JPH05503530A - 置換ベンジル成分を含むアンギオテンシン２拮抗物質 - Google Patents

置換ベンジル成分を含むアンギオテンシン２拮抗物質

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JPH05503530A
JPH05503530A JP3504721A JP50472191A JPH05503530A JP H05503530 A JPH05503530 A JP H05503530A JP 3504721 A JP3504721 A JP 3504721A JP 50472191 A JP50472191 A JP 50472191A JP H05503530 A JPH05503530 A JP H05503530A
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グリーンリー，ウイリアム・ジエイ
パチエツト，アーサー・エイ
ハンゴアー，デビツド
ウオルシユ，トーマス
フイツチ，ケネス・ジエイ
リベロ，ラルフ・エイ
ダーノア，ダルジツト・エス
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メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 置換ベンジル成分を含むアンギオテンシン■拮抗物質発明の背景 この出願は１９９０年２月１３日に提出された出願箱４７９，７８６号の部分継 続出願である。
レニンーアンギオテンシンシステム（ＲＡＳ）は通常の血圧の制御において中心 的役割を演じており、うっ血性の心臓機能不全だけでなく、高血圧症の発生や保 持に重大に関与していると思われる。
アンギオテンシンｎ　（Ａｎ）は肺、腎臓および他の多くの臓器の血管の内皮に 局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂 の間に主に血液中で産生されるオクタペプチドホルモンである。
これはレニンアンギオテンシンシステム（ＲＡＳ）での最終生成物であり、細胞 膜に存在する特異的な受容体と相互作用することによって機能を発現する、強力 な動脈血管収縮剤である。
ＲＡＳを制御することが可能な方式の１つにアンギオテンンン■受容体の拮抗作 用がＡｎのいくつかのペプチド同族体はその受容体を競合的にブロックすること によってこのホルモンの影響を抑制することか知られている。
しかしながら、それらの実験的および臨床的使用は、不完全な作用物活性経口吸 収の困難さなどから制限されている。
［Ｍ、Ａｒ＋ｔｏｎａｃｃｊｏ、　Ｃｌ１ｎ、Ｅｘｐ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、Ａ ４．２７−４６（１９８２）　；　Ｏ，Ｈ。
Ｐ、５ｔｒｅｅｔｅｎ　ａｎｄ　Ｇ、）１．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊｒ、−）１ａ ｎｄｂｏｏｋ　ｏｒＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。
Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒ− ｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇｓ、ｅｄ　Ａ、ＥＤｏｙｌｅ、Ｖｏｌ　５　ｐｐ　２ ４Ｂ−２７１，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ。
Ａｍ５ｔｅｒｄａＩＩ、Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ　１９８４］最近、い くつかの非ペプチド化合物かＡＩＩ拮抗剤として記述されている。このような化 合物の例が、ＵＳ特許４．２０７．３０４　；４．３４０，５９１１　．４．５ ７８．９５Ｂ　、４．５Ｂ２．Ｂ４７　、と４，８８０，８０４　：およびヨー ゴーツバ特許出願０２Ｌ８３４　；　２４５，６３７　；　２５３，３１０　； 及び２９１．９６９　、及び＾、Ｔ、Ｃｈｉｕらの論文［Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ ｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ。
１５７．１３−１３−２１（１９］およびＰ、Ｃ，νｏｎｇのｅｔ　ａｌ、　［ Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ。
Ｔｈｅｒａｐ、２４７．１−７（１９８８）コ中に開示されている。
ＵＳ特許、ヨーロッパ特許出願０２ｇ、８３４及び２５３．３１０及び２つの論 文のすべてが、低級アルキルの橋かけを通じて置換基を持ったフェニル基と一般 に結合している置換イミダゾール化合物について開示している。
ヨーロッパ特許出願２４５，６３７は抗高血圧剤として４．５．６．７−テトラ ヒドロ−２Ｈ−イミダゾ−Ｃ４，５−Ｃコービリジン−６−カルボン酸誘導体及 びその類似体を開示している。
この出願に含まれる化合物あるいはＵＳ特許、ヨーロッパ出願および発表された 論文中に開示された化合物のどの化合物も、アルキル架橋により本明細書に開示 されるタイプの新規な置換フェニルに結合した置換複素環を含んだタイプではな い。
キナゾリン−４（ＩＨ）−オン、トリアゾリノン、トリアゾリノン及びピリミジ ノンは、先のＵＳ特許出願で拮抗剤の複素環部分の設計を目的として開示されて いる。これらの出願の出願番号は３５Ｌ、５０１１　．３５ｇ、９７１　：３７ ５，８５５　＋３６０．６７３　：３７５．２Ｌ７　。
及び３８６；３２８であり、これらは参照により含まれるものとする。
発明の詳細な説明 本発明は構造式Ｉの化合物になる、メチレンの橋かけを通じて置換フェニル誘導 体に結合した置換複素環に関わる。この化合物はアンギオテンシン■拮抗剤であ り、高血圧やうっ血性の心臓機能不全の治療に有用である。本発明の化合物は眼 の抗高血圧剤として有用である。
特に、本発明の化合物は特定の位置に置換基を持つ複素環を持っており、そして その後素環に、構造式Ｉの下側の部分で定義された新しい置換フェニル基に結合 したメチレンの橋がけが結合している。
また、これらの新規化合物の医薬的に許容できる組成物が、単独の治療的活性成 分のものとして、また、利尿剤、及び、ベータブロッカ−、アンギオテンシン変 換酵素インヒビター、カルシウムチャンネルブロッカ−やそれらの組み合わせを 含む他の抗高血圧試剤と組み合わせたものとして開示され、特許請求されている 。さらに高血圧症やうっ血性の心臓機能不全の治療法も記載され、特許請求され ている。
本発明の化合物は中枢神経システム（ＣＮＳ）活性をもっている。−これらはア ルツハイマー病、健忘症、老人性痴呆症などの認識機能不全に対する治療に有効 である。
これらの化合物はまた不安解消や抗うっの特性を有し、ゆえにうつ病や不快感を もつ患者の精神状態に対し、その緊張や不安の症状を軽減するのに有効である。
加えてこれらの化合物は抗ドーパミン特性を示し、精神***症のようなドーパミ ン機能不全を含む障害の治療に対し特に有効である。本発明の化合物は、特に、 高血圧やうっ血性心Ｍ機能不全をもわずらっている患者の前述のような状態の治 療に有用である。
本発明の詳細な説明 本発明は一般式■の化合物に関係する。
式中、複素環は特に次のようなものとして定義し：（ａ）（Ｃ１−ＣＢ）−アル キル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−０６）−アルキニルで各々は 無置換又は次の基から選んだ置換基で置換されたものであり：ｉ）下記に定義す るアリール、 ｊｉ）（Ｃ３−ＣＩ）−シク♀アルキル、ｖ＋）　Ｎ　Ｈ（Ｃｔ　Ｃ４）−アル キル、Ｘ）ｃｏｏＲ２、または− （ｂ）アリール、ここでアリールは無置換又は次の基がら選んだ１又は２１換基 で置換されたフェニル又はナフチルと定義しＣＣ，）無置換、−置換又は二置換 の５−員環又は６−員環のへテロ芳香環であり、それらはＮ１０、Ｓがら成る群 から選んだ１つ又は２つを有しておりかつその中で置換基は次の基から選んだ置 換基であり： １）ＣＪ、Ｂｒ５Ｉ、またはＦ。
ｊｉ）　ＯＨ。
（ｄ）ペルフルオロ−（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル；及び（ａ）単結合、 ｎは０から２：及び ＳはＯから５：及び Ｊ　は（ａ）　−Ｃ（−Ｍ）−１（ｂ）　Ｊ　とＬが互いに結合しＲ７ａ、Ｒ７ ｂ、　Ｒ１１ａ及びＲ８ｂで置換された６−炭素芳香環を形成するが又は 換された、Ｊ１以外に１つの窒素原子を含む６員環芳香環を形Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及 びＲ８ｂで置換された６−炭素芳香環を形成するか又は 香環を形成し、その炭素原子上でＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ８ｂで置換されており、 及び構造１ａにおいてａｌ又はｂｌのうち一方は二重結合であり、但し、Ｊｌか −Ｃ（−Ｍ）−のときｂｌは二重結合であり、Ｋ　が−Ｃ（−Ｍ）−のときａＬ は二重結合であ−る。
Ｌは任−意に１つの窒素原子を含む６−員縮合芳香環の結合位置しＪ　及びＫ　 の一つとＪ　及びに２のうちの唯一つが一〇（−Ｍ）−であり：ａ２又はｂ２の 一つが構造ＩＣ中の二重結合であり、 但し、Ｊ　が−Ｃ（−Ｍ）−のとき互２は二重結合でありＫ　が−Ｃ（−Ｍ）− のとき見２は二重結合である。
Ｍはｏ、ｓまたはＮＲ１５，そして Ｒ２は・ （ａ）　Ｈまたは Ｒ７ａとＲ，７ｂは独立して （Ｃ，、−Ｃ，）−フル’ｙ’＝ル！たは（Ｃ２−Ｃ６）−７７ａ　７ｂ （ｅ）　ＲとＲが隣接の炭素原子に結合しているとき、それらはフェニル環を形 成するように結合し得；Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して （ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、これは無置換又は次の基から選んだ置換基で 置換されたものであり：テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨ３Ｏ２Ｒ。
２　２ａ −Ｐ○（ＯＲ）　−ＰＯ（ＯＲ）　２、−８ｏ２ＮＨ−ＣＮ−１２ゝ −ＮＲＣ００Ｒ２１、−０Ｈ１−ＮＨ２，グアニジノ、（Ｃ１ミへ−０００Ｒ２ ａ、−ＣＯＮＨＲ”ａ、−０−ＣＯＲ２ａ、マタ（ｈ）−ＯＨ２ ＜ｉ＞　ＯＲ２１， （ａａ）　Ｎ　（Ｒ）　Ｓ　０２　Ｒ、（ｂｂ）−ＮＲ２ＣＯＮＲ’　Ｒ”、 （ｅｅ）　−Ｎ　ＨＳ　０２　ＣＦ　ａ、（ｆｆ）−３ｏ２ＮＨ−へテロアリー ル、（ｊｊ）−テトラゾール−５−イル、 （ｋｋ）　−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（Ｉ＋）−３ｏ２ＮＨＣＮ 、または （ｌｌ−）ヘテロアリール、そして Ｒ９とＲｌＯは独立して： （ａ）　Ｈｌ （ｂ）（Ｃ，−Ｃ６’）−アルキル、無置換又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキ ルで置換されたもの、 （ｅ）ＣＩＩ、Ｂ　ｒ、Ｆ、Ｌ （ｆ）（Ｃ，−Ｃ６）−アルコキン、 （ｇ）Ｒ９とＲ１０が隣接炭素上であるとき、それらはフェニル環を形成するよ うに結合し得る、 （ｈ）ペルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（：）（Ｃ３−ＣＩ）−シク ロアルキル、無置換又は（Ｃ１−ＣＧ）−アルキルで置換されたもの、 （ｊ）アリール、そして Ｘは （ｋ）−（ＣＨ２）　２−１ （１）単結合または （思）−ＣＨ−これはＹとＲ１２が存在しないときであり、ＺとＲ１１に連結す る炭素と一〇−Ｃ−架橋を形成する；そして（ａ）単結合、 Ｚが結合する炭素原子も又同時に２つのへテロ原子（０，Ｎ。
５１Ｓｏ１Ｓ０２）に結合するというようにＸとＹが定義されてりない場合は除 く。
Ｒ１１とＲＩ２は独立して： （ａ）Ｈ。
（ｂ）（Ｃ，−Ｃ６）−アルキル、無置換又は次のもので置換されたもの。
（Ｃ）アリール、無置換又は次の基から選ばれた１から５個の置換体で置換した ちの： （ｄ）アリール−（Ｃ，−Ｃ２）　〜アルキル、無置換又は次の基から選んだ１ から５個の置換体で置換したちの：６）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、 ７）ＣＦ３、 （ｄ）　−Ｃｏ−ＮＨＣテトラソール−５−イｈ）、（ｅ）　Ｃ０ＮＨ５０２− アリール、 （ｆ）−ＣＯＮＨ−Ｓｏ　−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここでアルキル基は無 置換又は次の基から選んだ置換体で置換されたものニーＯＨ，−５Ｈ，−〇（Ｃ ，−Ｃ４）−アルキル、キル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ 、−Ｎ（Ｃ−Ｃ−アルキル）２；そして （ｇ）−ＣＯＮＨ−５ｏ　−ペルフルオロ−（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−Ｓｏ２−へテロアリール、または（ｉ）−−Ｃ０ＮＨＳＯＮ Ｒ”Ｒ”ａ；そして（ｊ）−５ｏ２ＮＨＣＯ−アリール、 （ｋ）−Ｓｏ２−ＮＨＣＯ〜（Ｃ，−Ｃ８）−アルキル、ここでアルキル基は、 無置換又は次の基から選んだ置換体で置換されたものニーＯＨ，−５Ｈ，−０（ Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、−３−（Ｃ−Ｃ）アルキル、−ＣＦ３、ＣＩ、Ｂｒ１ Ｆ１■、−ＮＯ−Ｃｏ　Ｈ，−Ｃｏ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アル２ゝ　２ キル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］−Ｎ［（Ｃ。
−Ｃ）−アルキル］２　：そして （＋）　−５ｏ　ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）−ペルフルオロアルキル、 （ｓ）　Ｓ　Ｏ２Ｎ　ＨＣＯ−へテロアリール、（ｐ）−ＰＯ（ＯＨ）（０’Ｒ ２）　、または（ｂ）アリール、無置換又は次の基から選んだ１又は２置換基に より−て置換されたもの：ＣＮ５Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−０−（Ｃ１−０４）−アルキ ル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、−Ｎ０２、キル、−ＯＨ，−ＮＨ２、（Ｃ３− ０７）−シクロアルキル、ルまたは（Ｃ２−０６）−アルキニル、各々は無置換 又は次の基の１つ又はそれ以上の置換で置換もれたもの・アリール、（［１）（ Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、Ｃ，Ｑ、Ｂ ｒ、Ｉ、Ｆｌ−ＯＨ，−ＮＨ−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、２　ゝ ａ −Ｎ［（Ｃ−Ｃ）−アルキルコ　−ＮＨ−８ｏ２Ｒ。
１４　２　ゝ −ＣＯＯＲ２ａ、−８ｏ　ＮＨＲ２ａ：または（ｄ）　Ｎ、０、Ｓから成る群か ら選んだ１つ又は２つのへテロ原子を含み得る芳香５又は６員環の無置換、モノ 置換またはジ置換体、 ここで、置換基は次のグループから選んだもの−ＯＨ。
−５Ｈ，（Ｃ−Ｃ）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ　Ｃ９，Ｂ ｒ、Ｌ　Ｆ又はＮ　Ｏ２；３　ゝ （ｂ）　置換された（Ｃ，−Ｃ，ｏ）−アルキル、次の基から選ばれた１つ又は ２つの置換基で置換されたちの：（１）■、Ｂｒ、Ｃ（１，Ｆ。
（５）　（Ｃ１−Ｃ５）−アシルオキシ、（ｈ）アリール、 （７）アリール、 （８）置換されたアリール、ここで置換基はＶとＷである、（９）　（Ｃ，−Ｃ ，ｏ）−アルキル−８（０）ｎｌ（ｔｏ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−５ （０）。、（１１）フェニル−５（０）　、 （１２）置換フェニル−５（０）　、置換基はＶとＷである、（１６）（Ｃ１− Ｃ５）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ）゛ペルフルオロー（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル、（ｒ’）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、　−（ｇ）　置換（Ｃ３− ０８）−シクロアルキル、置換基は次からえらばれる： （１）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルまたは（２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ： （ｉ）置換アリール、置換基はＶとＷである、（ｊ）アリール（ＣＨ２）、−（ Ｍ、）２−（ＣＨ２）ｔ−１（ｋ）置換アリール−（ＣＨ２）　ｒ−ＣＭｌ）　 ２−（ＣＨ２）　ｔ−１ここでアリールはＶとＷによって置換されている、（ｓ ）−［（Ｃ，−Ｃ４）−フルキル］　ＮＲ２Ｃ０ＯＲ”’、（ｕ）−［（Ｃ１− Ｃ４）−フルー４−ル］　Ｎ　（Ｒ２）Ｓｏ２Ｒ２’、（Ｖ）−［（Ｃ■−Ｃ４ ）−７／［，４−／ｌ、］　ＱＣ（−０）ＮＲ”Ｒ２ａ：そしてＶとＷは独立に 次から選ばれる。
（ｆ）−ＣＮ。
ｔｉ、７：Ｅ）　−１７１”１１”Ｉｐ２ａ　ｒ（’＋ＮＩＪＱ２”　ｔ’ｓ　 ｒｎＤ’！ａＺは０または１；そして 「とｔはＯから２；そして Ｒ１，７とＲ１８は互いに独立に次から選ばれる二（ｄ）（Ｃ１−Ｃ４）−アル キル、無置換又は次の基から選んだ置換基で置換されたもの：　−０Ｈ１Ｎ　Ｈ ２、グアニジド、／ｌ’　／　Ｚ　バージＵ　ＩＪ　ｒｔ　、−シＵ　ＩＮ　ｎ 　Ｋ−１−り−ｕ（ＪＫ−１（Ｖ）−しＩＲＡ２１．、ＩしＵＫ−１Ｒ２１は （ｂ）　（Ｃ−Ｃ）−アルキル、無置換又は次のものによつて置換されたちの： または、医薬的に許容できる塩である。
ここで好ましい態様は次のときである：）ｒ＝ｋまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキ ニル、それぞれが無置換又は次の基から選んだ置換基で置換されたちの：ｉ）　 （Ｃｔ　Ｃ４）−アルキルチオ、／Ａｓ　Ｍ　’　ｆｉ　Ｔ、　Ｉｆ　Ｅ　イＩ ：　鋏Ａ　ｌ、τ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ８”７ｆｆｉｔｍｎ）（Ｃｔ　Ｃ４） −アルコキシ、 （ｃ）ペルフルオロ−（Ｃ１−０４）−アルキル、または（ａ）単結合、 ｎは０，１または２；そして Ｊｌ−ば（、Ｌ）　−Ｃ（−Ｍ）−１（ｂ）　Ｊ　１とＬは互いに結合Ｌ　Ｒ７ ａ。
Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換された６炭素芳香環を形成するか（Ｃ）　Ｊ’ 　トＬ＋［イ１．：結合ＬＲ７ａ、　Ｒ７ｂ、　Ｒ”及ヒＲ８ｂテｆｌｆ換され 、Ｊ１以外で１つの窒素原子を含む６員芳香環を形成し；そして に１は（ａ）　−Ｃ（−Ｍ）−１または（ｂ）Ｋ’とＬは互いに結合しＲ７ａ、 Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換された６炭素芳香環を形成するか又は 、２ａ、ユ （Ｃ）　Ａ　コＬ　ｌｄ　ニジ’＋’−ｖａ口しく１五〜　１五＼　込Ｖ暴１− ロ込された、１つの窒素原子を含む６員芳香環を形成し、但しＪ１及びＫ　の１ つ及び１つのみが−Ｃ（−Ｍ）−であり：そして構造Ｉａにおいて豆１又は互１ のうち一方が二重結合であり、但し、Ｊｌが−Ｃ（−Ｍ）−であれば互　は二重 結合、Ｋ１があり、 Ｊ　は（ａ）　−Ｃ（＝Ｍ）−１または（ｂ）　−Ｃ（Ｒ１７）　−；そしＫ　 は（ａ）　−Ｃ（＝Ｍ）−１または、（ｂ）　−Ｃ（Ｒ’）−１但しＪ２−及び に２の一つとＪ２と−に２のうち唯一が−Ｃ（−Ｍ）−であり：構造Ｉｃにおい て土２又はｂ２のうち１つは二重結合であり、但しＪ２が−Ｃ（−Ｍ）−のとき ｂ２は二重結合であり、Ｋ　が−Ｃ（−Ｍ）−のときａ２は二重結合である。
Ｍはｏ、ｓまたはＮＲ１５：そして （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；そして（ａ）Ｒ２、 （ｂ）ＣＨ，、アリール、または （ｃ）アリール；そして Ｒ７ａとＲ７ｂは独立して （ａ）　Ｈｌ （ｂ）（Ｃ，−ＣＢ）−フルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−７／１．、ヶニルまたは（ Ｃ２−０６）−アルキニル、（Ｃ）Ｃ（１、Ｂ　ｒ、Ｉ、Ｆ。
（ｄ）ＣＦ３’または （ｅ）Ｒ７ａとＲ７ｂが隣接の炭素原子に結合しているとき、それらは結合して フェニル環を形成し害る；Ｒ８ａとＲ８ｂは独立に （ａ）　Ｈｌ （ｂ）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、゛（ｃ）へテロアリール−（Ｃ１ −Ｃ４）−アルキル、（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、これは無置換又は次の 基がら選んだ置換基で置換されたちの：　−ＣＯＮ　＜Ｒ２ａ）　２、−ヘテｏ ７１）−／Ｌ７、−Ｓ　（０）　−Ｒ２’、ｙ　ト’ラソ−Ａｖ　−５−イル、 −ＣＯＮＨ５ＯＲ２’、−Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｈ−ヘテｏ　７　！Ｊ　／−Ｓｏ　ＮＨ ＣＯＲ、−ＰＯ（ＯＲ２）　、−ＰＯ（ＯＲ２ａ）２　２ｌ −５ｏ２ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲＣ０ＯＲ、−ＯＨ，−ＮＲ２−Ｏ−ＣＯＲ”ａマタ ハ７　’）　”ル、ｌ搭４１　−−ａ　＋＋　ら　・＋＋Ｌ−Ｅ　−ノ　−し′ 呟　（Ｑ）　−ＮＲ２ＣＯＲ”１． ２　ゝ （コＪ）　−Ｔ　ｒ　フ　ノール−フ　−１ル、（ｋｋ）　−ＣＯＮＨ（テトラ ゾール−５−イル）、Ｒ９とＲ１０は独立して （ａ）　Ｈｌ （ｂ）　（Ｃ−Ｃ）−アルキル、無置換又は（Ｃ３−０７）一ンクロアルキルで 置換されたもの、 （ｇ）Ｒ９とＲｌＱが隣接の炭素原子に結合しているときそれらはフェニル環を 形成するように結合する、Ｃ６）−アルキルで置換されたもの、 （ｊ）アリール、そして Ｘは （ａン　−０−１ （ｂ）　−３（０）　−１ （１）単結合、または （ｓ）　−ＣＨ−５これはＹとＲ１２が存在しないときであり、２とＲとに連結 する炭素と一〇−ｃ−架橋を形成する、そして（ａ）単結合、 （ｄ）−ＮＲ１３−１または （ｅ）−ＣＨ２−：そして Ｘ及びＹが、Ｚが結合している炭素原子も同時に２つのへテロ原子（０、Ｎ、Ｓ 、Ｓｏ、５ｏ２）に結合するように定義されていない場合を除く。
Ｒ１１とＲ１２は独立して。
（ａ）　Ｈｌ （ｂ）（Ｃ，−Ｃ，）−アルキル、無置換又は次のもので置換されたもの （Ｃ）アリール、無置換又は次の基から選ばれたｌから５個の置換体で置換され たもの・ ｔρ’１　７　Ｉ＋　−＋Ｌ ８）ＯＨ。
（ｄ）アリール−（Ｃ，−Ｃ２）−アルキル、無置換又は次の基から選んだ１か ら５個の置換体で置換されたもの。
（Ｃ）　ノ　ソ　−ル、 ””′　Ｚ　−−＝１−４　′ で買換されたもの：　ＣＤ　、Ｂ　ｒ、Ｉ、Ｆ、−０−（Ｃ１−Ｃ４ルまたは（ Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、それぞれは無置換又は次の基から選んだ１又はそれ 以上の置換基で置換されたちの：（ｄ）Ｎ、ＯｌＳから成る群から選んだ１つ又 は２つのへテロ原子を含み得る芳香５又は６員環の無置換、モノ置換又はジ置換 体であり、ここで、置換基は次の基から選んだものである；−ＯＨ，−５Ｈ，（ Ｃ−Ｃ）〜アルキル、（Ｃ１−Ｃ４″）一アルフキン、−ＣＦ　５（１４１ＳＢ ｒ、Ｌ　Ｆ又はＮＯ２；Ｒ１６は （ａ）　（ＣＩ’１０）−アルキル。
）（ｂ）置換（Ｃ，−Ｃ１ｏ）−アルキル、次の基から選ばれた１つ又は２つの 置換基で置換されたしの：（Ｇ）Ｃ（−０）ＮＨ−（Ｃ，−Ｃ５）−７４４ル、 （ｅ）アリール、または （ｄ）　ＶとＷで置換したアリール、そしてＶとＷは次の基がら（ｈ）　−Ｃｏ 、、　Ｒ。
（＋）　ＣＦ　３、 （Ｃ，−Ｃ４）−７／Ｌ、：＋キシ、（Ｃ１−Ｃ４）−フルキルｆ−オ、（Ｃ１ −ｃ４）−ｙルキルアミへ（ＣＩＣａ　）　−／　７　ル＋ルアミへ−ＣＯｏＲ ２ａ、−ＣＯＮＨＲ”、マタハＣｋ）＝　（ＣＩ−Ｃ４＞−ペルフルオロアルキ ル、（ｒ）　−ＮＨ［（Ｃ−Ｃ）−アルキルＪ。
（ｓ）　−Ｎ　［（Ｃｔ　Ｃ４）−アルキルコ２、（１）−ＮＨＣＯ−（Ｃ１− Ｃ４）−アルキル、（ｖ）　−ＮＨ−５〇　−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｘ ）ピロリジン、モルフォリン又はピペラジンといった１つの窒素原子と任意にＮ 、０又はＳから選んだもう１つの他のへテロ原子を含む５又は６員飽和へテロ環 、（ｙ）アリール、 （２）へテロアリール、ここでヘテロアリールは５又は６員芳香環でＮ、Ｏ又は Ｓから成る群から選んだ１つ又は２つのへテロ原子を含む：そして （ａａ）テトラゾール−５−イル、または（ｄｄ）　−［（Ｃ−Ｃ）−アルキル ］　ＮＲ２Ｃ０ＯＲ”、（ｅｅ）　−［（Ｃ−Ｃ）−アルキル］Ｃ０ＮＲ２ａＲ ２ａ、＜ｒｒ）Ｃ（Ｃ−Ｃ）　−フル＋ル］　Ｎ　（Ｒ２）　Ｓｏ　Ｒ２’、ま たは （ｈｈ）　［（ＣＩＣ４）　７　ル＋　ル］　ＯＣ（−０）　Ｎ　Ｒ２’Ｒ’　 ；と Ｒ２１は （ａ）アリール、または （ｂ）（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、無置換又は次の基で置換さ１ｆ）ＮＨ［（Ｃ Ｉ−Ｃ４）−アルキル〕、ｖｉｉ）Ｓｏ３Ｈ，または ｖｌｌ＋）　Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｈ２；そしてまたは、医薬的に許容できる塩。
ここでさらに好ましい態様は次のときである：Ｒ１は （ａ）　（Ｃ−Ｃ）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルマタは（Ｃ２−Ｃ ６）−アルキニル、それぞれは無置換又は次の基から選んだ置換基で置換された ちの：（ｂ）ペルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；そしてＢは単結合；そ して ｎは０から２；そして Ｊ　とＬは互いに結合しＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換された６炭素 芳香環を形成するか：あるいはＪ　とＬは互いに結合しＪ　の他に１つの窒素原 子を含むＲ７ａ、　Ｒ７ｂ、　Ｒ１１ａとＲ８ｂで置換された６員芳香環を形成 する：Ｌは６員縮合芳香環の結合の部位であり任意に１つの窒素原子を含む：そ して Ｊ２は−Ｃ（ＲＬ７）　−；そして ＭはＯまたはＮ　Ｒ１５、そして （ｂ）（Ｃ，−ＣＢ）−アルキル、または（ｂ）ベンジル、または （ｃ）フェニル；そして Ｒ７ａとＲ７ｂは独立して （ｃ）Ｃｌ　、Ｂ　ｒ、Ｌ　Ｆ。
（ｄ）ＣＦ３、または （ｅ）Ｒ７ａとＲ７ｂが隣接の炭素原子に結合して（するとき、それらはフェニ ル環を形成するように結合し得る：Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して れた置換基で置換されたもの：　ＣＯＮ　（Ｒ２ａ）　２、−へテロ（ｈ）−０ Ｈ１ （ｉ）　ＯＲ２１， （ａａ）　−Ｎ　（Ｒ）　５ｏ２Ｒ。
（ｋｋ）　−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ＩＩ）−５ｏ２ＮＨＣＮ 、またｑ （履Ｊｌ）　’−ヘテロアリール；そしてＲ９とＲ１０は独立して： （ａ）　Ｈｌ （ｂ）　（ｃ　−ｃ−＞−アルキル、無置換又は（Ｃ３−Ｃ７）一シクロアルギ ルで置換されたもの、 （ｅ）　ＣＩＩ　、Ｂ　ｒ　−Ｆ　−Ｉ　５（ｒ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ 、 軸）Ｒ９とＲ１０が隣接の炭素に結合しているときフェニル環を形成するように 結合し得る； （ｈ）ペルフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｉ）　（Ｃ−Ｃ）−シクロ アルキル、無置換又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換されたもの、 （ｊ）アリール、そして （１）単結合、又は （ａ）−ＣＨ＝、これはＹとＲ１２が存在しないときであり、ＺとＲ１１とに連 結する炭素と一〇−Ｃ−架橋を形成する；そして（ａ）単結合、 Ｘ及びＹが、Ｚが結合している炭素原子も同時に２つのへテロ原子（ＯＳＮ、Ｓ 、５ｏＳＳＯ，）に結合するように定義されて（＝１ない場合を除く。
Ｒ１１とＲ１２は独立して。
（ａ）　Ｈｌ （ｂ）（Ｃ，−Ｃ，）−アルキル、無置換又は次のもので置換（Ｃ）アリール、 無置換又は次の基から選ばれた１から５個の置換体で置換されたちの； （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、無置換又は次の基から選ばれた１ から５個の置換体で置換されたもの＝８）（Ｃ，−Ｃ５）−アルキルチオ、 ７）ＣＦ３、 （ｄ）−Ｃｏ−ＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｅ）　−ＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ ２−アリール、（ｆ）−ＣＯＮＨ−５ｏ２−　（Ｃ，−Ｃ８）−アルキル、ここ でアルキルは無置換又は次の基から選ばれた置換基で置換されたものニーＯＨ， −５Ｈ，−０（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、−５−（Ｃ−Ｃ）−アルキル、　ＣＦ 　３、ＣＩ）　−Ｆ　−Ｂ　ｒ　。
