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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I,
EMI1.1
worin
R1 Wasserstoff, (Cl 6)Alkyl, (C3 7)Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls durch Halogen, (C4)Alkyl oder (Cl)Alkoxy monosubstituierten Phenylrest bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-6)Alkyl, (C4)Alkoxy oder Benzyloxy, und nfür 1 oder 2 stehen,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff Halogen, (Cl)Alkyl, (C14)Alkoxy, (C24)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
X für -CH2- und m für 0, 1,2 oder 3, oder
X für -CHOH- und m für 2 oder 3,
oder
X für -CO- oder eine geschützte -CO-Gruppe und m für 1,2 oder 3, oder
X für und m für 2 oder 3, oder
X für eine Gruppe der Formel II,
EMI1.2
worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C14)Alkyl, (C,)Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten und m für 3 stehen, mit der Massgabe, dass wenn X für -CH2- und m für 0, 1,2 oder 3 oder X für -CO- und m für 1, 2 oder 3 oder X für {) und m für 2 oder 3 stehen, R1 nicht Wasserstoff, (C, 6)Alkyl oder Phenyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze,
sowie a) 4-(4- (4-Isopropyl- chinazolin-2-yl)- 1-piperazinyl)- 1 -(4-fluorphenyl)- 1-butanon, b) 4-(4- (4-n-Butyl-chinazolin-2-yl)- 1-piperazinyl)- 1-(4fluorphenyl)- 1-butanon, c) 4-(4- (6-Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-yl)- l-piperazinyl)- 1-(4-fluorphenyl)- l-butanon und d) 4-(4- (7-Methyl-4-phenyl-chinazolin-2-yl) l-piperazinyl)- 1-(4-fluor-phenyl)- 1-butanon und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III,
EMI1.3
worin R1 und R2 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, und Y für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel IV,
EMI1.4
worin R3, R4, X, m und n die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen a)-d) sowie ihrer Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Isopropyl-2-chlorchinazolin, 4n Butyl-2- chlorchinazolin, 4-Phenyl-2,6-dichlorchinazolin oder 7-Methyl-4-phenyl- 2-chlorchinazolin mit 1-(3- (4-Fluorbenzoyl)propyl) piperazin umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen a)d) in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
4. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäss Anspruch 1 bzw. ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Piperazino- bzw.
-Homopiperazinochinazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der For mehl,
EMI1.5
worin
R1 Wasserstoff (Cl 6)Alkyl, (C3 7)Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls durch Halogen, (C1-4)Alkyl oder (C1)Alkoxy monosubstituierten Phenylrest bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C, 6)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder Benzyloxy, und n für 1 oder 2 stehen,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C14)Alkyl, (C14)Alkoxy, (C2 4)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
X für -CH2- und m für 0, 1,2 oder 3, oder
X für -CHOH- und m für 2 oder 3,
oder
X für -CO- oder eine geschützte -CO-Gruppe und m für 1,2 oder 3, oder
X für-O- und m für 2 oder 3, oder
X für eine Gruppe der Formel II,
EMI1.6
worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (CI.4)Alkyl, (Cl 4)Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten und m für 3 stehen, mit der Massgabe, dass wenn X für -CH2- und m für 0, 1, 2 oder 3 oder X für -CO- und m für 1, 2 oder 3 oder X für -0-und m für 2 oder 3 stehen, R1 nicht Wasserstoff, (C1 6)Alkyl oder Phenyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze,
sowie a) 4-(4- (4-Isopropyl-chinazolin-2-yl) 1-piperazinyl)- 1-(4fluorphenyl)- 1-butanon, b) 4-(4- (4-n-Butyl-chinazolin-2-yl)- 1-piperazinyl)- 1-(4fluorphenyl)- 1-butanon, c) 4-(4- (6-Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-yl)- piperazinyl) l-(4-fluorphenyl)- l-butanon und d) 4-(4-( 7-Methyl-4-phenyl-chinazolin-2-yl)- I-piperazi- nyl)- 1-(4-fluor-phenyl)- 1-butanon und ihre Säureadditionssalze.
