituyente que contiene arilo de Cy es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alcoxi de C-?-6, alquiltio de C?-6, halógeno, hidroxi, NH2, NH(de C?-6), y -N-d¡alquilo(C?-6); y en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno, o uno a tres sustituyentes oxo; y heterociclilo es opcionalmente espiro-fusionado a dicho Cy; y en donde los sustituyentes alquenilo de C?-6 y alquinilo de C-?-6 de R3 son opcionalmente sustituidos con arilo o -C(=O)NR27R28; en donde dichos R27 y R28 son independientemente, hidrógeno; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi de C1-4, NH2, NH(alquilo de C?-6), o -N-dialquilo(C?-6); o arilo; y R27 y R28 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; en donde los sustituyentes arilo, heteroarilo, y cicloalquilo de R3 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R14; en donde R14 es independientemente hidrógeno, alquilo de C -6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquiltío de C1-6, -NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N- dialquilo(C?-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; y cualquiera de los sustituyentes que contienen alquilo de C1-6 o alcoxi de C-?-6 anteriores de R14 es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado de -NR29R30, arilo, heteroarilo, uno a tres átomos de halógeno, o hidroxi; en donde R29 y R30 son independientemente hidrógeno; alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi de C- , NH2, NH(alquílo de C1-6), o-N-dica!quilo(C-?. 6); o arilo; y R29 y R30 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; n es 0 o 1 ; W es O o S; X es hidrógeno o alquilo de C?-3; Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-6 sustituido con -OSO2NH2 o hidroxi; SO3H, C02H, heteroarilo, -OC(=O)NH2, y P(=O)OR5R6 siempre que cuando Y es CO2H, A y Z ambos deben ser sistemas de anillo bicíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N-dialquilo(C1-6), 1 ,3-dioxolan-2-ilo, alquilcarboniloxi de C1-6, alcoxicarboniloxi de C1-6, alquilcarboniltio de C?-6, alquilaminocarbonilo(C1-6), di-alquilaminocarbon¡lo(C?.. e) alquilaminocarbonílo, uno a tres halógenos, o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo de C-?-6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, alquenilo de C2-6) -NH2, -NH-alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; alternativamente, cuando, R6 es alcoxi de C1-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros; siempre que R5 sea distinto de alquilo de C-?-6 sustituido con di-alquilamino(C1-6)-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de C-?-6 sustituido con alquilcarboniltio de C1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-8, alcoxi de C-?-8, alquenilo de C2-8, heteroarilo, arilo, e hidroxi; en donde alquilo de C -8, alcoxi de C?-8, y alquenilo de C2-8 son opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de C1-6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, NH2,-NH-alquilo(C-?-6), -N-dialquilo(C?-6), alquilcarboniloxi de C?-6, alquilcarboniltio de C1-6, alcoxicarboniloxi de C1-6) alquilaminocarbonilo (C1-6), di-alquilaminocarbonilo(C1-6), uno a tres átomos de halógeno, e hidroxi; y cuando R6 es alquilo de C?-8, dicho alquilo de C-?-8 es opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de halógeno adicionales de tal manera que uno a tres átomos de halógeno son opcionalmente cloro y uno a siete de los átomos de halógeno son opcionalmente flúor; en donde los sustituyentes heteroarilo y arilo de R6 son opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquenilo de C2-6, alquiltio de C1-6, -NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N-dialquilo(C?-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, y nitro; Z es un sistema de anillo monocíclico o policíclico de siete a quince miembros seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo benzo-fusionado, o cicloalquilo benzo-fusionado, opcionalmente sustituido con R4; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C1-6, aril-alquilo(C1-6), aril-alquenilo(C2-6), halógeno, - C(=0)Cy, -C(=O)NR31R32, arilo, -COO2H, oxo, y ciano; en donde alquilo de C1-6, alquenilo de C1-6 y alcoxi de C1-6 son opcionalmente sustituidos con -NR33R34, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, uno a tres átomos de halógeno, o hidroxi; y arilo y heteroarilo son cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo de C2-6, alquiltio de C^, -NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N-sialqu¡lo(C?,6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, uno a tres átomos de halógeno, hidroxi, y nitro; en donde dicho R31, R32, R33 y R34 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-6, y arilo, en donde alquilo es opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi de C?-4, NH2, NH(alquilo de C1-6), o-N-dialquilo C-i. 6); y R31 con R32 y R33 con R34 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos anteriormente descritos. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha al mezclar cualesquiera de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también está dirigida a métodos para producir los presentes compuestos y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos. La presente invención está además dirigida a métodos para tratar o aliviar un trastorno mediado por serina proteasa. En particular, el método de la presente invención está dirigida a tratamiento o alivio de un trastorno mediado por quimasa tal como, pero sin limitarse a, rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, lesión pulmonar aguda, psoriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, infarto de miocardio por hipercardia, daño por insuficiencia cardiaca asociada con infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arterioesclerosis, saroidosis, estenosis vascular o restenosis (v.gr., asociada con lesión vascular, angioplastia, stents vasculares o injertos vasculares), fibrosis pulmonar, fibrosis renal (v.gr., asociada con glomerulonefritis), fibrosis hepática, formación de adherencias post- quirúrgicas, esclerosis sistémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, pénfigo hullosa, y aterosclerosis. Además, estos compuestos se pueden usar para modular cicatrización de heridas y remodelación (v.gr., hipertrofia cardiaca) así como modulación inmune.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el por ciento de cambio en resistencia de pulmón específica (SRL) desde la línea basal para el compuesto 17 cuando se administra a través de inhalación por aerosol comparado con el control en un modelo de asma inducido por antígeno de Ascaris suum espontáneo en ovejas durante un período de 8 horas. La figura 2 muestra el cambio en la dosis de carbacol acumulativa requerida para incrementar SRL 400% (PC 400) de un valor de línea basal (BSL) medido a 24 horas después de la dosis del compuesto 17 a través del suministro mediante inhalación por aerosol en el modelo del asma inducido por antígeno de Ascaris suum espontáneo en ovejas comparado con un desafío 24 horas después de la dosificación con carbacol (post-antígeno). La figura 3 muestra el por ciento de cambio en resistencia de pulmón específica (SRL) desde la línea basal para el compuesto 17 cuando se administra a través de administración oral comparado con el control en un modelo del asma inducido por antígeno de Ascarís suum espontáneo en ovejas durante un período de 8 horas.
La figura 4 muestra el cambio en la dosis de carbacol acumulativa requerida para incrementar SR, 400% (PC 400) a partir de un valor de línea basal (BSL) medido a 24 horas después de la dosis del compuesto 17 mediante administración oral en el modelo del asma inducido por antígeno de Ascarís suum espontáneo en ovejas comparado con un desafío 24 horas después del desafío después de la dosis con carbacol (post-antígeno).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4. Muy preferiblemente, R1 es hidrógeno. Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde: se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterocíclilo benzo-fusionado y cicloalquilo benzo-fusionado opcionalmente sustituido con R2 y R3. Preferiblemente, el sistema de anillo A se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, heterociclilo benzo-fusionado, o arilo. Preferiblemente, cuando A es un sistema de anillo bicíclico de la fórmula: en donde la porción a1 de dicha a1a2 es opcionalmente sustituido con R2; y la porción a2 es opcionalmente sustituido con R3. Preferiblemente a2 es un anillo aromático. Preferiblemente, el sistema de anillo A se selecciona del grupo que consiste de naftilo, benzotiazolílo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihídronaftilo, indanilo, tetralinilo y benzodioxolilo cuando n es igual a cero; y A es fenilo, piridin-2-ilo, o piridin-3-ilo cuando n es igual a uno. En modalidades de la presente invención en donde un sistema de anillo bicíclico se usa para A, el anillo a2 será aromático. Muy preferiblemente, el sistema de anillo A se selecciona del grupo que consiste de naftilo, benzotiazolilo y benzotiofenilo, cuando n es igual a cero, y A se selecciona de fenilo, piridin-2-ílo, y piridin-3-¡lo cuando n es igual a uno. Una modalidad preferida de la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) en donde n es igual a uno.
Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (1) en donde R2 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, metoxi, alcoxi de C2-6, -NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N-dialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, y nitro; en donde el alquilo de C-?-6 y alcoxi de C2-6 son opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado de — NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos, e hidroxi. Muy preferiblemente, R2 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?- , metoxi, alcoxi de C2-4, hidroxi, halógeno, y -NH2. Muy preferiblemente aún, R2 es alquilo de C?-4, halógeno, o -NH2. Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, alcoxí de C-?-6, -OCH2(C2-6)alquenilo, NH2, NH(alquilo de C^ 6), o-N-dicalqu¡lo(C?-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquilo de C?-6)C(=O)Cy, -C(=O)alcoxi de C?-4, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N-cícloalquilo(alquilo de C1-6), -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquilo de C1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR19R20, halógeno, hidroxi, nitro, cíano, arilo y ariloxi; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR21R22, -NHcicloalquilo, -N cicloalquilo(alquilo de C1-6), -NHCy, -N(alquilo de C?-6)Cy, arilo, heteroarilo, halógeno,-C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)alcoxi(C1-4), y -C(=0)Cy; en donde alquenilo es opcionalmente sustituido en un carbono terminal con arilo y -C(=O)NR27R28; y en donde arilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R14. Muy preferiblemente, R3 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N-cicloalquilo(alquilo de C1-6), halógeno, y arilo; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH2, -NHCy, o-N(alquilo de C1-4)Cy; y en donde arilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionado de R14. Muy preferiblemente aún, R3 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de trifluorometilo, alcoxi de C?- opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, -NH2, -NHC(=O)Cy, o halógeno. Preferiblemente cuando R3 es NHC(=0)Cy entonces Cy es preferiblemente piperadinilo, y sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquilo de C?- C(=O)alquilo de C?- , alquilo de C?- -C(=O)alcoxi de C?-4, alquilo de C?- -C(=O)arilo, -C(=O)alquilo(C -4), -C(=O)alcoxi(C1-4), -C(=0)arilo, -SO2arilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; en donde arilo y la porción arilo del alquilo de C1-4-C(=O)arilo, - C(=O)arilo, y -SO2-arilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-4, alcoxi de C?- , halógeno, hidroxí, NH2, NH(alquilo de C-i.d), y — N-dialquilo(C - ); y en donde heterociclilo es opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno o un sustituyente oxo. Muy preferiblemente aún, R3 es trifluorometilo, uno a dos átomos de flúor, cloro, metoxi, trifluorometoxi, o NH2; además, cuando A es naftilo y n es igual a cero, R3 es (4-{[1-(naftalen-2-carbonil)-piperadin-4-carbonil]-amino}-naftalen-2-ilo. Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde X es hidrógeno o alquilo de C1-3. Muy preferiblemente, X es hidrógeno. Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde Y se selecciona independientemente de un grupo que consiste de alquilo de C?-3, SO3H, CO2H, heteroarilo, -OC(=O)NH2, y P(=O)OR5R6; en donde alquilo es sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de-OSO2NH2 e hidroxi. Muy preferiblemente, Y es independientemente S03H o P(=0)OR5R6. Muy preferiblemente aún, Y es P(=O)OR5R6. Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido con NH2, -NH- alquilo(C?-6), -N-dialquilo(C1-6), alquilcarboniloxi de C?-6, alcoxicarboniloxi de C?-6, alquilcarboníltio de C1-6, alqu¡lam¡nocarbon¡lo(C-|.6), di-alquilaminocarboniloíC^e), uno a tres halógenos, o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo de d-6, alcoxi de C1-6l alquiltio de C?-6, alquenilo de C2-6, -NH2, -NH-alquilo(C?-6), -N-dialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; alternativamente, cuando R6 es alcoxi de C^s, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros; siempre que R5 sea distinto de alquilo de C-?-6 sustituido con di-alquilaminocarbonilo(C1-6), cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluorofenílo, n es 1 , R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de C-?-6 sustituido con alquilo de carboniltio de C?-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-dífluoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo. Muy preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi de C-i. 6, alcoxicarboniloxi de C1-6, alquilcarboniltio de C1-6, alquilaminocarbonilo (C-|. 6), di-alquilaminocarbonilo (Ci-e), uno a tres halógenos, o hidroxilo; y arilo; alternativamente, cuando R6 es alcoxi de C?-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 6-7 miembros; siempre que R5 sea distinto de alquilo de C1-3 sustituido con dialquilaminocarbonilo (C-i-ß) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de C?-3 sustituido con alquilcarboniltio de C-?-4 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difIuoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo. Muy preferiblemente aún, R5 es hidrógeno o alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi de C-?-6, alcoxi de carboniloxi de C?-6l alquilcarboniltio de C-?-6, alquilaminocarbonilo(C1-6), o di-alquilaminocarbonilo(C?-6); y alternativamente, cuando R6 es alcoxi de C?-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros; siempre que R5 sea distinto de alquilo de C1-3 sustituido con di-alquilaminocarbonilo (C?-6) cuando el sistema de anillo A es 3, 4-difluoro-fenílo, n es 1 , R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de C?-3 sustituido con alquilcarboniltio de C-?-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cIoro-benzotiofen-3-ilo. Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-?-8, alcoxi de C1-8, alquenilo de C2-8, heteroarilo, arilo, e hidroxi; en donde alquilo, alcoxi, y alquenilo son opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de C1- , arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarboniloxi de C?-6, alquilcarboniltio de C1-6, alcoxicarboniloxi de C?-6, alqu¡laminocarbonilo(C-?,6), di-alquilaminocarbonilo (C?-6), e hídroxí; y en donde heteroarilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxi, alcoxi de C?-6, y halógeno. Muy preferiblemente, R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alcoxi de C1-8, heteroarilo, arilo, e hidroxi; en donde alquilo es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado de alcoxi de C?-3, arilo, o hidroxi; y alcoxi es opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilocarboniloxi de C1-6, y di-alquilaminocarbonilo (C?-6); y en donde heteroarilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo, hídroxi, alcoxi de C?-6, y halógeno. Muy preferiblemente aún, R6 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilmetoxipropilo, fenetilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi, y alcoxi de C -3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi de C1-6l y dialquilaminocarbonilo (C1-6). Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde Z es un arilo biccíclico o heteroarilo bicíclico; en donde arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con el grupo R4; siempre que cuando Y es CO2H, A debe ser un biciclo. Muy preferiblemente, Z se selecciona del grupo que consiste de indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolona. Muy preferiblemente aún, Z se selecciona del grupo que consiste de indolilo, benzotiofenilo, y naftalenilo.
Modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C1-6, alcoxi de C?-6, aril-alquenilo (C2-6), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, arilo, -CO2H, oxo, y ciano; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con un sustítuyente seleccionado de arilo, -NR33R34, uno a tres halógenos, o hidroxi; en donde arilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, -NH2, -NH-alquilo(C?-6), -N-dialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, y nitro. Preferiblemente, R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?.6, alquenilo de C1-6, alcoxi de C1-6, arilalquenilo (C2.6), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, arilo, -CO2H, oxo, y ciano; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado de -NR33R34, arilo, uno a tres átomos de halógeno, o hidroxi; en donde arilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-ß, alcoxi de C?-6, arilo, halógeno, hidroxi y nitro. Muy preferiblemente, R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alquenilo de C1-6, arilalquenilo (C2-6), halógeno, y -C(=O)Cy; en donde arilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno y alcoxi de C1-4.
Muy preferiblemente aún, R4 es de uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, metilo, fenil-alquenilo(C2-6), y -C(=O)(2-(4-fenil-piperidín-1-¡lcarbon¡lo)). Modalidades de los ácidos fosfónico y fosfínico de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula (la) en donde los sustituyentes son como se definió anteriormente (incluyendo las sustituciones preferidas previamente listadas en cualquier combinación). Ejemplos de modalidades de la presente invención se muestran en el cuadro 1 : CUADRO 1 Modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula (II) mostrados en el cuadro 2: CUADRO 2 Modalidades preferidas de los ácidos fosfónicos y fosfínicos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula (Ib) en donde los sustituyentes son como se definió antes (incluyendo cualesquiera combinaciones de las modalidades preferidas). Ejemplos de algunas de estas modalidades se muestran en el cuadro 3: CUADRO 3 Modalidades preferidas de los ácidos fosfóníco y fosfínico de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula (le) mostrada en el cuadro 4: CUADRO 4 Una modalidad preferida de la presente invención incluye compuestos representativos presentadoes en el cuadro 5.