■、−ＮＯ−Ｃｏ２Ｈ，−Ｃｏ２−　（Ｃ１−Ｃ４）−アル２ゝ キル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ（Ｃ−Ｃ）−アル キル］２；そして（ｇ）−ＣＯＮＨ−５ｏ２−ペルフルオロ−（Ｃ，−Ｃ，）− アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＫ−５０２−ヘテロアリール、又は（ｒ　）　’　ＣＯＮ　ＨＳ 　Ｏ２Ｎ　Ｒ２ａＲ”ａ；　ソシテ（ｊ）−５ｏ２ＮＨＣＯ−アリール、 （ｋ）−Ｓｏ２ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここでアルキル基は無置 換又は次の基から選ばれた置換基で置換されたものニーＯＨ，−５Ｈ１−０（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル、−３−（Ｃ−Ｃ）−アルキル、−ＣＦ３、Ｃｊｌｌ、、 Ｂｒ１Ｆ。
■、−Ｎｏ　−Ｃｏ、、Ｈ，−Ｃｏ２−　（Ｃ１−Ｃ４）−−ｒル２′ キル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル〕、−Ｎ［（Ｃ−Ｃ）−ア ルキル］２　；そして（１）−５ｏ　ＮＨＣＯ−（Ｃ，−Ｃ４）−ペルフルオロ アル（ｔｌ）−５ｏ２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、又はＲ１５は （ａ）　Ｒ５ （ｂ）アリール、無置換又は次の基から選ばれた１又は２置換基で置換されたも の：Ｃｆｌ、Ｂｒ、ｒＳＦ。
ル： （ｃ）　（Ｃ−Ｃ）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ，ｉ　）−アルケニル又は（Ｃ２− Ｃ６）−アルキニル、それぞれは無置換又は次の基から選んた１又はそれ以上の 置換基で置換されたちの二上記に定義したアリール、（Ｃ３−Ｃ７）−ンクロア ルキル、Ｃｆ１．Ｂｒ、！、Ｆｌ−○Ｈ，−ＮＨ−ＮＨ［（Ｃ１−２ゝ （ＡＳ　Ｖ　、Ｌ　Ｗ−ｒ−ｆｔａ　１．た７１１−ルーそ１．てＶとＷは次の ＬｌのかＣ）−アルキル］、−Ｎ　［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルコ２、−ＮＨ− ５ｏ　Ｒ、−ＣＯＯＲ、Ｓｏ　ＮＨＲ２ａ：又１．ｔ２ａ　２ａ　− （ｄ）ＮＳＯ，Ｓから成るグループから選んだ１つ又は２つのへテロ原子を含み 得る芳香５又は６員環の無置換、モノ置換又はジ買換体、ここで、置換基は次の グループから選んだものである一ＯＨ，−ＳＨ，（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル、（ ０１−Ｃ４）−アルキルオキシ、　ＣＦ　３、ＣＮ　１Ｂ　ｒ　１１、Ｆ又は（ ｂ）置換（Ｃ，−Ｃ，ｏ）−アノヒキル、次の基から選ばれた１又はそれ以上の 置換基で置換したちの二（３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキンカルボニル、（８） Ｃ（−０）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（ｃ）アリール、又は （Ａ％　（（’　ｌ”　）　−７＋Ｌｉ＋ｌ−４１ｆ晋Ｍ　Ｉ→ンｒｐ　ｎｚ　 ｊｔＬ　Ａ１．ｊ　−Ｍ　＋Ｊ（０）　ＶＣＷＬＩＫ＆　し／＋　ノ　ソ　−／ ｌ’　％　−’−Ｌ／　Ｉ＋Ｖ　シＶｌ　＋１八−／　Ｊ−ノＩＪ（ｒ）−ＮＨ ［（Ｃ，−Ｃ４）−アルキル］、（ｔ）−ＮＨＣＯ２−（Ｃ，−Ｃ４）−アルキ ル、（ｘ）ピロリジン、モルフォリン又はピペラジンといった１つの窒素原子を 含み、そして任意にＮ、Ｏ又はＳがら選んだ１つの他のへテロ原子を含む５又は ６員飽和ヘテ０環、（ｙ）アリール、 （ｚ）へテロアリール、又は （ａ、ａ）テトラゾール−５−イル。
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、無置換又は次の基によって置換されたちの： １Ｈ）Ｎ　Ｅ　（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］２、ｉｖ）　ＣＯ２Ｈ− ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＨ２、そして 又は、医薬的に許容できる塩。
〉　上記で挙げたアルキル置換基はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル 、ネオペンチル、イソペンチル、等の長さを特定した直鎖と分岐鎖炭化水素を示 している。アルケニルとアルキニル置換基は、上述したアルキル基を各々が炭素 −炭素二重環状アルキルは３から８のメチレン基からなる環を示し、各々が他の 炭化水素置換基で置換されたものが無置換体であり得、例えばシクロプロピル、 シクロペンチル、シクロヘキシルと４−メチルシクロヘキシルが含まれる。
アルコキシ置換基は酸素架橋を通して上述のアルキル基に結合していることを示 している。
先に挙げた了り−ル置換基はフェニル又はナフチルを示す。
先に挙げたヘテロアリール置換基は窒素、酸素及び硫黄から成る基から選んだ１ から３個のへテロ原子を含む５−又は６−員芳香環例えばピリジル、チェニル、 フリル、イミダゾリル、チアゾリルを示す。
式Ｉａのサブクラスの例となる本発明の好ましい化合物は次のようなものである 。
キナゾリン−４（３Ｈ）−オン類 ３−　［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−６ −メチル−２−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）トキシフェニル］メチル−６− メチルキナゾリン−４Ｃ３Ｈ）２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１− フェニル）メトキシフェニルコメチル−６−シメチルアミノキナゾリンー４　（ ３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−６−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン トキシフェニル］メチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１− フェニル）メトキシフェニルコメチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｉｓｏ−ブチル オキシカルボニル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４ −（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベ ンジル−Ｎ−ｉｓｏ−ブチルオキシカルボニル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ） −オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェ ニルコメチル−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルオキシカルボニル）アミノ キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１− フェニル）メトキシフェニルコメチル−６−ＩＮ−ベンジル〜Ｎ−（Ｎ−エチル −Ｎ−メチルアミノカルボニル）コーアミノキナゾリンー４　（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシフェニルコ メチル−６−［Ｎ−ベン゛ブイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミンキナゾリン−４Ｃ ３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキ シフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル）アミノキナゾリン −４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１〜フエニル） メトキシフェニルコメチル−６−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチリル）アミノキ ナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキン−１−フ ェニル）メトキシフェニル〕メチル−６−（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ −ｎ−ペンチル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−Ｃ４− （１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチル −６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｉｓｏ−ブチルオキシカルボニル）−アミノキナゾ リン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−１４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プチリルオキシ力ルボ ニル）−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルコメチル−６−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル アミノカルボニル）］］アミノキナゾリンー４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノキ ナゾリン−４（３Ｈ）−第２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２ −クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ −ベンジル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１ −カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニル］　メチル− ６−（Ｎ−ベンジル−ＮＴ−ｎ−ブチリル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オ ン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メ トオキシフェニルコメチル−６−（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ｎ−ペ ンチル）−アミノキナゾリン−４＜３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −プロピルフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ　−１ｓｏ−ブチルオキ シカルボニル）−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−Ｃ４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −プロピルフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルオキシカル ボニル）−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −プロピルフェニルコメチル−６−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メ チルアミノカルボニル）コーアミノキナゾリンー４　（３Ｈ）−オン２−ブチル −３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル〕メトオキシ）−３−プロピル フェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノキナゾリ ン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −プロピルフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル）アミノキ ナゾリン−４（３Ｈ）　ニ第２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１− フェニル）メトオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンジル −Ｎ−ｎ−ブチリル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −プロピルフェニルコメチル−６−（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）＝Ｎ−ｎ− ペンチル）−アミノキナゾリン−４Ｃ３Ｋ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メ チルアミノ）−３−プロピルフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソ −ブチルオキシカルボニル）アミノキナゾリン−４Ｃ３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メ トオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブ チルオキシカルボニル）アシ−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−（ ２−クロロフェニル））メトオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−６−Ｉ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ〜メチルアミノカルボニル）］］アミノキ ナゾリンー４Ｃ３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１− （２−クロロフェニル））メトオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−６− （Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メ トオキシ）−３−プロピルフェニル〕メチル−６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベン ジル）−アミノキナゾリン２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ〜１−（ ２−クロロフェニル））メトオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−６〜（ Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチリル）アミノキナプリンロフェニル））メトオキシ ）−３−プロピルフェニルコメチル−６−（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ −ｎ−ペンチル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキン−１−フェニル）メトオキシ）−３ −クロロ−５−メトオキシフェニルコメチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｉｓｏ− ブチルオキシカルボニル）アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ３−　［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３−クロロ− ５−メトオキシフェニルコメチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｉｓｏ−ブチルオキ シカルボニル）アミノ−２−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ３−　［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３−プロピル フェニルニーメチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｊｓｏ−ブチルオキシカルボニル ）アミノ−２−プロピルキナゾリン−４＜３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−６−メチルスルホニルキナゾリン−４Ｃ３Ｋ＞−オン ２Ｔブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルコメチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−Ｃ４−（１−カルボキン−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルコメチル−６−メチルスルホニルキナゾリン−４Ｃ３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−メチルフェニル））メト オキシフェニルコメチル−６−メチルスルホニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−メトオキシフェニル）） メトオキシフェニルコメチル−６−メチルスルホニルキナゾリン−４（３Ｈ）− オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２，８−ジメチルフェニ ル））−メトオキシフェニルコメチル−６−メチルスルホニルキナゾリン−４（ ３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−トルフルオ ロメチルフェニル））メトオキシフェニルコメチル−６−メチルスルホニルキナ ゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２ −ジメチルアミノフェニル））メトオキシフェニルコメチル−６−メチルスルホ ニルキナゾリン−４（３１（）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ −１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチル−５−ヒドロキシ メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−５−カルボメトオキシ−３−［４−（１−カルボキン−１−（２− クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−５−カルボメトオキシ−３−［４−（ニーカルボキシ−１−（２− クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチル−６−メチルキナゾリン−４（ ３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（１−ナフチル） ）メトオキシフェニルコメチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−Ｃ４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ−３−ク ロロフエニル〕メチル−６−メチルキナゾリン−４Ｃ３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ−３−メ チルフェニルコメチル−６−メチルキナゾリン＝４’（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ−３−エ チルフェニルコメチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）゛メトオキシー３− アリルフェニル］メチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトポキン−３−プ ロピルフェニルコメチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ６−メチル−２−プロピル−３−［４−（１−テトラゾール−５−イル）−１− フェニル）−メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１− フェニル）−メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−６−シメチルアミノー３−　［４−（１−（テトラゾール−５−イ ル）−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オ ン ２ブチル−６−（Ｎ−メトオキシカルボニル）アミノ−３−［４−（１−（テト ラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチルキナゾリン −４Ｃ３Ｈ）−オン２−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトオキシカルボニル ）アミノ−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ニフエニル）メト オキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトオキシカルボニル）アミノ−３−［４ −（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトオキシフェニルコメ チルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−１ｓｏ−ブチルオキシカルボニル）アミノ −３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトオキシフ ェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−６−メチルスルホニル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イ ル）−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オ ン ２−ブチル−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５フイール）−１ −（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ ）−オン２−ブチル−６−メチルスルホニル−３−［４−（１−（テトラゾール −５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチルキナ ゾリン−４（３Ｈ）−オン　゛２−ブチル−６−メチルスルホニル−３−［４− （１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−メチルフェニル））メトオキシ フェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−６−メチルスルホ ニル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−メトオキシフ ェニル））メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチ ル−６−メチルスルホニル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −（２，６−シメチルフエニル））メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４ Ｃ３Ｈ）−オン２−ブチル−６−メチルスルホニル−３−［４−（１−（テトラ ゾール−５−イル）　−１−（２−トリフルオロメチルフェニル））メトオキシ フェニルコメチルキナゾリン−４Ｃ３Ｈ）−オン ２−ブチル−６−メチルスルホニル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イ ル）−１−（２−ジメチルアミノフェニル））メトオキシフェニルコメチルキナ ゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−３−［４−（１ −（テトラゾール−５−イル＞　−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフ ェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−５−カルボメトオキ シー３−　［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフェニ ル））メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル− ５−カルボメトオキシ−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イ ル）−１−（２−クロロフェニ。
ル））メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１− （１−−）ブチル））メトオキシフェニルコメチルキナゾリン−４，（３Ｈ）− オン ２−ブチル−３−Ｃ４−（１−（（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキンアミド ）−１−（２−クロロフェニル）メチルフェニルコメチル−６−メチル−スルホ ニルキナゾリン−４（３Ｈ）メチルスルホニルキナゾリン−４Ｃ３Ｈ）−イミン 式Ｉｂのサングラスの例となる本発明の好ましい化合物は次のようなものである 。
