MXPA06005677A - Metodo y sistema de suministro transdermico de vacuna asistido por ultrasonido. - Google Patents
Metodo y sistema de suministro transdermico de vacuna asistido por ultrasonido.Info
- Publication number
- MXPA06005677A MXPA06005677A MXPA06005677A MXPA06005677A MXPA06005677A MX PA06005677 A MXPA06005677 A MX PA06005677A MX PA06005677 A MXPA06005677 A MX PA06005677A MX PA06005677 A MXPA06005677 A MX PA06005677A MX PA06005677 A MXPA06005677 A MX PA06005677A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- acid
- further characterized
- vaccine
- microprojection
- group
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 112
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title description 55
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 116
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 88
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims abstract description 74
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 49
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 65
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 63
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 60
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 41
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 40
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 40
- -1 pentosan polysulfate Polymers 0.000 claims description 38
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 30
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 25
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 24
- BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N tetryzoline Chemical compound N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 23
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 23
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 22
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 19
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 15
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 14
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 14
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 13
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 13
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 13
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 12
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical group CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 12
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 12
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 claims description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 12
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 12
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 12
- NDNKHWUXXOFHTD-UHFFFAOYSA-N metizoline Chemical compound CC=1SC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 NDNKHWUXXOFHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 claims description 12
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 12
- 229960000337 tetryzoline Drugs 0.000 claims description 12
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 claims description 12
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 claims description 12
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 11
- 229960004861 indanazoline Drugs 0.000 claims description 11
- KUCWWEPJRBANHL-UHFFFAOYSA-N indanazoline Chemical compound C=12CCCC2=CC=CC=1NC1=NCCN1 KUCWWEPJRBANHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002939 metizoline Drugs 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 claims description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 10
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 claims description 10
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 claims description 9
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 8
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 claims description 8
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 8
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 8
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 8
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 8
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 claims description 8
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 claims description 8
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 8
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 8
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 8
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 8
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims description 8
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 claims description 8
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 claims description 8
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 8
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 8
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 8
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 8
- UGXDVELKRYZPDM-XLXQKPBQSA-N (4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[(2r)-2-[(2r,3r,4r,5r)-2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O UGXDVELKRYZPDM-XLXQKPBQSA-N 0.000 claims description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 7
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 7
- 241000701828 Human papillomavirus type 11 Species 0.000 claims description 7
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 7
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 7
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 7
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 7
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 7
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 claims description 7
- PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 2-amino-n-[(2s)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)CNC(=O)CN)=C1 PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 6
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 6
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 6
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- ZHOWHMXTJFZXRB-UHFFFAOYSA-N amidefrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 ZHOWHMXTJFZXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950003668 cafaminol Drugs 0.000 claims description 6
- ZGNRRVAPHPANFI-UHFFFAOYSA-N cafaminol Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(N(CCO)C)N2C ZGNRRVAPHPANFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960003263 cyclopentamine Drugs 0.000 claims description 6
- HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentamine Chemical compound CNC(C)CC1CCCC1 HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 6
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N hydrocortamate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CN(CC)CC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000208 hydrocortamate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001094 midodrine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 6
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 6
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 6
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 6
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960003986 tuaminoheptane Drugs 0.000 claims description 6
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 6
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 claims description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 claims description 5
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 claims description 5
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims description 5
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001961 meglutol Drugs 0.000 claims description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 5
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 5
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003127 rabies vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 5
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 claims description 4
- 108010059574 C5a peptidase Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 claims description 4
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims description 4
- 229940032024 DPT vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 4
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 4
- PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N N-acetyl-4-(N-acetylglucosaminyl)muramoyl-L-alanyl-D-isoglutamine Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N 0.000 claims description 4
- 108700024476 N-acetylmuramyl-alanylglutamine methyl ester Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001106 Pleuran Polymers 0.000 claims description 4
- DNUXJWBKTMJNEP-JVSLBXKQSA-N [(2R)-3-[(2S)-2-[[(4R)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[(2R,3R,4R,5R)-2-acetamido-4-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-5,6-dihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]oxy-2-hexadecanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)[C@H](O)CO)C(N)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC DNUXJWBKTMJNEP-JVSLBXKQSA-N 0.000 claims description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229950002466 amidefrine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 4
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 claims description 4
- 108700042119 disaccharide tripeptide Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 4
- 210000000723 mammalian artificial chromosome Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- OXSVRXKURHXDIV-OTVXWGLQSA-N methyl (2r)-2-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoate Chemical compound NC(=O)CC[C@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O OXSVRXKURHXDIV-OTVXWGLQSA-N 0.000 claims description 4
- HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N methylfumaric acid Natural products OC(=O)C(C)=CC(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 claims description 4
- 229940095293 mumps vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N octodrine Chemical compound CC(C)CCCC(C)N QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 4
- 229940021648 varicella vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RYJIRNNXCHOUTQ-OJJGEMKLSA-L cortisol sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RYJIRNNXCHOUTQ-OJJGEMKLSA-L 0.000 claims description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001465 octodrine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 229940083538 smallpox vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 3
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- RXNTZIJLOZMJTM-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-quinolin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N(CCO)CC=CC2=C1 RXNTZIJLOZMJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 claims 2
- NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N epinine Chemical compound CNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 2
- XCMJCLDAGKYHPP-AREPQIRLSA-L 1997-15-5 Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XCMJCLDAGKYHPP-AREPQIRLSA-L 0.000 claims 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 claims 1
- XFTRTWQBIOMVPK-YFKPBYRVSA-N Citramalic acid Natural products OC(=O)[C@](O)(C)CC(O)=O XFTRTWQBIOMVPK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- 102400000368 Surface protein Human genes 0.000 claims 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims 1
- XFTRTWQBIOMVPK-UHFFFAOYSA-N citramalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)CC(O)=O XFTRTWQBIOMVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 claims 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- JOUZZYMOTNQWPM-SCGRZTRASA-L zinc;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)[C@@H]1CCCN1.[O-]C(=O)[C@@H]1CCCN1 JOUZZYMOTNQWPM-SCGRZTRASA-L 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 abstract description 10
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 46
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 36
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 36
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 36
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 15
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 8
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 6
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 4
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012811 non-conductive material Substances 0.000 description 4
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000007761 roller coating Methods 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102100022469 Interferon kappa Human genes 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003491 array Methods 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 108010080375 interferon kappa Proteins 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N prednisolone succinate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 3
- 229950004597 prednisolone succinate Drugs 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HVFAVOFILADWEZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(dodecanoylamino)ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)NCCN(CCO)CC([O-])=O HVFAVOFILADWEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N [Ti].[Ni] Chemical compound [Ti].[Ni] HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- GEFQWZLICWMTKF-CDUCUWFYSA-N (-)-alpha-Methylnoradrenaline Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 GEFQWZLICWMTKF-CDUCUWFYSA-N 0.000 description 1
- XEFGHVQACKIFMS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O XEFGHVQACKIFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010045937 Felypressin Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 241000709701 Human poliovirus 1 Species 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N Hydrocortisone phosphate Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)C4C3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000007244 Zea mays Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- YSBXPXZILVFTJB-UHFFFAOYSA-M [Na+].[Na+].CC([CH2-])=O.OP(O)([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].CC([CH2-])=O.OP(O)([O-])=O YSBXPXZILVFTJB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- MHQJKNHAJIVSPW-ZDKQYMEBSA-L disodium;[2-[(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,16r,17r)-6-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MHQJKNHAJIVSPW-ZDKQYMEBSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960001527 felypressin Drugs 0.000 description 1
- SFKQVVDKFKYTNA-DZCXQCEKSA-N felypressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 SFKQVVDKFKYTNA-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229950000785 hydrocortisone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940015472 live attenuated smallpox Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229950009831 methylprednisolone succinate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 229950009305 nordefrin Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001141 propulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
- A61B17/205—Vaccinating by means of needles or other puncturing devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Abstract
Un aparato y un metodo para suministrar transdermicamente una vacuna, que comprende un sistema de suministro que tiene i) un miembro de microproyecciones (30) (o sistema) que incluye una pluralidad de microproyecciones (32) (o disposicion de las mismas) que estan adaptadas para perforar a traves del estrato corneo a la capa epidermica subyacente, o capas epidermica y dermica y ii) un dispositivo ultrasonico; en una modalidad, la vacuna esta contenida en un revestimiento biocompatible (35) que se aplica al miembro de microproyecciones; en una modalidad adicional, el sistema de suministro incluye un paquete que esta dispuesta sobre el miembro de microproyecciones despues de la aplicacion a la piel de un paciente, en una modalidad alternativa, la vacuna esta contenida tanto en el revestimiento como en la formulacion de hidrogel.
Description
inyección directa de un agente dentro de la corriente sanguínea, mientras se asegura que no haya modificación del agente durante la administración, es un procedimiento difícil, inconveniente, doloroso y molesto que algunas veces da como resultado una poca aceptación por parte del paciente. Por lo tanto, en principio, la distribución transdérmica provee un método de administración de agentes activos que por el contrario necesitarían administrarse oralmente, a través de inyección hipodérmica o a través de infusión intravenosa. La distribución transdérmica, cuando se compara con la distribución oral, evita el ambiente áspero del tracto digestivo, elude el metabolismo del fármaco gastrointestinal, reduce los efectos del primer paso, ~ y evita la posible desactivación a través de las encimas digestivas y del Í, hígado. La palabra "transdérmico" como se utiliza aquí, es un término genérico que se refiere a la distribución de un agente activo (por ejemplo, un agente terapéutico, tal como un fármaco o un agente inmunológicamente activo, tal como una vacuna) a través de la piel hacia el tejido local o sistema circulatorio sistémico sin un corte o penetración substancial de la piel, tal como el corte con un cuchillo quirúrgico o perforación de la piel con una aguja hipodérmica. La distribución del agente transdérmico incluye la distribución a través de difusión pasiva así como la distribución basada en fuentes de energía externas, tales como electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y ultrasonido (por ejemplo, fonoforesis). Como es bien conocido en la técnica la piel no es solamente una barrera física que protege el cuerpo de riesgos externos, sino que también es una parte integral del sistema inmune. La función inmune de la piel surge de una colección de constituyentes celulares y humorales residenciales de la epidermis y la dermis viable con tanto funciones innatas como inmunes adquiridas, colectivamente conocidas como el sistema inmune de la piel. Uno de los componentes más importantes del sistema inmune de la piel son las células de Langerhan (LC), las cuales están especializadas en las células de presentación de antígeno encontradas en la epidermis viable. LC's forma una red semi-continua en la epidermis viable gracias a la extensiva ramificación de sus dendritas entre las células circundantes. La función normal de LC's es detectar, capturar, y presentar antígenos para evocar una respuesta inmune para los patógenos invasores. LC's lleva a cabo su función a través de la internalización de los antígenos epicutáneos, traficando hacia los nodos de linfa de drenaje de la piel regional, y presentando antígenos procesados a las células T. La efectividad del sistema inmune de la piel es responsable del éxito y la seguridad de las estrategias de vacunación que se han activado en la piel. La vacunación con una vacuna contra la viruela atenuada viva a través de la escarificación de la piel exitosamente ha conducido a la erradicación global de la enfermedad de viruela mortal. La inyección intradérmica utilizando 1/5 a 1/10 de las dosis IM estándares de varias vacunas ha sido efectiva en la inducción de respuestas inmunes con un número de vacunas mientras una vacuna contra la rabia de baja dosis ha sido comerciaimente autorizada para aplicación transdérmica. La distribución transdérmica ofrece ventajas importantes para la vacunación, dada la función de la piel como un órgano inmune. Los patógenos que entran en la piel son confrontados con una población altamente organizada y diversa de células especializadas capaces de eliminar microorganismos a través de una variedad de mecanismos. Las células Langerhans de la epidermis son células presentadoras de antígenos potentes. Linfocitos y percolato de macrófagos dérmicos a lo largo de la dermis. Los queratinocitos y las células Langerhans expresan o se pueden inducir para generar un arreglo diverso de compuestos inmunológicamente activos. Colectivamente, estas células orquestan una serie compleja de eventos que ¾ finalmente controlan tanto las respuestas inmunes innatas como específicas. Además se cree que los antígenos no de replicación (es decir, virus aniquilados, bacteria, una sub-unidad de vacuna) entran en la trayectoria endosómica de las células presentadoras de antígeno. Los antígenos se procesan y se expresan sobre la superficie de la célula en asociación con moléculas de la clase II MHC, conduciendo a la activación de las células CD4+T. La evidencia experimental indica que la introducción de los antígenos exógenamente inducen poco o nada de la expresión de antígeno de la superficie de célula asociada con MHC de clase I, dando como resultado una activación inefectiva de CD8+T. Las vacunas de replicación, por el otro lado, (por ejemplo, vivas, virus atenuados, tales como polio, vacunas contra polio y contra viruela) conducen a las respuestas humorales y celulares inmunes efectivas y se consideran "el estándar de oro" entre las vacunas. Se puede lograr un espectro de respuesta inmune amplio similar a través de las vacunas de ADN. En contraste, las vacunas basadas en polipéptido, como las vacunas de sub-unidad, y las vacunas virales y bacteriales aniquiladas provocan predominantemente una respuesta humoral, como la presentación del antígeno original ocurre con la trayectoria MHC de la clase II. Un método para habilitar la presentación de estas vacunas también a través de la trayectoria MHC de la clase I sería de gran valor, ya que podría ampliar el espectro de respuesta inmune. Se han sugerido varios reportes de que los antígenos de proteína solubles se pueden formular con agentes tensioactivos, conduciendo a la presentación del antígeno a través de la trayectoria de clase I e inducir CTLs restringidos de clase I específicos de antígeno (Raychaudhuri, y otros., 1992). La introducción de antígeno de proteína a través lisis osmótica de pinosomas también ha demostrado que conduce a una trayectoria de procesamiento del antígeno de la clase I (Moore, y otros.). Las técnicas de ultrasonido han sido utilizadas para introducir macromoléculas dentro de células in vitro e in vivo, y, particularmente terapéuticos basados en ADN. Los estudios con ADN de plásmido claramente han demostrado que la eficiencia de la distribución puede significativamente mejorarse cuando se emplea ultrasonido. Sin embargo, no se ha publicado literatura con respecto a distribución de ultrasonido intracelular in vivo de vacunas basadas en proteína dentro de las células presentadoras de antígeno de la piel (APC) que conducen a la carga celular de la proteína sobre las moléculas de presentación MHC/HLA de la clase I además de las moléculas de presentación MHC/HLA de la clase II. En particular, no se hace mención al uso de un arreglo de microproyección en conjunción con ultrasonido para lograr estos medios. Tampoco se ha publicado literatura que mencione el uso de un arreglo de micro-proyección en conjunción con ultrasonido para lograr la distribución in vivo de una vacuna de ADN intracelularmente, y la subsiguiente expresión celular y la carga de la proteína sobre las moléculas de presentación MHC/HLA de la clase I además de las moléculas de presentación MHC/HLA de clase II. Como es bien conocido en la técnica, el flujo de fármacos transdérmicos es dependiente de la condición de la piel, el tamaño y las propiedades físico-químicas de la molécula de fármaco, y el gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos fármacos, la distribución transdérmica ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estrato corneo, la capa de la piel más externa que consiste de células muertas, planas, rellenas con fibras de queratina (queratinocitos) rodeadas por bi-capas de lípido. Esta estructura altamente ordenas de bi-capas de lípido confiere un carácter relativamente impermeable al estrato corneo.
