MXPA06005019A - Nuevos inhibidores de la recaptacion de norpinefrina para el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Nuevos inhibidores de la recaptacion de norpinefrina para el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central.

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Abstract

Esta invencion se relaciona con compuestos de la formula (I), (ver formula (I)) en la que R1, R2 y R3 y R4 se definen como en la memoria, a las composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Description

NUEVOS INHIBIDORES DE LA RECAPTACION PE NOREPINEFRINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Esta invención se refiere a un método para prevenir o tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad ("ADHD") administrando un compuesto que inhibe la recaptación de norepinefrina. Tales compuestos también son referidos en la bibliografía como inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (NRI).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) tiene una incidencia estimada en niños de edad escolar del 3-5%, y se caracteriza por los síntomas centrales de hiperactividad, impulsividad y/o falta de atención. Los síntomas de atención del ADHD se pueden tratar con éxito con estimulantes psicomotores tales como el fenidato de metilo (Ritalin). La clonidina, un agonista del a2-adrenoceptor, trata los síntomas agresivos y de oposición. Hay un potencial de efectos secundarios significativos tanto con el fenidato de metilo como con la clonidina, haciendo importante identificar otros fármacos que tengan una eficacia similar o mejor con efectos secundarios y desventaja de abuso reducidos.
El ADHD es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes de la niñez y parece ser también un trastorno psiquiátrico común, a menudo poco reconocido, en adultos (T. Spencer, et al., J Clin Psychiatry, 1998, 59(Supl. 7), 759-768). Este trastorno, que comienza en la niñez, se puede seguir por una expresión de por vida de síntomas (por ejemplo, falta de atención y/o impulsividad) (JB. Schweitzer, et al., Med Clin North Am, Mayo 2001 , 85:3, 757-777). El ADHD puede cambiar sus manifestaciones conforme se desarrolla de la vida preescolar a la de adulto (DP. CantweII, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Agos. 1996, 35(8), 978-987; J. Elia, et al. N Eng J Med, Mar. 1999, 340(10), 780-788; EE. Nolan, et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Feb. 2001 , 40(2), 241 -249). El diagnóstico del ADHD se basa en la evaluación clínica (M. Dulcan, et al. M, J Am Acad Child Adolesc Psychaitry, Oct. 1997, 36(10 Supl), 85S-121 S; National Institutes of Health, 1998). "La característica esencial del ADHD es un patrón persistente de falta de atención y/o hiperactividad-impulsividad que es más frecuente y grave que el que se observa típicamente en individuos en un nivel comparativo de desarrollo" (Manual Estadístico y de Diagnóstico de Trastornos Mentales (DSM-IV), Asociación Americana de Psiquiatría, Washington, D.C., 994). Para ser diagnosticados con el ADHD, los pacientes deben demostrar síntomas del ADHD que causan deficiencia antes de los siete años de edad, y los síntomas deben de haber estado en curso por más de seis meses en por lo menos dos escenarios (por ejemplo, la escuela [o el trabajo] y en casa). (Véase el DSM-I ).
Se conocen varios compuestos NRI. La atomoxetina, un NRI, ya está comercialmente disponible (Strattera®, Eli Lilly) y se está comenzando a utilizar ampliamente para el tratamiento clínico del ADHD tanto en niños como en adultos. La atomoxetina representa un tratamiento no estimulante para el ADHD. Se espera que el número de pacientes de ADHD tratados aumente como resultado de la introducción de la atomoxetina y !a mejora de las iniciativas educativas. Por consiguiente, hay una necesidad en desarrollo de tratamientos del ADHD que proporcionen más eficacia que los tratamientos actualmente disponibles.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, en la R1 es alquilo de (Ct-Ce), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C C6), arilo, amino, halógeno, hidroxi, heteroarilo, o un anillo monocíclico heterocíclico de cinco a siete miembros saturado, insaturado o aromático que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre; R2 es alquilo de (CTC6), cicloalquilo de (C3-C8), amino, o un anillo monocíclico heterocíclico de cinco a siete miembros o un anillo bicíclico de seis a diez miembros saturados, insaturados o aromáticos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de (CrC6), alquilo de (CrC6) sustituido, amino, alquilamino de (C C6), o un grupo heterocíclico; R3 se selecciona de manera independiente de uno o más grupos hidrógeno, alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C C6), arilo, amino, halógeno, o hidroxi; R4 se selecciona de manera independiente de uno o más de hidrógeno, halógeno, -N02, alquilo de (CrC6), alcoxi de (C-i-C-6), o un grupo heterocíclico, en el que cada ocurrencia de R4 puede ser igual o diferente; y n es 0, 1 , 2 6 3. Una modalidad preferida de esta invención se refiere a compuestos de la fórmula 1 en la que R1 es arilo y R2 es piperacinilo o piperidinilo.
Una modalidad adicional preferida de la invención se refiere a compuestos en los que R1 es un grupo fenilo. Las modalidades más preferidas se refieren a compuestos en los que R1 es un grupo fenilo sustituido. Aún una modalidad adicional preferida de la invención se refiere a compuestos en los que R1 es un grupo fenilo sustituido con halógeno. Una modalidad adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula 1 B en (a que R2 es piperidinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, o 3-aminopirrolidinilo sustituidos o no sustituidos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una modalidad adicional preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula IB en la que R2 es Los compuestos preferidos de la invención incluyen I compuestos siguientes y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos: 2-(4-MetiI-piperacin-1-il)-4-fen¡l-qu¡nazolina; 2-(4-Metil-piperacin-1-il)-4-p-tol¡l-quinazolina; 4-Fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina; 2-(4-Metil-piperacin-1-il)-4-o-tolil-quinazol¡na; 2-(3-Metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-4-fenil-quinazolina; 4-lsopropil-2-piperacin-1-il-quinazolina; 2-[1 ,4]Diazepan-1-il-4-fenil-quinazolina; 2-[1 ,4]Diazepan-1 -¡?-4-isopropil-quinazolina; 2-(2!5-Dimetil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-4-fenil-quinazolina; 2-[1-(4-Fenil-quinazolin-2-il)-piperidin-3-il]-etilamina; 1-(4-Fenil-quinazolin-2-il)-piperidin-4-¡Iamina; N1-(4-fenil-quínazolin-2-iÍ)-etan-1,2-diamina; 1- (4-Fenil-quinazolin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina; 2- (2-Metil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; 1 -(4-Fenil-quinazolin-2-il)-pirrolidin-3-il amina; 3- (4-Fenil-quinazolin-2-il)-aminopirrolid¡na; 4- (2-Fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(2-Cloro-fenil)-2-(4-metil-piperac¡n-1-il)-quinazoIina; 4-(2-Fluoro-fenil)-2-piperacin-1-iI-quinazolina; 2-[1 ,4]Diazepan-1 -il-4-(2-fluoro-fen¡l)-quínazolina; 4-(2-Cloro-fenil)-2-piperacin-1-¡l-quinazolina; 4-(2-Metoxi-fenil)-2-piperacin-1-il-qu¡nazolina; 4-(2-Metil-fenil-2-piperacin-1-iI)quinazolina; 4-(4-Fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(3-Fluoro-fenil)-2-(4-metil-pip6racin-1-il)-quinazolina; 2-(4-Metil-piperacin-1-'il)-4-tiofen-2-¡l-quinazo ina; 4-Bencil-2-piperac¡n-1-il-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-feniI)-2-piperacin-4-iI-quinazolina; (R)-(-)-2-(2-Metil-p¡peracin-1-il)-4-fen¡l-quinazolina; (R)-(+)-2-(3-Metil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(3,9-Diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(3,9-D¡aza-bicic[o[3.3.1]non-3-¡l)-4-(2-fIuoro-fenil)-quinazolina; (S)-(+)-1-[4-(2-Fluoro-fen¡l)-qu¡nazol¡n-2-il]-pirrolidin-3-ilam¡na; (S)-(+)-{l-[4-(2-Fluoro-fenil)-qu¡nazolin-2-il]-pirrolidin-3-¡l}-metilamina; 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fen¡I)-2-piperac¡n-1-il-quinazol¡na; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-p¡peracin-1-¡I-qu¡nazolina; 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-il)-quinazolina; (S)-(+)-1 -[4-(2-Fluoro-fenil)-qu¡nazolin-2-il]-piperidin-3-ilamina; 4-(2-Fluoro-fen¡l)-2-(piperidin-4-il)-quinazol¡na; 4-fenil-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-4-il)-quinazolina; 4-(2-Cloro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-4-il)-quinazolina; 4-(2-Cloro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(2-Metoxi-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(2- etil-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-Fenil-2-piperidin-3-il-quinazolina; Ester metílico del ácido 4-(4-fenil-quinazolin-2-il)piperidin-4-carboxílico; Ester metílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin il]piperidin-4-carboxílico; Ester metílico del ácido 3-(4-fenil-quinazolin-2-il)-piperidin-3-carboxílico; 2-Piperacin-1-il-4-s-toiil-quinazolina; 2-(3- etil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(3,9-Diaza-bicicio[3.3.1]non-9-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(3,8-Diaza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il)-4-fenil-quinazolina; 2-[1 ,4]-Diacepan-1 -il-4-(2,3-difluoro-fenil)-quinazolina; (4-(2,6-Difluoro-feni!)-quinazolin-2-il]-p¡rrolidin-3-¡l-amina; 7-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(3-fluoro-fenil)-3-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(4-Cloro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,6-Dicloro-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 6- Fluoro-4-(2-fIuoro-fenil)-2-piperidin-4-il-qu¡nazol¡na; 7- Fluoro-4-(2-fluoro-fenil-)-2-piper¡din-4-¡l-quinazolina; 4-(3-Fluoro-fenil)-2-piperid¡n-4-¡l-quinazol¡na; 4-(3-Fluoro-fen¡l)-2-(1-met¡l-piperidin-4-il)-quinazolina; 4-(4-Fluoro-fenil)-2-p¡per¡din-4-il-quinazoIina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-4-iI)-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-p¡peridin-2-¡l-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(2,4-DifIuoro-fenil)-2-piperídin-4-il-quinazolina; 2-Piperidin-4-il-4-(2,3,6-tr¡fluoro-fen¡l)-qu¡nazol¡na; 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-2-(1-met¡l-piperid¡n-4-¡l)-quinazol¡na; 4-(2-Cloro-6-fluoro-fen¡l)-2-p¡per¡din-4-¡I-quinazolina; 2-Piperidin-4-il-4-o-tolil-quinazol¡na; 4-(2-Fluoro-feniÍ)-2-piperidín-3-il-quinazolina; 2-Piperidin-3-il-4-o-tolil-quinazol¡na; 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(4-fenil-piperidin-4-il)-quinazolina; 2-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-4-f6n¡l-quinazolina; 2-(Hexahidro-pirroio[3,4-c]pirrol-2-il)-4-fenil-quinazolina; 4-(2,4-D¡fluoro-fenil)-2-(2-meíil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(4-metil-piperacin-1-iI)-quinazolina; [4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-¡l]-pirrolid¡n-3-il-amina; 4-(2-Cloro-6-fIuoro-fenil)-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-(2-metil-piperacin-il)-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-(2-metil-piperacin-1-ii)-qu¡nazo!¡na; 4-(2,3-D¡fluoro-fenil)-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazo ina; 7-Cloro-4-fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(3-metoxi-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 6-Bromo-4-fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina; 6- Fluoro-4-fen¡l-2-piperacin-1-iI-qu¡nazolina; 1-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fIuoro-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3- ¡lamina; 1-[4-(2,6-D¡fluoro-fen¡l)-7-fluoro-qu¡nazolin-2-il]-pirrolidin-3-ilamina; 1 -[4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-p¡rrolidin-3-ilamina; 1-[4-(2,6-Difluoro-fen¡l)-quinazol¡n-2-il]-pirrol¡d¡n-3-ilamina; 7- Fluoro-4-fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fIuoro-2-piperacín-1-il-quinazol¡na; [4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina; [4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fIuoro-quinazoIin-2-il]-pirrolidin-3-¡l-am¡na; [4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-quinazolin-2-¡l]-pirrol¡d¡n-3-il-amina; 1-[4-(2,3-D¡fluoro-fen¡l)-qu¡nazolin-2-il]-pirrolidin-3-ilam¡na; 4-(3,4-D¡fluoro-fenil)-2-(4-metil-p¡perac¡n-1-il)-qu¡nazolina; 4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 7-Fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazo(ina; 7-Fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; 4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(3!4-difluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazoIina; 1-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3(S)-il-amina; 1-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-pirroiidin-3(R)-il-amina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(3,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(4-metil-piperacin-1-iI)-quinazolina; 4-(3-cloro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(3,4-Difluoro-fenil)-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; [4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazoIin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina; 7-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazoIina; 7-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(3,4-Difluoro-feniI)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,4-Dicloro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-6-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazoIina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-6-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-6,7-difluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-met¡l-piperacin-1-il)- quinazolina; 4-(2,5-d¡cloro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(3,5-difluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-(2-metil-p¡peracin-1-il)-quinazolina; 6- Cloro-4-fen¡l-2-piperacin-1-il-qu'inazolina; 4-(2-Fluoro-fenil)-6-cloro-2-p¡peracin-1-N-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-met¡!-p¡peracin-1-il)-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-6-cIoro-2-p¡peracin-1-¡l-qu¡nazol¡na; N1-[4-(2,4-D¡fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-etano-1 ,2-diam¡na; 8-Fluoro-4-fenil-2-p¡perac¡n-1-il-quinazolina; 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7-fluoro-2-p¡peracin-1-il-quinazol¡na; 7- Fluoro-2-piperacin-1-il-4-tiazol-2-¡l-quinazol¡na; 4-(2-Metoxi-fenil)-7-fluoro-2-p¡perac¡n-1-il-quinazol¡na; 7-Fluoro-4-(5-fIuoro-2-metíl-feniI)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,4-DifIuoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(2,4-Difluoro-fen¡l)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina; Azetid¡n-3-il-[4-(2,4-d¡fluoro-fenil)-7-fluoro-quinazol¡n-2-il]-am¡na; 4- (2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(hexah¡dro-p¡rrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-quinazol'ma; [4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fiuoro-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina; [4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina; 5- Meíil-4-fenil-2-piperac¡n-1 -?-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-6,7-difluoro-2-piperacin-1-¡l-quinazoIina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-6,7-d¡fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina; [4-(2,6-D¡fIuoro-feníl)-quinazolin-2-iI]-p¡peridin-4-il-amina; {1-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il)-metilamina; {1-[4-(2I4-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metilamina; {1-[4-(2,6-D¡fIuoro-fen¡l)-quinazolin-2-¡l]-piperidin-4-il}-metilamina; N1-[4-(2,4-DifIuoro-fenil)-quinazol¡n-2-il]-propan-1,3-d¡amina; {1 -[4-(2^-Difluoro-feniI)-quinazolin-2-H]-piperidin-4-il}-metiiamina; [4-(2,4-Difluoro-feniI)-quinazol¡n-2-il]-piperidin-4-¡l-amina; [4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-pirrol¡din-3-ilmetil-am¡na; [4-(2,3-Difluoro-fen¡l)-quinazolin-2-iI]-piperidin-4-il-amina; {1 -[4-(2,3-Difluoro-fenil)-quinazoI¡n-2-il]-p¡rrol¡din-3-il}-meíilamina; {1-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-qu¡nazo[in-2-il]-p¡per¡din-4-¡l}-metilamina; N1-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-qu¡nazoI¡n-2-il]-propano-1 ,3-diam¡na; 7-Fluoro-2-piperacin-1-ií-4-(2-trífluoromeíil-fenil)-quinazolina; 2-(2,4-D¡f!uoro-fenil)-4-piperac¡n-1-¡l-quinazol¡na; 4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperid¡n-4-¡l-qu¡nazol¡na; 7,8-Difluoro-4-fen¡l-2-p¡peracin-1-¡l-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-(2-etil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(2-etil-piperacin-1-il)-quinazoIina; 4-(2,3-D¡fluoro-fen¡l)-2-(2-isopropil-p¡perac¡n-l-il)-qu¡nazolina; y 4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(2-isoprop¡l-piperacin-1-¡l)-quinazolina. Los compuestos preferidos de la invención también incluyen los compuestos siguientes y sus solvatos e hidratos: Clorhidrato de 4-lsopropil-2-piperacin-1 -il-quinazolina; Clorhidrato de 2-[1 ,4]diacepan-1-il-4-fenil-quinazolina; Clorhidrato de 2-[1 ,4]diacepan-1-il-4-isopropil-quinazolina; Clorhidrato de 2-(2,5-Dimetil-piperacin-1 -il)-4-fenil-quinazolina; Clorhidrato de 2-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-4-fenilquinazolina; Clorhidrato de 2-[1-(4-fenil-quinazolin-2-il)-piperidin-3-iI]-etilamina; Clorhidrato de 1-(4-fenil-quinazolin-2-il)-piperidin-4-ilamina; Clorhidrato de N1-(4-fenil-quinazolin-2-il)-etan- ,2-diamina; Clorhidrato de 1-(4-fenil-quinazolin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina; Clorhidrato de 2-(2-metil-piperacin-1 -il)-4-fenil-quinazolina; Clorhidrato de 1 -(4-fenil-quinazolin-2-iI)-pirrolidin-3-amina; Clorhidrato de 3-(4-fenil-quinazolin-2-il)-aminopirrolidina; Clorhidrato de 4-(2-fluoro-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina; Clorhidrato de 2-[1 ,4]diacepan-1-il-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolina; Clorhidrato de 4-(2-cloro-fenil)-2-piperacin- -il-quinazolina; Clorhidrato de 4-(2-metoxi-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; Clorhidrato de 4-(2-metil-fenil-2-piperacin-1 -il)quinazolina; Oxalato de 2-(4-metil-piperac¡n-1 -il)-4-tiofen-2-il-quinazolina; Clorhidrato de 4-bencil-2-piperacin-1-il-quinazolina; Clorhidrato de 4-(2,6-difluoro-feni!)-2-piperacin-4-il-quinazolina; Clorhidrato de (R)-(-)-2-(2-metil-piperacin-1-il)-4-fenilquinazolina; Clorhidrato de 2-(3,9-diaza-biciclo[3.3.l]non-3-il)-4-fenilquinazolina; Clorhidrato de 2-(3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]non-3-il)-4-(2-fluorofenil)-quinazolina; Clorhidrato de (S)-(+)-1-[4-(2-fIuoro-fenil)-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-ilamina; Clorhidrato de (S)-(+)-{1-[4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metil-amina; Clorhidrato de 4-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; Clorhidrato de 4-(2,3-difluoro-feníl)-2-piperacin-1-il-quinazolina; Clorhidrato de 4-(2,4-difluoro-feníl)-2-piperacin-1-il-quinazolina; Clorhidrato de 4-(2-fluoro-fenil)-2-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-quinazolina; Clorhidrato de (S)-(+)-1-[4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-piperidin-3-ilamina; Clorhidrato de 4-(2-fluoro-fenil)-2-(piperidin-4-il)-quinazolina; Clorhidrato de 4-fenil-2-piperidin-4-il-quinazolina; Clorhidrato de 4-(2-cloro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazoIina; Clorhidrato de 4-(2-metoxi-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; Clorhidrato de 4-(2-metil-fen¡l)-2-piperidin-4-il-quinazolina; Clorhidrato de 4-fenil-2-piperidin-3-¡l-quinazolina; Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(4-fenil-quinazolin-2- il)piperidin-4-carboxílico; Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-fenil)- quinazolin-2-il]-piperidin-4-carboxílico; y Clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(4-fenil-quinazolin-2- il)-piperidin-3-carboxílico; y Clorhidrato de 2-piperacin-1-il-4-s-tolil-quinazolina. La presente invención también proporciona un método para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismos, en la que R es alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C C6), arilo, amino, halógeno, hidroxi, o un anillo heterocíclico monocíclico heterocíclico de cinco a siete miembros saturado, insaturado o aromático que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre; R2 es alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C8), o un anillo heterocíclico monocíclico de cinco a siete miembros o un anillo bicíclico de seis a diez miembros saturados, insaturados o aromáticos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de (CrC6), amino, alquilamino de (CrC6), o un grupo heterocíclico; R3 se selecciona de manera independiente de uno o más de hidrógeno, alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C8), amino, alquilamino de (C1-C6), o un grupo heterocíclico; y R4 es un hidrógeno, halógeno, -N02, alquilo de (d-Ce), alcoxi de (CrC6), o un grupo heterocíclico. Ciertos compuestos de fórmula 1C se describen en las Patentes de Estados Unidos Números 4,499,092 y 4,540,696, las cuales se incorporan en la presente memoria como referencia. Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de fórmula 1 D en la que R es alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C C6); arilo, amino, halógeno, hidroxi, o un anillo monocíclico heterocíclico de cinco a siete miembros saturado, insaturado o aromático que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre; R2 es piperidinilo no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de (C C6), amino, alquilamino de (C C6), un grupo heterocíclico o un ácido carboxílico o éster del mismo; R3 se selecciona de manera independiente de uno o más grupos hidrógeno, alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (CrC6), arilo, amino, halógeno, o hidroxi; y R4 es un hidrogeno, halógeno, -NO2, alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (CrC-6), o un grupo heterocíclico, con la condición de que cuando R1 es fenilo y R es |— NH entonces R no puede ser halógeno, metilo, o NO2 en la posición 6. Los compuestos preferidos de esta invención son compuestos de fórmula 1D que incluyen: Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(4-fenil-quinazolin-2- piperidin-4-carboxílico; Clorhidrato de 4-fenil-2-piperid¡n-4-il-quinazolina; 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-4-il)-quinazolina; 4-(2-Cloro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-4-ii)-quinazolina; Ester metílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]4-Piperidin-4-carboxílico; 4-Fenil-2-piperidin-3-il-quinazolina; 4-(2-Cloro-fenil)-2-piper¡din-4-il-quinazolina; 4-(2-Metoxi-fenil)-2-piperidin-4-iI-quinazolina; y Ester metílico del ácido 3-(4-fenil-quinazolin-2-iI)-p¡peridin-3- Carboxílico. En algunas de las definiciones siguientes, se puede utilizar un guión ("-") para indicar un enlace entre átomos o un punto de unión. El término "alquilo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonatos monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes listados más abajo para arilo. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propílo, isopropilo, butilo, iso- sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cíclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y similares.