CUADRO 5 Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para usarse en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Ref. Internacional J. Pham. 1986, 33,201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1 ), p1 ) incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales ácidas/aniónícas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhídrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, y trietiodida. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen y no se limitan a ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, oxálico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfóníco, ciclohexansulfámíco, sacaríníco y trifluoroacético. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a aluminio, 2-amino-2-hidroximet¡l-propano-1 ,3-diol (también conocido como tris (hidroxi-metil)aminometano, trís(hidrox¡metil)metilamina, trometamina), amoníaco, benzatina, t-butilamina, calcio, cloroprocaína, colína, cíclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, L-lisina, magnesio, megiumina, NH3, NH OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, procaína, quinina, SEH, sodio, trietanolamina (TEA), ¡midazol, y zinc. Compuestos de la presente invención se pueden poner en contacto con un catión farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1 ,3-diol (también conocido como tris (hidroximetil)aminometano, tris(hidroximetil)metilamina, trometamina), amoníaco, benzatina, t-butilamína, calcio, cloroprocaína, colina, ciciohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, procaína, quinina, SEH, sodio, trietanolamina (TEA), imídazol, y zinc para formar una sal. Los cationes preferidos para usarse con los compuestos de la presente se seleccionan del grupo que consiste de benzatina, í-butilamina, calcio, colina, ciciohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, L-lisina, NH3, NH OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, procaína, quinina, sodio, trietanolamina, imidazol, y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina). Muy preferiblemente, los cationes para usarse con los compuestos de la presente se seleccionan del grupo que consiste de t-butilamina, NH4OH, ¡midazol, sodio y tris(hidroximet¡l)metilam¡na (trometamina). Muy preferiblemente, los cationes para usarse con los compuestos de la presente son trometamina y sodio.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son ya convertibles in vivo a un compuesto activo. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito con un compuesto de profármaco que obviamente se incluiría dentro del alcance de la invención aunque no se describe específicamente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Profármacos de ácido fosfónico (como se describe en De Lombaert S., et al, Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24.11 ; Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs, Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, 1 95, 5 (2), 151-154; y, De Lombaert S., et al, N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generatrion Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424.11 ) Inhibidores, J. Med. Chem., 1994, 37,498-511 ) y profármacos de ácido fosfínico se pretende que sean incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de conformidad con esta invención puede tener por lo menos un centro quíral y por lo tanto pueden existir como enantiómeros. Además, los compuestos de la presente invención también pueden poseer dos o más centros quirales y por lo tanto pueden existir como diastereómeros. En donde los procedimientos para la preparación de los presentes compuestos dan origen a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Por consiguiente, los compuestos se pueden preparar como una mezcla racémica o, ya sea mediante síntesis enantioespecífica o resolución, como enantiómeros individuales. Los compuestos, por ejemplo, pueden ser resueltos a partir de una mezcla racémica a sus racematos componentes mediante técnicas estándares tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con una base óptimamente activa, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de los compuestos de esta invención. La mezcla racémica también se puede resolver mediante la formación de esteres o amidas diastereoméricas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de CLAR quiral. Se ha de entender que todos esos isómeros y mezclas de los mismos son abarcados dentro de la presente invención. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la técnica. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir polimorfos y como tales se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos soivatos también se pretende que sean abarcados dentro de la presente invención. Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, "alquilo" usado solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen 1 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo sustituyente -Oalquílo, en donde el alquilo es como se definió anteriormente. De manera similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen 2 a 8 átomos de carbono en cualquier número dentro de este intervalo, en donde una cadena de alquenilo tiene por lo menos un doble enlace en la cadena y una cadena de alquinilo tiene por lo menos un triple enlace en la cadena. Una cadena de alquilo y alcoxi puede ser sustituida en un átomo de carbono terminal o, cuando actúa como un grupo enlazador, dentro de la cadena de carbono. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 20 miembros de átomo de carbono (preferiblemente de 3 a 14 miembros de átomo de carbono). Además, un anillo de cicloalquílo opcionalmente puede ser fusionado a uno o más anillos de cicloalquílo. Ejemplos de dichos anillos incluyen y no se limitan a ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cícloheptilo y adamantilo. El término "heterociclilo" se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 10 miembros en el cual de 1 a 4 miembros son nitrógeno o un anillo cíclico no aromático de 5 a 10 miembros en el cual cero, uno o dos miembros son nitrógeno y hasta dos miembros son oxígeno o azufre; en donde, opcionalmente, el anillo contiene cero, uno o dos enlaces insaturados. Alternativamente, el anillo de heterociclilo puede ser fusionado a un anillo de benceno (heterociclilo benzo-fusíonado), o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros (de la misma definición que el anterior pero ausente de la opción de un anillo fusionado opcional) o fusionado con el carbono de unión de un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo para formar una porción espiro. Para los presentes compuestos de la invención, los miembros de anillo de átomo de carbono que forman el anillo de heterocíclilo son completamente saturados. Otros compuestos de la invención pueden tener un heterociclilo parcialmente saturado. Además, el heterociclilo puede estar en puente para formar anillos bicíclicos. Los anillos de heterociclilo parcialmente saturados preferidos pueden tener de uno a dos dobles enlaces. Dichos compuestos no se considera que sean completamente aromáticos y no se refieren como compuestos de heteroarilo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, y no se limitan a, pirrolinilo (incluyendo 2H-pirrol, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2-imídazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazoliríilo, pirazolidínílo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y piperazinilo. El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático insaturado de 6 miembros de carbono o a un anillo policíclico aromático insaturado de 10 a 20 miembros de carbono. Ejemplos de dichos anillos de arilo incluyen, y no se limitan a fenilo, naftalenilo y antracenilo. Grupos de arilo preferidos para la práctica de esta invención son fenilo y naftalenilo. El término "cicloalquilo benzo-fusionado" se refiere a una estructura de anillo bicíclica o tricíclica en donde por lo menos uno de los sustituyentes de anillo es fenilo o naftalenilo y por lo menos uno de los otros sustituyentes es un anillo de cicloalquilo (como el cicloalquilo que fue previo definído).Para el propósito de estas definiciones, los anillos de cicloalquílo pueden ser fusionados a un anillo de benceno adicional (para proveer múltiples sistemas de anillo tales como fluoreno). Ejemplos de dichos cicloalquilos benzo fusionados incluyen, pero no se limitan a, indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenílo y fluórenlo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros en donde el anillo consiste de átomos de carbono y tiene por lo menos un miembro de heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo de heteroarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta tres nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo de heteroarilo puede contener de uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso en donde el anillo de 6 miembros tiene tres nitrógenos, cuando mucho dos átomos de nitrógeno son adyacentes. Opcionalmente, el anillo de heteroarilo es fusionado a un anillo de benceno (heteroarilo benzo-fusionado), un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros o un anillo de heterociclo de 5 a 7 miembros (como se definió anteriormente ausente de la opción de un anillo fusionado adicional). Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, y no se limitan a furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinílo o pirazinilo; grupos heteroarlo fusionados incluyen indolílo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolílo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quínolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y quinazolínilo. El término "arilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (v.gr., bencilo y fenetilo). De manera similar, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (v.gr., benciloxi). El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Sustítuyentes que son sustituidos con halógenos múltiples son sustituidos de una manera que provee compuestos que son estables. Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparece en un nombre de un sustituyente (v.gr., arilalquilo y alquílamíno), se interpretará como que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono designados (v.gr., C C6) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en una porción alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente más grande en el cual el alquilo aparece como su raíz de prefijo. Para el alquilo, y sustituyentes alcoxi el número de átomos de carbono designados incluye todo el miembro independiente incluido en el intervalo especificado individualmente y toda la combinación de intervalo dentro en el intervalo especificado. Por ejemplo, alquilo de C?-6 incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente así como subcombinaciones de los mismos (v.gr., d-2, C?-3, C?-4, C1-5l C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.). Sin embargo, para claridad en los términos "cicloalquilo benzo-fusionado de C9-CW, "cicloalquenilo benzo-fusionado de C9-C14", "arilo benzo-fusionado de C9-CW; C9-C-?4 se refiere al número de átomos de carbono tanto en el anillo de benceno (6) como el número de átomos en el anillo fusionado al anillo de benceno, pero no incluye átomos de carbono que puedan colgar de estos sistemas de anillos múltiples. La cantidad de sustituyentes unidos a la porción "opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes" se limitan a aquella cantidad de valencias abiertas sobre la porción disponible para sustitución. En general, bajo las reglas de nomenclatura estándares usadas en toda la descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenilo-alquilamido de C?-C6- alquilo de C-I-CT" se refiere a un grupo de la fórmula: Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un lugar particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proveer compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser fácilmente sintetizados mediante técnicas conocidas en la técnica como en los métodos que aquí se exponen. Ilustrativa de la invención es una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos anteriormente descritos. También ilustrativa de la invención es una composición hecha al mezclar cualesquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración adicional de la invención es un procedimiento para hacer una composción que comprende mezclar cualquiera de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee composiciones que comprenden una o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de serina proteasa útiles (en particular, inhibidores de quimasa) útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y trastornos mediados por serina proteasa). Las serinas proteasas tales como quimasa producida por células cebadas se ha reconocido que están implicadas en una variedad de eventos inflamatorios y de cicatrización de heridas (v.gr., angíogénesis, deposición de colágeno y proliferación celular. La cinasa juega estos papeles al activar una variedad de factores preexistentes presentes en microambíente que rodea a las células cebadas. Por ejemplo, por nombrar unas cuantas de estas interacciones, la quimasa activa SCF, angiotensina I a angiotensina II, endotelina 1 , procolágeno de tipo 1 , metaloproteinasas, IL-1B, TGF-ß, así como degrada la matriz extracelular (de Paulis et al. Int Arch Allerg Immunol 1 18 (1999) 422-425; Longley et al. Proc Nati Acad Sci USA 94 (1997) 9017-9021). Consecuentemente, la liberación de químasa juega un papel importante en una variedad de condiciones patológicas asociadas con proliferación vascular, fibrosis, remodelación de tejido, inflamación y similares. Algunos de estos trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasa incluyen, y no se limitan a rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, lesión de pulmón aguda (v.gr., síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos (agudo), psoriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, hipercardía, infarto de miocardio, daño por insuficiencia cardiaca asociado con infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arterioesclerosis, sarcoidosis, estenosis vascular o restenosis (v.gr., asociada con lesión vascular, angioplastia, stents vasculares o injertos vasculares), fibrosís pulmonar, fibrosis renal (v.gr., asociada con glomerulonefritis), fibrosís hepática, formación de adherencias post quirúrgicas, esclerosis sistmémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, penfigoide bulloso y aterosclerosis. Además, estos compuestos se pueden usar para modular cicatrización de heridas y remodelación (v.gr., hipertrofia cardiaca) así como modulación inmune. La utilidad de los compuestos para tratar trastornos inflamatorios y trastornos mediados por serina proteasa se ilustran mediante las discusiones no limitantes de los mecanismos propuestos de acciones de quimasa. Otros trastornos que pueden ser tratados con inhibidores de quimasa se pueden determinar de acuerdo con los procedimientos seguidos aquí y el uso de modelos de animales knock-out y similares. Como se mencionó antes, la quimasa convierte la angiotensina I a angiotensína II, y esta actividad ha sido asociada con proliferación vascular. En extractos vasculares humanos solo aproximadamente 8% de la actividad de angiotensína II es inhibida con un inhibidor de enzima convertidor de angíotensina (lisinopril) mientras que el 95% es inhibida por un inhibidor de quimasa. En injertos de vena, la lesión vascular asociada con lesión por catéter o balón, la quimasa induce hiperplasia vascular y restenosis en perros (Takai y Miyazaki, 21 (2003) 185-189). Este mismo mecanismo de acción se esperaría también que se aplicara a restenosis asociada con el uso de stens vasculares. Los trastornos patológicos asociados con serina proteasa con angiotensina II, incluyendo pero sin limitarse a hipertensión, infarto de miocardio por hipercardia, arteriosclerosis, saroidosis, estenosis vascular o restenosis (v.gr., asociada con lesión vascular, angioplastia, estens vasculares o injertos vasculares), y similares. La fibrosis patológica puede estar asociada con la degeneración de órganos (v.gr., piel, corazón, riñones o hígado) o como un resultado indeseable de cirugía. La prevención de la formación de fibrosis patológica sería benéfico en una variedad de enfermedades. Por ejemplo, la quimasa de células cebadas ha sido implicada en fibrosis pulmonar, fibrosís renal, fibrosis hepática, formación de adherencia post quirúrgicas, esclerosis sistémica, cicatrices queloides y similares. En el corazón, las células cebadas han sido implicadas en hipertrofia cardiaca, que implica tanto fibrosis como remodelación. La hipertrofia cardiaca se desarrolla para preservar su función al normalizar la tensión de las paredes de la cámara. Las células cebadas han sido implicadas como si estuvieran involucradas en el desarrollo de fibrosis miocárdica y presión sistólica sobre hipertrofia inducida por carga (Hará et al., J. Exp. Med. 195 (2002) 375-381 ). La remodelación del corazón asociada bajo estas condiciones se cree que implican la quimasa de células cebadas, la cual activa la endotelina I, metaloproteinasas de matriz y TGF-ß. Se ha mostrado que los inhibidores de quimasa ejercen acción cardioprotectora favorable en un modelo de hipertrofia en perro (Matsumoto et al., Circulatíon 107 (2003) 2555-2558). En los riñones, la quimasa de células cebadas ha sido implicada en fibrosis patológica. Por ejemplo, también se ha reportado que la glomerulonefritis está implicada en células cebadas (Ehara y Shigematsu, Kidney ínter. 54 (1998) 1675-1683). Los resultados de esto encontraron que las células cebadas eran uno de los tipos de células constitutivos en el intestino de pacientes con nefritis de IgA y contribuyeron a fibrosis intersticial que dio por resultado el deterioro de la función renal. De manera similar, la fibrosis hepática han sido asociadas con células cebadas (Yamashiro eí al., Virchows Arch. 433 (1988) 471-479). Aunque los mecanismos para la fibrosis en el riñon e hígado no han sido también definidos para la fibrosis coronaria, es muy probable que la químasa esté operando a través de vías de señalización similares para causar fibrosis (especialmente en fibrosis hepática en donde la fibrosis parece estar ocurriendo más frecuentemente en donde las células cebadas se tiñeron positivas para la quimasa). La quimasa también está implicada en la formación de adherencias fibrosas con cirugía. Los inhibidores de quimasa han sido probados en dos modelos de animales diferentes y se ha encontrado que reducen el número de adherencias (Okamoto et al., J. surg. Res. 107 (2002) 219-222 y Lucas et al., J. Surg. Res. 65 (1999) 135). Se ha sugerido que la prevención de adherencias están asociadas con bloqueo de la activación de TGF-ß latente por quimasa (Yoa et al., J. Surg. Res. 92 (2000) 40-44). Los ratones artríticos inducidos por colágeno mostraron números incrementados de células cebadas y expresión de quimasa en la inflamación fibroproliferativa (Kakizoe et al., Inflamm. Res. 48 (1999) 318-324). En artritis reumatoide humano, la densidad de células cebadas incrementada en sinovio superficial está asociada con la severidad de la enfermedad (Grotis-Graham y McNeil, Artritis & Rheumatism 40 (1997) 479-489). Los inventores de la presente han postulado la teoría de que la químasa y su capacidad para activar metaloproteínasas juegan un papel importante en el deterioro funcional rápido mostrado en artritis reumatoide. La quimasa de células cebadas ha sido implicada en arterosclerosis mediante su capacidad para digerir apolipoproteína B100 de LDL que facilita la agregación de lípoproteína y que es absorbida por macrófagos (Paananen et al., J. Biol. Chem. 269 (1994) 2023-2031 ). La quimasa también degrada la apoliproproteía A de HDL, que reduciría el eflujo de colesterol e incrementaría la deposición de lípidos (Líndstedt et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 2174-2182). Por lo tanto la quimasa está implicada en dos días diferentes a la aterosclerosis. Una modalidad de la invención es un método para el tratamiento de trastornos inflamatorios y trastornos mediada por serina proteasa en un sujeto que necesita el mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones anteriormente descritos. También en la invención se incluye el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio o mediado por serina proteasa en un sujeto que necesita el mismo. El término "tratamiento" como se usa aquí se refiere a un método para mejorar, detener, retardar o aliviar un trastorno inflamatorio o mediado por serina proteasa en el sujeto que necesita el mismo. Dichos métodos de tratamiento se pretende que estén dentro del alcance de la invención. De conformidad con los métodos de la presente invención, los componentes individuales de las composiciones aquí descritas también se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el curso de terapia o actualmente en formas de combinación divididas o individuales. La presente invención por lo tanto se entiende como que abarca todos aquellos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar" deben interpretarse de acuerdo con ello. El término "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal (preferiblemente, un mamífero; muy preferiblemente, un humano) que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimentación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Para preparar las composiciones de la invención, uno o más compuestos de la fórmula (I) o sal de los mismos como el ingrediente activo, está íntimamente mezclado con un vehículo farmacéutico de conformidad con técnicas de combinación farmacéuticas convencionales, dicho vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por American Pharmaceutical Association y Pharmaceutical Society de la Gran Bretaña. Los métodos de formulación de composiciones se han descrito en numerosas composiciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición, revisada y extendida, Volúmenes 1-3, editdo por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc. En la preparación de composiciones de la presente invención en forma de dosis líquida para administración oral, tópica, inhalación/insuflación y parenteral, cualquiera de los medios farmacéuticos o excipientes se pueden emplear. Por lo tanto, para formas de dosis líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, vehículos adecuados y aditivos incluyen pero no se limitan a agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes de control de pH (es decir, reguladores de pH), agentes osmóticos, agentes colorantes, sabores, fragancias, conservadores (es decir, para controlar crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido se pueden utilizar. No todos los componentes anteriormente listados se requerirán para cada forma de dosis líquida. En preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplo, polvos, granulos, cápsulas, tabletas, cápsulas de gel, pildoras y tabletas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación con el tiempo y liberación sostenida), los vehículos y aditivos adecuados incluyen pero no se limitan a díluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, resbalantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos se utilizan obviamente. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar, revestidas con gelatina, revestidas con película o revestidas con capa entérica mediante técnicas estándares. Preferiblemente, estas composiciones están en forma de dosis unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aspersiones en aerosol o líquidas dosificadas, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyector o supositorios para administración oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, se puede adaptar para proveer una preparación de deposición mediante inyección intramuscular.
Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el principal ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico v.gr., ingredientes para formación de tabletas convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y resbalantes. Los diluyentes adecuados incluyen pero no se limitan a almidón (es decir, almidón de maíz, trigo o papa, que puede ser hidrolizado), lactosa (granulada, secada por aspersión o anhidra), sacarosa, diluyentes a base de sacarosa (azúcar de confitería; sacarosa mas aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa mas aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa mas azúcar invertido, aproximadamente 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0.1 a 0.2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL™ disponible de FMC Corp.), fosfato del calcio, sulfato de calcio dihidratado, lactato de calcio trihidratado, y similares. Aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen pero no se limitan a goma acacia, goma guar, goma tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicas (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), aglutinantes solubles y dispersables en agua (es decir, ácido algínico y sales del mismo, silicato de magnesio-aluminio, hidroxietilceiulosa (es decir, TYLOSE™ disponible de Hoechst Celanese), polietilenglicol, ácidos de polisacárido, bentonitas, polívinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinízado), y similares. Agentes desintegrantes incluyen pero no se limitan a almidones (maíz, papa, etc.), glícolatos de almidón de sodio, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de magnesio-aluminio) celulosas (tales como carboximetilcelulosa de sodio entrelazada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y tragacanto), polivinilpírrolidona entrelazada y similares. Lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen pero no se limitan a estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, talco, ceras, stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucína, carbowax 4000, carbowax 600, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, y similares. Resbalantes adecuados incluyen pero no se limitan a talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL™ disponible de Cabot, sílice SYLOID™ disponible de W.R. Grace/Davison, y sílice AEROSIL™ disponible de Degusta) y similares. Edulcorantes y saborizantes se pueden añadir a formas de dosis sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosis oral. Además, colorantes y revestimientos se pueden añadir o aplicar a la forma de dosis sólida para facilidad de identificación del fármaco o para propósitos estéticos. Estos vehículos se formulan con el compuesto activo farmacéutico para proveer una dosis apropiada, exacta del agente activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico. Generalmente, estos vehículos se mezclan con el compuesto activo farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del compuesto activo farmacéutico de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente, la preformulación se formará mediante uno de tres métodos comunes: (a) granulación en húmedo, (b) granulación en seco, y (c) mezclado en seco. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo es dispersado uniformemente en toda la composición por lo que la composición será fácilmente subdividida en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es después subdividida en formas de dosis unitaria del tipo anteriormente descrito que contiene de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras que contienen las composiciones novedosas también se pueden formular en tabletas de capas múltiples o pildoras para proveer productos de liberación sostenida o de doble liberación. Por ejemplo, una tableta o pildora de doble liberación puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externa, este último estando en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o para ser retardado en la liberación. Una variedad de un número de materiales poliméricos tales como laca, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato y acrilato de etilo, y similares. Dichas tabletas de liberación sostenida también se pueden hacer mediante de revestimiento de película o granulación en húmedo usando sustancias ligeramente solubles o ¡nsolubles en solución (que para una granulación en húmedo actúa como los agentes aglutinantes) o sólidos de punto de fusión bajo o forma fundida (que en una granulación en húmedo pueden incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen polímeros naturales y sintéticos, ceras, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir, cera de abeja, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetil estearílico, y similares), sabores metálicos de esteres de ácidos grasos, y otros materiales aceptables que se pueden usar para granular, revestir, atrapar o de otra manera limitar la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto de liberación prolongada o sostenida. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración oral o por inyección incluyen pero no se limitan a soluciones acuosas, adecuadamente jarabes saborízados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como acacia, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarrobo, pectina, tragacanto y xantano, materiales celulósicos tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hídroximetilceiulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de las mismas, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno) y políetilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los agentes tensioactivos adecuados incluyen pero no se limitan a docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxámero 188, polioxámero 235, y combinaciones de los mismos. Un agente desfloculador o de dispersión adecuado lecitina de grado farmacéutico. El agente floculador adecuado incluye pero no se limita a electrolitos neutros simples (es decir, cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies de poiielectrolito, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos (que se pueden usar en forma conjunta en formulaciones tales como reguladores de pH y agentes floculadotes). Los conservadores adecuados incluyen pero no se limitan a parabenos (es decir, metil-, etil-, n-propil- y n-butil-), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Hay muchos vehículos líquidos que se pueden usar en forma de dosis farmacéutica líquida, sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma de dosis particular debe ser compatible con los agentes de suspensión. Por ejemplo, vehículos líquidos no polares tales como esteres grasos y vehículos líquidos oleosos se usan mejor con agentes de suspensión tales como agentes tensioactivos de HLB (equilibrio hidrofílico-lipofílico), hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. Por el contrario, los líquidos polares tales como agua, alcoholes, políoles y glicoles se usan mejor con agentes de suspensión tales como agentes tensioactivos de HLB superiores, silicatos de arcillas, gomas, compuestos celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Las preparaciones ¡sotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se utilizan cuando se desea la administración intravenosa. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma de dosis ¡ntranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante o parches de la piel transdérmicos, cuyas composiciones son bien conocidas por los expertos en la técnica. Para administrarse en forma de sistema de suministro transdérmico, la administración de una dosis terapéutica, desde luego, será continua más que intermitente en todo el régimen de dosis. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en una forma adecuada para terapia intranasal o de inhalación. Para dicha terapia, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un contenedor de aspersión de bomba que es aplazado o bombeado o como una aspersión en aerosol desde un contenedor presurizado o un nebulizador (tales como, un inhalador de dosis dividida, un inhalador de polvo seco u otros modos o dispositivos convencionales o no convencionales para suministro por inhalación) usando un propelente adecuado (tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar al proveer una válvula para suministrar una cantidad medida. El contenedor presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (tales como, aquellos hechos de gelatina) para usarse en un inhalador o insuflador se pueden formular de manera que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, vesículas multilaminares y similares. Los liposomas se pueden formar en una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales en los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco de objetivo. Dichos polímeros pueden incluir, pero no se limitan a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihídroxipropílmetacrilamidofenol, polihidroxi-etílaspartamidofenol, y polietileneoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros (que significa polímeros que contienen dos o más unidades de repetición químicamente distinguibles) de láctido (que incluye d-, I- y meso láctido de ácido láctico), glicólido (incluyendo ácido glicóllico (e-caprolactona, p-dioxanona (1 ,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetíleno (1 ,3-dioxan-2-ona), derivados de alquilo de carbonato de trimetileno, d-valerolactona, ß-butirolactona, ?-butirolactona, e-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1 ,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1 ,5,8,12-tetraoxacíclotetradecano-7,14-diona), 1 ,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1 ,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o anfifáticos de hidrogeles y mezclas de los mismos. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición del mismo puede ser de aproximadamente 0.001 mg/kg/dosis a aproximadamente 300 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.001 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis. Muy preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.001 mg/kg/dosis a aproximadamente 50 mg/kg/dosis. Muy preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.001 mg/kg/dosis a aproximadamente 30 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosis (v.gr., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares) como se describe aquí estará en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 21 ,000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tienen un peso promedio de 70 kg. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis del sujeto que se ha de tratar. Las dosis óptimas que han de ser administradas pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular deseado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo la edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, darán por resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel apropiado terapéutico. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Nombres de IUPAC representativos para los compuestos de la presente invención son suministrados usando el programa de software de nomenclatura ACD/LABS SOFTWARE™ Index Ñame Pro Versión 4.5 provisto por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Notario, Canadá o AutoNom Versión 2.1 provisto por Beilstein Informationssysteme. Las abreviaturas usadas en la presente especificación, particularmente los esquemas y ejemplos son los siguientes: Boc = ter-butoxicarbonilo BOC-ON = 2-(ter-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo BuLi = n-butil-litio f-BuOH = ter-butanol Comp. o Cto. = compuesto d = día/días DCC = diciclohexilcarbodiímida DIPEA = diisopropiletilamina EtOH = etanol hr = hora/horas HOBt = hidroxibenzotriazol KH = hidruro de potasio LDA = diisopropiamida de litio M = molar Mel = Yoduro de metilo MeOH = metanol min = minutos NT = no probado PPA = ácido polifosfórico t.a./T.A. = temperatura ambiente THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético TMSBr = bromotrimetílsilano.