Un método común para incrementar el flujo del agente de difusión transdérmico pasivo involucra pre-tratar la piel con o co-distribuir con el agente, un mejorador de la penetración de la piel. Un mejorador de la penetración, cuando se aplica la superficie del cuerpo a través del agente que se distribuye, mejora el flujo del agente a través de éstos. Sin embargo, la eficacia de estos métodos en la mejora del flujo de proteína transdérmico ha estado limitado, particularmente por las proteínas más grandes debido a su tamaño. También ha habido muchas técnicas y sistemas desarrollados para mecánicamente penetrar o interrumpir las capas de la piel externas por lo tanto creando trayectorias en la piel con el fin de mejorar la cantidad de agente que se está distribuyendo transdérmicamente. Los ilustrativos son los dispositivos de escarificación de la piel, o escarificadores, que típicamente proveen una pluralidad de dientes u agujas que se aplican sobre la piel para rasguñar o hacer pequeños cortes en el área de aplicación. La vacuna se aplica ya sea tópicamente sobre la piel tal como se describe en la patente de E. U. A. No. 5,487,726, o como un líquido humectado aplicado sobre los dientes del escarificador, tal como se describe en las patentes de E. U. A. Números 4,453,926, 4,109,655 y 3, 136,314. Un inconveniente principal asociado con el uso de un escarificador para distribuir un agente activo, tal como una vacuna, es la dificultad en la determinación del flujo del agente transdérmico y la dosis distribuida resultante. También, debido a la naturaleza elástica, deformante y resistente de la piel para desviar y resistir las perforaciones, los elementos de perforación diminutos por lo general no penetran uniformemente la piel y/o son enjuagados del recubrimiento líquido de un agente una vez que penetran la piel. Otros sistemas y aparatos que emplean elementos de perforación de piel diminutos para mejorar la distribución transdérmica del fármaco se describen en las patentes de E. U. A. Números 5,879,326, 3,814,097, 5,250,023, 3,964,482, Reexpedición No. 25,637, y publicaciones PCT Números WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365; todas se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Los sistemas y aparatos descritos utilizan elementos de perforación de varias formas y tamaños para perforar la capa más externa (es decir, el estrato corneo) de la piel. Los elementos de perforación descritos en estas referencias generalmente se extienden perpendicularmente a partir de un miembro plano, delgado tal como una almohadilla u hoja. Los elementos de perforación en algunos de los dispositivos son extremadamente pequeños, algunos tienen una longitud de microproyección de solamente aproximadamente 25-400 mieras y un grosor de microproyección de solamente aproximadamente 5-50 mieras. Estos elementos de perforación/corte diminutos hacen micro ranuras/micro cortes correspondiente pequeños en el estrato corneo para mejorar la distribución transdérmica del agente a través de ellos. Los sistemas descritos además típicamente incluyen un depósito para mantener el agente y también un sistema de distribución para transferir el agente desde el depósito a través del estrato corneo, tal como a través de dientes huecos del dispositivo mismo. Un ejemplo de dicho dispositivo se describe en WO 93/17754, el cual tiene un depósito de agente líquido. El depósito debe, sin embargo, estar presurizado para forzar el agente líquido a través de elementos tubulares diminutos y dentro de la piel. Las desventajas de dichos dispositivos incluyen la complicación agregada y el costo de agregar un depósito de líquido presurizable y complicaciones debido a la presencia de un sistema de distribución conducido por presión. Como se describe en la solicitud de patente de E. U. A. No. 10/045,842, la cual está completamente incorporada aquí por referencia, también es posible tener un agente activo que se va a distribuir recubierto sobre las microproyecciones en lugar de contenido en un depósito físico. Esto elimina la necesidad de un depósito físico separado y el desarrollo de una formulación de agente o composición específicamente para el depósito. Un inconveniente de los sistemas de micro-proyección recubiertos es que éstos generalmente están limitados a la distribución de unos cuantos cientos de microgramos del agente. Un inconveniente adicional es que están limitados a un perfil de distribución de agente de tipo bolo. Los sistemas de transporte activos también han sido utilizados para mejorar el flujo del agente a través del estrato corneo. Uno de estos sistemas para distribución transdérmica del agente es referido como "electrotransporte". El sistema notado emplea un potencial eléctrico, el cual da como resultado la aplicación de una corriente eléctrica para auxiliar en el transporte del agente a través del estrato corneo. Un sistema de transporte activo adicional, comúnmente referido como "fonoforesis", emplea ultrasonido (es decir ondas de sonido) para ayudar en el transporte de un agente a través del estrato corneo. Ilustrativos son los sistemas descritos en la patente de E. U. A. No. 5,733,572 y la publicación de patente No. 2002/0099356 A1. En la patente de E. U. A. No. 5,733,572, se describe un sistema activo que incluye microesferas rellenas de gas como vehículos de distribución tópicos y subcutáneos. Las microesferas se hacen para encapsular el agente y se inyectan o por el contrario se administran al paciente. La energía ultrasónica entonces se utiliza para romper las microesferas y liberar el agente. El ultrasonido aplicado a las microesferas tiene una frecuencia en la escala de 0.5 MHz y 10 Hz. Esta escala de frecuencias, sin embargo, ha demostrado que está limitada al uso en la producción de efectos de cavitación en las células de la piel, los cuales son mucho más grandes que el tamaño de las microesferas típicas. En la publicación de patente No. 2002/0099356, se describe un sistema activo adicional. El sistema observado incluye un "arreglo de micro agujas" que utiliza energía sónica para distribuir o extraer las biomoléculas a través de la membrana. La referencia notada sin embargo, no enseña o sugiere la distribución de una vacuna. En particular, no existe descripción de una preparación que contiene un agente infeccioso o sus componentes, o un ácido nucleico que codifica estos componentes, el cual se administra para estimular una respuesta inmune que protegerá o tratará una persona de una enfermedad debido a ese agente. La referencia '356 además no enseña o sugiere la distribución de una vacuna o cualquier otro agente biológicamente activo a través de microproyecciones recubiertas. Por consiguiente sería deseable proveer un sistema de distribución de vacuna asistido por ultrasonido que utiliza microproyecciones y arreglos de las mismas que tienen un recubrimiento biocompatible que incluye la vacuna que se va a distribuir. Por consiguiente es un objeto de la presente invención proveer un método y sistema para distribución de vacunas que substancialmente reducen o eliminan las desventajas e inconvenientes anteriormente mencionados asociados con los sistemas de distribución de agente de la técnica anterior. Es otro objeto de la presente invención proveer un método y sistema para la distribución de vacunas que incluye microproyecciones recubiertas con un recubrimiento biocompatible que incluye una vacuna. Es aún otro objeto de la presente invención proveer un método y sistema de distribución de vacuna por ultrasonido que incrementa la aplicación de ADN y de la vacuna basada en polipéptido.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
De acuerdo con los objetos anteriores y aquellos que se mencionarán y serán evidentes a continuación, el sistema de distribución para distribución transdérmica de un agente inmulógicamente activo a un sujeto comprende un miembro de microproyeccion que tiene una pluralidad de microproyecciones de perforación del estrato corneo, una formulación que tiene el agente inmunologicamente activo; y un dispositivo ultrasónico adaptado para aplicar energía ultrasónica a dicho sujeto. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyeccion tiene una densidad de microproyeccion de por lo menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2, más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 200-2000 microproyecciones/cm2. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyeccion tiene microproyecciones adaptadas para perforar a través del estrato corneo a una profundidad de menos de alrededor de 500 micrómetros. En una modalidad, el miembro de microproyeccion está construido de acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel titanio, o materiales biocompatibles similares. En una modalidad alternativa, el miembro de microproyeccion está construido de un material no conductivo, tal como un polímero.
Alternativamente, el miembro de microproyeccion puede estar recubierto por un material no conductivo tal como parileno. Los agentes inmunológicamente activos adecuados, agentes antigénicos o vacunas, pueden incluir virus y bacterias, vacunas basadas en proteína, vacunas basadas en polisacáridos, y vacunas basadas en ácido nucleico. Los agentes antigénicos incluyen, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas vacunas de sub-unidad incluyen Bordetella pertussis (vacuna DPT recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificada, recombinante), Corynebacterium diptheriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (sub-unidad de glicoproteínas), estreptococo del grupo A (sub-unidad de glicoproteína, glico-conjugado de polisacárido de grupo A con toxoide de tétano, proteína M/péptidos enlazados a portadores de la sub-unidad de toxina, proteína M, epítopos específicos de tipo multivalente, proteasa de cisteína, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, Pre-S2,S, proteína de núcleo recombinante), virus de Hepatitis C (recombinante, proteínas de superficie y epítopos expresados), papilomavirus humano (proteína de capsida, proteína L2 y E7 recombinante de TA-GN [de HPV-6], VLP L1 recombinante de MEDI-501 de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-37 [de HPV-16]), Legionella pneumophüa (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitides (glicoconjugado con toxoide de tétano), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), streptococcus pneumoniae (glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado con OMP meningocóxico B, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CRM 97, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus zoster de varicela (sub-unidad, glicoproteína), y Vibrio cholerae (conjugado de lipopolisacáridos). Los virus o bacterias completos incluyen, sin limitación, virus debilitados aniquilados, tales como el citomegalovirus, el virus de hepatitis B, el virus de hepatitis C, el papilomavirus humano, el virus de rubéola, y zoster de varicela, bacteria debilitada o aniquilada, tal como bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diptheriae, estreptococo del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniaem, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos. Las vacunas comercialmente disponibles adicionales, que contienen agentes antigénicos, incluyen, sin limitación vacunas contra la gripe, vacunas contra la enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna contra el sarampión, vacuna contra paperas, vacuna contra varicela, vacuna contra viruela, vacuna contra hepatitis, vacuna contra tosferina y vacuna contra difteria. Las vacunas comprenden ácidos nucleicos que incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de estructura de cadena doble y de estructura individual, tales como por ejemplo, ADN de plásmido súper enrollado; ADN de plásmido lineal; cósmidos; cromosomas artificiales bacterianos (BACs); cromosomas artificiales de levadura (YACs); cromosomas artificiales de mamífero; y moléculas de ARN tales como por ejemplo ARNm. El tamaño del ácido nucleico puede ser de hasta miles de kilobases. Además, en ciertas modalidades de la invención, el ácido nucleico puede estar acoplado con un agente proteínico o puede incluir uno o más modificaciones químicas tales como por ejemplo, porciones de fósforotioato. La secuencia de codificación del ácido nucleico comprende la secuencia de un antígeno contra la respuesta inmune que se desea. Además, en el caso de ADN, las secuencias promotora y de poliadenilación también se incorporan en la construcción de la vacuna. El antígeno entonces se puede codificar incluyendo todos los componentes antigénicos de enfermedades infecciosas, patógenos, así como antígenos de cáncer. Los ácidos nucleicos de esta forma encuentran aplicación, por ejemplo, en los campos de las enfermedades infecciosas, cánceres, alergias, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Los adyuvantes que aumentan la respuesta inmune adecuada los cuales, junto con el antígeno de la vacuna, pueden comprender la vacuna que incluye gel de fosfato de aluminio; hidróxido de aluminio; glucán de glucán: ß-glucán; la sub-unidad de toxina B de cólera; CRL1005: polímero de bloque ABA con valores promedio de x=8 e y=205; insulina gama: lineal (no ramificada) ß-?(2->1 ) polifructofuranoxil-a-D-glucosa; el adyuvante Gerbu: N-acetilglucosamina-(p 1 -4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dioctadecilamonio de dimetilo (DDA), el complejo de sal L-prolina de zinc (Zn-Pro-8); Imiquimod (1-(2-metilpropil)-1 H-im¡dazo [4,5-c] quinolin-4-amina; ImmTher™ : Dipalmitato de N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGLu-L-Ala-glicerol; Liposomas MTP-PE: C59H10eN6O 9PNa.3H20 (MTP); Murametida:Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran: ß-glucán; QS-21 ;S-28463:4-amino-a, a-dimetil- 1 H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-etanol; péptido esclavo: VQGEESNDK.HCI (péptido IL-1 ß 163-171 ); y treonil-MDP (Termurtide™): N-acetil muramil-Ltreonil-D-isoglutamina, y interleucina 18, IL-2 IL-12, IL-15, los adyuvantes también incluyen oiigonucieotidos de ADN tales, como por ejemplo, CpG conteniendo oiigonucieotidos. Además, las secuencias de ácido nucleico que codifican linfocinas inmuno-reguladoras tales como IL-I8, IL-2 IL-12, IL-15, IL4, IL 10, interferón gama, y proteínas de señalización reguladoras de kappa B NF que se pueden utilizar. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección incluye un recubrimiento biocompatible que está dispuesto en por lo menos las microproyecciones. Las formulaciones de recubrimiento aplicadas sobre el miembro de microproyección para formar recubrimientos sólidos pueden comprender formulaciones acuosas y no acuosas que tienen por lo menos un agente inmunológicamente activo, el cual se puede disolver dentro de un portador biocompatible o suspendido dentro del portador. En una modalidad de la invención, las formulaciones de recubrimiento incluyen por lo menos un agente tensioactivo, que puede ser zwiteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico, o no iónico. Ejemplos de agentes tensioactivos adecuados incluyen lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitán, tales como lauréate de sorbitán, y alcoholes alcoxilados tales como laureth-4. En una modalidad de la invención, la concentración del agente tensioactivo está en la escala de aproximadamente 0.001-2 % en peso de la formulación de la solución de recubrimiento. En una modalidad adicional de la invención, las formulaciones de recubrimiento incluyen por lo menos un material polimérico o polímero que tiene propiedades anfifílicas, las cuales pueden comprender, sin limitación, derivados de celulosa, tal como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En una modalidad de la invención, la concentración del polímero que presenta las propiedades anfifílicas está preferiblemente en la escala de aproximadamente 0.01-20% en peso, más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 0.03-10% en peso del recubrimiento. En otra modalidad, la formulación de recubrimiento incluye un polímero hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de: poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poIi(n-vinil pirolidona), glicol polietilénico y mezclas de los mismos, y polímeros similares. En una modalidad preferida, la concentración del polímero hidrofílico en la formulación de recubrimiento está en la escala de aproximadamente 0.01-20 % en peso, más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 0.03-10 % en peso de la formulación de recubrimiento. En otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye un portador biocompatible, el cual puede comprender, sin limitación, albúmina humana, albúmina humana por bioingeniería, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán, ácido poliamino, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa, y estaquiosa. Preferiblemente, la concentración del portador biocompatible en la formulación de recubrimiento está en la escala de aproximadamente 2-70% en peso, más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 5-50% en peso de la formulación de recubrimiento. En una modalidad adicional, las formulaciones de recubrimiento incluyen un agente de estabilización, el cual puede comprender, sin limitación, azúcar no de reducción, un polisacárido, un inhibidor de reducción o DNasa. En otra modalidad, las formulaciones de recubrimiento incluyen un vasoconstrictor, que puede comprender, sin limitación, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, seudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de las mismas. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. La concentración del vasoconstrictor, si se utiliza, está preferiblemente en la escala de aproximadamente 0.1 % en peso a 10 % en peso del recubrimiento. En aún otra modalidad de la presente invención, las formulaciones de recubrimiento incluyen por lo menos un "modulador de evidencia de trayectoria", que puede comprender, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo cloruro de sodio) compuestos zwiterionicos (por ejemplo amino ácidos), y agentes anti-inflamatorios, tales como sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de acetonida 21 de triamcinolona, clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisolona 21 , sal sódica de succinato de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal sódica de succinato de prednisolona 21 , y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de nitrato (por ejemplo citrato de sodio), sulfato sódico de dextrina, aspirina y EDTA. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de recubrimiento incluye por lo menos un antioxidante, el cual puede ser un secuestrante tal como citrato de sodio, ácido cítrico, EDTA (ácido etileno-dinitrilo-tetraacético) o barredores radicales libres tales como ácido ascórbico, metionina, ascorbato de sodio, y similares. Los antioxidantes presentemente preferidos incluyen EDTA y metionina. En ciertas modalidades de la invención, la viscosidad de la formulación de recubrimiento se mejora a través de la adición de contraiones de baja volatilidad. En una modalidad, el agente tiene una carga positiva en el pH de la formulación y un contraión que mejora la viscosidad que comprende un ácido que tiene por lo menos pKas ácidos. Los ácidos adecuados incluyen ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido citracónicó, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido masacónico, ácido succínico, ácido citramálico, ácido tartrónico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico, ácido etilenodiaminotetraacético; ácido aspártico, ácido glutámico, ácido carbónico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Otra modalidad preferida está dirigida a una mezcla mejoradora de la viscosidad de contraiones en donde el agente tiene una carga positiva en el pH de la formulación y por lo menos uno de los contraiones es un ácido que tiene por lo menos dos pKas ácidos. El otro contraión es un ácido con uno o más pKas. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromihídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico, ácido carbónico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónicó, ácido levulínico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido tricarbalílico y ácido etilenodiaminotetraacético. Generalmente, en las modalidades observadas de la invención, la cantidad de contraion deberá neutralizar la carga del agente antigénico. En dichas modalidades, el contraion o la mezcla de contraiones está presente en cantidades necesarias para neutralizar la carga presente del agente en el pH de la formulación. El exceso de contraion (como el ácido libre o como una sal) se puede agregar a la formulación con el fin de controlar el pH y para proveer una capacidad reguladora de pH adecuada. En otra modalidad preferida, el agente tiene una carga positiva y el contraion es una mezcla de contraiones mejorada de la viscosidad seleccionados del grupo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido clorhídrico, ácido glicólico, y ácido acético. Preferiblemente los contraiones se agregan a la formulación para lograr una viscosidad en la escala de aproximadamente 20-200 cp. En una modalidad preferida, el contraion para el mejoramiento de la viscosidad es un contraion ácido tal como un ácido débil de baja volatilidad. Los contraiones de ácido débil de baja volatilidad presentan por lo menos un pKa ácido y un punto de fusión mayor de aproximadamente 50° C o un punto de ebullición mayor de aproximadamente 170° C a Pabn. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, y ácido fumárico.