Das Ausgeklammerte ist Gegenstand der Schweizer Patentschrift Nr. 651 027.
Die Verbindungen akd) fallen unter den Schutzumfang der Schweizer Patentschrift Nr. 651 027, sie werden jedoch darin nicht spezifisch genannt. Die Verbindungen ad) weisen besonders wertvolle pharmakologische Wirkungen auf.
Jedes 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl besitzt vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Jedes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzt vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor oder Chlor. Acyl bedeutet insbesondere Acetyl.
Eine geeignete -CO-Schutzgruppe ist z.B. eine Dialkylke talgruppe, wie Dimethyl- oder Diäthylketalgruppe, oder eine Alkylenketalgruppe, wie Äthylen- oder n-Propylenketalgruppe.
R3 befindet sich zweckmässigerweise in para Stellung zu X. R3 bedeutet vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor, R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Halogen. R5 steht zweckmässigerweise in para Stellung zum -CH-Brückenglied.
R5 steht zweckmässigerweise für Halogen, insbesondere Fluor. Zweckmässigerweise steht X für -0-, insbesondere für -CO-. Zweckmässigerweise steht m für 2 oder 3, vorzugsweise 3. Vorzugsweise steht n für 1.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III,
EMI2.1
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, und Y für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel IV,
EMI2.2
worin R3, R4, X, X > m und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin die abspaltbare Gruppe Y z.B. (C1 4)Alkoxy oder (C14)Alkylthio, p-Nitrobenzylthio oder vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor bedeutet, wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Isopropanol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 50 und 200 CC, vorzugsweise zwischen 80 und 140 "C, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin. Auch ein Überschuss von einer Verbindung der Formel IV, kann als säurebindendes Mittel eingesetzt werden.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X für -CO- steht, kann es zweckmässig sein, die -CO-Gruppe in den Ausgangsverbindungen zu schützen. Beispiele solcher Schutzgruppen sind oben angegeben. Eine solche Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise abgespalten werden.
Die Verbindungen a > -d) können in analoger Weise wie die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man als Verbindung der Formel III 4-Isopropyl-2- chlorchinazolin, 4-n-Butyl-2- chlorchinazolin, 4-Phenyl-2,6- dichlorchinazolin bzw. 7-Methyl-4-phenyl- 2-chlorchinazolin und als Verbindung der Formel IV 1-(3- (4-Fluorbenzoyl)propyl) piperazin verwendet.
Die Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese entweder bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure geeignet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere wirken sie neuroleptisch und antihypertensiv.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Die nachfolgenden Beispiele 1 und 2 dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung, fallen jedoch nicht unter den Schutzumfang.
Beispiel I 4- 4- (Chinazolin-2-yl) - 1-piperazinyl) - 1- (4-fluorphenyl) I-butanon
Ein Gemisch von 2,25 g 2-Chlorchinazolin, 4,2 g 1-(3-(2 (4-Fluorphenyl)- 1,3-dioxolan-2-yl)- propyl)- piperazin und 2 ml Triäthylamin werden in 8 ml Isopropanol 2'/2 Stunden unter Rühren auf 80 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Hexan ausgezogen. Die Hexanlösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei das Ketal der Endverbindung auskristallisiert. Dieses wird in 40 ml wässriger I N Salzsäure kalt gelöst. Die saure Lösung wird nach 1 Stunde mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 129-131 erhält.
Beispiel 2 2-14- (3- {4-Fluorphenoxy)propyl)-piperazinyl-1} l chinazolen
Ein Gemisch von 2,5 g 2-Chlorchinazolin, 3,8 g 1-(3-(4 Fluorphenoxy)-propyl)- piperazin und 2,5 ml Triäthylamin werden in 15 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus Athanol die Titelverbindung vom Smp.
126-128".