El término "arilo" significa un grupo carbocíclico aromático que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo), anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo), o anillos condensados múltiples en los que por lo menos uno es aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo), no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, -CN, halógeno, 1 ,3-dioxolanilo, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alquilo, -(CH2)mC02H, -(CH2)mCO2-alquilo, -(CH2)mSO3H, -NHalquilo, -N(alquil)2, -CH2)mPO3H2, -(CH2)mPO3(a!quil)2, -(CH2)mSO2NH2, y -(CH2)mSO2NH-alquilo en los que alquilo se define como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3. Un grupo arilo preferible de la presente invención es fenilo. Los grupos fenilo sustituidos típicos incluyen 2-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-aminofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,6-dibromo-4-etoxifenilo, y 2-h id roxi-3-ciano-5-trif uoro metilfen i lo . El término "alcoxi", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, significa "alquil-O-", en el que "alquilo" es como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. El término "heteroaril", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye heterociclos aromáticos monocíclicos que contienen cinco a siete miembros, de los que de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de N, S y O, y heterociclos aromáticos bicíclicos que contienen de seis a 10 miembros de anillo, de los que de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de N, S y 0. El término "heterociclo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, significa una estructura de anillo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros que puede contener uno o más heteroátomos tales como N u O; ejemplos de heterociclos son piridina, pirimidina, piridacina, pirazol, oxazol, indol, N-alquilindol, quinolina, quinazolina, y similares. La terminología "uno o más sustituyentes", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un número de sustituyentes que es igual a de uno al número máximo de sustituyentes posibles basado en el número de sitios de unión disponibles. Los términos "halo" y "halógeno", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluyen, flúor, cloro, bromo y yodo. El término "tratar", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o enfermedad a la que se aplica tal término, o prevenir uno o mas síntomas de tal enfermedad o trastorno. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, según se ha definido "tratar" inmediatamente más arriba. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido o base de los compuestos reivindicados o descritos, que están dentro del alcance del juicio medico razonable, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin respuesta de toxicidad, irritación, alérgica, y similares, indebidas, que corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso previsto. Los compuestos de la presente invención también incluyen sus profármacos. "Profármacos" se refiere a compuestos que tienen poca o ninguna actividad farmacológica que pueden, cuando se metabolizan in vivo, experimentar una conversión a los compuestos reivindicados o descritos que tienen la actividad deseada. Para una discusión de profármacos, véase T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Seríes 14 (1975), E.B. Roche (ed.), Bioreversible Carríers in Drug Design (1987), y H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Los compuestos de fórmulas 1 , 1B, 1 C, o 1 D y sus sales farmacéuticamente aceptables también se refieren en la presente memoria, colectivamente, como los "nuevos compuestos de esta invención" y los "compuestos activos de esta invención". Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas 1 , 1 B, 1C o 1 D o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmulas 1 , 1 B, 1 C, o 1 D pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en formas enantioméricas y diastereoméricas diferentes. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de las fórmulas 1 , 1 B, 1C, o 1 D, como mezclas racémicas y como enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos, y sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos más arriba que los contienen o emplean, respectivamente. Los isómeros individuales se pueden obtener por métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva, o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermedio. Los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmulas 1 , 1B, 1C, o 1 D pueden tener ventajas, cuando se comparan con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de diversos trastornos o enfermedades. En la medida en que los compuestos de fórmulas 1 , 1B, 1 C, o 1 D de esta invención son compuestos básicos, son todos capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con - diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto base a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla al compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y después de eso convertir la base libre a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base anteriormente mencionados de esta invención son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, oxalato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'- metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las fórmulas 1 , 1 B, 1 C o 1D, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 8F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquéllos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 1 C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y de carbono-14, es decir, 4C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas, dando como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o una reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmulas 1 , 1 B, 1C o 1 D de esta invención y los profármacos de los mismos, pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción y/o en los Ejemplos mostrados más adelante, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente y fácilmente adquirible. Los compuestos de fórmulas 1 , 1B, 1C o 1 D de esta invención tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de fórmulas 1 , 1B, 1C o 1 D de esta invención además de la inhibición de la recaptación de norepinefrina también poseen actividad como inhibidores o antagonistas del receptor tipo 3 de la 5-hidroxitriptamina (5-HT3).
Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o enfermedad seleccionada del grupo que consististe en disfunción de norepinefrina, trastornos depresivos mayores recurrentes o de un solo episodio, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye la anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertarse temprano por la mañana o retraso psicomotor; depresión atípica o depresión reactiva que incluye aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar (I y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD); trastorno de comportamiento perturbador; perturbaciones del comportamiento asociadas con el retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como el trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas que incluyen fobia animal específica, ansiedad social, fobia social que incluye el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos de espectro relacionado, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de estrés crónico, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad; esquizofrenia y otros trastornos sicóticos que incluyen trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos sicóticos breves, trastornos sicóticos compartidos, trastornos sicóticos con delirios o alucinaciones, episodios sicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos sicóticos del humor tales como el trastorno depresivo mayor grave; trastornos de humor asociados con trastornos sicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos de humor asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognoscitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias debidas a la enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PARALISIS y síndrome acinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento, tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; trastornos adictivos y síndrome de abstinencia, adicciones a y dependencias de sustancias químicas que incluyen dependencias de, o adiciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, sustancias sicoactivas, nicotina, o fenobarbitol, y adicciones conductuales que incluyen la ludopatía; trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica, trastornos de adicción que incluyen los debidos al alcohol, nicotina, otras sustancias sicoactivas y síndrome de abstinencia, trastornos de adaptación y trastorno de comportamiento perturbador que incluyen humor deprimido, ansiedad, ansiedad y humor deprimido mezclados, perturbación de la conducta, y perturbación de la conducta y el humor mezclados; trastornos mentales y del aprendizaje asociados con la edad que incluyen la enfermedad de Alzheimer; anorexia nerviosa; apatía; déficit de atención u otros trastornos cognoscitivos debidos a enfermedades generales que incluyen trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y sus subtipos reconocidos; trastornos de lectura; bulimia nerviosa; síndrome de fatiga crónica; dolor; dolor crónico; trastorno ciclotímico; depresión que incluye depresión adolescente y depresión menor; fibromialgia y otros trastornos somatoformes que incluyen el trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno doloroso; hipocondriasis; trastorno dismórfico corporal; trastorno somatoforme indiferenciado; y NOS somatoforme; incontinencia que incluye la incontinencia de esfuerzo; incontinencia de esfuerzo genuina; e incontinencia mezclada; trastornos urinarios; eyaculación precoz; trastornos de inhalación; trastornos de intoxicación que incluyen la adicción al alcohol; manía; cefaleas migrañosas; obesidad que incluye reducir el peso de pacientes obesos o con sobrepeso; síndrome de piernas inquietas; trastorno negativista desafiante; neuropatía periférica; neuropatía diabética; neuralgia postherpética; trastorno disfórico premenstrual que incluye síndrome premenstrual y trastorno disfórico de la última fase luteínica; sofocos; trastornos del sueño que incluyen narcolepsia, insomnio, enuresis, sonambulismo y trastorno del sueño relacionado con la respiración; trastornos específicos del desarrollo; síndrome "poop out" de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSR1); y trastornos TIC que incluyen la Enfermedad de Tourette en un mamífero, que incluye a un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de las fórmulas 1, 1 B, 1C o 1D o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar tal trastorno o enfermedad. Los compuestos de fórmulas 1, 1B, 1C o 1D y sus sales farmacéuticamente aceptables también se refieren en la presente memoria, colectivamente, como los "nuevos compuestos de esta invención" y los "compuestos activos de esta invención". Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas 1 , 1B, 1C o 1 D o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o enfermedad seleccionada de trastornos depresivos mayores recurrentes o episódicos, trastornos disíímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye la anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertarse temprano por la mañana o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD); trastornos del comportamiento de comportamiento perturbador asociados con el retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias especificas, por ejemplo, fobias especificas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno límite de la personalidad; esquizofrenia y otros trastornos sicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, breves trastornos sicóticos, trastornos sicóticos compartidos, trastornos sicóticos con delirios o alucinaciones, episodios sicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos de humor sicóticos tal como el trastorno depresivo mayor grave; trastornos de humor asociados con trastornos sicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos de humor asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognoscitivos o neurodegenerativos, tales como . la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiología múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PARALISIS y síndrome acinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento, tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dolor; incontinencia urinaria inducida por esfuerzo; eyaculación precoz; dependencias de y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias de, o adiciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, nicotina, o fenobarbitol) y adicciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero que necesita de tal tratamiento, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de las fórmulas 1 , 1 B, 1C o 1D o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar tal trastorno o enfermedad, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, depresión posparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno sicótico inducido por sustancias, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico compartido, trastorno sicótico debido a una enfermedad general, y trastorno esquizof reniforme. Otra modalidad más especifica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de autismo, trastorno generalizado del desarrollo, y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Otra modalidad más especifica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, y fobias, que incluyen fobia social, agorafobia, y fobias especificas. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método de más arriba en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PARALISIS y síndrome acinético-rígido; y trastornos extrapiramidales del movimiento, tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar es el dolor. El dolor se refiere tanto al dolor agudo como al dolor crónico. El dolor agudo usualmente es de corta duración y se asocia con la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Son ejemplos el dolor postcirugía y la alodinia. El dolor crónico se define usualmente como el dolor que persiste de 3 a 6 meses e incluye el dolor somatógeno y el dolor psicógeno. Otro dolor es el nociceptivo. Los ejemplos de los tipos de dolor que se pueden tratar con los compuestos de fórmulas 1, 1B, 1C o 1 D de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen el dolor que resulta del daño en los tejidos blandos y periférico, tales como trauma agudo, dolor asociado con artrosis y artritis reumatoide, dolor músculo-esquelético, tal como el dolor experimentado después del trauma; dolor espinal, dolor dental, síndrome de dolor miofaclal, dolor de episiotomía, y el dolor debido a quemaduras; dolor profundo y visceral, tal como dolor cardiaco, dolor muscular, dolor de ojos, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, dolor de parto y dolor asociado con endometriosis; dolor asociado con daños de nervios y raíces nerviosas, tal como el dolor asociado con trastornos de nervios periféricos, por ejemplo, compresión de un nervio y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso, dolor facial atípico, daño de la raíz nerviosa, neuralgia del trigémino, dolor lumbar neuropático, dolor neuropático relacionado con VIH, dolor neuropático relacionado con el cáncer, dolor neuropático diabético, y aracnoiditis; dolor neuropático y no neuropático asociado con carcinoma, denominado a menudo dolor de cáncer; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a daños en la médula espinal o tronco encefálico; lumbalgia; ciática; dolor del miembro fantasma, cefalea, que incluye migraña y otras cefaleas vasculares, cefalea tensional aguda o crónica, cefalalgia histamínica, dolor temporomandibular y dolor del seno maxilar; dolor debido a espondilitis anquilosante y gota; dolor causado por aumento de las contracciones de la vejiga; dolor postoperatorio; dolor de las cicatrices; y dolor crónico no neuropático tal como el dolor asociado con fibromialgia, VIH, artritis reumatoide y artrosis, artralgia y mialgia, esguinces, distensiones y traumas tales como huesos rotos; y dolor posquirúrgico. Otro dolor más es el causado por lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Este incluye, pero sin limitarse a ellos, el dolor debido a traumatismo de los nervios periféricos, infección por el virus del herpes, diabetes mellitus, fibromialgia, causalgia, avulsión de plexo, neuroma, amputación de miembros, y vasculitis. El dolor neuropático es causado también por daños nerviosos debidos al alcoholismo crónico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, pero sin limitaciones, el dolor causado por lesiones nerviosas tal como, por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos. El dolor psicógeno es aquél que aparece sin un origen orgánico, tales como la lumbalgia, dolor facial atípico, y cefalea crónica. Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor artrósico, neuralgia del trigémino, dolor de cáncer, neuropatía diabética, síndrome de piernas inquietas, neuralgia herpética y postherpética aguda, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemaduras, y otras formas de neuralgia, síndrome de dolor neuropático e idiopático. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de delirio, demencia, y trastornos de amnesia y otros trastornos cognoscitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples.
Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el compuesto de fórmulas 1 , 1B, 1 C o 1 D se administra a un ser humano para el tratamiento de cualquier dos o más trastornos o enfermedades comorbidas seleccionadas de ios trastornos y enfermedades referidas en cualquiera de los métodos anteriormente mencionados. Para el tratamiento de la depresión, ansiedad, esquizofrenia o cualquiera de los otros trastornos y enfermedades referidos más arriba en las descripciones de los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, se pueden utilizar los nuevos compuestos de esta invención junto con uno o más de otros agentes antidepresivos o ansiolíticos. Los ejemplos de las clases de antidepresivos que se pueden utilizar en combinación con (os compuestos activos de esta invención incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonína (SRI), antagonistas del receptor NK-1 , inhibidores de monoaminooxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoaminooxidasa (RIMA), inhibidores de (a recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI ), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de a-adrenorreceptores, ligandos alfa-2-delta (A2D), y antidepresivos atípicos. Los inhibidores adecuados de la recaptación de norepinefrina incluyen las aminas terciarias tricíclicas y las aminas secundarias tricíclicas. Las aminas terciarias tricíclicas y las aminas secundarias tricíclicas adecuadas incluyen amitriptiiina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, ¡prindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de la monoaminooxidasa incluyen isocarboxazida, fenelzina, y tranilciclopramina. Los inhibidores reversibles adecuados de la monoaminooxidasa incluyen la moclobemida. Los inhibidores adecuados de la recaptación de serotonina y noradrenalina de uso en la presente invención incluyen venlafaxina y duloxetina. Los antagonistas CRF adecuados incluyen aquellos compuestos descritos en las solicitudes de las patentes internacionales Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los antagonistas adecuados de! receptor NK-1 incluyen los citados en la publicación de patente mundial WO 01 /77100. Los ligandos A2D adecuados incluyen los referidos en publicaciones de patentes mundiales WO 99/21824, WO 01/90052, WO 01/28978, WO 98/17627, WO 00/76958 y WO 03/082807, y específicamente la gabapentina y la pregabalina. Las clases adecuadas de agentes anslolíticos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen las benzodiacepinas y los agonistas o antagonistas de serotonina IA (5-HTIA), especialmente los agonistas parciales de 5-HT|A, y los antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Las benzodiacepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor 5-HT|A adecuados incluyen buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona. Los agentes antisicóticos adecuados incluyen tanto los antisicóticos convencionales como los atípicos. Los antisicóticos convencionales son antagonistas de los receptores de dopamina (D2). Los antisicóticos atípicos también tienen propiedades antagonistas de D2 pero tienen diferente cinética de unión a estos receptores y actividad en otros receptores, particularmente 5-HT2A, 5- HT2C y 5-HT2D (Schmidt B et al., Soc. Neurosa. Abstr. 24:2177, 1998). La clase de antisicóticos atípicos incluyen clozapina (Clozaril®), 8-cloro-11-(4-metil-1-piperacinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diacepina (Patente de E.U.A. No. 3,539,573); risperidona (Risperdal®), 3-[2-[4-(6-fiuoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8(9-tetrahidro-4H-pirido-[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (Patente de E.U.A. No. 4,804,663); olanzapina (Zyprexa®), 2-metil-4-(4-meti!-1 -piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1 ,5]benzodiacepina (Patente de E.U.A. No 5,229,382); quetiapina (Seroquel®), 5-[2-(4-dibenzo[b,fl[1 ,4]tiazepin-11-il-1-piperac¡nil)etoxi]etanol (Patente de E.U.A No. 4,879,288); aripiprazol (Abilify®), 7-{4-[4-(2,3-dicíorofenil)-1-piperacinil]-butoxi}-3,4-dihidro carbostirilo y 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperaciníl]-butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona (Patentes de E.U.A. Nos. 4,734,416 y 5,006,528); sertíndol, 1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]imidazolldin-2-ona (Patente de E.U.A. No 4,710,500); amisulprida (Patente de E.U.A. No 4,410,822); asenapina (Patente de E.U.A. No. 4,415,434); y ziprasidona (Geodon®), hidrato del clorhidrato de 5-[2-[4- (1 ^-benzisotiazol-S-i piperacin-S-i^eti -e-cloroindolin^-ona (Patente de E.U.A. No. 4,831,031). Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar con uno o más compuestos tales como NEURONTIN®, LYRICA®, un antidepresivo tricíclico, Amitriptilina, Fluoxetina (PROZAC®), Ibuprofeno, un opioide, morfina, Fentanilo, Paroxetlna, Diazepam, Femoxetina, Diazepam, Carbamazepina, Milnacipran, Venlafaxina, Duloxetina, Topisetron, Interferon alfa, ciclobenzaprina, CELEXA™ , ZOLOFT® (sertralina HCI), un relajante muscular, o un inhibidor de COX-2, tal como CELEBREX® (celecoxib), VIOXX® (rofecoxib), B EXTRA® (valdecoxib) y etoricoxib. Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o enfermedad seleccionada de trastornos depresivos mayores recurrentes o episódicos, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye la anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertarse temprano por la mañana o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD); trastorno de comportamiento perturbador; trastornos del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo- compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno límite de la personalidad; esquizofrenia y otros trastornos sicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, breves trastornos sicóticos, trastornos sicóticos compartidos, trastornos sicóticos con delirios o alucinaciones, episodios sicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos de humor sicóticos tal como el trastorno depresivo mayor grave; trastornos de humor asociados con trastornos sicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos de humor asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognoscitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PARALISIS y síndrome acínético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento, tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroleptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dolor; incontinencia urinaria inducida por esfuerzo; eyaculación precoz; dependencias de y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias de, o adiciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, nicotina, o fenobarbitol) y adicciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero que necesita de tal tratamiento, incluyendo a un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto de las fórmulas 1, 1B, 1C o 1D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o ansiolítico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen eficaz la combinación para tratar tal trastorno o enfermedad. Una modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, depresión posparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno sicótico inducido por sustancias, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico compartido, trastorno sicótico debido a una enfermedad general, y trastorno esquizofreniforme. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de autismo, trastorno generalizado del desarrollo, y trastorno por déficit de atención con hiperactivídad. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumáíico, y fobias, que incluyen fobia social, agorafobia, y fobias especificas. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método de más arriba en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PARALISIS y síndrome acinético-rígido; y trastornos extrapiramidales del movimiento, tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que el trastorno o enfermedad que se va a tratar se selecciona de delirio, demencia, y trastornos de amnesia y otros trastornos cognoscitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método anteriormente mencionado en el que los compuestos de fórmulas 1, 1B, 1C,o 1 D y el agente antidepresivo o ansiolítico se administran a un ser humano para el tratamiento de cualquier dos o mas trastornos o enfermedades comorbidas seleccionadas de los trastornos y enfermedades referidas en cualquiera de los métodos anteriormente mencionados. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o enfermedad seleccionada de trastornos depresivos mayores recurrentes o episódicos, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye la anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertarse temprano por la mañana o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD); trastorno de comportamiento perturbador; trastornos del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno límite de la personalidad; esquizofrenia y otros trastornos sicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, breves trastornos sicóticos, trastornos sicóticos compartidos, trastornos sicóticos con delirios o alucinaciones, episodios sicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos de humor sicóticos tal como el trastorno depresivo mayor grave; trastornos de humor asociados con trastornos sicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos de humor asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognoscitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, trastornos de memoria, perdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a ia enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PARALISIS y síndrome acinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento, tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias de y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias de, o adiciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, nicotina, o fenobarbitol) y adicciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero que necesita de tal tratamiento, incluyendo a un ser humano, que comprende: (a) un compuesto de las fórmulas 1. 1B, 1C o 1 D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o antiansiedad, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen eficaz la composición para tratar tal trastorno o enfermedad.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmulas 1 , 1 B, 1C o 1 D de la presente invención se pueden preparar como se describe en los esquemas de reacción siguientes. A menos que se indique otra cosa, R -R4 en los esquemas de reacción y discusión que sigue, son como se definen más arriba.
Síntesis General Esquema A C,-Ce y X ß Y juntes pueden formar un anlo} Ea quema Los compuestos de la presente invención 4 se pueden preparar por reacción de una amina con una 2-cloro-quinazolina 3 apropiadamente sustituida en posición 4, que se obtiene por cloración de una quinazolin-2-ona 2 sustituida en posición 4 con oxicloruro de fósforo y, en algunos casos, junto con peníacloruro de fósforo. Esta quinazolin-2-ona se puede preparar a partir de 2-aminobenzofenona y urea (Esquema de Reacción A), un benzonitrilo apropiadamente sustituido con el etil carbamato litiado de 2-bromoanilina (Esquema de Reacción B) o a partir del éster etílico del ácido (2-ciano-fenil)-carbámico y un reactivo de Grignard (Esquema de Reacción C). Alternativamente, se puede litiar una amida y amidarla a un nitrito para formar la quínazolina (Método D) o añadir un producto litiado o de Grignard a un amido-nitrilo (Esquemas de Reacción E y F). Finalmente, se puede añadir un producto litiado a una 2-cloro-quinazolina 3 apropiadamente sustituida en posición 4 para formar la quínazolina sustituida en posición 2 deseada (Esquema de Reacción G).