En otra modalidad preferida el contraión es un ácido fuerte. Los ácidos fuertes se pueden definir como presentadores de por lo menos un pKa más bajo de aproximadamente 2. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico y ácido metansulfónico. Otra modalidad preferida está dirigida a una mezcla de contraiones en donde por lo menos uno de los contraiones es un ácido fuerte y por lo menos uno de los contraiones es un ácido débil de baja volatilidad. Otra modalidad preferida está dirigida a una mezcla de contraiones en donde por lo menos uno de los contraiones es un ácido fuerte y por lo menos uno de los contraiones es un ácido débil con alta volatilidad. Los contraiones de ácido débil volátiles presentan por lo menos un pKa mayor de aproximadamente 2 y un punto de fusión menor de aproximadamente 50° C o un punto de ebullición menor de aproximadamente 170° C a Patm-Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico y similares. Preferiblemente, el contraión ácido está presente en cantidades necesarias para neutralizar la carga positiva presente en el agente antigénico en el pH de la formulación. El exceso de contraión (como el ácido libre o como una sal) se puede agregar a la formulación con el fin de controlar el pH y proveer la capacidad reguladora de pH adecuada. En aún otras modalidades de la invención, particularmente en donde el agente antigénico tiene una carga negativa, la formulación de recubrimiento además comprende un contraión básico de baja volatilidad. En una modalidad preferida, la formulación de recubrimiento comprende un contraión de base débil de baja volatilidad. Las bases débiles de baja volatilidad presentan por lo menos un pKa básico y un punto de fusión mayor de aproximadamente 50° C o un punto de ebullición mayor de aproximadamente 170° C a Patm. Ejemplos de dichas bases incluyen monoetanolomina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, metilglucamina, y glucosamina. En otra modalidad, el contraión de baja volatilidad comprende zwiteriones básicos que presentan por lo menos un pKa ácido, y por lo menos dos pKas básicos, en donde el número de pKas son mayores que el número de pkAs ácidos. Ejemplos de dichos compuestos incluyen histidina, lisina y arginina. En aún otras modalidades, el contraión de baja volatilidad comprende una base fuerte que presenta por lo menos un pKa mayor de aproximadamente 12. Ejemplos de dichas bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio. Otras modalidades preferidas comprenden una mezcla de contraiones básicos que comprenden una base fuerte y una base débil con baja volatilidad. Alternativamente, los contraiones adecuados incluyen una base fuerte, y una base débil con alta volatilidad. Las bases de alta volatilidad presentan por lo menos un pKa básico menor de aproximadamente 12 y un punto de fusión menor de aproximadamente 50° C o un punto de ebullición menor de aproximadamente 170° C a Patm- Ejemplos de dichas bases incluyen amoniaco y morfolina. Preferiblemente, el contraión básico está presente en cantidades necesarias para neutralizar la carga negativa presente en el agente antigénico en el pH de la formulación. El exceso de contraión (como la base libre o como la sal) se puede agregar a la formulación con el fin de controlar el pH y de proveer la capacidad reguladora de pH adecuada. Preferiblemente, las formulaciones de recubrimiento tienen una viscosidad menor de aproximadamente 500 centipoises y mayor de 3 centipoises. En una modalidad preferida de la invención, el grosor del recubrimiento es menor de 25 mieras más preferiblemente, menor de 10 mieras según medido a partir de la superficie de la microproyección. En una modalidad adicional de la invención, la formulación comprende un hidrogel el cual se puede incorporar en un paquete de gel. Correspondientemente, en ciertas modalidades de la invención, las formulaciones de hidrogel contienen por lo menos un agente inmunológicamente activo. Preferiblemente, el agente comprende una de las vacunas anteriormente mencionadas, incluyendo, sin limitación, virus y bacterias, vacunas basadas en proteína, vacunas basadas en polisacáridos, y vacunas basadas en ácido nucleico. Las formulaciones de hidrogel preferiblemente comprenden hidrogeles a base de agua que tienen redes poliméricas macromolecuiares.
En una modalidad preferida de la invención, la red de polímero comprende, sin limitación, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropicelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), pol¡(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirolidona), y plurónicos. Las formulaciones de hidrogel preferiblemente incluyen un agente tensioactivo, el cual puede ser zwiteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico, o no iónico. En una modalidad de la invención, el agente tensioactivo puede comprender lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos, tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitán tales como laureato de sorbitán, y alcoholes alcoxilados tales como laureth-4. En otra modalidad, las formulaciones de hidrogel incluyen materiales poliméricos o polímeros que tienen propiedades anfifílicas, las cuales pueden comprender, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En una modalidad adicional de la invención, las formulaciones de hidrogel contienen por lo menos un modulador de evidencia de trayectoria que puede comprender, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio) compuestos zwiteriónicos (por ejemplo amino ácidos), y agentes antiinflamatorios, tales como sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de triamcinolona de acetonida 21 , clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisolona 21 , sal sódica de succinato de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal sódica de succinato de prednisolona 21 , y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), sulfato sódico de dextrina y EDTA. En aún otra modalidad de la invención, la formulación de hidrogel incluye por lo menos un vasoconstrictor, el cual puede comprender, sin limitación, epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina, xilometazolina, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina octrodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, seudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina y xilometazolina, y mezclas de los mismos. En un aspecto adicional de las modalidades del empaque de gel, la vacuna puede contener una formulación de hidrogel en el paquete de gel y un recubrimiento biocompatible aplicado sobre el miembro de microproyección. En otra modalidad de la invención, el dispositivo ultrasónico está adherido al miembro de microproyeccion. En otra modalidad de la invención, el dispositivo ultrasónico está adherido al paquete de gel. En otra modalidad de la invención, el dispositivo ultrasónico además incluye una capa uniforme para facilitar la transferencia de la energía ultrasónica desde el dispositivo ultrasónico al miembro de microproyeccion. Preferiblemente, se utiliza una capa adhesiva de doble cara para unir el dispositivo ultrasónico a la capa uniforme. En modalidades actualmente preferidas de la invención, el dispositivo ultrasónico genera ondas de sonido que tienen una frecuencia de por lo menos aproximadamente 20 kHz. De acuerdo con una modalidad de la invención, el método para distribuir una vacuna (contenido en la formulación de hidrogel o contenido en el recubrimiento biocompatible en el miembro de microproyeccion o ambos) se puede lograr a través de los siguientes pasos: el miembro de microproyeccion inicialmente se aplica a la piel del paciente, preferiblemente, a través de un accionador, en donde las microproyecciones perforan el estrato corneo. El dispositivo ultrasónico después se aplica sobre el miembro de microproyeccion aplicado. En una modalidad alternativa, después de la aplicación y remoción del miembro de microproyección, el dispositivo ultrasónico después se coloca sobre la piel del paciente próximo al área pre-tratada. En otra modalidad de la invención, el dispositivo de microproyección se aplica a la piel del paciente, el paquete de gel tiene una formulación de hidrogel que contiene la vacuna después se coloca sobre la parte superior del miembro de microproyección aplicado, en donde la formulación de hidrogel migra dentro y a través de las micro ranuras en el estrato corneo producidas por las microproyecciones. El miembro de microproyección y el paquete de gel después se remueven y el dispositivo ultrasónico se coloca en la piel del paciente próximo a! área producida. En una modalidad alternativa, el dispositivo ultrasónico se coloca sobre la parte superior del ensamble del miembro de microproyección-paquete de gel aplicado. En las modalidades de la invención en donde la formulación comprende un recubrimiento sobre el miembro de microproyección, el paso para transmitir la energía ultrasónica con el dispositivo ultrasónico ocurre preferiblemente en la escala de aproximadamente 5 segundos a 30 minutos después de la aplicación del miembro de microproyección, y más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 30 segundos a 15 minutos. En las modalidades de la invención en donde la formulación comprende un hidrogel, el paso de transmitir la energía ultrasónica con el dispositivo ultrasónico ocurre preferiblemente en la escala de aproximadamente 5 minutos a 24 horas después de la aplicación del miembro de microproyección, y más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 10 minutos a 4 horas. En modalidades de la invención en donde la formulación comprende un hidrogel incorporado en un paquete de gel y un recubrimiento en el miembro de microproyección, el paso de la transmisión de la energía ultrasónica con el dispositivo ultrasónico ocurre preferiblemente en la escala de aproximadamente 5 segundos a 24 horas después de la aplicación del miembro de microproyección, y más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 30 segundos a 4 horas. Preferiblemente, en las modalidades observadas de la invención, el paso de transmitir la energía ultrasónica comprende la aplicación de ondas de sonido que tienen una frecuencia en la escala de aproximadamente 20 kHz a 10 MHz. Más preferiblemente, se utilizan ondas de sonido que tienen una frecuencia en la escala de aproximadamente 20 kHz a 1 MHz. También preferiblemente, en las modalidades observadas de la invención, el paso de transmitir la energía ultrasónica comprende aplicar energía que tiene una intensidad en la escala de aproximadamente 0.01 W/cm2 a 100 W/cm2. Más preferiblemente, se emplean energía que tiene una intensidad en la escala de aproximadamente 1 W/cm2 a 20 W/cm2. En otro aspecto, los métodos de la invención preferiblemente comprenden la transmisión de la energía ultrasónica en una duración en la escala de aproximadamente 5 segundos a una hora y más preferiblemente en la escala de aproximadamente 30 segundos a 10 minutos.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Las características y ventajas adicionales serán evidentes a partir de la siguiente descripción más particular de las modalidades preferidas de la invención, como se ilustran en los dibujos anexos, y en los cuales los caracteres referenciados similares generalmente se refieren a las mismas partes o elementos a través de las listas, y en los cuales: La Figura 1 es una ilustración esquemática de una modalidad de un transductor para un dispositivo ultrasónico para transdérmicamente distribuir una vacuna, de acuerdo con la invención; La Figura 2 es una vista en perspectiva de una porción de un ejemplo de un miembro de microproyección; La Figura 3 es una vista en perspectiva del miembro de microproyección mostrado en la Figura 2 que tiene un recubrimiento depositado sobre las microproyecciones, de acuerdo con la invención; La Figura 3A es una vista transversal de una microproyección individual tomada a lo largo de la línea 3A- 3A en la Figura 3, de acuerdo con la invención; La Figura 4 es una vista seccional lateral de un miembro de microproyección que tiene un respaldo adhesivo; La Figura 5 es una vista seccional lateral de un retenedor que tiene un miembro de microproyección dispuesto ahí; La Figura 6 es una vista en perspectiva del retenedor mostrado en la Figura 5; La Figura 7 es una vista amplificada en perspectiva de una modalidad de un paquete de gel de un sistema de microproyección; La Figura 8 es una vista en perspectiva ampliada de una modalidad de un ensamble de microproyección que se utiliza en conjunción con el paquete de gel mostrado en la Figura 7; La Figura 9 es una vista en perspectiva de otra modalidad de un sistema de microproyección.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Antes de describir la presente invención en detalle, debe entenderse que esta invención no está limitada a los materiales, métodos o estructuras particularmente ejemplificados ya que éstos pueden, desde luego variar. Por lo tanto, aunque se puede utilizar un número de materiales y métodos similares o equivalentes a aquellos descritos aquí en la práctica de la presente invención, aquí se describen los materiales y métodos preferidos. También debe entenderse que la terminología utilizada aquí es con el propósito de describir modalidades particulares de la invención solamente y no intenta que sea limitativo. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado como el entendido por un experto en la técnica a la cual pertenece la invención.
Además todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas aquí ya sea supra o infra, están incorporadas aquí por referencia en su totalidad. Finalmente, como se utiliza en esta especificación y la reivindicaciones anexas, las formas singulares "la" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contenido claramente dicte de otra manera. Entonces, por ejemplo, una referencia a "un agente activo" incluye dos o más de tales agentes; una referencia a "una microproyección" incluye dos o más de tales microproyecciones y similares.
Definiciones El término "transdérmico", como se utiliza aquí, significa la distribución de un agente en y/o a través de la piel para terapia local o sistémica. El término "flujo transdérmico", como se utiliza aquí significa la velocidad de distribución transdérmica. El térmico "vacuna" como se utiliza aquí se refiere a una composición de materia o mezcla que contiene un agente inmunologicamente activo, o un agente tal como un antígeno, el cual es capaz de activar una respuesta inmune benéfica cuando se administra en una cantidad inmunologicamente efectiva. Ejemplos de dichos agentes incluyen, sin limitación, virus y bacteria, vacunas basadas en proteína, vacunas basadas en polisacárido y vacunas basadas en ácido nucleico.
Los agentes antigénicos adecuados que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas vacunas de sub-unidad incluyen Bordetella pertussis (vacuna DPT recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificada, recombinante), Corynebacterium díptheriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (sub-unidad de glicoproteínas), estreptococo del grupo A (sub-unidad de glicoproteína, glico-conjugado de polisacárido de grupo A con toxoide de tétano, proteína M/péptidos enlazados a portadores de la sub-unidad de toxina, proteína M, epítopos específicos de tipo multivalente, proteasa de cisteína, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, Pre-S2,S, proteína de núcleo recombinante), virus de Hepatitis C (recombinante, proteínas de superficie y epítopos expresados), papilomavirus humano (proteína de capsida, proteína L2 y E7 recombinante de TA-GN [de HPV-6], VLP L1 recombinante de MEDI-501 de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV- 1 , HPV-16, y HPV-18, LA P-37 [de HPV-16]), Legionella pneumophila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitides (gíicoconjugado con toxoide de tétano), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), streptococcus pneumoniae (gíicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado con OMP meningocóxico B, gíicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CRM197, gíicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus zoster de varicela (sub-unidad, glicoproteína), y Vibrio cholerae (conjugado de lipopolisacáridos). Los virus o bacterias completos incluyen, sin limitación, virus debilitados aniquilados, tales como el citomegalovirus, el virus de hepatitis B, el virus de hepatitis C, el papilomavirus humano, el virus de rubéola, y zoster de varicela, bacteria debilitada o aniquilada, tal como bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diptheriae, estreptococo del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniaem, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos. Un número de vacunas comercialmente disponibles, que contienen agentes antigénicos también tienen utilidad con la presente invención incluyendo, sin limitación, vacunas de gripe, vacunas de la enfermedad de Lyme, vacunas contra la rabia, vacunas contra sarampión, vacunas contra paperas, vacunas contra viruela, vacunas contra varicela, vacuna contra hepatitis, vacuna contra tosferina y vacuna contra difteria. Las vacunas que comprenden ácidos nucleicos se pueden distribuir de acuerdo con los métodos de la invención, incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de estructura de cadena individual y de estructura de cadena doble, tales como, por ejemplo, ADN de plásmido súper enrollado; ADN de plásmido lineal; cósmidos; cromosomas artificiales bacterianos (BACs); cromosomas artificiales de levadura (YACs); cromosomas artificiales de mamífero; y moléculas ARN, tales como por ejemplo, ARNm. El tamaño del ácido nucleico puede ser de hasta miles de kilobases. Además, en ciertas modalidades de la invención, el ácido nucleico puede estar acoplado con un agente proteínico o puede incluir una o más modificaciones químicas tales como por ejemplo, porciones del fósforotioato. Las secuencias de codificación del ácido nucleico comprenden la secuencia de un antígeno contra el cual se desea la respuesta inmune. Además, en el caso de ADN las secuencias promotora y de poliadenilación también están incorporadas en la construcción de la vacuna. El antígeno que se puede codificar incluye todos los componentes antigénicos de las enfermedades infecciosas, patógenos, así como antígenos de cáncer. Los ácidos nucleicos de esta forma encuentran aplicación, por ejemplo, en los campos de las enfermedades infecciosas, cánceres, alergias, enfermedades auto-inmunes e inflamatorias. Los adyuvantes que aumentan la respuesta inmune adecuada los cuales, junto con el antígeno de la vacuna, pueden comprender la vacuna que incluye gel de fosfato de aluminio; hidróxido de aluminio; glucán de glucán: ß-glucán; la sub-unidad de toxina B de cólera; CRL1005: polímero de bloque ABA con valores promedio de x=8 e y=205; insulina gama: lineal (no ramificada) ß-?(2->1 ) polifructofuranoxil-a-D-glucosa; el adyuvante Gerbu: N-acetilglucosamina -(ß 1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dioctadecilamonio de dimetilo (DDA), el complejo de sal L-prolina de zinc (Zn-Pro-8); Imiquimod (1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina; ImmTher™ : Dipalmitato de N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGLu-L-Ala-glicerol; Liposomas MTP-PE: CsgHtoeNeOigPNa.ShfeO (MTP);
Murametida:Nac- ur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran: ß-glucán; QS-21 ;S-28463:4-amino-a, a-dimetil-1H-imidazo [4,5-c]quinolina-1-etanol; péptido esclavo: VQGEESNDK.HCI (IL-?ß 163-171 péptido); y treonil-MDP (Termurtide™): N-acetil muramil-Ltreonil-D-isoglutamina, y interleucina 18, IL-2 IL-12, IL-15, los adyuvantes también incluyen oligonucleótidos de ADN tales, como por ejemplo, CpG conteniendo oligonucleótidos. Además, las secuencias de ácido nucleico que codifican linfocinas inmuno-reguladoras tales como IL-I8, IL-2 IL-12, IL-15, IL4, IL 10, ¡nterferón gama, y proteínas de señalización reguladoras de kappa B NF que se pueden utilizar. Las vacunas observadas también pueden estar en varias formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales farmacéuticamente aceptables. Además, los derivados simples de los agentes activos (tales como éteres, esteres, amidas, etc.), los cuales son fácilmente hidrolizados al pH del cuerpo, enzimas, etc., se pueden utilizar. Se entenderá que se puede incorporar más de una vacuna dentro de la fuente del agente, depósitos y/o recubrimientos de esta invención, y que el uso del término "agente activo" en ninguna forma excluye el uso de dos o más de dichos agentes o fármacos activos. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "grado biológicamente efectivo", como se utiliza aquí, significa que la vacuna es un agente inmunológicamente activo y se refiere a la cantidad o grado de agente inmunológicamente activo necesario para estimular o iniciar el resultado inmunológico deseado por lo general benéfico. La cantidad del agente ¡nmunológicamente activo utilizado en las formulaciones de hidrogel y recubrimientos de la invención será esa cantidad necesaria para distribuir una cantidad del agente activo necesario para lograr el resultado inmunológico deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente ¡nmunológicamente activo particular que se está distribuyendo, el sitio de distribución, y la disolución y los cinéticos de liberación para la distribución del agente activo en los tejidos de la piel. El término "microproyecciones", como se utiliza aquí, se refiere a los elementos de perforación que están adaptados para perforar o cortar a través del estrato corneo dentro de la capa de la epidermis subyacente, o de las capas de la epidermis y dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente un mamífero y más particularmente un ser humano. En una modalidad de la invención, los elementos de perforación tienen una longitud de proyección de menos de 1000 mieras. En una modalidad adicional, los elementos de perforación tienen una longitud de proyección de menos de 500 mieras, más preferiblemente, menos de 250 mieras. Las microproyecciones típicamente tienen un ancho y un grosor de aproximadamente 5 a 50 mieras. Las microproyecciones se pueden formar en diferentes formas, tales como agujas, agujas huecas, en navajas, alfileres, punciones, y combinaciones de los mismos. El término "miembro de microproyección", como se utiliza aquí, generalmente connota un arreglo de microproyección que comprende una pluralidad de microproyecciones configuradas en un arreglo para perforar el estrato comeo. El miembro de microproyección se puede formar a través del grabado o punción de una pluralidad de microproyecciones de una hoja delgada y doblando o flexionando las microproyecciones hacia fuera del plano de la hoja para formar una configuración, tal como aquella mostrada en la Figura 2. El miembro de microproyección también se puede formar en otras formas conocidas, tales como a través de la formación de una o más ligas que tienen microproyecciones a lo largo del borde de cada una de la(s) tira(s) como se describe en la patente de E. U. A. No. 6,050,988, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Los términos "ultrasonido" y "ultrasónico", como se utilizan aquí, se refieren a ondas o vibraciones ultrasónicas que tienen una frecuencia por arriba del límite audible del oído del ser humano. Como es bien conocido en la técnica, dichas frecuencias típicamente son mayores de aproximadamente 20,000 ciclos/segundo. El término "asistido con ultrasonido", como se utiliza aquí, generalmente se refiere a la distribución de un agente terapéutico (cargado o no cargado, o mezclas de los mismos), particularmente una vacuna, a través de una superficie del cuerpo (tal como la piel, la membrana mucosa o las uñas) en donde la distribución es por lo menos parcialmente inducida o auxiliada por la aplicación de energía ultrasónica en la(s) forma(s) de ondas y/o vibraciones de sonido de alta frecuencia. Como se indicó anteriormente, la presente invención, generalmente comprende (i) un miembro de microproyección (o sistema) que tiene una pluralidad de microproyecciones (o arreglo de los mismos) que está adaptado para perforar a través del estrato corneo dentro de la capa de la epidermis subyacente, o las capas de epidermis y dermis (¡i) un dispositivo ultrasónico para la distribución transdérmica de los agentes biológicamente activos. En una modalidad, las microproyecciones tienen un recubrimiento ahí que contiene por lo menos una vacuna. Tras la perforación del estrato corneo de la piel, el recubrimiento que contiene la vacuna se disuelve a través de los fluidos del cuerpo (fluido intracelular y fluidos extra celulares tales como el fluido intersticial) y se libera dentro de la piel para la vacunación. Como se explicó en detalle aquí, después de la aplicación del miembro de microproyección, se aplica el ultrasonido (es decir, la frecuencia u ondas ultrasónicas) al miembro o sobre el sitio de la piel en donde el miembro se aplicó a través del dispositivo ultrasónico para, entre otras cosas, mejorar el flujo de la vacuna. Los solicitantes además han encontrado que la aplicación de ultrasonido incrementa la respuesta celular de las vacunas basadas en polipéptido y de las vacunas de ADN para estimular la expresión y la inmunidad del gen. Como es bien conocido en la técnica, la aplicación de ultrasonido típicamente se logra por medio de un transductor. También como es conocido en la técnica, un transductor de ultrasonido produce ultrasonido a través de la conversión de la energía eléctrica en energía mecánica.