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 oder 2 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, worin n für 1 und m für 3 stehen:
EMI3.1
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Smp. <SEP> C
<tb> a <SEP> i-Propyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 100.5-102
<tb> b <SEP> n-Butyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 69.5-71.5
<tb> c <SEP> Cyclohexyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 93-95
<tb> d <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 103.5-105.5
<tb> e <SEP> p-Fluorphenyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 102-105
<tb> f <SEP> p-Tolyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 91-94
<tb> g <SEP> p-Methoxyphenyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 99.5-103.5
<tb> h <SEP> Phenyl <SEP> 6-C1 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 143-145
<tb> i <SEP> Phenyl <SEP> 7-CH3 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP>
129.5-131.5
<tb> j <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> 6-C1 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 102-112
<tb> k <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> 7-C1 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 165-168
<tb> 1 <SEP> Phenyl <SEP> H <SEP> CH <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 142-144
<tb> <SEP> F
<tb> <SEP> F
<tb> m <SEP> Phenyl <SEP> H <SEP> CH <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> > <SEP> 153 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> Dihydrochlorid
<tb>
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PATENT CLAIMS 1. Compounds of formula I,
EMI1.1
wherein
R1 denotes hydrogen, (Cl 6) alkyl, (C3 7) cycloalkyl or a phenyl radical which is optionally monosubstituted by halogen, (C4) alkyl or (Cl) alkoxy,
R2 represents hydrogen, halogen, hydroxy, (C1-6) alkyl, (C4) alkoxy or benzyloxy, and n represents 1 or 2,
R3 and R4 independently of one another are hydrogen, halogen, (Cl) alkyl, (C14) alkoxy, (C24) acyl or trifluoromethyl, and
X for -CH2- and m for 0, 1, 2 or 3, or
X for -CHOH- and m for 2 or 3,
or
X for -CO- or a protected -CO group and m for 1,2 or 3, or
X for and m for 2 or 3, or
X for a group of formula II,
EMI1.2
wherein R5 and R6 independently of one another are hydrogen, halogen, (C14) alkyl, (C,) alkoxy or trifluoromethyl and m is 3, with the proviso that if X is -CH2- and m is 0, 1, 2 or 3 or X is -CO- and m is 1, 2 or 3 or X is {) and m is 2 or 3, R1 is not hydrogen, (C, 6) alkyl or phenyl, and their acid addition salts,
and a) 4- (4- (4-isopropyl-quinazolin-2-yl) -1-piperazinyl) -1 - (4-fluorophenyl) -1-butanone, b) 4- (4- (4-n-butyl -quinazolin-2-yl) - 1-piperazinyl) - 1- (4fluorophenyl) - 1-butanone, c) 4- (4- (6-chloro-4-phenyl-quinazolin-2-yl) - l-piperazinyl) - 1- (4-fluorophenyl) - l-butanone and d) 4- (4- (7-methyl-4-phenyl-quinazolin-2-yl) l-piperazinyl) - 1- (4-fluorophenyl) - 1-butanone and its acid addition salts.
2. A process for the preparation of compounds of formula I and their acid addition salts according to claim 1, characterized in that compounds of formula III,
EMI1.3
wherein R1 and R2 have the meaning defined in claim 1, and Y represents a cleavable group, with compounds of the formula IV,
EMI1.4
wherein R3, R4, X, m and n have the meaning defined in claim 1, and the compounds of formula I obtained in the form of the free bases or in the form of their acid addition salts isolated.
3. A process for the preparation of compounds a) -d) and their acid addition salts according to claim 1, characterized in that 4-isopropyl-2-chloroquinazoline, 4n butyl-2-chloroquinazoline, 4-phenyl-2,6-dichloroquinazoline or 7 -Methyl-4-phenyl-2-chloroquinazoline with 1- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl) piperazine, and the compounds a) d) isolated in the form of the free base or in the form of their acid addition salts.
4. Remedies, characterized by a content of compounds according to claim 1 or their pharmaceutically usable acid addition salts.