Esquema de Reacción H 2 3 El Esquema de Reacción H representa una reacción alternativa a la conversión de 2 a 3. Se añade trifenilfosfina (PPh3) a N-clorosuccinimida (NCS) en dioxano. La mezcla de reacción se agita y se añade 2 (por ejemplo, 4-(2,4-difluoro-fenil)-7-fluoro-1H-quinazolin-2-ona) para proporcionar 3 (por ejemplo, 2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolina).
Esquema de Reacción I En el Esquema de Reacción I, una amino pirrolidína protegida con benciloxicarbonilo (Cbz) (por ejemplo, (S)-1-Cbz-3-aminopirroiidina) o una piperacina protegida con bencilo (por ejemplo, 1-bencil-3-isopropilpiperacina o 1-bencil-3-etilpiperacina) se hace reaccionar con 3 (por ejemplo, 2-c!oro-4-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolina) en tolueno para proporcionar 5 (por ejemplo, éster bencílico del ácido 3-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-ilaminojpirrolidin-1-carboxílico). A continuación el grupo Cbz o el grupo bencilo de 5 se elimina por reacción con gas hidrógeno sobre paladio sobre carbono en metanol.
Esquema de Reacción J I ? t En el Esquema de Reacción J, se puede hacer reaccionar 3 (por ejemplo, 2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolina) con una piperacina protegida con t-butoxicarbonilo (BOC) (por ejemplo, (S)-4-N-BOC-2-metilpiperacina) para proporcionar 7 (por ejemplo, éster ter-butílico del ácido 4-[4-(2,4-DifIuoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-3-metil-piperacin-1 -carboxílico). A continuación el grupo BOC de 7 se puede eliminar en un disolvente tal como el diclorometano (DCM) por tratamiento con un ácido tal como el HCI para proporcionar 8.
Esquema de Reacción K 1 i En el Esquema de Reacción K, se trata un ácido 2-amino-benzoico 10 (por ejemplo, ácido 2-Amino-4-fluoro-benzoico) en agua y ácido acético glacial con una suspensión de cianato sódico en agua. La reacción se trata con base (por ejemplo, hidróxido sódico) para proporcionar 2 (por ejemplo, 7-Fluoro-1H-quinazolin-2,4-diona). La quinazolin-diona 2, la dimetilpiperacina, y una amina terciaria (por ejemplo, tripropilamina), en dioxano se tratan con oxicloruro de fósforo para proporcionar 12 (por ejemplo, 4-Cloro-7-fluoro-2-(4-metilpiperacin-1-il)-quinazolina). Se disuelven un acido aril borónico (por ejemplo, un ácido feni) borónico, ácido 3,4-difluoroborónico), 12, fluoruro potásico, acetato de paladio (Pd(OAc)2) y diciclohexilfosfinobifenilo (P(cHex)2bifen) en THF (tetrahidrofurano). Se añaden NaOH y diclorometano y la mezcla bifásica se agitó para dar 14 (por ejemplo, 4-(3,4-D¡fluoro-fenil}-7-fluoro-2-(4-metilpiperacin-1 -il)-quinazolina). A continuación se puede tratar 14 en dicloroetano con esponja de protones (1,8- bis(dimetilamino)naftaleno), cloroformiato de 1-cloroetilo (ACE-CI) y se calienta a reflujo en presencia de metanol para proporcionar 15 (por ejemplo, 4-(3,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-ilquinazolina).
Esquema de Reacción L Además de como en el Esquema de Reacción K, 12 también se puede preparar como se describe en el Esquema de Reacción L. Una quinazolin-2,4-diona 2 se disuelve en oxicloruro de fósforo y se trata lentamente con dimetilanilina para dar la 2,4-dicloro-quinazolina 16, que se trata con metilpiperacina, seguido por diclorometano (DCM) y base (por ejemplo, NaOH) para proporcionar 12 (por ejemplo, 2-Cloro-4-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina).
Esquema de Reacción El Esquema de Reacción M proporciona una manera adicional de proporcionar 14 a partir de 12 utilizando las condiciones de reacción de Negis i. Se añade un haluro de fenil-zinc (R2-fenil-Zn-X, en el que X es un grupo halo) (por ejemplo, yoduro de 2-cloro-4-f!uorofenilZinc) en tetrahidrofurano y una cantidad catalítica de cloruro de 1 ,1-bis(difeniIfosfino)ferrocenopaladio(ll) (PdCI2-dppf) a una suspensión de 12 (por ejemplo, 4-Cloro-7-fluoro-2-(4-metil-piperac¡n-1-il)-quinazolina) en tolueno. La reacción se calienta a reflujo para dar 14 (por ejemplo, 4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazol¡na). La preparación de otros compuestos de fórmulas 1, 1B, 1C o 1D e intermedios utilizados en sus síntesis que no se describen específicamente en la sección experimental precedente se puede llevar a cabo utilizando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes a los expertos en la técnica. En cada una de las reacciones discutidas o ilustradas más arriba, la presión no es crítica a menos que se indique lo contrario. Generalmente son aceptables las presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y se prefiere la presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, por comodidad. Los compuestos de las fórmulas 1, 1B, 1C o 1D y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción de más arriba se pueden aislar y purificar mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica. Los compuesto de las fórmulas 1 , 1B, 1C o 1 D y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar a mamíferos vía rutas tales como rutas oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, bucal e intranasal. En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosis que se extienden desde aproximadamente 3 mg a aproximadamente 600 mg por día, en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo de las especies, peso y enfermedad del paciente que se trata y de la respuesta individual del paciente a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo e intervalo en el que se lleva a cabo tal administración. Sin embargo, se emplea más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg por día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos pueden usarse dosis todavía mayores sin producir efectos secundarios perjudiciales, con la condición de que tales niveles de dosis más altos se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas diferentes, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, supositorios, gelatinas, geles, pastas, pomadas, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elíxires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o materiales de carga, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o saborizarse adecuadamente. En general, la proporción de peso de los nuevos compuestos de esta invención al vehículo farmacéuticamente aceptable estará en el intervalo de aproximadamente 1 :6 a aproximadamente 2:1, y preferentemente de aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 1:1. Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), acido alginico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como esíearato de magnesio, sulfato de laurilo sódico y talco, a menudo son muy útiles para propósitos de compresión. Las composiciones sólidas de tipo similar se pueden emplear también como agentes de carga en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o tintes, y, si así se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral, se pueden emplear disoluciones de un compuesto de la presente invención o en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas se deben amortiguar adecuadamente (pH preferentemente mayor de 8) si es necesario y el líquido diluyente primero se hace isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por los métodos farmacéuticos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica.
Esta invención se refiere a los métodos de tratar el ADHD, ansiedad, depresión, esquizofrenia y otros trastornos referidos en la descripción de los métodos de la presente invención, en los que un nuevo compuesto de esta invención y uno o más de otros agentes activos referidos más arriba (por ejemplo, un antagonista del receptor NK1, un agente antisicótico, antidepresivo tricíclico, antagonista del receptor 5HT1B, o inhibidor de la recaptación de serotonina) se administran juntos, como parte de la misma composición farmacéutica, así como a los métodos en los que tales agentes activos se administran de manera separada como parte de un régimen de dosis apropiado diseñado para obtener los beneficios de la politerapia. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis de un agente activo administrado, y los intervalos específicos entre dosis de cada agente activo dependerá del sujeto que se trata, el agente activo especifico que se administra y la naturaleza y gravedad del trastorno o enfermedad especifico que se trata. En general, los nuevos compuestos de esta invención, cuando se utilizan como un agente activo único o en combinación con otro agente activo, se administrarán a un ser humano adulto en una cantidad de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 300 mg por día, en dosis únicas o divididas, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg por día. Tales compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces por día, preferentemente 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y más especialmente una vez al día. Sin embargo pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de animal que se traía y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo e intervalo en que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos pueden usarse dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5HT1 preferentemente sertralina, en los métodos y composiciones de combinación de esta invención, para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las enfermedades referidas más arriba, es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5HT por dosis unitaria, que se podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta de un antagonista del receptor 5HT B en los métodos y composiciones de combinación de esta invención, para administración oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las enfermedades referidas más arriba, es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor 5HT1 B por dosis unitaria, que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Para la administración intranasal o administración por inhalación, los nuevos compuestos de la invención se administran convenientemente en la forma de una disolución o suspensión desde un recipiente pulverizador con bomba que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de rociador de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Ei recipiente presurizado o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insufiador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada de polvo tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de los compuestos activos de esta invención para el tratamiento de las enfermedades referidas más am'ba en un ser humano adulto medio se fijan preferentemente de manera que cada dosis medida o "dosis de inhalación" del aerosol contiene 20 µ9 a '\?00 µg de compuesto activo. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 g a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 2-(4-Metíl-plperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina Etapa A: 4-Fenil-1 H-quinazolin-2-ona Se calientan con agitación eficaz la 2-aminobenzofenona (100 g, 0.5 moles) y urea (60.8 g, 1.01 moles). La mezcla comienza a fundir a 90°C y solidifica completamente después de 45 minutos a 200°C. El sólido resultante se enfría, se lava con etanol anhidro caliente y se enfría de nuevo antes de filtrar para proporcionar 114 g del compuesto del título como un sólido blanco; p.f. 247-253°C.
Etapa B: 2-Cloro-4-fenil-quinazolina Se añade gradualmente pentacloruro de fósforo (106 g, 0.51 moles) a una suspensión de 4-fenil-1 H-quinazoIin-2-ona (114 g, 0.51 moies) en oxicloruro de fósforo (500 mL), y se calienta a reflujo durante 23 horas. Se destila el exceso de oxicloruro de fósforo (250 mL) y el residuo restante se vierte en una mezcla de hidróxido de amonio concentrado y hielo (5 L), y se agita durante 30 minutos. El sólido se filtra, se lava con agua y se recristaliza de etanol al 95% para proporcionar 96 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro; p.f. 10- 2°C.
Etapa C: 2-(4-Metil-piperacin-1-in-4-†enil-quinazolina Se calientan a reflujo 2-cloro-4-fenil-quinazolina (48.1 g, 0.2 moles) y N-metilpiperacina ( 30 ml_) durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría, y se diluye con agua. El sólido se filtra, se lava con agua y se recristaliza de etanol/agua al 50% para proporcionar 50 g del compuesto del título como un sólido amarillo; p.f. 01-122°C. Análisis elemental encontrado para C18H2oN : C, 75.30; H, 6.48; N, 18.37. Los Ejemplos 2-17 se prepararon de una manera similar al Ejemplo .
EJEMPLO 2 2-f4-Met¡l-piperacin-1»H)-4-D-tolil-quinazolina P.f. 85-87°C; Análisis elemental encontrado para C2oH22N4: C, 75.17; H, 6.12.
EJEMPLO 3 4-Fenil-2-píperacín-1-¡l-quínazoí?na P.f. 127-128°C.
EJEMPLO 4 2-f4- etil-piperacin-1-íl)-4-o-tolii-quinazolina P.f. 91-94°C; Análisis elemental encontrado para C20H22N4: C, 75.47; H, 6.72.
EJEMPLO 5 2-(3-MetiI-3,9-d¡aza-b!ciclor3.3.nnon-9-i»)-4-fen¡l-quinazolina P.f. 118-121°C; Análisis elemental encontrado para C22H24N4: C, 76.13; H, 7.17; N, 16.02.
EJEMPLO 6 Clorhidrato de 4-isopropíl-2-piperacin-1-il-quínazolina P.f. 253-254°C; Análisis elemental encontrado para C15H2oN4»1.15 HCI.0. 5 H20: C, 59.83; H, 7.28; N, 15.24; Cl, 13.41.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de 2-ri,41diazepan-1-il-4-fenil-quinazolina P.f. 230-231 °C; Análisis elemental encontrado para CigH2oN4«1.33 HCI: C, 64.33; H, 5.98; N, 15.64; Cl, 13.01.
EJEMPLO 8 Clorhidrato de 2-n,41diazepan-1-il-4-isopropil-qu¡nazolina P.f. 193-194°C; Análisis elemental encontrado para Ci6H22N4«HCI: C, 62.35; H, 7.51 ; N, 18.03; Cl, .68.
EJEMPLO 9 Clorhidrato de 2-í2.5-dimetil-piperacin-1 -??-4-fenil-quinazolina P.f. 221-222°C.
EJEMPLO 10 Clorhidrato de 2-(2.5-díaza-bíc¡clor2.2.1]hept-2-il)-4-fenil-quínazolina Análisis elemental encontrado para Ci9Hi8N4»1.4 HCI«0.75 H20: C, 61.80; H, 5.57; N, 15.13; Cl, 13.25, H20, 2.88.
EJEMPLO 11 Clorhidrato de 2-f 1 -(4-fenil-quinazolin-2-il)-piperidin-3-il1-etilam'ma P.f. 86-88°C.
EJEMPLO 12 Clorhidrato de 1-(4-fenll- uinazol¡n-2-¡l)-piperidin-4-iíamina P.f. >300°C; Análisis elemental encontrado para CigH20N » .35 HCI «0.5 H20: C, 62.70; H, 6.00; 0N, 15.07; Cl, 13.07.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de N1-(4-fenil-quinazotin-2-il)-etan-1.2-diam¡na Análisis elemental encontrado para C 6H 6N4«1.15 HCI»0.66 H20: C, 60.73; H, 5.49; N, 17.22; Cl, 12.61.
EJEMPLO 14 Clorhidrato de (S)-(+)-1-(4-fenil-quinazolin-2-¡l)-pirrolídin-3-ilam?na P.f. 274-275°C; Análisis elemental encontrado para C18H 8N4«HCI: C, 65.21 ; H, 5.78; N, 16.57; Cl, 10.83.
EJEMPLO 15 Clorhidrato de (S)-(+)-2-(2-Metil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina P.f. 154-157°C; Análisis elemental encontrado para C19H20N4»HCI.0.4 H20: C, 65.39; H, 6.15; N, 16.00; Cl, 10.19.
EJEMPLO 16 Clorhidrato de (R)- 1-(4-fenil-quinazoHn-2-il)-pirrolidin-3-il-amina P.f. 261-265°C; Análisis elemental encontrado para C18H18N4»1.04 HCk0.3 H20: C, 64.81 ; H, 5.76; N, 16.66; Cl, 11.03.
EJEMPLO 17 Clorhidrato de (S)-(-)-3-(4-fenil-quinazoMn-2-il)aminopirrolidina P.f. 251-253°C; Análisis elemental encontrado para Ci8Hi8N4«HCI.0.2 H20: C, 65.51 ; H, 5.91 ; N, 16.73; Cl, 10.75.
EJEMPLO 18 4-(2-Fluoro-feníl)-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina Etapa A: 4-(2-Fluoro-fenil)-1 H-quinazolin-2-ona Se añade gota a gota cloroformiato de etilo (4.2 mL, 4.39 mmoles) a una solución de 2-bromoanilina (6.93 g, 4.03 mmoles) en piridina anhidra (25 mL) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y se calienta a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La reacción se concentra a vacío, se trata con ácido clorhídrico 1 N (30 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con cloruro de sodio saturado (1 x 30 mL) y se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10% en hexano, para proporcionar 5.92 g de éster etílico del ácido (2-bromo-fenil)-carbámico. Se añade gota a gota butillitio en heptano ( 00 mL, 0. 67 moles) a una solución de éster etílico del ácido (2-bromo-fenil)-carbám¡co (20.1 g, 0.0825 moles) en éter dietílico anhidro (150 mL) a -10°C bajo gas nitrógeno y se agita durante 20 minutos. A esto, se añade gota a gota una solución de 2- fluorobenzonitrilo (9.1 g, 0.0753 moles) en éter etílico anhidro (50 mL) y se calienta gradualmente a 10°C durante un periodo de tiempo de 3 horas. Se añaden cloruro de amonio saturado (50 mL) y agua (50 mL). La mezcla se agita vigorosamente durante 20 minutos, se filtra y se recristaliza de etanol al 95% para proporcionar 15.1 g del compuesto del titulo como un sólido blanco; p.f. 281-285°C.
Etapa B: 2-Cloro-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolina Preparada de una manera similar al del Ejemplo 1 , Etapa B; p.f. 139-141 °'C.
Etapa C: 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperacín-1-il)-quinazolina Preparada según el Ejemplo 1 , Etapa C. El producto se recristalizó de etanol para proporcionar el compuesto del titulo como agujas amarillas; p.f. 23-124°C. Análisis elemental encontrado para C19H19N4F: C, 70.55; H, 5.90; N, 7.29; F, 5.88.
Los Ejemplos 19-21 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 8.
EJEMPLO 19 4-(2-Cloro-fenll)-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina P.f. 16-119°C; Análisis elemental encontrado para C18Hi7N4CI: C, 64.24; H, 5.81 ; N, 16.42.
EJEMPLO 20 Clorhidrato de 4-(2-Fluoro-fenil)-2-piperac¡n-1-il-quinazoHna P.f. 276-277°C; Análisis elemental encontrado para C18H17N4F»HCI: C, 62.79; H, 5.28; N, 15.85; Cl, 10.33; F, 5.50.
EJEMPLO 21 Clorhidrato de 2-n,41d¡azepan-1-íl-4-f2-fluoro-fenil)-quinazolina P.f. 190-192°C; Análisis elemental encontrado para C19Hi9N4F.1.1 HCI: C, 62.62; H, 5.45; N, 15.29; Cl, 10.68; F, 5.28.
EJEMPLO 22 Clorhidrato de 4-(2-Cloro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazoHna Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (190 mg, 1.33 mmoles) a una solución de 2-(1-metil-piperidin-4-il)-4-o-cloro-quinazolina (450 mg, 1.33 mmoles) y esponja de protones (1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno) (156 mg, 0.73 mmoles) en 20 mi de dicloroetano. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. El carbamato intermedio se purificó sometiéndolo a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos 1 :4 como eluyente. El aceite amarillo claro resultante se disolvió en metanol (50 mL) y se calentó a 60°C, 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino que se trituró con acetato de etilo, se recolectó mediante filtración y se secó en una estufa de vacío a 50°C para proporcionar 200 mg del compuesto del título como un polvo blanco. Análisis elemental encontrado para C18H17CIN4»HCI»H20: C, 56.66; H, 5.05; N, 14.64. Los Ejemplos 23 y 24 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 22.
EJEMPLO 23 Clorhidrato de 4-(2-Metoxi-fenil)-2-piperac¡n-1-il-qu!nazoHna La identidad y pureza se confirmaron por HPLC/MS. Columna Phenomenex Develosil Combi RP3 50X4.6 mm, 45°C, 98-2% de H20 (en CH3CN), mantener 0.5 minutos, tiempo de análisis 4 minutos. APCI MS m/z 321 ( + + 1, 00%) 1.99 minutos.
EJEMPLO 24 Clorhidrato de 4-(2-metíl-fen¡l)-2-(piperacii>1 -il)-quínazolina La identidad y pureza se confirmaron por HPLC/MS. Columna Phenomenex Develosil Combi RP3 50 X 4.6 mm, 45°C, 98-2% de H20 (en CH3CN), mantener 0.5 minutos, tiempo de análisis 4 minutos. APCI MS m/z 305 (M+ + 1, 100%) 1.78 minutos.
EJEMPLO 25 4-(4-Fluoro-feniI)-2-(4-metil-p¡peracin-1-il)-quinazolina Etapa A: 4-(4-Fluoro-fenil)- H-quinazolin-2-ona Se añade gota a gota cloroformiato de etilo (40 mL, 0.369 moles) a una solución de 2-cianoanilina (40 g, 0.33 moles) en piridina anhidra (135 mL) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y se calienta a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vierte en agua fría y se filtra. El sólido resultante se recristaliza de acetato de etilo/ciclohexano para proporcionar 56.1 g de éster etílico del ácido (2-ciano-fenil)-carbámico. A una solución 1M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF (tetrahidrofurano) (114 mL, 0.114 moles) a 0°C se añade una solución de éster etílico del ácido (2-ciano-fenil)-carbámico (10.0 g, 0.0526 moles) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a 0°C y .5 horas a temperatura ambiente. Se añaden cloruro de amonio saturado (50 mL) y agua (50 mL). La mezcla se agita durante varias horas, se filtra y se seca para proporcionar 11.9 g del compuesto del título como un sólido blanco; p.f. 294-298°C.
Etapa B: 2-Cloro-4-(4-fluoro-fenil)-quinazolina Preparada de una manera similar al del Ejemplo 1 , Etapa B; p.f. 183-184°C.
Etapa C: 4-(4-Fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperacin-1 -il)-quinazolina Preparada de una manera similar al del Ejemplo 1, Etapa C. El producto se recristallzó de etanol al 95% para proporcionar el compuesto del título como agujas amarillas; p.f. 130-131 °'C. Análisis elemental encontrado para C19H19N4F: C, 71.19; H, 6.01 ; N, 17.47. Los Ejemplos 26-41 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 25.
EJEMPLO 26 4-(3-Fluoro-fenil)-2-(4-met¡l-piperacin-1-¡l)-quinazol¡na P.f. 134-135°C; Análisis elemental encontrado para C19H-19N4F: C, 70.92; H, 5.94; N, 17.57; F, 5.75.
EJEMPLO 27 Oxalato de 2-(4-metil-piperacin-1-íl)-4-tiofen-2-il-quinazolína P.f. 216-217°C; Análisis elemental encontrado para Ci7Hi8N4S x C2H204: C, 56.62; H, 5.06; N, 13.64; S, 8.72.
EJEMPLO 28 Clorhidrato de 4-bencil-2-piperacin-1-il-qu¡nazolina La identidad y pureza se confirmaron por HPLC/ S. Columna Phenomenex Develosil Combi RP3 50 X 4.6 mm, 45°C, 98-2% de H20 (en CH3CN), mantener 0.5 minutos, tiempo de análisis 4 minutos. 1.97 minutos, APCI MS m/z 305 (M+ + , 100%).