Haciendo referencia ahora a la Figura 1 se muestra una ilustración esquemática de un transductor ilustrativo 10 para un dispositivo ultrasónico que se puede utilizar de acuerdo con la presente invención. Como se ilustra en la Figura 1 , el transductor 10 generalmente incluye un cable coaxial 11 , un alojamiento 12, un aislador acústico 13, un bloque de respaldo 14, un electrodo vivo 15, un cristal piezoeléctrico 16, un electrodo aterrizado 17 y una capa uniforme 18. Las caras frontal y trasera del cristal piezoeléctrico en forma de disco 16 están típicamente recubiertas con una película delgada para asegurar el buen contacto con los dos electrodos 15, 17 que suministran el voltaje eléctrico que causa que el cristal 16 vibre. El electrodo frontal está aterrizado para proteger al paciente de un choque eléctrico, y también está cubierto por la capa uniforme 18, la cual mejora la transmisión de la energía ultrasónica dentro del cuerpo. Opcionalmente, la capa uniforme 18 está cubierta con una capa adhesiva de doble cara desechable que además mejora el contacto entre el transductor 10 y el paquete de gel (por ejemplo, 60), o el miembro de microproyección (por ejemplo, 70) o la piel. De acuerdo con la invención, se adhiere un nuevo adhesivo de doble cara desechable a la capa uniforme 18 antes de cada uso individual. Como se explicó en detalle aquí, la siguiente aplicación del arreglo de microproyección a la piel, el transductor 10 se adhiere al paquete de gel (o al miembro de microproyección, o a la piel, dependiendo de la configuración del sistema utilizado) y el tratamiento de ultrasonido se aplica. En una modalidad alternativa, la capa uniforme 18 se reemplaza con el adhesivo de doble cara desechable. En aún otra modalidad alternativa, el adhesivo de doble cara es una parte integral del paquete de gel o del miembro de microproyeccion. Como se ¡lustra en la Figura 1 , la cara trasera del cristal 16 se empalma con un bloque de respaldo grueso 14, el bloque de respaldo 14 está adaptado para absorber el ultrasonido transmitido en el transductor 10 y amortigua la vibración del cristal 16 (por lo tanto reduciendo la longitud de pulso espacial en la transmisión de ultrasonido pulsada). Finalmente, el aislador acústico 13, el cual típicamente comprende un corcho o goma, previene que el ultrasonido pase al alojamiento plástico 12. Como se apreciará por un experto en la técnica, varios transductores y, por lo tanto dispositivos ultrasónicos se pueden utilizar dentro del alcance de la invención para proveer la energía de ultra sonido o ultrasónica para mejorar el flujo de la vacuna. De acuerdo con la invención el dispositivo ultrasónico se puede utilizar con varios miembros de microproyeccion y sistemas para mejorar el flujo del agente. Haciendo referencia ahora a la Figura 2, se muestra una modalidad de un miembro de microproyeccion 30 para el uso con la presente invención. Como se ilustra en la Figura 2, el miembro de microproyeccion 30 incluye un arreglo de microproyeccion 32 que tiene una pluralidad de microproyecciones 34. Las microproyecciones 34 preferiblemente se extienden a substancialmente un ángulo de 90° a partir de la hoja 36, la cual en la modalidad observada incluye las aberturas 38. De acuerdo con la invención, la hoja 36 se puede incorporar dentro del parche de distribución, incluyendo un respaldo 40 para la hoja 36, y puede adicionalmente incluir el adhesivo 16 para adherir el parche a la piel (ver Figura 4). En esta modalidad, las microproyecciones 34 se forman a través de grabado o perforación de una pluralidad de microproyecciones 34 a partir de una hoja de metal delgada 36 y flexionando las microproyecciones 34 fuera del plano de la hoja 36. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección 30 tiene una densidad de microproyección de por lo menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2 más preferiblemente en la escala de al menos aproximadamente 200-2000 microproyecciones/cm2. Preferiblemente, el número de aberturas por área unitaria a través de la cual pasa el agente es de aproximadamente 10 aberturas/cm2 y menos de aproximadamente 2000 aberturas/cm2. Como se indicó, las microproyecciones 34 preferiblemente tienen una longitud de proyección menor de 1000 mieras. En una modalidad, las microproyecciones 34 tienen una longitud de proyección de menos de 500 mieras, más preferiblemente, menos de 250 mieras. Las microproyecciones 34 también preferiblemente tienen un ancho y un grosor de aproximadamente 5 a 50 mieras.
El miembro de microproyeccion 30 se puede fabricar de varios metales, tales como acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel titanio o materiales biocompatibles similares, tales como materiales poliméricos. Preferiblemente, el miembro de microproyeccion 30 se fabrica de titanio. De acuerdo con la invención, el miembro de microproyeccion 30 también puede estar construido de un material no conductivo tal como un polímero. Alternativamente, el miembro de microproyeccion se puede recubrir con un material no conductivo, tal como parileno. Los miembros de microproyeccion que se pueden utilizar con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los miembros descritos en las patentes de E. U. A. Números 6,083,196, 6,050,988 y 6,091 ,975, las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Otros miembros de microproyeccion que se pueden utilizar con la presente invención incluyen miembros formados a través de silicio grabado utilizando técnicas de grabado de chip de silicio o través de plástico por moldeo utilizando micro moldes de grabado, tales como los miembros descritos en la patente de E. U. A. No. 5,879,326, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. De acuerdo con la invención, el agente biológicamente activo (es decir, vacuna) que se va a distribuir puede estar contenida en la formulación de hidrogel dispuesta en el depósito del paquete de gel (discutido en detalle más adelante), contenido en un recubrimiento biocompatible que está dispuesto sobre el miembro de microproyección 30 o contenido tanto en la formulación de hidrogel como en el recubrimiento biocompatible. Haciendo referencia ahora a la Figura 3, se muestra un miembro de microproyeccion 30 que tiene microproyecciones 34 que incluyen un recubrimiento biocompatible 35. De acuerdo con la invención, el recubrimiento 35 puede parcialmente o completamente cubrir cada microproyeccion 34. Por ejemplo, el recubrimiento 35 puede ser un recubrimiento de patrón seco sobre las microproyecciones 34. El recubrimiento 35 también se puede aplicar antes o después de que se formen las microproyecciones 34. De acuerdo con la invención, el recubrimiento 35 se puede aplicar a las microproyecciones 34 a través de una variedad de métodos conocidos. Preferiblemente, el recubrimiento solamente se aplica a aquellas porciones del miembro de microproyeccion 30 o microproyecciones 34 que penetran la piel (por ejemplo las puntas 39). Un método de dicho recubrimiento comprende el recubrimiento por inmersión. El recubrimiento por inmersión se puede describir como un medio para cubrir las microproyecciones a través de la inmersión parcial o total de las microproyecciones 34 en una solución de recubrimiento. A través del uso de una técnica de inmersión parcial, es posible limitar al recubrimiento 35 solamente a las puntas 39 de las microproyecciones 34. Un método de recubrimiento adicional comprende el recubrimiento con rodillo, el cual emplea un mecanismo de recubrimiento por rodillo que similarmente limita el recubrimiento 35 a las puntas 39 de las microproyecciones 34. El método de recubrimiento por rodillo se describe en la solicitud de E. U. A. No. 10/099,604 (publicación número 2002/0132054), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Como se explicó en detalle en la solicitud observada, el método de recubrimiento por rodillo descrito provee un recubrimiento suave que no se desprende fácilmente de las microproyecciones 34 durante la perforación de la piel. La sección transversal suave del miembro de recubrimiento de la punta de la microproyección 35 además se ilustra en la Figura 3A. De acuerdo con la invención, las microproyecciones 34 además incluyen medios adaptados para recibir y/o mejorar el volumen del recubrimiento 35, tales como aperturas (no mostradas), ranuras (no mostradas), irregularidades de la superficie (no mostradas) o modificaciones similares, en donde los medios proveen un área de superficie incrementada en la cual se puede depositar una cantidad mayor de recubrimiento. Otro método de recubrimiento que se puede utilizar dentro del alcance de la presente invención comprende el recubrimiento por aspersión. De acuerdo con la invención, el recubrimiento por aspersión puede abarcar la formación de una suspensión en aerosol de la composición de recubrimiento. En una modalidad, la suspensión de aerosol tiene un tamaño de goticola de aproximadamente 10 a 200 picolitros que se rocía sobre las microproyecciones 10 y después se seca. El recubrimiento de patrón también se puede utilizar para cubrir las microproyecciones 34. El recubrimiento de patrón se puede aplicar utilizando un sistema de suministro para colocar el líquido depositado sobre la superficie de la microproyeccion. La cantidad de líquido depositado está preferiblemente, en la escala de 0.1 a 20 nanolitros/rnicroproyección. Ejemplos de surtidores líquidos con precisión medida se describen en la patente de E. U. A. Números 5,916,524; 5,743,960; 5,741 ,554; y 5,738,728; las cuales se incorporan completamente aquí por referencia. Las formulaciones o soluciones de recubrimiento de microproyeccion también se pueden aplicar utilizando la tecnología de inyección de tinta utilizando surtidores de válvula de solenoide conocidos, medios de motivo de fluido opcionales y medios de colocación que generalmente se controlan a través del uso de un campo eléctrico. Otra tecnología de suministro líquido de la industria de la impresión o tecnología de surtimiento de líquido similar conocidos en la técnica se pueden utilizar para aplicar el recubrimiento de patrón de esta invención. Como se indicó, de acuerdo con una modalidad de la invención, las formulaciones de recubrimiento aplicadas al miembro de microproyeccion 30 para formar recubrimientos sólidos pueden comprender formulaciones acuosas y no acuosas que tienen por lo menos una vacuna. De acuerdo con la invención, la vacuna se puede disolver dentro de un portador biocompatible o suspenderse dentro del portador. La vacuna preferiblemente incluye, sin limitación, virus y bacteria, vacunas basadas en proteína, vacunas basadas en polisacárido, y vacunas basadas en ácido nucleico. Los agentes antigénicos incluyen, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas vacunas de sub-unidad incluyen Bordetella pertussis (vacuna DPT recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificada, recombinante), Corynebacterium diptheriae (purificada, recombinante), Citomegaiovirus (sub-unidad de glicoproteínas), estreptococo del grupo A (sub-unidad de glicoproteína, glico-conjugado de polisacárido de grupo A con toxoide de tétano, proteína M/péptidos enlazados a portadores de la sub-unidad de toxina, proteína M, epítopos específicos de tipo multivalente, proteasa de cisteína, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, Pre-S2, S, proteína de núcleo recombinante), virus de Hepatitis C (recombinante, proteínas de superficie y epítopos expresados), papilomavirus humano (proteína de capsida, proteína L2 y E7 recombinante de TA-GN [de HPV-6], VLP L1 recombinante de MEDI-501 de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-37 [de HPV-16]), Legionella pneumophila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitides (glicoconjugado con toxoide de tétano), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), streptococcus pneumoniae (glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado con OMP meningocóxico B, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CRM197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CR 1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus zoster de varicela (sub-unidad, glicoproteína), y Vibrio cholerae (conjugado de lipopolisacáridos).