Métodos de síntesis generales Compuestos representativos de la presente invención también pueden ser sintetizados de conformidad con los métodos de síntesis generales descritos a continuación e ilustrados muy particularmente en los siguientes esquemas. Puesto que los esquemas son una ilustración, la invención no debe considerarse como limitante por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas está dentro de los expertos en la técnica. Los siguientes esquemas describen métodos de síntesis generales por los cuales se pueden preparar intermediarios y compuestos objetivo de la presente invención. Compuestos representativos adicionales y estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos pueden sintetizarse usando los intermediarios preparados de conformidad con los esquemas generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Todos los compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos se pretende que sean abarcados dentro del alcance de la presente invención. Puesto que el esquema es una ilustración, la invención no debe considerarse como limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en el esquema están dentro del alcance de los expertos en la técnica. El esquema A ilustra el método general para la preparación de los compuestos de la presente invención mediante la reacción de un anión de fosfonato o fosfinato (preparado a partir de su fosfonato o fosfinato correspondiente, compuesto A2 y una base organometálica tal como n-butillitio) a isocionato A1 en un solvente tal como THF para dar un amidofosfonato o amidofosfinato, compuesto A3. Un experto en la técnica reconocerá que transformaciones químicas convencionales se pueden utilizar para preparar ciertos sustituyentes de R2 y R3 de la presente invención. Por ejemplo, para la preparación de un compuesto en donde R3 es amino, un grupo nitro puede ser reducido con hidrato de hidracina en presencia de un catalizador de paladio; o para la preparación de un compuesto de un compuesto en donde R3 es ureido, un compuesto en el cual R3 es un grupo amino se puede hacer reaccionar con una sal de cianato o similar. El compuesto A2, en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, se puede usar de conformidad con métodos conocidos (Katrítsky et. al. Org. Prep. Proced. Int., 1990, 22(2), 209-213; J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 9386-9387; y Chem. Ber., 1963, 96, 3184-3194). Los compuestos de R6 fluorados se pueden hacer siguiendo métodos conocidos en la técnica tales como métodos similares a los expuestos en Garabadzhia eí al., Journal general Chemistry USSR, traducción al inglés, 1981 , páginas 1905-1910. El compuesto A3 puede ser desalquilado con bromotrimetilsilano en un solvente tal como piridina, seguido por tratamiento con HCl diluido a compuesto A4.
ESQUEMA A A3 A4 El compuesto A2, en donde Z es un anillo de heteroarilo o arilo, se puede preparar a partir de un anillo de heteroarilo halogenoalquilo-sustituido comercialmente disponible o conocido. Otro método para preparar el compuesto A2 usa una sal de amonio cuaternario y no un halogenuro de alquilo. ESQUEMA B o II 1. TFA?2N(CH2)3S¡(0Me)3 O O H-P-H n 1. NaH H-P- /-P-RB OH 2. Pd2( ba) OCH3 2, r -Br Z OR5 B2 M R* A2 : alquenilo o o alquinilo =^-R6 B1 El esquema B muestra un método para preparar el compuesto A2 en donde R6 es un sustituyente alquilo o alquenilo usando métodos descritos en la literatura (J. Organomet. Chem. 2002, 643-644, 154-163; J. Amer. Chem. Soc. 2002, 124, 9386-9387). Un método alternativo para prerarar dichos compuestos se describe en la literatura (Med. Chem. 1995, 38 (17), 3297-3312; Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2697-2704).
ESQUEMA C El esquema C ilustra un método general para la preparación de compuestos de la presente invención en donde el sistema de anillo A de la fórmula (I) es un sustituyente arilo y n de la fórmula (I) es igual a 1. La reacción de un ácido carboxílíco a,ß-ínsaturado, compuesto C3, con éster dialquílíco de ácido fosforoazídico El compuesto C4 provee el compuesto C5. El compuesto C5 puede pasar subsecuentemente por una redisposición de Curtius para dar un intermediario de esocianato, compuesto C6. El compuesto C6 se puede tratar con un anión de fosfonato o fosfinato (como se describió anteriormente en el esquema A) en un solvente aprótico tal como THF para dar amidofosfonato o amidofosfinato, compuesto C7. El compuesto C7 puede ser desalquilado con bromotrímetilsilano, seguido por tratamiento con HCl diluido para dar el compuesto C8.
ESQUEMA D El esquema D además ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en donde Y de la fórmula (I) es un sustituyente heteroarilo. El compuesto D1 se puede disolver en un solvente aprótico, tratado con una base organometálica tal como n-BuLi, y subsecuentemente se hace reaccionar con isocianato, compuesto A1 , para dar el compuesto D2. El compuesto D2 puede pasar por una reacción de cicloadición con azida de sodio para dar el compuesto D3.
ESQUEMA E z El esquema E muestra la preparación de compuestos de la presente invención en donde Y de la fórmula (I) es un ácido sulfónico. El compuesto B2 se puede tratar con sulfito de sodio para dar el compuesto E2. El compuesto E2 se puede tratar entonces con una base organometálico tales como bromuro de isopropilmagnesio y se hace reaccionar con isocianato, compuesto A1 para dar el compuesto E3.
ESQUEMA F El esquema F ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en donde Y de la fórmula (I) es un ácido carboxílico. El compuesto Pl se puede hacer reaccionar con isobutileno bajo condiciones acidas para dar éster, compuesto F3. El compuesto F3 puede entonces tratrse con una base fuerte tal com dietilamida de litio y además se hace reaccionar con isocianato, compuesto A1 para dar el compuesto F4. El compuesto F4 es convertido a su ácido carboxílico correspondiente, compuesto F5 mediante tratamiento con TFA.
ESQUEMA G El esquema G ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en donde Y de la fórmula (I) es un carbamato. El compuesto G1 se puede preparar por los método descritos en la literatura (J. Med. Chem. 1989, 32 (12), 2548-2554, J. Het. Chem. 1998,25, 1271 ). El compuesto G1 puede ser convertido al compuesto G2 por el método descrito en la litertura (Eur. J. Med. Chem. 2001 ,36 (1 ), 55-62). El compuesto G2 se puede oxidar usando dióxido de selenio para dar ácido carboxílico resultante, compuesto G3. El compuesto G3 se puede acoplar con amina, compuesto G4, en presencia de un agente de acoplamiento apropiado, base, agente activador, y solvente para dar amida, compuesto G5. En la presente invención, el compuesto G3 es acoplado al compuesto G4 en presencia de DCC y HOBt para formar el compuesto G5. El compuesto G5 puede ser reducido en presencia de una fuente de hidruro tal como borhidruro de sodio para dar alcohol, compuesto G6, que puede ser tratado con isocianato, compuesto G7 para formar el compuesto G8. El compuesto G8 puede ser desprotegido en presencia de alcohol t-butílico y carbonato de potasio para dar carbamato, compuesto G9.
ESQUEMA H El esquema H ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en donde Y de la fórmula (I) es hidroximetilo. Nitrilo, compuesto D2, puede ser convertido a un imidato en presencia de HCl gaseoso, seguido por hidrólisis para dar el compuesto H1. El compuesto H1 puede ser reducido a un alcohol primario en presencia de fuente de hidruro, tal como borhidruro de sodio, para dar alcohol metílico, compuesto H2.
ESQUEMA I El esquema I ilustra la preparación de compuestos de la presente invención en donde Y de la fórmula (I) es un grupo metilo de ácido sulfámico. El compuesto H2 puede ser tratado con a base tal como hidruro de sodio, seguido por la adición de cloruro de sulfamoilo para dar el compuesto 11.
ESQUEMA J El esquema J ¡lustra el método general para la preparación de compuestos de la presente invención en donde R3 es una amida sustituyente en el anillo A como se define por la invención. El compuesto J1 dinitro-sustituido puede ser reducido por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio para dar el compuesto J2 que después puede ser acilado con BOC-ON para dar el compuesto J3. El compuesto J4 puede ser acilado con cloruo ácido, compuesto J5, para dar el compuesto J6, seguido por saponificación del compuesto J6 para dar ácido carboxílico, compuesto Jl. El compuesto J8 se puede preparar acoplando el compuesto J3 al compuesto J7 con el uso de un agente de acoplamiento apropiado, agente activador, y solvente. El grupo protector de Boc del compuesto J8 se removió bajo condiciones acidas para dar la amina libre, compuesto J9. El tratamiento del compuesto A2 con una base organometálica tal como n-butil-litio, seguido por reacción con dióxido de carbono dio el éster fosfónico carboxilado, compuesto J10. El compuesto J10 fue convertido a su cloruro ácido medíante tratamiento con cloruro de tionilo seguido por condensación con amina El compuesto J9 para dar amida, compuesto J11. El compuesto J11 fue desalquilado usando bromotrimetilsilano y tratado con HCl para dar el compuesto J12.
ESQUEMA K El esquema K ilustra un método general para la preparación de compuestos de la presente invención en donde Z es un indol N-sustituido como se definió anteriormente. El compuesto K1 se puede hacer reaccionar con un agente alquilante tal como yoduro de metilo o un agente arilante tal como bromobenceno con óxido de cobre, compuesto K2. El compuesto K2 puede ser tratado con yoduro de N,N-d¡metilmet¡lenamonio para dar el compuesto K3. El compuesto K3 puede ser convertido al compuesto K4 usando yoduro de metilo, y después se hace reaccionar con un fosfito o fosfonito para dar el compuesto K5. El compuesto K5 se puede hacer reaccionar con el compuesto A1 y desalquilar como se describió anteriormente para dar el compuesto K6. Opcionalmente, la porción fenilo del compuesto K2 puede ser sustituido con un alcoxicarbonílo. En este caso, el éster puede ser reducido a su alcohol metílico correspondiente, y convertido a un halogenuro de alquilo usando técnicas y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. El halogenuro puede entonces ser convertido al compuesto A2 en donde Z es un indol como se decinió anteriormente en la presente invención. El compuesto A2 se puede hacer reaccionar subsecuentemente de acuerdo con el esquema A para formar un compuesto de la fórmula (I) en donde el ácido fosfónico es unido a través de la porción arilo del indol Z.
ESQUEMA L El esquema L ilustra el método general para la preparación de compuestos de la presente invención en donde R4 es un sustituyente heterociclilocarbonilo. El compuesto L1 se puede hacer mediante los procedimientos descritos en JACS 1963, 6, 711-716 y JACS 1971 , 93 (12), 2897-2904. El compuesto L1 se puede hacer reaccionar con una base organometálica, tal como butil-litio, seguido por tratamiento con carbonato de di-ter butilo para dar el compuesto L2. El compuesto L2 puede ser convertido al compuesto L4 usando los métodos descritos anteriormente. El compuesto L4 puede ser desprotegído bajo condiciones acidas para dar el compuesto L5. El grupo ácido carboxílíco del compuesto L5 puede ser tratado con una amina, tal como 4-fenilpiperidína, en presencia de un agente de acoplamiento apropiado, base, agente activador, y solvente para dar el compuesto L6. La desalquilación del compuesto L6 como se describió antes da el compuesto L7.
ESQUEMA M El esquema M ilustra un método general para la preparación de compuestos de la presente invención. Al compuesto M1 , en donde R3 es un sustituyente alcoxicarbonilo, puede ser reducido en presencia de una fuente de hidruro al alcohol correspondiente, compuesto M2. El compuesto M2 puede ser oxidado a aldehido, compuesto M3. La reacción del compuesto M3 con un reactivo de Wittig da alqueno, compuesto M4. La saponificación del compuesto M4 provee ácido carboxílico, compuesto M5, que puede ser acoplado con una amina, tal como bencílamina, en presencia de un agente de acoplamiento apropiado como se describió anteriormente, para dar la amida, compuesto 6. El compuesto M6 puede ser desalquilado usando el procedimiento anteriormente descrito en el esquema A para dar el compuesto M7. Alternativamente, otros compuestos de la presente invención en donde R3 es alcoxi o -C(=O)NR11R12 se pueden derivar del compuesto M2. el grupo hidroxi del compuesto M2 puede ser alquilado usando reactivos y métodos conocidos por un experto en la técnica para dar compuestos en donde R3 es alcoxi. Alternativamente, el grupo hidroxi del compuesto 2 se puede hacer reaccionar con una variedad de agentes acíladores conocidos por un experto en la técnica, tales como isocianatos, para llegar a los compuestos de la presente invención en donde R3 es un carbamato.
ESQUEMA N Como se muestra en el esquema N, el compuesto M3 se puede hacer reaccionar con una variedad de aminas en presencia de una fuente de hidruro bajo condiciones acidas para dar el compuesto N1. La desalquilación del compuesto N1 por el método descrito en el esquema A da el compuesto N2.
ESQUEMA P La preparación de compuestos de la presente invención en donde R3 es -C(=O)Cy como se definió anteriormente, y dicho Cy se une a través de un átomo de nitrógeno, se muestra en el esquema P. El compuesto M1 puede ser saponificado bajo condiciones básicas para dar el compuesto P1 , que puede ser tratado con cloruro de tionilo para dar el compuesto P2. El compuesto P2 se puede hacer reaccionar con una amina heterocíclica para dar el compuesto P3. La desalquilacíón del compuesto P3 usando los métodos anteriormente descritos da el compuesto P4.
ESQUEMA Q El esquema Q ilustra un método para la preparación de los compuestos de la presente invención en donde R5 y R6 son sustituyentes alcoxi apropiadamente sustituidos como se define aquí. Un compuesto de la fórmula Q1 en donde R5 es hidrógeno y R6 es hidroxilo puede ser acoplado con un alcohol apropiadamente sustituido en presencia de MSNT (1-(mesit¡len-2-sulfon¡l)-3-n¡tro-1 ,2,4-tr¡azol) para dar un compuesto de la fórmula Q2 en donde R5 es un alquilo sustituido y R6 es un alcoxí sustituido como se define aquí. Alternativamente, los compuestos de la fórmula Q1 se pueden elaborar usando un agente alquilante apropiadamente sustituido para dar compuestos de la presente invención en donde ya sea uno o ambos grupos hidroxilo del ácido fosfónico son alquilados. Un agente alquilante en este caso es un sustituyente alquilo que es opcionalmente sustituido como se define para R5 o R6, y, dicho sustituyente alquilo es sustituido con un grupo residual. Un grupo residual se define como un sustituyente que es activado hacia desplazamiento nucleofílico, incluyendo halogenuros, tosilatos, y similares.
ESQUEMA R HO^HTOH -CHaOP(CI)2. ^ ^J TEA p-O R1 R2 S = 0, 1, o 2 = alquilo de C-|_3 o fepilo El esquema R ilustra la preparación de compuestos de la ) presente invención en donde R5 y R6 (cuando R6 es alcoxi) se toman junto con los átomos a los cuales están ambos unidos para formar un anillo monocíclico. Un diol de la fórmula R1 puede ser tratado con un bencil- o alquilo inferior-díclorofosfito para formar un fosfonato cíclico de la fórmula R2. Un compuesto de la fórmula R2 puede ser condensado bajo condiciones de reflujo con un compuesto de la fórmula B2 para formar un compuesto de la fórmula R3. La elaboración de un compuesto de la fórmula R3 a un compuesto de la fórmula R4 se puede lograr usando los métodos descritos para el esquema A.
EJEMPLOS DE SÍNTESIS ESPECÍFICOS Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención, y no deben tener como propósito ni se han de considerar para limitar de alguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que se dan más adelante. Los intermediarios representados también se pueden usar en ejemplos subsecuentes para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha hecho un intento para optimizar los rendimientos obtenidos en alguna de las reacciones. Un experto en la técnica sabría cómo incrementar esos rendimientos a través de variaciones de rutina en tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos. Todas las sustancias químicas se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Se registraron los espectros de 1H y 13C RMN en un espectrómetro Bruker AC®; 300B (300 MHz protón) o un espectrómetro Bruker® AM-400 (400 MHz protón) con Me S¡ como un estándar interno (s = singulete, d = doblete, m = multiplete, t = triplete, br = banda ancha). Los ES-EM se registraron en un espectrómetro de masa Micromass® o en un espectrómetro de masa Agilent® HPLC. Se realizó CCD con placas de gel de sílice de 250-µm Whatman®. CCD preparativa se realizó con Analtech®; placas de gel de sílice ahusadas GF. Separaciones de CLAR preparativa se llevaron a cabo en un Gilson®; CLAR usando una columna de C18 Phenomenex® Kromasil 100A (25, cm x 50 mm, o 10 cm x 21.2 mm) usando gradientes de CH3CN/agua/0.2% de TFA; Separaciones de CLAR analíticas se llevaron a cabo en una columna Supelco®; columna ABZ+Plus (5 cm x 2.1 mm) o una columna YMC®; J'Sphere H80 S4 (5 cm x 2 mm) con detección a 220 nm y 254 nm en un Hewlett Packard®; detector 1100 UV. El gradiente usado fue 10% a 90% de CH3CN/agua/0.1 % de TFA en 6 minutos. Los datos de por ciento de pureza reportados se basan en los datos 220 nm. Los microanálisis fueron realizados por Robertson Microlit Laboratories, Inc. Los nombres de tipo índice del Representative Chemical Abstracts Service (Servicio de resúmenes de química representativos (CAS)) para los compuestos de la presente invención se derivaron usando el software de nomenclatura Autonom, Versión 2.1.