EJEMPLO 29 Clorhidrato de 4-(2,6-difluoro-feníD-2-piperacín-4-it-quinazolina P.f. 295-297°C; Análisis elemental encontrado para Ci8H16F4N4»HCI: C, 59.76; H, 4.70; N, 14.96; Cl, 9.56; F, 10.23.
EJEMPLO 30 Clorhidrato de ÍR)-(-)-2-(2-metil-piperacin-1-il)-4-feníl-quinazolina P.f. 150-161 °C; Análisis elemental encontrado para CigH20N4»1 HCkO.2 H20: C, 65.39; H, 6.21 ; N, 16.01 ; Cl, 11.11.
EJEMPLO 31 (RH+)-2-(3-Meti}-piperacin-1-il)-4-fem'l-quinazolina P-f. 241-242°C; Análisis elemental encontrado para C 9H20N4»1.05 HCI.0.2 H20: C, 66.09; H, 6.26; N, 16.08; Cl, 10.50.
EJEMPLO 32 Clorhidrato de 2-(3,9-diaza-bíciclor3.3.11non-3-il)-4-fenil-quinazolina P.f. >300°C; Análisis elemental encontrado para 2iH22N4.HCk0.05 H20: C, 68.31 ; H, 6.42; N, 14.95; Cl, 9.53.
EJEMPLO 33 Clorhidrato de 2-f3,9-diaza-biciclor3.3.nnon-3-¡n-4-(2-fluoro-fenil- quinazolina P.f. 282-290°C; Análisis elemental encontrado para C2iH2iFIVHCI»0.4 H20: C, 63.94; H, 5.50; N, 14.10; F, 4.67; CI, 9.03.
EJEMPLO 34 Clorhidrato de (SH+)-1-r4-f2-fluoro-feniD-quinazolin-2-in-pirrolidin-3- ilamina P.f. 285-287°C; Análisis elemental encontrado para Ci8H 7FN4«1.05 HCI: C, 62.22; H, 5.07; N, 16.01 ; F, 5.46.
EJEMPLO 35 Clorhidrato de (S)-(+)-f1-r4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-in-pirrolidin-3-il - metil-amina P.f. 257-258°C; Análisis elemental encontrado para C19H19FN4»HCI: C, 63.48; H, 5.72; N, 15.36; CI, 10.07; F, 5.29.
EJEMPLO 36 Clorhidrato de 4-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazoHna p.f. 266-268°C.
EJEMPLO 37 Clorhidrato de 4-(2,3-difluoro-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina p.f. 273-276°C.
EJEMPLO 38 Clorhidrato de 4-(2,4-difluoro-fenil)-2-piperacin-1 -il)-quinazolina P.f. 261-263°C.
EJEMPLO 39 Clorhidrato de 4-(2-fluoro-fenil)-2-(hexahídropirrolo|'3,4-clpirrol-2-il)- quinazolina P.f. 270-278°C; Análisis elemental encontrado para ,H19FN4«HCI.0.5 H20: C, 63.33; H, 5.48; N, 14.52; F, 4.98; Cl, 9.49.
EJEMPLO 40 Clorhidrato de (S)-(+)-1-r4-(2-fluoro-fenín-qu}nazotin-2-ín-piperídin-3- ilamina P.f. 288-289°C; Análisis elemental encontrado para Ci9H19FN4»HCI: C, 63.32; H, 5.38; N, 15.38; Cl, 10.11 ; F, 5.30.
EJEMPLO 41 Clorhidrato de 4-(2-fluoro-fenil)-2-(piperid¡n-4-in-quinazolína Etapa A: (2-Bromo-fenil)-amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico Se añadió cloruro de oxalilo (58 mL, 116 mmoles) a una mezcla de clorhidrato del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (10.44 g, 58 mmoles) en CH2CI2 (50 mL) seguido por una cantidad catalítica de D F (dimetilformamida) (evolución de gas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se coevaporó con heptano. El sólido blanco resultante se suspendió en CH2CI2 (100 mL), se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una solución de 2-bromoanilina (10 g, 58 mmoles) en CH2CI2 (10 mL), seguido por la adición de trietilamina (24.3 mL, 174 mmoles). La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una solución de NaOH 1 N a la mezcla y se agitó hasta que se disolvió todo el sólido. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución saturada de NaHC03, salmuera, se secaron sobre MgS04, y se filtraron. La evaporación del disolvente dio un sólido blanquecino, que se agitó en éter t-butilmetílico (80 mL) durante 15 minutos. El sólido se filtró, y se secó en una estufa de vacío a 45°C durante toda la noche para proporcionar la (2-bromo-fenil)-amida del ácido 1 -metil-piperídin-4- carboxílico como un sólido blanco, 11.72 g. APCI MS m/z 297 (M+ + 1 , 100%), 299.
Etapa B: 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-4-il)-quinazolina Se añadió lentamente n-Butillitio (58 mi de una solución 2.35 M en isopar, 135 mmoles) a una suspensión de (2-bromo-fenil)-amida del ácido 1- metil-piperidin-4-carboxilico (20.0 g, 67 mmoles) en Et20 (200 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y después se calentó a -40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió 2- fluorobenzonitrilo (7.6 mi, 70 mmoles). La solución naranja resultante se agitó a -78°C durante 2 horas después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (50 mi). Se añadió acetato de etilo (200 mi) y solución de NaOH 1 N (50 mi), y se separaron las fases. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminaron los solventes bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite anaranjado. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando gel de sílice y acetato de etilo al 100% a acetato de etilo/trietilamina 95:5, para proporcionar 12.1 g de 4-(2-fluoro-fenil)-2-(1-metil- piperidin-4-il)-quinazolina como un sólido blanquecino ceroso. APCl MS m/z 322 (M+ + 1 , 100%).
Etapa C: Clorhidrato de 4-(2-fluoro-fenil)-2-(piperidin-4-il)-quinazolina El clorhidrato de la 4-(2-fluoro-fenil)-2-(piperidin-4-il)-quinazoIina se preparó a partir de la 4-(2-fluoro-fenil)-2-(1-met¡l-piperidin-4-il)-quinazolina, de una manera similar al del procedimiento proporcionado en la Etapa E del Ejemplo 47. Análisis elemental encontrado para C-igHieF-i s'H-tCli-O.I H20: C, 65.93; H, 5.52; N, 11.94. Los Ejemplos 42-46 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 41.
EJEMPLO 42 Clorhidrato de 4-fenil-2-piperidin-4-il-quinazolina Análisis elemental encontrado para C19H19 3: Cl 69.14; H, 6.11; N, 12.66.
EJEMPLO 43 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-4-il)-quinazolina Análisis elemental encontrado para C20H20F1 3: C, 74.47; H, 6.31 ; N, 12.93.
EJEMPLO 44 4-(2-Cloro-fen¡l)-2-(1-met¡l-piper¡din-4-il)-qu¡nazolina Análisis elemental encontrado para ?2??2?????3·0.2?20: C, 70.29; H, 5.90; N, 12.18.
EJEMPLO 45 Clorhidrato de 4-f2-cíoro-fen¡l)-2-píperidín-4-il-quinazolina Análisis elemental encontrado para C2oH2iN3»HiCIi«H1C : C, 63.16; H, 5.37; N, 11.60.
EJEMPLO 46 Clorhidrato de 4-(2-metoxi-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazol¡na Análisis elemental encontrado para C20H2iN3Oi«H Cli«0.75 ?2?·0.3 C4H803: C, 64.05; H, 6.40; N, 10.55.
EJEMPLO 47 Clorhidrato de 4-f2-metil-fenil)-2-(piperídin-4-iI)-quínazolina Etapa A: Piridin-4-il-4-o-tolil-auinazolina Se añadió lentamente antranilonitrilo (1.18 g, 10 mmoles) en 10 mL de Et20 a una solución de bromuro de o-tolilmagnesio (20 mmoles) en 20 mL de EÍ20. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, a continuación se enfrió a 0°C y se añadió en porciones cloruro de isonicotinoilo (2.1 g, 15 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron solución saturada de KH2PO4 (50 mL) y Et20 (40 mL). Se separaron las fases y las capas orgánicas recolectadas se lavaron dos veces con solución saturada de KH2PO4 y después una vez con salmuera. A continuación la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido amarillo. La recristalización de los sólidos en EtOH proporcionó 591 mg del producto deseado. El material restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos 2:1 para proporcionar 1.87 g de la 2-piridin-4-il-4-o-tolil-quinazolina como un sólido amarillo claro. APCI MS m/z 298 (M+ + 1 , 100%).
Etapa B: Yoduro de 1-metil-4-(4-o-tolil-quinazolin-2-in-piridinio Se añadió yodometano (5 mL, 8.0 mmoles) a una solución de 2-piridin-4-iI-4-o-tolil-quinazolina (2.15 g, 7.2 mmoles) en acetonitrilo (60 mL).
La mezcla de reacción se calentó suavemente a reflujo 4 horas, después se calentó a 40°C durante toda la noche. Se formó un precipitado. Los disolventes se eliminaron bajo presión reducida y los sólidos resultantes se lavaron con Et20 y se recolectaron mediante filtración y se secaron a vacío para obtener 3.13 g del yoduro de 1-metil-4-(4-o-tolil-quinazolin-2-il)-piridinio como un sólido amarillo brillante, APCI MS m/z 298 (M+ -CH3l 100%), 313 (M+ + 1).
Etapa C: 2-(1-Metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-4-o-tolil- quinazolina Se añadió borohidruro de sodio (1.29 g, 34 mmoles) a una solución de yoduro de 1-metil-4-(4-o-íolil-quinazolin-2-il)-piridinio (3.00 g, 6.8 mmoles) en metanol ( 5 mL), enfriada a 0°C. La reacción es exotérmica y se produce un gas. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas, y después a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con 25 mL de solución de HCI 6 N. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y la fase acuosa restante se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 10-11 con NH4OH saturado, a continuación se extrajo tres veces con 100 mL de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y los solventes se eliminaron para proporcionar 2.15 g de sólido anaranjado. La recristalización en etanol al 95% proporcionó 1.487 g de la 2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin- 4-il)-4-o-toliI-quinazolina como un sólido gris. APCI MS m/z 298, 316 (M+ + 1 , 100%).
Etapa D: 2-(1-Metil-piper¡din-4-il)-4-o-tolil-quinazolina La 2-(1-Metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ii)-4-o-tolil-quinazolina se redujo utilizando Pd(OH)2 al 10%/C en THF. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar 1.01 g. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando acetato de etilo/trietilamina 95:5 como eluyente. Se obtuvo el producto deseado como un sólido amarillo claro (380 mg). APCI MS m/z 318 (M+ + 1 , 00%).
Etapa E: Clorhidrato de 2-piperidin-4-il-4-o-tolil-quinazolina Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (520 µ[_, 4.73 mmoles) a una solución de 2-(1-metil-piperidin-4-il)-4-o-to !l-quinazolina (300 mg, 0.95 mmoles) y esponja de protones (1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno) (111 mg, 0.52 mmoles) en 10 mi de cloruro de metileno. La reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. El carbamato intermedio se purificó sometiéndolo a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos 1 :2 como eluyente. El aceite amarillo claro resultante se disolvió en metanol (7 mL) y se calentó a 60°C durante 1.5 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino que se trituró con acetato de etilo, se recolectó mediante filtración y se secó en una estufa de vacío a 50°C para proporcionar 235 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
Análisis elemental encontrado para C2oH2i 3»H1Cli«0.1 H20: C, 70.22; H, 6.53; N, 12.09.
EJEMPLO 48 Clorhidrato de 4-fenil-2-piperidin-3-íl-quinazolina Etapa A: 2-(1-Metil-piperidin-4-ilH-fenil-quinazolina Se añadió gota a gota (2-ciano-fenil)-amida del ácido -metil- piperidin-4-carboxílico (10.0 g, 0.0412 ) disuelta en éter seco a una solución bien agitada de bromuro de fenilmagnesio (1 M, 0.09 M) en éter a reflujo. Después de completarse la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas adicionales, se enfrió y después se trató con cloruro de amonio acuoso al 10% y éter. La fase etérea se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar 16.5 g de un semisolido de color tostado. Este material se sometió a cromatografía (gel de sílice, NH4OH:MeOH:CH2CI2 1:10:89), para proporcionar un sólido. La recristalización se llevó a cabo de hexano, p.f. 83-86°C; Análisis elemental encontrado para C20H2iN3: C, 79.25; H, 7.14; N, 13.88.
Etapa B: Clorhidrato de 4-fenil-2-piperidin-3-il-quinazolina El clorhidrato de 4-fenil-2-piperidin-3-il-quinazolina se preparó a partir de la 2-(l-metil-piperidin-4-il)-4-fenil-quinazolina de una manera similar al del procedimiento proporcionado en la Etapa E del Ejemplo 47. P.f. 231- 23Z°C; Análisis elementa! encontrado para C 9H19N3«HCI»0.2 H20: C, 69.24; H, 6.30; N, 12.72; Cl, 10.83.
EJEMPLO 49 Clorhidrato de 4-fenil-2-piperídin-3-il-auinazolina Etapa A: 3-(4-Fenilqu¡nazolin-2-il)-piperidin-1 ,3-dícarboxilato de 1 -ter-butil 3-metilo A una solución de LDA (diisopropilamiduro de litio) (preparada mezclando 0.64 mL de i-Pr2NH y 2.7 mL de una solución 1.6 M de n-BuLi en hexanos en 4 mL THF anhidro) a -78°C bajo N2, se añadió una solución de 3 metil 1,3-piperidindicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) (preparado como en la Patente de E.U.A. No 5,190,953, 1.009 g, 4.15 mmoles) en 6 mL de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. A continuación se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-4-fenilquinazolina (1.002 g, 4.16 mmoles) en 8 mL de THF anhidro en la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 minutos, y después se calentó lentamente a temperatura ambiente en 3 horas. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C. Se añadió solución saturada de NHCI para detener la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10% en hexanos para eliminar la 2-Cloro-4-fenilquinazolina sin reaccionar.
A continuación, la columna se eluyó con acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar 1.803 g de producto como una espuma blanca. APCI S m/z 348, 392, 448 (M+ + 1 , 100%).
Etapa B: 3-(4-Fen¡lquinazolin-2-il)-piperidin-1-carboxilato de ter- butilo Se calentó a reflujo durante 72 horas una mezcla de 3-metil-3-(4- fen¡Iquinazolin-2-il)-piper¡din-1 ,3-dicarboxilato de 1-ter-butilo (0.766 g, 1.734 mmoles) y cianuro de sodio (0.425 g, 8.672 mmoles) en 3 mL de DMF. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron H20 (50 mL) y EtOAc (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa orgánica se recolectó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCI (1 5 mL). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar 0.259 g del producto como una espuma blanca. APCI MS m/z 290, 390 (M+ + 1, 100%).
Etapa C: 4-Fenil-2-piperidin-3-il-quinazolina Una mezcla de 3-(4-fenilquinazolin-2-il)-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.259 g, 0.665 mmoles) en 0.2 mL de agua y 2 mL de TFA, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se cargó en una columna Varían Mega bond elut SCX prelavada con HOAc al 5% en MeOH. La columna se lavó con MeOH (3 x 30 mL) para eliminar el TFA. A continuación, se eluyó con NH3 1 N en MeOH (2 x 40 mL) para proporcionar 0.161 g de producto como un aceite amarillo claro. APCI MS m/z 290 (M+ + 1 , 100%).
Etapa D: Clorhidrato de 4-fenil-2-piperidin-3-il-quinazol¡na A una solución de 4-fenil-2-piperidin-3-ilquinazolina (0.161 g, 0.556 mmoles) en 30 mL de THF se le añadió una solución de HC1 1.0 M (0.56 mL, 0.56 mmoles) en éter. La solución amarilla se volvió una suspensión rosa clara. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con EÍ2O (2 x 5 mL). El sólido se secó a vacío a 90°C durante toda la noche para proporcionar 0.163 g del compuesto del título como un sólido rosa claro. P.f. = 231-232°C. Análisis elemental encontrado para C 9H19N3»HCU0.2 H2O: C, 69.24; H, 6.30; N, 12.72; Cl, 10.83. 3-(4-Fenilquinazolin-2-il)-piperidin-3-carboxilato de metilo Una mezcla de 3-metil 3-(4-fenilquinazolin-2-il)-piperidin-1 ,3-dicarboxilato de 1-ter-butilo (1.027 g, 2.295 mmoles) en 5.5 mL de TFA y 0.55 mL de agua se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se cargó en una columna Varían Mega bond elut SCX prelavada con HOAc al 5% en MeOH. La columna se lavó con MeOH (3 x 60 mL) para eliminar el TFA y después se eluyó con NH3 N en MeOH (3 x 50 mL) para proporcionar 0.620 g del producto como un aceite incoloro. APCI MS m/z 348 (M+ + 1 , 00%).
Clorhidrato de 3-(4-fen¡lquinazol¡n-2-il)-piperidín-3-carboxilato de metilo A una solución del 3-(4-fenilquinazolin-2-il)-piperid¡n-3- carboxilato de metilo (0.620 g, 1.785 mmoles) en 35 mL de THF, se le añadió una solución 1.0 M de HCI en éter. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se concentró en un evaporador rotatorio a un volumen de aproximadamente 2 mL. Se formó un precipitado blanco. A continuación se añadió THF (30 mL) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con THF (2 x 5 mL). El sólido se secó durante el fin de semana a vacío a 95°C para proporcionar 0.646 g de producto como un sólido blanco, p.f. = 43- 45°C (descomposición, evolución de gas). Los Ejemplos 50-52 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 49.
EJEMPLO 50 Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(4-fen¡lquinazolin-2-il)píperidin 4-carboxílico P.f. 227-228°C; Análisis elemental encontrado para C21H21 N3O2: C, 64.01; H, 5.79; N, 10.36; Cl, 9.02.
EJEMPLO 51 Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-r4-(2-Fluoro-feniO-quinazolin-2- in-piperidin-4-carboxílico P.f. 210-211°C; Análisis elemental encontrado para C21H20FN3O2.HCI.0.35 H20: C, 61.81 ; H, 5.41; N, 10.11 ; Cl, 8.60; F, 4.65.
EJEMPLO 52 Clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(4-feniIquinazolin-2-il)-piper¡din- 3-carboxííico P.f. 43- 45°C; Análisis elemental encontrado para ?2??2??3?2·???·0.1 H20: C, 65.53; H, 6.21 ; N, 10.31 ; Cl, 8.96.
EJEMPLO 53 Clorhidrato de la 2-piperacin-1-il-4-s-tolil-quínazolina El compuesto del título se hizo de una manera similar al Ejemplo 49 y se verificó vía LC/MS. Los Ejemplos 54-56 se hicieron de una manera similar al Ejemplo 1.
EJEMPLO 54 2-(3- etil-piperacin-1-H)-4-fenil-quinazol¡na P.f. 107-108°C.
EJEMPLO 55 2-(3,9-D¡aza-biciclor3.3.nnon-9-¡n-4-fenil-quinazoHna La amina se hizo de acuerdo con un procedimiento en Biagi et al., Fármaco (2000) 55(8), 551, 553. P.f. 247-246.
EJEMPLO 56 2-(3.8-Diaza-b¡ciclof3.2.noct-8-il)-4-fenil-quinazolina P.F. 278-280; Análisis elemental encontrado para C20H20I I . 5 HCk0.35 H20: C 65.89, H 5.99, N, 14.98, Cl, 10.89.
EJEMPLO 57 2-[1,4]Diazepan-1-il-4-(2,3-d¡fluoro-fenil)-qu¡nazol¡na El compuesto del titulo se hizo de acuerdo con el Ejemplo 18. P.f. 203-206; Análisis elemental encontrado para Ci9H18F2N4.
EJEMPLO 58 4-f2,e-Difluoro-fenil)'quinazo!in-2-il1-pirrolidin-3-il-amina La S-[4-(2,6-d¡fluoro-fenil)-quinazolin-2-¡l]-pirrolídin-3-il-am¡na se preparó como en el Ejemplo 140, con la excepción de que se utilizó la (S)-1- Cbz-3-aminopirrolidina en lugar de la 1-metiI-piperacina, y el grupo benciloxicarbonilo (Cbz) se eliminó utilizando paladio sobre carbono: se añadió (S)-1-Cbz-3-am¡nopirrolidina (840 mg, 3.8 mmoles) a una suspensión de 2-cloro-4-(2,6-difluoro-fenil)-quinazolina (500 mg, 1.81 mmoles) en tolueno (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. La cromatografía en gel de sílice de la mezcla de reacción (acetato de etilo al 0-40% en hexanos), proporcionó 0.8 g (96%) de éster bencílico del ácido 3-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-ilamino]-pirrolidin-1-carboxílico como un aceite amarillo. Se puso el éster bencílico del ácido 3-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-ilamino]-pirrolidin-1-carboxílico (0.8 g, 1.7 mmoles) y Pd al 20% sobre C (0.092 g, 0.17 mmoles de Pd) en un frasco y se purgó con N2. Se añadieron 20 mL de MeOH. El frasco se purgó con H2 (10x). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se filtró a través de celite. El solvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL). A esta solución se añadió HCI 2M en éter dietílico (2.0 mL). El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó en estufa de vacío a 45°C para proporcionar 0.553 mg del compuesto del título como un polvo blanquecino. Análisis elemental encontrado para Ci8Hi6F2N4.
EJEMPLO 59 7-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil)-2-p¡peracin-1-il-quinazolina El compuesto del título se hizo de acuerdo con el Ejemplo 18.
P.f. 147-148.
EJEMPLO 60 4-(3-Fluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolína El compuesto del título se hizo de acuerdo con el Ejemplo 22. Análisis elemental encontrado para C18H17FN4«HCI»0.1 H20: C 62.06, H 5.11 , N 15.90.
EJEMPLO 61 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-piperacin-1-N-qu¡nazoíina El compuesto del título se hizo de acuerdo con el Ejemplo 18. P.f. 248-251 ; Análisis elemental encontrado para C18H16CIFN4«1.05 HC 0.15 ?2?·0.15 THF: C 56.59, H 4.59, N 14.14, F 4.77, Cl 18.12.