Los virus o bacterias completos incluyen, sin limitación, virus debilitados aniquilados, tales como el citomegalovirus, el virus de hepatitis B, el virus de hepatitis C, el papilomavirus humano, el virus de rubéola, y zoster de varicela, bacteria debilitada o aniquilada, tal como bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diptheriae, estreptococo del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniaem, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos. Las vacunas comercialmente disponibles adicionales, que contienen agentes antigénicos, incluyen, sin limitación vacunas contra la gripe, vacunas contra la enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna contra el sarampión, vacuna contra paperas, vacuna contra varicela, vacuna contra viruela, vacuna contra hepatitis, vacuna contra tosferina y vacuna contra difteria. Las vacunas comprenden ácidos nucleicos que incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de estructura de cadena doble y de estructura individual, tales como por ejemplo, ADN de plásmido súper enrollado; ADN de plásmido lineal; cósmidos; cromosomas artificiales bacterianos (BACs); cromosomas artificiales de levadura (YACs); cromosomas artificiales de mamífero; y moléculas de ARN tales como por ejemplo ARNm. El tamaño del ácido nucleico puede ser de hasta miles de kilobases. Además, en ciertas modalidades de la invención, el ácido nucleico puede estar acoplado con un agente proteínico o puede incluir uno o más modificaciones químicas tales como por ejemplo, porciones de fósforotioato. La secuencia de codificación del ácido nucleico comprende la secuencia de un antígeno contra la respuesta inmune que se desea. Además, en el caso de ADN, la secuencias promotora y de poliadenilación también se incorporan en la construcción de la vacuna. El antígeno entonces se puede codificar incluyendo todos los componentes antigénicos de enfermedades infecciosas, patógenos, así como antígenos de cáncer. Los ácidos nucleicos de esta forma encuentran aplicación, por ejemplo, en los campos de las enfermedades infecciosas, cánceres, alergias, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Los adyuvantes que aumentan la respuesta inmune adecuada los cuales, junto con el antígeno de la vacuna, pueden comprender la vacuna que incluye gel de fosfato de aluminio; hidróxido de aluminio; glucán de glucán: ß-glucán; la sub-unidad de toxina B de cólera; CRL1005: polímero de bloque ABA con valores promedio de x=8 e y=205; insulina gama: lineal (no ramificada) ß-?(2->1 ) polifructofuranoxil-a-D-glucosa; el adyuvante Gerbu: N-acetilglucosamina -(ß 1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dioctadecilamonio de dimetilo (DDA), el complejo de sal L-prolina de zinc (Zn-Pro-8); Imiquimod (1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina; ImmTher™ : Dipalmitato de N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGLu-L-Ala-glicerol; Liposomas MTP-PE: CsgH-iosNeOigPNa.SHaO (MTP); Murametida:Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran: ß-glucán; QS-21 ;S-28463:4-amino-a, a-dimet¡l-1 H-imidazo [4,5-c]quinolina-1-etanoI; péptido esclavo: VQGEESNDK»HCI (IL-? ß 163-171 péptido); y treonil-MDP (Termurtide™): N- acetil muramil-Ltreonil-D-isoglutamina, y interleucina 18, IL-2 IL-12, IL- 5, los adyuvantes también incluyen oligonucieotidos de ADN tales, como por ejemplo, CpG conteniendo oligonucieotidos. Además, las secuencias de ácido nucleico que codifican linfocinas inmuno-reguladoras tales como IL-I8, IL-2 IL- 2, IL-15, IL4, IL 10, ¡nterferón gama, y proteínas de señalización reguladoras de kappa B NF que se pueden utilizar. Las vacunas observadas pueden estar en varias formas tales, como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales farmacéuticamente aceptables. Además, se pueden utilizar derivados simples de los agentes activos (tales como éteres, ésteres, amidas, etc.), los cuales son fácilmente hidrolizados al pH del cuerpo, enzimas, etc. De acuerdo con la invención, las formulaciones del recubrimiento preferiblemente incluyen por lo menos un agente de humectación. Como es bien conocido en la técnica, los agentes de humectación generalmente pueden describirse como moléculas anfifílicas. Cuando una solución que contiene el agente de humectación se aplica a un substrato hidrofobico, los grupos hidrofóbicos de la molécula se enlazan al substrato hidrofobico, mientras la porción hidrofílica de la molécula permanece en contacto con el agua. Como resultado, la superficie hidrofóbica del sustrato no está recubierta con los grupos hidrofóbicos del agente de humectación, haciéndolo susceptible a la humectación a través del solvente. Los agentes de humectación incluyen agentes tensioactivos así como polímeros que presentan propiedades anfifílicas. En una modalidad de la invención, las formulaciones de recubrimiento incluyen por lo menos un agente tensioactivo. De acuerdo con la invención, el (los) agente tensioactivo(s) puede ser zwiteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico, o no iónico. Ejemplos de agentes tensioactivos incluyen lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio, (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitán tales como laureato de sorbitán, y alcoholes alcoxilados tales como laureth-4. Los agentes tensioactivos más preferidos incluyen Tween 20, Tween 80, y SDS. Preferiblemente, la concentración del agente tensioactivo está en la escala de aproximadamente 0.001-2% en peso de la formulación de la solución de recubrimiento. En una modalidad más de la invención, las formulaciones de recubrimiento incluyen por lo menos un material polimérico o polímero que tiene propiedades anfifílicas. Ejemplos de polímeros observados incluyen, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropílmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropicelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En una modalidad de la invención, la concentración del polímero que presenta propiedades anfifílicas preferiblemente está en la escala de aproximadamente 0.01-20% en peso, más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 0.03-10% en peso de la formulación de recubrimiento. Aún más de preferencia, la concentración del agente de humectación está en la escala de aproximadamente 0.1-5% en peso de la formulación de recubrimiento. Como se apreciará por uno con experiencia en la técnica, los agentes de humectación observados se pueden utilizar separadamente o en combinaciones. De acuerdo con la invención, las formulaciones de recubrimiento además pueden incluir un polímero hidrofílico. Preferiblemente, el polímero hidrofílico se selecciona del siguiente grupo: poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirolidona), glicol polietilénico y mezclas de los mismos, y polímeros similares. Como es bien conocido en la técnica, los polímeros observados incrementan la viscosidad. La concentración del polímero hidrofílico en la formulación de recubrimiento está preferiblemente en la escala de 0.01-20% en peso, más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 0.03-10% en peso de la formulación de recubrimiento. Aún más de preferencia, la concentración del agente de humectación está en la escala de aproximadamente 0.1-5% en peso de la formulación de recubrimiento. De acuerdo con la invención, las formulaciones de recubrimiento además pueden incluir un portador biocompatible como aquel descrito en la solicitud de E. U. A. Co-pendiente No. 10/127,108, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Ejemplos de portadores biocompatibles incluyen albúmina humana, albúmina humana a través de bioingeniería, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán, ácidos de poliamino, sacarosa, trehalosa, melexitosa, rafinosa y estaquiosa. La concentración del portador biocompatible en la formulación de recubrimiento está preferiblemente en la escala de aproximadamente 2-70% en peso, más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 5-50% en peso de la formulación de recubrimiento. Aún más de preferencia, la concentración del agente de humectación está en la escala de aproximadamente 10-40% en peso de la formulación de recubrimiento. Los recubrimientos de la invención además pueden incluir un vasoconstrictor tal como aquellos descritos en la solicitud de E. U. A. Co-Pendiente Números 10/674,626 y 60/514,433, los cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Como se establece en las solicitudes Co-Pendientes, el vasoconstrictor se utiliza para controlar el sangrado durante y después de la aplicación del miembro de microproyección. Los vasoconstrictores preferidos incluyen, pero no se limitan a amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, seudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de las mismas. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. La concentración del vasoconstrictor, si se utiliza, preferiblemente está en la escala de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 10% en peso del recubrimiento. En aún otra modalidad de la invención, las formulaciones de recubrimiento incluyen por lo menos un "modulador de evidencia de trayectoria", tales como aquellos descritos en la solicitud de E. U. A. Co-Pendiente No. 09/950,436, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Como se establece en la solicitud Co-Pendiente observada, los moduladores de evidencia de trayectoria previenen o disminuyen los procedimientos de curación naturales de la piel por lo tanto previenen el cierre de las trayectorias o micro ranuras formadas en el estrato corneo a través del arreglo del miembro de microproyección. Ejemplos de moduladores de evidencia de trayectoria incluyen, sin limitación, agentes osmóticos (cloruro de sodio), y compuestos zwiteriónicos (por ejemplo, amino ácidos). El término "modulador de evidencia de trayectoria", como se define en la solicitud Co-Pendiente, además incluye agentes antiinflamatorios, tales como sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de acetonida 21 de triamcinolona, clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisolona 21 , sal sódica de succinato de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal sódica de succinato de prednisolona 21 , y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de nitrato (por ejemplo citrato de sodio), sulfato sódico de dextrina, aspirina y EDTA. En otra modalidad de la invención, la formulación de recubrimiento incluye por lo menos un antioxidante, el cual puede ser un secuestrante, tal como citrato de sodio, ácido cítrico, EDTA (ácido etileno de dinitrilo tetraacético), o barredores de radical libre, tales como ácido ascórbico, metionina, ascorbato de sodio, y similares. Los antioxidantes preferidos actualmente incluyen EDTA y metionina. En ciertas modalidades de la invención, la viscosidad de la formulación de recubrimiento se mejora a través de la adición de contraiones de baja volatilidad. En una modalidad, el agente tiene una carga positiva en el pH de la formulación y el contraión mejorador de la viscosidad comprende un ácido que tiene por lo menos dos pKas ácidos. Los ácidos adecuados incluyen ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido succínico, ácido citramático, ácido tartrónico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico, ácido etilenodiaminotetracético, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Otra modalidad preferida está dirigida a una mezcla de contraiones mejoradores de la viscosidad en donde el agente tiene una carga positiva en el pH de la formulación y por lo menos otro contraión es un ácido que tiene por lo menos dos pKas ácidos. El otro contraión es un ácido con uno o más pKas. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromihídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico, ácido carbónico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido levulínico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido tricarbalílico y ácido etilenodiaminotetraacético. Generalmente, en las modalidades observadas de la invención, la cantidad de contraión deberá neutralizar la carga del agente antigénico. En dichas modalidades, el contraión o la mezcla de contraiones está presente en cantidades necesarias para neutralizar la carga presente del agente en el pH de la formulación. El exceso de contraión (como el ácido libre o como una sal) se puede agregar a la formulación con el fin de controlar el pH y para proveer una capacidad reguladora de pH adecuada. En otra modalidad preferida, el agente tiene una carga positiva y el contraión es una mezcla de contraiones mejorada de la viscosidad seleccionados del grupo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido clorhídrico, ácido glicólico, y ácido acético. Preferiblemente los contraiones se agregan a la formulación para lograr una viscosidad en la escala de aproximadamente 20-200 cp. En una modalidad preferida, el contraión para el mejoramiento de la viscosidad es un contraión ácido tal como un ácido débil de baja volatilidad. Los contraiones de ácido débil de baja volatilidad presentan por lo menos un pKa ácido y un punto de fusión mayor de aproximadamente 50° C o un punto de ebullición mayor de aproximadamente 170° C a Patm. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido láctico, ácido mélico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, y ácido fumárico. En otra modalidad preferida el contraión es un ácido fuerte. Los ácidos fuertes se pueden definir como presentadores de por lo menos un pKa más bajo de aproximadamente 2. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido bencensulfónico y ácido metansulfónico. Otra modalidad preferida está dirigida a una mezcla de contraiones en donde por lo menos uno de los contraiones es un ácido fuerte y por lo menos uno de los contraiones es un ácido débil de baja volatilidad. Otra modalidad preferida está dirigida a una mezcla de contraiones en donde por lo menos uno de los contraiones es un ácido fuerte y por lo menos uno de los contraiones es un ácido débil con alta volatilidad. Los contraiones de ácido débil volátiles presentan por lo menos un pKa mayor de aproximadamente 2 y un punto de fusión menor de aproximadamente 50° C o un punto de ebullición menor de aproximadamente 170° C a Patm. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido pentanoico y similares. Preferiblemente, el contraión ácido está presente en cantidades necesarias para neutralizar la carga positiva presente en el agente antigénico en el pH de la formulación. El exceso de contraión (como el ácido libre o como una sal) se puede agregar a la formulación con el fin de controlar el pH y proveer la capacidad reguladora de pH adecuada. En aún otras modalidades de la invención, particularmente en donde el agente antigénico tiene una carga negativa, la formulación de recubrimiento además comprende un contraión básico de baja volatilidad. En una modalidad preferida, la formulación de recubrimiento comprende un contraión de base débil de baja volatilidad. Las bases débiles de baja volatilidad presentan por lo menos un pKa básico y un punto de fusión mayor de aproximadamente 50° C o un punto de ebullición mayor de aproximadamente 170° C a Patm- Ejemplos de dichas bases incluyen monoetanolomina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, metilglucamina, y glucosamina. En otra modalidad, el contraión de baja volatilidad comprende zwiteriones básicos que presentan por lo menos un pKa ácido, y por lo menos dos pKa's básicos, en donde el número de pKa's son mayores que el número de pkA's ácidos. Ejemplos de dichos compuestos incluyen histidina, lisina y arginina. En aún otras modalidades, el contraión de baja volatilidad comprende una base fuerte que presenta por lo menos un pKa mayor de aproximadamente 12. Ejemplos de dichas bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio.
Otras modalidades preferidas comprenden una mezcla de contraiones básicos que comprenden una base fuerte y una base débil con baja volatilidad. Alternativamente, los contraiones adecuados incluyen una base fuerte, y una base débil con alta volatilidad. Las bases de alta volatilidad presentan por lo menos un pKa básico menor de aproximadamente 12 y un punto de fusión menor de aproximadamente 50° C o un punto de ebullición menor de aproximadamente 170° C a Patm. Ejemplos de dichas bases incluyen amoniaco y morfolina. Preferiblemente, el contraión básico está presente en cantidades necesarias para neutralizar la carga negativa presente en el agente antigénico en el pH de la formulación. El exceso de contraión (como la base libre o como la sal) se puede agregar a la formulación con el fin de controlar el pH y de proveer la capacidad reguladora de pH adecuada. De acuerdo con la invención, las formulaciones de recubrimiento también pueden incluir un solvente no acuoso, tal como etanol, cloroformo, éter, glicol propilénico, polietilenglicol, y similares, colorantes, pigmentos, rellenos inertes, mejoradores de la penetración, excipientes y otros componentes convencionales de productos farmacéuticos o dispositivos transdérmicos conocidos en la técnica. Otros aditivos de la formulación conocidos también se pueden agregar a las formulaciones de recubrimiento mientras no afecten adversamente la solubilidad necesaria y las características de viscosidad de la formulación de recubrimiento y la integridad física del recubrimiento seco.
Preferiblemente, las formulaciones de recubrimiento tienen una viscosidad menor de aproximadamente 500 centípoises y mayor de 3 centipoises con el fin de efectivamente cubrir cada microproyección 10. Más preferiblemente, las formulaciones de recubrimiento tienen una viscosidad en la escala de aproximadamente 3-200 centipoises. De acuerdo con la invención, el grosor del recubrimiento deseado depende de la densidad de las microproyecciones por área unitaria de la hoja y la viscosidad y concentración de la composición de recubrimiento así como el método de recubrimiento seleccionado. Preferiblemente, el grosor del recubrimiento es menor de 50 mieras. En una modalidad, el grosor de recubrimiento es menor de 25 mieras, más preferiblemente, menor de 10 mieras según medido a partir de la superficie de microproyección. Aún más de preferencia, el grosor de recubrimiento está en la escala de aproximadamente 1 a 10 mieras. En todas las clases, después de que se ha aplicado el recubrimiento, la formulación de recubrimiento se seca sobre las microproyecciones 10 a través de varios medios. En una modalidad referida de la invención, el miembro recubierto se seca en condiciones de temperatura ambiente. Sin embargo, se pueden utilizar varias temperaturas y niveles de humedad para secar la formulación de recubrimiento sobre las microproyecciones. Adicionalmente, el miembro recubierto se puede calentar, liofilizar, deshidratación o técnicas similares utilizadas para remover el agua del recubrimiento.