The present invention relates to 2-piperazino or
-Homopiperazinoquinazolines, their preparation and medicinal products containing them.
The present invention relates to compounds of flour,
EMI1.5
wherein
R1 is hydrogen (Cl 6) alkyl, (C3 7) cycloalkyl or a phenyl radical which is optionally monosubstituted by halogen, (C1-4) alkyl or (C1) alkoxy,
R2 represents hydrogen, halogen, hydroxy, (C, 6) alkyl, (C1-4) alkoxy or benzyloxy, and n represents 1 or 2,
R3 and R4 independently of one another are hydrogen, halogen, (C14) alkyl, (C14) alkoxy, (C2 4) acyl or trifluoromethyl, and
X for -CH2- and m for 0, 1, 2 or 3, or
X for -CHOH- and m for 2 or 3,
or
X for -CO- or a protected -CO group and m for 1,2 or 3, or
X for -O- and m for 2 or 3, or
X for a group of formula II,
EMI1.6
wherein R5 and R6 independently of one another are hydrogen, halogen, (CI.4) alkyl, (Cl 4) alkoxy or trifluoromethyl and m is 3, with the proviso that if X is -CH2- and m is 0, 1, 2 or 3 or X is -CO- and m is 1, 2 or 3 or X is -0-and m is 2 or 3, R1 is not hydrogen, (C1 6) alkyl or phenyl, and their acid addition salts,
and a) 4- (4- (4-isopropyl-quinazolin-2-yl) 1-piperazinyl) - 1- (4fluorophenyl) - 1-butanone, b) 4- (4- (4-n-butyl-quinazolin- 2-yl) - 1-piperazinyl) - 1- (4fluorophenyl) - 1-butanone, c) 4- (4- (6-chloro-4-phenyl-quinazolin-2-yl) - piperazinyl) l- (4- fluorophenyl) - l-butanone and d) 4- (4- (7-methyl-4-phenyl-quinazolin-2-yl) - I-piperazinyl) - 1- (4-fluorophenyl) - 1-butanone and their acid addition salts.
The fact that is excluded is the subject of Swiss Patent No. 651 027.
The compounds akd) fall under the scope of protection of Swiss Patent No. 651 027, but they are not specifically mentioned therein. The compounds ad) have particularly valuable pharmacological effects.
Each alkyl containing 1 to 6 carbon atoms preferably has 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
Each alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms preferably has 1 to 3, in particular 1 or 2, carbon atoms. Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially fluorine or chlorine. Acyl means in particular acetyl.
A suitable -CO protecting group is e.g. a dialkyl key group, such as dimethyl or diethyl ketal group, or an alkylene ketal group, such as ethylene or n-propylene ketal group.
R3 is expediently in the para position to X. R3 is preferably halogen, in particular fluorine, R4 is preferably hydrogen or halogen. R5 is expediently in the para position to the -CH bridge member.
R5 suitably represents halogen, especially fluorine. X expediently stands for -0-, in particular for -CO-. Advantageously, m stands for 2 or 3, preferably 3. Preferably n stands for 1.
The compounds of the formula I can be prepared by
EMI2.1
in which R1 and R2 have the above meaning, and Y represents a cleavable group, with compounds of the formula IV,
EMI2.2
wherein R3, R4, X, X> m and n have the meaning given above, and the compounds of formula I obtained in the form of their free bases or in the form of their acid addition salts isolated.
The process can be carried out in a manner known per se. The reaction of a compound of formula III wherein the cleavable group Y e.g. (C1 4) Alkoxy or (C14) alkylthio, p-nitrobenzylthio or preferably halogen, in particular chlorine, is conveniently in an inert organic solvent, such as e.g. Isopropanol, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, at temperatures between 50 and 200 CC, preferably between 80 and 140 "C. The reaction is conveniently carried out in the presence of an acid-binding agent, such as potassium carbonate, pyridine or triethylamine. Also an excess of a compound of the formula IV can be used as an acid-binding agent.