EJEMPLO 62 4-(4-Cloro-fenil)-2-piperacin-1-»l-quinazolina El compuesto del título se hizo de acuerdo con el Ejemplo 22. Análisis elemental encontrado para C18H17CIN4»HCI: C 59.54, H 4.81, N 15.18.
EJEMPLO 63 4-(2.6-Picloro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazoüna El compuesto del título se hizo de acuerdo con el Ejemplo 18.
P.f. >300. Los Ejemplos 64 y 65 se hicieron de una manera similar al Ejemplo 4 .
EJEMPLO 64 6-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-qu¡nazolina Análisis elemental encontrado para Ci9Hi7F2N3»HCI: C 62.86, H .87, N 4.87.
EJEMPLO 65 7-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil)-2-piperidin-4-H-quinazol}na Análisis elemental encontrado para CigHi7F2N3»HCI; C 62.69, H 4.80, N 11.60. Los Ejemplos 66-68 se hicieron de una manera similar al Ejemplo 48.
EJEMPLO 66 4-(3-Fluoro-fenil)-2-piperid¡n-4-il-quinazolina Análisis elemental encontrado para C 9Hi8FN3»HCI: C 66.07, H .27, N 1 .84.
EJEMPLO 67 4-(3-Fluoro-fen¡l)-2-(1-metil-p¡peridin-4-íl)-quinazo(ina Análisis elemental encontrado para C2oH20FN3«1.50 HCI: C 3.51, H 5.74, N 10.86.
EJEMPLO 68 4-(4-FIuoro-fen¡l)-2-p¡per¡d*in-4-il-quinazolina Análisis elemental encontrado para CigHi8FN3»HCI: C 66.24, H 5.60, N 12.15. Los Ejemplos 69-71 se hicieron de una manera similar al Ejemplo 41.
EJEMPLO 69 4-(2,6-D!fluoro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-4-il)-quinazolina Análisis elemental encontrado para C2oHi9F2N3»0. 0 H20: C 0.19, H 5.45, N 12.19.
EJEMPLO 70 4-(2,6-Dífluoro-fen¡l)-2-piperidin-4-il-quinazolina Análisis elemental encontrado para Ci9Hi7F2N3*HCI: C 62.74, H .90. N 11.47.
EJEMPLO 71 4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina Análisis elemental encontrado para CigHi7F2N3*HCI»0.10 H20: C 62.51 , H 4.80, N 11.38.
EJEMPLO 72 4-(2,4-D¡fluoro-fenií)-2-piper¡din-4-il-quinazolina El compuesto del título se hizo de acuerdo con el Ejemplo 47. Análisis elemental encontrado para Ci9H17F2N3»HCI: C 62.80, H 5.00, N 11.46. Los Ejemplos 73-75 se hicieron de una manera similar al Ejemplo 41.
EJEMPLO 73 2-Piperidin-4-il-4-(2.3.6-trifluoro-fenil)-quinazolina Análisis elemental encontrado para C-|9Hi6F3N3»l-ICI: C 59.77, H .52, N 10.66.
EJEMPLO 74 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenH)-2»(1-metil-piperidín-4-il)-quinazol!na Análisis elemental encontrado para C20H19CIFN3: C 67.37, H 5.25, N 1 1 .64.
EJEMPLO 75 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina Análisis elemental encontrado para Ci9H17CIFN3»HCI: C 60.34, H 4.62, N 10.97.
EJEMPLO 76 2-Piper¡din-4-il-4-o-tolil-quinazolina El Ejemplo 76 se hizo de acuerdo con el Ejemplo 47. Análisis elemental encontrado para C2oH2iN3«HCI«0.10 H20: C 70.22, H 6.53, N 12.09. Los Ejemplos 77 y 78 se hicieron de una manera similar al Ejemplo 41.
EJEMPLO 77 4-(2-Fluoro-fenil)-2-piperidin-3-il-qu!nazolina Análisis elemental encontrado para Ci9Hi8FN3»HCI»0.25 H2O: C 65.26, H 5.32, N 11.82.
EJEMPLO 78 2-P¡peridin-3-il-4-o-toKÍ-quinazolina Análisis elemental encontrado para C-2oH2i 3«HCI»0.30 H20: C 69.22, H 6.61 , N 12.08.
EJEMPLO 79 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(4-fenil"piperidin-4-iI)-quinazolina Etapa A: Ester ter-butílico del ácido 4-f2-(2-fluoro-benzoil)-fenilcarbamoilH-fenil-piperidin-1-carboxílico A una mezcla del ácido en piridina y cloruro de metileno a temperatura ambiente se añadió gota a gota cloruro de tionilo y la mezcla se dejó agitar durante una hora. La reacción se concentró a vacío para proporcionar un sólido que se trató con piridina, una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina y 2-amino-2'-fluorobenzofenona y la solución se calentó a 50°C durante toda la noche. La solución se concentró a vacío, se disolvió en EtOAc, se lavó con HC1 1 N, carbonato de potasio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo.
Etapa B: Ester ter-butílico del ácido 4-r4-(2-Fluoro-feniD- quinazolin-2-ill-4-fenil-piperidin-1-carboxílico La cetoamida se disolvió en NH3/EtOH y se calentó a 110°C durante 30 horas. La solución se concentró en vacío. Este material se sometió a cromatografía (EtOAc al 10-20%), para proporcionar un sólido blanquecino.
Etapa C A una solución de la BOC-amina en 10 mi de CH2CI2 se añadieron 10 mi de TFA y la solución se dejó agitar durante 1 hora. La solución se concentró a vacío, se suspendió en EtOAc, se lavó con K2CO3 saturado (2x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El semisólido resultante se disolvió en EtOAc y se añadieron 2.5 mi de HC1 M y la mezcla se diluyó adicionalmente con Et2O. El sóiido blanquecino resultante se recolectó mediante filtración y se secó (0.84 g). Este material era puro al 92-95% por HPLC. Este se lavó con EtOAc para proporcionar material que era puro al 100% por HPLC/MS. Los Ejemplos 80 y 81 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 1.
EJEMPLO 80 2-(2,5-Diaza-bicíciof2.2.1lhept-2-il)-4-fenil-quinazolina EJEMPLO 81 2-(Hexah¡dro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)-4-fenil-quinazoHna P.f. 267-270; Análisis elemental encontrado para 02??2?? ·???·0.55 H20: C 65.87, H 6.20, N 15.20, Cl 9.73.
EJEMPLO 82 S-4-(2.4-Difluoro-fen¡l)-2-f2-met¡l-piperacin-1-il)-quinazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 139. MS (APCI) M+1 = 341.2; H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.21 (d, J = 6.83 Hz, 3H), 2.56 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 2.68 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 3.04 (m, H), 4.47 (d, J = 13.42 Hz, 1H), 4.84 (m, 1 H), 7.18 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.30 Hz, H), 7.68 (m, J = 2.00 Hz).
EJEMPLO 83 4-(2.6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(4-metH-piperacin-1-H)-quínazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 40. MS (APCI) +1 = 359.2; 1H RMN (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.4 (s, 3H) 2.5 (m, 4H) 4.0 (m, 4H) 6.9 (m, 1 H) 7.1 (m, 2H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (m, 1H) 7.5 (m, 1 H).
EJEMPLO 84 R-f4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quínazoí¡n-2-ín-pirroíidin-3-?i-amína Eí compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 58. MS (APCI) M+1 = 345.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 2.3 (td, J = 3.4, 6.4 Hz, 1 H) 2.5 (td, J = 4.5, 7.4 Hz, H) 3.5 (m, 2H) 3.6 (dt, J = .7, 7.6 Hz, H), 3.7 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1 H) 7.2 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 7.5 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.7 (m, 2H). Los Ejemplos 85-89 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 139.
EJEMPLO 85 S-4-(2-Cioro-6-fluoro-fen¡l)-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazol¡na MS (APCI) M+1 = 357.1 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.21 (d, J = 6.10 Hz, 3H), 2.61 (m, 1 H), 2.82 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 4.45 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.66 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 9.03 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.73 (m, H).
EJEMPLO 86 R-4-(2,6-Dífluoro-fenii)-2-(2-metH-piperacin-1-il)-quinazoHna MS (APCl) M+1 = 341.1 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.21 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 2.60 (m, 1 H), 2.81 (m, 2H), 2.98 (d, J = 12.44 Hz, 1 H), 3.05 (m, 1H), 3.27 (s amplio, 2H), 4.45 (dd, J = 13.05, 1.59 Hz, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 8.42 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 7.70 (m, 2H).
EJEMPLO 87 R-4-(2.3-Difluoro-fenil)-2-(2-metll-piperacin-1-in-quinazolina MS (APCl) M+1 = 341.2; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.33 (d, J = 6.83 Hz, 3H), 2.27 (s amplio, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.95 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.22 (m, 1 H), 4.70 (dd, J = 13.42, 2.20 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.14 (m, H), 7.29 (m, 3H), 7.49 (m, H), 7.64 (m, 2H).
EJEMPLO 88 S-4-(2.3-Difluoro-fenil)-2-(2-meti[-piperacin-1-il)-auinazolina MS (APCI) M+1 = 341.2; H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.22 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 2.57 (m, H), 2.79 (d, J = 2.68 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 11.47, 2.20 Hz, 1 H), 3.04 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 13.18, 1.71 Hz, 1 H), 4.83 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H).
EJEMPLO 89 7-Cloro-4-fenií-2-p¡peracin-1-il-quinazol¡na MS (APCI) M+1 = 325.1; H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.19 (m, 4H), 4.12 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.91, 2.07 Hz, 1 H), 7.60 (m, 3H), 7.65 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9.27 Hz, 1 H), 9.32 (s amplio, 2H). Los Ejemplos 90-92 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 18. 04 EJEMPLO 90 4-(3-metoxi-fenll)-2-píperacin-1-ií-auínazoíina MS (APCI) M+1 = 321.2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.19 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4. 1 (m, 4H), 7.17 (m, H), 7.27 (m, 3H), 7.50 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.54, 1 ,22 Hz, H), 7.79 (m, 2H), 9.22 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 91 6-Bromo-4-fenil-2-piperac¡n-1-¡l-quinazoHna MS (APCI) M+1 = 371.1 ; H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.19 (m, 4H), 4.11 (m, 4H), 7.60 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 9.32 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 92 6-Fluoro-4-fenil-2-piperacm-1-il-quínazolina MS (APCI) M+1 = 309.2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.19 (m, 4H), 4.10 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 9.64, 2.07 Hz, 1 H), 7.60 (m, 3H), 7.73 (m, 4H), 9.29 (s amplio, 2H).
Los Ejemplos 93-96 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 58.
EJEMPLO 93 R-1 4-(2,6-Pifluoro-fenin-7-fluoro-qum MS (APCI) M+1 = 345.2; H RMN (400 MHz, ETANOL-D4) d ppm 2.4 (s amplio, 1H), 2.6 (s amplio, 1 H), 4.1 (m, 3H), 4.2 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.3 (m, 1 H), 7.7 (m, 1H), 7.7 (m, 1 H), 7.8 (m, 1H).
EJEMPLO 94 S-l 4-(2,6-Difluoro-fenií)-7-fluoro MS (APCI) M+1 = 345.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 2.4 (s amplio, 1 H), 2.6 s amplio, 1H), 4.1 (m, 3H), 4.2 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), .7 (m, 1 H), 7.8 (m, 1 H).
EJEMPLO 95 R-1-r4-(2,6-Difluoro-feni0-quinazolin^ MS (APCI) M+1 = 327.2; H RMN (400 Hz, METANOL-D4) d ppm 2.4 (s amplio, H), 2.7 (s amplio, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 4.3 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 3H), 8.1 (m, 3H).
EJEMPLO 96 S- r4-(2.6-Difluoro-fenH)-auinazoHn-2-in-pirrolidin-3-Harriina MS (APCI) M+1 = 327.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 2.4 (s amplio, H), 2.7 (s amplio, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 4.3 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 3H), 8.1 (m, 3H). Los Ejemplos 97 y 98 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 133.
EJEMPLO 97 7-Fluoro-4-fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina MS (APCI) M+1 = 309.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.5 (m, 4H), 4.4 (m, 4H), 7.4 (m, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.2 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1 H).
EJEMPLO 98 4-(2,6-D¡fluoro-fenín-7-fíuoro-2-píperacin-1-il-quinazolina MS (APCI) M+1 = 345.2; H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.4 (m, 4H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (m, 3H), 7.6 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.7 (m, 2H). Los Ejemplos 99-102 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 58.
EJEMPLO 99 R-r4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-¡n-p¡rrolidin-3-il-amina MS (APCI) M+1 = 327.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 2.3 (td, J = 13.5, 6.2 Hz, H), 2.5 (m, 1 H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1 H), 3.7 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 4.9 (m, 1H), 7.3 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.5 (t, J = 7.6 Hz, H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.0 (t, EJEMPLO 100 S-r4-(2<6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-¡npirrolid¡n-3-il-amin MS (APCI) M+1 = 345.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.8 (m, 1H), 2.2 (td, J = 13.9, 7.8 Hz, 1 H), 2.9 (m, 2H), 3.1 (ddd, J = 11.3, 8.2, 6.8 Hz, 1 H), 3.2 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.3 (m, J = 7.6, 6.4, 4.6, 4.6 Hz, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.4 EJEMPLO 101 S-r4-(2,6-Difluoro-fenií)-quinazolin-2-il1-pirrolid8n-3-il-amina MS (APCI) M+1 = 327.2; H RMN (400 MHz, METAN OL-D4) d ppm 2.3 (td, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1 H), 3.7 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, H), 4.9 (m, H), 7.3 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.5 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.0 (t, EJEMPLO 102 R-1-f4-(2,3-Dífluoro-fenil)-quínazolin-2-¡n^irrolid¡n-3-ilamina MS (APCI) M+1 = 327; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 7.2 (m, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.7 (m, 2H).
EJEMPLO 103 4-(3,4-Difluoro-feníl)-2-(4-metil-piperacin-1-H)-quinazol¡na El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 112. MS (APCI) M+1 = 341.2; H RMN (400 MHz, CDC13-D) d ppm 2.4 (s, 3H), 2.6 (s amplio, 4H), 4.0 (s amplio, 4H), 7.2 (ddd, J = 8.2, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 7.3 (dt, J = 10.0, 8.2 Hz, 1 H), 7.5 (m, H), 7.6 (ddd, J = 10.9, 7.7, 2.1 Hz, H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (ddd, J = 8.2, 1.1, 1.0 Hz, 1H). Los Ejemplos 104-107 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 139.
EJEMPLO 104 R-4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina MS (APCI) M+1 = 359.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.4 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.2 (m, 1 H), 3.4 (m. 2H), 3.5 (m, 2H), 5.0 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 1 H), 5.4 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.5 (m, J = 9.1, 6.1, 1.3, 1.3 Hz, 1H), 7.6 (m, J = EJEMPL0 105 R-7-Fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-4-fenil-qu¡nazolina MS (APCI) M+1 = 323.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.5 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.6 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 5.1 (dd, J = 14.6, 3.2 Hz, 2H), 5.5 (m, 2H), 7.2 (id, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.5 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 2H), 7.6 (m, 6H), 7.8 (ddd, J = 6.2, 1.8, 1.6 Hz, EJEMPLO 106 8-'7-?1??G?-2-(2-Gt?6???-???6G30??-1-?)-4-?6???-a?1?3????3 MS (APCI) M+1 = 323.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.5 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.6 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 5.1 (dd, J = 14.6, 3.2 Hz, 2H), 5.5 (m, 2H), 7.2 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.5 (dd, J = 10.1 , 2.6 Hz, 2H), 7.6 (m, 6H), 7.8 (ddd, J = 6.2, 1.8, .6 Hz, EJEMPL0 107 S-4-(2,6-Dífluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-rnetil-píperacin-1-H)-quinazolina MS (APCI) M+1 = 359.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.4 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.2 (m, 1 H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 5.0 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 1 H), 5.4 (m, H), 7.1 (m, H), 7.2 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.5 (m, J = 9.1 , 6.1, 1.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.6 (m, J = EJEMPLO 108 4-(3,4-d¡fluoro-fenil)-2-piperacin-1-ii-quinazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 112. MS (APCI) M+1 = 327.1 ; Análisis elemental encontrado para C18Hi6F2N4.2HCI: C, 53.78; H, 4.73; N, 13.21 ; Cl, 15.26. H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 3.5 (m, 4H), 4.4 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1 H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). Los Ejemplos 109-11 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 139.
EJEMPLO 109 S-1-r4-(2,3-Difluoro-fenín-7-fluoro-quinazoHn-2-ilí-p¡rrolidin-3-M-arnina MS (APCI) M+1 = 345.1 ; Análisis elemental encontrado para Ci8H15F3N4«2HCI: C, 50.96; H, 4.31 ; N, 12.82; Cl, 15.14. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.2 (s amplio, 1 H), 2.3 (s amplio, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.8 (m, 4H), 7.1 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 8.4 (s, 2H).
EJEMPLO 110 R-1-r4-(2.3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il^pirrolid¡n-3-?l-amina MS (APCI) M+1 = 345.1; Análisis elemental encontrado para C18H15F3IV2HCI: C, 51.29; H, 4.26; N, 12.95; Cl, 15.27; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.2 (s amplio, 1 H), 2.3 (s amplio, 1 H), 3.7 (m, H), 3.8 (m, 4H), 7.1 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 1 H), 7.7 (m, H), 8.4 (s, 2H).
EJEMPLO 111 4-(2,3-Difluoro-fenif)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina MS (APCI) M+1 = 345.1; Anáfisis elemental encontrado para Ci8H15F3N4.2HCI: C, 51.16; H, 4.53; N, 12.85; Ci, 14.43; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.2 (s amplio, 4H). 4.1 (m, 4H), 7.2 (td, J = 8.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.4 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 9.5 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 112 4-(3,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(4-metil-p¡peracin-1-H)-quinazolina Etapa A: 7-Fluoro-1 H-quinazolin-2,4-diona Se calentó a 35°C el ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico (5.00 g, 32.2 mmoles) en agua (180 mL) y ácido acético glacial (3 mL), y se trató lentamente con una suspensión de cianato de sodio (5.24 g, 80.6 mmoles) en agua (20 mL). El cianato de sodio residual se lavó con tres porciones adicionales de agua (10 mL cada una). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos adicionales, después de que se añadiera lentamente hidróxido de sodio (35 g, 880 mmoles) dando un precipitado blanco. Se añadió agua (100 mL), la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se aciduló a pH = 4 con ácido clorhídrico concentrado. El sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 4.1 g (71 %) del producto deseado.
Etapa B: 4-Cloro-7-fluoro-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina Se enfrió a 0°C una solución se 7-fluoro-1H-quinazolin-2,4-diona (4.1 g, 23 mmoles), dimetilpiperacina (6.2 mL, 46 mmoles) y tripropilamina (8.7 mL, 46 mmoles) en dioxano (55 mL), y se trató con oxicloruro de fósforo (6.4 mL, 68 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó 16 horas adicionales. Se añadió cloroformo (aproximadamente 200 mL), y la mezcla se vertió lentamente sobre hielo. Después de neutralizar a pH>10 con NaOH al 25% (aproximadamente 30 mL), se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos), proporcionó 3.7 g (58%) del producto deseado como un sólido marrón claro.
Etapa C: 4-( 3,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(4-metil-piperacin-1 -il)- quínazolina Se disolvieron 4-cloro-7-fluoro-2-(4-metil-piperacin-1-il)- quinazolina (0.400 g, 1.43 mmoles), ácido 3,4-difluoroborónico (0.270 g, 1.71 mmoles), fluoruro de potasio (0.248 g, 4.27 mmoles), acetato de paladio (0.016 g, 0.071 mmoles) y diciclohexilfosfinobifenilo (0.050 g, 0.14 mmoles) en THF (3 mL, desgasificado burbujeando con nitrógeno durante 30 minutos). La mezcla de reacción se colocó bajo nitrógeno, se calentó a 40°C y se agitó durante 16 horas. Se añadieron NaOH al 5% (4 mL) y diclorometano ( 0 mL), y la mezcla bifásica se agitó aproximadamente 15 minutos. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (metanol de 0 a 10% en diclorometano:acetato de etilo (1 :1 )), proporcionó 0.415 g (81%) del producto deseado como un polvo amarillo. Etapa D: Se trató 4-(3,4-difluoro-feniÍ)-7-fluoro-2-(4-metílpiperacin-1-¡l)-quinazolina (0.360 g, 1.01 mmoles) en dicloroetano (4 mL) con esponja de protones (0.13 g, 0.60 mmoles), cloroformiato de 1-cloroetilo (0.220 mL, 2.01 mmoles) y se calentó a reflujo. Después de aproximadamente 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 2 mL y se purificó inmediatamente por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10-70% en hexanos). Ei carbamato intermedio resultante se disolvió en metanol (10 mL) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se secó en una estufa de vacío a 40°C para proporcionar 0.290 g (76%) del compuesto del título como un polvo amarillo claro. MS (APCI) M+1 = 359.1 ; Análisis elemental encontrado para C18H15F3N4«HCI: C, 56.89; H, 4.17; N, 13.96; Cl, 9.56; 1H RMN (400 MHz, CDCI3-D) d ppm 2.4 (s, 3H), 2.6 (s amplio, 4H), 4.0 (s amplio, 4H), 6.9 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.4 Hz, H), 7.2 (m, 1 H), 7.3 (dt, J = 10.0, 8.2 Hz, H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (ddd, J = 10.7, 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.8 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 113 4-(3-cloro-fenil)-2-piperacin-1-il-qu¡rtazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 18. MS (APCI) M+1 = 325.1 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.19 (m, 4H), 4.10 (m, H), 7.32 (m, 1 H), 7.66 (m, 4H), 7.79 (m, 3H), 9,21 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 114 4-(3,4-Difluoro-fenil)-2-í4-met¡l-p¡perac¡n-1-il)-quinazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 140. MS (APCI) M+1 = 341.2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2. 9 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8,05 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.70 (m, 2H).