Haciendo referencia ahora a las Figuras 5 y 6, para almacenamiento y aplicación (de acuerdo con una modalidad de la invención), el miembro de microproyección 30 preferiblemente se suspende en un anillo retenedor 50 a través de pestañas adhesivas 31 como se describe con detalle en la solicitud de E. U. A. Co-Pendiente No. 09/976,762 (Publicación No. 2002/0091357), la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Después de que la colocación del miembro de microproyección 30 en el anillo retenedor 50, el miembro de microproyección 30 se aplica a la piel del paciente. De preferencia, el miembro de microproyección 30 se aplica a la piel utilizando un aplicador de impacto tal como el que se describe en la solicitud de E. U. A. Co-Pendiente No. 09/976,798, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Haciendo referencia ahora a las Figuras 7 y 8, se muestra un sistema de microproyección adicional que se puede utilizar dentro del alcance de la presente invención. Como se ilustra en las Figuras 7 y 8, el sistema 60 incluye un paquete de gel 62 y un ensamble de microproyección 70, que tiene un miembro de microproyección, tal como el miembro de microproyección 30 mostrado en la Figura 2. De acuerdo con la invención, el paquete de gel 62 incluye un alojamiento o anillo 64 que tiene un depósito centralmente dispuesto o abertura 66 que está adaptada para recibir una cantidad predeterminada de la formulación de hidrogel 68 ahí. Como se ilustra en la Figura 7, el anillo 64 además incluye un miembro de respaldo 65 que está dispuesto en la superficie plana externa del anillo 64. De preferencia, el miembro de respaldo 65 es impermeable a la formulación de hidrogel. En una modalidad preferida, el paquete de gel 60 además incluye un forro de liberación en tiras 69 que se adhiere a la superficie externa del anillo del paquete de gel 64 a través de un adhesivo convencional. Como se describe con mayor detalle más adelante el forro de liberación 69 se remueve antes de la aplicación del paquete de gel 60 al ensamble de microproyección aplicado (o interconectado) 70. Haciendo referencia ahora a la Figura 8, el ensamble de microproyección 70 incluye un anillo de membrana de respaldo 72 y un arreglo de microproyección similar 32. El ensamble de microproyección además incluye un anillo adhesivo de la piel 74. Los detalles adicionales del paquete de gel ilustrado 60 y del ensamble de microproyección 70, así como las modalidades adicionales de los mismos que se pueden utilizar dentro del alcance de la presente invención se establecen en la solicitud Co-Pendiente No. 60/514,387, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Como se indicó anteriormente, en por lo menos una modalidad de la invención, la formulación de hidrogel contiene por lo menos un agente biológicamente activo, preferiblemente una vacuna. En una modalidad alternativa de la invención, la formulación de hidrogel está desprovista de una vacuna y, por lo tanto, es meramente un mecanismo de hidratación. De acuerdo con la invención, cuando la formulación de hidrogel está desprovista de una vacuna, la vacuna está ya sea recubierta en el arreglo de microproyección 32, como se describió anteriormente, o contenida en una película sólida tal como se describe en la publicación PCT No. WO 98/28037, la cual similarmente se incorpora por referencia aquí en su totalidad, o en el lado de la piel del arreglo de microproyección 32 como se describe en la solicitud Co-Pendiente observada No. 60/514,387 o en la superficie superior del arreglo 32. Como se explicó con detalle en la solicitud Co-Pendiente, la película sólida está típicamente hecha a través de la presentación de una formulación líquida que consiste de la vacuna, un material polimérico tal como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), hidroxietilmetilcelulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacr¡lato), poli(n-vinil pirolidona), o plurónicos, un agente plastificador tal como glicerol, glicol propilénico, o polietilenglicol, un agente tensioactivo tal como Tween 20 o Tween 80, y un solvente volátil, tal como agua, isopropanol o etanol. Después de la presentación y la subsiguiente evaporación del solvente, se produce una película sólida. Preferiblemente, las formulaciones de hidrogel de la invención comprenden hidrogeles basados en agua. Los hidrogeles son formulaciones preferidas debido a su alto contenido de agua y biocompatibilidad. Como es bien conocido en la técnica, los hidrogeles son redes poliméricas macromoleculares que se hinchan en el agua. Ejemplos de redes poliméricas adecuadas incluyen, sin limitación, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), pol¡(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirolidona), y plurónicos. Los materiales poliméricos más preferidos son los derivados de celulosa. Estos polímeros se pueden obtener en varios grados presentando diferentes pesos moleculares promedio por lo tanto exhiben diferentes propiedades Teológicas. Preferiblemente, la concentración del material polimérico está en la escala de aproximadamente 0.5-40% en peso de la formulación de hidrogel. Las formulaciones de hidrogel de la invención preferiblemente tienen suficiente actividad de superficie para asegurar que la formulación exhiba las características de humectación adecuadas, las cuales son importantes para establecer el contacto óptimo entre la formulación y el arreglo de microproyección 32 y la piel y, opcionalmente la película sólida. De acuerdo con la invención, las propiedades de humectación adecuadas se logran a través de la incorporación de un agente de humectación en la formulación de hidrogel. Opcionalmente, también se puede encontrar un agente de humectación en la película sólida. De preferencia los agentes de humectación incluyen por lo menos un agente tensioactivo. De acuerdo con la invención, el (los) agente(s) tensioactivo(s) puede ser zwiteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico, o no iónico. Ejemplos de agentes tensioactivos incluyen, lauroanfoacetato de sodio, dodecilsulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitán tal como lauréate de sorbitán y alcoholes alcoxilados tales como Laureth-4. Los agentes tensioactivos más preferidos incluyen Tween 20, Tween 80 y SDS. De preferencia, los agentes de humectación también incluyen materiales poliméricos o polímeros que tienen propiedades anfifílicas. Ejemplos de polímeros observados incluyen, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. Preferiblemente, la concentración del agente tensioactivo está en la escala de aproximadamente 0.001-2% en peso de la formulación de hidrogel. La concentración del polímero que exhibe propiedades anfifílicas está preferiblemente en la escala de aproximadamente 0.5-40% en peso de la formulación de hidrogel. Como se apreciará por un experto en la técnica, los agentes de humectación observados se pueden utilizar separadamente o en combinaciones. De acuerdo con la invención, las formulaciones de hidrogel similarmente pueden incluir por lo menos un modulador de evidencia de trayectoria, o "un agente anti-cicatrización", tales como aquellos descritos en la solicitud de E. U. A. Co-Pendiente No. 09/950,436. Como se manifestó anteriormente, los moduladores de evidencia de trayectoria incluyen, sin limitación, agentes osmóticos (cloruro de sodio), y compuestos zwiteriónicos (por ejemplo, amino ácidos). Los moduladores de evidencia de trayectoria también incluyen agentes anti-inflamatorios tales como sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de acetonida 21 de triamcinolona, clorhidrato de hídrocortamato, sal disódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisolona 21 , sal sódica de succinato de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal sódica de succinato de prednisolona 21 , y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de nitrato (por ejemplo citrato de sodio), sulfato sódico de dextrina, aspirina y EDTA. La formulación de hidrogel además puede incluir por lo menos un vasoconstrictor. Como se manifestó, los vasoconstrictores adecuados incluyen, sin limitación, epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina, xilometazolina, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octrodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilexedrina, seudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina y xilometazolina, y mezclas de los mismos. De acuerdo con la invención, las formulaciones de hidrogel también pueden incluir un solvente no acuoso, tal como etanol, glicol propilénico, glicol polietilénico, y similares, colorantes, pigmentos, rellenos inertes, mejoradores de la penetración, excipientes, y otros componentes convencionales de productos farmacéuticos y dispositivos transdérmicos conocidos en la técnica. Las formulaciones de hidrogel de la invención exhiben una viscosidad adecuada para que la formulación pueda estar contenida en el paquete de gel 60, mantener su integridad durante el procedimiento de aplicación, y es lo suficientemente fluida para que pueda fluir a través de las aberturas del ensamble de microproyección 380 y dentro de las trayectorias de la piel. Para las formulaciones de hidrogel que exhiben propiedades Newtonianas la viscosidad de la formulación de hidrogel está preferiblemente en la escala de aproximadamente 2-30 poises (P), según medido a 25° C. Para formulaciones de hidrogel de dilución por esfuerzo cortante, la viscosidad según medida a 25° C, preferiblemente está en la escala de 1.5-30 P o 0.5 y 10 P, las velocidades de esfuerzo cortante de 667/s y 2667/s, respectivamente. Para las formulaciones de dilatación, la viscosidad, según medida a 25° C está preferiblemente en la escala de aproximadamente 1.5-30 P, a una velocidad de esfuerzo cortante de 667/s. Como se indicó, y por lo menos una modalidad de la invención, la formulación de hidrogel contiene por lo menos una vacuna. Preferiblemente, la vacuna comprende una de las vacunas anteriormente mencionadas.
De acuerdo con la invención, cuando la formulación de hidrogel contiene una de las vacunas anteriormente mencionadas, la vacuna puede estar presente en una concentración en exceso de saturación o por debajo de saturación. La cantidad de una vacuna empleada en el sistema de microproyección será la cantidad necesaria para distribuir una cantidad terapéuticamente efectiva de la vacuna para lograr el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo de la vacuna particular, el sitio de distribución, la severidad de la condición, y el efecto terapéutico deseado. De esta forma, no es práctico definir una escala particular para la cantidad terapéuticamente efectiva de una vacuna incorporada en este método. En una modalidad de la invención, la concentración de la vacuna está en la escala de por lo menos 1-40% en peso de la formulación de hidrogel. Para almacenamiento y aplicación, el ensamble de microproyección preferiblemente se suspende de manera similar en el retenedor 50 mostrado en la Figura 5 y 6. Después de la colocación del ensamble de microproyección 70 en el retenedor 50, el ensamble de microproyección 70 se aplica a la piel del paciente. De preferencia, el ensamble de microproyección 70 similarmente se aplica a la piel utilizando un aplicador de impacto, tal como se describe en la solicitud Co-Pendiente de E. U. A. No. 09/976,798. Después de la aplicación del ensamble de microproyección 70, el forro de liberación 69 se remueve del paquete de gel 60. El paquete de gel 60 después se coloca sobre el ensamble de microproyección 70, mientras la formulación de hidrogel 68 se libera del paquete de gel 60 a través de las aberturas 38 en el arreglo de microproyección 32, pasa a través de las micro ranuras en el estrato corneo formado por las microproyecciones 34, migra hacia abajo hacia las superficies externas de las microproyecciones 34, y a través del estrato corneo para lograr la terapia local o sistémica. Haciendo referencia ahora a la Figura 9, se muestra otra modalidad de un sistema de microproyección 80 que se puede utilizar dentro del alcance de la presente invención. Como se ilustra en la Figura 9, el sistema comprende una unidad integrada que comprende el miembro de microproyección 70, y el paquete de gel 60 descrito anteriormente y mostrado en las Figuras 7 y 8. De acuerdo con una modalidad de la invención, el método para distribuir una vacuna (contenida en la formulación de gel o contenida en un recubrimiento biocompatible en el miembro de microproyección, o ambos) se puede lograr a través de los siguientes pasos: El miembro de microproyección recubierto (por ejemplo, 70) inicialmente se aplica a la piel del paciente a través de un activador en donde las microproyecciones 34 perforan el estrato corneo. El dispositivo ultrasónico después se aplica sobre el miembro de microproyección aplicado. En una modalidad alternativa, después de la aplicación y remoción del miembro de microproyección recubierto, el dispositivo ultrasónico después se coloca sobre la piel del paciente próximo al área pre-tratada. En otra modalidad de la invención, el dispositivo de microproyección 70 se aplica a la piel del paciente, el paquete de gel 60 que tiene una formulación con el hidrogel que contiene la vacuna después se coloca sobre la parte superior del miembro de microproyección aplicado 70, en donde la formulación de hidrogel 68 migra dentro y a través de las micro ranuras en el estrato corneo producido por las microproyecciones 34. El miembro de microproyección 70 y el paquete de gel 60 después se remueven y el dispositivo ultrasónico se coloca en la piel del paciente próximo al área producida. En una modalidad alternativa, el dispositivo ultrasónico que coloca en la parte superior del ensamble del miembro de microproyección aplicado y el empaque de gel 80. En un aspecto adicional de las modalidades del paquete de gel, la vacuna está contenida en la formulación de hidrogel en el paquete de gel 60 y en un recubrimiento biocompatible aplicado al miembro de microproyección 70. De preferencia, cuando se utiliza un arreglo de microproyección recubierto con vacuna para practicar la invención, el tratamiento de ultrasonido se aplica 5 segundos a 30 minutos después de la aplicación inicial a la piel del arreglo de microproyección recubierto con vacuna. Más preferiblemente, el tratamiento de ultrasonido se aplica 30 segundos a 15 minutos después de la aplicación inicial a la piel del arreglo de microproyeccion recubierto con vacuna. De preferencia, cuando se utiliza una vacuna que contiene un depósito de gel para practicar la invención, el tratamiento de ultrasonido se aplica de 5 minutos a 24 horas después de la aplicación inicial a la piel de la vacuna que contiene el depósito de gel. Más preferiblemente, el tratamiento de ultrasonido se aplica de 10 minutos a 4 horas después de la aplicación a la piel de la vacuna que contiene el depósito de gel. De preferencia, cuando la combinación de un arreglo de microproyeccion recubierto con vacuna y una vacuna conteniendo el depósito <.¦ de gel se utilizan para practicar la invención, el tratamiento de ultrasonido se aplica de 5 segundos a 24 horas después de la aplicación inicial a la piel de la combinación de un arreglo de microproyección recubierto con vacuna y una vacuna que contiene el depósito de gel. Más preferiblemente, el tratamiento de ultrasonido se aplica de 30 segundos a 4 horas después de la aplicación inicial a la piel de la combinación de un arreglo de microproyección recubierto con vacuna y una vacuna que contiene un depósito de gel. De preferencia, el dispositivo ultrasónico aplica ondas de sonido que tienen una frecuencia en la escala de aproximadamente 20 kHz a 10 MHz, más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 20 kHz- 1 MHz. De preferencia, las intensidades aplicadas están en la escala de aproximadamente 0.01-100 W/cm2 Más preferiblemente, las intensidades aplicadas están en la escala de aproximadamente 1-20 W/cm2.
Preferiblemente, el tratamiento de ultrasonido se aplica durante una duración en la escala de aproximadamente 5 segundos a una hora. Más preferiblemente, durante una duración en escala de aproximadamente 30 segundos a 10 minutos.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Los experimentos preliminares han demostrado que la tecnología del arreglo de microproyección distribuye ADN dentro de la piel, pero la expresión de gel y las respuestas inmunes para los antígenos codificados se encontró que es muy baja a no detectable. En este ejemplo, se combinó la distribución de la vacuna de ADN transdérmica a través de la tecnología de arreglo de microproyección, utilizando arreglos recubiertos en seco o depósitos de gel, con ultrasonido para ayudar a la distribución de ADN intracelular. Las respuestas inmunes a un vector de expresión que codifica el antígeno de superficie del virus de Hepatitis B (HBsAg), se monitorearon. Se evaluaron nueve grupos de tratamiento: Grupo 1 : Distribución del arreglo de microproyección recubierto con ADN (MA) (2 minutos del tiempo de aplicación) sin ningún aumento de la distribución intracelular. Grupo 2: Distribución del arreglo de microproyección recubierto con ADN (2 minutos del tiempo de aplicación) seguido por ultrasonido después de la remoción del arreglo de microproyeccion. Grupo 3: Distribución del arreglo de microproyeccion recubierto con ADN (1 minuto para tiempo de aplicación) seguido por ultrasonido con un arreglo de microproyeccion permaneciendo en su lugar durante el ultrasonido. Grupo 4: Aplicación del arreglo de microproyeccion no recubierto seguido por ultrasonido con ADN en un depósito de gel después de la remoción del arreglo de microproyeccion. El Depósito de gel se colocó durante 15 minutos antes del ultrasonido. Grupo 4A: Aplicación del arreglo de microproyeccion no recubierto con ADN en el depósito de gel después de la remoción del arreglo de microproyeccion, no ultrasonido. El depósito de gel estuvo en su lugar durante 16 minutos. Grupo 5: Aplicación del arreglo de microproyeccion no recubierto seguido por ultrasonido ADN en el depósito de gel con el arreglo de microproyeccion permaneciendo en su lugar durante el ultrasonido. El depósito de gel estuvo en su lugar durante 15 minutos antes del ultrasonido. Grupo 5A: Aplicación del arreglo de microproyeccion no recubierto con ADN en el depósito de gel con el arreglo de microproyeccion permaneciendo en su lugar, no ultrasonido. El depósito de gel estuvo en su lugar durante 16 minutos. Grupo 6: Aplicación tópica de ADN seguida por ultrasonido 15 minutos después de la aplicación.
Grupo 6A: Aplicación tópica de ADN durante 16 minutos, no ultrasonido.
Materiales y métodos Arreglos de microproyección: MA 1035 (longitud de microproyección 225 µ?t?, 675 microproyecciones/cm2, arreglos de 2 cm2) recubierto con pCMV-S (plásmido de expresión HBsAg- Aldevron, Fargo, N.D.). Recubrimiento del arreglo de microproyección: 60 µg de ADN por arreglo, obtenido a través de la metodología de recubridor por rodillo utilizando una formulación acuosa conteniendo 12 mg/ml de plásmido, 12 mg/ml de sacarosa, y 2 mg/ml de Tween 20. Gel de ADN: Igual a 350 µ?_ de una formulación acuosa que contiene 1.5% de HEC, 3.6 mg/ml de ADN y 2 mg/ml de Tween 20. Aplicación tópica de ADN: 50 µg de ADN en 50 µ? de salina. Condiciones de ultrasonido: 1 MHz; 1W/cm2; 1 minuto, distribuido a través del transductor descrito en la Figura 1. La distribución de ADN a la piel de conejillos de indias sin pelos (HGP): El arreglo de microproyección se aplicó a HGP vivo durante un minuto y se marcó el sitio de aplicación. La distribución de ADN a través del arreglo de microproyección / ADN se aumentó como se indica en el cuadro de tratamiento. El ultrasonido se hizo inmediatamente después de la distribución de ADN a través del arreglo de microproyección, mientras todos los animales permanecieron bajo anestesia. Las respuestas inmunes humorales dos semanas después de una aplicación impulsora en la semana 4 se midieron utilizando el kit de diagnóstico ABBOTT AUSAB EIA y el panel de cuantificación. Las concentraciones del anticuerpo mayores que el nivel protector de 10 mlU/ml se marcaron como "positivas" en el cuadro 1. Las respuestas celulares se determinaron utilizando un ensayo sustituto para predecir la actividad CTL: las células de bazo se cosecharon en el momento de la obtención del suero para la determinación de la concentración del anticuerpo y el número de células CD8 productoras de interferón gama- después del despliegue de las células positivas CD4 a través de Dynabeads recubiertas con anti-CD4 (Dynal, NY) se determinaron a través del ensayo ELISPOT después de una re-estimulación in vitro de 5 días con la proteína HBsAg (Aldevron). Se hizo una puntuación de respuestas "positiva" cuando (i) el número promedio de células en las cavidades reestimuladas con HBsAg fueron significativamente (P<0.05, prueba t de student) que en las cavidades re-estimuladas con ovalbúmina (Ova), un antígeno irrelevante (ii) el número neto de células formadoras de manchas (SFCs) (SFCs en cavidades estimuladas con HBsAg menos el número de SFCs en cavidades estimuladas con Ova) es 5 o mayor y (iii) la proporción del número promedio de SFCs en cavidades HBsAg al número promedio de SFCs en cavidades Ova es mayor que 2.0.