ジヒドロトリアシロン類 ２−ベンジル−５−ブチル−４−Ｃ４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフ ェニル））−メトオキシフェニル１メチル−２．４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２， ４−）リアゾール−３−オン２−ベンジル−５−ブチル−４−［４−（（１−カ ルボキシ−１−（２−クロロフェニル））−メトオキシ）−３−メチルフェニル ラメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアシー１−（２−クロロ フェニル））−メトオキシ）−３−アリルフッ−ベンジル−５−ブチル−４−［ ４−（（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））−メトオキシ）−３− プロビルロフェニル））−メトオキシフェニル］メチル−２，４−ジヒドロ−５ −プロピル−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オン２−ベンジル−４− ［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））−メトオキシフェニル コメチル−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール −３−オン４−　［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルゴーメチル−２，５−ジブチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−３−オン４−　［４−（１−カルボキン−１−（２−ク ロロフェニル））メトオキシフェニルコーメチル−２−シクロベンチルー２．４ −ジヒドロ−５−プロピル−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−５−ブチ ル−４−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフ ェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−カルボメトオキシメチル−３Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−３−オン ５丁ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルコメチル−２−カルボキシメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１ ，２，４−１−リアゾール−３−第５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ− １−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ −２−ヒドロオキシメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−Ｃ４−（１−カルボ牛シー１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−カルボキシフェニル）　−３Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−３−オン５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１ −フェニル）メトオキシフェニル］メチル−２−（２−クロロフェニル）−２， ４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン５−ブチル−４−［ ４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３−メチルフェニルコ メチル−２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −アリルフェニルコメチル−２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ− ３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −プロピルフェニルコメチル−２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ −３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）　−３ Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−Ｃ４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−メチルフェニル）　−３Ｈ−１，２， ４−トリアゾール−３−オン５−ブチル−４−［４−（（１−カルボキシ−１− フェニル）メトオキシ）−３−メチルフェニルラメチル−２，４−ジヒドロ−２ −（２〜メチルフエニル）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −アリルフェニル］メチルー２．４−ジヒドロ−２−（２−メチルフェニル）　 −３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −プロピルフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−メチルフェニル） −３Ｈ−Ｌ２，４−　）リアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−カルボキン−１−フェニル）メトオキシフェニル ］メチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−ニトロフェニル）　−３Ｈ−１，２， ４−トリアゾール−３−オン５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−フ ェニル）メトオキシフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロオ キシメチルフェニル）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−カルボキン−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）　− ３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）　− ３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−（１−ナフチル））メトオキシ フェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）　−３Ｈ− １，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−（２−メチルフェニル）メトオ キシフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）　−３ Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−（２−イソプロピルフェニル） ）メトオキシフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル ）　−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）） メチルアミノフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル ）　−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−Ｎ−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル）メ チル−Ｎ−メチルアミノフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロ ロフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−Ｎ−（１−カルボキン−１−（２−クロロフェニル）） メチル−Ｎ−ブチルアミノフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−ク ロロフェニル）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチ ル−チオフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）　 −３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メチ ル−スルホニルフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニ ル）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ２−ベンジル−５−ブチル−４−［４−（１−カルボキン−１−（２−クロロフ ェニル））−メトオキシフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２， ４−）リアゾール−３−オン２−ベンジル−５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４ −［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））− メトオキシフェニルコメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ２−ベンジル−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−４−［４−（１−（テトラゾ ール−５−イル）　−１−（２−クロロフェニル））−メトオキシフェニルコメ チル−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オン ２−ブチル−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−４−［４−（１−（テトラゾー ル−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））−メトオキシフェニルコメチル −３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［４−（１−（テトラゾール−５−イル） −１−フェニル）−メトオキシフェニルコメチル−２−（２−トリフルオロメチ ルフェニル）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ２−ブチル−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−４−［４−（１−（テトラゾー ル−５−イル）−１−（２−メチルフェニル））−メトオキシフェニルコメチル −３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン ２−シクロベンチルー２，４−ジヒドロ−５−プロピル−４−［４−（１−（テ トラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコ メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−カルボメトオキシメチル−４−［４−（１ −（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェ ニルコメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−２−カルボオキシメチル−２，４−ジヒドロ−４−［４−（１−（ テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニル コメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−４−［４−（１−（テ トラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコ メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−カルボキシ）フェニル−４−［４− （１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチ ル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）−４−［４−（１ −（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチル− ３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−４−［４−（１ −（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチル− ３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−ニトロフェニル）−４−［４−（１ −（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチル− ３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２− ヒドロキシメチルフェニル）−４−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）− １−フェニル）メトオキシフェニルコメチル−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール −３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−りａロー４−メトオキシフェニル） −４−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル）メトオキシフ ェニルコメチル−３Ｈ−１，２，４＝トリアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）−４−［４−（１ −（テトラゾール−５−イル’）　−１−（２ニクロロフエニル））メトオキシ フェニル〕−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）−４−［４−（１ −（テトラゾール−５−イル）−１−（１−ナフチル）メトオキシフェニルコメ チル−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）−４−［４−（１ −（テトラゾール−５−イル）−１−（２−メチルフェニル））メトオキシフェ ニル〕−メチル−３Ｈ−１，２，４５−ブチル−４−［４−Ｎ−（１−カルボキ シ−１−（２−クロロフェニル））メチル−アミノフェニルコメチル−２，４− ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−オン ５−ブチル−４−［４−Ｎ−（１−（テトラゾール−５−イル）〜１−（２−ク ロロフェニル））−メチル−Ｎ−アミノフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ− ２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン５− ブチル−４−［４−Ｎ−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロ フェニル））−メチル−Ｎ−ブチルアミノフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ −２−（２−クロロフェニル）　−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１〜（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロ フェニル））−メチルチオフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−ク ロロフェニル）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフ ェニル））−メチルスルホニルフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２ −クロロフェニル）−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキシアミド− １−フェニル）メトオキシフェニルコメチル−５−ブチル−４−［４−（１−（ Ｎ−メチルスルホニル）カルボキシアミド−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−２，４−ジヒドロ−２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−オン ５−ブチル−４−［４−（１−（Ｎ−１リフルオロメチルスルホニル）カルボキ シアミド−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２ −（２−クロロフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンＮ−メ チル５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェ ニルコメチル−２，４−ジヒドロ−２一式１ｃのサブクラスの例となる本発明の 好ましい化合物は次のようなものである。
ピリミジン−４（３Ｈ，）−オン類 ３−［４−（Ｌ−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチル−６ −メチル−２−プロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−６−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−６−（２−クロロフェニル）ビリクープ子ルー３−　ｒｌＬ−（１− カルボキシ−１−（２−メトオミジンー４　Ｃ３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−５，６−シメチルピリミジンー４　（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−５−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルＪメチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルコメチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−Ｃ４−（１−カルボキシ−１−（２−メチルフェニル））メト オキシフェニルコメチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン トナ：に−Ｆ／　７　ｗ　＝　ｊＬｌ　４　手＋１．−　Ｃ’ｓ　−（つ　−々 　ｒ”ｌ　門”７　＋　ｊ　Ｉｆハ　−　ねキシフェニル））メトオキシフェニ ルコメチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−Ｃ４−（１−カルボキシ−１−（２，８−ジメチルフェニル） ）メトオキシフェニルコメチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−トリフルオロメチルフェ ニル））−メトオキシフェニルコメチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）− オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−ジメチルアミノフェ ニル））−メトオキシフェニルコメチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）− オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−６−メチル−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシフェニル コメチル−６−メチル−５−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ） −オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フェニル）メーメチルピ リミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−フ ェニル）メトオキシフェニルコメチル−５−（２，６−ジクロロフェニル）−６ −メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキ シ−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチル−６−メチル−５−（２−トリ フルオロメチルフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４ −（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３−メチルフェニルコメ チル−６−メチル−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３ −［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３−メチルフェニ ルコメチル−６−メチル−５−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ ）−オン２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−・１−フェニル）メトオ キシ）−３−メチルフェニルコメチル−５−（２−クロロフェニル）−６−メチ ルピリミジン−４Ｃ３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ− １−フェニル）メトオキシ）−３−メチルフェニルコメチル−５−（２，［ｉ− ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３ −、［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３−メチルフェ ニルコメチル−６−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミ ジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −クロロフェニルコメチル−６−メチル−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ） −オン２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ ）−３−クロロフェニルコメチル−６−メチル−５−（ペンタフルオロエチル） ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１ −フェニル）メトオキシ）−３−クロロフェニルコメチル−５−（２−クロロフ ェニル）−６−メチルピリミジン−４Ｃ３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（ （１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３−クロロフェニルコメチル −５−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オ ン２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキン−１−フェニル）メトオキシ）− ３−タロロフェニル］メチル−６−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェ ニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−Ｃ４−（（１−カルボ牛シー１−フェニル）メトオキシ）−３ −プロピルフェニルコメチル−６−メチル−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ ）−オン２−ブチル−３−Ｃ４−（（１−カルボ牛シー１−フェニル）メトオキ シ）−３−プロピルフェニルコメチル−６−メチル−５−（ペンタフルオロエチ ル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ −１−フェニル）メトオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−５−（２−ク ロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［ ４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３−プロピルフェニル コメチル−５−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４（３ Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトオキシ）−３ −ブａビルフェニル］メチル−６−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェ ニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メ トオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−６−メチル−５−フェニルピリミ ジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２ −クロロフェニル））メトオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−６−メチ ル−５−（ペンタフルオロエチル）−ピリミジン＝４　（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−（２〜クロロフエニル））メ トオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル−５−（２−クロロフェニル）−６ −メチルピリミジン−４Ｃ３Ｈ）２−ブチル−３−Ｃ４−（（ｌ−カルボキシ− １−（２−クロロフェニル））メトオキシ）−３−プロピルフェニルコメチル− ５−（２，８−ジクロロフェニル）−６−メチルービリミジンロフエニル））メ トオキシ）−３−プロピルフェニル］メチル＝６−メチル−５−（２−トリフル オロメチルフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル））メト オキシフェニルコメチル−５−ヒドロキシメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−５−カルボメトキシ−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−ク ロロフェニル））メトオキシフェニルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−５−カルボメトキシ−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−ク ロロフェニル））メトオキシフェニルコメチル−６−メチルピリミジン−４（３ Ｈ）−オン２−ブチル−３−［４−（１−カルボキン−１−（１−ナフチル）） メトオキシフェニル］−メチル−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ６−メチル−２−プロピル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −フェニル）メトオキシフェニルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１− フェニル）−メトオキシフェニルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−５，６−ノメチルー３−　［４−（１−（テトラゾールー５−イル ）−１−フェニル）−メトオキシフェニルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オ ン ２−ブチル−６−フェニル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１ −フェニル）−メトオキシフェニルコメチルピリミジン−４Ｃ３Ｈ）−オン ２−ブチル−６−（２−クロロフェニル）−３−［４−（テトラゾール−５−イ ル）−１−フェニル）−メトオキシフェニルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）− オン ２−ブチル−５−（２−クロロフェニル）−３−［４−（１−（テトラゾール− ５−イル）−１−フェニル）−メトオキシフェニルコメチルピリミジン−４（３ Ｈ）−オン２−ブチル−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イ ル）−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチルピリミジン− ４（３Ｈ）−オン２−ブチル−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾール− ５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフ主ニル］メチルピリミ ジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾ ール−５−イル）−１−（２−メチルフェニル））メトオキシフェニルコメチル ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−６−メチル−３−［４−（１−（テ トラゾール−５−イル）−１−（２−メトオキシフェニル））メトオキシフェニ ルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−６−メチル−３−１４− （１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２，６−シメチルフエニル））メト オキシフェニルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−６−メチル −３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−トリーフルオロメ チルフェニル））メトオキシフェニルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン５ −イル）−１−（２−ジメチルアミノフェニル））メトオキシフェニルコメチル ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−３−［４− （１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトオキシ フェニルコメチルピリミジン−４（３Ｈンーオン　・２−ブチル−５−カルボキ シメトオキシ−３−［４−（１−（テトラゾール−５−イル）−１−（２−クロ ロフェニル））メトオキシフェニルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン２− ブチル−５−カルポキシメトオキシー６−メチル−３−［４−（１−（テトラゾ ール−５−イル）−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチル ピリミジン−４（３Ｈ）５−イル）−１−（１−ナフチル））メトオキシフェニ ルコメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−（（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキシアミド ）−１−フェニル）メトオキシフェニルコメチル−５−（２−クロロフェニル） −６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−（（Ｎ−メチルスルホニル）カルボキシアミド） −１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチル−５−（２−クロ ロフェニル）−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ブチル−３−［４−（１−（（Ｎ−１−リフルオロメチルスルホニル）カル ボキンアミド＞　−１−（２−クロロフェニル））メトオキシフェニルコメチル −５−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンＮ− メチル−２−ブチル−３−［４−（１−カルボキシ−１−（２−クロロフェニル ））−メトオキシフェニルコメチル−５−（２−クロロフェニル）−６−メチル −ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン 一般式１の化合物の合成法に関する一般的方法Ｐａｒｔ−１及びＰａｒｔ−’ｆ ｌで述べた方法は、式Ｉのアンジオテンシン■拮抗薬の製法を以下に述べる。
式Ｉの拮抗薬の合成法にはいくつかの方法があり、それらの方法は所定の拮抗薬 の製法に容易に適用できる一般的原理として採用し得るが、下で説明している方 法のいくつかは、式■のある拮抗薬の製法には容易に適用できないかもしれない 。
式Ｉの拮抗薬は式ＩａからＩｃで先に述べたヘテロ環式成分とへテロ環式成分の 窒素位置に附加したベンジル置換基で置換したものとから成ることがわかる。し たがって式Ｉの拮抗薬への二つの一般的な応用への手触りは次のものである：１ 、式１ｃを経て式Ｉａで述べた複素環は下文パートＩで述べたように合成する。