EJEMPL0 115 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-píperacin-1-íl-quinazolina MS (APCI) M+1 = 361.1 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.19 (m, 4H), 4,10 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.30, 1.95 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 9.24 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 116 R-f4-(2,3-Dífluoro-fenil)-7-fluoro-quinazoHn-2-in-pirrolidín-3-H-anriina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 139. MS (APCI) M+1 = 345.1 ; Análisis elemental encontrado para C18H15F3N4.2HCI: C, 51.70; H, 4.51; N, 12.65; Cl, 14.18; 1H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 2.3 (m, 1 H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1 H), 4.9 (s amplio, 1 H), 7.3 (s amplio, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) 7.8 (s amplio, 1H). Los Ejemplos 17-123 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 112.
EJEMPLO 117 7-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina MS (APCI) M+1 = 341.1; Análisis elemental encontrado para CieHieF2N4«HCI: C, 59.67; H, 4.94; N, 14.31; Cl, 9.29; 1H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 2.1 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H).
EJEMPLO 118 7-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperac¡n-1-il-quinazolina MS (APCI) M+1 = 357.1 ; Análisis elemental encontrado para Ci9Hi8FClN4»HCI: C, 56.35; H, 4.83; N, 13.49; Cl, 7.37; H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 2.1 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 7.1 (ddd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 1 H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 119 4-(3,4-Dífluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-qulnazolina MS (APCI) M+1 = 345.1; Análisis elemental encontrado para C18H15F3N4»HCI: C, 56.89; H, 4. 7; N, 13.96; Cl, 9.56; H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 7.1 (ddd, J = 9.2, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.5 (dt, J = 10.4, 8.2 Hz, H), 7.6 (m, 1 H), 7.7 (ddd, J = 11.1, 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.9 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 120 4-f2.4-D¡cloro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-qu!nazolina MS (APCI) M+1 = 377.0; Análisis elemental encontrado para Ci8Hi5Cl2FN4»HCI»H20: C, 51.69; H, 4.50; N, 12.39; Cl, 22.31; 1H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 7.1 (m, H), 7.3 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 121 4-(2,3-Dífluoro-fenil)-6-fluoro-2-piperacin-1-¡l-auinazolína Análisis elemental encontrado para Ci8H16F2N4»HCI: C, 56.68; H, .34; N, 14.18; Cl, 9.20; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.8 (s, H), 7.2 (m, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, H).
EJEMPLO 122 4-(2,4-Difluoro-fenil)-6-fluoro-2-piperacin-1-¡l-quínazolina Análisis elemental encontrado para Ci8Hi5F3N4«HCI: C, 56.94; H, .32; N, 14.21 ; Cl, 9.17; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 7.2 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 1 H).
EJEMPLO 123 4-(2,3-Difluoro-fenil)-6,7-difluoro-2-piperacin-1-il-quínazol¡na Análisis elemental encontrado para Ci8Hi4F N4»HCI: C, 52.45; H, 3.72; N, 13.49; Cl, 10.58; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.4 (m, 4H), 4.3 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, H).
EJEMPLO 124 S-4- 2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 139. MS (APCI) M+1 = 359.1 ; Análisis elemental encontrado para C19Hi7F3N4.2HCI: C, 54.04; H, 4.57; N, 12.51 ; Cl, 12.84; 1H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 1.5 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.2 (m, 1 H), 3.4 (m, 2H), 3.5 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 5.0 (dd, J = 15.0, 3.3 Hz, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 7.2 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (ddd, J = 9.1 , 6.0, 2.9 Hz, 1 H). Los Ejemplos 125 y 126 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 134.
EJEMPLO 125 4-(2,5-dicloro-fenil)-2-piperacin-1-!l-quinazolina MS (APCI) M-1 = 358.1; H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.2 (m, 4H), 4.1 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 7.3 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.8 (m, 1 H), 9.1 (s, 2H).
EJEMPLO 126 4-(3,5-difluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina MS (APCI) M-1 = 327; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.2 (m, 4H), 4.1 (m, 4H), 7.3 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.8 (m, 2H), 9.2 (s, 2H).
EJEMPLO 127 S-4-(2,6-Difluoro-fen8l)-2-(2-met¡l-p¡peracln-1-il)-quinazoHna El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 139. MS (APCI) M+1 = 341.1 ; 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 1.29 (d, J = 7.08 Hz, 3H), 3.06 (m, 1 H), 3.31 (m, 4H), 4.77 (d, J = 14.64 Hz, 1 H), 5.16 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.67 (s amplio, 1H), 9.12 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 128 6-Cloro-4-fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 18. MS (APCI) M-1 = 324.1 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.19 (m, 4H), 4.12 (m, 4H), 7.62 (m, 4H), 7.75 (m, 4H), 9.34 (s, 2H).
EJEMPLO 129 4-(2-Fluoro-fenií)-6-ctoro-2-piperac}n-1-{|-quínazol¡na El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 1 2. Análisis elemental encontrado para Ci8Hi6CIFN »HCI: C, 56.30; H, 4.68; N, 13.84; Cl, 8.87; H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.2 (s, 4H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, J = 9.8 Hz, 4H).
EJEMPLO 130 R-4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-met»l-piperacin-1-in-quinazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 139. MS (APCI) M+ = 359.1 ; Análisis elemental encontrado para C19HirF3N4»2HCI: C, 54.04; H, 4.57; N, 12.51 ; Cl, 12.84; 1H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 1.5 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.2 (m, 1 H), 3.4 (m, 2H), 3.5 (m, 1 H), 3.6 (m, 1H), 5.0 (dd, J = 15.0, 3.3 Hz, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 7.2 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (ddd, J = 9.1 , 6.0) 2.9 Hz! 1 H).
EJEMPLO 131 4-f2,6-D¡fluoro-fen!l)-6-cioro-2-piperacin-1-il-quinazoHna El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 12. Análisis elemental encontrado para C^H-^ ^HCI: C, 52.10; H, 4.17; N, 13.40; Cl, 8.78; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1 H). 25 EJEMPLO 132 N1 4-(2,4-Difluoro-fenin-quinazolin-2-in-etan-1,2-diarnina Los Ejemplos 132, 148, 149, 150, 151 , 152, 153, 154, 155, 156, 157 y 158 se prepararon como sigue: se combinan en un vial la plantilla (una 2-Cloro-4-fenil-quinazolina apropiadamente sustituida) (0.1807 mmoles), 0.317 mi de una amina apropiadamente sustituida (por ejemplo, 1-metil-pirrorid'in-3- ilamina, metil-piper¡din-4-il-am¡na, éster ter-butílico del ácido 4-amino- piperidin-1-carboxílico, éster ter-butílico del ácido 3-am¡nometil-pirrolidin-1- carboxílico, etc.) (0.6325 mmoles), 3 mi de tolueno y 3 gotas de piridina. La reacción se agita y se somete a reflujo a 111°C durante toda la noche. El solvente se elimina a vacío y se purifica utilizando un aparato LC/MS Waters Fractionlynx con una columna Xterra RP-18 5 mieras, 30 X 100 mm (suministrada por Waters) y desarrollando con 0% de acetonitnio (con 3% de 1 -propanol): 90% de agua (con 3% de 1 -propanol) como solvente para los primeros 7 minutos y cambiando a continuación a 100% de acetonitnio (con 3% de 1 -propanol) durante los restantes 3 minutos del análisis. Las muestras que contenían grupos BOC se sometieron adicionalmente a 3 mi de TFA al 25% (ácido trifluoroacético) en diclorometano y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se elimina a vacío y las muestras se purifican utilizando una columna Xterra RP-18 5 mieras, 30 x 100 mm, y desarrollando con 15% de acetonitrilo (con 3% de -propanol): 85% de agua (con 3% de 1-propanol) como el solvente para los primeros 7 minutos, cambiando a continuación a 100% de acetonitrilo (con 3% de -propanol) para los restantes 3 minutos del análisis. El rendimiento medio fue 36.17 mg (0.1063 mmoles, 58.85% de rendimiento) del producto deseado, con una pureza media del 99.42% después de la purificación. Para el compuesto del título: MS (APCI) M+1 = 301.2; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.2 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 5.8 (s, H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H).
EJEMPLO 133 8-Fluoro-4-fenil-2-piperacín-1-il»quinazolina La 8-Fluoro-4-fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina se preparó como en el Ejemplo 139, excepto que se utilizó una piperacina en lugar de la 1-metil-piperacina. Se añadió piperacina (290 mg, 3.4 mmoles) a una solución de 2-cloro-8-fIuoro-4-fenil-quinazolina (500 mg, 1.93 mmoles) en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación la mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con NaOH acuosa al 5% (15 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (metanol al 0-5% en diclorometano), proporcionó un aceite amarillo. El tratamiento del aceite con HCI 2M en éter dietílico dio un sólido amarillo que se recogió por filtración y se secó en una 1 estufa de vacío a 45°C para proporcionar 0.202 mg (43%) de la 8-Fluoro-4- fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina. S (APCI) +1 = 309.2; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.0 (m, 4H), 4.0 (m, 4H), 7.0 (td, J = 8.1 , 4.9 Hz, 1H), 7.3 (ddd, J = 10.7, 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.7 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 134 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quínazolina 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina. El Ejemplo 134 se preparó como en el Ejemplo 112, excepto que la reacción que implicaba al ácido borónico se remplazó con la etapa siguiente. Se añadieron yoduro de 2-cloro-4-fluorofeniIzinc en tetrahídrofurano 0.5 y una cantidad catalítica de cloruro de 1 ,1-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio (II) a una suspensión de 4-Cloro-7-fluoro-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina en tolueno. La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El filtrado se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol al 5%/diclorometano como eluyente. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar la 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7-fluoro-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina como un sólido. MS (APCI) M-1 = 361.1 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.2 (m, 4H), 4.1 (m, 4H), 7.2 (m, 1 H), 7.4 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 8.1 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 9.3 (s, 2H). Los Ejemplos 135-137 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 134.
EJEMPLO 135 7-Fluoro-2-piperacin-1-il-4-tiazol-2-il-quinazolina MS (APCI) M-1 = 316.0; H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.2 (m, 4H), 4.1 (m, 4H), .3 (m, 2H), 8.1 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.2 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.3 (s, 2H), 9.5 (m, H).
EJEMPLO 136 4-(2-Metoxi-fen¡l)-7-fluoro-2-piperacin-1-¡l-quinazolina MS (APCI) M-1 = 339.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.2 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), .1 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.3 (m, 1 H), 7.4 (dd, J = 9.2, .5 Hz, H), 7.5 (m, 1H), 9.4 (s, 2H).
EJEMPLO 137 7-Fluoro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperacin-1-H-quinazol¡na MS (APCI) M-1 = 341.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.0 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 4.1 (m, 4H), 7.1 (m, 1 H), 7.2 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.3 (m, 1H), 7.3 (m, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.4 (m, 2H), 9.5 (s, 2H).
EJEMPLO 138 R-4-(2 -Difluoro-fenii)-7 luoro-2-(2-metil-piperacin-1-¡n-quínazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 139. MS (APCI) M-1 = 345.1 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.2 (m, 4H), 4.1 (m, 4H), 7.2 (m, 1 H), 7.4 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.9 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1 H), 9.1 (s, 2H).
EJEMPLO 139 S-4-(2,4-Difluoro-feníl)-7 luoro-2-(2-metil-piperacin-1-N)-quinazol¡na La S-4-(2,4-difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina se preparó como en el Ejemplo 140, excepto que se utilizó una 4N-BOC-2-metilpiperacina en lugar de la 1-metil-piperacina, y el grupo benciloxicarbonilo (Cbz) se eliminó utilizando paladio sobre carbono. Se añadió (S)-4-N-BOC-2-metilpiperacina (0.507 mg, 2.55 mmoles) a una suspensión de 2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolina (300 mg, 1.02 mmoles) en tolueno (7 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo 20 horas. El análisis de HPLC indicó que la reacción no estaba completa. Se añadió una cantidad catalítica de piperacina y la mezcla de reacción se continuó calentando durante 24 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el éster ter-butílico del ácido 4-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-3-metil-piperacin-1-carboxííico como un sólido. Se añadió ácido clorhídrico (2M en éter etílico) (3.0 mL) a una suspensión de éster ter-butílico del ácido 4-[4-(2,4-Diñuoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-iI]-3(s)-metil-piperacin-1-carboxílico (0.382 g, 0.833 mL) en diclorometano (10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar 4-(2,4-difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina como un producto sólido. MS (APCI) M-= 359.1 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.3 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.7 (m, 1 H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.6 (m, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, H).
EJEMPLO 140 4-(2,4-Piffuoro-fenil)-7-fluoro-2-piperac¡n-1-íl-qu¡na2QÍina La 4-(2,4-Difluoro-fenii)-7-fluoro-2-piperacín-1 -il-quinazolina se preparó de una manera similar al Ejemplo 18, excepto que se utilizaron N- clorosuccinimida y trifenilfosfina en lugar de pentacloruro y oxicloruro de fósforo, como sigue: Se añadió lentamente trifenilfosfina (3000 mg, 115 mmoles) a una suspensión de N-clorosuccinimida (1500 mg, 115 mmoles) en dioxano (400 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y media, a continuación se añadió 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-1 H-quinazolin-2-ona (4.8 g, 17.4 mmoles), y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se paró con trietílamina (150 mL), se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se agitó durante una hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5%/hexanos como eluyente. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar la 2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenil)-7-fluoroquinazolina como un sólido blanco. MS (APCl) M-1 = 345.0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.8 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H). Los Ejemplos 141-144 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 58.
EJEMPLO 141 Azetid¡n-3-il-r4-f214-d8fluoro-fen¡[)-7-fluoro-quinazolin-2-in-amina MS (APCI) M-1 = 331.0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.1 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.9 (m, 1 H), 7.1 (m, H), 7.3 (m, H), 7.4 (m, H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, H), 8.5 (s, 1 H), 9.1 (S, 2H).
EJEMPLO 142 R.R-4-(2.4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(hexahidro-p¡rrotor3,4-blp¡rrol-1-»t)- quinazolina MS (APCI) M- = 371.1 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.0 (m, H), 2.1 (m, 1 H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.7 (m, 1 H), 3.8 (m, 1 H), 4.6 (dd, J = 13.2, 2.9 Hz, H), 7.1 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1 H).
EJEMPLO 143 R 4-(2 -Difluoro-fenH)-7-fluoro-quinazolin-2-in-pirrolidin-3-il-amina MS (APCI) M-1 = 345.1 ; H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 3.7 (m, 1 H), 3.8 (m, 4H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 1 H), 8.4 (s, 2H).
EJEMPLO 144 S 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-in-pirrolidin-3-¡l-amina MS (APCI) M-1 = 345.1; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 4H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1 H). Los Ejemplos 145-147 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 112.
EJEMPLO 145 5-Metil-4-fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina S (APCI) -1 = 305.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.9 (s, 3H), 3.2 (s, 4H), 4.1 (m, 4H), 7.1 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.5 (m, 6H), 7.6 (m, 1 H), 9.2 (s, 2H).
EJEMPLO 146 4-f2.6-Dífluoro-fenin-6.7-difluoro-2-piperacin-1-il-quinazoíina Análisis elemental encontrado para Ci8Hi4F4N »HCI: C, 52.54; H, 3.60; N, 13.29; Cl, 8.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 7.2 (m, 3H), 7.5 (m, 1 H), 7.7 (m, J = 6.6 Hz, 1 H).
EJEMPLO 147 4-(2,4-D!fluoro-fen¡D-6J-difluoro-2-píperacin-1-íí-quinazoíina Análisis elemental encontrado para C 8H 4F4N4»HCI: C, 52.54; H, 3.60; N, 13.29; Cl, 8.2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (m, 1H). Los Ejemplos 148-158 se prepararon según el Ejemplo 132.
EJEMPLO 148 r4-(2.6-Difluoro-fenil)-quínazolin-2-in-piper¡din-4-il-amina MS (APCI) +1= 341.2.
EJEMPLO 149 {1-r4-f2,6-Difluoro-fenil)-qu¡nazolin-2-in-pirrolidin-3-H -met¡l-amina MS (APCI) M+1= 341.2.
EJEMPLO 150 {1-r4-(2 -Pifíuoro-fenil)-quinazolin-2-in-p¡rrolídin-3-¡l -metil-am¡na MS (APCI) M+1= 341.2.
EJEMPLO 151 (1-r4-(2,6-Pi7luoro-fenil)-quinazolin-2 H-piperid¡n-4-¡l -metil-amin MS (APCI) M+1= 355.2.
EJEMPLO 152 N1-f4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazoIin-2-in-propan-1,3-diamina MS (APCI) M+1= 315.2. EJEMPLO 153 {1-r4-(2,4-Difluoro-fenih-quinazol¡n^ MS (APCI) M+1 = 355.2. EJEMPLO 154 r4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-¡n-piperidin-4-i>-amina MS (APCI) M+1 = 341.2. EJEMPLO 155 r4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-in-pirrolid¡n-3-ilmetil-amina MS (APCI) M+1 = 341.2.
EJEMPLO 156 r4-(2,3-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-in-piperidin-4-¡l-arnina MS (APCI) +1 = 341.2.
EJEMPLO 157 1-r4-(2.3-Difluoro-fenH quinazolin-2-ill-p^ MS (APCI) M+1= 341.2.
EJEMPLO 158 (1-r4-(2.3-D¡fluoro-fenil)-qu¡nazol¡n-2-in-piperíd¡n-4-il -metn-amina MS (APCI) M+1 = 355.2.
EJEMPLO 159 N1-r4-(2l3-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-in-propan-1,3-diamína El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo MS (APCI) M+1 = 315.2.
EJEMPLO 160 7-F>uoro-2-piperacin"1-il-4-(2-tr¡fiuorometil-fenil)-qulnazol¡na El compuesto del titulo se preparó de una manera similar al Ejemplo 112. MS (APCI) M+1 = 377.1 ; Análisis elemental encontrado para C19H16F4N4.HCI: C, 53.44; H, 4.22; N, 12.77; Cl, 9.78; 1H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.2 (dd, J = 6.1 , 4.6 Hz, 4H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.4 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.9 (m, 1 H).
EJEMPLO 161 2-(2,4-Difluoro-fenil)-4-piperacin-1-il-quinazolina La 2-(2,4-Difluoro-fenil)-4-piperacin-1-il-quinazolina se preparó como en el Ejemplo 112, excepto que en lugar de hacer reaccionar la quinazolin-2,4-diona con dimetilpiperacina, tripropilamina y oxicloruro de fósforo, se llevó a cabo ¡o siguiente. La quinazolin-2,4-diona (10.0 g, 61.7 mmoles) se disolvió en oxicloruro de fósforo (56 mL, 617 mmoles) y se trató lentamente con dimetilaniiina (15.6 mL, 123 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C, se agitó durante 16 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se enfrió a 0°C, y se trató cuidadosamente con agua para extinguir el oxicloruro de fósforo restante. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio (anhidro), se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó de isopropanol:agua (10:1) caliente, para proporcionar 4.0 g (33%) de 2,4- Dicloro-quinazolina. La 2,4-Dicloro-quinazolina (1.0 g, 5.0 mmoles) en THF (10 mL) se trató gota a gota con metilpiperacina (0,56 mL, 5.0 mmoles) y se agitó durante 2 horas. Se añadieron 0.28 mL (2.5 mmoles) adicionales de metilpiperacina y la mezcla se agitó otra 1.5 horas. Se añadieron diclorometano y NaOH al 5%, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (metanol al 0-10% en diclorometano), proporcionó 1.27 g (96%) de 2-Cloro-4-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina. MS (APCI) M+1 = 327.1 ; Análisis elemental encontrado para Ci8Hi6F2N4»HCI: C, 57.13; H, 5.10; N, 13.99; Cl, 9.87; H RMN (400 MHz, CD30D-D4) d ppm 3.5 (m, 4H), 4.1 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 7.7 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.9 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.0 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 8.1 (m, 2H).
EJEMPLO 162 4-(2;6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperidin-4-il-quinazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 41. MS (APCI) M+1 = 344.1 ; H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.1 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.4 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.9 (d, J = 2.4 Hz, H), 8.7 (s, 1 H), 9.1 (s, 1H).
EJEMPLO 163 7,8-Difluoro-4-fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 139. MS (APCI) M+1 = 327.1 ; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3.3 (m, 4H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (ddd, J = 10.2, 9.3, 7.1 Hz, 1 H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 3H). Los Ejemplos 164-167 se prepararon como en el Ejemplo 140, excepto que se utilizó 1-bencil-3-isopropilpiperacina o 1-bencii-3-etilpiperacina en lugar de 1-metil-piperacina.
EJEMPLO 164 S-4-(2,6-Difluoro-fenH)-2-(2-etil-piperacin-1-íl)-quinazoíina Análisis elemental encontrado para C2oH2oF2N »HCI: C, 56.48; H, .40; N, 12.82; Cl, 13.04; 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.0 (t, J = 7.3 Hz, 3H), .9 (m, 1H), 2.0 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 3.4 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.6 (m, 3H), 5.0 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.3 (m, 3H), 7.2 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H).
EJEMPLO 165 S-4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(2-etil-piperacin-1-in-quinazolina MS (APCI) M+1 =355.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.8 (t, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 4.9 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.5 Hz.1H).