EJEMPLO 1 Acido r(5-cloro-benzori 1tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metin- fosfónico, compuesto 9 Una solución del compuesto 1a (5.01 g, 19.2 mmoles) y el compuesto 1 b (10 ml) se puso a reflujo durante 105 min. La solución se concentró bajo alto vacío a 90°C para dar 6.01 g del compuesto 1c como un aceite viscoso amarillo pálido; CLAR: 3.51 min; EM (ES) m/z 319 (MH+). A una solución de n-BuLi 2.5 M en hexanos (4.73 ml, 12 mmoles) en THF (30 ml) a -78°C se añadió gota a gota una solución del compuesto 1c (3.77 g, 12 mmoles) en THF (30 ml) durante 15 min. Después de agitarse durante 30 minutos adicionales, el compuesto 1d (isocianato de naftalen-2-ilo) (2.0 g, 12 mmoles) en THF (30 ml) se añadió gota a gota a la mezcla durante 5 min. Después de que se completó la adición, se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió exceso de NH CI saturado (ac), y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se recogió en CH3CN (10 ml), el sólido se recogió y se secó bajo N2/vacío para dar el compuesto le (4.3 g) como un polvo blanco: CLAR: 4.25 mín; EM (ES) m/z 488 (MH+).
Procedimiento A: Método general para desetilación de fosfonatos y fosfinatos A una solución del fosfonato o fosfinato (x mmoles) en piridina (5 ml/mmol de fosfonato o fosfinato) se añade excesso de bromotrimetilsilano (5x a 8x mmoles) en tres porciones a intervalos de 15 minutos. La mezcla se agita durante 60 minutos después de la última adición, después se concentra bajo presión reducida. El residuo se agita con exceso de HCl 1 N (ac) durante 60 minutos. El precipitado blanco se recoge y se enjuaga sequencialmente con HCl 1 N (ac) y agua, después se seca bajo N2/vacío. El producto crudo puede ser purificado por trituración con solventes apropiados, formación de sal, recristalización, o cromatografía de fase inversa. El compuesto 1e (4.3 g, 8.8 mmoles) fue desetilado de conformidad con el procedimiento A. El producto crudo se purificó adicionalmente: el sólido blanco se agitó con CH3CN durante 60 minutos, se recogió, se enjuagó con CH3CN, y se secó bajo vacío para dar 3.2 g de compuesto 9 como un polvo blanco: CLAR 4.47 min; EM (ES) m/z 432 (MH+). A una solución del compuesto 9 (2.68 g, 6.2 mmoles) en CH3OH (10 ml) se añadió una solución de tris(hidroximetil)aminometano (1.5 g, 12.4 mmoles) en CH3OH (10 ml). La solución se concentró, y el sólido blanco resutante se recristalizó a partir de i-PrOH para dar 4.0 g de la sal de trometamina del compuesto 9 como un sólido blanquecino. CLAR: 4.4 mín, 94%; EM (ES) m/z (MH+) = 432; 1H RMN (DMSO-d6) d 3.32 (s, 10H), 4.59 (d, 1 H), 7.30-7.42 (traslape m, 3H), 7.56 (d, 1 H), 7.71-7.80 (traslape m, 3H), 7.94-7.05 (traslape m, 3H), 8.28 (s, 1 H), 11.40 (s, 1 H); Análisis calculado para C20H15NO4PSCI 1.6 C4HnNO3 -1.0 /- PrOH • 0.25 H2O: C, 51.16; H, 6.01 ; N, 5.28; H2O, 0.66. Encontrado: C, 51.21 ; H, 5.92; N, 5.22; H2O, 0.74.
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica variando los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento para el ejemplo 1 , se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 2 Acido r(benzofib1tiofen-2-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-met¡n-fosfónico, compuesto 140 A una solución del compuesto 2a (3.5 g, 26.1 mmoles) en 25 ml de THF a 78°C se añadió una solución de n-BuLi 2.5 M en hexanos (13 ml, 32.6 mmoles). La reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 25 minutos, entonces 4 ml de DMF se añadió lentamente. La solución se calentó a reflujo durante 1 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua y se extrajo tres veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados Se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El aceite crudo se disolvió en 25 ml de MeOH, se enfrió a 0°C, y NaBH4 (1.6 g, 42 mmoles) se añadió y se agitó durante 2 hr. Después de extinguir con exceso de acetona, la mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La salmuera se extrajo dos veces con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El sólido crudo se agitó con 6:1 de CH2CI2/hexano, después se recogió para dar el compuesto 2b (2.52 g) como un polvo blanquecino: CLAR: 2.85 min. Al compuesto 2b (2.52 g, 16.8 mmoles) se añadió 10 ml de cloruro de tionílo y se puso a reflujo durante 1.5 hr. La reacción se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el residuo se trató con hexanos. Después de la concentración, el residuo se trató con exceso de trietilfosfito, el compuesto 1 b, y se puso a reflujo durante 1.5 hr. La reacción se concentró bajo presión reducida a 90°C y se purificó por cromatografía en columna instantánea (silica, 0 a 40% EtOAc/hexano) para dar el compuesto 2c (2.5 g) como un aceite : CLAR: 3.32 mín; EM (ES) m/z 285 (MH+). A partir del compuesto 2c (0.64 g, 2.25 mmoles) se preparó el compuesto 140 de conformidad con el procedimiento A: CLAR: 3.87 min; EM (ES) m/z 398 (MH+).
Compuesto 140 EJEMPLO 3 Acido r(5-cloro-benzor61tiofen-3-il)-(naftalen-2-iltiocarbamoil)-met¡p- fosfónico, compuesto 45 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y utilizando 2-naftiltioísocíanato en vez de 2-naftilisocianato, el compuesto 45 se sintetizó como un polvo amarillo pálido: CLAR: 4.89 min; EM (ES) m/z 448 (MH+).
EJEMPLO 4 Acido T1 -(5-cloro-benzofib1tiofen-3-il)-1 -(naftalen-2-ilcarbamoil)-etip- fosfónico, compuesto 125 A una solución de n-BuLi 2.5 M en hexanos (0.44 ml, 12 mmoles) en THF (7 ml) a -78°C se añadió gota a gota una solución del compuesto 1c (3.77 g, 1.1 mmoles) en THF (7 ml). Después de agitarse durante 30 min, se añadió gota a gota yoduro de metilo (0.068 ml, 1.1 mmoles) mediante jeringa.
La reacción se calentó a 0°C y después a temperatura ambiente. La solución se regresó a -78°C y una solución de n-BuLi 2.5 M en hexanos (0.44 ml, 12 mmoles) se añadió gota a gota. Después de agitarse durante 30 min, el compuesto 1d (0.19, 1. 1 mmoles) en THF (7 ml) se añadió gota a gota a la mezcla. Después de que se completó la adición, se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió exceso de NH4CI saturado (ac), y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en CH3CN (5 ml), y se filtró, el filtrado se purificó por cromatografía en columna instantánea (silica, CH2CI2) para dar el compuesto 4a (0.036 g) CLAR: 4.62 min; EM (ES) m/z 502 (MH+). El compuesto 4a se convirtió al compuesto 125 usando el procedimiento A: CLAR: 4. 34 min (94%); EM (ES) m/z 444 (MH"). 4.1 4a - Compuesto 125 EJEMPLO 5 Acido IT5-cloro-1 ,1-dioxo-1 H-1?6-benzor¿>]tiofen-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)- etill-fosfónico, compuesto 86 El compuesto 1e (0. 20 g, 0.41 mmoles) se suspendió en ácido acético (5 ml) y se calentó a 47.5°C y se añadió en porciones perborato de sodio tetrahidratado, compuesto 5a (0.31 g, 2.0 mmoles) durante 15 minutos, y la reacción se agitó a 47.5°C durante la noche. La reacción se dividió entre agua y EtOAc, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, y después se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (silica, 0-40% EtOAc/hexane) para dar el compuesto 5b (0.052 g): CLAR: 3. 87 min; EM (ES) m/z 520 (MH+). El compuesto 5b (0.052 g, 0.10 mmoles) fue convertido al compuesto 86 (0.0185 g) por el procedimiento A: CLAR: 3.25 min, 95%; EM (ES) m/z 462 (MH').
EJEMPLO 6 Acido {r(5-cloro-benzorbltiofen-3-il)-f2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoin- metil}-metil-fosfínico, compuesto 17 Una solución del compuesto 1a (1.96 g, 7.48 mmoles) en exceso de dietilmetilfosfonito se puso a reflujo durante 3 hr. La solución se concentró bajo alto vacío a 90°C, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (silica, 0-100% EtOAc/hexanos) para dar 1.88 g del compuesto 6a como un aceite viscoso amarillo pálido ligeramente turbio: CLAR: 3.19 min; EM (ES) m/z 290 (MH+). A una suspensión del compuesto 6b (5.0 g, 27.2 mmoles) en benceno seco (20 ml) se añadió trietilamina (3.74 ml, 27.2 mmoles). La solución se enfrió a 0°C, y el compuesto 6c (5.86 ml, 27.2 mmoles) se añadió rápidamente gota a gota, y el enfriamiento se removió. La reacción se agitó 18 h, después se vació en H2O. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-100% de EtOAc/hexanos) para dar 4.88 g del compuesto 6d como un sólido blanco: CLAR: 3.65 min. El compuesto 6d (3.4 g, 16.3 mmoles) se disolvió en benceno (30 ml) y se puso a reflujo durante 3 hr. La solución se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente y el crudo resultante, compuesto 6e, se usó sin purificación en la siguiente reacción. A una solución de 2.5M n-BuLi en hexanos (8.9 ml, 22.3 mmoles) en THF (30 ml) a -78°C se añadió gota a gota una solución del compuesto 6a (4.7 g, 16.3 mmoles) en THF (30 ml) durante 15 min. Después de agitarse durante 30 minutos adicionales, una solución del compuesto 6d (3.4 g, 16.3 mmoles) en THF (30 ml) se añadió gota a gota a la mezcla durante 5 minutos. Después de que se completó la adición, la solución se agitó a -78°C durante 30 minutos, después se extinguió en frío con exceso de NH4CI (saturado, ac), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Las capas se separaron, y la porción aciosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-50% EtOAc/hexanos) para dar 4.1 g de un sólido amarillo pálido, que se agitó con 15 ml CH3CN, se recogió, y se secó bajo N2/vacío para dar 3.5 g del compuesto 6f como un polvo blanco: CLAR: 4.04 min., 97%, ancha; EM (ES) m/z 470 (MH+). El compuesto 6f (3.5 g, 7.46 mmoles) se desetiló siguiendo el procedimiento A. El sólido se purificó después recogiéndolo en MeOH, seguido por recolección del precipitado para dar el compuesto 17 (2.93 g) como un polvo blanco: CLAR 4.0 min. A una mezcla del compuesto 17 (2.93 g, 6.2 mmoles) en CH3OH (10 ml) se añadió una solución de tris (hidroximetil)aminometano (0.75 g, 6.2 mmoles) en CH3OH (10 ml). La solución se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el sólido blanco resultante se recristalizó a partir de CH3CN/EtOAc para dar la sal de trometamina del compuesto 17 (3.35 g) como un sólido blanco. CLAR: 4.02 min, 100%; EM (ES) 442 (MH+); 1H RMN (DMSO-d6) d 1.07 (d, 3H), 3.45 (s, 6H), 4.48 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 7.12-7.18 (br m, 1 H), 7.24-7.45 (traslape m, 4H), 7.92-8.00 (traslape m, 3H), 10.92 (d, 1 H); Análisis calculado para C19H15NO3PSCI F2 -1.0 C4HnNO3 • 0.15 H20: C, 48.84; H, 4.69; N, 4.96; H2O, 0.48. Encontrado: C, 48.99; H, 4.62; N, 4.97; H2O, 0.42. 6 Compuesto 17 Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 6, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: Los siguientes compuestos los pueden hacer los expertos en la técnica usando el ejemplo 6 y variando los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas: compuestos 300, 301 , 302, 303, 304, 305, 306 y 307.
EJEMPLO 7 Acido f(5-cloro-benzofb1tiofen-3-il)-(2-amino-4-benzotioazol-6- ilcarbamoil)-metil1-fosfónico, compuesto 69 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 6 para la conversipon del compuesto 6b al compuesto 17, el compuesto 7a fue convertido al compuesto 7b. El compuesto 7b fue suspendido en un volumen pequeño de 1 ,4-dioxan y HCl gaseoso se hizo burbujear para dar una solución amarilla clara y la solución se agitó durante 1 hr. La reacción se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, el residuo se agitó con HCl 1 N (ac) durante 45 min, y el sólido se recogió para dar el compuesto 69 como un polvo amarillo: CLAR: 2.58 min; EM (ES) m/z 454 (MH+).
EJEMPLO 8 2-(5-Cloro-benzorib1tiofen-3-il)-n-naftalen-2-il-2-(1ft-tetrazol-5-¡l)- acetamida, compuesto 88 Una solución del compuesto 8a (1.15 g, 5.53 mmoles) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de 2.5M n-BuLi en hexanos (2.40 ml, 6.08 mmoles) en THF (10 ml) a -78°C. Después de agitarse durante 30 minutos a -78°C, se añadió gota a gota una solución del compuesto 1d (0.94 g, 5.60 mmoles) en THF (10 ml). Después de 1 hr, la reacción se extinguió a -78°C con exceso de NH4CI (ac). Después de calentar a temperatura ambiente gradualmente, las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se agitó con MeOH, y el precipitado se recogió para dar el compuesto 8b (1.5 g) como un polvo blanquecino: CLAR: 4.39 min.
Una suspensión del compuesto 8b (0.28 g, 0.75 mmoles), azida de sodio (0. g, 2.24 mmoles), y clorhidrato de trietilamina (0.31 g, 2.24 mmoles) en tolueno (7 ml) se puso a reflujo durante la noche. Al enfriarse a temperatura ambiente, se añadió EtOAc (10 ml) y 1 N HCl (10 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. La mezcla bifásica se filtró y se recogió un sólido color canela. Las capas se separaron, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trató con CH3CN, y un sólido color canela, se recogió. Los sólidos combinados se trataron con CH3CN caliente (100 ml), se enfriaron, y el sólido se recogió para dar el compuesto 88: CLAR: 4.11 min; EM (ES) m/z 420 (MH+) = 420; 1H RMN (DMSO-d6) d 6.15 (s, 1H), 7.41-7.62 (traslape m, 4H), 7.82-7.93 (traslape m, 5H), 8.10 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 8.32 (s, 1H), 10.92 (s, 1 H).
EJEMPLO 9 Acido |[(5-cloro-benzoffo1tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metin- sulfónico, compuesto 50 A una solución del compuesto 1a (1.0 g, 3.85 mmoles) en acetona (5 ml) se añadió una solución de sulfito de sodio (0.49 g, 3.85 mmoles) y Kl (yoduro de potasio) (0.13 g, 0.77 mmoles) en agua (10 ml). La solución se puso a reflujo durante 3.5 hr, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con HCl 1 N (15 ml), se filtró y el filtrado se concentró con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar 0.60 g del compuesto 9a como un polvo blanco: CLAR: 3.38 min; EM (ES) m/z 261 (MH"). A una suspensión del compuesto 9a (0.29 g, 1.11 mmoles) en THF (7 ml) a -5°C se añadió una solución de 2 M ¡-PrMgBr en Et2O (1.39 ml, 2.77 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 hr a temperatura ambiente, después se enfrió a -10°C antes del tratamiento con una solución del compuesto 1d (0.20 g, 1.17 mmoles) en THF (7 ml). Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con 3 ml de HCl 1 N (ac), y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. La espuma color canela resultante se disolvió en un volumen mínimo de CH3CN y se dejó reposar durante la noche. La solución se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa (20-90% de CH3CN/H2O). El polvo blanco resultante se disolvió en CH3CN, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar el compuesto 50 (0.14 g) como un sólido blanco: CLAR: 3.14 min; EM (ES) m/z 430 (MH"); H RMN (DMSO-de) d 5.35 (s, 1 H), 7. 28-7. 51 (traslape m, 4H), 7.72-7.80 (m, 3H), 7.92-8.05 (traslape m, 3H), 8.24 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H). 9a Compuesto 50 EJEMPLO 10 Acido {r(5-cloro-benzofb1tiofen-3-il)-F2-(4-amino-fenii)-vinilcarbamo¡p- metiD-metil-fosfónico, compuesto 12 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 6, utilizando ácido p-nitro-cinámico en vez de ácido 3,4-difluorocinámico y utilizando el compuesto 1c en vez del compuesto 6a, se preparó el compuesto 10a. A una solución del compuesto 10a (0.115 g, 0.226 mmoles) en 6 ml de 1 :1 de EtOH/CH2CI2 se añadió 10% Pd/C (0.060 g) e hidrazina hidratada (0.173 ml, 3.35 mmoles). Después de 2 hr, la reacción se filtró, se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el sólido amarillo resultante se recogió en acetonitrilo caliente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1 % de CH3OH/CH2CI2) para dar el compuesto 10b (0.064 g) como un sólido amarillo brillante: CLAR: 2.94 min; EM (ES) m/z 479 (MH+). El compuesto 10b (0.064 g, 0.134 mmoles) fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 12 (0.036 g) como un sóido anaranjado: CLAR: 2.41 mín; EM (ES) m/z 423 (MH+).
EJEMPLO 11 Acido (r(5-Chloro-benzorib1tiofen 3-ip-r2-f3,4-difluoro-fenil)- vinilcarbamoil1-metil}-metil-fosfónico, compuesto 2 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 6, utilizando fosfonato, compuesto 1c (0.75 g, 2.34 mmoles) en vez del compuesto 6a, seguido por desetilación por el procedimiento A, el compuesto 2 (0,. 116 g) se preparó como un sólido blanco: CLAR: 3.98 min; EM (ES) m/z 444 (MH+); Análisis calculado para C18H13NO3PSCI F »1.0 C4HnNO3»0.10 H2O C4HnNO3«0.33 C2H6O: C, 46. 34; H, 4.43; N, 4.87; H2O, 1.04. Encontrado: C, 46. 47; H, 4.09; N, 4.65; H2O, 1.34.
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactívo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 11 , se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: Los siguientes compuestos los pueden hacer los expertos en la técnica usando el ejemplo 11 y variando los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas: compuestos 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 200, 201 , 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 308, 309, 310, 311 , 312, 313, 314 y 315.