それから、複素環は置換ベンジルハロゲン化物または以下のスキーム中でアルキ ル化複素環を与える疑似ハロゲン化物によって、窒素原子がアルキル化され、こ のアルキル化試薬はしばしば“Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｑ″と呼ぶ。ただし、Ｑはハロゲ ン化物（−Ｃｌ３．Ｂｒ、■）または疑似／１０ゲン化物（−〇Ｍｓ、ＯＴｓ、 ０Ｔｆ）である。
ある場所には、アルキル化は複素環の１つ以上の窒素原子でもおこり、そして、 これらの場合分別結晶またはクロマトグラフィーによる分離が目的の生成物のた めに必要である。ある場合、アルキル化段階は、アルキル化試薬中または複素環 中の官能基が保護された形で存在し合成を完全に行なうための脱保護段階を要す ることを除けば、式Ｉの十分に集合した拮抗薬が生成する。他の場合、アルキル 化は置換ベンジルハロゲン化物または疑似ハロゲン化物（“Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｑ　 ”　）で行なわれる。
しかしここでは、アルキル化段階の次にある段階が行われる。
その段階では、式Ｉの拮抗薬の置換ベンジル成分を集合させることが要される。
アルキル化段階と次に起こる段階は式Ｉの拮抗薬を合成するのによく用いられた 。このことは、バートＨに示している。
２、式Ｉの拮抗薬をつくる他の方法として、置換ベンジル成分を複素環成分の初 期あるいは、合成中に導入する。このタイプのルートはバート■に示している。
この一般的方法が多くの場合使われ、複素環合成中に導入される置換ベンジル化 合物は、式Ｉの拮抗薬の合成を達成するために合成変換をしなければならない。
バートＨのスキーム中に示しているこの置換ベンジル成分は“−ＣＨ２Ａ　ｒ” と表わされる。そして、この成分は置換ペンジルハ０ゲン化物又はＡ　ｒ　ＣＨ ２Ｑ　（ただしＱはＣｇ。
Ｂ　ｒ　−Ｉ　％　Ｆ　１０　Ｔ　ｓ又はＯＭ　ｓ　）で表わされた疑ハロゲン 化物を用いてアルキル化段階で通常導入されるか、あるいは、′ＡｒＣＨ２ＮＨ ２″で表わされる置換ベンジルアミンで開始する１路によって導入される。必要 なベンジルアミン誘導体は標準的な方法、例えば置換ベンジルハロゲン化物又は Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｑで表わされ疑似ハロゲン化物を用いる方法で合成さ゛れる。バ ートＩで述べたアルキル化複素環の製法において有益な置換ベンジルハロゲン化 物や疑似ハロゲン化物は、テーブルＩに挙げている。バートＩに示したアルキル 化複素環の製法において使われる置換ペンジルアミンンは、表Ｈに挙げている方 法によって説明される。この場合、これらのベンジルハロゲン・化物、疑似ハロ ゲン化物、アミン等は市販品として入手できず、それらはバートＨに示したよう に合成するか、有機合成の標準的方法で合成する。式Ｉの拮抗薬の合成を達成す るのに必要な次の段階は、以下にバート■で述べる。
この発明の化合物は当業界の公知技術を用いることで解明される。ジアステレオ マー塩や鏡像体のエステル類は分離され、ｇ的物質は、より活性である立体異性 体である。この発明の化合物、つまり、薬剤として容認されている塩と前薬剤の 形はこの発明の範囲内に含まれる。
表１ 表２ スキームと例で用いた略語はテーブル３に示す。
ＮＢＳ　Ｎ−ブロモスクシンイミド （Ｎ−ｂｒｏｍｏｓｃｅｃｃｉｎｉｉｉｄｅ）、ＩＢＮ　アブ（ビス）イソブチ ロニトリルＤＤＱ　ジクロロジシアノキノン ＤＭＡＰ　４−ジメチルアミノピリジンｐｐｈ３　トリフェニルホスフィン ＴＦＡ　ｌ−リフルオロ酢酸 ＴＭＳ−ＣＮ　トリメチルシリルクロライドＩｍ　イミダゾール Ａｃ５Ｋ　チオ酢酸カリウム ｐ−ＴｓＯＨｐ−トルエンスルホニツク酸ＦＭＯＣ−Ｃ１ｇ−フルオレニルメチ ルオキシカルボニルクロライド 溶媒 ＨＯＡｃ　（ＡｃＯＨ）　酢酸 １ＰｒＯＨイソブロノイノール ＴＢＤＭＳ　ｔ−ブチルジメチルシリルＦＡＢ−ＭＳ　（ＦＳＢＭＳ）　ファー ストアトム衝撃マス５ｐｅｃｔ　ｒｏｓｃｏｐｙ　分光学 ＮＯＥ　核オーツくノへウザー効果 （Ｎｕｃｌｅａｒ　０ｖｅｒｈａｕｓｅｒ　Ｅｆｆｅｃｔ）Ｓ　ｉＯ２シリカゲ ル Ａ、キナゾリノン類の製法（式１ａ） スキーム１−１は式１ａの１．２−二置換キナシリン−１（ＬＨ）−オンの製法 を示した。その中でＪ’　−−Ｃ（０）−とＢは単結合である。適切に置換され たアントラニロニトリルは必要なアシルクロライドを用いてアシル化される。そ の必要なアミドは水素化ナトリウムと適当なアルキルハロゲン化物（または疑似 ハロゲン化物）でアルキル化される。その結果、第三級アミドは塩基性過酸化水 素１で再配向し環化される。
スキームＩｌ− １ＣＨ２ｋ ｒ　、　Ｂｒ、　Ｘ、　ＯＴｈ、口１ Ａ「−は式Ｉの一般的な構造中で定義されｔこ２−置換キナゾリノン類は文献に 証明されかつスキームＩ−２に説明されるように適切に置換されたアントラニロ ニトリルから構成される装置 な塩化アシルを用いてアシル化しさらに塩基性過酸化水素を用スキームＩ−３に 対応するアントラニル酸を出発物質とする２一置換キナゾリン類の別の合成法を 示した。その適切に置換されたアントラニル酸は、０℃においてトリエチルアミ ンとＤＭＡＰを用いてＤ　ＭＦ中で必要なアシルクロライドの２倍量を用いて処 理する。さらにこれを１１０℃で２時間加熱し、その後過剰の炭酸アンモニウム を加える。２スキームＩ−４は式１ａの２Ｊ．３−二置換キナゾリン−４−（３ Ｈ）一オンの一般的製法を説明する。その中でＢは単結合でに１は一Ｃ　（０） 一である。適当に置換された２一置換キナゾリノン（参照，スキームＩ−２また はスキームＩ−３）は水素化ナトリウムと適切なアルキルｌ＼ロゲン化物（また は、疑似ハロゲン化物）を用いてアルキル化される。この反応はときどきＯ−ア ルキル化生成物を与え、一般に単離された反応生成物は２０％以下である。
スキームＩ−４ スキームＩ−５、Ｉ−６、Ｉ−７は、式Ｉの化合物の別のルートを提供し、その 中でＢは単結合、Ｋ１は一Ｃ　（０）一である。
３、１．４−ペンズオキサゾンを合成する２つの方法はスキームＩ−５に示した 。
置換アントラニル酸は、アシルクロライト、トリエチルアミン、ＤＭＡＰを用い てＤＭＦ中で加熱することによってアシル化し環化される。３あるいは、適当に 置換されたアントラニル酸は、ビリジン中でアシルクロライドと共に適当に置換 されたアントラニルを加熱することによっても合成される。４その必要なアルキ ルアミンは、標準的な文献の操作（スキームｌ−６）を用いてアルキル／ｈロゲ ン化物（またｌｄ、疑似／％ロオキサゾンを加熱するとめる２、３−二置換キナ ゛）１ノノン２（スキームｌ−７）かえられる。
ＡｒＣＨ２Ｑ　−ＡｒＣＨ２ＮＨ２ スキームＩ−７ 置換２−アルキルチオキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｋ１ムＩ−６からアミン はチオホスゲンで処理すると、イソチオン応させるとめる３−アルキル−２−メ ルカプト−キン−アゾリン−４（３Ｈ）−オンかえられる。６メルカブト基の第 ニアスキームｌ−８ 同様にＫｌが−Ｃ（０）−であり、Ｂが一〇−である２−アルコキシキナゾリン −４（３Ｈ）−オンは、スキーム９に示すようにそれらに対応する置換アントラ ニル酸から合成される。
ランデ（Ｌａｎｇｅ）とシャイブレイ（Ｓｈｅｉｂｌｅｙ）　９によって開発さ れた方法によって適当なハロゲン化アルキルでアルキル化するＲ’　−ＯＨ スキームｌ−１ｏには、Ｊｌが−Ｃ（０）−であり、Ｂが−８−または−〇−で ある異性体の１．２−二置換キナシリン−４（ＩＨ）−オン類の可能な経路が示 しである。アントラニ口ニトリルはアルキルハロホルメイトか、またはアルキル チオールハロホルメイトでアシル化することができる。１０そして、これを脱プ ロトン化し、適当なアルキルｌ＼ロゲン化物でアルキル化すると中間物質である カルバメイトニトリルが得られた。１１塩基性過酸化水素でその物質を処理する と中間物の変化が起り目的とする生成物用が得られる。
スキームｌ−１１には、２−アミノ−３−アルキルキナゾリノンを生成する方法 を示す。スキームＩ−８に示した２−メルカプトキナゾリノン（１４）をスルフ リルクロライドで合成すると対応する２−クロロキナゾリノンが得られた。１２ Ｒ１アミンで塩化物を置換するとＢ−ＮＨの２０かえられた。１３スキームｌ− １２には２−アミノ−１−アルキルキナゾリノンを生成させる方法を示す。初期 のＲ１がベンジルやｔ−ブチルのような保護基であるなら、スキームｌ−１０の 生成物は、合成の中間物質として用いることができる。１４スキームｌ−１１と 同じ状況において、結果として得られる２−メルカプト−１−アルキル−キナゾ リノンの脱保護と従属する反応によってめる２−アミノ−１−アルキルキナゾリ ン−４（ＬＨ）−オンの生成物が得られる。別な方法では、そのスルフィドはス キームｌ−１３で示すようにＲ１アミンによって直接置換される＜　Ｒｌ−＄− とＲ”　−ＮＨは同じＲ１かまたは異なる）ａ置換Ｃ−６７ミノ基を有する一般 式１ａのキナゾリノンの製法は、スキムｌ−１６を経てスキームｌ−１４に示す ように達成される。これらの誘導体を合成するために６−ニドロキナゾリンー４ 　（３Ｈ）−オンのアミド基をスキームｌ−１４で示すように酸反応活性保護基 で常に最初に保護する。例えば、Ｄ　Ｍ　Ｆ中で水素化ナトリウムのような塩基 で一般的に６−ニドロキナゾリンー４　（３Ｈ）−オン２４の反応は、次にビス （４−メトキシフェニル）メチルクロライドを加えて、Ｎ−保護された誘導体２ ５が得られる。２５のニトロ基は炭素上白金で水素で還元することによってアミ ン２Ｂに還元される。アミン２６は、アルキル−又はアリール−カルボン酸クロ リド、クロロホルメイト、スルホニル及びスルファモイルクロリド、インシアナ ートとインチオシアナートのようなアミンの誘導体になることが知られているさ まざまな試薬と反応する。スキームｌ−１４は一般化したクロロホルメイトでア ミン２Ｂを誘導すると２７のような置換カルバメイトが得られることを示してい る。クロロホルメイトでアミン２Ｂをアシル化するには、アミンを脱プロトン化 する水素化ナトリウムのような強い塩基の存在下で行うのがよい。このアニオン は、クロホルメイトと容易に反応し置換カルバメイト２７を生成する。カルバメ イト（２７）は分離され、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドで脱プロト ン化し、次にアルキル化することによってＮ、Ｏ−二置換力ルバメイト２８が生 じる。あるいは、この過程はアニ；ノンを最初に脱プロトン化することによって フラスコ内で行う（すなわち、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムを用いる）、アシル ハロゲン化物または、クロロホルメイトとアニオンを反応させ、さらにリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような強い塩基の同僚で中間物質を処理し、 最後にアルキル化剤を加えると２８かえられる。カルバモイル−置換キナゾリノ ン（２７）と（２８）はトリフルオロアセティツクアンド−アニソールのような 酸性下できれいに脱保護され、それぞれ複素環物質（２９）と（３０）がえられ る。
スキームｌ−１４ スキームｌ−１５ と二置換尿素（３工）かえられることを示している。３４と３５のような４置換 及び三置換尿素はスキームｌ−１６のようにベンジルカルバメイト２７から合成 される。このように、第二級アミンとメチルマグネシウムプロミドとから生成し た第二級アミンのマグネシウム塩と２７とを処理すると三置換尿素（３２）が生 成する。三置換尿素（３２）は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと残 った水素の脱プロトン化によってＮ−アルキ・ル化が起りアルキルヨウ化物でア ルキル化すると（３３）かえられる。尿素−置換キナゾリノン（３２）と（３３ ）はトリフルオロ酢酸−アニソールのような酸性化できれいに脱プロトン化する ことによって複素環物質（３４）と（３５）がそれぞれえられる。アミン（２１ １ｉ）　（スキームｌ−１４）は、当業界の周知技術である化学的操作によって 他の官能　、基に誘導または転化される。
誘導体６１換体が形成された後その保護基は、スキームｌ−１６と■−１６で示 したようにアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸を用いて処理し除去する。こ の方法でえられたｖｉ素環は、パート■で示したように一般式Ｉａのアンジオテ ンシン■拮抗薬に組み入れられる。
２．３−二置換ピリド［２，３−ｄｌ　、または［３，４−ｄｌ、［３，２−ｄ ｌ　、又は［４，３−ｄｌ　ピリミジン−４（３ＨＯ−オン）の合成と反応性に ついての一般的な総論についてはＡ、）？。
Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、ｅｔ　ａｌ、ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ　ＣｈｅＩＩｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ。
３．２０１　（１９８４）　とＶ、Ｊ、Ｉｒｖｉｎ、ｅｔ　ａｔ、、＾ｄｖａｎ ｃｅｓ　ｉｎ　ＨＣｌｅｒＯＣｙｅｌｉｅＣｈｅｍｌｓｔｒｙ、ｖａｔ　、ＩＯ ，１４９（１９８９）を参照のこと。
キナゾリン参考文献 ２　Ｍ、Ｔ、　Ｂｏｇｅｒｔ、　Ｖ、Ｆ、　Ｈａｎｄ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ ｍ、　Ｓｏｃ、　（１９０Ｂ）　２ｇ。
９４゜ ３　Ｓｅｅ＾、Ｋｈａｎ、　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｌ。
（１９７７）　４２．１２゜ ４　Ｋ、　ｗｕｎｓｃｈ、　Ａ、Ｊ、Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ａｄｖ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅ ａ、（１９６７）　Ｉｔ。
ｐｐ　３２Ｂ−９，ａｎｄ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｔｈｅｒｅｉｎ。
５　Ｂａｙｌｅｙ、Ｓｔｒａｎｄｉｎｇ、Ｋｎｏｗｌｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ、Ｌｅｔｔ、（１９７ｇ）１６３３゜ ６　Ｒ，Ｃ，Ｄａｖｅ、Ｃ，Ｓ、Ｍｅｖａｄａ、Ｇ、Ｃ，Ａｍ１ｎ、Ｊ、ｌｎｄ 、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ。
（１９６０）　３７．５９５゜ ７　Ｊ、Ｅ、ＭｃＣａｒｔｙ、Ｅ、Ｌ、Ｈａｉｎｅｓ、Ｃ，＾、Ｖａｎｄｅｒｖ ｅｒｆ、Ｊ、Ａｍ。
Ｃｈｅ−、Ｓｏｃ、（１９６０）　！１２．　９６４゜Ｐ、Ｎ、Ｂｈａｒｇａｖ ａ、Ｐ、Ｒａｍ、Ｂｕｌｌ、ＣｈｅＩｌ、Ｓｏｃ＋　Ｊａｐ、（１９６５）３Ｌ 　３４２゜ Ｍ、Ｒ，Ｃｈａｕｒａｓｉａ、Ａ、に、　Ｓｈａｒｍａ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ ｅｓ　（１９８３）　２０゜１５４９°。
Ｋ、　Ｌｅｉｐｅｒｔ、　Ｇ、　Ｄｏｌｃｓｃｈａｌｌ、　Ｃｈｅｗ　Ｂｅｒ、 　（１９６３）、　９６．１２７Ｌ。
Ｈ，Ｓｉｎｇｈ、　Ｋ、Ｓ、　Ｎａｒａｎｇ、　Ｊ、　Ｉｎｄ、　ＣｈｅＩｇ、 　Ｓｏｃ、　（１９６３）　４０゜Ｍ、Ｓ、　Ｄｈａｔｔ、　Ｋ、Ｓ、　Ｎａｒ ａｎｇ、Ｊ、Ｉｎｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、（１９５４）其、　７８７゜ Ｍ、Ｓ、Ｄｈａｔｔ、Ｋ、Ｓ、Ｎａｒａｎｇ、Ｊ、　ｌｎｄ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 、（１９５４）３１、１１６４゜ Ｄ、Ｓ、Ｂａｒｉａｎａ、）１．Ｓ、５ａｃｈｄｅｖ、Ｋ、Ｓ、Ｎａｒａｎｇ、 Ｊ、Ｉｎｄ。
ＣｈｅＩｌ、　Ｓａｃ、（１９５５）　３２．　８４７゜ｇ　Ｇｒｉｅｓｓ、　 Ｂｅｒ、　Ｄｅｕｔ、　Ｃｈｅｗ、　Ｇｅｓ、　（１８６９）　２．４１５．９ 　Ｎ、Ａ、　Ｌａｎｇ、　Ｆ、Ｅ、　５ｈｅｉｂｌｅｙ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ ｅＬｌ、　Ｓｏｃ、　（１９３３）並、　ｕｇｇ。
１０　Ｈ，Ｂ、　Ｍｉｌｎｅ、　Ｓ、Ｌ、　Ｒａｚｎｉａｋ、　Ｒ，Ｐ、　Ｂａ ｙｅｒ、　Ｄ、Ｖ、　Ｆｉｓｈ、　Ｊ。
＾ｔｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、（１９６０）　８２．４５ｇ２゜Ｅｌ、　Ｃｏ ｒｅｙ、　Ｍ、Ｇ、　Ｂｏｃｋ、　Ａ、Ｐ、　Ｋｏｚｊｋｏｖｓｋｉ、　Ａ、Ｖ 、Ｒ，Ｒａｏ。
Ｄ、　Ｆｌｏｙｄ、　Ｂ、　Ｌｊｐｓｈｕｔｚ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ ｅｔｔ、（１９７１ｉ）　１０５１゜Ｍ、　Ｂｅｒｇｍａｎｎ、　Ｌ、　Ｚｅｒ ｖａｓ、　Ｂｅｒ、　（１９３２）　６５１１９２゜１１　Ｒ，Ｌ、Ｄａｎｎｌ ｅｙ、Ｍ、Ｌｕｋｉｎ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｌｌｌ、（１９５７）　２２．　２ ６１１！。
Ｒ，Ｚｉｂ’ｕｃｋ、　Ｎｕ、　Ｌｉｖｅｒｔｏｎ、　Ａ、Ｂ、　Ｓｍ１ｔｈ、 　Ｊ、　Ａｔｘ、　Ｃｈｅｗ。
肋ｅ、　（１９８Ｂ）艮、　８２４５１゜１２　Ｄ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ、Ｆｕｓｅ ｄ　Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、Ｐａｒｔ　ＩＱｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ、（１９ ６７）、Ｊ、Ｖｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、ｐ、２２２゜１３　Ｄ、Ｊ、Ｂｒｏｗ ｎ、Ｆｕｓｅｄ　Ｐｙｒｉｉｉｄｉｎｅｓ、ＰａｒＬ、ＩＱｕｉｎａｚｏｌｉｎ ｅｓ、（１９６７）、Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、ｐ、３２３゜１４　Ｔ、 Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。
（１９８１）、Ｊ、　Ｖｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、１）Ｉ）、１９３−２１７゜ 式１ｂの化合物は、以下のスキーム■−１７から１−２８で典型例が示されてい るいろいろな方法で合成することができる＝２．４．５−三置換−１，２，４− トリアゾリン−３（４Ｈ）−オンとトリアゾリン−３（４Ｈ）−チオンの一般的 合成法は以下に示すような本または総説論文の中で述べられている。
（１）　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ　ａｎｄ　Ｊ、Ａ、Ｍｏｎｔｇｏａｅｒｙ、’Ｔｒｉ ａｚｏｌｅｓ：１，２．４　−（Ｖｏｌ、３７　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ　ｏｒ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ。
Ａ、　Ｖｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ　ａｎｄ　Ｅ、Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ、　ｅｄｓ、） 、Ｖｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１．ｐｐ 、３６５−４４２゜（２）　Ｊ、Ｂ、Ｐｏ１ｙａ、Ｃｏｌ１ｐｒｅｈｅｎｓｉν ｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
Ｔｈｅ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎ ｄ　Ｕｓｅｓ　ｏｆｅｄｓ、、Ｖｏｌ、５．　Ｐｅｒｇａａ＋ｏｎ　Ｐｒｅｓｓ 、　０ｘｆｏｒｄ、ｔｑｇ４．　Ｉ）り、７７３−７９０゜ （３）　Ｊ、Ｈ−Ｂｏｙｅｒ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏ５ｐｏｕｎｄ ｓ、　Ｒ，Ｃ，Ｅｌｄｅｒ４ｉｅｌｄ。
ｅｄ、、Ｖｏｌ、７．　Ｊｏｈｎ　Ｖｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒ ｋ、１９６１．　ｐｐ。
３８４−４６１゜ 一般に、式Ｊｂの化合物はトリアゾール環のＮ１とＮ２をヒドラジンもしくはヒ ドラジン誘導体から得るというような方法により作られる。一方、トリアゾール のＮ４と４−アリールメチル置換基は適当に１換をしたベンジルアミン（もしく はイソシアナートもしくはイソチオシアナート）から直接もしくは間接的に得る か、もしくは、ハロゲン化ベンジル（もしくはメタンスルホナート、ｐ−）ルユ ンスルホナートなど）からも直接空諜ふ一竹オスフＩ−れ麦ズられる〜 もしくは間接的に得られる。
以下に示す反応スキームはかなり一般的なものであるが、式Ｉｂで与えられる化 合物の中に含まれる１つないしは複数の官能基か、個々の合成経路には整合しな い分子とすることがあり得ることが当業者には理解できる。
このような場合には他の反応経路を使ったり、反応段階を変えたり、もしくは保 護、脱保護を利用した反応が使ってよい。
すべての場合において固有の反応条件（反応試薬、溶媒、温度、反応時間を含む ）は、分子中の官能基の性質と一致するように選ぶ。
以下の反応スキームは簡単のため、−膜化した。トリアゾ−ル誘導体のＮ　に存 在している“Ａ　ｒ　ＣＨ２″置換基もしくは、それらの前駆体中に存在してい る“Ａ　ｒ　ＣＨ２”置換基は式Ｉにおける中のＮ４置換基の定義に一致する置 換されたアリールメチル部である。すなわち、それはトリアゾール環系ができる 前かできた後にそのような基に変換されうる。そのような変換は「一般的方法」 の章もしくは他の修飾法において上で述べたように保護段階、脱保護段階を含む 。反応スキームのほとんどにおいて、“Ａ　ｒ　ＣＨ２”　（Ａｒ〜アリール） 置換基は式Ｉの疋我こ一試９ＱＣυ勺へワ１し’ｖ６ ２．４．５−三置換−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３ −ケトン（２，４，５−三置換−１，２，４〜トリアゾール−３（４Ｈ）−ケト ン）の最も広く使われている反応経路の１つが反応スキーム１−１７に式１ｂの 化合物の合成に適切であるとして示した。適当なアリールメチルイソシアナート エとカルボる）との反応により、１−アシル−４−（アリールメチル）セミ力ル バジドユができる。イソシアナートＺ自身はいろいろな原料からよく知られた方 法により得られ、その原料には、次のものが挙げられる。（アリールメチル）ア ミン（ホスゲン処理による）、アリールメチルハライド（シアン酸塩陰イオン処 理による）、そしてアリール酢酸と誘導体（アシルアジドのクルチウス転位を経 て）。水酸化物、アルコキシドの存在のもとで熱することにより、トリアゾリノ ン迭にユの環化が起こる。Ｅｋ後に塩基（例えば、ヒドリドナトリウム、エトキ シドナトリウム、水酸化ナトリウム、もしくは炭酸カリウム）の存在のもとは臭 素、ヨウ素、塩素、メチルスルホナート、ｐ−）ルエンスルホナートなどである 。この反応経路については以下のものによって述べられている。
Ｄ、Ｌ、　Ｔｅ＋５ｐｌｅ、　Ｊｒ、、　ａｎｄ　Ｖ、Ｇ、Ｌｏｂｅｅｋ、　Ｊ ｒ、、　Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ４．４８７．１７３　（１９８４）−Ｒ，Ｅ、 Ｇａａｍａｎｓ、Ｄ、Ｗ、５ＩＩｉｔｈ、ａｎｄ　Ｊ、Ｐ。
Ｙｅｖｊｃｈ、ｔｌ、ｓ、Ｐａｔｅｒ＋ｔ　４，６１３．６００　（１９ｇ［ｉ ）、ａｎｄ　（ｉｎ　ｐａｒｔ））１．　Ｃｅｈｌｅｎ　ａｎｄ　Ｗ、　５ｅｈ ａｄｅ、　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｉ、、　６７５　、１８０（１９ ８４）、　Ｇ、　Ｐａ１ａｚｚｏ、　Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　３．８５７．８ ４５　（１９７４）、　ａｎｄＫ、Ｈ，Ｈａｕｐｔｉａｎｎ　ａｎｄ　Ｋ、　Ｚ ｅｊｌｅ、　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐａｔｅｎｔ　９７１．６０１１ｉ（１９Ｂ４） 。
タイプ３の中間体やその後続いて起こるトリアゾリノン類似物から４への環化反 応の改良方法については以下のものに示されている。
Ｈ，Ｈｒｅｂａｂｅｃｋｙ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｂｅｒａｎｅｋ、　Ｃｏ１１ｅｃｔ 、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｌ。
反応スキームｌ−１８ ４への最も有用なもう１つの経路を反応スキームｌ−１８に示した。この方法は 以下に述べられている。
Ｍ、　Ｐｅ５ｓｏｎ、　Ｓ、　Ｄｕｐｉｎ、　ａｎｄ　Ｍ、＾ｎｔｏｉｎｅ、　 Ｃｏａｐｔ、　Ｐｅ旦、、　２５３゜イミデート７（相当するニトリル６から容 易に合成される）に、エチルカルバメイト（８）を添加することにより、付加物 ９を得る。この付加物９は（アリールメチル）アミン１０　（７０〜１５ｆ）℃ の典型的な温度）と加熱によりトリアゾリノン４に変わる。反応スキームｌ−１ ７のように、４は、アルキル化して三置換トリアゾリノン５になる。
反応スキームｌ−１７と１−１８の生成物は、通常のほとんどのアリールもしく はヘテロアリール置換基をＮ２に導入するのには適していない。反対に、反応ス キームｌ−１９から１−２２の手順はアリールやヘテロアリール置換基をＮ２に 持つ式１ｂの化合物の合成法に特によく適している。
その理由として、トリアゾリン環がＮ２−置換基によってその場で作られるのに 対しＮ４置換基はアルキル化の後に導入されるからである。
反応スキームｌ−１９に示した経路は以下のもので示されている。
Ｋ、　Ｙａｂｕｔａｎｊ、　Ｋ、　Ｔａｎｊｎａｋａ、　Ｍ、　Ｋａｊｉｏｋａ 、　Ｋ、　Ｔａｋａｇｉ、　Ｈ。
Ｍａｔｓｕｊ、　Ｋ、　５ｕｔｏｈ、　ａｎｄ　Ｍ、　Ｙａｉａｓｏｔｏ、　Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ　ＰａｔｅｎｔＡｐｐ目ｃａｔｊｏｎ　２２０，９５２　（１９ ８７）。
Ｎ−カルベトキシイミデートｔｌ（エチルクロロホルムと７との反応によって得 られる）は、たとえばトリアゾリン見への環化に関与するトリエチルアミンのよ うな第３アミンの存在下において、約４０〜５０℃でアリールヒドラジン豆（も しくは、類似物）と反応する。適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、アルコ キシドナトリウム、水酸化ナトリウム）の存在下において適当なＡｒＣＨＱと１ ３との反応からＮ４−アルキル化生成物１５を得る。ここでＱは臭素、ヨウ素、 塩素、メタン−スルホナート、ｐ−１ルエンスルホナートなどである。
チオイミデートを使った少し異なった方法が以下に示されている。
Ｍ、　Ｋａｊｊｏｋａ、　Ｈ，Ｋｕｒｏｎｏ、　Ｋ、　０ｋａｖａ、　ａｎｄ　 Ｍ、　ｌ１ａｒａｄａ、　Ｕ、Ｓ。
Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　４，３１８．７３１　（１９８２）。
Ｎ２−ｇ１Ｌ換チオアゾリン中間体工３へのもう１つの経路は、反応スキームｌ −２０に示されている。これについては、以下のもので述べられている。
Ｔ、Ｎ、　Ｇｈｏｓｈ　ａｎｄ　Ｍ、Ｖ、　Ｂｅｔｒａｂｅｔ、　Ｊ、　Ｉｎｄ ｉａｎ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　７゜８９９　（１９３０）、　Ｓ、　Ｂｅ１ ｌｉｏｎｉ、　Ａｎｎ、　Ｃｈｊ＋ｓ−＜ｌ１ｏＩｌｅ）、　５２．１８７（１ ９６２）、　Ｇ、　Ｐａ１ａｚｚｏ　ａｎｄ　Ｇ、　ＰｆＣｃｏｎｊ、　１３ｏ １１．　Ｃ旧ｒｇ、　Ｐａｒｔｓ、。
酸塩化物１６は、ウレタン（１７）とともに加熱することにより（通常８０〜１ ００℃）、アシルウレタン１８が得られる。アリールヒドラジン１２と亜リン五 酸化物とともに１８と反応（通常トルエンかキンシン中で還流）することにより １３を害る。そしてその後、反応スキームｌ−１９に示したように　Ｎ４をアル キル化することができる。この経路での（チオアシル）ウレタンの修飾について は以下のもので述べられている。
Ｄ、Ｌ、Ｔｅｍｐｌｅ、ノｒ、、ａｎｄ　Ｗ、Ｇ、Ｌｏｂｅｃｋ、Ｊｒ、、Ｕ、 Ｓ、ＰａＬｅｎｔ４．４８７，７７３　（１９１１４＞。
反応スキームｌ−２１ 反応スキームｌ−２１に示したような、反応スキームｌ−２０と少々異なった反 応が以下のものに述べられている。
Ｐ、Ｇｏｌｄ−Ａｕｂｅｒｔ、Ｄ、Ｍｅｌｋｏｎｉａｎ、ａｎｄ　Ｌ、Ｔｏｒｉ ｂｉｏ、Ｈｅ１ｖ。
Ｃｈｅｒｎ、　Ａｃｔａ、　４７．１１８８　（１９８４）　ａｎｄ　Ａ、Ｌ、 　Ｌａｎｇｉｓ、　Ｕ、Ｓ、　ＰａＬｅｎｔ３．４９９．０００　（１９７０） 。
る。
まったく異なった方法として（反応スキームｌ−２２）Ｌ、　Ｍａｒａｖｃｔｚ 、　Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　４，７０５．５５７　（１９ｇ？）　ａｎｄ　Ｇ 。
Ｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＰａＬｅｎｔ　Ａｐｐ ｌｉｃａｔｉｏｎ　ＶＯ８７１０３７８２（１９８７）は、アリールヒドラジに ■とα−ケト酸赳を縮合することにより２１のような誘導体を生成する。これは 、ジフェニルホスホリルアジドとトリエチルアミンとを加熱（通常７５〜１１５ ℃）することによりトリアゾリン中間体見に変えることができる。
最後の反応段階において、中間体のアシルアジドは窒素を失いイソシアナートに クルチウス転位が起こり、閉環する。反応スキームｌ−１９に示したように、Ｉ ３はそれ後Ｎ４をアルキル化し、三置換トリアゾリン１５になる。