EJEMPLO 166 S-4-(2.3-Difluoro-fenil-2-f2-isopropil-piperacin-1-i»-quinazoIina MS (APCI) M+1 = 369.2; 1H RMN (400 MHz, D SO-D6) d ppm 0.8 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.0 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.8 (m, 1 H), 5.0 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.7 (m, H), 7.8 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1 EJEMPLO 167 S-4-f2,4-Difluoro-feníí)"2-(2-isopropH-p¡perac¡n-1-il)-quinazotina Se calentó a 145°C durante 24 horas una solución de 2-cloro-4- (2,4-difluoro-fenil)-quinazolina (300 mg, 1.086 mmoles) y 1-bencil-3- isopropilpiperacina (585 mg, 2.68 mmoles) en tolueno (5 ml_). Se evaporó el solvente para proporcionar un aceite marrón. La reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter dietílico al 5%/hexanos) para proporcionar 369 mg (74%) de 2-(4-Bencil-2-isopropil-piperacin-1-il)-4-(2,4-difluoro-fenil)-quinazolina como un aceite anaranjado. MS (APCI) M+1 = 369.2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.8 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.5 (m, 1 H), 3.0 (m, H), 3.1 (m, H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.8 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1 H), 5.0 (m, 1 H), 7.25 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.3 (td, J = 8.2, 2.4 H.
Unión al Receptor 5-HT3A Los estudios de unión de radioligandos se pueden llevar a cabo según Wong, D. T., D. W. Robertson, y L. R. Reíd. (1989) Specif/c 3H-LY-278584 binding to 5-HT3 recognition sites in rat cerebral cortex. European Journal of Pharmacology, 166:1070-110, con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizaron aproximadamente 70 mg/placa de 96 pozos de pasta celular congelada que expresaba receptores 5-HT3A humanos utilizando un Polytron Brinkman modelo PT3000 (que se ajustó a 15,000 rpm, 15 segundos) en amortiguador de Tris HCI 50 mM pH 7.4 que contenía MgCI2 2 mM. El homogeneizado se centrifugó durante diez minutos a 40,000 g, se lavó y se recentrifugó. El gránulo final se resuspendió en amortiguador Tris HCI 20 mM pH 7.4 a 37 grados Celsius que contenía NaCI 154 mM (3.5 mg/mL). La incubaciones se iniciaron por la adición de homogeneizado de tejido a los pozos de las placas de 96 pozos que contenían 3H-LY-278584 (1 nM, concentración final) y concentraciones variables del compuesto de prueba, amortiguador o MDL-72222 0 uM en un volumen final de 250 µ?. La unión no específica se definió como la radioactividad que queda en presencia de una concentración de saturación de MDL-72222. Después de 60 minutos de incubación a 37°C, las muestras de ensayo se filtraron sobre rejillas de filtro GF/B preempapadas en polietilenimina al 0.5%, utilizando un cosechador de células Skatron (Molecular Devices) y se lavaron con amortiguador Tris 50 mM, pH 7.4 enfriado con hielo a 4 grados Celsius. La radioactividad se cuantificó por conteo de centelleo de líquidos (Betaplate, Wallac Instruments). El valor de Cl50 (concentración en que ocurre la inhibición del 50% de la unión específica), se calculó por regresión lineal de los datos concentración-respuesta. Los valores de K¡ se calcularon según Cheng & Prusoff, en donde K¡ = Cl50/(1 + (L/Kd)), en donde L es la concentración del radioligando utilizado en el experimento y el valor de Kd es la constante de disociación para el radioligando (determinada previamente por análisis de saturación).
Se probaron todos los compuestos del título de los ejemplos, y por lo menos un estereoisómero de cada uno de tales compuestos exhibió una afinidad de unión para el receptor del transportador de norepinefrina humano (hNET), medida como el porcentaje de inhibición a una concentración de 1 µ , de no menos del 50% y hasta el 100%. Por lo menos un estereoisómero de cada uno de tales compuestos exhibió una afinidad de unión para el receptor del hNET, medida como porcentaje de inhibición a una concentración de 1 plvl, de no menos del 50% y hasta el 00%. La capacidad de los compuestos de esta invención para unirse al hNET, hSERT, o al receptor 5HT3, se puede determinar utilizando ensayos convencionales de unión al receptor de radioligandos. Los receptores se pueden expresar heterólogamente en líneas celulares y experimentos conducidos en preparaciones de membranas a partir de las líneas celulares que utilizan los procedimientos. Las concentraciones Cl50 se pueden determinar por regresión no lineal de la reducción dependiente de la concentración en la unión específica. La ecuación de Cheng-Prussoff se puede utilizar para convertir las concentraciones de Cl50 a K¡.
Unión al Receptor hNET Las pastas celulares de células HEK-293 transfecíadas con el transportador de norepinefrina humano se suministraron por el grupo de Producción y Expresión de Proteínas de Pfizer Ann Arbor. Los gránulos se resuspendieron en 400 a 700 mi de amortiguador de ensayo de Krebs-HEPES (HEPES 25 mM, NaCI 122 mM, KCI 3 mM, MgS04 1.2 mM, CaCI2 1.3 mM, y glucosa 11 mM, pH 7.4) con un homogeneizador Polytron en el ajuste 7 durante 30 segundos. Se almacenaron alícuotas de membranas (5 mg/ml proteína) en nitrógeno líquido hasta su uso. El ensayo de unión se dispuso en placas de polipropileno de pozos profundos de Beckman con un volumen total de 250 pl que contenían: el fármaco (10~5 a 10"12M), membranas celulares, y [125l]-RTI-55 PM (Perkin Elmer, NEX-272; actividad específica 2200 Ci/mmoles). La reacción se incubó por agitación suave durante 90 minutos a temperatura ambiente y se terminó por filtración a través de placas filtrantes GF/C de Whatman utilizando un cosechador de placa de 96 pozos de Brandel. Se añadió fluido de centelleo (100 pl) a cada pozo, y [125l]-RTI-55 unida, se determinó utilizando un Contador de Placas Trilux Beta de Wallac. Los compuesto de prueba se analizaron por duplicado, y la unión especifica se definió como la diferencia entre la unión en presencia y ausencia de desipramina 10 µ?. Se usaron los paquetes informáticos Excel y GrafPad Prism para el cálculo y análisis de los datos. Los valores de Cl50 se convirtieron en valores de K¡ utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff. Los valores de K¡ para el hNET se reportan a continuación en el Cuadro 1.
Unión al Receptor hSERT Las pastas celulares de células HEK-293 transfecíadas con el transportador de serotonina humano, se suministraron por el grupo de Producción y Expresión de Proteínas de Pfizer Ann Arbor. Los gránulos se resuspendieron en 400 a 700 mi de amortiguador de ensayo de Krebs-HEPES (HEPES 25 mM, NaCI 122 mM, KCI 3 mM, MgS04 1.2 mM, CaCI2 1.3 mM, y glucosa 11 mM, pH 7.4) con un homogeneizador Polytron en el ajuste 7 durante 30 segundos. Se almacenaron alícuotas de membranas (5 mg/ml proteína) en nitrógeno líquido hasta su uso. Los ensayos se dispusieron en FlashPlates recubiertas previamente con PEI al 0.1% en un volumen total de 250 pL que contenían: el fármaco (10"5 M a 10~12 M), membranas celulares, y [125l]-RTI-55 50 pM (Perkin Elmer, NEX-272; actividad específica 2200 Ci/mmoles). Se incubó la reacción y se agitó suavemente durante 90 minutos a temperatura ambiente y se terminó por la separación del volumen de ensayo. Se cubrieron las placas, y se determinó el [125l]-RTi-55 unido usando un Contador de Placas Wallac Trilux Beta. Los compuesto de prueba se analizaron por duplicado, y la unión específica se definió como la diferencia entre la unión en presencia y ausencia de citalopram 10 µ?. Se usaron los paquetes informáticos Excel y GrafPad Prism para el cálculo y análisis de los datos. Los valores de Cl50 se convirtieron en valores de K¡ utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff. Los valores de K¡ para el hSERT se reportan a continuación en el Cuadro 1.
CUADRO 1 Ejemplo hNET hSERT # K¡ (nM) Ki (nM) 1 2-(4- etil-piperac¡n-1-il)-4-fenil- 29.7 quinazolina 2 2-(4-Metil-piperacin-1-iI)-4-p-tol¡l- 77.3 quinazolina 3 4-Fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina 4.8 4 2-(4-Met¡l-piperacin-1-iI)-4-o-toI¡l- 34.1 quinazolina 5 2-(3-Met¡l-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]non- 42.0 9-il)-4-fen¡l-quinazolina 6 Clorhidrato de 4-lsopropil-2- 16.5 piperacin-1 -ilquinazolina Ejemplo hNET hSERT # Ki (nM) Ki (nM) 7 Clorhidrato de 2-[1 ,4]diazepan-1-iI-4- 2.0 fenil-quinazolina 8 Clorhidrato de 2-[1 ,4]diazepan-1-ii-4- 4.8 isopropil-quinazolina 9 Clorhidrato de 2-(2,5-dimetil- 22.0 piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina 10 Clorhidrato de 2-(2,5-diaza- 3.4 biciclo[2.2.1]hept-2-il)-4-fenil- quinazolina 11 Clorhidrato de 2-[1-(4-fen¡I- 80.5 quinazolin-2-il)-piperidin-3-il]- etilamina 12 Clorhidrato de 1-(4-fenil-quinazolin-2- 95.5 il)-piperidin-4-ilamina 13 Clorhidrato de N1-(4-fenil-quinazolin- 89.2 2-il)-etan-1 ,2-diamina 14 Clorhidrato de 1-(4-fenil-quinazolin-2- 3.7 il)-pirrolidin-3-ilamina 15 Clorhidrato de 2-(2-metil-piperacin-1- 4.6 il)-4-fenil-quinazolina 16 Clorhidrato de 1-(4-fenil-quinazolin-2- 31 il)-pirrolidin-3-il-amina 17 Clorhidrato de (4-fenil-quinazolin-2- 45 il)-pirrolidin-3-il-amina 18 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(4-metil- 12.0 piperacin- -iI)-quinazolina 19 4-(2-(Cloro-fenil)-2-(4-metil- 26.7 piperacín-1-¡l)-quinazolina 20 Clorhidrato de 4-(2-fluoro-fenil)-2- 1.7 12.0 piperacin-1 -il-quinazolina 21 Clorhidrato de 2-[1 ,4]diazepan-1-iI-4- 3.7 (2-fluoro-feniI)-quinazolina 22 Clorhidrato de 4-(2-cloro-fenil)-2- 4.8 piperacin- -il-quinazolina 23 Clorhidrato de 4-(2-metoxi-fenil)-2- 29.5 piperacin-1 -il-quinazolina Clorhidrato de 4-(2-metil-feníl)-2- (piperacin-1 -il)-quinazolina 25 4-(4-Fluoro-fenil)-2-(4-metil- 82.0 piperacin-1 -il)-quinazolina 26 4-(3-Fluoro-fenil)-2-(4-metil- 34.9 piperacin- -il)-quinazolina Ejemplo hNET hSERT # Ki (nlW) Ki (n ) 27 2-(4-Metil-piperacin-1-il)-4-tiofen-2-il- 67.4 quinazolina 28 Clorhidrato de 4-benciI-2-piperacin-1- 93.4 il-quinazolina 29 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-piperacin-4-il- 4.8 quinazolina 30 2-(2-Metil-piperacin-1-il)-4-fenil- 5.5 quinazolina 31 2-(3-Metil-piperacin-1-il)-4-fenil- 34.5 quinazolina 32 2-(3,9-Diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-4- 38.5 fenil-quinazolina 33 2-(3,9-Diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-4- 19.0 (2-fluoro-fenil)-quinazolina 34 1-[4-(2-Fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]- 3.8 pirrolidin-3-ilamina 35 {1-[4-(2-Fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]- 19.3 pirrolidin-3-il}-metil-amina 36 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-2-piperacin- 4.0 1-il-quinazolina 37 4-(2,3-Difíuoro-fenil)-2-piperacin-1-il- 3.0 quinazolina 38 4-(2,4-DifIuoro-fenil)-2-piperacin-1-iI- 2.0 quinazolina 39 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(hexahidro- 41.0 pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-quinazolina 40 1-[4-(2-Fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]- 18.0 piperidin-3-ilamina 41 4-(2-Fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il- 4.0 quinazolina 42 Clorhidrato de 4-feni!-2-piperidin-4-il- 13.3 quinazolina 43 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(1-metil-piperidin- 29.2 4-il)-qu¡nazolina 44 4-(2-Cloro-fenil)-2-(1-metil-piperid¡n- 62.5 4-il)-quinazolina 45 4-(2-Cloro-fenil)-2-piperidin-4-il- 8.7 quinazolina 46 4-(2- etoxi-fenil)-2-piperidin-4-il- 60.3 quinazolina 4-(2-Metoxi-fenil)-2-piperidin-4-il- quinazolina 48 4-Fenil-2-piperidin-3-il-quinazolina 48.0 Ejemplo hNET hSERT # Kí (rtM) Ki (nM) 4-Fenil-2-piperidin-3-il-quinazolina 50 Clorhidrato del éster metílico del 9.8 ácido 4-(4-fenil-quinazolin-2- il)piperidin-4-carboxílico 51 Ester metílico del ácido 4-[4-(2- 15.1 fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-piperidin- 4-carboxílico 52 Ester metílico del ácido 3-(4-feníl- 53.4 quínazolin-2-il)-piperidin-3- carboxílico 53 Clorhidrato de 2-piperacin-1-il-4-s- 10.5 tolil-quinazolina 54 2-(3- etil-piperacin-1-il)-4-fenil- 41.0 quinazolina 55 2-(3,9-Diaza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-4- 11.0 fenil-quinazolina 56 2-(3,8-Diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-4- 5.0 fenil-quinazolina 57 2-[1 ,4]Diazepan-1-il-4-(2,3-difluoro- 4.0 fenil)-quinazolina 58 4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]- 8.0 pirroiidin-3-il-amina 59 7-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil)-2- 2.7 piperacin-1 -il-quinazolina 60 4-(3-Fluoro-fenil)-2-piperacin-1-il- 4.1 quinazolina 61 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-piperacin- 6.9 1 -il-quinazolina 62 4-(4-Cloro-fenil)-2-piperacin-1-il- 17.3 quinazolina 63 4-(2,6-Dicloro-fenil)-2-piperacin-1-il- 17.6 quinazolina 64 6-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil)-2-piperidin- 17.7 4-il-quinazolina 65 7-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil)-2-piperidin- 3.3 4-il-quinazolina 66 4-(3-Fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il- 5.5 quinazolina 67 4-(3-Fluoro-feniI)-2-(1-metil-piperidin- 53.5 4-il)-quinazolina 68 4-(4-Fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il- 40.6 quinazolina Ejemplo hNET hSERT # K¡ (n ) Ki (n ) 69 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-(1-rnetil- 37.9 piperidin-4-il)-quinazolina 70 4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il- 2.9 quinazolina 71 4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-piperidin-4-il- 3.0 quinazolina 72 4-(2,4-D¡fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il- 17.7 quinazolina 73 2-Piperidin-4-il-4-(2,3!6-trifluoro- 15.9 fenil)-quinazolina 74 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-2-(1-metil- 22.9 piperidin-4-il)-quinazolina 75 4-(2-Cloro-6-fluoiO-fenil)-2-piperidin- 5.9 4-il-quinazoIina 76 2-Piperidin-4-il-4-o-tolil-quinazolina 44.7 77 4-(2-Fluoro-fenil)-2-piperidin-3-il- 22.8 quinazolina 78 2-Pip8ridin-3-il-4-o-tolil-quinazolina 19.8 79 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(4-fenil-piperidin- 63.4 4-il)-quinazolina 80 2-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-4- 9.5 fenil-quinazoiina 81 2-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)- 61.0 4-fenil-quinazoIina 82 4-(2,6-DifIuoro-fenil)-2-(2-metil- 19.4 64.1 piperacin-1 -il)-quinazolina 83 4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(4- 37.6 314 metil-piperacin-1-il)-quinazolina 84 [4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro- 49.8 653 quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina 85 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-2-(2-metil- 26.3 265 piperacin-1 -il)-quinazolina 86 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-(2-metil- 14.4 88.6 piperacin-1 -il)-quinazolina 87 4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-(2-metil- 20.0 99.1 piperacin-1 -il)-quinazolina 88 4-(2>3-Difluoro-fenil)-2-(2-metil- 18.9 69.3 piperacin-1 -il)-quinazolina 89 7-Cloro-4-feniI-2-piperacin-1-il- 49.0 110 quinazolina 90 4-(3-metoxi-fenil)-2-piperacin-1-il- 14.6 152 quinazolina Ejemplo hNET hSERT # Kí (nM) Ki (n ) 91 6-Bromo-4-fen¡l-2-piperacin-1-il- 211 31.4 quinazolina. 92 6-Fluoro-4-fen¡l-2-piperacin-1-¡!- 33.8 53 quinazolina 93 1-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro- 21.9 50.6 quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-ilamina 94 1-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro- 23.7 15.7 qu¡nazolin-2-il]-pirrolidin-3-iIamina 95 1-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2- 76.9 322 iI]-pirrolidin-3-¡iamina 96 1-[4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-quinazol¡n-2- 12.2 70.8 ilj-pirrolidin-3-ilamina 97 7-Fluoro-4-fenil-2-piperacin-1-¡l- 13.8 49.6 quinazolina 98 4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2- 20 32 piperacin-1-il-quinazolina 99 [4-(2,6-Difluoro-feniI)-quinazolin-2-il]- 45.7 2900 pirrolidin-3-il-amina 100 [4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro- 29.3 649 quinazol¡n-2-iI]-p¡rrolid¡n-3-¡l-am¡na 101 [4-(2,6-D¡fIuoro-fen¡l)-quinazolin-2-il]- 7.5 4870 pirrolidin-3-il-amina 02 1-[4-(2,3-D¡fluoro-fenil)-qu¡nazolin-2- 11.4 155 iI]-pirrolidin-3-ilamina 103 4-(3,4-Difluoro-fenil)-2-(4-metil- 101 645 piperacin- -il)-quinazol¡na 104 4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2- 36.4 27.6 metil-piperacin-1-¡l)-quinazolina 105 7-Fluoro-2-(2-metil-p¡peracin-1-iI)-4- 16.6 65.0 fenil-quinazolina 106 7-Fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-4- 18.3 49.7 fenil-quinazolina 107 4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2- 47.3 30.8 metil-p¡peracin-1-il)-quinazoIina 108 4-(3,4-Dif!uoro-fenil)-2-piperacin-1-il- 7.7 77.7 quinazolina 109 1-[4-(2,3-D¡fIuoro-fen¡l)-7-fluoro- 13.9 30.4 quinazolin-2-il]-pirrolidin-3(S)-il- amina 110 1-[4-(2,3-Difluoro-feniI)-7-fiuoro- 13.6 57.1 quinazolin-2-il]-pirrolid¡n-3(R)-¡l- amina Ejemplo hNET hSERT # Ki (nM) Ki (nM) 111 4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2- 18.6 37.1 p¡peracin-1 -il-quinazolina 112 4-(3,4-D¡fIuoro-fenil)-7-fIuoro-2-(4- 707 204 metil-piperac¡n-1-¡l)-qu¡nazolina 113 4-(3-cloro-fenil)-2-piperacin-1 -il- 28.6 119 quinazolina 1 14 4-(3,4-D¡fluoro-fenil)-2-(4-metil- 31.7 1090 piperacin-1-ii)-quinazolina 115 4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-piperacin- -il- 117 332 quinazolina 116 [4-(2,4-Difluoro-fenií)-7-fluoro- 138 963 quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina 1 17 7-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2- 32.9 114 piperacin-1 -il-quinazolina 1 18 7-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2- 67.2 49 piperacin-1 -il-quinazolina 1 19 4-(3,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2- 7.3 22.7 piperacin-1 -il-quinazolina 120 4-(2,4-Dicloro-fenil)-7-fluoro-2- 95 34.1 piperacin-1 -il-quinazolina 121 4-(2,4-Difluoro-fenil)-6-fluoro-2- 15.7 32.5 piperacin-1 -il-quinazolina 122 4-(2,4-Difluoro-fenil)-6-fluoro-2- 12.1 15.5 piperacin-1 -il-quinazolina 123 4-(2,3-Difluoro-fenil)-6,7-difluoro-2- 28.5 47.2 piperacin-1 -il-quinazolina 124 4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2- 21.6 28.1 metil-piperacin-1-il)-quinazolina 125 4-(2,5-dicloro-fenil)-2-piperacin-1 -il- 32.2 636 quinazolina 126 4-(3,5-difluoro-fenil)-2-piperacin-1-il- 3.7 107 quinazolina 127 4-(2,6-difluoro-fenil)-2-(2-meíil- 33.9 58.6 piperacin-1 -il)-quinazolina 128 6. Cloro-4-fenil-2-piperacin-1 -il- 35.5 1 1.4 quinazolina 129 4-(2-Fluoro-fenil)-6-cloro-2-piperacin- 25.6 8.4 -il-quinazolina 130 4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2- 24.7 44.3 metil-piperacin-1-il)-quinazolina 131 4-(2,6-Difluoro-fenil)-6-cloro-2- 30 4.8 piperacin-1 -il-quinazolina Ejemplo hNET hSERT # Ki (n ) Ki (n ) 132 N -[4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazolin- 2-il]-etan-1 ,2-d¡am¡na 133 8-Fluoro-4-fenil-2-piperacin-1-¡l- 22.0 1590 quinazolina 134 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7-fluoro-2- 30.3 62.6 piperacin-1 -il-quinazolina 135 7-Fluoro-2-piperacin-1-il-4-tiazo!-2-il- 56.8 313 quinazolina 136 4-(2,-Metoxi-feniI)-7-fluoro-2- 43.1 76.5 piperacin-1 -ii-quinazolina 137 7-Fluoro-4-(5-fIuoro-2-metil-fenil)-2- 16.6 190 piperacin-1 -il-quinazolina 138 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2- 35.4 24.6 metil-piperacin-1-il)-quinazolina 139 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2- 30.7 24.9 metil-piperacin-1-ií)-quinazolina 140 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2- 28.3 16.7 piperacin-1 -il-quinazolina 141 Azetidin-3-il-[4-(2,4-difluoro-fenil)-7- 102 1920 fluoro-quinazolin-2-il]-amina 142 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2- 90.6 91.4 (hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)- quinazolina 143 [4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro- 17.9 9.3 quinazolin-2-il]-pirrolldin-3-il-amina 144 [4-(2,4-D¡fIuoro-fen¡i)-7-fluoro- 23.4 26.5 quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina 145 5-Metil-4-fenil-2-piperacin-1-il- 16.6 121 quinazolina 146 4-(2,6-Difluoro-fenil)-6,7-difluoro-2- 31.5 19.0 piperacin-1 -il-quinazolina 147 4-(2,4-Difluoro-fenil)-6,7-difluoro-2- 28.0 25.6 piperacin-1 -il-quinazolina 148 [4-(2,6-D¡fluoro-fen¡l)-quinazolin-2-il]- 267 4060 pirrolidin-4-il-amina 149 {1-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazoIin-2- 135 1620 ilj-pirrolidin-3-il}-metil-amina 150 {1-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-2- 41.5 2700 il]-pirrolidin-3-il}-metil-amina 151 {1-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2- 384 5540 il]-pirrolidin-4-il}-metil-amina 152 N1-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazolin- 25.8 10000 2-il]-propan-1 ,3-diamina 5 Ejemplo hNET hSERT # Ki (n ) K¡ (nM) 153 {1-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazol'in-2- 150 10000 il]-pirrolidin-4-il}-metil-amina 54 [4-(2,4-Difluoro-fen¡l)-qu¡nazolín-2-il]- 58.1 5370 piperidin-4-il-amina 155 [4-(2,4-D¡fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]- 425 10000 pirrolidin-3-ilmetil-amina 156 [4-(2,3-Difluoro-fenil)-qu¡nazol¡n-2-¡l]- 221 6980 pipendin-4-il-amina 157 {1-[4-(2,3-D¡fluoro-fenil)-quinazolin-2- 148 4250 il]-p¡rrolidin-3-il}-metil-amina 158 {1-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-quinazolin-2- 207 6030 il]-pírrolid¡n-4-¡l}-metil-amina 159 N1-[4-(2,3-Drfluoro-fen¡l)-quinazolin- 123 0000 2-il]-propan-1 ,3-diamina 160 7-Fluoro-2-piperacin-1 -il-4-(2- 60.7 976 trifluorometil-fenil)-quinazolina 161 2-(2,6-Difluoro-fenil)-4-piperacin-1-il- 3480 382 quinazolina 162 4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2- 11.4 52.8 piperidin-4-il-quinazolina 163 7,8-D¡fluoro-4-fenil-2-piperacin-1-il- 12.6 441 quínazolina 164 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-(2-et¡l- 31.8 18.0 piperacin-1 -il)-quinazol¡na 165 4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(2-eti!- 31 14.4 piperacin-1 -il)-quinazolina 166 4-(2,3-Difluoro-fen¡l)-2-(2-¡sopropil- 79.7 185 piperacin-1 -il)-quinazolina 167 4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(2-isopropil- 66.1 68.8 piperacin- -il)-quinazolina