EJEMPLO 12 Acido f(5-cloro-benzor¿)1tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoii)-metin-fenil- fosfínico, compuesto 89 El compuesto 12a (0.35 g, 1.17 mmoles) se preparó por el método descrito en Aust. J. Chem. 1983, 36, 2517-2536. Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y el procedimiento A, utilizando el compuesto 12a en vez del compuesto 1 c, el compuesto 89 se preparó como un sólido blanco: CLAR: 4.19 min; EM (ES) m/z 490 (MH"). 12a Compuesto 89 EJEMPLO 13 Acido r(5-cloro-benzorfe1tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- carboxílico, compuesto 84 Una corriente de isobutileno (g) El compuesto 13b se introdujo en una suspensión del compuesto 13a (1.07 g, 4.71 mmoles) en acetona (15 ml) que contenía H2SO4 (0.026 ml, 0.94 mmoles). Después de 40 minutos, la solución turbia se tapó y se agitó durante la noche. La reacción se vació en NaOH 1 N (ac), y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar el compuesto 13c (1.20 g): CLAR: 4.37 mín. A una solución de diisopropilamina (0.26 ml, 1.84 mmoles) en THF (7 ml) a -40°C se añadió una solución 2.5M de n-BuLi en hexanos (0.74 ml, 1.84 mmoles). La temperatura se redujo a -70°C, y una solución del compuesto 13c (0.38 g, 1.34 mmoles) en THF (7 ml) se añadió lentamente gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 min, tiempo al cual una solución del compuesto 1d (0.24 g, 1.41 mmoles) en THF (7 ml) se añadió gota a gota. Después de 45 minutos, la reacción se extinguió con 3 ml de NH4CI (ac), después se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-10% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 13d (0.18 g): CLAR: 4.73 min; EM (ES) m/z 452 (MH+). Una solución del compuesto 13d (0.10 g, 0.22 mmoles) en 1 ml de 1 :1 de CH2CI2/TFA se dejó reposar durante 65 mín. La solución se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente y el residuo se mantuvo bajo vacío a temperatura ambiente durante la noche. El residuo se disolvió en CH3CN, se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró a partir de éter dietílico a temperatura ambiente, y ei sólido blanco se recogió para dar ei compuesto 84 (0.023 g) como un sólido color canela: CLAR: 4.16 min; EM (ES) m/z 396 (MH+); 1H RMN (DMSO-d6) d 5.33 (s, 1 H), 7.39-7.59 (traslape m, 4H), 7.82-7.91 (traslape m, 4H), 8.02-8.08 (traslape m, 2H), 8.31 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H).
EJEMPLO 14 Carbamato de f(5-cíoro-benzor ?1tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)- metilol, compuesto 80 El compuesto 14d se preparó a partir del compuesto 14a por los métodos descritos en, J. Med. Chem. 1989, 32 (12), 2548-2554 y J. Het. Chem. 1998, 25,1271 : CLAR: 3.95 min. El compuesto 14d fue convertido al compuesto 14e usando el método descrito en Eur. J. Med. Chem. 2001 , 36 (1 ), 55-62). El compuesto 14e se oxidó con dióxido de selenio, para dar el compuesto 14f usando el método descrito en la patente británica 1399089 (1971 ): CLAR: 3.78 min; EM (ES) m/z 239 (MH"). A una solución del compuesto 14f (2.0 g, 8.22 mmoles), el compuesto 14g (1.18 g, 8.22 mmoles), y HOBT (1.11 g, 8.22 mmoles) en DMF (15 ml) se añadió DCC (1.69 g, 8.22 mmoles) y la reacción se agitó durante 48 hr. La suspensión se filtró, y el filtrado se concentró bajo alto vacío a temperatura ambiente. El residuo se purificó por trituración a partir de CH3CN en ebullición para dar el compuesto 14h (1.41 g) como un polvo amarillo brillante: CLAR: 4. 91 min; EM (ES) m/z 364 (MH'). A una suspensión del compuesto 14h (1.02 g, 2.79 mmoles) en 20 ml de 1 :1 THF/MeOH se añadió NaBH4 (0.32 g, 8.42 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hr, después se extinguió con HCl 1 N (5 ml). El volumen se redujo aproximadamente 50% bajo presión reducida a temperatura ambiente y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por recristalízación a partir de CH3CN, para dar el compuesto 14i (0.70 g): CLAR: 4.18 min; EM (ES) m/z 368 (MH+). A una suspensión del compuesto 14i (0.25 g, 0.68 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) a 0°C, se añadió el compuesto 14j (0.11 ml, 0.88 mmoles).
Después de agitarse durante 3 hr a temperatura ambiente, un sólido blanco se recogió y se enjuagó con un volumen mínimo de CH2CI2, después se secó bajo N2/vacío para dar 0.36 g del compuesto 14k: CLAR: 4.56 min; EM (ES) m/z 554 (MH'). Una suspensión del compuesto 14k (0.36 g, 0.65 mmoles) en K2CO3 acuoso saturado (6 ml) y t-BuOH (3 ml) se puso a reflujo durante 2 hr, después se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La reacción se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, se trató con aqueous HCl 1 N (10 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar el compuesto 80 (0.105 g): CLAR: 4.29 min; EM (ES) m/z 410 (MH'); 1H RMN (DMSO-d6) d 6.16 (s, 1 H), 7.38-7.49 (traslape m, 3H), 7.57-7.61 (m, 1 H), 7.77-7.86 (traslape m, 3H), 7.97 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 8.13 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H, J= 2 Hz), 10.02 (s, 1 H).
EJEMPLO 15 2-(5-cloro-benzofbltiofen-3'il)-3-hidroxi-N-naftalen-2-il-propionamida, compuesto 136 Una suspensión del compuesto 8b (1.23 g, 3.27 mmoles) en 1 , 4-díoxano/metanol (1 :1 , 50 ml) a -78°C se saturó con HCl (g). La mezcla se mantuvo a -20°C durante la noche, después se concentró bajo vacío, de tal manera que la temperatura permaneció por debajo de 20°C. El residuo se dividió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el residuo resultante se recristalizó a partir de CH3CN para dar el compuesto 15a (1.47 g) como un polvo blanco: CLAR: 4.31 mín. A una solución del compuesto 15a (0.23 g, 0.56 mmoles) en THF (5 ml) se añadió NaBH4 (0.043 g, 1.12 mmoles), LiCl (0.048 g, 1.12 mmoles), y EtOH (10 ml). La reacción se agitó durante 90 min, después se extinguió con varias gotas de HCl 1 N (ac). La mezcla se enfrió a -10°C y se trató con 10 ml de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (4x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4x), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con CH3CN para dar el compuesto 136 (0.14 g) como un sólido blanco nieve: CLAR: 4.11 min; EM (ES) m/z 382 (MH+); 1H RMN (DMSO-de) d 3.69-3.75 (m, 1 H), 4.11-4.19 (m, 1 H), 4.33-4.37 (m, 1H), 5.17 (t, 1H, J= 5 Hz), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 3H), 8.05 (d, 1 H, J= 8 Hz), 8.18 (d, 1H, J= 2 Hz), 8.35 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H). 8b EJEMPLO 16 Ester 2-(5-cloro-benzofb1tiofen-3-il)-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etílico de ácido sulfámico, compuesto 120 A una suspensión de 95% de NaH (0.017 g, 0. 68 mmoles) en DMF (2 ml) a 0°C se añadió una solución del compuesto 136 (0.10 g, 0.26 mmoles) en DMF (2 ml) gota a gota. La suspensión se agitó a 0°C durante 1 h, después se añadió cloruro de sulfamoilo (0.067 g, 0.58 mmoles) com un sóido. Después de agitarse durante 1 hr a 0°C, la mezcla se trató con exceso de cloruro de sulfamoilo. Después de agitarse durante la noche, la reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-40% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 120 (0.10 g) como una espuma blanca: CLAR: 4.12 mín; EM (ES) m/z 461 (MH+); 1H RMN (DMSO-de) d 4.29-4.34 (m, 1 H), 4.65-4.75 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.57-7.64 (m, 1 H), 7.81-7.90 (m, 4H), 8.09 (d, 1H, J=8. 5Hz), 8.215 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8.34 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
Compuesto 136 Compuesto 120 EJEMPLO 17 Acido f4-{ri-(naftalen-2-carbonil)-piperidin-4-carbonin-amino>- haphthalen-2-ilcarbamo?l)-naftalen-1 -il-metm-fosfónico, compuesto 8 Una solución del compuesto 17a (10 g, 45.9 mmoles) en MeOH (200 ml) se añadió a 10% de Pd/C y se hidrogenó durante 3.5 hr a 2.81-3.51 kg/cm2. La mezcla se filtró (élite) y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el material resultante se trituró con EtOAc para dar el compuesto 17b como un sólido negro crudo. El compuesto 17b (1.36 g, aprox. 8.61 mmoles) se disolvió en DMF (20 ml) y TEA (1.32 ml, 9.46 mmoles). A esta solución se añadió 2-(ter-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo, (BOCÓN) (2.33 g, 9.46 mmoles), y la reacción se calentó a 55 °C durante la noche. La solución se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de sílice gel. El producto crudo se agitó con, CH2CI2 y se filtró para dar 0.18 g del compuesto 17c: CLAR: 2. 68 min; EM (ES) m/z 259 (MH+). Una solución de isonipecotamato de etilo, el compuesto 17d (2.04 g, 13.0 mmoles), y DIPEA (2.3 ml, 13.0 mmoles) en 10 ml de CH2CI2 se trató con cloruro de 2-naftoilo, el compuesto 17e (2.48 g, 13.0 mmoles). Después de agitarse durante 1.5 hr, la mezcla se lavó subsecuentemente con HCl 1 N (2 x 10 ml), Na2CO3 saturado (ac) (2 x 10 ml), y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en 1 ,4-dioxano (41 ml) y se trató con una solución de LiOH H2O (1.63 g, 39 mmoles) en 5 ml de agua. Después de 2 hr, la reacción se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el residuo se acidificó con HCl 1 N (ac), y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar 3.57 g del compuesto 17g: CLAR: 2.77 mín; EM (ES) m/z 284 (MH+). A una solución del compuesto 17c (0.18 g, 0.70 mmoles), el compuesto 17g (0.20 g, 0.70 mmoles), y HOBT (0.094 g, 0.70 mmoles) en DMF (8 ml) se añadió DCC (0.14 g, 0.70 mmoles) y la reacción se agitó durante 6d. La mezcla se filtró, se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el residuo se suspendió en un volumen mínimo de CH2CI2, y se filtró nuevamente. La solución clara se lavó con KHSO4 1 N (ac) y la fase orgánica se filtró y se lavó secuencialmente con Na2CO3 saturado (ac) y salmuera. La fase orgánica después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-3% de MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto 17h (0.20 g, 0.382 mmoles). Una solución de 17h en TFA (3 ml) se agitó durante 50 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente y el residuo se suspendió en CH2CI2, se lavó con Na2CO3 saturado (2 x 5 ml), se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar 0.17 g del compuesto 17i. A 100 ml de THF y n-BuLi 2.5 M (79.2 ml, 0.198 mol) a -78°C se añadió gota a gota una solución del compuesto 17j (50 g, 0.18 mol). Después de 30 minutos, se hizo burbujear CO2 a través de la reacción durante 1 hr, punto después del cual la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla enfriada en baño de hielo se extinguió con exceso de Na2CO3 saturado (ac), y los solventes volátiles se removieron bajo presión reducida a temperatura ambiente. La solución resultante se lavó con Et2O (3x), se acidificó con HCl 3N (ac), y se extrajo con EtOAc (4x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron (Na2S0 ), se filtraron (élite), y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar 32.59 g del compuesto 17k: CLAR: 3.06 min, EM (ES) m/z 323 (MH+). El compuesto 17k (0.13 g, 0.40 mmoles) se agitó con 1 ml de cloruro de tionilo durante 30 min y la mezcla se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trató con hexanos y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente nuevamente. El residuo se disolvió en THF (5 ml), a -78°C, se trató con una solución del compuesto 17i (0.17 g, 0.40 mmoles) en piridina (3.5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se recogió en CH2CI2 (5 ml) y se lavó secuencialmente con KHSO4 1 N (ac), Na2CO3 saturado (ac) (3 x 5 ml), y salmuera (5 ml), se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía de placa preparativa (75% de EtOAc/hexanos) para dar 0.11 g del compuesto 171 : CLAR: 4.02 min; EM (ES) m/z 728 (MH+). El compuesto 171 fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 8 (0.063 g): CLAR: 3.91 min; EM (ES) m/z 424 {M-[COCH(1-Naf)P(=O)(OH)2}; 1H RMN (DMSO-de) d 1.6-2.2 (br traslape m, 4H), 2.7-3.3 (br traslape m, 3H), 3.6-4.0 (br m, 1 H), 4. 45-4.75 (br m, 1 H), 5.32 (d, 1 H, J= 24 Hz), 7.39-7.60 (traslape m, 8H), 7.79-8.0 (traslape m, 9H), 8.24 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J= 7 Hz), 8.38 (d, 1 H, J= 10 Hz), 9.95 (s, 1 H), 10.6 (s, 1H).
EJEMPLO 18 Acido r(4-cloro-1 -metil-1 H-indol-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metin- fosfónico, compuesto 63 A una mezcla agitada de 95% de hidruro de sodio (0.35 g, 13.85 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió una solución de 4-cloroindol, compuesto 18a (0.35 g, 6.59 mmoles) en THF (3 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió yoduro de metilo (1.03 g, 7.26 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con NaHCO3 saturado (ac), los compuestos volátiles se removieron bajo presión reducida a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron (élite), y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar 1.11 g del compuesto 18b como un aceite: CLAR: 3. 37 min, 77%. A una suspensión agitada del compuesto 18b (1.09 g, 6.59 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se añadió el compuesto 18c (1.58 g, 8.57 mmoles). Después de agitarse durante la noche, el sólñido se recogió y se enjuagó secuencialmente con CH2CI2 y Et2O. El sólido se disolvió en NaOH 1 N (ac) y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron (élite), y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar 0.95 g de compuesto 18d como un aceite claro: CLAR: 1. 18 min, 97%; EM (ES) m/z 223 (MH+). A una solución agitada del compuesto 18b (0.944 g, 4.24 mmoles) en EtOH (10 ml) a 0 C se añadió yoduro de metilo (0.66 g, 4.66 mmoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, un sólido se recogió por filtración y se enjuagó secuencialmente con EtOH y Et2O para dar 1.46 g del compuesto 18e como un sólido blanco: CLAR: 1.93 min, 68%. Una mezcla del compuesto 18e (1.0 g, 2.74 mmoles) en fosfito de trietilo (8 ml) se puso a reflujo durante la noche y se concentró bajo alto vacío a 90°C. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O, se secó (Na2SO4), se filtró (élite), y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-1 % de MeOH/CH2CI2) para dar 0.82 g del compuesto 18f como un aceite: CLAR: 3.39 min; EM (ES) m/z 316 (MH+). Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1c al compuesto 9, incluyendo desetilación por el procedimiento A, el compuesto 18f fue convertido al compuesto 63.
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 18, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 19 Acido {(5-cloro-1-metil-1 7'-indol-3-il)-f2-(4-fluoro-fenil)-vinilcarbamoin- metiíHosfónico, compuesto 4 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 18, utilizando 5-cloroindol en vez de 4-cloroindol, se preparó el compuesto 19a. Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 11 , se preparó el compuesto 4: CLAR: 3.60 min; EM (ES) m/z 423 (MH+). 19a EJEMPLO 20 Acido f(5-cloro-1-metp-1H-indol-3-il)-(naftalen-2-ücarbamoip-metin-metil- fosfínico, compuesto 1 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 18, utilizando 5-cloroindol en vez de 4-cloroindol, se preparó el compuesto 20a. Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 18, utilizando el compuesto 20a en vez del compuesto 18b, se preparó el compuesto 20b. Ai usar el procedimiento descrito en el ejemplo 1 seguido por desetilación por el procedimiento A, el compuesto 20b fue convertido al compuesto 1: CLAR: 3.77 min, 97%; EM (ES) m/z 427 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 20, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 21 Acido 1-metil-3-r(naftaien-2-ilcarbamoil)-fosfono-met¡n-1//-indol-5- carboxílico, compuesto 56 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 18, se preparó el compuesto 21a. A una solución de n-BuL¡ 2.5 M en hexanos (0.56 ml, 1.40 mmoles) en THF (2 ml) a -78°C se añadió gota a gota una solución del compuesto 21 a (0.27 g, 0.79 mmoles) en THF (1 ml). Después de agitarse durante 45 minutos adicionales, el compuesto 1d (0.15 g, 0.87 mmoles) en THF (1. 5 ml) se añadió gota a gota a la mezcla. Después de que se completó la adición, la solución se agitó a -78°C durante 2 h. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se añadió exceso de NaHCO3 saturado (ac), y el sólido se recogió por filtración. El sólido se enjuagó (THF), y se secó con aire para dar el compuesto 21 b (0.12 g): CLAR: 3.77 min. El compuesto 21 b (0.060 g, 0.12 mmoles) fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 56 (0.042 g): CLAR: 3.19 min; EM (ES) m/z 420 (M-H2O).
EJEMPLO 22 Acido rf5-(4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 fí-indol-3-¡n-(naftaien-2-ilcarbamoil)- metill-fosfónico, compuesto 98 El compuesto 22a (0. 27 g, 0.75 mmoles), preparado por el método de Synlett Jan. 1994, 93, se metilo como se describe en el ejemplo 18 para dar 0.27 g del compuesto 22b: CLAR: 3.65 min, 96.5%; EM (ES) m/z 362 (MH+). Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , seguido por desetilación, procedimiento A, el compuesto 22b fue convertido al compuesto 98: CLAR: 4.46 min; EM (ES) m/z 487 (MH").
EJEMPLO 23 Acido r(naftalen-2-ilcarbamoil)-(1-fenil-1//-indol-3-ii)-met¡n-fosfón¡co, compuesto 128 Una mezcla del compuesto 23a (5.0 g, 29 mmoles), óxido de cobre (II) (4.9 g, 63 mmoles), carbonato de potasio (5.0 g, 36 mmoles), y bromobenceno (30 ml) se puso a reflujo durante 13 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró (dicalite) y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con hexanos para dar 5.2 g del compuesto 23b com un sólido café: CLAR: 4.44 min, 93%; EM (ES) m/z 252 (MH+). A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (1.0 g, 26 mmoles) en THF (30 ml) se añadió el compuesto 23b (5.2 g, 20 mmoles) en THF (25 ml) a 0°C. La reacción se agitó durante 1 hr, después se extinguió a 0°C con Na2SO4 húmedo. La mezcla se diluyó con THF y se filtró (dicalite). El filtrado se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 25% de EtOAc/hexanos) para dar 2.7 g del compuesto 23c como un sólido blanco: CLAR: 3.62 min, 99%; EM (ES) m/z 224 (MH+). A una solución del compuesto 23c en DMF (15 ml) y CCl4 (4 ml) a 0°C se añadió trifenilfosfina (3.4 g, 13 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, se disolvió en EtOAc y se hizo pasar a través un tapón corto de gel de sílice (30% EtOAc/hexanos) para dar 1.3 g del compuesto 23d: CLAR: 4.19 min, 91 %; EM (ES) m/z 513 (MH+). Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , utilizando el compuesto 23d en vez del compuesto 1a, se preparó el compuesto 128: CLAR: 4.23 min, 83%; EM (ES) m/z 479 (M + Na).
EJEMPLO 24 Acido metil-{(naftalen-2-ilcarbamoil)-f2-(4-fenil-piperidin-1-carbonil)- benzorWiofen-3-il]-metil}-fosfínico, compuesto 32 El compuesto 24a se preparó de conformidad con los procedimientos descritos en JACS 1963, 6, 711-716 y JACS 1971 , 93 (12), 2897-2904. A una solución de n-BuLi 2.5 M en hexanos (8.5 ml, 21.2 mmoles) y THF (33 ml) a -78°C se añadió gota a gota una solución del compuesto 24a (3.52 g, 18.4 mmoles) en THF (33 ml). Después de agitar la suspensión amarilla resultante durante 45 min, dicarbonato de di-ter-butilo (4.14 g, 19. 0 mmoles) en THF (33 ml) se añadió gota a gota a la mezcla.