反応スキームｌ−２３ ２，４，５−三置換−２，４−ジヒドロ−３旦−１，２，４”−トリアゾール− ３−チオン（２，４，５−三置換−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−千 オン）は、反応スキームｌ−１７からｌ−２２と類似の経路から合成することは 一般にはできない。その理由は開環窒素上のアルキル化よりも硫黄上でのアルキ ル化の方がより容易に起こるからである。複素環を形成するため閉環する時に所 定位置にすべての置換基か存在していることが望ましい。
反応スキームｌ−２３に示したように、ある種のＲ１６基（例えばＲ１６−ＣＨ ）では適当なイソシアナートやイソチオシアナ−ト２２とヒドラジン誘導体２３ との反応により、２，４−二置換−セミカルバジドもしくはチオセミカルバジド ２４が生成する。２４をアシル化することにより２５を生成する。この生成物は 水酸化物やアルコキシドのもとで加熱することにより環化し、三置換トリアゾリ ノンもしくはトリアゾリンチオン２６を生成する。この方法については以下のも ので述べられている。
Ｊ、Ｍ、　Ｋａｎｅ　ａｎｄ　Ｆ、Ｐ、　Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅ ｎｔ　４，７７５．Ｈ８（１９８８）ａｎｄ　Ｇ、Ｆ、　Ｄｕｒｆ’ｉｎ、　Ｊ 、Ｄ、　Ｋｅｎｄａｌｌ、　ａｎｄ　Ｈ，Ｒ，Ｊ、　ＷａｄｒＨｎｇｔｏｎ：］ 、　Ｃｈｅｗ、ｓｏｃ、、　３７９９　（１９５９）。
例えば、オルトエステルと２４との加熱による閉環のもう一つの方法としても利 用される。
反応スキームｌ−２４ Ｒ”ｍａｒｙｌ ヘテロアリールヒドラジンのアシル化により罎ψ（生成する。この生成物は、イ ソシアナートもしくは、イソチオシアナートＵと反応して１−アシル−２，４− 二置換−セミカル）（シトもしくは一チオセミカルバジド用を生成する。水酸化 物もしく＃マアルコキシドとの加熱による代の環化により、トリアゾリノンもし くはトリアゾリンチオン肪を生成する。これにつ０て（よ以下のものに述べられ ている。
Ｉｔ、　Ｇｅｈｌｅｎ　ａｎｄ　Ｌ　５ｃｈａｄｅ、　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ 、　Ｃｈｅｗ、、　６７５．１８０（１９８４）。
反応スキームｌ−２５ １−・ｒｙＩ Ｆ、Ｒｕ５ｓｏ、Ｍ、ＳａｎｔａｇａＬｉ、ａｎｄ　Ｇ、Ｐａｐｐａｌａｒｄｏ 　［Ａｎｎ　ＣｈｉＩ。
（Ｒｏｍｅ）、　６２．３５１　（１９７２）］（Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｓｃｈｅ ｍｅ　Ｉ　−４５）で述べられている方法は三置換トリアゾリノンと、Ｎ２にベ ンジル型の置換基を持つトリアゾリンチオンの有益な合成方法である。芳香族も しくはヘテロ芳香族アルデヒドとヒドラジン１とをホウ素化ヒドリドナトリウム の存在下において還元することにより置換ヒドラジン３１が生成する。
イソシアナートもしくはイソチオシアナート２２と３１の反応により、セミカル バジドもしくはチオセミカルバジド誘導体３２を生成する。その生成物は水酸化 物もしくはアルコキシドとともに加熱することにより環化し、トリアゾリンもし くはトリアゾもう１つの方法として（反応スキームｌ−２８）、イミデート７は 、置換ヒドラジン競（特にアリールもしくはヘテロアリールヒドラジン）と反応 させることでアミトラシン３４を得る。イソシアナートもしくはイソチオシアナ ート２２と３４とを加熱することにより、トリアゾリンもしくはトリアゾリンチ オン２６を生成する。このタイプの合成法については以下のものに述べられＲｏ ｃｚ、Ｃｈｅａ、、　４２．２４７　（１９１１＋８）；　ａｎｄ　Ｔ、　Ｂａ ｎｙ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｄｏｂｏｓｚ。
ＰｈＣ０ＮＣ５ｕ　冷Ｉ’＋ ＡｒＣ％ＮＨ，−ｗｃｘ、代４−−）１ｒＣＨ，）Ｊ）（個”）［Ｉ２．４．５ −三置換−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イミン（ ２，４，５−三置換−１，２，４−）リアゾリン−３（４Ｈ）−イミン）の経路 についての概要が反応スキームｌ−２７に示されている。ベンゾイルイソチオシ アナートと（アリールメチル）アミン１０との反応により（もしくは他の方法に よって）チオ尿素が生成し、これはメチル化することによりイソせることにより アシルアミノグアニジン３７に変化し、またヒドラジンと反応させるとアミノグ アニジン３８に変化する。Ｄ　Ｍ　Ｆ以下のもので述べられている。
Ｇ、Ｊ、　Ｄｕｒａｎｔ、　Ｇ、Ｍ、　Ｓｍｊｔｈ、　Ｒ，Ｇ、Ｗ、　５ｐｉｃ ｋｅｔｔ、　ａｎｄ　Ｓ、Ｈ，Ｂ。
νｒｉｇｈｔ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｆｆｉ、、　９．２２　（１９６Ｂ） 　ａｎｄ　Ｅ、＾ｋｅｒｂｌｏｆｆｌ。
Ａｃｔａ　Ｃｈｅｗ、　５ｃａｎｄ、、　１９．１１３５　（１９６５）。
最後に適当なＡ　ｒ　ＣＨ２−〇　（Ｑはヨウ素、臭素、塩素、ｐ−ト）Ｉ、エ ンスルホナート、もしくはメタンスルホナートのよる。この生成物は他の異性体 や反応過程で生成する副産物と分離することができる。この方法については以下 で述べられている。
Ｅ、Ｂ、Ａｋｅｒｂｌｏｍ　ａｎｄ　Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｃａａｐｂｃｌｌ、Ｊ、Ｍｅ ｄ、Ｃｈｅｔｎ、、１８゜３１２　（１９７３）。
址　４ｉ　仁 反応スキーム１−２８に示されている経路はＡｃｔａ　Ｃ１ｔｅｓ　５ｃａｎｄ 。
酸化物もしくはアルコキシドを用いて加熱することにより環化することができる 請求めるトリアゾリニミン且は異性体生成物式１ｃの化合物（ここで１２、Ｒ２ のどちらかは−Ｃ（０）−）は、スキームｌ−４９から■−６０で以下に示す合 成法で合成された。
１．２．５．８位が置換された式１ｃ（その中のＪ２は−Ｃ（０）−）のピリミ ジノンはスキームｌ−２９中に示されるように合成される。
Ｒ１置換基をもつアミジンはβ−カルボニルエステルと反応し４−水酸化ビリミ シンを与える。水酸基から塩化物へ転化し、そしてアミンに転化することは最初 ＰＯｆＪ１３を用い、そして次にアンモニア　を用いることにより４−水酸化ピ リジンを処理することで達成できる。適当なアルキルハロゲン化物と４−アミノ ピリジンとの反応に引き続き水酸化物水溶液を用い処理することにより置換ピリ ミジン４（ＩＨ）−オンが得られる。
Ｈ２Ａｔ Ｑは脱離基（−ＣＤ　、−Ｂ　ｒ、−１、−〇Ｔｓ、など）スキーム■−３０は 異性の（そこのに２は−Ｃ（０）　−）２．３，５．及び６−置換ピリミジノン が合成できる方法を示す。β−カルボニルエステルはアンモニアにより対応する β−アミノクロトネートに変換する。　これはＲを含むアシル塩化物（Ｒ’ＣＯ ＣΩ）でアシル化されさら（こ３，１−オキサジン−４−オンを用いて環化され る。３．１−オキサジン−４−オン力装置シナン４が結果として生じる。４ 代わりに、スキームｌ−３１はどのようにＲ６イミド酸エステルか置換ベンジル アミンを用いてアミジンに転化され、続いて適当に置換されたβ−カルボニルエ ステルを用いて処理し請求第３の別の方法はスキーム１−３２に示されているも のである。
単なるアミジンは適当に置換されたβ−カルボニルエーテルを用いて反応し３− 無置換ピリミジノンを与えることができる。
これはメタノール中のＫＯＨ（もしくはＤｌｖｉＦ中のＮａＨ）を用いることに より３−位をアルキル化し、そして適当な置換アルキルハロゲン化物から４を生 成する。
Ｈ２Ａｒ スキームｌ−３３は式１ｃのピリミジノンの一般的な合成を示し、そこのＢは硫 黄原子である。チオ尿素はβ−カルボニルエステルを用いて縮合すると２−チオ ウラシルが得られる。これはへキサメチルジンラザンを使用してビス−トリメチ ルシリル化することができ、１−位の窒素原子にアルキル基を導入し、モしてＨ ，ボーブルソゲン（Ｈ，Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ）とＰ、ストリルク（Ｐ、　５ｔ ｒｅｈｌｋｅ）により開発された化学反応を使用して硫黄原子にアルキル基を導 入する。にの方法により、式Ｉｃの化合物を得ることができる。式１ｃでのＪ２ は−Ｃ（０）−でありＢは硫黄原子である。
スキームｌ−３３ ＱはＢｒ、ＣＩ、１．ＦＳＯＴｓ、ＯＴｆなど異性の２，３−位にジアルキル基 を導入されたチオウラシルはスキームｌ−３４に示されている通り合成してもよ い。チオ尿素は適当な置換β−カルボニルエステルと縮合し、５．６−ジ置換− ２−チオウラシルを生ずる。７これは続いてＲ１ハロゲン化物を用いて硫黄にア ルキル基を導入でき、そして適当な置換アルキルハロゲン化物を用いて窒素位置 をアルキル化し、目的の四置換ピリミジン４が得られる。
別な方法として、スキームＪ−３５に示す如く、インチオンアナートはアンモニ アを加えることによりチオ尿素に転化することができる。８これはさらに適当な 置換β−カルボニルエステルを用いて縮合することができ３．５．［ｉ　−３買 換２−チオウラシルが得られる。　塩基とＲ１ハロゲン化物を用いることにより 硫黄原子をアルキル化するとめるピリミジノン４が得られる。
ＣＭ、Ａｒ スキームｌ−３６は２−アルコキシ−１−アルキルピリミジノンを合成する方法 を示している。適当な置換β−ケトアミド１０はカルボニルジイミダンール　を 用いて環化され、適当な置換第１アミン１２を用いて処理しウラシルに相当する ものに転化される。ウラシルはＲオルトエーテル１３を用いて処理することによ り２−アルコキン−１−アルキルビリジノンに転化することができる。別な方法 として、スキームｌ−３７はワイテンバーグ（Ｖｉｔｔｅｎｂｕｒｇ）　１４の 方法が同じ変換を達成するのに用いられることを示している。
Ｃ）ｌ、Ａｒ　ＣＨ，’Ａｒ スキームｌ−３７ スキームｌ−３８はどのように異性２−アルコキシ−３−アルキルピリミジノン が合成できるかを示している。第１アミンはイソシアン酸塩に転化され　１５そ してアンモニアを用いて処理することにより対応する尿素に転化する。適当な置 換β−ケトエステルと尿素との反応は３−置換ウラシルを与える。１６ウラシル から相当する２−アルコキシピリミジノンへの転化はＲ１オルトエステル１７を 使って成し遂げられる。代わりに、β−アミノクロトネートはスキームｌ−３９ １８に示している通り、イソ前記のスキームで使われたβ−ケトエステルはエチ ル水素マロン酸エステルとＲ酸塩化物からスキームｌ−４０”’に示されている 通りたやすく合成することができる。Ｒ１７はアルキルもしくはアリールであり 得る。アルキルハロゲン化物（Ｒ１８−Ｑ）を用いてこの原料のアルキル化はＤ ＭＳＯ中もしくは他の古典的方法により成し遂げられる。Ｒ１１１はアルキルか 又はＮａＨと反応しないように適当に保護されたアラルキルである。
スキームｌ−４１は５−アルコキシカルボニルと対応する５−アミノ誘導体の合 成法を説明したものである。
スキームｌ−３８ ０処 Ｈ２Ａｒ スキームｌ−３９ スキームｌ−４１ １Ｋ、　７ｕｎｓｃｈ、＾、Ｊ、　Ｂｏｕｌｔｏｎ、＾ｄｖ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈ ｅｍ、（１９８７）、　８゜３２６−９　ａｎｄ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｔｈ ｅｒｅｉｎ。
２　Ｄ、Ｊ、　Ｂｒｏｗｎ、Ｅ、　Ｈｏｅｒｇｅｒ、　Ｓ、Ｆ、　Ｍａｓｏｎ、 Ｊ、　Ｃｈｅａｐ、　Ｓｏｃ。
（１９５５）　４０３５． １８１９゜ ４３゜ Ａ、　Ｋｒａｎｔｚ、　Ｂ、　Ｈｏｐｐｅ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ ｃ、（１９７５）　９７６５９０゜ ３０３９゜ ７　Ｄ、Ｊ、　Ｂｒｏｗｎ、　Ｔｈｅ　Ｐｙｒｉｓｉｄｊｎｅｓ、（１９Ｂ２） 、Ｊ、Ｖｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。
ｐ、３００゜ ８　Ｄ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ、Ｔｈｅ　Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、（１９Ｂ２）、ノ 、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。
（１９６０）　３７５９５゜ Ｍ、５ａｎｏ、　ＣｈｅＩｌ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、（１９［ｉ２）　１０３ １３゜Ｃ，Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ、Ｖ、Ｇ、５ｋｕｌａｓｏｎ、Ｊ、Ｌ、１ｒｖ ｉｎ、Ｊ、Ｍ。
１０　Ｍ、に、　Ｊａｊｎ、Ｉｎｄ、　Ｊ、　ＣｈｅＩｌｌ、（１９６３）　１ ２７４゜（１９１ｔ４）　４９２０１５゜ １１　Ｓ、　Ｄｅ　Ｂｅｒｎａｒｄｏ、　Ｍ、　Ｗｅｉｇｅｌｅ、　Ｊ、　Ｏｒ ｇ、　Ｃｈｅｍ、　（１９７７）　４２１０９゜ パートＩに述べられた複素環もしくはベンジル置換複素環がら始まる式Ｉの化合 物の合成は以下のスキームと説明に示されている。
式ＩａからＩｃに示されたように置換ベンジル基を結合しているアンジオテンシ ン■拮抗薬の合成は２つの一般的な方法により達成され得る。より集中的な方法 では、複素環式化合物（バートＩに記述）は、塩基により脱プロトン化され、式 ＩａからＩｃに示されたＡｎ拮抗薬に直接導く適当な置換基Ｒ９、ＲＩＯ１Ｒ１ １％Ｒ１２、Ｘ％Ｙ、Ｚを有するハロゲン化ベンジルもしくは疑似ハロゲン化物 （“Ａ　ｒ　Ｃ）ｆ　２　Ｑ　−）を用いて窒素原子上にアルキル化される。
該複素環のアルキル化後、目的生成物の調製を完結させるためにエステルの加水 分解もしくは保護基の除去のような付加的合成段階を実施することが必要となる であろう。ある誘導体の合成では、複素環式化合物のアルキル化を、目的置換基 の集合体（例えばＲ９、Ｒ１０、Ｘ）を含むハロゲン化置換ベンジルもしくは疑 似ハロゲン化物を用いて行ってもよい。このような場合、アルキル化段階の後に 、Ａｎ拮抗薬の置換ベンジル成分を集合させるために付加的な反応類が必要であ る。代わりの方法では、式ＩａからＩｃに示された構造の化合物は、複素環部分 の調製の最初又はその間に導入されるベンジル成分から線形方法で合成されるだ ろう。これら主な方法によって式ＩａからＩｃに示されたアンジオテンシン■拮 抗薬の調製法の具体例を以下のスキームを示す。
式Ｉａのキナゾリン誘導体（Ｋ　−−Ｃ（０）−１Ｊ１とＬは−緒に結合して６ 位でメチル基で置換された６−炭素芳香族環を形成し、８は単結合、Ｒ１はｎ〜 ブチル、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ”は水素、ｘ　−ｏ　、　ｙ　ハｉ結合、Ｚ　−（Ｏ Ｈ，Ｒ”’＋；ｔ７　ｘニルである）の調製はスキームｌｌ−１および実験の部 の実施例１に示される。１Ｂ−クラウン−６のような適当なりラウンエーテルの 存在下、ＤＭＦ中の水素化カリウムの如き強塩基でｐ−クレゾール（１）を脱プ ロトン化した後、２−ブロモフェニル酢酸メチル（２）を転化することにより、 ２−７エノキシ置換フエニル酢酸エステル（３）が得られる。Ｎ−ブロモコハク 酸イミド（ＣＣＮ４還流、ＡＩＢＮ触媒）とエステル（３）との反応により、ア ルキル化剤（４）を生しさせるベンジル臭素化を起こす。
ＤＭＦ中の水素化ナトリウムを用いた２−ブチル−６−メチルキナゾリン−４（ ＩＨ）−オン（５）の脱プロトン化後、アルキル化剤（４）を加えることによっ て、２つの窒素と酸素原子でのアルキル化生成物の混合物が結果的に生しる。ア ルキル化が３位の窒素素上で起こった目的生成物（６）が主生成物であり、これ は、クロマトグラフ法もしくは分別再結晶によって反応混合物から生成され害る 。（６）のエステル基のアルカリ加水分解は式ＩａのＡＩＩ拮抗薬（７）を与え る。
式１ａからＩｃで定義された置換ベンジル成分を組み込んだアンジオテンンン■ 拮抗薬の合成は目的置換基のサブセットを持っているベンジル中間体と複素環（ バート■に記述）のアルキル化反応によっても達成され得る。例えばＲ９とＲ１ ０を水素とすることが所望される場合には、塩基の存在中、複素環（５）と塩化 ４−ペンジルオキシベンジルとのアルキル化により、スキームｎ−２に示される 保護フェノール（８）が得られる。次に、水素およびＰｄ／Ｃ，Ｐｄ　（ＯＨ） 　２／Ｃ又はＰｔ／Ｃのような適切な触媒を用いて水素化分解することによりベ ンジルエーテルを除去して中間体フェノール（９）を得る。フェノール性プロト ンを、次に、Ｄ　Ｍ　Ｆ中で水素化ナトリウムのような塩基によって脱プロトン 化し、そのフェノラートを、（１０）のような２−プロモフエニル酢酸エステル でアルキルしてエステル（１１）を得る。最後に、このエステルを加水分解して 、Ｒ１１が水素て、Ｒ１２が２−メチルフェニルで、Ｙが単結合である式Ｉａの カルボン酸（１２）を得る。
スキームｌｌ−２ 一般式Ｉａ−Ｉｃの化合物合成において、Ｒ１１か水素、Ｒ１２が置換フェニル 基、Ｙが単結合、Ｚがカルボン酸であることが望まれる場合には、一般に、ｒＪ Ｌ換２−ブロモフェニル酢酸エステルが用いられる。これらの置換２−ブロモフ ェニル酢酸エステル（１４）はスキームｌｌ−３に示されるようなＨｅ１ｌｌｏ ｌｈａｒｄ　−Ｚｅｌ　１ｎｓｋｙ反応により置換フェニル酢酸から容易に調製 される。
あるいは、置換２−ブロモフェニル酢酸エステルはまた、スキームｌｌ−４に示 されているように、ベンズアルデヒド（１５）から得ることもできる。トリメチ ルシリルシアニドと買換ベンズアルデヒド（１５）との反応は、トリメチルシリ ルシアノヒドリン（１６）を与える。メタノールもしくはエタノール中で無水塩 酸を換２−ブロモフェニル酢酸エステル（１４）が得られる。
スキームＵ−４ Ｒ１１での水素以外の置換基が、スキームｎ−５に示されるよ似の方法が適用さ れる。（３）のような中間体フェノキシフェニル酢酸エステルを、ＴＨＦ中でリ チウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基を用いて脱プロトン化し 、次いで、アルキル化ハライドもしくはメシレートのようなアルキル″イヒ剤と 反応させることが可能である。このような場合、ヨウ化メチルと、フェノキシエ ステル（３）がら誘導されたアニオンとの反応は、メチル化生成物（１５）を与 える。Ｎ−ブロモコハク酸イミドと（１５）の反応は臭化物（１８）を与え、こ れは、その後、バートＩからの複素環化合物のアルキル化反応のために使用され る。
スキームｎ−５は、複素環（５）と臭化物（１６）とのアルキル化反応、次いで エステル加水分解後に、酸（１７）を与えることを示し■−１ 式１ａの化合物（２２）　（式中、Ｋ　−−Ｃ（０）　、Ｊ　とＬは一緒に結合 して６位でメチル基で置換された６−炭素芳香族環を形成し、Ｂ−単結合、Ｒ’ −ｎ−ブチル、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はＨ，Ｘ−０，Ｙ−ＣＨ、Ｚ−Ｃｏ　Ｈ， Ｒ１２−フエニルである）の合成をスキームＩｆ−６に示す。この例において、 ｐ−ヒドロキシベンジルアルコール（１８）は、アセトン中、反応物を炭酸カリ ウムと還流する時、メチルブロモアセテートによりフェノール性ヒドロキシル基 において選択的にアルキル化される。残っている水酸基がｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリルエーテルとして保護された後に、このエーテル（１９）を、ビス（ト リメチルシリル）アミドのような強塩基によって脱プロトン化し、次に、スキー ムｎ−５の中間体（３）に関して示されたものと類似の方法によりアルキル化剤 と反応してもよい。臭化ベンジルによるエーテル（１９）のアルキル化は（２０ ）を与える。（２０）のシリルエーテル加水分解とその結果得られるアルコール の臭素化はアルキル化剤（２１）を与え、その後、これを用いてバートＩからの 複素環式化合物をアルキル化する。複素環（５）から誘導されたアニオンのアル キル化、その後のエステル加水分解により、スキームｌｌ−６に示されるＡＩＩ 拮抗薬（２２）が得られる。
ベンジル臭素化によりアルキル化剤（２６）を得、次いでこれを／々−トＩに記 載した複素環線と反応させる。複素環（５）のナトリスキームｌｌ−８は、式１ ａの類縁体の調製を示している。式中、Ｋ　−−Ｃ（０）−１Ｊ１とＬは一緒に 結合して６位がメチル基で置換された６−炭素芳香族環を形成し、Ｂは単結合、 Ｒ’−ｎ−ブチル、Ｒ９とＲ１０はＨ，Ｙ−単結合、Ｒ”’は７ｚニル、Ｚ−Ｃ ｏ２Ｈ，Ｘはメチンもしくはメチレンである。最初に、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ 反応を用いて、スキームｌｌ−８に示される出発物質からメチル３−ヒドロキシ −６−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロパノエート（２７）を調製す る。ベンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で加熱すると、（２７）はト ランス−スチルベン誘導体（２８）へ脱水反応され、次いで、（２８）のベンジ ル臭素化によりアルキル化剤（２９）を与える。ＤＭＦ中の水素化ナトリウムに よる（５）のような複素環の脱ブ０トン化及び（２９）による処理により、（３ ０）のような付加物を与える。
（３０）のアルカリ加水分解により、生成物（３１）か得られ、（３１）のＸは 、スキーム■−８に示すような置換基Ｒ１２とＺをもつ炭素原子に二重結合して いるメチン基（Ｒ１１は無い）である。（３１）の接触水素化により、Ｘがメチ レン基で、Ｒ１１か水素原子である誘導体（３２）を与える。
スキームｌｌ−８ スキームｎ−９は、類縁体（３８）の調製を示している。式中、Ｋ　−−Ｃ（０ ）　、Ｊ　とＬは共に結合して６位がメチル基で置換された６−炭素芳香族環を 形成し、Ｂは単結合、Ｒ１はｎ−ブチル、Ｒ、Ｒ、Ｒはハロゲン、Ｒ１２は２− クロロフェニル、Ｚはテトラゾール基である。この合成では、中間体ル成分を用 いて複素環（バートＩ）をアルキル化する。すなわち、メタノール中でアンモニ アとエステル（３３）を反応した後、アミド（３４）の脱水反応によってニトリ ル（３５）が得られる。ベンジル臭素化により（３６）を得、次いで、これをＤ ＭＦ中で（５）のような複素環のナトリウム塩と反応させて（３７）のような中 間体を得てもよい。最後に、還流トルエン中、（３７）のようなニトリルとトリ メチルスタニルアジドとの反応により、スキームｎ−９に示されるような（３８ ）関連のテトラゾールを得る。
スキームｌｌ−９ Ｘがメチル基で、Ｙが単結合で、Ｒ１２がフェニルである、テトラゾール（３ｇ ）　（スキームｌｌ−９）に類似している式１の誘導体の調製をスキームｎ−１ ｔに示した。
ジメチルベンジルブロマイド（ブロマイド（３９）の調製はスキーム■−１０に 示した）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−アルキル化しニトリル（ ４０）を得る。化合物（４０）内のシリルエーテル基を、ジクロロメタン中でカ ーボンテトラブロマイド、リフェニルホスフィン及びアセトンで直接ブロマイド （４Ｉ）に中化する（Ｍａｔｔｅｓ、　Ｈ，とＢｅｎｅｚｒａ、　Ｃ，、Ｔｅｔ ｒａｈｃｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９８年、　１６９７頁）。ブロマイド（４ Ｉ）を用いて複素環（５）のナトリｒム塩をアルキル化して、次に、トリメチル スタニルアジドと（４２）との反応を還流トルエン中で行なって、テトラゾール （４３ス千−ムｒｌ−１１ で ト 転 つ スキームｌｌ−１２は、式Ｉａの誘導体の調製を示している。
式Ｉａでは、Ｋ　−−Ｃ（０）　、Ｊ　とＬは一緒に結合し　・て６位がメチル 基で置換された６−炭素芳容族環を形成しておす、Ｒはｎ−ブチル、Ｂは単結合 、Ｒ９、ＲＩＯ，Ｒ１１はＨ、ホスホン酸基である。
トリエチルアミンの存在下で、ジメチルホスファイトと０−トルアルデヒドとを 反応させてホスホネートエステル（４４）を得る。ジクロロメタン中でカーボン テトラブロマイドとトリフェニルホスフィンを用いる（４４）のヒドロキシル基 の臭素化はブロマイド（４５）を与える。
ＤＭＦ中で水素化ナトリウムを用いてｐ−ヒドロキシベンジルアルコールを脱プ ロトン化し、次にブロマイド（４５）を加えると中間体（４６）かえられる。２ 回目の臭素化反応（ＣＢ　ｒ　４、ド（４７）に変換した後、（４７）を用いて パートＩに記載の複素環式化合物をアルキル化する。スキーム■−１２は、複素 環（５）のアニオンをブロマイド（４７）と反応させ、取り上げてホスホネート モノエステル（４Ｂ）を得る。
スキームｎ−１２ ホスホン酸（４９）は、トリメチルシリルブロマイドを用いてモノメチルエステ ル（４８）を処理することによって得られる。
Ｚがアンルースルフォンアミド基である式Ｉａの誘導体の合成を、スキーム■− １３に示している。高温でＴＨＦ中で、■、１゜−カルボニルジイミダゾールと 、（７）（スキームｎ−１）のような一般式１ａのカルボン酸との反応はアシル イミダゾリドを与え、スルホンアミド（この例では、ベンゼンスルホンアミド） 及びＤＢＵとＴＨＦ中で反応して、Ｚがアシル−スルホンアミド基である標的化 合物（５０）を生成し得る。置換基Ｒ９がＲＩＯのどちらか一方が水素でない置 換ベンジル成分を結合したＡＩＩ拮抗薬の合成のための前駆体は、置換されたｐ −クレゾール、４−ヒドロキシベンジルアルコール、４−ヒドロキシベンズアル デヒド、４−ヒドロキシ安息香酸及びそのエステル（スキームｎ−１４〜１６に 示す）を含有し得る。３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアル コール（５１）のような市販されているベンジルアルコールは、α−ブロモフェ ニル酢酸エステルと、無水炭酸カリウムのような塩基の存在下で一緒に還流する ことによって選択的にアルキル化して、スキーム■−１４に示される（５２）の ような２−フェノキンエステルを得る。
（５２）中のベンジルアルコール基をブロマイド（ＣＢ　ｒ　４、ＰＰｈ３、Ｃ Ｈ２ＣΩ２）に変換すると、アルキル化剤（５）が得られる。バートＩからの複 素環式化合物をブロマイド（５３）によってアルキル化し、その生成物を加水分 解して、前述したような一般式Ｉａ−Ｉｃの誘導体を得る。
置換ベンジル成分上に３−エトキシ基（Ｒ９）をもつ式ＩａのＡＩＩ拮抗薬を調 製するための　市販の３−エトキン−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの使用を スキーム■−１５に示す。メチル２−ブロモフェニルアセテートを用いて（５４ ）のフェノール基をアルキル化してアルデヒド（５５）を得、次いで、これをメ タノールかエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いてベンジルアルコール に還元する。そのアルコールをブロマイド（５６）に変換し、これを用いて、バ ート■に定義した複素環式化合物をアルキル化して、一般式Ｉａ−ＩｃのＡＩＩ 拮抗薬を得ることもできる。
スキームＩｔ−１４ 置換４−ヒドロキシ安息香酸エステルは又、式Ｉａ−ＩｃのＡｎ拮抗薬で定義さ れた置換ベンジル成分の合成のための有効な前駆体である。この方法では、通常 、最初に、フェノール性水酸基を適当な保護基で保護した後、エステルをヒドロ キシメチル基に還元し、脱保護して４−ヒドロキシベンジルアルコール誘導体を 得る。メチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾエート（５７）から出発 するこの手順を用いて、Ｒ９とＲＩＯが３．５−ジクロロ置換基であるアルキル 化剤（６０）の調製をスキームｎ−１８に示す。フェノール（５７）のシリル化 後、エステルの水素化リチウムアルミニウム還元、次いでシリルエーテルの脱保 護により、３．５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジルアルコール（５８）を得 る。次いで、フェノール（５８）はメチル２−ブロモフェニルアセテートを用い て選択的にアルキル化されてもよい。
カーボンテトラブロマイド及びトリフェニルホスフィンとアルコール（５９）と の反応により、バートＩで述べた複素環式化合物をアルキル化するために使用し 得るブロマイド（６０）を生成する。
スキーム■−１６ 種々の２−置換フェノールは、カーボンテトラクロライド、５０％水酸化ナトリ ウム水溶液、銅粉と共（こ還流すると、選択自りにカルボキシル化されて（欧州 特許出１ｉｉＪｉ第１９３，８５３号、１９８６年９月１０日）、対応する置換 ４−ヒドロキシ安、し養醸を与、える。
この反応は、入手容易な２−置換フエノールカ１ら目１．ＪのＡ口（古抗薬のベ ンジル部分に目的の置換基を付１１１１こ誘導する場合１こ、合成手順に加え得 る。この戦略を、誘導体（６４）の調製法としてスキームｌｌ−１７に示した。
２−エチルフェノールル化は、３−エチル−４−ヒドロキシ安，い、養醸（６１ ）を与える。
酸（６１）を、次いで、エステル化し、シリル化し、還元し、脱シリル化して３ −エチル−４−ヒドロキシベンジルアルコール（６２）を得る。その後、アルコ ール（６２）を用いて、前述の方法を使用して、スキームｎ−２１に示したＡＩ Ｉ拮抗薬（６４）の合成を達成することもできる。
フェニル−アリル−エーテルのＣｌａｉｓｅｎ転位は、置換ベンジル成分のメタ 位にアルキル置換基（Ｒ　又はＲ１０）を導入するための別の有用な方法を提供 する。スキーム■−１８では、４−ヒドロキシベンジルアルコールを選択的にア リル化し、次にシリル化して混合エーテル（６５）を与える。１８５℃でのエー テル（６５）のＣｌａｉｓｅｎ転位はアリルフェノール（６６）を与え、これを 、次に、２−ブロモフェニル酢酸メチルでアルキル化する。その後、シリルエー テル（６７）をブロマイド（６８）に変換する。ブロマイド（６８）を用いて複 素環（５）をアルキル化して、次にアルカリ加水分解を行って、スキームロー１ ８に示され、且つ、実験の部の実施例２に記載されるＡＩＩ拮抗薬（６９）を得 る。
スキーム■−１７ スキームＩＩ−１８ Ｒ又はＲ１０置換基の導入のためのＣ１ａｉｓｅｎ転位の変法を、スキーム■− １９に示すようなＡｎ拮抗薬（７５）の調製に使用した。