CUADRO 1 Cuadro de tratamiento y respuestas inmunes
Este ejemplo demuestra que el ultrasonido puede aumentar la respuesta de ADN intracelular después de la distribución a la piel a través del arreglo de microproyección o depósito de gel a través del arreglo de microproyección que generó pasajes y puede dar como resultado la inducción de las respuestas inmunes y humoral celular al antígeno codificado por la construcción de vacuna de ADN distribuida.
EJEMPLO 2
La tecnología de macroflujo ha demostrado que es adecuada para la distribución de vacunas de polipéptido de la piel y para inducir respuestas inmunes similares a o mayores que la distribución convencional a través de una aguja y jeringa al músculo. Cuando las vacunas de proteína se distribuyen extracelularmente, se obtienen las respuestas humorales, según la presentación del antígeno ocurre a través de la trayectoria MHC/HLA de clase II. Solamente cuando las proteínas de vacuna se distribuyen en citosol (o cuando el antígeno se produce intracelularmente, según las vacunas de replicación o vacunas de ADN), además se logra la respuesta inmune celular. En este ejemplo, se combinó la distribución transdérmica de vacuna de polipéptido a través de la tecnología de arreglos de microproyección, utilizando arreglos recubiertos secos o depósitos de gel, con ultrasonido para ayudar a la distribución intracelular. Las respuestas inmunes a la proteína del antígeno de superficie del virus de Hepatitis B (HBsAg) se monitorearon. Se evaluaron nueve grupos de tratamiento: Grupo 1 : Distribución de arreglo de microproyección recubierto con proteína HBsAg (MA) (tiempo de aplicación 5 minutos) sin ningún aumento de distribución intracelular. Grupo 2: Distribución de arreglo de microproyección recubierto con proteína HBsAg (tiempo de aplicación 5 minutos) seguido por ultrasonido después de la remoción del arreglo de microproyección. Grupo 3: Distribución de arreglo de microproyección recubierto con proteína HBsAg (tiempo de aplicación 5 minutos) seguido por ultrasonido con el arreglo de microproyección permaneciendo en su lugar durante el ultrasonido.
Grupo 4: Arreglo de microproyección o seguido por ultrasonido con proteína HBsAg en el depósito de gel después de la remoción del arreglo de microproyección. El depósito de gel estuvo en su lugar durante 15 minutos antes del ultrasonido. Grupo 4A: Aplicación de la regla de microproyección no recubierto con proteína HBsAg en el depósito de gel después de la remoción del arreglo de microproyección, no ultrasonido. El depósito de gel se mantuvo en su lugar durante 20 minutos. Grupo 5: Aplicación del arreglo de microproyección o recubierto después seguido por ultrasonido con proteína HBsAg en el depósito de gel con el arreglo de microproyección permaneciendo en su lugar durante el ultrasonido. El depósito de gel estuvo en su lugar durante 15 minutos antes del ultrasonido. Grupo 5A: Aplicación del arreglo de microproyección o recubierto con proteína HBsAg en el depósito de gel con el arreglo de microproyección permaneciendo en su lugar, no ultrasonido. El depósito de gel estuvo en su lugar durante 20 minutos. Grupo 6: Aplicación tópica de proteína HBsAg seguida por ultrasonido 5 minutos después de la aplicación. Grupo 6A: Aplicación tópica de proteína HBsAg durante 20 minutos, no ultrasonido.
Materiales y métodos Arreglos de microproyección: MA 1035 (longitud de la microproyección 225 µ?t?, 675 microproyecciones/cm2 arreglo 2cm2) recubierto con proteína HBsAg (Aldevron, Fargo, N.D.). Recubrimiento del arreglo de microproyección: 30 µg de proteína HBsAg por arreglo, obtenida a través de la metodología de recubrimiento de rodillo utilizando una formulación acuosa conteniendo 20mg/ml de proteína HBsAg, 20 mg/ml de sacarosa, 2 mg/ml de HEC, y 2 mg/ml de Tween 20. Gel de proteína HBsAg: 350 µ? de una formulación acuosa conteniendo 1.5 % de HEC, 20mg/ml de proteína HBsAg, y 2 mg/ml de Tween 20. Aplicación tópica de proteína HBsAg: 50 µg de proteína HBsAg ¦ en 50 µ? de salina. Condiciones de ultrasonido: 1 MHz; 1 W/cm2; 1 minuto, distribuido por el transductor descrito en la Figura 1. La distribución de la proteína HBsAg a la piel de conejillos de indias sin pelo (HGP): Los arreglos de microproyección se aplicaron a HGP vivos durante 5 minutos y se marcó el sitio de aplicación. La distribución de la proteína HBsAg a través del arreglo de microproyección /gel de proteína HBsAg se aumentó como se indica en el cuadro de tratamiento. El ultrasonido se hizo inmediatamente después de la distribución de la proteína HBsAg a través del arreglo de microproyección, mientras los animales permanecían bajo anestesia. Las respuestas inmunes humorales dos semanas después de una aplicación propulsora en la semana cuatro se midieron utilizando el kit de diagnóstico ABBOTT AUSAB EIA y el panel de cuantificación. Las concentraciones del anticuerpo mayores que el nivel protector de 10mlU/m! se marcaron "positivo" en el cuadro 2. Las respuestas celulares se determinaron utilizando un ensayo substituto para predecir la actividad CTL: las células de vaso se cosecharon en el momento de la obtención del suero para la determinación de la concentración del anticuerpo y el número de células CD8 productoras de interferón gama, después del despliegue de las células positivas CD4 a través de Dynabeads recubiertas con anti-CD4 (Dynal, NY), se determinaron a través del ensayo ELISPOT después de una re-estimulación in vitro de 5 días con la con la proteína HBsAg. Se tomó la puntuación de la respuesta "positiva" cuando (i) el número promedio de células en las cavidades re-estimuladas con HBsAg fueron significativamente (P<0.05, prueba t de student) mayores que en las cavidades re-estimuladas con ovalbúmina (Ova), un antígeno irrelevante (ii) número neto de células formadoras de manchas (SFCs) (SFCs en cavidades estimuladas con HBsAg menos el número de SFCs en cavidades estimuladas con Ova) es 5 o más, y (iii) la proporción del número promedio de SFCs en cavidades HBsAg con el número promedio de SFCs en cavidades Ova es mayor que 2.0.
CUADRO 2 Cuadro de tratamiento y respuestas inmunes
Este ejemplo demuestra que el ultrasonido puede aumentar la respuesta de la vacuna de polipéptido intracelular después de la distribución a la piel a través del arreglo de microproyeccion recubierto o el depósito de gel a través del arreglo de microproyeccion que generó pasajes y puede dar como resultado la inducción de respuestas inmunes humorales y celulares a la vacuna de polipéptido. A partir de la descripción y ejemplos anteriormente mencionados un experto en la técnica puede fácilmente constatar que la presente invención, entre otras cosas, provee medios efectivos y eficientes para la distribución transdérmica de una vacuna a un paciente. Sin apartarse del espíritu de alcance de esta invención, un experto en la técnica puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones. Es decir, estos cambios y modificaciones son apropiados, equitativos y pretenden estar dentro de la escala completa de equivalencia de las reivindicaciones siguientes.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un sistema de distribución para distribuir un agente inmunológicamente activo a un sujeto, que comprende: un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones de perforación del estrato corneo; una formulación que tiene dicho agente inmunológicamente activo; y un dispositivo ultrasónico adaptado para aplicar energía ultrasónica a dicho sujeto. 2.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho miembro de proyección tiene una densidad de microproyección de por lo menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2. 3.- El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho miembro de microproyección tiene una densidad de microproyección en la escala de al menos aproximadamente 200-2000 microproyecciones/cm2. 4. - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dichas microproyecciones están adaptadas para perforar a través del estrato corneo a una profundidad de menos de aproximadamente 500 micrómetros. 5. - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación comprende un recubrimiento dispuesto en por lo menos una de dichas microproyecciones. 6. - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho agente inmunológicamente activo comprende una vacuna basada en proteína. 7. - El sistema de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicha aplicación de dicha energía ultrasónica a dicho sujeto provee la distribución intracelular in vivo de dicha vacuna basada en proteína, mientras dicha distribución de dicha vacuna basada en proteína dentro de las células presentadoras de la piel conducen a la carga celular de ¦ dicha vacuna basada en proteínas sobre las moléculas de presentación MHC/HLA de clase I además de las moléculas de presentación MHC/HLA de clase II. 8. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la respuesta celular y humoral se produce en dicho sujeto. 9. - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho agente inmunológicamente activo comprende una vacuna de ADN. 10.- El sistema de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha aplicación de energía ultrasónica a dicho sujeto provee la distribución intracelular in vivo de dicha vacuna de ADN mientras dicha distribución de la vacuna de ADN conduce a la expresión celular de la proteína y la carga de dicha proteína sobre las moléculas de presentación MHC/HLA de clase I además de las moléculas de presentación MHC/HLA de clase II. 11. - El sistema de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque se produce una respuesta celular y humoral en dicho sujeto. 12. - El sistema de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicha respuesta producida en dicho sujeto es exclusivamente una respuesta celular. 13 - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , ¦ caracterizado además porque dicho agente inmunológicamente activo comprende un agente seleccionado del grupo que consiste de proteínas, conjugados de polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, vacunas de sub- unidad, Bordetella pertussis (vacuna DPT recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificada, recombinante), Corynebacterium diptheriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (sub-unidad de giicoproteínas), estreptococo del grupo A (sub-unidad de glicoproteína, glico-conjugado de polisacárido de grupo A con toxoide de tétano, proteína M/péptidos enlazados a portadores de la sub-unidad de toxina, proteína M, epítopos específicos de tipo multivalente, proteasa de cisteína, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, Pre-S2,S, proteína de núcleo recombinante), virus de Hepatitis C (recombinante, proteínas de superficie y epítopos expresados), papilomavirus humano (proteína de capsida, proteína L2 y E7 recombinante de TA-GN [de HPV-6], VLP L1 recombinante de MEDI-501 de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-37 [de HPV-16]), Legionella pneumophila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitides (glicoconjugado con toxoide de tétano), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), streptococcus pneumoniae (glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado con OMP meningocóxico B, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CR 197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C,19F, 23F] conjugado con CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus zoster de varicela (sub-unidad, glicoproteínas), Vibrio cholerae (conjugado de lipopolisacárido), virus completo, bacteria, virus debilitado o aniquilado, citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus del papiloma humano, virus contra rubéola, varicela zoster, bacteria debilitada o aniquilada, bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium difteria, estreptococos del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus neumoniae, treponema pallidum, vibrio cholerae, vacunas contra la gripe, vacuna contra la enfermedad de Lyme, vacuna contra rabia, vacuna contra sarampión, vacuna contra paperas, vacuna contra varicela, vacuna contra viruela, vacuna contra hepatitis, vacuna contra tosferina, vacuna contra difteria, ácidos nucleico, ácidos nucleicos de estructura de cadena individual y de estructura de cadena doble, ADN de plásmido súper enrollado, ADN de plásmido lineal, cósmidos, cromosomas artificiales bacterianos (BACs), cromosomas artificiales de levadura (YACs), cromosomas artificiales de mamífero, y moléculas de ARN. 14. - El sistema de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicha formulación incluye un adyuvante inmunológicamente potenciador. 15. - El sistema de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho adyuvante se selecciona del grupo que consiste de gel de fosfato de aluminio; hidróxido de aluminio; glucán algal; ß- glucán; la sub-unidad de toxina B de cólera; CRL1005, polímero de bloque ABA con valores promedio de x=8 e y=205; insulina gama, ß-?(2->1 ) polifructofuranoxil-a-D-glucosa lineal (no ramificada); el adyuvante Gerbu, N-* acetilglucosamina-(b 1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dioctadecilamonio de dimetilo (DDA), el complejo de sal L-prolina de zinc (Zn-Pro-8), Imiquimod (1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo [4,5-c] quinolin-4- amina; ImmTher™ , dipalmitato de N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala- D-isoGLu-L-Ala-glicerol; liposomas MTP-PE, CsgHiosNeOigP a-SHaO (MTP), Murametida, Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3, Pleuran: b-glucán; QS-21 ; S-28463, 4-amino-a,a-dimetil-1 H-¡midazo [4,5-c]quinolin-1-etanol, péptido esclavo, VQGEESNDK.HCI (péptido IL-1 b 163-171 ), treonil-MDP (Termurtide™), muramil-L-treonil-D-isoglutamina de N-acetilo, y interleucina 18, IL-2 IL-12, IL- 15, oligonucleótidos de ADN, CpG conteniendo oligonucleótidos, interferón gama, proteínas de señalización reguladoras de kappa B NF, proteínas de choque por calor (HSPs), GTP-GDP, Loxoribine, MPL®, Murapaimitina, y Theramida ™. 16.- El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha formulación incluye un agente tensioactivo. 17.- El sistema de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos, tales como Tween 20 y Tween 80, derivados de sorbitán, laureato de sorbitán, alcoholes alcoxilados, y " laureth-4. 18. - El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha formulación incluye un polímero anfifílico. 19. - El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho polímero anfifílico se selecciona del grupo que consiste de derivados de celulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HE C), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. 20.- El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha formulación incluye un polímero hidrofílico. 21.- El sistema de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de poli(alcohol vindico), poli(óxido de etiieno), poli(2- hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirolidona), glicol polietilénico y mezclas de los mismos. 22.- El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha formulación incluye un portador biocompatible. 23. - El sistema de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho polímero biocompatible se selecciona del grupo que consiste de albúmina humana, albúmina humana por bioingeniería, • ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán, ácidos de poliamino, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. 24. - El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha formulación incluye un vasoconstrictor. 25.- El sistema de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho vasoconstrictor se selecciona del grupo que consiste de epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazoiina, xilometazolina, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazoiina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, seudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, y xilometazolina. 26. - El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha formulación incluye un modulador de evidencia de trayectoria. 27. - El sistema de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque dicho modulador de evidencia de trayectoria se selecciona del grupo que consiste de agentes osmóticos, cloruro de sodio, compuestos zwiteriónicos, amino ácidos, agentes anti-inflamatorios, sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de acetonida 21 de triamcinolona, clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisolona 21 , sal sódica de succinato de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal sódica de succinato de prednisolona 21 , y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de nitrato (por ejemplo citrato de sodio), sulfato sódico de dextrina, aspirina y EDTA. 28.- El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha formulación incluye un antioxidante. 29. - El sistema de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque dicho antioxidante se selecciona del grupo que consiste de citrato de sodio, ácido cítrico, ácido etileno-dinitrilo-tetraacético (EDTA), ácido ascórbico, metionina, y ascorbato de sodio. 30. - El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha formulación además incluye un contraión de baja volatilidad. 31. - El sistema de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicho contraión de baja volatilidad se selecciona del grupo que consiste de ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido itacónico, meglutol, ácido mesacónico, ácido succínico, ácido citramálico, ácido tartrónico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico, ácido etilenodiaminotetraacético, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, y mezclas de los mismos. 32. - El sistema de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicho contraión de baja volatilidad se selecciona ? del grupo que consiste de monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, metilglucamina, glucosamina, histidina, lisina, arginina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, amoniaco y morfolina, y mezclas de los mismos. 33.- El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho recubrimiento tiene una viscosidad menor de aproximadamente 500 centipoises y mayor de 3 centipoises. 34. - El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho recubrimiento tiene un grosor menor de aproximadamente 25 mieras. 35. - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación comprende un hidrogel. 36. - El sistema de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho hidrogel comprende una red polimérica macromolecular. 37.- El sistema de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque dicha red polimérica macromolecular se selecciona del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), pol¡(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirolidona), y plurónicos. 38.- El sistema de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha formulación incluye un agente tensioactivo. 39.- El sistema de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque el agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitán, tales como laureato de sorbitán, y alcoholes alcoxilados tales como laureth-4. 40.- El sistema de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha formulación incluye un polímero anfifílico. 41.- El sistema de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque dicho polímero anfifílico se selecciona del grupo que consiste de derivados de celulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HE C), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), y plurónicos. 42.- El sistema de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque incluye un modulador de evidencia de trayectoria. 43. - El sistema de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque dicho modulador de evidencia de trayectoria se selecciona del grupo que consiste de agentes osmóticos, cloruro de sodio, * compuestos zwiteriónicos, amino ácidos, agentes anti-inflamatorios, sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de triamcinolona acetonida 21 de, clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisolona 21 , sal sódica de succinato de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal sódica de succinato de prednisolona 21 , y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de nitrato (por ejemplo citrato de sodio), sulfato sódico de dextrina, aspirina y EDTA. 44. - El sistema de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha formulación incluye un vasoconstrictor. . 45.- El sistema de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque dicho vasoconstrictor se selecciona del grupo que consiste de epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, ¡ndanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina, xilometazolina, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, omipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, seudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, y xilometazolina. 46.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho dispositivo ultrasónico se adhiere a dicho miembro de microproyección. 47.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , • caracterizado además porque dicho dispositivo ultrasónico además incluye una capa uniforme para facilitar la transmisión de dicha energía ultrasónica. 48. - El sistema de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicho dispositivo ultrasónico además incluye una capa adhesiva de doble cara. 49. - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho dispositivo ultrasónico genera ondas de sonido que tienen una frecuencia de por lo menos alrededor de 20 kHz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52406203P | 2003-11-21 | 2003-11-21 | |