Después de que se completó la adición, se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente, después se extinguió con 50 ml de NH4CI saturado (ac). Las capas se separaron, y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0 a 75% de EtOAc/hexanos) para dar 3.68 g del compuesto 24b: CLAR: 2.74 min, 90%; EM (ES) M/Z (MH+) = 292. Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 18, utilizando el compuesto 24b (3.68 g, 12.65 mmoles) en vez del compuesto 18d, y dietílmetilfosfonito para fosfito de trietilo, se preparó el compuesto 24c (3.36 9): CLAR: 3.67 mln. Al usar ei procedimiento descrito en el ejemplo 1 , seguido por desetilación, procedimiento A, el compuesto 24c (3.36 g, 9.5 mmoles) fue convertido al compuesto 24d (2.18 g): CLAR: 4.24 min; EM (ES) m/z 524 (MH+). Al compuesto 24d (2.18 g, 4. 17 mmoles) se añadió 5 ml de TEA. Después de 50 minutos, la mezcla se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0 a 20% de MeOH/EtOAc) para dar 0.30 g del compuesto 24e: CLAR: 3.63 mín, 91 %; EM (ES) m/z 468 (MH+). A una solución del compuesto 24e (0.20 g, 0.43 mmoles), el compuesto 24f (0.07 g, 0.45 mmoles), y HOBT (0.061 g, 0.45 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió DCC (0.093 g, 0.45 mmoles). Después de 1 hr, la mezcla de reacción se filtró, el residuo se suspendió en un volumen mínimo de CH2CI2 y se filtró. El filtrado se lavó secuencialmente con HCl 1 N (2X), Na2CO3 acuoso al 10%, y salmuera, después se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-60% de EtOAc/heptano) para dar 0.12 g del compuesto 24g: CLAR: 4.44 min; EM (ES) m/z 611 (MH+). El compuesto 24 g (0.12 g, 0.197 mmoles) fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 32 (0.086 g): CLAR: 4.49 min, 92%; EM (ES) m/z 583 (MH+). 2*3 24e 4-Phpiperidina 24í DCC, HOBT Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 24, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 25 Acido r(5-cloro-benzori 1tiofen-3-ilHnaftalen-2-ilcarbamoil)-metin-(3-fenil- propiD-fosfínico, compuesto 36 El compuesto 25a se preparó de conformidad con los procedimientos descritos en JACS 2002, 124, 9386-9387 y J. Organomet.Chem. 2002, 643-644,154-163. A una solución del compuesto 25a (0.51 g, 2.58 mmoles) en THF (10 ml) a -78°C se añadió una solución de n-BuLi 2.5 M en hexanos (1.29 ml, 3.22 mmoles). Después de agitarse durante 30 min, una solución del compuesto la (0.225 g, 0.86 mmoles) en THF (7ml) se añadió gota a gota. Después de 35 min, la reacción se extinguió con exceso de NH4CI saturado (ac), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-30% de EtOAc/hexanos) para dar 0.070 g del compuesto 25b: CLAR: 3.93 min, 88%; EM (ES) m/z 379 (MH+). Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con desetilación, procedimiento A, el compuesto 25b fue convertido al compuesto 36: CLAR: 4.70 min, 90%; EM (ES) m/z 520 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 25, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 26 Ester metílico de ácido 3-(2-naftalen-1-il-2-fosfono-acetilamino)-naftalen- 2-carboxílico, compuesto 75 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 17, el compuesto 17k fue convertido al compuesto 75: CLAR: 4.13 min; EM (ES) m/z 450 (MH+). Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 26, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 27 Acido r(3-bencilcarbamoiloximetil-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il- metill-fosfónico, compuesto 72 A una suspensión del compuesto 75 (7.6 g, 15.03 mmoles) en THF (150 ml) a 0°C se añadió gota a gota una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (90 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C, se extinguió con NH CI saturado (ac), y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se filtraron (Celite), se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (0-3% de MeOH/CH2CI2). El producto se recristalizó a partir de MeOH para dar el compuesto 27a (1.85 g) como un sólido cristalino: CLAR: 3.66 min; EM (ES) m/z 478 (MH+). A una solución del compuesto 27a (0.30 g, 0.63 mmoles) en THF (4 ml) se añadió trietilamina (28 ul, 0.20 mmoles) seguido por ¡socianato de bencilo (0.084 g, 0.63 mmoles) en THF (2 ml) gota a gota. El matraz se envolvió con papel aluminio y se agitó a temperatura ambiente durante 96 hr. Se añadieron ¡socianato de bencilo adicional (0. 042 g, 0.032 mmoles) y trietilamina (60 µl, 0.43 mmoles) y la reacción se agitó durante 48 hr adicionales. La mezcla se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente y el residuo se recogió en CH2CI2 y se lavó secuencialmente con KHSO 1 N (ac) (2x), salmuera, se secó (Na2SO ), después se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-3% de MeOH/CH2CI2) para dar 0.22 g del compuesto 27b: CLAR: 4.19 min, 95%; EM (ES) m/z 611 (MH+). El compuesto 27b (0.22 g, 0.36 mmoles) fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 72 (0.16 g): CLAR: 3.80 min; EM (ES) m/z 555 (MH+).
PHCH2NOO,TE? > Compuesto 75 27a Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 27, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 28 Acido (r3-(2-bencilcarbamoii-vinil)-naftalen-2-ilcarbamoin-naftaien-1-il- metil}-fosfónico, compuesto 109 Una solución del compuesto 27a (3.9 g, 8.1 mmoles) en CHCI3 (50 ml) se trató con Mn02 activado (7.0 g, 80 mmoles) y se agitó durante 48 hr. La mezcla se filtró (Celíte), y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con Et2O para obtener 3 g del compuesto 28a como un polvo amarillo: CLAR: 4.35 min; EM (ES) m/z 476 (MH+). Una solución del compuesto 28a (1.0 g, 2.0 mmoles), trifenilfosforanilídenacetato de metilo (1.5 g, 4.5 mmoles), y THF (25 ml) se puso a reflujo durante 7 hr, después se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 5% de MeOH/CH2CI2) para obtener 1.4 g del compuesto 28b: CLAR: 4.33 min; EM (ES) m/z 531 (MH+). A una solución del compuesto 28b (1.0 g, 1.89 mmoles) en 3:1 dioxano-H2O (20 ml) se añadió LiOH (0.18 g, 7.50 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 hr. Las capas se separaron, y la capa acuosa se acidificó con HCl 3N y se extrajo repetidamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar 0.52 g del compuesto 28c con una espuma blanca: CLAR: 3.89 min, 70%; EM (ES) m/z 518 (MH+). Una solución del compuesto 28c (0.40 g), bencilamina (0.10 g, 0.93 mmoles) y HOBt (0. 104 g, 0.77 mmoles) en DMF (5 ml) se trató DCC (0.16 g, 0.77 mmoles) en DMF (1 mol). La mezcla se agitó durante 24 hr, después se filtró (élite) y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se recogió en CH2CI2 y se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado (ac), H2O, KHSO 1 N (ac) y H2O, después se secó (Na2SO ) y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 5% de MeOH/CH2CI2) para dar 0.22 g del compuesto 28d: EM (ES) m/z 607 (MH+). El compuesto 28d fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 109: CLAR: 3.64 min; EM (ES) m/z (MH+) = 551.
EJEMPLO 29 Acido f(3-ciclohexilaminometil-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il-metin- fosfónico, compuesto 70 A una solución agitada del compuesto 28a (0.125 g, 0.263 mmoles) y ciciohexilamina (0.031 g, 0.316 mmoles) en DCE (4 ml) se añadió NaB(OAc)3H (0.111 g, 0.526 mmoles) y ácido acético glacial (0.017 g, 0.316 mmoles) y la mezcla se agitó durante 48 hr. La reacción se trató con NaOH 3N, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron (élite), y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trató con HCl 1 N (ac), y el sólido se recogió, se enjuagó con agua, y se secó con aire. El producto se disolvió en CH3CN, se precipitó con Et20, y el sólido se recogió y se enjuagó con Et20 para dar 0.084 g del compuesto 29a: CLAR: 3.27 min; EM (ES) m/z 5, 59 (MH+). A partir del compuesto 29a (0.079 g) se preparó el compuesto 70 por desetilación, procedimiento A. El producto crudo se disolvió en 1 :1 de CH2CI2/TFA y se concentró. El residuo se agitó con Et2O, y el sólido se recogió y se enjuagó con Et2O para dar el compuesto 70 (0.046 g): CLAR: 2.91 mín; EM (ES) m/z 503 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 29, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 30 Acido {r3-({metil-ri-(naftalen-2-carbonil)-piperidin-4-ip-amino}-metil)- naftalen-2-ilcarbamoip-naftalen^1-ií-metil}-fosfónico, compuesto 102 Al usar el procedimiento del ejemplo 29, utilizando (4-metilamino-piperidin-1-il)-naftalen-2-il-metanona en vez de cíclohexilamina, se preparó el compuesto 102: CLAR: 3.12 min; EM (ES) m/z 672 (MH+).
EJEMPLO 31 Acido ({3-r(1-benzoii-piperidin-4-ilamino)-metil1-naftalen-2-ilcarbamoil}- naftalen-1-il-metil)-fosfónico, compuesto 44 Al usar el procedimiento del ejemplo 29, utilizando (4-amino-piperidin-1-il)-fenil-metanona en vez de ciclohexílamina, se preparó el compuesto 44: CLAR: 2.84 mín; EM (ES) m/z 608 (MH+).
EJEMPLO 32 Acido ({3-r4-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1- carbonin-naftalen-2-ilcarbamoil}-naftalen-1-il-metií)-fosfónico, compuesto 60 Al usar el procedimiento del ejemplo 17, el compuesto 17k fue convertido al compuesto 32a. A una suspensión del compuesto 32a (9.02 g, 17.9 mmoles) en 1 ,4-dioxano (200 ml) se añadió una mezcla de LiOH-H2O (2.25 g, 53.6 mmoles) en agua (25 ml). La mezcla se agitó durante 4.5 hr, después se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se dividió entre HCl 1 N y EtOAc, y la porción adosa se extrajo con EtOAc (5x). Los extractos orgánicos combinados Se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El sólido se suspendió en MeOH, se recogió, se lavó con MeOH, y se secó bajo N2/vacío para dar 6.87 g del compuesto 32b como un polvo blanco: CLAR: 3.99 min. Una mezcla del compuesto 32b (2.85 g, 9.79 mmoles) y exceso de cloruro de tionilo se agitó hasta que la solución se volvió clara. La solución se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y el residuo se recogió en hexanos y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se agitó con CH3CN, y el sólido se recogió y se secó bajo N2/vacío para dar 2.45 g del compuesto 32c: CLAR: 4.10 mín, 87%. Una mezcla del compuesto 32c (0.31 g, 0.66 mmoles), compuesto 32d (0.33 g, 1.311 mmoles; J. Med. Chem. 1987, 30 (5), 814-819) en CH3CN (15 ml) se puso a reflujo durante 1 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-3% MeOH/CH2CI2) para dar 0.38 g del compuesto 32e: CLAR: 3.98 min. El compuesto 32e (0.18 g, 0.25 mmoles) fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 60 (0.14 g): CLAR: 3. 65 min; EM (ES) m/z 669 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 32, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 33 Acido ({3-rmetil-(4-fenil-ciclohex-3-en¡p-carbamo¡n-naftalen-2- ilcarbamo¡l}-naftalen-1-il-metil)-fosfónico, compuesto 46 A una solución agitada del compuesto 33a (0.68 g, 3.96 mmoles; Syn. Comm. 1994, 24 (6), 799-808) y a 2 ml de una solución 2M de metilamina en THF (6 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.30 g, 5.94 mmoles) seguido por ácido acético glacial (0.24 g, 3.96 mmoles). Después de agitarse durante 2.5 hr, la mezcla se trató con agua y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron (élite) y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0 10% de MeOH/CH2CI2) para dar 0. 25 g del compuesto 33b como un sólido pegajoso café claro: CLAR: 1.91 min; EM (ES) m/z 188 (MH+). Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 32, el compuesto 33b fue convertido al compuesto 46: CLAR: 3.97 min; EM (ES) m/z 605 (MH+).
=\ / — \ CCHH33NNHH22,, aaBB((OOAAcc))33HH,, /==, , — , HOAc -J 33a 33b EJEMPLO 34 Acido r(3-bencilcarbamoil-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il-met¡n- fosfónico, compuesto 119 El compuesto 119 se preparó a partir del compuesto 32b a través de un acoplamiento de BOP-CI/TEA estándar y desetilación por el procedimiento A: CLAR: 3.81 min, 90%; EM (ES) m/z 525 (MH+).
EJEMPLO 35 Acido f(5-bromo-benzorb1tiofen-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metip- fosfónico, compuesto 23 El compuesto 35a (6-bromobenzotiofeno) se preparó por el método descrito en J. Med. Chem. 1998, 41 , 4486-4491. El compuesto 35a (3.45 g, 16.2 mmoles) fue convertido a 3.68 g de compuesto 35b crudo por el método descrito en la referencia citada supra: CLAR: 4.14 min, 53%. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1c al compuesto 9, el compuesto 35b fue convertido al compuesto 23: CLAR: 4.53 min; EM (ES) m/z 475 (MH-).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 35, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 36 Acido r(5-fenil-benzofb1t¡ofen-3-il)-(naftaien-2-ilcarbamoil)-metin- fosfónico, compuesto 71 A un matraz secado con pistola de calor bajo Ar se añadió secuencialmente tolueno (15 ml), compuesto 35a (0.33 g, 0.91 mmoles) y después tetrakis trifenilfosfina Pd(0) (0.053 g, 0.046 mmoles). Después de agitarse durante 30 minutos, la mezcla se trató con una solución de ácido fenilborónico, compuesto 36a (0.17 g, 1.36 mmoles) en EtOH (5 ml) seguido por NaHCO3 saturado (ac) (7.5 ml). Después de 4 hr a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con salmuera (15 ml). Las capas se separaron, y la porción aciosa se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con NaOH 0.1 N (ac) (3x), salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-3% de MeOH/CH2C¡2) para dar 0.27 g del compuesto 36b: CLAR: 3.91 min, 95%; EM (ES) m/z 361 (MH+). Siguiendo el procedimiento del ejemplo 35 para la conversión del compuesto 35a al compuesto 35b, El compuesto 36b fue convertido al compuesto 36c. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con el procedimiento A para la conversión del compuesto 1c al compuesto 9, el compuesto 36c fue convertido al compuesto 71 : CLAR: 4.84 min; EM (ES) m/z 572 (MH_).
Compuesto 71 Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactívo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 36, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 37 Acido f(naftalen-2-ilcarbamoilH1-fenil-1H-indol-3-il)-metin-fosfónico, compuesto 82 ?/-fenilíndol, compuesto 37a, se preparó mediante el procedimiento descrito en JOC 2001 , 66 (23), 7729-7737. Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 18, utilizando el compuesto 37a en vez del compuesto 18b, se preparó el compuesto 82: CLAR: 4.04 min; EM (ES) m/z 457 (MH+).
EJEMPLO 38 Acido r(3-benciloxi-naftalen-2-ilcarbamoil)-naftalen-1-il-metill-fosfónico, compuesto 122 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 17, utilizando el compuesto 38a (0.30 g, 1.89 mmoles) en vez del compuesto 17i, se preparó el compuesto 38b (0.38 g): CLAR: 3.85 min, 95%; EM (ES) m/z 464 (MH+). Usando el método descrito en JACS 1998, 110 (14), 4789, el compuesto 38b (0.22 g, 0.48 mmoles) fue convertido al compuesto 38c (0.16 9): CLAR: 4.43 min, 98%.
El compuesto 38c (0.14 g, 0.25 mmoles) fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 122 (0.114 g): CLAR: 4.08 min; EM (ES) m/z 498 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 38, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 39 Acido rnaftalen-1-il-(3-fenilcarbamoiloxi-naftalen-2-il-carbamoil)-met¡n- fosfónico, compuesto 95 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 27, utilizando el compuesto 38b (0.19 g, 0.41 mmoles) en vez del compuesto 27a e isocianato de fenilo en vez de isocianato de bencilo, se preparó el compuesto 39a (0.18 9): CLAR: 4.30 min, 95%; EM (ES) m/z 583 (MH+). El compuesto 39a (0.18 g, 0.31 mmoles) fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 95 (0.12 g): CLAR: 4.16 min; EM (ES) m/z 527 (MH+).
EJEMPLO 40 Acido f(3-{ri-(naftalen-2-carbonil)-piperidin-4-carbonill-amino}-naftalen-2- ilcarbamoil)-naftalen-1-il-metip-fosfónico, compuesto 141 El compuesto 40a fue sintetizado por el método descrito en JACS 1993, 115(4), 1321 -1329. Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 17, utilizando el compuesto 40a (0.80 g, 3.11 mmoles) en vez del compuesto 17c, se preparó el compuesto 40b (0.53 g): CLAR: 4.20 min. El compuesto 40b (0.28 g, 0.50 mmoles) se disolvió en TFA (1 ml) y se dejó reposar durante 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar 0.47 g del compuesto 40c como un solvato de 4.2 TFA: CLAR: 3.40 min; EM (ES) m/z 463 (MH+). A una solución del compuesto 40c (0.47 g), diísopropilamina (0.37 ml, 2.1 mmoles), HOBt (0.068 g, 0.50 mmoles), y ácido Bocisonipecótico (0.115 g, 0.50 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) se añadió DCC (0.103 g, 0.50 mmoles). Después de agitarse durante 72 hr, la mezcla se diluyó con CH2CI2 y se filtró. El filtrado se lavó secuencialmente con KHSO4 1 N, NaHCO3 saturado (ac), y salmuera, después se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN para dar 0.14 g del compuesto 40d como un sólido blanco: CLAR: 4.08 min; EM (ES) m/z 674 (MH+). El compuesto 40d (0.14 g, 0.21 mmoles) se agitó con TFA (1 ml) durante 45 minutos, después se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (5 ml) que contenía DIPEA (0.21 ml, 1.2 mmoles). A la mezcla se añadió cloruro de 2-naftoilo (0.04 g, 0.21 mmoles) y la reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se lavó secuencialmente con KHSO4 1 N (ac), NaHCO3 saturado (ac), y salmuera, después se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar 0.15 g del compuesto 40e como un sólido blanco: CLAR: 4.01 min. El compuesto 40e fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 141 : CLAR: 3.75 min; EM (ES) m/z 672 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 40, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 41 Ester metílico de ácido r2-(2-naftalen-1-il-2-fosfono-acetilamino)-naftalen- 1-¡loxfl-acético, compuesto 134 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 38 para la conversión del compuesto 38a a 38c, utilizando bromoacetato de metilo en vez de bromuro de bencilo, el compuesto 41a se hizo reaccionar para dar el compuesto 41 b. El compuesto 41 b fue desetilado por el procedimiento A para dar el compuesto 134: CLAR: 4.23 min; EM (ES) m/z 498 (MH+).