To prepare a compound of the formula I in which X is -CO-, it may be expedient to protect the -CO group in the starting compounds. Examples of such protecting groups are given above. Such a protective group can be split off in a manner known per se.
The compounds a> -d) can be prepared in an analogous manner to the compounds of the formula I by using 4-isopropyl-2-chloroquinazoline, 4-n-butyl-2-chloroquinazoline, 4-phenyl-2 as the compound of the formula III , 6-dichloroquinazoline or 7-methyl-4-phenyl-2-chloroquinazoline and as a compound of formula IV 1- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl) piperazine used.
The starting compounds can be prepared in a manner known per se.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are either known or can be prepared analogously to known compounds or processes described here.
The compounds according to the invention can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa. As acids are e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, succinic acid, maleic acid or fumaric acid are suitable.
The compounds according to the invention are notable for pharmacological effects and can therefore be used as medicaments. In particular, they have a neuroleptic and antihypertensive effect.
The compounds according to the invention can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts which have the same degree of activity as the free bases.
The compounds according to the invention or their salts can be administered either orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees, or parenterally in the form of injection solutions.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Examples 1 and 2 below serve only to illustrate the invention, but do not fall within the scope of protection.
Example I 4- 4- (Quinazolin-2-yl) -1-piperazinyl) -1- (4-fluorophenyl) I-butanone
A mixture of 2.25 g of 2-chloroquinazoline, 4.2 g of 1- (3- (2 (4-fluorophenyl) -1,3-dioxolan-2-yl) propyl) piperazine and 2 ml of triethylamine are mixed in 8 ml of isopropanol heated to 80 ° C. for 2 1/2 hours with stirring. The solvent is then evaporated in vacuo. The residue is extracted with hexane. The hexane solution is treated with activated carbon, filtered and concentrated, the ketal of the end compound crystallizing out. This is coldly dissolved in 40 ml of aqueous IN hydrochloric acid. After 1 hour, the acidic solution is made basic with aqueous ammonia.
The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethyl acetate, the title compound of mp. 129-131 being obtained.
Example 2 2-14- (3- {4-fluorophenoxy) propyl) piperazinyl-1} l quinazoles
A mixture of 2.5 g of 2-chloroquinazoline, 3.8 g of 1- (3- (4 fluorophenoxy) propyl) piperazine and 2.5 ml of triethylamine are refluxed in 15 ml of isopropanol for 5 hours with stirring. The solvent is then evaporated in vacuo. The residue is partitioned between water and methylene chloride. The organic phase is dried and evaporated. After recrystallization from ethanol, the residue gives the title compound of mp.
126-128 ".
Example 3
Analogously to Example 1 or 2, the following compounds of the formula I are obtained, in which n is 1 and m is 3:
EMI3.1
<tb> Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Smp. <SEP> C
<tb> a <SEP> i-propyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 100.5-102
<tb> b <SEP> n-butyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 69.5-71.5
<tb> c <SEP> cyclohexyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 93-95
<tb> d <SEP> p-chlorophenyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 103.5-105.5
<tb> e <SEP> p-fluorophenyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 102-105
<tb> f <SEP> p-tolyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 91-94
<tb> g <SEP> p-methoxyphenyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 99.5-103.5
<tb> h <SEP> phenyl <SEP> 6-C1 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 143-145
<tb> i <SEP> phenyl <SEP> 7-CH3 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP>
129.5-131.5
<tb> j <SEP> o-chlorophenyl <SEP> 6-C1 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 102-112
<tb> k <SEP> p-chlorophenyl <SEP> 7-C1 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 165-168
<tb> 1 <SEP> phenyl <SEP> H <SEP> CH <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 142-144
<tb> <SEP> F
<tb> <SEP> F
<tb> m <SEP> phenyl <SEP> H <SEP> CH <SEP> 4-F <SEP> H <SEP>> <SEP> 153 <SEP> (dec.)
<tb> <SEP> dihydrochloride
<tb>