PCT/US2004/035015 WO2005051455A2 (en) | 2003-11-21 | 2004-10-21 | Ultrasound assisted transdermal vaccine delivery method and system |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA06005677A true MXPA06005677A (es) | 2006-12-14 |
Family
ID=34632860
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA06005677A MXPA06005677A (es) | 2003-11-21 | 2004-10-21 | Metodo y sistema de suministro transdermico de vacuna asistido por ultrasonido. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050112135A1 (es) |
EP (1) | EP1686904A4 (es) |
JP (1) | JP2007518468A (es) |
KR (1) | KR20070011252A (es) |
CN (1) | CN1905842A (es) |
AR (1) | AR046823A1 (es) |
AU (1) | AU2004292953A1 (es) |
BR (1) | BRPI0416822A (es) |
CA (1) | CA2546723A1 (es) |
MX (1) | MXPA06005677A (es) |
TW (1) | TW200526287A (es) |
WO (1) | WO2005051455A2 (es) |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003251831B2 (en) | 2002-07-19 | 2009-06-11 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and microneedle delivery apparatus |
US8961477B2 (en) | 2003-08-25 | 2015-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
JP2008516635A (ja) * | 2004-10-19 | 2008-05-22 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンティッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ, ナショナル イ | 超音波媒介細胞崩壊から細胞を保護するための方法および組成物 |
AU2005306426B2 (en) | 2004-11-18 | 2011-04-28 | 3M Innovative Properties Company | Masking method for coating a microneedle array |
US8057842B2 (en) | 2004-11-18 | 2011-11-15 | 3M Innovative Properties Company | Method of contact coating a microneedle array |
WO2006055802A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle array applicator and retainer |
JP5015787B2 (ja) | 2004-11-18 | 2012-08-29 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | マイクロニードルアレイの接触コーティング法 |
WO2006062974A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Method of molding a microneedle |
WO2006108185A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-12 | 3M Innovative Properties Company | System and method for tool feedback sensing |
WO2007002523A2 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | 3M Innovative Properties Company | Collapsible patch with microneedle array |
AU2006261898B2 (en) | 2005-06-27 | 2011-11-03 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle array applicator device |
EP1896115B2 (en) | 2005-06-27 | 2020-01-22 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle cartridge assembly |
US8784336B2 (en) | 2005-08-24 | 2014-07-22 | C. R. Bard, Inc. | Stylet apparatuses and methods of manufacture |
WO2007061781A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | 3M Innovative Properties Company | Coatable compositions, coatings derived therefrom and microarrays having such coatings |
US7943352B2 (en) * | 2006-03-29 | 2011-05-17 | Bacoustics, Llc | Apparatus and methods for vaccine development using ultrasound technology |
WO2007124411A1 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | 3M Innovative Properties Company | Device for applying a microneedle array |
US20070276318A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Mit, Llp | Iontosonic-microneedle applicator apparatus and methods |
DE102006028987A1 (de) * | 2006-06-24 | 2007-12-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Ultraschallverstärktes transdermales therapeutisches System |
US7794407B2 (en) | 2006-10-23 | 2010-09-14 | Bard Access Systems, Inc. | Method of locating the tip of a central venous catheter |
US8388546B2 (en) | 2006-10-23 | 2013-03-05 | Bard Access Systems, Inc. | Method of locating the tip of a central venous catheter |
US20150174388A1 (en) | 2007-05-07 | 2015-06-25 | Guided Therapy Systems, Llc | Methods and Systems for Ultrasound Assisted Delivery of a Medicant to Tissue |
WO2009009064A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Orison Corporation | Ultrasound coupling material |
EP2205169B1 (en) * | 2007-09-28 | 2016-11-16 | The Queen's University of Belfast | Delivery device and method |
US9649048B2 (en) | 2007-11-26 | 2017-05-16 | C. R. Bard, Inc. | Systems and methods for breaching a sterile field for intravascular placement of a catheter |
US10524691B2 (en) | 2007-11-26 | 2020-01-07 | C. R. Bard, Inc. | Needle assembly including an aligned magnetic element |
US10751509B2 (en) | 2007-11-26 | 2020-08-25 | C. R. Bard, Inc. | Iconic representations for guidance of an indwelling medical device |
US9456766B2 (en) | 2007-11-26 | 2016-10-04 | C. R. Bard, Inc. | Apparatus for use with needle insertion guidance system |
US8781555B2 (en) | 2007-11-26 | 2014-07-15 | C. R. Bard, Inc. | System for placement of a catheter including a signal-generating stylet |
JP5452500B2 (ja) | 2007-11-26 | 2014-03-26 | シー・アール・バード・インコーポレーテッド | カテーテルの血管内留置のための統合システム |
US10449330B2 (en) | 2007-11-26 | 2019-10-22 | C. R. Bard, Inc. | Magnetic element-equipped needle assemblies |
US8849382B2 (en) | 2007-11-26 | 2014-09-30 | C. R. Bard, Inc. | Apparatus and display methods relating to intravascular placement of a catheter |
US9521961B2 (en) | 2007-11-26 | 2016-12-20 | C. R. Bard, Inc. | Systems and methods for guiding a medical instrument |
US8478382B2 (en) | 2008-02-11 | 2013-07-02 | C. R. Bard, Inc. | Systems and methods for positioning a catheter |
US9901714B2 (en) | 2008-08-22 | 2018-02-27 | C. R. Bard, Inc. | Catheter assembly including ECG sensor and magnetic assemblies |
US8437833B2 (en) | 2008-10-07 | 2013-05-07 | Bard Access Systems, Inc. | Percutaneous magnetic gastrostomy |
JP5795576B2 (ja) | 2009-06-12 | 2015-10-14 | バード・アクセス・システムズ,インコーポレーテッド | 心電図(ecg)信号を使用して心臓内またはその近くに血管内デバイスを位置決めするコンピュータベースの医療機器の作動方法 |
US9532724B2 (en) | 2009-06-12 | 2017-01-03 | Bard Access Systems, Inc. | Apparatus and method for catheter navigation using endovascular energy mapping |
WO2011019760A2 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Romedex International Srl | Devices and methods for endovascular electrography |
EP2517622A3 (en) | 2009-09-29 | 2013-04-24 | C. R. Bard, Inc. | Stylets for use with apparatus for intravascular placement of a catheter |
WO2011044421A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | C. R. Bard, Inc. | Spacers for use with an ultrasound probe |
BR112012019354B1 (pt) | 2010-02-02 | 2021-09-08 | C.R.Bard, Inc | Método para localização de um dispositivo médico implantável |
MX336139B (es) | 2010-04-28 | 2016-01-08 | Kimberly Clark Co | Dispositivos medicos para la entrega de arn de interferencia corta. |
EP2563453B1 (en) | 2010-04-28 | 2017-02-08 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Nanopatterned medical device with enhanced cellular interaction and method for its forming |
RU2585159C2 (ru) | 2010-04-28 | 2016-05-27 | Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. | Устройство доставки лекарственного средства, применяемого при ревматоидном артрите |
CA2796965C (en) | 2010-04-28 | 2019-04-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for increasing permeability of an epithelial barrier |
CA2800813C (en) | 2010-05-28 | 2019-10-29 | C.R. Bard, Inc. | Apparatus for use with needle insertion guidance system |
AU2011289513B2 (en) | 2010-08-09 | 2014-05-29 | C.R. Bard, Inc. | Support and cover structures for an ultrasound probe head |
WO2012024577A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | C.R. Bard, Inc. | Reconfirmation of ecg-assisted catheter tip placement |
WO2012058461A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | C.R.Bard, Inc. | Bioimpedance-assisted placement of a medical device |
US20140037694A1 (en) * | 2011-02-25 | 2014-02-06 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adjuvant for transdermal or transmucosal administration and pharmaceutical preparation containing same |
WO2012145739A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Trustees Of Tufts College | Compositions and methods for stabilization of active agents |
CN102210646B (zh) * | 2011-06-07 | 2013-07-31 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种人用狂犬病疫苗凝胶剂及其制备方法 |
CN105662402B (zh) | 2011-07-06 | 2019-06-18 | C·R·巴德股份有限公司 | 用于***引导***的针长度确定和校准 |
USD724745S1 (en) | 2011-08-09 | 2015-03-17 | C. R. Bard, Inc. | Cap for an ultrasound probe |
USD699359S1 (en) | 2011-08-09 | 2014-02-11 | C. R. Bard, Inc. | Ultrasound probe head |
CN104039382B (zh) * | 2011-10-27 | 2018-01-12 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 高粘度生物活性剂的经皮递送 |
US20170246439A9 (en) | 2011-10-27 | 2017-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Increased Bioavailability of Transdermally Delivered Agents |
US9211107B2 (en) | 2011-11-07 | 2015-12-15 | C. R. Bard, Inc. | Ruggedized ultrasound hydrogel insert |
CA2857501C (en) * | 2011-11-30 | 2020-06-23 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same |
WO2013187392A1 (ja) * | 2012-06-12 | 2013-12-19 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードル・シート |
CN104837413B (zh) | 2012-06-15 | 2018-09-11 | C·R·巴德股份有限公司 | 检测超声探测器上可移除帽的装置及方法 |
US11510983B2 (en) * | 2013-03-15 | 2022-11-29 | The General Hospital Corporation | Method and apparatus for boosting vaccine efficacy |
US9849272B2 (en) | 2013-06-18 | 2017-12-26 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Applicator |
KR101782752B1 (ko) | 2013-06-19 | 2017-09-27 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 어플리케이터 |
JP6114401B2 (ja) | 2013-10-31 | 2017-04-12 | 久光製薬株式会社 | アジュバント組成物、これを含むアジュバント製剤、及びキット |
ES2811323T3 (es) | 2014-02-06 | 2021-03-11 | Bard Inc C R | Sistemas para el guiado y la colocación de un dispositivo intravascular |
WO2016074040A2 (en) * | 2014-11-12 | 2016-05-19 | Mupharma Pty Ltd | Non-invasive agent applicator |
KR102172135B1 (ko) | 2014-12-05 | 2020-10-30 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 마이크로니들 디바이스 시스템 |
US10973584B2 (en) | 2015-01-19 | 2021-04-13 | Bard Access Systems, Inc. | Device and method for vascular access |
EP3265168A1 (en) * | 2015-03-03 | 2018-01-10 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | Methods and systems for ultrasound assisted delivery of a medicant to tissue |
IL307981A (en) | 2015-04-29 | 2023-12-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | Cancer treatment methods |
WO2016210325A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | C.R. Bard, Inc. | Connector interface for ecg-based catheter positioning system |
WO2017021546A1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Curevac Ag | Epidermal mrna vaccine |
US11000207B2 (en) | 2016-01-29 | 2021-05-11 | C. R. Bard, Inc. | Multiple coil system for tracking a medical device |
ES2755815T3 (es) | 2016-09-13 | 2020-04-23 | Allergan Inc | Composiciones de toxina de Clostridium no proteicas estabilizadas |
EP3532093A1 (en) | 2016-09-19 | 2019-09-04 | Vaxess Technologies, Inc. | Vaccine formulations with increased stability |
JP7481115B2 (ja) | 2017-01-05 | 2024-05-10 | ラジウス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Rad1901-2hclの多形性形態 |
SG11202013177WA (en) | 2018-07-04 | 2021-01-28 | Radius Pharmaceuticals Inc | Polymorphic forms of rad 1901-2hcl |
EP3852622A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-07-28 | Bard Access Systems, Inc. | Safety-equipped connection systems and methods thereof for establishing electrical connections |
CN115156018B (zh) * | 2022-08-02 | 2024-05-03 | 广东云声科技有限公司 | 3d打印制备的个性化多功能超声阵列装置及制备方法 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3136314A (en) * | 1960-08-01 | 1964-06-09 | Kravitz Harvey | Vaccinating devices |
US3964482A (en) * | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
BE795384A (fr) * | 1972-02-14 | 1973-08-13 | Ici Ltd | Pansements |
OA05448A (fr) * | 1975-10-16 | 1981-03-31 | Manufrance Manufacture Francai | Dispositif vaccinateur multipénétrant. |
FR2474856A1 (fr) * | 1980-01-31 | 1981-08-07 | Merieux Inst | Dispositif scarificateur |
EP0429842B1 (en) * | 1989-10-27 | 1996-08-28 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Device for the transdermal administration of protein or peptide drug |
US5487726A (en) * | 1994-06-16 | 1996-01-30 | Ryder International Corporation | Vaccine applicator system |
AU5740496A (en) * | 1995-05-22 | 1996-12-11 | General Hospital Corporation, The | Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin |
AU3399197A (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-07 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling |
WO1998000194A2 (en) * | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Sontra Medical, L.P. | Ultrasound enhancement of transdermal transport |
DK0921840T3 (da) * | 1996-07-03 | 2003-09-22 | Altea Therapeutics Corp | Multipel mekanisk mikroperforering af hud eller slimhinde |
US5743960A (en) * | 1996-07-26 | 1998-04-28 | Bio-Dot, Inc. | Precision metered solenoid valve dispenser |
US5916524A (en) * | 1997-07-23 | 1999-06-29 | Bio-Dot, Inc. | Dispensing apparatus having improved dynamic range |
US5741554A (en) * | 1996-07-26 | 1998-04-21 | Bio Dot, Inc. | Method of dispensing a liquid reagent |
US5738728A (en) * | 1996-07-26 | 1998-04-14 | Bio Dot, Inc. | Precision metered aerosol dispensing apparatus |
ATE302041T1 (de) * | 1997-12-11 | 2005-09-15 | Alza Corp | Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses |
WO1999029364A1 (en) * | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent flux |
EP1045714A1 (en) * | 1998-01-08 | 2000-10-25 | Sontra Medical, L.P. | Sonophoretic enhanced transdermal transport |
US6091975A (en) * | 1998-04-01 | 2000-07-18 | Alza Corporation | Minimally invasive detecting device |
WO1999064580A1 (en) * | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof |
US6620123B1 (en) * | 1999-12-17 | 2003-09-16 | Sontra Medical, Inc. | Method and apparatus for producing homogenous cavitation to enhance transdermal transport |
IL155389A0 (en) * | 2000-10-13 | 2003-11-23 | Alza Corportion | Microprotrusion member retainer for impact applicator |
US20020099356A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Unger Evan C. | Transmembrane transport apparatus and method |
CN1897883A (zh) * | 2003-10-28 | 2007-01-17 | 阿尔扎公司 | 通过涂覆的微喷射体释放治疗用肽和蛋白的聚合物缀合物 |
-
2004
- 2004-10-21 JP JP2006541176A patent/JP2007518468A/ja not_active Withdrawn
- 2004-10-21 WO PCT/US2004/035015 patent/WO2005051455A2/en active Application Filing
- 2004-10-21 US US10/971,338 patent/US20050112135A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-21 BR BRPI0416822-4A patent/BRPI0416822A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-21 EP EP04819508A patent/EP1686904A4/en not_active Withdrawn
- 2004-10-21 AU AU2004292953A patent/AU2004292953A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-21 KR KR1020067011971A patent/KR20070011252A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-21 CA CA002546723A patent/CA2546723A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-21 MX MXPA06005677A patent/MXPA06005677A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-21 CN CNA2004800405356A patent/CN1905842A/zh active Pending
- 2004-10-29 AR ARP040103973A patent/AR046823A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-19 TW TW093135754A patent/TW200526287A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1686904A2 (en) | 2006-08-09 |
BRPI0416822A (pt) | 2007-03-06 |
AU2004292953A1 (en) | 2005-06-09 |
WO2005051455A3 (en) | 2006-04-13 |
US20050112135A1 (en) | 2005-05-26 |
WO2005051455A2 (en) | 2005-06-09 |
TW200526287A (en) | 2005-08-16 |
EP1686904A4 (en) | 2008-02-27 |
CN1905842A (zh) | 2007-01-31 |
JP2007518468A (ja) | 2007-07-12 |
CA2546723A1 (en) | 2005-06-09 |
KR20070011252A (ko) | 2007-01-24 |
AR046823A1 (es) | 2005-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MXPA06005677A (es) | Metodo y sistema de suministro transdermico de vacuna asistido por ultrasonido. | |
US20050153873A1 (en) | Frequency assisted transdermal agent delivery method and system | |
US20050025778A1 (en) | Microprojection array immunization patch and method | |
TW200528153A (en) | System and method for transdermal vaccine delivery | |
US20050271684A1 (en) | Apparatus and method for transdermal delivery of multiple vaccines | |
AU2013243546A1 (en) | Soluble microneedle arrays for buccal delivery of vaccines | |
US20060051403A1 (en) | Microprojection array with improved skin adhesion and compliance | |
Arora et al. | Microneedle mediated vaccine delivery: a comprehensive review | |
MXPA06000094A (es) | Parche para inmunizacion de disposicion de microproyeccion y metodo | |
MXPA06004823A (es) | Sistema y metodo para distribucion de vacuna transdermica |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA | Abandonment or withdrawal |