EJEMPLO 42 Acido (naftalen-1-il-{1-|'2-oxo-2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi1-naftalen-2- ilcarbamoil}-metil)-fosfónico, compuesto 114 Al usar el procedimiento del ejemplo 32 para la saponificación del compuesto 32a a 32b, el compuesto 41 b (1.01 g, 1.89 mmoles) fue convertido al compuesto 42a (1.12 g): CLAR: 3.78 min; EM (ES) m/z 522 (MH+). Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 24, utilizando el compuesto 42a (0.25 g, 0.48 mmoles) en vez del'compuesto 24e, se preparó el compuesto 42b (0.27 g): CLAR: 4.54 min, 97%; EM (ES) m/z 665 (MH+). El compuesto 42b (0.15 g, 0.23 mmoles) fue desetilado por el procedimiento A para dar del compuesto 114 (0.096 g): CLAR: 4.19 min; EM (ES) m/z 609 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 40, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 43 Acido (f(5-cloro-benzorb1tiofen-3-il)-f2-(4-hidroxil-fenil)-vinilcarbamoip- metil}-metil-fosfónico, compuesto 66 El compuesto 43a (0.100 g, 0. 192 mm), preparado como en el ejemplo 11 , fue desetilado por el procedimiento A y el producto crudo se disolvió en 5 ml de metanol y se trató con 0.210 g de KOH. La mezcla se agitó durante 7.5 hr, después se acidificó con HCl 1 N (ac), se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente y se purificó por CLAR de fase inversa (12-90% MeCN/H2O) para dar 0.014 g del compuesto 66 como u polvo gris: CLAR: 3.04 min; 77%; EM (ES) m/z 422 (MH"). 43a EJEMPLO 44 Acido {(5-cloro-benzorb]tiofen-3-il)-r2-(2-h¡droxi-fenil)-vinilcarbamoill- metiD-metil-fosfínico, compuesto 149 Una solución del compuesto 44a (0.29 g, 0.63 mmoles; preparada de conformidad con el ejemplo 6) en 15 ml de metanol que contenía 5 ml de 1 N NaOH (ac) se agitó durante 25 min. La solución se concentró bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en HCl 1 N (ac) y se agitó durante 1 hr. El sólido se recogió, se enjuagó secuencialmente con HCl 1N y agua, después se secó bajo una corriente de N2 para dar 0.23 g del compuesto 149 como un polvo amarillo pálido: CLAR: 3.71 mín; EM (ES) m/z 422 (MH+).
EJEMPLO 45 Acido rr2-(2-amino-fenil)-vinilcarbamoip-(5-cloro-benzofb1tiofen-3-il)- metip-metil-fosfínico, compuesto 151 El compuesto 45a (preparado de conformidad con el ejemplo 6) fue convertido al compuesto 45b por el método del ejemplo 10. El compuesto 45b fue desetilado de conformidad con el procedimiento A y purificado por trituración con HCl 1 (ac) para dar el compuesto 151 : CLAR: 2.78 min; EM (ES) m/z 421 (MH+).
Compuesto 45a Compuesto 45b TMS-Br Compuesto 151 Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 45, se prepararon los siguientes compuestos sin purificación adicional: EJEMPLO 46 Acido {(5-cloro-benzofb1tiofen-3-il)-r2-(2-ureido-fenil)-vinilcarbamoip- metil}-metil-fosfínico, compuesto 158 A una suspensión del compuesto 45b (0.14 g, 0.31 mmoles), ácido acético (0. 4 ml) y agua (1.6 ml) se añadió un exceso de cinco veces de cianato de sodio. La reacción se agitó at 60 C durante 1 hr, y el producto crudo se recogió, se lavó con agua, se secó bajo una corriente de N2 y se desetiló por el procedimiento A. El producto fue sometido a CLAR de fase inversa (25-90% de MeCN/H2O) para dar 0.026 g del compuesto 158 como un polvo blanco: CLAR: 3.22 min; EM (ES) m/z 464 (MH+), y 0.037 g del compuesto 159 como un polvo blanco: CLAR: 3.46 min; EM (ES) m/z 507 (MH+). 1. NaOCN, HOAc, HaO Compuesto 45b EJEMPLO 47 Ester dietilcarbamoiímetílico de ácido (naftalen-1-?l-estirilcarbamoil- metil)-fosfónico, compuesto 180 5 A una solución del compuesto 37 (0.21 g, 0.53 mmoles) y N,N- dietil-2-hidroxiacetamida (0.15 g, 1.17 mmoles) en piridina (5 ml) se añadió 1- (mesitilen-2-sulfoníl)-3-nitro-1 ,2,4-triazol (MSNT; 0.47 g, 1.59. mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 hr: La reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se recogió en EtOAc. La 1.0 solución se lavó secuancialmente con KHSO4 1N (ac); NaHCO3 saturado (ac), y salmuera, después se secó (Na2SO4), y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0 - 30% acetona/heptano) para dar 0.07 g del compuesto 180 como un sólido amarillo: 15 CLAR: 3.88 min; EM (ES) m/z 594 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 47, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 48 2-Naftalen-1-il-2-(2-oxo-2l5-p,3,21dioxafosfinan-2-il)-N-estiril-acetamida, compuesto 178 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 47, el compuesto 37 (0.10 g, 0.27 mmoles), 1 ,3-propanodiol (0.02 g, 0.27 mmoles), y MSNT (0.48 g, 1.62 mmoles) en piridina (5 ml) dio 0.01 g del compuesto 178, como un polvo blanco: CLAR: 3.52 min; EM (ES) m/z 408 (MH+). Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 48, se preparó el siguiente compuesto: EJEMPLO 49 Ester dietilcarbamoilmetílico de ácido {(5-cloro-benzofbltiofen-3-il)-r2- (3,4-difluoro-fenip-vinilcarbamoin-metil -metil-fosfínico, compuesto 185 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 47, el compuesto 17 (0.25 g, 0.57 mmoles), N,N-dietil-2-hidroxiacetamida (0.37 g, 2.86 mmoles), y MSNT (0.25 g, 0.86 mmoles) en piridina (5 ml) dio 0.14 g del compuesto 185, como un polvo blanco (-3:1 de mezcla de diastereómeros). CLAR: 4.03 min (24%), 4.11 min (76%); EM (ES) m/z 555 (MH+). Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactívo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 49, se preparó el siguiente compuesto: EJEMPLO 50 Ester 2-aminoetílico de ácido ((5-cloro-benzor¿b]tiofen-3-il)-r2-(3,4- difluoro-fenil)-vinilcarbamo¡n-metil}-metil-fosfínico, compuesto 184 Al usar el procedimiento descrito en el ejemplo 47, el compuesto 17 (0.27 g, 0.61 mmoles), N-Boc-etanolamina (0.11 g, 0.67 mmoles), y MSNT (0.54 g, 1.83 mmoles) en piridina (5 ml) dio 0.27 g del compuesto 50a, como un polvo blanco: (-2:1 de mezcla de diastereómeros). CLAR: 4.17 min (22%), 4.20 min (46%); EM (ES) m/z 585 (MH+). Una solución del compuesto 50a (0.27 g, 0.46 mmoles) en 3 ml de TFA se agitó durante 30 minutos, después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa (30-90% de MeCN/H20) para dar 0.12 g del compuesto 184 como un polvo blanco (sal de TFA; -1 :1 mezcla de diastereómeros por 1H RMN); CLAR: 3.17 min; EM (ES) m/z 485 (MH+).
Compuesto 17 EJEMPLO 51 Ester {(5-cloro-benzorb1tiofen-3-il)-í2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoill- metil)-(2,2-dimetil-propioniloximetoxi)-fosfinoilox?metílico de ácido 2,2- dimetil-propiónico, compuesto 186 y éster f(5-cioro-benzorb iofen-3-il)-r2-(3,4-difluoro-fenil)-viniicarbamoin-metil}-hidroxi-fosfinoiloximetílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico, compuesto 187 Una solución del compuesto 2 (0.25 g, 0.56 mmoles), trietilamina (0.31 ml, 2.24 mmoles), y pivaloato de clorometilo (0.32 ml, 2.24 g) en DMF (2 mi) se calentó a 60°C durante 2.5 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo fue sometida a CLAR de fase inversa (37.5-90% de MeCN/H2O) para dar 0.035 g del compuesto 186 como un polvo blanco; CLAR: 4.77 min; EM (ES) m/z 672 (MH+), y 0.16 g del compuesto 187 que fue covertido a su sal de trometamina mediante tratamiento de una solución en metanol del compuesto 186 con 1 eq de tris-(hidroximetil)metilamina. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar la sal de trometamina del compuesto 187 como un polvo blanco: CLAR: 5.13 min; EM (ES) m/z 558 (MH+).
Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica al variar los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas. Al usar el procedimiento del ejemplo 51 , se prepararon los siguientes compuestos: Al usar el procedimiento del ejemplo 51 , y utilizando el compuesto 37 en vez del compuesto 2, se prepararon los siguientes compuestos: Al usar el procedimiento del ejemplo 51 , y utilizando el compuesto 17 en vez del compuesto 2, se preparó el siguiente compuesto: Los siguientes compuestos los pueden hacer los expertos en la técnica usando el ejemplo 6 seguido por el ejemplo 51 , y variando los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas: compuestos 210, 211 , 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221 , 222, 223, 224, 225, 226, 227, 316, 317, 318, 319, 320, 321 , 322 y 323. Los siguientes compuestos los pueden hacer los expertos en la técnica usando el ejemplo 11 seguido por el ejemplo 51 , y variando los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas: compuestos 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241 , 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251 , 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261 , 262, 263, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291 , 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331 , 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 348, 349, 350, 351 , 352, 353, 354 y 355.
EJEMPLO 52 2-(5-Cloro-bTnzorb1tiofen-3-il)-N-r2-(3,4-difluoro-fenil)-vin¡p-2-(2-oxo-2?5- H.3,21dioxafosfinan-2-il)-acetamlda, compuesto 189 Una solución del compuesto 1a (1.75 g, 6.69 mmoles) y el compuesto 52a (preparado de conformidad con JACS 1969, 91 (24), 6838-6841 ; 1.36 g, 10.04 mmoles) en tolueno (15 ml) se puso a reflujo durante 24 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice; 0-30% de acetona/heptano) para dar 1.0 g del compuesto 52b como un aceite viscoso: CLAR: 3.03 min; EM (ES) m/z 303 (MH+). A partir del compuesto 52b (0.51 g, 1.69 mmoles) se preparó 0.28 g del compuesto 189 mediante el procedimiento del ejemplo 1 : CLAR: 3.96 min; EM (ES) m/z 484 (MH+).
Compuesto 189 Los siguientes compuestos los pueden hacer los expertos en la técnica usando el ejemplo 52 y variando los materiales de partida, reactivo(s) y condiciones usadas: compuestos 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 2.72, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281 , 340, 341 , 342, 343, 344, 345, 346, y 347.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES BIOLÓGICOS La utilidad de los compuestos de la presente invención como un inhibidor de serina proteasa y particularmente como un inhibidor de quimasa útil para el tratamiento de trastornos inflamatorios o mediados por serina proteasa se pueden determinar de conformidad con los procedimientos aquí descritos.
EJEMPLO 1 Pruebas de hidrólisis catalizada por enzima Las velocidades de hidrólisis catalizada por enzima se midieron espectrofotométricamente usando quimasa de piel humana (Cortex Biochem), un sustrato cromogéníco (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem) en un regulador de pH acuoso (450 mM Tris, 1800 mM NaCI, pH 8.0), y un reactor de mícroplaca (Molecular Devices). Se condujeron experimentos de Cl50 ajustando las concentraciones de enzima y sustrato (10 nM enzima, 0.7 mM sustrato) y variando la concentración del inhibidor. Los cambios en absorbancia a 405 nM fueron monitoreados usándole programa de software Softmax (Molecular Devices), bajo adición de enzima, con y sin inhibidor presente a 37°C durante 30 minutos. El por ciento de inhibición se calculó comparando las pendientes de reacción iniciales de las muestras sin inhibidor con aquellas que tenían inhibidor. Los valores de Cl 0 se determinaron usando un modelo de logística de ajuste de cuatro parámetros. El término "NT" indica un compuesto que no fue probado. El cuadro 6 resume los resultados de prueba para inhibición de quimasa para compuestos de la presente invención: CUADRO 6 EJEMPLO 2 Efectos antiasmáticos en un modelo de asma en ovejas La eficacia del compuesto 17 para el tratamiento de asma se evaluó en un modelo validado de respuesta asmática inducida por antígeno de Ascarís suum en ovejas conscientes (Abraham, W.M., Pharmacology de allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989,2, 33-40).
Protocolo experimental Las curvas de respuesta a la dosis de línea basal (BSL) a carbacol en aerosol se obtuvieron a partir de respuestas de control históricas antes del desafío con antígeno. Los valores de línea basal de resistencia de pulmón específica (SRL) se obtuvieron y a las ovejas se dio después una cantidad especificada (mg) del compuesto de prueba como un aerosol inhalado o como una dosis oral de un tiempo especificado antes de desafío con antígeno. Las mediciones de post fármaco de SRL se obtuvieron y a las ovejas se les desafió después con antígeno de Ascaris suum. Mediciones de SR se obtuvieron inmediatamente después del desafío, cada hora de 1-6 horas después del desafío y media hora de 61/2-8 horas después del desafío. Las mediciones de SRL se obtuvieron 24 horas después del desafío seguido por 24 horas después del desafío con carbacol para medir hiperreactividad de vías aéreas. El compuesto 17 se administró como un aerosol a 4.5 mg/dosis (aproximadamente 0.1 mg/Kg/dosis, basado en una oveja de 45 kg), dos veces al día (BID) durante tres veces al día consecutivos, seguido por una dosis del día 4, 0.5 horas antes del desafío con antígeno. El desafío con antígeno de Ascaris suum se dio en el punto de tiempo cero. El compuesto 17 se administró como una solución oral a 15 mg/kg/dosis, dos veces al día (BID) durante tres días consecutivos, seguido por una dosis en el día 4, 2 horas antes del desafío de antígeno. El desafío con antígeno de Ascaris suum se dio en el punto de tiempo cero.
La figura 1 muestra que después de la administración de aerosol la respuesta de vías aéreas temprana (0-2 horas después del desafío con antígeno) no cambió y que la respuesta de vías aéreas tardía (6-8 horas después del desafío con antígeno) fue completamente bloqueada (n = 2 oveja/grupo). La figura 2 muestra que la hiperreactividad de vías aéreas retardada medida a 24 horas después del desafío con antígeno como se midió usando el desafío con carbacol también fue bloqueada completamente por el compuesto después de administración del aerosol. La figura 3 muestra que después de la administración oral la respuesta de vías aéreas temprana (0-2 horas después del desafío con antígeno) no cambió y que la respuesta de vías aéreas tardío (6-8 horas después del desafío con antígeno) fue completamente bloqueada (n = 2 oveja/grupo). La figura 4 muestra que la hiperreactividad de vías aéreas retardado medida a 24 horas después del desafío con antígeno como se midió usando desafío con carbacol también fue completamente bloqueada por compuestos por administración oral.
EJEMPLO 3 Prueba farmacocinética para evaluación de potencial de absorción oral Generalidades de procedimiento Ratas Sprague Dawley machos, que pesaban 250-300 g, se dejaron en ayunas durante la noche, después se les aplicó una dosis mediante alimentación forzada oral a un nivel de 15mg/ kg de un compuesto. Los compuestos se formularon en 20% de hidroxi-beta-ciclo dextrano. Muestras de sangre (0.5 ml) se recolectaron en tubos heparinizados con litio a 0.5, 1.0 y 2.0 h después de la dosis mediante punción del seno orbital. Las muestras de sangre se centrifugaron a 2000 rpm durante -3 min para remoción de células, aproximadamente 200 µl de sobrenadante de plasma se transfirieron después a un vial limpio, se congelaron después en hielo seco y se suministraron a SFBC Analytical Labs, Inc. para análisis. Las muestras de plasma se prepararon como sigue. Doscientos microlitros de acetonitrilo 1 µM de estándar interno se añadieron a 100 µl de plasma para precipitar proteínas. Las muestras se centrifugaron a 5000 g durante 5 minutos y el sobrenadante se removió para análisis por LC-MS. Doscientos microlitros de agua se añadieron para ajustar la concentración de solvente de la muestra y evitar división de picos. Los estándares de calibración se prepararon añadiendo volúmenes apropiados de solución de abastecimiento directamente del plasma se trataron de manera idéntica a muestras de plasma recolectadas. Los estándares de calibración se prepararon en el intervalo de 0.1 a 10 µM para cuantificacíón. Análisis de LCMS se realizaron usando MRM (monitoreo de reacción múltiple) detección de iones característicos para cada candidato de fármaco y estándar interno.