この合成では、４−ヒドロキシ安息香酸メチルから誘導されたアリルエーテルを Ｃ１ａｊｓｅｎ転位すると、フェノール（７１）を与える。フェノール（７１） をシリル化し、この中間体エステルを水素化リチウムアルミニウムを用いて還元 し、次いで脱シリル化しテートを用いて（７３）をアルキル化した後、臭素化す ることによってアルキル化剤（７４）を得た。ブロマイド（７４）を用いてキナ ゾリノン（７５）をアルキル化して次に、得られたエステル（７６）をアルカリ 加水分解してスキーム■−１９に示され、且つ、実験の部の実施例６に記載され るＡｎ拮抗薬（７７）を得た。
スキーム■−１９ 式Ｉａ−１ｃのＡＩ？拮抗薬の置換ベンジル成分上へのメタ−アルキル置換基の 導入のためのＣ１ａｊｓｅｎ転位戦略は、Ｒ９とＲ１０が共にメタ−アルキル置 換基であることが望まれるときには、２回実施してもよい。すなわち、アリルフ ェノール（７１）はそのＯ−アリルエーテルに転化され、そして２度目のＣ１ａ ｊｓｅｎ得る。フェノール（７８）をシリル化した後、接触水素化、水素化リチ ウムアルミニウムによるエステル基の還元、及び臭素化シリルブロマイド（７９ ）を与える。ブロマイド（７９）を用いて複素環（５）をアルキル化し、次に１ ．−シリルエーテルの脱保護によって、中間体フェノール（８０）を与える。（ ８０）のフェノール性ヒドロキシル基は、その後、α−ブロモエステルを用いて アルキルＲ１０がメタ−プロピル基である酸（８１）を生成し得る。
スキームＵ−２０ 式１ａの化合物の合成をスキームト２Ｉ及びｌｌ−２２に示す。
式中、Ｋ　は−ｃ　＜ｏ＞−１Ｊ１とＬは共に結合して６位がメチル基で置換さ れた６−炭素芳香族環を形成し、Ｂは単結合、Ｒはｎ−ブチル、Ｒ’９　、Ｒ１ ０、Ｒ１１はＨ，Ｙは単結合、ＺはＣＯＨ，Ｒはフェニル、及びＸはＮＲである 。
これらの類似化合物を入手するために、パートＩで定義した複素環（即ち（５） ）をｐ−ニトロベンジルブロマイドを用いてを得る。ニトロ基を接触水素化して アニリン誘導体（８３）とし、これを、次に、α−ブロモエステルでアルキル化 する。得られたエステルは続いて加水分解し、式Ｉ　ａ　−Ｉ　ｃ　（ｇ４）　 （式中、Ｘ−ＮＨ）の誘導体を得る。
スキーム■−２１の（８４）に類似するが、ＸがＮＲである式Ｉａ−ＩｃのＡＩ Ｉ拮抗薬の調製は、スキーム■−２２に示した方法に上って達成され得る。上記 の買換アニリン（８３）はＮ−ｔｅｒｔ−ブのようなカルバメートは、Ｄ　Ｍ　 Ｆ中で水素化リチウムのような塩基を用いて反応させた時、アミどの窒素原子で 脱プロトン化され、次いで、ハロゲン化アルキル（例えばアリルブロマイド）と 反応させ得る。トリフルオロ酢酸を用い中間体を続いて処理するとＢＯＣ基か除 去され、モノアルキル化アニリン誘導体（８Ｂ）を与える。（８６）のアニリン の窒素は、Ｄ　Ｍ　Ｆ中で水素化ナトリウムを用いて再び脱プロトン化され、置 換α−ブロモエステルを用いて２度目のアルキル化をし、それから加水分解して 式１ａ−１ｃ（式中、Ｘ−ＮＲ）の目的のＡｉｒ拮抗藁を得る。
スキーム■−２３と■−２４は一般式１ａ−１ｃのＡＩＩ拮抗薬の合成経路を示 しており、これは、複素環部分の調製の最初又はその間にベンジル成分を導入す ることが望まれる場合の合成経路である。スキーム■−２３は基本的にスキーム ｌ−３８（スキームｌ−３７も参照）の適用でありこれによりトリアゾリノン環 が形成される時にＮ４−置換基が存在し、スキーム■−２２ 一方、Ｎ２−ｆ換基がアルキル化によって続いて導入される。
エステルカルベトキシヒドラゾン中間体（８８）は、スキームｌ−３８と同様に 調製される。（４）（スキームｌｌ−１）のようなアルキル化剤を、ジメチルス ルホキシド又はジメチルホルムアミド中でリチウムアジドのようなアルカリ金属 アジドと一般的に周囲温度で反応させてアジド誘導体（８９）を得る。これを、 例えば、テトラヒドロフラン中、周囲温度でトリフェニルホスフィンで（８９） を処理した後、水を加えることによってアミン（９０）に還元する。約５０−８ ０℃で該アミンと共にエステルカルベトキシヒドラゾン（８８）を加熱してＮ４ −置換トリアシリノン（９丁）を得る。無水ジメチルホルムアミドのような溶媒 中で水素化大トリウムのような塩基を用いて（９Ｉ）を処理し、さらにアルキル 化剤（例えば、アルキルブロマイド、ヨーダイト、メタンスルホまたはクロライ ド）を用いて処理すると、Ｎ２−アルキル化生成物（９２）を与える。エステル のケン化（例えば、メタノール水溶液中の水酸化ナトリウムによる）により、最 終生成物（９３）がこのスキームは、Ｎ２でアリール又はヘテロアリール置換基 で置換されたトリアゾリノンの調製に有用であり、スキームｌ−３９の適用を表 わす。すなわち、アリールトリアゾリン中間体（９４）　（反応スキームｌ−３ ９と付属の説明を参照）を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ〜ＩＦ）のよ うな溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基で処理してアニオンを形成する。さ らに（４）（スキーム■−１）のようなブロマイドを用いて処理して、Ｎ４−ア ルキル化トリアゾリノン（９５）を得る。エステルのケン化（例えば、メタノー ル水溶液中、水酸化ナトリウムによる）を行ない、次いで酸性化することにより 最終生成物（９６）が得られる。
スキーム■−２４ この発明の化合物は、さらに本発明の範囲内にある、いろいろな無機、有機の酸 や塩基の塩を形成する。これらの塩は、アンモニウム塩や、ナトリウムやカリウ ム塩の様なアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウム塩の様なアルカリ土類金 属塩、あるいは有機塩基との塩、例えば、シンクロヘキシルアミン塩やＮ−メチ ル−〇−グルカミン、あるいはまたアルギニンかリジンの様なアミノ酸との塩、 などを含んでいる。また、有機酸および無磯酸の塩もまた調製され得、例えば、 ＨＣΩ、ＨＢｒ。
ホン酸、マレイン酸、フマル酸、カンフ７−スルホン酸などとの塩である。生理 学的に容認できる無毒の塩がより好ましいけれども、他の塩もまた有用である。
例えば、生成物を単離あるいは精製する際に。
その塩は、例えば塩が不溶である溶媒すなわち媒質、または水のように真空中で または凍結乾燥によって除去される溶媒中で、生成物の遊離酸あるいは遊離塩基 を１当量またはそれより多い当量の適当な塩基または酸と反応させることによる 、あるいは、存在する塩の陽イオンを適当なイオン交換樹脂上の他の陽イオンと 交換することによるような慣用の方法により形成しうる。
アシジオテンシンｎ　（ＡＩＩ）は、強力な動脈血管収縮剤であり、それは細胞 膜上の特定の受容体に対して相互作用して作用を発揮する。本発明の化合物は受 容体においてＡＩの競合的な拮抗薬として作用する。Ａｎ拮抗薬を同定したり、 ｉｎ　ｖｉｔｒｏでそれらの効能を法定するために、以下に示す２種類のりガン ト−レセプター結合アッセイを確立した。
ウサギ大動脈膜の調製物を用いる受容体結合の検定法３つの凍ったウサギ大動脈 （Ｐｅｌ−Ｔｒｅｅｚｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから得られた）を５１Ｍトリ ス−０、２５Ｍスクロース（ｐＨ７，４）緩衝溶液（５０ｍｌ）中に懸濁し、ホ モジナイズし、遠心分離した。その混合物を目のあらい薄地の綿布でろ過し、そ してその上澄み液は４℃、２０，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。この様 にして得られたペレットは、０．２％の牛血清アルブミンと０．２　ｍｇ／ｍｌ バシトラシンを含んでいる５０５Ｍ　トリス−５園Ｍ　Ｍ　ｇ　Ｃ、ｌ！　２緩 衝溶液３０ｍ１中に再度懸濁し、そしてその懸濁液を１００本のアッセイチュー ブの使用した。スクリーニング用に検査試料は２重に用意された。膜の調製物（ ０，２５ｍ１）に対して、検査試料を含むまたは含まない　Ｉ　−Ｓａｒ’　− Ｌｌｅ８−アンジオテンシン■［Ｎｅｖεｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒから得 られｔ’Ｊ　（ｌｈｌ　：　２０．００［）ｃｐｍ）を加えて、その混合物を、 ９０分間３７℃でインキュベートした。次に、その混合物を、水冷した５０ＩＩ ＩＭトリスー０．９％　Ｎ　ａ　Ｃ１）　、　ｐＨ７−４（４１）で希釈し、そ してガラス繊維フィルター（Ｇ　Ｆ／ＢＶｈａｔｍａｎ　、　ＩＥ径２，４イン チ）でろ過した。そのフィルターは、（ｌｈｌ）のシンチレーションカクテルに 浸され、そして、Ｐａｃｋａｒｄ　２６６０　Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチレーシ ョン計数器を用いて放射能を計数した。特異的に結合した　Ｉ　−Ｓａｒ’　− １ｉｅ８−アンジオテンシン■の全体の５０％置換を生じる潜在的なＡＵ拮抗薬 の阻害濃度（ＩＣ５ｏ）を、Ａ■拮抗藁のような化合物の効能の測定基準として 表わした。
ウシ副腎皮質の調製物を用いる受容体の検定法中の副腎皮質が、Ａｎ受容体の供 給源として選ばれた。計量した組織（０，１ｇが１００本のアッセイチューブに 対して必要である）は、トリスＨＣΩ　（５ｈＭ）　、ｐＨ７，７緩衝溶液に懸 濁し、そしてホモジナイズした。ホモジネートは１５分間２０．ＯＯＯｒｐｍで 遠心分離した。上滑を捨て、ベレットを、緩衝溶液［Ｎａ　ＨＰＯ４（１０Ｉｏ Ｍ）−ＮａＣ１１（１２０ｇＭ）−ＥＤＴＡ−ナトリウム（５ａＭ）、フッ化フ ェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ）（０，Ｌｄ）を含む〕中に再び懸濁させた 。（化合物のスクリーニングには、一般に二重の試験管を用いた）。膜の調製物 （（１，５ｍ１）に対して、試験試料を含むものと含まないものに３Ｈ−アンジ オテンシンＩＴ　（５０ａ＋Ｍ）（ｌｏｌ）を加え、混合物を１時間３７℃でイ ンキュベートした。その混合物は、それから、トリス緩衝溶液（４１）で希釈し 、そして、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／ＢＶｈａｔＩｌａｎ、２．４’径）で ろ過した。そのフィルターは、シンチレーションカクテル（１０１）中に浸され 、Ｐａｃｋａｒｄ　２Ｇ６０　Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチレーション計数器を用 いて放射能を計数した。特異的に結合した３Ｈ−アンジオテンシンＨの全体の５ ０％置換を生じる潜在的なＡＩ［拮抗薬の阻害濃度（ＩＣ５ｏ）を、ＡＩＩ拮抗 薬のような化合物の効能の測定基準として表わした。
本発明の化合物の潜在的な血圧降下作用は、以下に述べられている方法を使うこ とによって評価され害る。
雄のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３０ ０−３７５ｇ＋ａ）にメトヘキシタール（Ｂｒｅｖｉｔａｌ　；　５０ｍｇ／ｋ ｇ　ｉ、ｐ、）を用いて麻酔をかけ、その気管にＰ　Ｅ　２０５管を力ヱユレー ションした。ステンレス鋼の穿刺棒（厚さ１．５ｆｆｉ＋ａ　、長さ１５０ｇｍ ）を右目の眼球孔と背柱の下に挿入した。ラットは、Ｈａｒ’ｖａｒｄ　Ｒｏｄ ｅｎｔ換気装置（１分につき６０ストロークの速度、１００ｇの体重につき１． １ｃｃの容量）上に即座に置かれた。右側のけい動脈を結さつし、左右の迷走神 経を切断し、薬の投与のため右側のけい動脈にＰＦ５０管をカニュレートし、直 腸温度の精密測定からの入力を受信する自動温度調節の加温パッドにより体温を ３７℃に保った。アトロビン（１ｔａｇ／　ｋｇ、　ｉ、ｖ、）を投与して、１ ５分後にプロプラノロール（１ｍｇ／　ｋｇ、　ｉ、ｖ、）を投与した。３０分 後、アンジオテンシン■または他の拮抗薬を３０分間の間隔で静脈内に投与して 、そして弛緩血圧の増加を薬剤あるいは賦形剤を投与する前後で記録した。
上記の方法を用いて、本発明の代表的な化合物を評価して、少なくともＩＣ２ｏ ＜５０ｇ１Ｍの活性を示すことがわかり、それによって効果的なＡＩ［拮抗薬と しての本発明の化合物の有用性が証明され、確認された。
従って、本発明の化合物は高血圧を治療するのに有用である。
それらはまた、急性および慢性のうつ血性心不全の処置、続発性高アルドステロ ン症、原発性および続発性肺高アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧 症、腎不全、及び腎血管性高血圧の治療、並びに、偏頭痛またはレイノー（Ｒａ ｙｎａｕｄ）病のような血管病の処置においても有用である。これらのあるいは 類似の疾患に対する本発明の化合物の適用は、当業者には、明らかであろう。
本発明の化合物はまた、眼圧の上昇の治療にも有用であり、錠剤やカプセル剤や 注射剤のような典型的な医薬製剤、および、溶液、塗薬、挿入薬、ゲルなどの形 態の局所使用の眼薬の製剤を用いる治療を必要とする患者に対して投与できる。
眼圧を治療するために調製された医薬製剤は、一般に、本発明の化合物の約０． １重量％から１５重量％含むが、できれば０．５重量％から２．０重量％含むの が好ましい。
高血圧および上記の臨床的症状の処置において、本発明の化合物は、経口投薬の ための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投票のための座薬、非経口も しくは筋肉内投与のための無菌溶液または懸濁液などのような組成物中に使用さ れ得る。
本発明の化合物は、最適の薬剤効能を与える用量で前記治療を必要とする患者（ 動物や人間）に投与することができる。その用量は、患者によって、病気の性質 や重症度患者の体重、患者の守るべき特別な食事療法、同時に併用している薬物 、並びに、当業者が認識する他の要因に応じて変化し得るけれども、一般に、用 量の範囲は、患者あたり１日に約１ｍｇからｉｏｏｏｍｇであり、これは−回ま たは多数回の投薬で投与できる。用量の範囲はできれば患者あたり１日に約２． ５ｍｇから２５０１ｇであるのが望ましく、患者あたり１日に約２．５　Ｉｌｇ から７５ＩＩｇであるのがなお望ましい。
本発明の化合物は他の血圧降下薬および／または離尿薬および／またはアンジオ テンシン変換酵素阻害薬および／またはカルシウムチャンネル遮断薬と組合わせ て投薬できる。例えば、本発明の化合物は以下のような化合物と組合わせて投薬 できる。
該化合物は、アミロリド、アテノロール、ペンドロフルメチアジド、クロロサリ ドン、タロロチアジド、クロニジン、クリブテナミン酢酸塩、クリブテナミンタ ンニン酸塩、デイセルピジン、ジアゾキシド、グアネチデン硫酸塩、塩酸ヒドラ ジン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロール酒石酸塩、メチルク ロチアジド、メチルドーパ、メチルドーベート塩酸塩、ミノキシジル、塩酸バー ジリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、ラウオルフイア、セル ベンテイナ散、リンナミン、レゼルピン、ニトロプルシドナトリウム、スピロノ ラクトン、チモロールマレイン酸塩、トリクロロメチアジド、トリメトファン・ カムシレート、ベンズチアジド、キネサゾン、チクリナファン、トリアムテレン 、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミ ド、メレトキシリン・プロ力イン、エタクリン酸ナトリウム、カプトフリル、デ ラプリル塩酸塩、エナラプリル、エナラプリルト、フォシノブリルナトリウム、 リジノブリル、ベントプリル、キナプリル塩酸塩、ラマブリル、テブロチド、ゾ フェノプリルカルシウム、ジフルニザル、ジルチアゼム、フエロジビン、ニカル ジピン、ニフェジピン、ニルジビン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ ンなど、並びに、それらの混合物及び組合せ物である。
一般的に、これらの組合わせ物に対する個人の１日の用量は、最小限に推奨され た臨床的用量の約５分の１からそれらが単独で与えられるときの実在物に対して 最大限に推奨されたレベルまでの範囲にわたることができる。
これらの組合わせ物を説明するために、臨床的に１日に２，５−２５０ｍｇの範 囲において効果的ヤある。本発明のアンジオテンシン■拮抗薬の１つを、１日に ０．５　２５０　ｍｇの範囲のレベルで、以下の化合物と、その示された１日の 用量の範囲で効果的に結合させることができる。ヒドロクロロチアジド（１５− ２００ｍｇ）、クロロチアジド（１２５−２００００ｇ）、エタクリン酸（１５ ２００ｍｇ）、アミロリド（５２００ｍｇ）　、フロセミド（５−８０＋Ｉ１ｇ ）　、プロプラノロール（２０−４８０ｍｇ）　、チモロールマレイン酸塩（５ −８０ｍｇ）　、メチルドーパ（８５−２０００１！ｇ）　、フエロジビン（５ −６０ｍｇ）、ニフェジピン（５−６０ａ＋ｇ）　、及びニトレンジピン（５− ６０Ｉ１ｇ）　ｏさらに、ヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ）＋ミロリ ド（５２０ｍｇ）千木発明のアンジオテンシン■拮抗薬（３−２００ｍｇ）　、 あるいは、ヒドロクロロチアジド（１５２００ＴＡｇ）　＋チモロールマレイン 酸塩（５−ＢＯｍｇ）千木発明のアンジオテンシン■拮抗薬（（１，５−２５（ ｌ　ｍｇ）　、あるいは、ヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ）−ニフェ ジピン（５−６０ｍｇ）千木発明のアンジオテンシン■拮抗薬（０，５−２５０ ｍｇ）という３つの薬剤配合は、高血圧の患者の血圧を調節するのに効果的な組 合わせである。
当然、これらの用量の範囲は、毎日の用量を分割することを許可する必要がある 場合は成分単位で調節でき、そして上記のように、用量は病気の性質や重症度、 患者の体重、特別な食事療法や他の要因により異なる。
代表的には、これらの組合わせは下記の調剤の組み合わせで処方できる。
約１〜１００　ａｇの化合物または式Ｉの化合物の混合物または生理学上許容で きる塩は、生理学上受は入れられるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、 安定剤、香料などと混合して、許容される医薬処方に要求される単位投与形態に 処方される。
このような組成物又は製剤中の活性物質の量は、示された範囲の適当な投薬量が 得られるような量である。
錠剤、カプセル剤等の中に配合し得る補助剤の具体例には次のようなものがある ：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；微結晶セルロ ースのような賦形剤；コーンスターチ、プレゼラチン化でんぷん、アルギン酸の ような崩解剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；スクロース、ラクト ース、サッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油、さくらんぼ油のよう な香味剤。投与単位形態がカプセル剤であるときには、上記のタイプの物質に加 えて脂肪油のような液体担体を含んでもよい。さまざま他の物質は、例えばコー ティング剤として存在してもよいし、または、投薬のｉ位ので被覆できる。シロ ップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物甘味剤としてのスクロース、保存剤と してのメチルおよびプロピルパラベン、さくらんぼもしくはオレンジフレーバー のような香味剤や染料を含有してもよい。
注射液用の無菌組成物は、慣用的な医薬実施に従って、例えば注射液用の水、ゴ マ油、ココナツツ油、ビーカッッ油、綿実油などの天然植物油、オレイン酸エチ ルのような合成脂肪ベヒクルのようなベヒクル中に活性物質を溶解又は懸濁して 処方することができる。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤なども必要に応じて配合で きる。
本発明の化合物はまた、眼圧の上昇を治療するのに有用であり、錠剤、カプセル 剤、注射剤、並びに、溶液の形態の局所使用の眼薬処方物、塗薬、挿入薬、ゲル などのような典型的な医薬処方物を、前記治療を必要とする患者に投与すること もできる。眼圧を治療するために調製された医薬組成物は、一般に、約０．１〜 １５重量％、好ましくは、０．５〜２重量％の本発明の化合物を含んでいる。
このようにこの発明の化合物は高血圧を治療するのに有用である。またそれらは 急性及び慢性うっ血性心不全の処置にもＥ勿、　値力・あり、続発性高アルドス テロン症、原発性及び続発性締高コ　血圧、糖尿病性ネフロパシーのような腎不 全、糸球体腎炎、強う　皮症、腎血管性高血圧、左心室機能障害、糖尿病性網膜 症の治療にも伍値があり、そして片頭痛やレイニー病などのような血管性の病気 の処置にもぼ値がある。これらとこれらと似た疾患に対するこの発明の化合物の 適用は、当業者には、明らがであろう。
この発明の化合物の有用な中枢神経系（ＣＮＳ）活性は後述の検定法により実証 または例証される。
認識機能の検定法 認＝ａ！能を高めるこれらの化合物の効能は、ラットの受動的回避検定法におい て実証することができる。この検定法では、フィゾチグミンとツートロピック剤 （ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ　ａｇｅｎｔｓ）のようなコリン作用剤が活性であること が知られている。この検定法では、ラットは、暗い領域に入るという本来の傾向 を抑えるように訓練される。用いた試験用の器具は２つの小部屋で、１つは明る く照明され、もう１つは暗くなっている。ラットは照明された小部屋に入れられ 、そして暗い小部屋に入るためにがかる経過時間を記録する。暗い部屋に入る際 、ラットは足に短い゛電気ショックを受ける。試験四部間は学習を混乱させる作 用のあるムスカリン拮抗剤スコポルアミン０．２　ｍｇ／　ｋｇで前処理するか 、または、スコポルアミン及び、スコポルアミンと反対の効果を持つ可能性を試 験される化合物で処理する。２４時間後、ラットは再び照明された部屋にもどさ れる。照明された部屋へもどったとき、この訓練を受けており、かつコントロー ルベヒクルのみで処理された正常な幼若ラットは、再び暗い部屋に入るのに、同 じ器具に入れられたが電気ショックを受Ｉすなかった試験動物より長い時間を要 した。
試練の前にスコポルアミンで処理したラットは２４時間後に試験してもこの「ち ゅうちょ」を示さない。効力のある試験化合物は、スコポルアミンが起こす学習 の混乱の作用に打ち勝つことができる。典型的に、本発明の化合物は、約０．１ 　ｍｇ／ｋｇから約１００　ｔａｇ／　ｋｇの用量の範囲で、この受動的回避検 定法において効力を示すはずである。
不安緩解検定法（ＡＮＸＩＯＬＹＴＩＣＡＳＳＡＹ）本発明の化合物の不安緩解 活性は、条件化感情反応（ＣＥＲ）検定法によって実証することができる。ディ アゼバムは、臨床的に有用な不安緩解剤であり、この検定に対し活性である。
ＣＥＲプロトコールにおいて、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙラット（２５ ゜、〜３５０ｇ）を標４操作室の中で週ごとの訓練期間（１過当たり５日）にわ たり、食物を補給するために可変間隔（Ｖｌ）８０秒のスケジュールでレバーを 押すように訓練した。すべての動物は、その後、１日２０分間の条件化の期間を 受ける。個々の期間は５分間の明るい時間帯（Ｌ）と２分間の暗い時間帯（Ｄ） に分けられ、これらがかわるがわる、すなわち、ＬＩＤＩＬ２Ｄ２Ｌ３と連続す るように決められている。ＬあるいはＤのどちらの時間帯でも、レバーを押せば Ｖ１８０秒のスケジュールで食物のペレットが届けられる。ただし、暗い時間帯 （Ｄ）では、レバーを押すと、足に軽い電気ショック（０，８１＋＋Ａ、０．５ ｓｅｃ）が、独立したＶＩ２０秒のショック付加スケジュールで加えられる。
暗い時間帯でレバーを押すことが抑制されるならば、これは条件化感情反応（Ｃ ＥＲ）の形成を表す。
この転倒における薬物試験は消去条件下で行なわれた。消去の期間中、動物は暗 やみの中で食物に反応してももはや電気ショックによる制裁を受けないことを学 習する。それゆえに、暗い時間帯での応答速度は徐々に上昇し、また、抗不安剤 で処置した動物はベヒクルだけを与えｔＥ動物よりも応答速度が速（なこの発明 の化合物は、この試験の手順においては、約０．１　ｔａｇ／　ｋｇから約１０ ０　ｍｇ／ｋｇの範囲で効力があるはずである。
うつ病検定法 本発明の化合物の抗うつ薬の活性はマウスを使った尾の吊下げテストによって実 証できる。この分析に陽性コントロールとして使用する臨床的に有ｆな抗うつ薬 はデシプラミンである。
この方法は、尾で吊下げられたマウスが興奮期間と不動期間とを交互に示し、抗 うつ薬がこの２つの形態の行動間の均衡を興奮の方に有利に変化させることを観 察することに基づく。５分間のテスト期間中の不動の期間を、マイクロコンピュ ータ−に結びつけたキーバッドを用いて記録し、このコンピューターは、実験者 に、それぞれの動物に個体番号を結び付け、不動の期間の潜伏期、持続期、頻度 を測定することを可能にする。本発明の化合物は、この試験手順において約Ｏ１ 〜約１００　ｏｇ／ｋｇで効力を示す。
精神***病の検定法 本発明の化合物の抗ドーパミン作働性活性は、アポモルフイン誘発の月並なモデ ルで実証できる。この検定の陽性対照として使われた臨床的に役立つ抗精神病薬 は、ハロペリドール（ｈｅ　ｌ　ｏｐｅｒ　ｉｄｏ　ｌ　）である。この検定方 法は、ラントのドーパミン作動系の刺激による型どおりの運動挙動を観察するこ とによるものである。アポモルフイン誘発の常開症（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）を 阻止する古典的神経弛緩薬と精神***病の徴候を予防する古典的神経弛緩薬との 間には強い相関がある。アポモルフインによって誘発された型どおりの挙動は、 テスト化合物で前処理したものと前処理しなかったものを用いてマイクロコンピ ュータ−を接続したキーバッドによって記録した。本発明の化合物は、この検定 では、約０１〜約１００　ｍｇ／ｋｇの範囲で効力を示した。
上記の臨床的症状での治療では、本発明の化合物は、錠剤、経口投薬用のカプセ ル剤又はエリキシル剤、直腸投薬用の座薬、非経口又は筋肉内設薬用の無菌溶液 又は懸濁溶液等の組成物中に有効に利用できる。本発明の化合物は、前記治療を 必要とする患者（動物、人間）に最適の医薬効果を出すような用量で投薬できる 。薬の使用量は、患者の病気の性質や病気の重さ、患者の体重、患者が実施する 食事療法、併用薬物治療、当業者が認める他の因子に応じて、患者間で変化する けれども、一般に単回又は多重回投与できる患者当りの一日の投薬量は約５〜６ ０ＯＯ１Ｑｇである。好ましい投薬量の範囲は患者当り１日当り約ｌＯ〜４００ ０ｍｇであり、さらに好ましいのは患者当り１日約２０〜２０００ｆｆｇである 。
認忠機能を最大限に増大させるために、本発明の化合物は、他の認識増大藁と結 合させても良い。その化合物は、ヘブチルフィソスティグミン（ｈｅｐｔｙｌｐ ｈｙｓｏｓｔｉｇｇ＋ｏｎｅ）、テトラノ１イドロアクリジン（ｔｅｔｒａｈｙ ｄｒｏａｃｒｙｄｊｎｅ＞　（Ｔ　ＨＡ　；タフリン）のようなアセチルコリン エステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムスカリン作用薬、カクチルラ ミブリル、カプトプリル、セラナブリル、エナラプリル、リシノブリル、フォシ ノブリルル及びゾフェノプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニモ ジピンのような中枢に働くカルシウムチャンネル遮断剤、及び、ビラセタムのよ うなツートロピック剤を含んでいる。
最適な不安緩解活性を達成するために、本発明の化合物は、他の不安緩解剤であ る、例えば、アルブラシラム、ローラゼパム、デアゼパム、ブンビロンのような ものと結合させても良い。
最適の抗うつ薬活性をつるために、本発明の化合物と他の抗うつｖｉｇ薬との組 合わせが使用される。その化合物は、ノートリプティリン、アミトリブティリシ 、トラゾドンのような三環式抗うっ薬と、トラニルンブロミンのようなモノアミ ン酸化酵素阻害剤も含む。
抗精神病薬の最大活性を得るために、本発明の化合物は、プロメタシン、フルフ ェナジン、ハロペリドールのような他の抗精神病薬と結合させても良い。
次の例は式１の化合物の調製とそれらを医薬組成物とした例を示したものであり 、特許請求の範囲に記載した本発明を制限するものではない。
３．０　ｇ（２０ｇｍｏｌ）の２−アミノ−５−メチル安息香酸を２ｈＬの巻装 ＤＭＦに溶かした溶液に０℃において２００　ｍｇのＤＭＡＰを加え、続いて８ ．０７ｇ　ＣＢＯｍｔａｏＩ）：のトリエチルアミンと５．０２ｇ（４０ｍｓｏ ｌ）の塩化バレリルを加えた。結果として生じた混合物を０℃で３０分間撹拌し た。混合物を１１０℃に加熱し、ＴＬＣによりキノキサゾロン中間体（Ｒｆ−Ｏ Ｊ　、４０％酢酸エチル／ヘキサン）の形成を監視した。中間体が完全に形成し た後にｌＯｇ（ｌｏｏｗｗｏｌ）の炭酸アンモニウムを慎重に加えた。キノキサ ゾロンの消費と極性（Ｒｒ−０，４，４０％酢酸エチル／へ牛サン）キノキサゾ ロン−４（ＩＫ）−オンの形成を確実にするために加熱を続けた。反応混合物を 真空中で濃縮し、残留物を５０ｍＬのエーテルと５０ｗＬの水に溶かした。混合 物をろ過し、２０＋ｎＬのエーテルで残留物を洗滌した後にろ液を捨てた。残留 物をメタノールから再結晶して１．０７ｇ　（２５％）の標題の化合物を白色結 晶として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＮ７３　、ｐｐＩＩ）　：δ０．９４（ ｔ、３Ｈ。
Ｊ−６，７８Ｚ）　、１．５０　（１，２）１）　、　１．８３（１，２８）　 、２．４９　（ｓ、３Ｈ）　、２．７８（ｔ、２Ｈ）。
７．６０（ｇ、２Ｈ）　、８．０５（ｉ、ＬＨ）。
Ａｎａｌ　（Ｃ１３Ｈ，６Ｎ２０）　、　Ｃ，Ｈ，Ｎ水素化カリウム（２１２ｍ ｇ、　Ｌ、Ｏ当量）をＤＭＦ　（：３ａ＋ｌ）　ニ溶かした懸濁液にｐ−クレゾ ール（２００ｍｇ、　１．８５ｍｌ１ｏｌ）のＤＭＦ　（２ｍＬ）溶液を加え、 続いて１８−りづラン−６（５０ｍｇ、０．２当ｊｌ）を加えた。次の発生かお さまるまで４５分間撹拌した後、２−ブロモフェニル酢酸メチル（４２４ｍｇ、 　１．０当量）のＤＭＦ（ＩｇＬ）溶液を加えた。その結果紫色の溶液が得られ 、それはゆっくりと黄色に退色した。反応混合物を２．５時間撹拌し、真空中で 濃縮した。残留物をフラッシュシリカ力ラム（１３０Ｘ３０ｍｍ）を用いて５％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶出液にしてクロマトグラフィーで分離し、２ｇｉ　ｏ ＋ｇ　（６２％）の標題の化合物（Ｒ，−０，３８，５％酢酸エチル／ヘキサン ）を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣΩ３．　ｐｐｍ）　：δ２．３（ｓ、３８ ）。