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, en donde R es alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C C6), arilo, amino, halógeno, hidroxi, heteroarilo, o un anillo monocíclico heterocíclico de cinco a siete miembros saturado, insaturado o aromático que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre; R2 es alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C8), amino, o un anillo monocíclico heterocíclico de cinco a siete miembros o un anillo bicíclico de seis a diez miembros saturados, ¡nsaturados o aromáticos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de (C-i-Ce), alquilo de (C-i-C6) sustituido, amino, alquilamino de (C -Ce), o un grupo heterocíclico; R3 se selecciona de manera independiente de uno o más grupos hidrógeno, alquilo de (CrC6), cicioalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C Ce), arilo, amino, halógeno, o hidroxi; R4 se selecciona de manera independiente de uno o más de hidrógeno, halógeno, -N02, alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (CrC6), o un grupo heterocíclico, en el que cada ocurrencia de R4 puede ser igual o diferente; y n es 0, 1, 2 ó 3. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es arilo y R2 es piperacinilo o piperidinilo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es un grupo fenilo sustituido. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estructura en la que R2 es piperidinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, o 3-aminopirrolidinilo sustituidos o no sustituidos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-(4-Metil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(4-Metil-piperacin-1-il)-4-p-tolil-quinazolina; 4-Fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina; 2-(4- etil- piperacin-1-il)-4-o-tolil-quinazolina; 2-(3-MetiI-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]non-9-il)- 4-fenil-quinazolina; 4-lsopropil-2-piperacin-1-il-quinazolina; 2-[1 ,4]Diazepan-1- il-4-fenil-quinazolina; 2-[1 ,4]Diazepan-1-il-4-isopropil-quinazolina; 2-(2,5- Dimetil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- 4-fenil-quinazoIina; 2-[1-(4-Fenil-quinazolin-2-il)-piperidin-3-i!]-etilamina; 1-(4- FenÍl-quinazolin-2-¡l)-piper¡din-4-ilamina; N -(4-fenil-quinazolin-2-il)-etan-1 ,2- diamina; 1-(4-Fenil-quinazolin-2-il)-pirroiidin-3-ilamina; 2-(2-Metil-piperacin-1- il)-4-fenil-quinazolina; 1 -(4-Fenil-quinazolin-2-il)-pirrolidin-3-il amina; 3-(4- Fenil-quinazolin-2-il)-aminopirrolidina; 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(4-metiI-piperacin-1- ¡l)-quinazolina; 4-(2-Cloro-fenil)-2-(4-metil-piperacin-1 -il)-quinazolina; 4-(2- Fluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 2-[1,4]Diazepan-1-il-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolina; 4-(2-Cloro-fen¡l)-2-p¡peracin-1 -il-quinazolina; 4-(2-Metoxi-fenil)-2-piperacin-1-iI-quinazolina; 4-(2-Metil-fenil-2-piperacin-1-il)quinazoIina; 4-(4-Fluoro-fenil)-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(3-Fluoro-fenil)-2-(4-m8til-pip8racin-1-il)-quinazolina; 2-(4-Metil-piperacin-1-iI)-4-tiofen-2-il-quinazolina; 4-Bencif-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,6-Dif!uoro-fenil)-2-piperacin-4-il-quinazolina; (R)-(-)-2-(2-Metil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; (R)-(+)-2-(3-Metil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(3,9-Diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(3,9-Diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolina; (S)-(+)-1-[4-(2-Fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-ilamina; (S)-(+)-{l-[4-(2-Fluoro enil)-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il}-meti!amina; 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-piperacin-1 -N-quinazolina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 4- (2-Fluoro-fenil)-2-(hexahidro-pirroIo[3,4-c]pirrol-2-il)-quinazolina; (S)-(+)-1-[4- (2-Fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-piperidin-3-ilamina; 4-(2-Fluoro-fenil)-2- (piperidin-4-il)-quinazolina; 4-fenil-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(2-Fluoro- feni[)-2-(1-metil-piperidin-4-il)-quinazolina; 4-(2-Cloro-fenil)-2-(1-metil-piperidin- 4-il)-quinazolina; 4-(2-Cloro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(2-Metoxi- fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(2-Metil-feni()-2-pipendin-4-iI-quinazolina; 4-Fenil-2-piperidin-3-il-quinazol¡na; Ester metílico del ácido 4-(4-fenil- quinazolin-2-¡I)piperidin-4-carboxílico; Ester metílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]piperidin-4-carboxílico; Ester metílico del ácido 3-(4-fenil-quinazolin-2-il)-piperidin-3-carboxílico; 2-Piperacin-1-il-4-s-tolil-quinazolina; 2-(3-Metil-piperacin-1-il)-4-fenil-quinazolina; 2-(3,9-Diaza-biciclo[3.3.1]non-9-iI)-4-fenil-quinazolina; 2-(3,8-Diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-4-fenil-quinazolina; 2-[1,4]-Diacepan-1-il-4-(2,3-difIuoro-fenil)-quinazolina; (4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-¡l]-pirrolidin-3-il-amina; 7-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 4-(3-fluoro-fenil)-3-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 4-(4-Cloro-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 4-(2,6-Dicloro-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolína; 6-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 7-Fluoro-4-(2-fluoro-fenil-)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(3-Fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(3-Fluoro-fenil)-2-(1-metil-piperidin-4-il)-quinazolina; 4-(4-Fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-(1 -metil-piperidin-4-il)-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fen¡l)-2-piperidin-2-¡l-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-quinazolina; 2-Piperidin-4-il-4- (2,3,6-trifluoro-fenil)-quinazolina; 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-2-(1-metil-p¡peridin- 4-¡l)-qu¡nazolina; 4-(2-Cloro-6-fIuoro-fen¡l)-2-piper¡din-4-il-quinazolina; 2- Piper¡din-4-¡l-4-o-tolil-quinazol¡na; 4-(2-Fluoro-fenil)-2-piperid¡n-3-¡l-quinazolina; 2-Piperidin-3-il-4-o-toIil-quinazolina; 4-(2-Fluoro-fenil)-2-(4-fenil-pip8ridin-4-¡l)- quinazolina; 2-(2,5-D¡aza-biciclo[2.2.l]hept-2-il)-4-fenil-qu¡nazolína; 2- (Hexah¡dro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-¡l)-4-fenil-quinazo!ina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-2- (2-metil-piperacin-1-¡l)-quinazolina; 4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-7-fluoro-2-(4-metil- piperacin-1-il)-qu¡nazolina; [4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina; 4-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-2-(2-metiI-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-feniI)-2-(2-metil-piperac¡n-i!)-quinazol¡na; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazoIina; 4-(2,3-D¡fluoro-fenil)-2-(2-metil-piperacin-1 -H)-quinazolina; 7-Cloro-4-fenil-2-piperacin-1 -il-quinazolina¡ 4-(3-metoxi-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 6-Bromo-4-fen¡l-2-piperac¡n-1-il-quinazolina; 6-Fluoro-4-fenil-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 1-[4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-7-fluoro-quinazorin-2-il]-pirrolidin-3-ilamina; 1-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fiuoro-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-ilamina; 1 -[4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-qu¡nazolin-2-il]-p¡rrolidin-3-¡Iamina; 1-[4-(2,6-DifIuoro-fen¡l)-quinazolin-2-il]-pirrol¡din-3-ilamina; 7-Fluoro-4-fenil-2-piperacin-1-il-qu¡nazolina; 4-(2,6-D¡fluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazol¡na; [4-(2,6-Difluoro-fen¡l)-quinazolin-2-iI]-pirrolidin-3-il-amina; [4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-¡[-amina; [4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina; 1-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-qu¡nazol¡n-2-il]-pirrolid¡n-3-¡lamina; 4-(3,4-D¡fluoro-fenil)-2-(4-metil-p¡peracin-1-il)-quinazol¡na; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil- piperacin-1 -il)-quinazolina; 7-Fluoro-2-(2-metil-piperacin-1 -il)-4-fenii- quinazolina; 7-Fluoro-2-(2-metil-piperacin-1 -iI)-4-fenil-quinazolina; 4-(2,6- Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(3,4-difluoro- fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 1 -[4-(2,3-Difluoro-fen¡l)-7-ñuoro-qu¡nazolin-2- il]-pirrolidin-3(S)-il-amina; 1-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazoIin-2-il]- pirrolidin-3(R)-il-amina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il- quinazolina; 4-(3,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(4-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(3-cloro-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(3,4-Difluoro-fenil)-2-(4-metiI- piperacin-1 -iI)-quinazo!ina; 4-(3,4-dicloro-fenil)-2-piperarin-1 -il-quinazolina; [4- (2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina; 7-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina,- 7-Cioro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-piperacin-1 -N-quinazolina; 4-(3,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 4-(2,4-Dicloro-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-6-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazoIina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-6-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,3-DifIuoro-fenil)-6,7-difluoro-2-piperacin-1-i!-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(2,5-dicloro-fenil)-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 4-(3,5-di'fluoro-fenil)-2-piperacin-1 -i!-quinazolina; 4-(2,6-DifIuoro-feniI)-2-(2-metN-piperacin-1 -il)-quinazolina; 6-Cloro-4-fenil-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 4-(2-Fluoro-fenil)-6-cloro-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,3-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2-metil-piperacin-1-il)-quinazolina;4-(2,6-Difluoro-fenil)-6-cloro-2-piperacin-1-il-quinazolina; N1-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-etano-1,2-diamina; 8-Fluoro-4-fenil-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-7-fluoro-2- piperacin-1-il-quinazolina; 7-Fluoro-2-piperacin-1-il-4-tiazoI-2-if-quinazolina; 4- (2-Metoxi-fenil)-7-fluoro-2-piperacin-1-il-quinazoIina; 7-Fluoro-4-(5-fluoro-2- metil-fenil)-2-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(2- metiI-piperacin-1-iI)-quinazolina; 4-(2,4-Difluoro-feniI)-7-fluoro-2-(2-metil- piperacin-1-il)-quinazolina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fiuoro-2-piperacin-1-il- quinazolina; Azetidin-3-il-[4-(2,4-difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-amina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-2-(hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-quinazolina; [4-(2,4-Difluoro-fenil)-7-fluoro-quinazo!in-2-il]-pirrolidin-3-il-amina; [4-(2,4- Difluoro-feniI)-7-fluoro-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-il-amina; 5-Metil-4-fenil-2- piperacin-1 -il-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-6,7-difluoro-2-piperacin-1 -il-quinazolina; 4-(2,4-Difluoro-fenil)-6,7-difluoro-2-piperacin-1 -il-quinazolina; [4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-piperidin-4-il-amina; {1-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-if]-pirrolidin-3-il)-metilamina; { -[4-(2,4-Difluoro-feniI)-quinazo in-2-il]-pirrolidin-3-il}-metilamina; {1-[4-(2,6-Difluoro-feniI)-quinazolin-2-il]-piperidin-4-iI}-metilamina; N1-[4-(2,4-DifIuoro-fenil)-quinazolin-2-il]-propan-1 ,3-diamina; {1-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-piperidin-4-il}-metilamina; [4-(2,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-piperidin-4-il-amina; [4-(2,4-Difluoro-feniI)-quinazolin-2-il]-pirrolidin-3-iImetil-amina; [4-(2,3-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-i[]-piperidin-4-il-amina; {1-[4-(2,3-Difluoro-feni!)-quinazoIin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metilamina; {1-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-piper¡din-4-¡I}-metilamina; N1-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-propano-1 ,3-diamina; 7-Fluoro-2-piperacin-1-il-4-(2-trifluorometil-fenil)-quinazolina; 2-(2,4-Difluoro-fenil)-4-piperacin-1-il-quinazolina; 4-(2,6-Difluoro-fenil)-7- fluoro-2-piperidin-4-il-quinazoiina; 7,8-Difluoro-4-fenil-2-piperacin-1-il- quinazolina; 4-(2,6-DifIuoro-fenil)-2-(2-et¡l-p¡perac¡n-1-¡l)-quinazolina; 4-(2,4- Difluoro-fenil)-2-(2-et¡l-p¡peracin-1-¡l)-quinazol¡na; 4-(2,3-DifIuoro-fenil)-2-(2- isopropil-p¡peracin-l-il)-quinazolina; y 4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(2-isopropil- piperacin-1-il)-quinazolina; y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto que se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. - El uso de un compuesto de fórmula 1 , como el que se define en la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste del disfunción de norepinefrina, trastornos depresivos mayores recurrentes o de un solo episodio, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye la anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertarse temprano por la mañana o retraso psícomotor; depresión atípica o depresión reactiva que incluye aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD); déficit cognoscitivo relacionado con la edad, trastorno de comportamiento perturbador; perturbaciones del comportamiento asociadas con el retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como el trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas que incluyen fobia animal específica, ansiedad social, fobia social que incluye el trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos de espectro relacionado, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de estrés crónico, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad; esquizofrenia y otros trastornos sicóticos que incluyen trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos sicóticos breves, trastornos sicóticos compartidos, trastornos sicóticos con delirios o alucinaciones, episodios sicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos sicóticos del humor tales como el trastorno depresivo mayor grave; trastornos de humor asociados con trastornos sicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos de humor asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognoscitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias debidas a la enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísíicas, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PARALISIS y síndrome acinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento, tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, díscinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; trastornos adjetivos y síndrome de abstinencia, adicciones a y dependencias de sustancias químicas que incluyen dependencias de, o adiciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, sustancias sicoactivas, nicotina, o fenobarbitol, y adicciones conductuales que incluyen la ludopatía; trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica, trastornos de adicción que incluyen los debidos al alcohol, nicotina, otras sustancias sicoactivas y síndrome de abstinencia, trastornos de adaptación y trastorno de comportamiento perturbador que incluyen humor deprimido, ansiedad, ansiedad y humor deprimido mezclados, perturbación de la conducta, y perturbación de la conducta y el humor mezclados; trastornos mentales y del aprendizaje asociados con la edad que incluyen la enfermedad de Alzheimer; anorexia nerviosa; apatía; déficit de atención u otros trastornos cognoscitivos debidos a enfermedades generales que incluyen trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y sus subtipos reconocidos; trastornos de lectura; bulímia nerviosa; síndrome de fatiga crónica; dolor; dolor crónico; trastorno ciclotímico; depresión que incluye depresión adolescente y depresión menor; fibromialgia y otros trastornos somatoformes que incluyen el trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno doloroso; hipocondriasis; trastorno dismórfico corporal; trastorno somatoforme indiferenciado; y NOS somatoforme; incontinencia que incluye la incontinencia de esfuerzo; incontinencia de esfuerzo genuina; e incontinencia mezclada; trastornos urinarios; eyaculación precoz; trastornos de inhalación; trastornos de intoxicación que incluyen la adicción al alcohol; manía; cefaleas migrañosas; obesidad que incluye reducir el peso de pacientes obesos o con sobrepeso; síndrome de piernas inquietas; trastorno negativista desafiante; neuropatía periférica; neuropatía diabética; neuralgia postherpética; trastorno disfórico premenstrual que incluye síndrome premenstrual y trastorno disfórico de la última fase luteínica; sofocos; trastornos del sueño que incluyen narcolepsia, insomnio, enuresis, sonambulismo y trastorno del sueño relacionado con la respiración; trastornos específicos del desarrollo; síndrome "poop out" de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI); y trastornos TIC que incluyen la Enfermedad de Tourette en un mamífero, que incluye a un ser humano. 8. - El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde el trastorno o enfermedad que se trata es el ADHD. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde el trastorno o enfermedad que se trata es la fibromialgia. 10. - El uso de: (a) un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o ansiolítico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad seleccionada de trastornos depresivos mayores recurrentes o episódicos, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye la anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertarse temprano por la mañana o retraso psicomotor; depresión atípica o depresión reactiva incluyendo aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar íl y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD); trastorno de comportamiento perturbador; trastornos del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno límite de la personalidad; esquizofrenia y otros trastornos sicóticos, incluyendo trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, breves trastornos sicóticos, trastornos sicóticos compartidos, trastornos sicóticos con delirios o alucinaciones, episodios sicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos de humor sicóticos tal como el trastorno depresivo mayor grave; trastornos de humor asociados con trastornos sicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos de humor asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognoscitivos o neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PARALISIS y síndrome acinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento, incluyendo los trastornos del movimiento inducidos por medicación, incluyendo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dolor; incontinencia urinaria inducida por esfuerzo; eyaculacíón precoz; dependencias de y adicciones a sustancias químicas, incluyendo dependencias de, o adiciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, nicotina, o fenobarbitol y adicciones conductuales tales como una ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un ser humano. 11. - Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o ansiolítico, y un portador farmacéuticamente aceptable. 2. - El uso de un compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde R1 es alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (C C6), arilo, amino, halógeno, hidroxi, o un anillo heterocíclico monocíclico heterocíclico de cinco a siete miembros saturado, insaturado o aromático que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre; R2 es alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C8), o un anillo heterocíclico monocíclico de cinco a siete miembros o un anillo bicíclico de seis a diez miembros saturados, insaturados o aromáticos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de (CrC6), amino, alquilamino de (CrC6), o un grupo heterocíclico; R3 se selecciona de manera independiente de uno o más de hidrógeno, alquilo de (C-i-C6), cicloalquilo de (C3-C8), amino, alquilamino de (CrC6), o un grupo heterocíclico; y R4 es un hidrógeno, halógeno, -N02) alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6), o un grupo heterocíclico, para preparar un medicamento para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) en un mamífero. 13.- Un compuesto que tiene la fórmula o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C8), alcoxi de (Ci-C6); arilo, amino, halógeno, hidroxi, o un anillo monocíclico heterocíclico de cinco a siete miembros saturado, insaturado o aromático que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno, y azufre; R2 es piperidinilo no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo de (CrC6), amino, alquilamino de (CrC6), un grupo heterocíclico o un ácido carboxílico o ésier del mismo; R3 se selecciona de manera independiente de uno o más grupos hidrógeno, alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C-3-Cs), alcoxi de (C1-C-6), arilo, amino, halógeno, o hidroxi; y R4 es un hidrogeno, halógeno, -N02, alquilo de (C1-C6), alcoxi de (C C5), o un grupo heterocíclico, con la condición de que cuando R1 es fenilo y R2 es | — ^ H entonces R4 no puede ser halógeno, metilo, o NO2 en la posición 6. 14.- Un compuesto, que inhibe la recaptación de la norepinefrina y es antagonista de 5-hidroxitriptamin-3 (5-HT3). 15.- El uso de un compuesto que es un inhibidor de la recaptación de la norepinefrina y un antagonista de 5-hidroxitr¡ptamin-3 (5-HT3), para preparar un medicamento para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, esquizofrenia y déficit cognoscitivo relacionado con la edad en un sujeto.
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