Datos de pk (N = 2) Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que caen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (61)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) Fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Cl-6¡ se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo benzo-fusionado, ciclopropílo cuando n es 0 y uno de R2 o R3 es fenílo, y cicloalquilo benzo-fusionado, y el anillo A es opcionalmente sustituido con R2 y R3; R2 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, metoxi, alcoxi de C2-6, alquiltio de C1-6, -OCF3, -NH2, -NH-alquilo (C1-6), -N-dialquílo(C?-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxí, y nitro; además, R2 es opcionalmente oxo cuando ring A es heteroarilo o heterociclolo benzo-fusionado; y, en donde cualquier sustituyente que contiene arilo de R2 es opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquiltio de C1-6, -NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N-dialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; y, en donde cualquiera de los sustituyentes que contienen alquilo de C1-6 o alcoxi de C2-6 de R2 son opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hídroxi; en donde R11 y R12 son independientemente hidrógeno; alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)-alcoxi de C?. 4, o -NR15R16; o arilo; R15 y R16 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_6, y arilo, y dichos R15 y R16 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R3 es uno a tres sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alquiltio de C?-6, -OCF3, -OCH2-alquenilo(C2-6), -NH2, -NH-alquilo(C?-6), -N-dialquilo(C?-6), -NHC(=0)Cy, -N(alquilo de C1-6) C(=O)Cy, -(NC(=O))2NH2, -C(=O)alcoxi de C1. 4, -C(=0)NR17R18, -C(=0)NHcicloalquilo, -C(=O)N-cicloalquilo(alquilo de C1-6), -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquilo de C1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)alquilo de C1-6, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)O-arilo, -C(=O)O-heteroarilo, -CO2H, ureido, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi y ariloxi; en donde cualquiera de los sustituyentes alquilo de C1-6 o alcoxí de d-6 anteriores de R3 son opcíonalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR21R22, - NH(cicloalquilo), -N(alquilo de C-?-6)(cicloalquilo), -NHCy, -N(alquílo de C?-6)Cy, arilo, heteroarilo,. hidroxí, halógeno, -C(=O)NR23R24, OC(=O)NR25R26, -C(=O)alcoxi de C1-4, y -C(=O)Cy; en donde dichos R17, R18, R19, R20, R2 , R22, R23, R24, R25, R26 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-6, y arilo, en donde alquilo de C?-6 es opcionalmente. sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi de C?-4, NH2, NH(alquilo de C1-6), o -N-dialquilo(C1-6); y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R23 y R24 y R25 y R26 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alquilo de C-?-6-C(=O) alquilo de C?-6, -C-alquilo de 1-6C(=O)alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6-C(=O)arilo, -C(=0)alquílo(C - 6), -C(=O)alcoxi(C?-6), -C(=O)arilo, -SO2arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde la porción arilo de cualquier sustituyente que contiene arilo de Cy es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, halógeno, hidroxi, NH2, NH(de C1-6), y y en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno, o uno a tres sustituyentes oxo; y heterociclilo es opcionalmente espiro-fusionado a dicho Cy; y en donde los sustituyentes alquenilo de C1-6 y alquinilo de C1-6 de R3 son opcionalmente sustituidos con arilo o -C(=O)NR27R28; en donde dichos R27 y R28 son independientemente, hidrógeno; alquilo de C?-6 opcíonalmente sustituido con hidroxi, arilo, - C(=O)alcoxi de C?-4, NH2, NH(alquilo de C1-6), o -N-dialquilo(C?-6); o arilo; y R27 y R28 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; en donde los sustituyentes arilo, heteroarilo, y cícloalquilo de R3 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R 4; en donde R14 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C-?-6, alquenilo de C2-6, alquiltio de C1-6, -NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N-dialquiloíC-i. 6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; y cualquiera de los sustituyentes que contienen alquilo de C?-6 o alcoxi de C1-6 anteriores de R14 es opcíonalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado de -NR29R30, arilo, heteroarilo, uno a tres halogen atoms, o hidroxi; en donde R29 y R30 son independientemente hidrógeno; alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con hidroxí, arilo, -C(=O)alcoxi de C1-4, NH2, NH(alquilo de C1-6), o-N-dicalquilo(C?-6); o arilo; y R29 y R30 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; n es 0 o 1 ; W es O o S; X es hidrógeno o alquilo de C1-3; Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-6 sustituido con -OSO2NH2 o hidroxi; SO3H, CO2H, heteroarilo, -OC(=O)NH2, y P(=O)OR5R6 siempre que cuando Y es CO2H, A y Z deben ser ambos sistemas de anillo bicíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con NH2, -NH-alquilo(C?-6), -N-dialquilo(C1-6), 1 ,3-dioxolan-2-ilo, alquilcarboníloxi de C-?-6, alcoxicarboniloxi de C?-6, alquilcarboniltio de C1-6, alqu¡lam¡nocarbon¡lo(C-?-6), dí-alquilaminocarbon¡lo(C?-6) alquilaminocarbonilo, uno a tres halógenos, o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo de C-?-6, alcoxi de C1-6, aiquiltio de C?-6, alquenilo de C2-6, -NH2, -NH-alquilo(C?-6), -N-dialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; alternativamente, cuando, R6 es alcoxi de C?-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclíco de 5-8 miembros; siempre que R5 sea distinto de alquilo de C?-6 sustituido con d¡- cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de C?-6 sustituido con alquilcarboniltio de C-?-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-8, alcoxi de C1-8, alquenilo de C2-8, heteroarilo, arilo, e hidroxi; en donde alquilo de C?.8, alcoxi de C1-8, y alquenilo de C2-8 son opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de C1-6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, NH2,-NH-alquilo(C1-6), -N-dialquilo(C1-6), alquilcarboniloxi de C?.6, alquilcarboniltio de C1-6, alcoxicarboniloxi de C1-6, alquilaminocarbonilo (Ci-ß), di-alquilaminocarboniloíC e), uno a tres átomos de halógeno, e hídroxi; y cuando R6 es alquilo de C?-8, dicho alquilo de C?-8 es opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de halógeno adicionales de tal manera que uno a tres átomos de halógeno son opcionalmente cloro y uno a siete de los átomos de halógeno son opcionalmente flúor; en donde los sustituyentes heteroarilo y arilo de R6 son opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-ß, alcoxi de C?-6, alquenilo de C2-6, alquiltio de C -6, -NH2, -NH-alquilo(C?-6), -N-dialquilo(C?-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, y nitro; Z es un sistema de anillo monocíclico o policíclico de siete a quince miembros seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo benzo-fusionado, o cícloalquilo benzo-fusionado, opcionalmente sustituido con R4; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alquenilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquiltío de C?-6, aril-alquilo(C1-6), aril-alquenilo(C2-6), halógeno, - C(=O)Cy, -C(=O)NR3 R32, arilo, -COO2H, oxo, y ciano; en donde alquilo de C?-6, alquenilo de C?-6 y alcoxi de C?-6 son opcionalmente sustituidos con -NR33R34, arilo, heteroarilo, cicloalquílo, uno a tres átomos de halógeno, o hídroxi; y arilo y heteroarilo son cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alcoxi C?-6, alquenilo de C2-6, alquiltio de C?-6, -NH2, -NH-alquilo(C?-6), -N-sialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, uno a tres átomos de halógeno, hidroxi, y nitro; en donde dichos R31, R32, R33 y R34 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-6, y arilo, en donde alquilo es opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi de C1-4, NH2, NH(alquilo de C1-6), o-N-dialquiloi(C?-6); y R31 con R32 y R33 con R34 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona independientemente del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclilo benzo-fusionado, opcionalmente sustituido con R2 y R3.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un sistema de anillo bícíclico de la fórmula: en donde la porción a1 de a a2 es opcionalmente sustituida con R2; y la porción a2 es opcionalmente sustituida con R3.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque a2 es aromática.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de naftilo, benzotíazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidronaftilo, indanilo, tetralinílo y benzodioxolilo cuando n es igual a cero; y A se selecciona de fenilo, piridín-2-ilo y piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de naftilo y benzotíazolilo cuando n es igual a cero; y A se selecciona de fenilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C -6, metoxi, alcoxi de C2-6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6),-N-dialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi y nitro; en donde alquilo de d.6 y alcoxi de C2-6 son opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-4, metoxi, alcoxi de C2-4, hidroxi, halógeno y -NH2.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es alquilo de C?-4, halógeno o -NH2.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alcoxi de C-?-6, -OCH2-alquenilo(C2-6), NH2, -NH(alquilo de d. ß), -N-dialquilo(C1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquilo de C1-6)C(=O)Cy, -C(=O)alcoxi de C1-4, -C(=0)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=0)N- cicloalquilo(alquilo de C?-6), -C(=0)NHCy, -C(=O)N(alquilo de C1-6)Cy, -C(-O)Cy, -OC(=O)NR19R20, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo y ariloxi; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR21R22, -NH-cicloalquilo, -N-cicloalquilo(alquilo de -ß), -NHCy, -N(alquilo de C1-6)Cy, arilo, heteroarilo, halógeno, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=0)alcox¡(C?-4), y -C(=0)Cy; en donde alquenilo es opcionalmente sustituido en un carbono terminal con arilo y -C(=O)NR27R28; y en donde arilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R14.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R3 es uno a tres sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alcoxí de C1-6, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N cicloalquilo(alquilo de C1-6), halógeno; y arilo; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH2, -NHCy, o-N(alquilo de C?- )Cy; y en donde arilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionados de R 4.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de trifluorometilo, alcoxi de C?- opcíonalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, -NH2, -NHC(=0)Cy, o halógeno.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es NHC(=O)Cy, y Cy es piperadinilo; en donde dicho píperadinílo es sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquilo de C?-4C(=O)alquilo de C1-4, alquilo de d-4-C(=O)alcoxi de d-4, alquilo de d.4-C(=0)arilo, -C(=O)alquilo(C?-4), -C(=O)alcoxi(C1-4), -C(=O)arilo, -SO2arilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; en donde arilo y la porción arilo del alquilo de C1-4-C(=O)arilo, -C(=O)arilo, y -SO2-arilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, halógeno, hidroxi, NH2, NH(alquilo de C1-6), o -N-diaiquilo(C1- ); y en donde heterociclílo es opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno o un sustituyente oxo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es trifluorometilo, uno a dos átomos de flúor, cloro, metoxi, trifluorometoxi, o NH2; además, cuando A es naftilo y n es igual a cero, R3 es (4-{[1-(naftalen-2-carbonil)-piperadin-4-carbonil]-amino}-naftalen-2-ilo.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es hidrógeno o alquilo de d-3.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es hidrógeno.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque Y se selecciona independientemente de un grupo que consiste de alquilo de C?-3, SO3H, CO2H, heteroarilo, -OC(=O)NH2, y P(=O)OR5R6; en donde alquilo es sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de-OSO2NH2 e hidroxí.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona independientemente de S03H o P(=O)OR5R6.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es P(=O)OR5R6.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con NH2, -NH-alquilo(C1-6), -N-dialquilo(d-6), alquílcarboniloxi de C1-6, alcoxicarboniloxi de d-6, alquilcarboniltio de d-6, alquilaminocarbon¡lo(C?-6), di"alquilaminocarbonilo(d. ß), uno a tres halógenos, o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo de d.6, alcoxi de C1-6, alquiltio de d-6, alquenilo de C2-6, -NH2, -NH-alquilo(C?-6), -N-dialquilo(C?-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; alternativamente, cuando R6 es alcoxi de C1-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de C1-6 sustituido con di-alquilaminocarbonilo(C?-6), cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluorofenilo, n es 1 , R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de d-6 sustituido con alquilo de carboniltío de C1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1- opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi de d. 6, alcoxicarboniloxi de d-6, alquilcarboniltio de C1-6, alquilaminocarbonilo (d. 6), di-alquilaminocarbonilo (d-6), uno a tres halógenos, o hidroxilo; y arilo; alternativamente, cuando R6 es alcoxi de d-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 6-7 miembros; y siempre que cuando R5 es alquilo de d-3 sustituido ya sea con di-alquilaminocarbonilo (d-6) o alquilcarboniltio de C?.6, el sistema de anillo A es distinto de 3,4-difluoro-fenil cuando n es 1 y Z-R4 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno o alquilo de d-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboníloxi de d.6l alcoxi de carboniloxi de d-6, alquilcarboniltio de C1-6, alquilaminocarbonilo(C?-6), o di-alquilaminocarbonilo(C?-6); y alternativamente, cuando R6 es alcoxi de C?-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros; siempre que R5 sea distinto de alquilo de C1-3 sustituido con dí-alquilaminocarbonílo (C1-6) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de C1-3 sustituido con alquilcarboníltio de C?-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-8, alcoxi de C?-8, alquenilo de C2-8, heteroarilo, arilo, e hídroxi; en donde alquilo, alcoxi, y alquenilo son opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de C?-4, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarboníloxi de C?-6, alquilcarboniltio de C1-6, alcoxicarboniloxi de C1-6, alquilaminocarbonilo(C1-6), di-alquil aminocarbonilo (d-6), e hidroxi; y en donde heteroarilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxi, alcoxi de C1-6, y halógeno.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-6, alcoxi de C1-8, heteroarilo, arilo, e hidroxí; en donde alquilo es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado de alcoxi de C1-3, arilo, o hidroxi; y alcoxi es opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilocarboniloxi de d-6, y di-aiquil-aminocarbonilo (d-6); y en donde heteroarilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxi, alcoxi de d-6, y halógeno.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, metoxipropilo, fenetilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi, y alcoxi de d-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi de C1-6, y dialquilaminocarbonílo (C?-6).
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es un arilo biccíclico o heteroarilo bicíclíco; en donde arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con el grupo R4; siempre que cuando Y es C02H, A debe ser un biciclo.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste de indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolona.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es indolilo, benzotiofenilo y naftalenilo.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de d-6. alcoxi de d-ß, aril-alquenilo (C2-6), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, arilo, -CO2H, oxo, y ciano; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos en un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -NR33R34, arilo, uno a tres átomos de halógeno, e hídroxi; en donde arilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C-?-6, arilo, halógeno, hidroxi, y nitro.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es de uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, metilo, fenil-alquenilo(C2-6), y -C(=O)(2-(4-fenil-piperidin-1 -ilcarbonilo)).
32.- Un compuesto de la fórmula (la) en donde se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo benzo-fusionado, opcionalme?te sustituido con R2 y R3; R2 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-6, metoxi, alcoxí de C2-6, -NH-(alquilo Ci-ß), -N-dialquilo(C?-6), arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, y, nitro; en donde alquilo de C1-6 y alcoxi de C-?-6, son opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxí; en donde los sustituyentes alquilo de C?-4 y alcoxi de C2-6 de R2 son opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; en donde R11 y R12 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-6 y arilo; en donde el sustituyente alquilo de d-6 de R11 o R12 es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hídroxi, arilo, -C(=O)-alcoxi de C1-4, o -NR15R16; en donde dicho R15 y R16 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-6, y arilo, y dichos R15 y R16 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R3 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alcoxi de C1-6, -NH2, -NH-alquilo(d.6), -N-dialquilo(C1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquilo de C1-6) C(=0)Cy, -C(=O)alcoxi de C- , -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=0)N-cicloalquilo(alquiIo de C1-6), -C(=O)NHCy, -C(=0)N(alquilo de C1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR19R20, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo y ariloxí; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR21R22, -NH(cicloalquílo), -N-cicloalquilo(alquilo de C1-6), -NHCy, -N(aIquilo de C1-6)Cy, arilo, heteroarilo, halógeno, -C(=O)NR23R24, OC(=O)NR25R26, -C(=O)alcoxi de C1-4, y -C(=0)Cy; en donde alquenilo es opcíonalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con arilo y -C(=O)NR27R28; y en donde arilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R14; Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alquilo de C1-6-C(=O) alquilo de C?-6, -C-alquilo de 1.6C(=O)alcox¡ de d-6, alquilo de d-6-C(=O)arilo, -C(=O)alquilo(C1-6), -C(=O)alcoxi(C?-6), -C(=O)arilo, -SO2arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde la porción arilo del alquilo de C1-4-C(=O)arilo, -C(=O)arilo, y -SO2-arilo son opcionalmente sustituidas con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alcoxi de d-6, halógeno, hidroxi, NH2, NH(alquilo de d-6), o -N-dialquilo(d- ); y en donde heterociclilo es opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno o uno a tres sustituyentes oxo; y en donde heterociclilo es opcionalmente espiro-fusionado a dicho Cy; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de d.3 opcionalmente sustituido con NH2, -NH-alquilo(C?.6), -N-dialquilo(d-6), alquilcarboniloxi de C-i, 6, alcoxicarboniloxi de C1-6, alquilcarboniltio de C1-6, alquilaminocarbonilo(C1-6), d¡-alquilam¡nocarbonilo(d_6) alquilaminocarbonilo, uno a tres halógenos, o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo de C?-6, alcoxí de C?-6, alquíltio de d-6, alquenilo de C2-6, -NH2, -NH-alqu¡lo(d-6), -N-dialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; alternativamente, cuando, R6 es alcoxi de d-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros; siempre que R5 sea distinto de alquilo de C1-3 sustituido con di-alquílamino(C?-6)-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es distinto de alquilo de C1-3 sustituido con alquilcarboniltio de C?-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, heteroarilo, arilo, e hidroxi; en donde alquilo es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado de alcoxi de d-3, arilo, o hidroxi; y alcoxi es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilcarboniloxi de C?-6, y alquilaminocarbonilo (C1-6); y en donde heteroarilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxi, alcoxi de C1-6, y halógeno; es un arilo biccíclíco o heteroarilo bicíclico; en donde arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con el grupo R4; siempre que cuando Y es CO2H, A y Z deben ser ambos un biciclo; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alquenilo de C?-6, alcoxi de d-6, aril-alquenilo(C2-6), halógeno, - C(=O)Cy, -C(=0)NR31R32, arilo, -CO2H, oxo, y ciano; en donde el alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR21R22, arilo, uno a tres átomos de halógeno, alquilo de d-6, alcoxi de d-6, arilo, halógeno, hidroxi y nitro; en donde dicho R31, R32, R33 y R34 son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-6, y arilo, en donde alquilo es opcíonalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi de C-M, NH2, NH(alquilo de d-6), o-N-dialquiloi(C1-6); y R31 con R32 y R33 con R34 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque se selecciona de group que consiste de naftilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidronaftilo, indanilo, tetralinilo y benzodioxolilo cuando n es igual a cero; y A se selecciona de fenilo, piridin-2-ilo, o piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque se selecciona de fenilo, piridin-2-ilo, o piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R2 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d_4, metoxi, alcoxi de C2- , hidroxi, halógeno, y -NH2.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R3 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alcoxi de C1-6, - NR19R20, -NHC(=O)Cy, -C(=O) NR17R18, -C(=O)NHcicloalquiIo, -C(=O)N-cicloalquilo(alquilo de C?-6), halógeno, y arilo; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH2, -NHCy, o -N(alquilo e d-4)Cy; y en donde arilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionados de R14.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R5 es hidrógeno o alquilo de d-3 opcionalmente sustituido con alquílcarboníloxi de d-6, alcoxicarboniloxi de d-6, alquilcarboniltio de d-6, alquilam¡nocarbonilo(C?-6), o díalquilaminocarbonilo (C-i-ß); y alternativamente, cuando R6 es alcoxi de d-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclíco de 6 miembros; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de d,3 sustituido con di-alquilaminocarbonilo (d-6) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de C1-3 sustituido con alquilcarboniltío de d-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro- benzotiofen-3-iio.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, metoxípropilo, fenetilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi, y alcoxí de d-3 opcionalmente sustituido con alquílcarboniloxi de C1-6, y dialquilaminocarbonilo (d-6).
39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quínolinílo, isoquínolinilo y benzotiazolinilo.
40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-6, alquenilo de C1-6, aril-alquenilo (C2- 6), halógeno, -C(=O)Cy; en donde arilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno o alcoxi de d-4.
41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque es un sistema de anillo de la fórmula: en donde la porción a1 de a1 a2 es opcionalmente sustituida con R2; y la porción a2 es opcionalmente sustituida con R3 y n es 0.
42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque la porción a2 es aromática y se selecciona del group que consiste de naftilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidronaftilo, indanilo, tetralinilo y benzodioxolilo.
43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R2 es un sustituyente independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-4, metoxi, alcoxi de C2- , hidroxi, halógeno y -NH2.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque R3 es uno a tres sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-6, alcoxi de d-6, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=0)N- cicloalquilo(alquilo de d-6), halógeno; y arilo; en donde alquilo y alcoxi son opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH2, -NHCy, o-N(alquilo de C?-4)Cy; y en donde arilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionado de R14.
45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque R5 es hidrógeno o alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi de d-6, alcoxicarboniloxi de d-6, alquilcarboniltio de C1-6, alquilaminocarbonilo (C1-6) o di-alquilaminocarbonilo (C?-6); y alternativamente, cuando R6 es alcoxí de C?-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros; siempre que R5 sea distinto de alquilo de C1-3 sustituido con dialquilaminocarbonilo (C1-6) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1 , R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 sea distinto de alquilo de C1-3 sustituido con alquilcarboniltio de C1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-dífluoro-fenilo, n es 1 , R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotíofen-3-ilo.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, metoxípropilo, fenetilo, benzo[1 ,3]dioxoI-5-il-propilo, hidroxi, y alcoxi de C1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C1-6, y dialquilaminocarbonilo(C1-6).
47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo,- quinolinilo, isoquinolinílo, y benzotiazolona.
48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alquenilo de d-6, aril-alquenilo (C2- 6), halógeno, -C(=O)Cy; en donde arilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno o alcoxi de d- .
49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R1, anillo A, R2, R3, R5, R6, Z, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de
50.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 32, caracterizados además porque los compuestos tienen una fórmula seleccionada del grupo que consiste de:
51.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 32, caracterizados además porque los compuestos tienen una formula de:
52.- Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
53.- El uso del compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para tratar o aliviar un trastorno mediado por quimasa en un sujeto.
54.- El uso que se reclama en la reivindicación 53, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, psoriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, infarto de miocardio por hipercardia, daño por insuficiencia cardiaca asociada con infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arterioesclerosis, saroidosis, estenosis vascular o restenosis (v.gr., asociada con lesión vascular, angioplastia, stents vasculares o injertos vasculares), fibrosis pulmonar, fibrosis renal (v.gr., asociada con glomerulonefritis), fibrosis hepática, formación post-quirúrgica, esclerosis sistémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, penfigoide bulloso y aterosclerosis.
55.- El uso que se reclama en la reivindicación 53, en donde el trastorno mediado por quimasa se selecciona del grupo que consiste de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, enfisema pulmonar y lesión pulmonar aguda.
56.- El uso que se reclama en la reivindicación 53, en donde el medicamento comprende de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día del compuesto de la reivindicación 1.
57.- Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 32 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
58.- El uso del compuesto de la reivindicación 32 para la elaboración de un medicamento para tratar o aliviar un trastorno mediado por quimasa en un sujeto.
59.- El uso que se reclama en la reivindicación 58, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, psoriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, infarto de miocardio por hipercardia, daño por insuficiencia cardiaca asociada con infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arterioesclerosis, saroidosis, estenosis vascular o restenosis (v.gr., asociada con lesión vascular, angioplastia, stents vasculares o injertos vasculares), fibrosís pulmonar, fibrosis renal (v.gr., asociada con glomerulonefritis), fibrosis hepática, formación post-quirúrgica, esclerosis sistémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, penfigoide bulloso y aterosclerosis.
60.- El uso que se reclama en la reivindicación 58, en donde el trastorno mediado por quimasa se selecciona del grupo que consiste de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, enfisema pulmonar y lesión pulmonar aguda.
61.- El uso que se reclama en la reivindicación 58, en donde el medicamento comprende de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día del compuesto de la reivindicación 1.
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