３．７５（ｓ、３Ｈ）、　５．６（ｓ、１Ｍ）、６．８−６．９（ｄ、２Ｈ）、 ７．０−７．１（ｄ、２）１）、　７．３−７．４５（ｉ、３Ｈ）、７．５−７ ．ｆｉ（ｄ、２Ｈ）。
ＰＡＢ−ＭＳ　：　＊／ｅ　４７１　（Ｍａｌン　。
段階Ｂの生成物（５０ｍｇ、　０．２０５＋ｕｏｌ）、Ｎ　Ｂ　Ｓ　（３３ａ＋ ｇ、　０．ｇ当ｊｌ）　、そしてＡＩＢＮ（５ｍｇ、触媒量）の四塩化炭素（２ ｍＬ）溶液を加熱して２時間還流し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシ リカカラム（２０Ｘ１４０　ｍ）を用いて５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に してりＯマドグラフィーで分離し、３２ｍｇ（４ｇ９６）の生成物（Ｒｆ−０， １７，５％酢酸エチル／ヘキサン〕を得た。
’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ　ＣＤ　３．ｐｐｌｌ）　：δ３．７５（ ｓ、３）１）。
４．５（ｓ、２Ｈ）、５．［１５（ｓ、ＩＦｉ）、　６．９−７．０＜６．２Ｈ ＞、７．３−７．３５Ｃ６，２Ｈ）、７．３５−７．５（ｍ、３）１）、７．５ −７．６（ｄ、２ｔｌ）。
水素化ナトリウム（３ｍｇ、１．０５当量）のＤＭＦ懸濁液に２０のｇの段階Ａ の生成物（０，０９２５ｉｉｏ１）を０℃で加え、反応混合物を濁りがおさまる まで１５分間撹拌した。次に、段階Ｃの生成物（３１ｍｇ、１．０当量）のＤＭ Ｆ　（０，２ａ＋Ｌ）溶液を加え、反応混合物を１８時間撹拌し、真空中で濃縮 した。残留物をフラツンユシリカゲル力ラム（１２０Ｘ　２０ｇｍ）を眉いて１ ５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液にしてクロマトグラフィーで分離し、２３ｍ ｇ　（５３％）の標題の化合物（Ｒｆ−０，１５，１５％酢酸エチル／ヘキサン ）を得た。　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣΩ３．　ｐｐｍ）　：δ　０．９ −１・０（ｔ　、　３Ｈ）　、　１．３−１．５（ｍ　、２）１）　、１．６５ −１．８（ｍ　、　２Ｈ）　、　２．５（ｓ、　３Ｍ）　、　２．７|２．８　 （ｔ　。
２）１）　、３．７５（ｓ、３Ｈ）　、５．３　（ｓ、２Ｈ）　、　５．８　（ ｓ　、　ＬＨ）　、６Ｊ５−６．９５（ｄ、２Ｈ）　、　７D０５− ７．１５（ｄ、２！Ｉ）、７．３５−７．４５（Ｉｌｌ、３Ｈ）、７．５−７． ６（編、４Ｈ）、８．１（ｓ、ｌＨ）。
ＰＡＢ−ＭＳ　ＩＩｌ／ｅ　４７１　（Ｍａｌ）　。
段階りの生成物（２２ｍｇ、　０．０４７ｒＡｍｏｌ）のメタノール（５ｉＬ） 溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２ＩＩＬ）を加えた。反応混合物を０．５ 時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水に溶かし、ＩＮ塩酸でｐＨ−２に酸 性化した。次に、水層をクロロホルムを用いて分配し、３回抽出した。−緒にし た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してろ液を真空中で濃縮し、１５＋ ＋＋ｇ　（８５％）の標題の化合物（Ｒｒ−０，４０、ヘキサン／酢酸エチル／ 酢酸（７５：　２３．５　：　１．５））を得た。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＮ　３　、ｐｐｌ）　：δＣ１，ｇ−０， ９（ｔ。
３Ｍ）、１．２−１．４（ｓ、２Ｈ）、１．５５−１．７（■、２Ｈ）、２．４ ５（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．７５（ｔ。
２８）、５．２−５．４（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．９−７ ．０（ｄ、２Ｈ）、７．０５−７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ 、３）１）、７．５−７．−６５（１，４）１）、８．１（ｓ、ＩＨ）　。
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ａ／ｅ　４５７　（Ｍａｌ）　。
２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−６− アリルコーフエニル］メチルー６−メチルキ水素化ナトリウム（１３０＋ｇ　； 　４．３３ｓｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｓＬ）懸濁液に窒素下０℃において４−ヒド ロキシメチルフェノール（５１２ｍｇ、　４．１２＋ｇｍＯＩンのＤＭＦ　（５ ｓＬ）溶液を加えた。室温で５時間撹拌した後、臭化アリル（３７５ｒＡＬ、　 ４．３３＋ｕｏｌ）のＤ　Ｍ　Ｆ　（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合 物を０℃において２０分間撹拌し、水で反応を抑制して真空中で濃縮した。残留 物を水と酢酸エチル層に分配した。−緒にした有機層を４％塩酸、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して 真空中で濃縮し、６５０　ｍｇ　（９７％〕の標題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｆ）　３　、ｐｐｍ）　：δ７．２７（ ｄｄ、２Ｈ）。
８．９０（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄ、２Ｈ）、６．１２−５．９８：（ａ＋、ＩＩ Ｉ）、５．４１（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄｄ、１ｌＩ）。
５．２９（ｄｄ、　ＬＨ）　、４．５８（Ｓ　、　２Ｈ）　、４．５２（ｄｄ　 、　２）１）　、　１．９３　（ｂｒ　ｓ、　１Ｂ）。
段階Ｂ　：　４−７Ｃｒｔ−プチルジメヂルンリルオキシメチルフェニルー（２ −プロペン−１−イル）エーテルの調製段階Ａの生成物（６５０ａ＋ｇ、　３． ９６ｉｓｏｌ）のジクロロメタン（２０＋＋Ｌ）溶液に、０℃に冷却して窒素下 でトリエチルアミン（６Ｉ２吐、４．３９ｉａ＋ｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリル塩化物（６３１ｍｇ　；　４．１９ｉｃｏｌ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希 釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。
ろ液を真空中で濃縮し、１．７の標題の化合物を得た。この化合物をそのまま次 の反応に使った（Ｒｆ−０，４５，５％酢酸エチル／ヘキサン）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＤ　ａ　、ｐｐｓ）　：δ７．２４（ｄ 、２８）。
８Ｊ９（ｄ、２Ｈ）、８．１５−Ｅｉ、００（ｍ、ｌＨ）、５．４２（ａｐｐａ ｒｅｎｔ　ｄ、ｌＨ）、５．３０（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄ、ＩＨ）、４．６８（ ｓ、２Ｈ）、４．５３（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄｄ、２Ｈ）、０．９５（ｓ。
９Ｈ）、ｌ］、１２（Ｓ、５）ｌ）。
段階Ｂの生成物（０，５１［，１，８’ｌｉｍｏｌ）を窒素雰囲気下で５時間で ２００℃に加熱した。反応の粗混合物を溶出液に溶がし、シリカ（ＭＰＬＣ１５ ／９５酢酸エヂル／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーで分離して１７８　 ｍｇ　（３５％）の標題の化合物を得た（Ｒｆ−０，１１，５％酢酸エチル／ヘ キサン）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＤ　３　、ｌ）Ｇ’０）　’δ７．ｌＯ （ｕｎｓｙｒＡｍｅｔｒｉｃａｌ　ｄ、２Ｈ）、　６．７１１（ｄ、２Ｈ）、　 ６．０９−５．９４（ｍ、２Ｈ）　、５．２１−５、１１　Ｃｔｂ、２Ｈ）　、 ５．００　（ｓ　、　ＬＨ）　、４．Ｇ１　（ｓ、２Ｈ）　、　３．４０　（ｄ 　、　２Ｈ）　、０．９５　iｓ、９Ｈ）　。
０．１１（ｓ、６Ｈ）。
ＰＡＲＭＳ　：　ａｌｅ−２７７（Ｍａｌ）。
段階Ｄ　：　２−　（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２− アリルフェノキシ）−２−フェニル酢酸メチルの調製 水素化カリウム（１，３当量）のＤＭＦ　（１ｓＬ）懸濁液に段階Ｃの生成物（ １５７ｍｇ、　０．５６６ｍ１ｏｌ）のＤＭＦ（１ｓＬ）溶液を加え、続いて１ ８−クラウン−６（３０ｍｇ　；　Ｑ、２当量）を加えた。反応混合物を室温で ５分間撹拌した。２−ブロモフェニル酢酸メチル（１６ｂ＋ｇ、　０．７３５ｓ ｉｏｌ）のＤＭＦ（１ｓＬ）溶液を加え、続いて触媒量のヨウ化力すウムヲ加え た。反応混合物を０．５ｓ間で８０℃に加熱し、それから室温で１６時間撹拌し た。真空中で濃縮した後、残留物を水と酢酸エチル層とに分配した。−緒にした 有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して真空中で２ ａ縮した後、残留物をシリカ（ＭＰＬＣ１酢酸エチル／ヘキサン（５／９５）） を用いてクロマトグラフィーで分離し、１５８　ｍｇ　（８６％）の標題の化合 物を得た（Ｒｒ−０，２２，５％酢酸エチル／ヘキサン）。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣＦ　３．　ｐｐ７Ｂ＞　：６７．６４− ７．５７＜ｄｄ　、２Ｎ）　、　７．４１ｉ−７，３５（ｍ、　３）１）　、　 ７．１７−７．０８（ｍ、　２１（）　、　６．７２　（ｄ、　ＩＨj　、８． １２− ５．９８　（ｍ、　１）ｌ）　、　５．８５（ｓ、　ＬＨ）　、　５．１１−５ ．０４（ｉ、　２）１）　、４．６６　（ｓ　、２Ｈ）　、@３．７２（ｓ。
３Ｈ）、３．５３（ｄ、２１（）、０．９５（ｓ、９Ｈン、（１，Ｉｆ）（ｓ、 ８Ｈ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ　ｗｉｔｈ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　。
艮ｌｉｌ＆Ｅ：２−（４−ブロモメチル−２−アリルフェノキシ）−２−フェニ ル酢酸メチルの調製 段階りの生成物（１５６ａ＋ｇ、　０．３［１６ｉｓｏｌ）のアセトニトリル（ ２ｍＬ）溶液を冷やした（０℃）溶液に四臭化炭素（１８２■、０．５５−ｍｏ ｌ）とトリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ、　０．５５１ｏｆ）とを加えた。
３０分間Ｏ℃にした後、反応混合物を室温に温まるまで放置し、アセトン（４０ 謹り、　０．５５ｗ５ｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、反応混合物をろ過し 、ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ ィーカラムを用いて５％酢酸エチ合物を得た（Ｒ「−Ｑ、＋３．５％酢酸エチル ／ヘキサン）。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣρ３．　ｐｐＩｌｌ）　：δ７．６７−７． ５７（ｄｄ、２Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ、３Ｈ）　、７．２７−７．１３ （騙、２＋１）、６．７２（ｄ、ｌ１１）、６．１６−５．９８（ｉ、１１１） 　、５．６１！（ｓ、１）１）　、５．２０−５．０８（＋ｎ、２Ｈ）　、４． ４９（ｓ’、　２）１）　、３．７R　（ｓ。
３Ｈ）＝３．５４（ｄ、２）１）。
ＦＡＢ　）４Ｓ　：　ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ　ｗｉｔｈ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　 。
ルー６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製水素化ナトリウム（０，５ １４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　（２ａＬ）懸濁液に９２１ｇ（０，４２詣００１）の ２−ブチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（例１の段階Ａ）を加え 、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。段階Ｅの生成物（１７７＋ａｇ、　０ ．４７１＋ｎｏｌ）のＤ　Ｍ　Ｆ　（１，５ａ＋Ｌ）溶液を加え、反応混合物を 室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して水と酢酸エチル層とに 分配した。−緒にした有ｍ層を水、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、ろ過して真空中で濃縮した。−残留物をシリカ（ＭＰＬＣ、ヘキサン／酢 酸エチル（４／１））を用いてクロマトグラフィーで分離して９６ｗｇ　（４４ ％）の標朧の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３［１１）ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｌ　ａ　−ｐｐｔｘ）　、δ８． ０８（ｓ、１）１）−７，６−７，４９（ｂｒ　ｓ、４Ｈ）、７．４２−７．２ ８（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．０１（ｂｒ　ｓ、１）１）。
６．９３−６４３（ｂｒ　ｄｄ、１１（）、６．８８　（ｄ、１８ン、［ｉ、［ １８−５，９２（ｅｘ、１）ｌ）、５．８０　（ｓ。
ＩＨ）、５．３［ｉ−５，２２（ｂｒ　ｓ、２）１）、５．１２−４．９８（Ｉ ｌ、２）１）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄ、２Ｈ）　、３．４１１ｉ 　（ｄ、２Ｈ）　、　２．７２（ｔ、　２）１）　、２．４Ｂｓ、　３Ｈ）　、 　１．８（１−１，６５（ａ戟A　２）１）　。
１．４０（（１，２Ｈ）、０．９０（ｔ、３）１）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｌｌ１ｌｅ　５１１　（ＭＡｌ）。
区陀旦：２−ブチル−３−［４−（（−１−カルボキシ−１−フェニル）メトキ シ）−３−アリルフェニルコメチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン の調製階段Ｆの生成物（２０＋ａｇ、　０．０３９＋ｎｏｌ）のメタノール（２ ａＬ）溶液ニ４／ｉ！ノ水と２．ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液（２２ａＬ、　０ ．０４３Ｈｏｔ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を真空中で 濃縮し、水／ＴＨＦに溶解し、塩酸（０，１５■Ｌ、　ｌ。ＯＮ）で室温におい て３０分間処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｌ　Ｈ −２０カラムを用いてメタノールを溶出液にしてクロマトグラフィーで分離し、 １−ｇ■の粗生成物を得た。粗生成物をメタノールから再結晶して２ｆｆｉｌｉ ’（１０％）の標題の化合物を得た。
１ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ１ｌｚ、　ＣＤ　３０Ｄ、ｐｐａ＋）：δ８．０５（ ｓ、ＬＨ）。
７．７０（ｄ、ＬＨ）　、７．６３−７．４８（ｍ、３Ｈ）−７，４４−７，２ ８（ＩＩ＋、３Ｈ）　、７．Ｄ８　（ｓ、　ＩＩ（）　。
６．９９−６．９２（田、ｌＨ）　、８．　ｌ！３（ｄ、　１）Ｉ）　、　６． ０７−５．９２（ｍ、　３Ｈ）　、　５．７３　（ｓ　、Ｌg）　。
５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．０８−５．８８（ｉ、２Ｈ）、３．４ｆｉ（ｂｒ　 ｓ、２Ｈ）、２．ｇＯ（ｔ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３）１）　、１．６１１１ −１．５７（ｍ、２）１）　、　１．４３−１．２８（ｍ、　２Ｈ）　、０．８ ８（ｔ　、３Ｈ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　ａｌｌｅ　４９７　（Ｍ＋１＞　。
例２、段階Ｆの生成物（２０ｓ＋ｇ、０．０３９ｉｌＩｏｌ）のジクロロエタン （２１ＩＬ）溶液にウィルキンソン（１／ｉ　Ｉｋｊｎｓｏｎ）Ｉｊ４！媒（７ ，８ｍｇ）を加えた。反応混合物は４ｏｐｓｉ　、室温で４，５時間水素化した 。真空中で濃縮した後、残留物をシリカ（ＭＰＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル（４ ／１））を用いてクロマトグラフィーで分離し、ｉ５ａ＋ｇ’ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、　ＣＤＣＲ３，ｐｐｍ）：　６　ｇ、ＬＯ（ｓ、ｌＨ）。
７．８３−７．５４＜ｔａ、４Ｈ）、７．４６−７．３８（ｔｎ、３Ｈ）、７． ０２＜ａｐｐａｒｅｎｔ　ｓ、ｌＨ）、８．８９（ｄｄ、　１）１）　、　８． ６３（ｄ、　ＩＨ）　、　５．６２（ｓ、　ＩＨ）　、　５．３２（ｂｒ　ｓ、 ２Ｈ）　、　３．７１（ｓ、@３）１）　。
２．７９−２．６３（ａｌ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．ε［１−１６ ０（ｉ、２）ｔ）、１．４ｇ−１，３４（ｉ。
２Ｈ）、１．０２−０．８７（ｍ、８Ｈ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５１３　（ト１）。
ｆＭＪ３、段階Ａの生成物（ｌ１ｍｇ、　０．２２＋＊＋１ｏｌ）のメタノール （２ａＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１，５当量、２．ＯＮ）と数滴の水 を加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、水／ＴＨ Ｆに溶解し、塩酸（５当量）で室温において３０分間処理し、真空中で濃縮し、 そして５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｌ　Ｈ−２０カラムを用いてメタノールを溶出液とし てクロマトグラフィーで分離してｆｌｍｇ　（９９％）の標題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ７，ＣＤ３：ＯＤ、　１）Ｉ）ＩＩ）：δｇ、１９（ｓ 、ＩＮ）。
７．８８　（ｄ、　ＬＨ）　、７．６８　（ｄ、ＩＨ）　、　７．５８（ｄｄ　 、２Ｈ）　、　７．４８−７．３３　（＋ｇ、　３Ｈ）　、@７．１８ （ｓ、　ＬＨ）　、　７．０８　（ｄ、　ＩＩ（）　、　８．８４　（ｄ、　Ｌ Ｈ）　、’５．７０（ｓ、　Ｉ）Ｉ）　、５．４８　（５，QＨ）　、　３．１ ５ −３，０３（＋１．２）１）　、２．８９（【、２Ｈ）　、２．５３　（ｓ　、 ３Ｈ）　、１．７２−１．５（ｉ、４Ｈ）　、　１．４９−１．３４（ａ、２＋ １）、０．９８−０．８４（暦、６Ｈ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｔａｌｅ　４９９　（Ｍａｌ）　。
０．２８２　ｇ　（７，０４ａａｏｌ）の６０％油性水素化ナトリウムのＤ　Ｎ ｉ　Ｆ懸濁液に１．００ｇ　（７，０４ａｍｏｌ）の２−りｏｏ−４−メチルフ ェノールを加え、混合物を室温で窒素雰囲気下で撹拌した。１０分後、１．９４ ｋｇ　（Ｉｌ、４５ｍ１ｏｆ）の２−ブロモフェニル酢酸メチを１（ｌ酊りのＤ ＭＦに溶かした溶液を加え、反応混合物をさらに１，５時間撹拌した。反応混合 物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸 発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて４ ％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として精製し、１．７０ｇ　（８３％）の標題 の化合物を得た。
’ＨＮ　ＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｆ）　ａ　、ｐｐｔａ）’６２．２０ （ｓ、３Ｈ）−３，７０（５，３）１）　、　５．８０（ｓ、　１）ｌ）　、　 ８．７Ｏ−１１ｉ　、　８０　（ｄ、　Ｊ）Ｉ）　、　８．８５−８．９５@（ ｃｌ、１）１）　。
７．２０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．２０−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７ ．８５（ｍ、２Ｈ）　。
ＥＩ　ＭＳ　：　ａｌｅ　２９ｆ）　（Ｍ”　）。
１．７０ｇ　（５，８６ａａｏｌ）の段階への生成物を２０ａＬの四塩化炭素に 溶かした溶液にり、０４ｇ　（５Ｊ６Ｉ！１ｆｆｌｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸 イミドと５０ｗｇ　（触媒量）のＡＩＢＮとを加えた。反応混合物を撹拌し加熱 して７時間還流し、それからさらに０．２０ｇのＮＢＳを加えた。反応混合物を ４８時間還流し、冷却して真空中で濃縮した。
残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて１０％酢酸エ チル／ヘキサンを溶出液にして精製し、０．７３０ｇ（３４％）の標題の化合物 を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣΩ３，９９国）：６３．７０（ｓ、３Ｈ） 。
４．４０　（ｓ　、　２Ｈ）　、５．６５（ｓ、ＩＨ）　、６．７５−６．８５ （ｄ　、　１８）　、　７．　ｔｏ−７，２０（ｄ　、ＬＨj　＝ ７．３０−７．４５（厘、４Ｈ）、７．５５−７．６５（ｓ、２４（）　。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　３１３９　（Ｍａｌ）　。
段階Ｃ：２−ブチル−３−［４二（（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メト キン）−３−クロロフェニルコメチル−６−メチルキ大ゾリン−４（３Ｈ）−オ ンの調製６２ｍｇ　（０，２１１７ｉｍｏｌ）の例１の段階への生成物をｌ　、 ＱａｒＬの無水ＤＭＦに溶かした半懸濁液に１２■（１，（１５当量）の６０％ 油性水素化ナトリウムを加えて窒素雰囲気下で撹拌した。室温で１０分間撹拌し た後、０．１２７　ｇ（１，２当ｊｉｉ）の段階Ｂの生成物を１．ＯｍＬのＤＭ Ｆに溶かした溶液をアニオンの溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水と酢 酸エチル層とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し て真空中で蒸発させた。
残留物の油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムを用イて３０％酢 酸エチル／ヘキサンを溶出液として精製し、７６ｍｇ（５２％）の標題の化合物 を得た。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＤ　３　、ｐｐｍ）　：δ０Ｊ７−０． ９４（ｔ。
３Ｈ）、ＩＪ２−１．４５（馬、２Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ、２）１）、 ２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．７２（ｔ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ ）、５ＪＯ（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、ＬＨ）、ｌｌｉ、７７（ｄ、１ Ｈ）−６，９４（ｄｄ、ＬＨ）、７．１８（ｓ　、ＩＨ）、７．３３−７．４２ （ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．８１　（ａ　、４Ｈ）。
８．０６（ｓ、　１８）。
ＰＡＢ　１４ｓ：　ａｌｅ　５０５．５０７　（Ｍａｌ、　３：ｌ　ｒａｔｉｏ ）。
段階Ｄ＝２−ブチル−３−［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ ）−３−クロロフェニルコメチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの 調製７２ｍｇの段階Ｃの生成物を２ｍＬのメタノールに溶かした溶液に０．２５ ｓＬ、の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合物を室温で３日間撹拌し た。反応混合物を１Ｎ塩酸を用いてＩ））１７に調整し、真空中で濃縮し、そし て残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに通してり００ホル ム／メタノール／アンモニア水（８０：１５：１）で溶出した。Ｍ製した部分を 蒸発させて真空中で乾燥し、５０ｍｇ　（７１％）の標題の化合物を得た。
ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ａ　ＯＤ　、ｐｐａ＋）　：δ（１， ９２−０，９８（ｔ、　３Ｈ）　、　１．３７−１．４８（Ｉｌｌ、　２Ｈ）　 、　１．６６−１．７７（ｉ、　２Ｈ）　、　２．５４（ｓ、　３Ｈ）　、@２ ．７８− ２．８４（ｔ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．８１１（ｓ、ＩＨ）、７． ０１−７．１ＣＩ（ｍ、２Ｈ）、　７．３１−７．４４（ｍ、４Ｈ）　、７．５ ８−７．７２（ｓ、４）１）　、８．０７（ｓ、ＩＨ）。
ＰＡＢ　ＭＳ：　ａｌｅ　４９１．４９３　（Ｍａｌ、　３：１　ｒａｔｉｏ） 。
３−クロロ−５−メトキシフェニルコメチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｉｓｏ− ブチルオキシカルボニル）アミノ−２−プロビ」阻Ａ、２−プロピル−６−二ト ローキナゾリンー４（ＩＨ）４８．９４　ｇ　（０，３ａｐｌ）の３−二トロー ５−アミノ−ベンゾニトリルを５００吐のジグロロメタンに加えた懸濁液に６３ 吐のトリエチルアミン、３ｇのＤＭＡＰを加え、最後に４５．５ｇ　（０，４５ ａ＋ｏｌ）の塩化ブチリルを滴下して加えた。穏やかな発熱反応が起こった。混 合物を２日間撹拌した（５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてＴＬＣで監視した ）、、溶液をＩＮ塩酸（２Ｘ　１００ｉＬ）、水（Ｉ　Ｘ　１００ｉＬ）、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ　ＬＯＯｍＬ）、塩水（Ｉ　Ｘ　１０ｈＬ）で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。懸濁液をろ過して真空中で濃縮した。残留 物を３０丸底フラスコ中の６００ｉＬのメタノールと２０［１ｍＬの水との混合 物に懸濁させた。
これに１４ｈＬの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０，７ａｐｌ）を徐々に加え、 続いてｇｈＬの３０％過酸化水素水溶液（０，７１１０１）を滴下して加えた。
混合物を一晩還流し、室温に冷却してろ過した。
ろ液を１Ｎ塩酸で酸性にして５℃に冷却してろ過した。キナゾリンを熱メタノー ルから再結晶し、３８ｇ　（５４％）の標題の化合物を淡い茶色の微細結晶とし て得た。
ＩＨＮＭＲ（３００Ｍｔ（ｚ、　ＣＤＣ：ｆＩ３．　Ｉ）ｐａｒ）　：δＬ、ｌ ０（ｔ、３）１゜Ｊ−７，８１（Ｚ）、１．９３（１，２８）、２．７９（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ−７，３）１ｚ）、　７．８１＜ｄ、１）ＩＪ−８，９Ｈｚ＞　、８． ５５　（ｃｌｄ　、　ＩＨ，Ｊ−２，４，８、８）１ｚ）　、９．１４（ｄ　、 　ＩＨ，Ｊ−２，４８２）　、　１０．７２iｂｒ ）　ビル−６−二トローキナゾリンー４　（３Ｈ）−オンの！困 １．０１　ｇ　Ｃ３３，１１Ｉｍｏ１）の８０％水素化ナトリウムを２０ｍＬの 乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆに加えた懸濁液にＯ”Ｃで１５　Ｋ　Ｃ３２ｔａｔｉｏ１）の段 階Ａの生成物を個体状で加えた。反応混合物をさらに５０ｍＬのＤＭＦで希釈し て撹拌しゃすくした。水素の発生が止まった後、８．８ｇ（３３，７ｇｍｏｌ） の４，４′　−ジメトキシベンズヒドリル塩化物を２゜ｉＬの乾燥ＤＭＦに溶か した溶液を滴下して加えた。反応混合物を一晩撹拌し、それから３００ＩＩＬの （１，１Ｎ７に酸化ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿をろ過して集め、真空中で 乾燥して１２．１ｉ（９４％）の黄色結晶を得た。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣβ３　、ｐｐａ＋）　＋６０．８７（１， ３）１゜Ｊ−７，３Ｈｚ）　、　ｔ、ｓｇ　（ｂｒ　ｍ　、２Ｈ）　、　２．７ ２（ｔ−、２Ｈ，Ｊ−７，８Ｈｚ）　、　３．８０（ｓ　、８Ｈ）　B ６４ｇ　（ｄ　、４Ｆ１．　Ｊ−９Ｈｚ）　、７．１９（ｄ　、４Ｈ，Ｊ−９， ０ｆ（ｚ）　、７．７３　（ｄ、　１！（Ｊ−８，９Ｈｚ）@。
ｇ、ｏ　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ−２，Ｌ９．０１ｚ）　、９．（１ｇ　＜ａ　、　 ｔＨ，Ｊ−２，８＋１Ｚ）。
ＢＩＩＭＣ：６−アミノ−３−（４，４’　−ジメトキシヘンズヒドリル）１２ ．１ｇ　（２［ｉ、Ｏｌｉｍｏｌ）の段階Ｂの生成物を２５０ｉＬの酢ｐエチル に溶かした溶液を３日間にわたり毎日１．２ｇずつ１０％Ｐｄ／炭素を加えた上 で、大気圧下で水素化した。混合物をンーライト（ｃｅｌｊｔｅ）を通してろ過 して真空中で濃縮して油を得た。生成物をシリカゲルを用いて５０％酢酸エチル ／ヘキサンを溶出液にしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７． ８ｇ（７２％）のアミンを得た。
’ＨＮＭＲＣ３ＤＯＭＨｚ、　ＣＤＣβ３．ｐｐｍ）：δ０．８２（ｔ、３Ｈ。
Ｊ−７，２）１ｚ）　、　１．４９　（ｂｒ　ｔａ、　２）１’）　、　２．８ １　（ｔ　、　２Ｈ，Ｊ−７，８１Ｈｚ）　、　３．７９　iｓ、　６）１）、 ３．９（１（ｂｒ　ｓ、　２）１）　、　８．８５　（ｄ、　４Ｈ，Ｊ−８ＪＨ ｚ）　、　７−ＯＲ（ｄｄ　、　１１（、Ｊ−２，８、８，VＨｚ）。
７、２０　（ｄ　、４Ｈ，Ｊ−８，４Ｈｚ）　、　７．４２　（ｄ　、　ＩＨ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）　、７．４７　（ｄ、　１）１．　Ｊ−８C７）１ｚ）。
８１．５ｍｇ　（２，７ｉｉｏｌ）の８Ｑ％水素化ナトリウムを３１１ＩＬの乾 燥ＤＭＦに加えた懸濁液に０℃窒素下で１．０３ｇ　（２，５１ｎＩｌｌｏｌ） の６−アミノ−３−（４，４’−シメトキンベンズヒトリル）−２−プロピルキ ナゾリン−４（３Ｈ）−を３紅のＤＭＦに溶解した溶液を滴下して加えた。結果 として生じた混合物を３０分間撹拌し、０．３５ｗＬ（２，７＋ｏ＋ｏｌ）の純 粋なりロロギ酸イソブチルで処理した。溶液を３０分間撹拌して２．９７ｍＬ　 （２，９７ｎｍｏｌ）の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ 溶液で処理した。暗色溶液をさらに３０分間０℃で撹拌して０．２ｍＬ（３，２ ６Ｉ１ｍｏｌ）の純粋ヨードメタンで処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、５ ０ｔａＬの酢酸エチルに注ぎ込み、水（２Ｘ　ＬＯａ＋Ｌ）　、塩水（Ｉ　Ｘ　 ＬＯｌｌＬ）で連続して洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をシリカ ゲルを用いて３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液にしてフラッシュクロマトグ ラフィーによって精製し、０．９　ｇ　（７１％）の標題の化合物を油として得 た。
ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＤ　ａ　、ｐｐｉ）　：　６０．８２− ０．９１（ｍ、　８Ｈ）　、　０．９６　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、 　１．５２　（ｍ、　２Ｈ）　、　１．ｌｌｌｉ（ｍ、　ＬＨ）　、@２．６７ 　（ｂｒ ｔ、　２Ｈ）　、　３．３５（ｄ、３）１）　、　３ＪＯ（ｓ　、　８Ｈ）　、 ３−：　９０　（ｄ　、２Ｈ，Ｊ−６，８Ｈｚ）　、　６．W７　（ｄ　。
４Ｈ，Ｊ−８，８Ｈｚ）　、７．２０（ｄ、４Ｈ，Ｊ−８，８Ｈｚ）　、　７Ｊ １　（ｉ、ＩＨ）　、７．７８　（＊、　ＩＨ）　。
８．０１（ｄ、ＬＨ，２Ｈ）。
段階りの生成物（Ｃ１，９ｇ、　Ｌ、１ｔｎｔｎｏＩ”）を３ｉＬのトリフルオ ロ酢酸とアニソールの１０：１混合物に加えた。溶液を４時間撹拌し、真空中で 濃縮して残留物をシリカゲルを用いて５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液にし てフラ・７ンユクロマトグラフイーにより精製し、０．４７ｇ　（Ｈ％）の標題 の化合物を白色個体として得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｆ１　ｐｐＩｌｌ）：　６　［１，８９（ｄ 、６８゜３゛ Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０７（ｔ、３Ｈ，Ｊ”７．４Ｈｚ）、１．９２（ｇ、２ Ｈ）、２．７１ｉ（ｔ、２Ｈ，ノー７．８Ｈｚ）　、　３．４０（ｓ　、　３） １）　、３．９３（ｄ　、　２Ｈ，Ｊ−６，６Ｈｚ）　、　７．７０（ｉ、　２ Ｈ）　、　Ｓ、　１（P（ｄ　、　ＬＨ。
キシフェノキシ）−２−フェニル酢酸メチルの調製０．５００　ｇ　（２，６５ Ｉｌｉｏｌ）の３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアルコール （Ｂ−ａｄｅ「）と０．６６８　ｇ（１，１当量）の２−ブロモフェニル酢酸メ チルとを５ｉＬのアセトンに溶２５）シた溶液に０．７３３　ｇ　（２当ｆｆ１ ）の無水炭酸カルシウムを加え、反応混合物を一晩撹拌し還流した。反応混合物 を室温に冷却し、ろ過して真空中で蒸発させた。残留物の油をシリカゲルフラッ シュクロマトグラフィーを用いて３５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液にして精 製し、０．５７０　ｇ　（６４％）の標題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＮ　３．１）Ｉ）匝）、６１．６５−１． ７５（ｔ、ＩＨ）　、３．７０　（ｓ、３Ｈ）　、　３．８０（ｓ、３８）　、 ４．５５　（ｄ、２Ｈ）　、５．７５　（ｓ　、　ＬＨ）　、８D８０ （ｓ、１）１）　、８−９０　（ｓ、　ＬＨ）　、　７．３０−７．４０　（ｍ 、３）１）　、　７．５０−７．６０　（ａ＋、　２Ｈ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　３３７，３３９　（Ｍ＋１．　３：ｌ　ｒａｔｉｏ 　）　。
段ＩｖＧ：２−（４−ブロモメチル−２−クロロ−６−メドキシフエノキシ）− ２−フェニル酢酸エステルの調製０．５７０　ｔｒ　（１，６９ｒＢａｏｌ）の 段階Ａの生成物を６紅のジクＤロメタンに溶かした溶液を撹拌して０℃に冷却し て、０．７０２　ｇ　（２，１１ｇａｏｌ）の四臭化炭素と０．５５５　ｇ　Ｃ ２，１１ｔｓｔｓｏＩ）のトリフェニルホスフィンを加えた。試薬を加えた後、 反応混合物を室温に温まるまで放置し、４時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発 させてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて２０％酢酸エチ ル／ヘキサンを溶出液にして精製し、０．５８０　ｓｒ　Ｃ８８％）の標題の化 合物を得た。
”ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｆ３．　ｐｐｍ）　：δ３．７５（ｓ、３ ）１）。
３．８０（ｓ、３Ｈ）　、４．３５（ｓ　、２Ｈ）　、５．６５（ｓ　、　ｌＨ ）　、　８．８０（ｓ、ＬＨ）　、６．９５（ｓ　、　ＬＨj　。
７．３０−７．４０（＋ｎ、３Ｈ）　、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　３８９，４００，４０２　（Ｍ＋１）。
段階Ｈ：　３−　［４−（（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メトキシ）− ３−クロロ−５−メトキシフェニルコメチ８０ｍｇ　（０，２５２ａｍｏｌ）の 段階Ｅの生成物を０．５１１ＩＬの無水ＤＭＦに加えた半懸７ＪＪ液にＩＯ，ｈ ｇ　（１，０５当量）の６０％油性水素化ナトリウムを加えて反応混合物を窒素 雰囲気下で撹拌した。室温で４０分間撹拌した後、ｏ、ｕｔ　ｇ（ｔ、を当量） の段階Ｇの生成物を０．５ｉＬのＤＭＦに溶かした溶液をアニオンの溶液に加え た。反応混合物を一晩撹拌し、水と酢酸エチル層とに分配した。有機層を分離し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空中で蒸発させた。残留物の油をシリ カゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて４０％酢酸エチル／ヘキサ ンを溶出液にして精製し、１００　ｍｇ　（６３％）の標題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｆ）　３．ｐｐｓ）　：δ０．８４−１ ．０１（ｎ＋、　９１１）　、１　、５８−２．０２（ｍ　、３）ｌ）　、　２ ．６３−２．８８（ｔ、２Ｈ）　、３Ｊ８　（ｓ、３Ｈ）　、　３D７１ （ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｄ、２Ｈ）、５．２０−５． ３０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｓ。
１月）、［ｉ、５ｇ−６，８４（ｍ、ＬＨ）、８．６１１（ｄ、ＩＨ）、７．２ ８−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．５５（ＩＩｌ、２）１）、７．８１ （ｄ、ＬＨ）、７．７２（ｄ、ＩＨ）、８．０７（ｄ、ＩＨ）。
ＦＡＢ　Ａｓ　：　ｔａｌｅ　８３Ｂ、８３ｇ　（Ｍ＋１．３：１　ｒａｔｉｏ ）。
段階Ｉ・３−　［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−夕 りロー５−メトキンフェニルコメチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｉｓｏ−ブチル オキシカルボニル）アミノ−２−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製 ９７１１ｇ　（０，１５＋＋ｎｏｌ）の段階Ｈの生成物を２ｇ＋Ｌのメタノール に溶かした溶液に０．２５ｉＬのＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合 物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＩＮ塩酸を用いてｐＨ６に調整し 、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに 通し、クロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１５：１）を用いて溶 出させた。
精製した成分を蒸発させ、真空中で乾燥して６０ｍｇ　（６３％）の標題の化合 物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ａ　、ｐｐｌ）　’δｏ、ｏ−ｔ、ｏ ６＜ｔｐ　、９Ｈ）　、１．６１１−１．８２（１１，２１１）　、　１．８５ −２．０４（ａ＋　、　１ｌｌ）　、　２．７６　（ｔ　、２g）　、　３　、 ４３ （ｓ、３Ｈ）　、３．６１１　（ｓ、３Ｈ）　、３．９５　（ｄ　、　２Ｈ）　 、５．３８　（ｓ、２１＋）　、　５．６７　（ｓ、　Ｉ）戟j　、６．６８ （ｄ、　ＩＨ）　、６．７４（ｄ、　ＩＨ）　、７．２［ｉ−７，３３（ｒＡ、 　３Ｈ）　、７．４８−７．５４（＋ｎ、　２Ｎ）　、７．V２ （ｄ、ＩＨ）、７．１１２（ｄｄ、ＩＨ）、８．１４（ｄ、１）１）。
例６ ３−　［４−（（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−プロピルフ ェニルコメチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ　−ｊｓ。
−プチルオキシカルボニル）アミノ−２−プロピルキナゾリン２Ｌフラスコに機 械的な撹拌機と還流管と栓をつけ、５０．０５ｇ　（０，３２９１１ｏｌ）の４ −ヒドロキシ安息香酸メチル、９６０ｍＬのアセトン、２２．５０　ｇ　（１， ６２５ｇ＋ｏｌ）の無水炭酸カリウム、８０．５ｍＬ（１１２，６ｇ、　０．９ ３２ｔｎｏ１）の臭化アリルをフラスコに入れて混合物を撹拌し１４時間還流し た。混合物を室温に冷却し、ろ過して油に濃縮した。残留物の油を蒸留（９７℃ ＠０．０３ａｍｌ１ｇ）により精製し、５３．５２　ｇ　（８６％ンの標題の化 合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｃｐｃ’ρ３　、ｐｐｍ）　：δ３．８４（Ｓ、 ３Ｈ）　。
４、５６　（ｄ　、　Ｊ−７）１ｚ、　２Ｈ）　、　５．２８　（ｄｄ、　Ｊ− ３，１２Ｈｚ、　１）１）　、　５．４０　（ｄｄ、　Ｊ−R，１９Ｈｚ。
ＩＨ）　、　５．９６−６、１０（＋ｎ、　１ｔ（）　、　６．９０（ｄ、Ｊ− ＬＱＨｚ、　２Ｈ）　、　７．９６　（ｄＪ−１０）１ｚ、Q）１）。
１５．０５　ｇ　（７８４ｍｍｏｌ）の段階Ａの生成物を２５ｎ＋Ｌの１．２− ジクロロベンゼンに溶かした溶液を磁気的に撹拌し、アルゴン雰囲気下で１８時 間還流（１８３℃）した。この時点で、反応混合物を室温に冷却して直径６ｃ＋ ｎ高さ１８印のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに通し、２５％ 酢酸エチル−へ牛サンで溶出して１．２−ジクロロベンゼンを分離し、それがら ４ｏ％酢酸エチルーヘキサンを用いて生成物を溶出した。生成成分を真空中で濃 縮して残留物の油をヘキサンから結晶化させて１３．７０　ｇ　（９１％）の標 題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＲ３，ｍ＞　：δ３．４２（ｄ、Ｊ−１ １Ｈｚ、２ｔ（）　、　３１Ｈ（ｓ、　３Ｈ）　、　５．１４−５．２０（ａ＋ 、　２Ｈ）　、　５．４８　（ｓ、ＩＨ）　、　５．９４−６D０６ （ｉ、ＬＨ）、６．１１２（ｄ、Ｊ−１２）１ｚ、ｌＨ）、７．ｌ！（）’−７ ．８５（ａ、２）１）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　１９３　（Ｍａｌ）。
−プロペン−１−イル）安息香酸メチルの調製５．１６８　ｇ　（２［ｉ、９ｍ ｍｏｌ）の段階Ｂの生成物を５０印りのジクロロメタンに溶かした溶液に４．４ ０ｍＬ　（２，９５ｒｐｍｏ１）のトリメチルアミン、４．４Ｇｇ　（２，９５ ｍａｌｏＩ）のｔｅｒｔ−プチルジメチルクｏロシラン、ｏ、ｉｏｏ　ｇの４− ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を ５ｈＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬのＩＮ塩酸で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物の油（７，９９３ｇ、　９７％） はさらに精製せずに次の段階で使った。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣρ３　、　ｐｐｍ）　：δ０．２４（ｓ、 ８Ｈ）。
１．０２（ｓ、９Ｎ）、３．３８（ｄ、ノー８Ｈｚ、２）１）、３．８４（ｓ、 ３Ｈ）、４．９８−５．０８（ａ、２Ｈ）。
５．８８−［ｉ、０３（ｉ、ｌＨ）、６．７８（ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、ＩＨ）、７ ．７６−１１．４０（ｉ、２Ｈ）。
ＰＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　３０７　（Ｍａｌ）。
−プロペン−１−イル）ベンジルアルコールの調製８．５２３　Ｋ　（２８，Ｏ ｉｗｏりの段階Ｃの生成物を３５ｏ＋Ｌの無水ＴＩ（Ｆに溶かして磁気的に撹拌 した溶液に１５．１）ｇＬの１．０　Ｍ水素化アルミニウムリチウムＴＨＦ溶液 を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。この時点で、１ＱＩＬの 水を慎重に加えて反応を抑制し、結果として生じた沈殿を１．ＯＮ塩酸を加えて 溶解して生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、ろ過して真空中で蒸発させて７．２５８　ｇ（９３％）の標題の化合物 を得た。
’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ２３．　ｐｐｍ）　：６０．２０（ｓ 、６Ｈ）。
１．００ｃｓ、　９Ｎ）　、　３Ｊ４（ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　２Ｈ）　、　３． ８４（ｓ、１）ｌ）　、　４．５７　（ｓ、　２Ｈ）　、　S．９７− ５．０７　（ｓ、　２Ｈ）　、　５．８８−６．０３　（ＩＩｌ、　ＩＨ）　、 　６．８６（ｄ　、　Ｊ−１０Ｈｚ、　ＬＨ）　、　７．０T−７．１４ （ｗ、２Ｈ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　２７９．２６１　（ｌｎ＋１）　。
約７．２６ｇ　（２，６ｍｍｏｌ）の段階りの粗生成物を５ＱＩＬの無水ＴＨＦ に溶かした溶液に２６ｍＬ　（２，６ｍａ＋ｏｌ）のフッ化テトラーｎ−ブチル アンモニウムを加えて反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で 蒸発させて残留物の油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー力ラムを用い て５％メタノール／クロロホルムを溶出液にして精製し、３．シＤＢ　ｔｒ　（ ７９％）の標題の化合物を無色の油として得た。
ＩＨＮ　ＩｖＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＤ　３．ｐｐｌ）　：δ２．１２ （ｂｒ　ｓ。
ＩＨ）　、　３．３５（ｄ　、　ＪＪＨｚ、　２Ｈ）−４，５４（ｓ、　３Ｈ） 　、　５．０５−５．１５（ｍ、　２Ｈ）　、　５．９０（ｂ■ ｓ、　１）Ｉ）　、　５．９０−６．０５　（ａ　、　ＩＨ）　、６．７０（ｄ 　、　Ｊ−ＬＯＨｚ、　ＩＨ）　、７．０２−”／、　１０iａ＋　、　２Ｈ） ＦＡＢＭＳ　：　ａｌｅ　１８５　（月＋１）。
０．３７０　ｇ　（２，２５０１１００１）の段階Ｅの生成物を２５ｍ１の無水 エタノールに溶かした溶液に５３ｍｇの５％ロジウム／炭素触媒を加えて混合物 をバール（Ｐａｒｒ）の装置を用いて４０ｐｓｉの水素中で振とうした。３０分 後、反応混合物を取り出し、ろ過して真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて３５％酢酸エチル／ヘキサンを溶 出液にして精製し、標題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００％）Ｉｚ、　ＣＤ　ＣＤ　３　、ｐｐａ）　：δ０．９５（ ｔ、Ｊ−１ｔ）１ｚ、３Ｈ）　、　１　、５５−１．Ｅｉ８　（＋ａ　、２Ｈ） 　、　２．２２（ｂｒ　ｓ、　１）ｔ）　、　２．５７　（ｔ　Ｊ−８Ｈ噤A２ Ｈ）　。
４．５６（ｓ、２）１）、　５．９３（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、８．８６（ｄ、Ｊ− ４０Ｈｚ、１）１）　、７．０Ｏ（ｄｄ、Ｊ−２，１０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．０ ８（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ｌＨ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　１８７　ＣＭ＋１）　。
−２−フェニル酢酸メチルの調製 ０．４８４　ｇ　（２，９１１１１ＩＩｌｏｌ）の段ＩＭＦの生成物を１２ａＬ □）　７　＋　トンＩニー溶かした溶液に０．６６７　ｇ　（２，９１１１Ｉａ ＋ｏｌ）の２−ブ。モフェニル酢酸メチル、０．８０４　ｇ　（５４２＊ａｏｌ ）の無水炭酸カリウムを加えて混合物を撹拌し、５時間還流して加熱した。混合 物を冷却し、ろ過して真空中で蒸発させた。残留物の油をシリカゲルフラッシュ クロマトグラフィーカラムを用いて３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液にして 精製し、０．７５６　ｇ　＜８３％）の標題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ　ＣＮ　３．　ｐｌ）Ｉ）　：　６０．９ ５（ｔｉ−８Ｈｚ、　３）１）　、１．５８（ｂｒ　ｓ、　ＩＮ）　、　１．８ ０−１−７５　（ｉ、　２Ｈ）　、　２．７０　（ｔ　、　Ｊ−８Ｈｚ、@２Ｈ ）　。
３．６ｔｇ（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｇ、２）１）、５．６２（ｓ、ＩＨ）、８ ．６８（ｄ、ノーＩＤｆＩｚ、ＩＨ）、７．０”１（ｄｄ、Ｊ−２，１０Ｈｚ、 　ＩＨ）　、７．１６　（ｄ　、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｉ）Ｉ）　、　７．３２−７ 　、４４　（ｗ、　３）り　、@７．５５− ７．６０（ｉ、２Ｈ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　３１５　（Ｍ十１）　。
０．７５０　ｇ　（２，３１ｉｍｏｌ）　（ｒ）段階Ｇの生成物と０．９４９　 ｇ　Ｃ２，８６１ｍ０１ｏ１）の四臭化炭素とを７厘りの塩化メチレンに溶解し て撹拌（０℃）した溶液に０．７５１　ｇのトリフェニルポスフィン（２，８６ ｍｍｏ　Ｉ　）を少しずつ加えた。加えるのか完了した後、反応混合物を撹拌し １時間以上かけて室温に温まるまで放置した。反応混合物を真空中で蒸発させて 、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて１０％酢酸 エチル／ヘキサンを溶出液にしてＢ製し、０．７０３　ｇ　（７８％）の標題の 化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣｇ３．１）ｐＨｌ＞　＋６０．９５（ｔ 、Ｊ−８）１ｚ、３）１）　、１．ＧＯ−１、７５＜１１．２Ｈ）　、　２．７ ０（ｔ　、　Ｊ−８Ｈ２，２Ｈ）　、　３．６９（ｓ　、　３）１）@、４．４ ４ ＜ｓ、　２Ｈ）　、５．６２　（ｓ、１）１）　、８．Ｂ４（ｄ　、Ｊ−１０） １ｚ、　ＩＨ）　、　７．１２（ｄｄ　、　Ｊ−２、１０Ｈ噤A　ＬＨ）。
７．１８（ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、　ＩＨ）　、　７．３４−７．４４　（ｍ、３） １）　、　７．５３−７．５８（＊、　２Ｈ）。
１１５Ｂ　（０，３８ｍｇｏｌ）のｆｉ１１５段階Ｅの生成物を１．５ｓＬの無 水ＤＭＦに溶解した溶液に１５．ＯＢ　（０，３６ｕ＋ｏｌ）の６０％油性水素 化ナトリウムを加えて反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。室温で４５分間撹 拌した後、０．１３７　ｔｒ　（０，３６■ｍｏｌ）の段階Ｈの生成物を０．５ ａＬのＤＭＦに溶かした泊液をアニオンの溶液に加えた。
反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、それから水と酢酸エチル層とに分配し た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空中で蒸発させた 。残留物の油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて３５％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶出液にしてｆＲ’Ａし、（１，０６０ｇ　（４９％） の標題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ２３．　Ｉ）ｐｌｏ）：δ０−１１１ ５（ｄ、６Ｈ）。
０．９２（ｔ、　３Ｈ）　、０．９６　（ｔ　、　３Ｈ）　、　１．５５−２． ００（ｍ、５）１）　、　２．［１０−２，７５（ａ＋、　SＨ）　。
３．３６（ｓ、３ｔｌ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ）、５． ２８（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、　５．５７（ｓ。
１１（）　、　８．８３　（ｄ、　ＩＨ）　、　６．８５（ｄｄ、　ＩＨ）　、 　８．９９（ｄ、　ＩＨ）　、　７．３０−７．４２（ｍ、@３）１）　。
７．５０−７．６０（ｌＩ、２）１）　、７．５５（ｄｄ　、　ＩＨ）　、　７ ．６０（ｄ　、　ＬＨ）　、　８．０８（ｄ　、　Ｌ）Ｉ）B ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　６１４　（Ｍ＋）ｌ）。
６０ｍｇ　（０，（１９８＊ａｏｌ）の段階■の生成物を２ｓＬのメタノールに 溶かした溶液に０．２５ｓＬのＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合物 を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＩＮ塩酸でｐＨ７に調整し、真空中で濃 縮し、残留物をシリカゲルフラソンユクロマトグラフィー力ラムに通して１０％ メタノール／クロロホルムを溶出液にして溶出した。ｆｉ製した成分を蒸発させ て真空中で乾燥し、３３ｍｇ　（５７％）の標題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３０ＯＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ、ｐｐｍ）：　δ　ｏ、ｇｓ−ｔ、ｏ ｓ（ｃｏｔｎｐＩｅｘ、　１２Ｈ）　、　１．５［ｉ−１，［ｉ７　（ｍ、　２ Ｈ）　、　１．７２−１．）ｉ４（ｍ、　２Ｈ）　、　１　、P１７−２．００ （ｍ　、　ＬＨ）　、２．５５−２．６５　（２，１）ｌ）　、２．７５−２Ｊ Ｉｌｉ　（＋ａ　、３Ｈ）　、３．４２　（ｓ、３Ｈ）　、R　、９５　（ｄ。
２Ｈ）　、５．Ｈ（ｂｒ　ｓ、２）１）　、５．４３　（ｓ、　Ｉ）ｌ）　、　 ８．８５　（ｄ　、　１）Ｉ）　、６．９４（ｄｄ、　ＩＨj　、　７　、０５ （ｄ、ＩＨ）、７．２８−７．３８（ｍ、３ｔｌ）、７．８２−７．７０（厘、 ２Ｈ）、７．７１（ｄ、ＬＨ）、７．８３（ｄｅｌ、ＩＦＩ）、８．１５（ｄ、 １Ｂ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｔｉｌｅ　６００　（Ｍａｌ）。
１２．７ｇ　（７６，７＋ｎｏｌ）の吉草酸イミドエチルエステル塩酸塩（バレ ロニトリル、エタノール、塩化水素ガスを用いてＡ、Ｊ。
ヒル（Ａ、ｌ　Ｈｉｌｌ）と１．ラビノヴイツ（１，Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｚ）　 、　Ｊ、八ｍ。
Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、、１９２８．４８．７３４に記載されている方法により調製 した）を３３％（ｖ／ｖ）炭酸カリウム水溶液（１５ｇの炭酸カリウムを３０ｍ Ｌの水に溶解して調製）に溶がし、すぐにエーテル（３Ｘ　４０ＩＩＩＬ）で抽 出した。−緒にしたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃 縮して７．０９ｇ　（７２％）の生成物を透明な油として得た。この生成物をそ のまま次の段階に使った。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ（Ｊｌ　３．　ｐｐｍ）　：　６０．８８（ ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、　３）ｔ）　、１．２４（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）　、１．３ １　（ｍ、　２Ｈ）　、１．５０（ｍ、　２Ｎ）　、　２．１９（ｔ　A　Ｊ− ７，５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０ｆｉ（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｂｒ　 ｓ、ＬＨ）。
６．５　ｇ　（５０，３ａｉｏｌ）の吉草酸イミドのエチルエステル（遊離塩基 ）を９０３Ｌの乾燥ジクロロメタンに溶がした溶液を７．７１ｍＬ（５，６０ｇ 、　５５．３ａｉｏｌ）のトリエチルアミンで処理した。結果として生じた溶液 を窒素下で水−塩浴中−１０℃で撹拌し、４４１ｍＬ（５，４８ｇ　、　５０． ３＋＋ｎｏｌ）のりｏｏギ酸エチルを１ｈＬのジクロロメタンに溶解した溶液を ２５分以上かけて滴下して加えた。滴下が完了した上で、冷浴をはずし、混合物 を室温で２時間撹拌した。
次に、溶媒を真空中で蒸発させて除去した。残留物をヘキサンに加え、ろ過して トリエチルアミン塩酸塩を除去しｆこ。ろ液を濃縮して７．０８ｇ　（７０％） の生成物を黄色浦として得た。生成物はさらに精製せずに次の段階で使用するの に適する。Ｎ　ＭＲからｓｙｎとａｎｔ　１の異性体の混合物であることがわか る。ＴＬＣ（９８・２ジクロロメタン−メタノール）は近接する一対のスポット 、Ｒｆｏ、４ｇ、０５２を示した。
’Ｉ（Ｎ　ＭＲ（２（ｌＯＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｆｌ　３　、ｐｐｍ）　：δ０， ８６（ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５−２Ｊ５（ ｉ、８Ｈ）、２．４−２．６５（ｍ、２Ｈ）−２，１９，２，３５（ｔ、Ｊ−７ ，５）１ｚ、２）！　ｔｏｔａｌ）、４．０−４．２（ａ、４Ｈ）。
ＥＩ　ＭＳ　：　ａｌｅ　２０１　（Ｍ”　）。
２１１１５　ｍｇ　（２ａｉｏｌ）の（２−クロロフェニル）ヒドラジン（エー テルとＩＮ炭酸ナトリウム水溶液の層とに分配することで塩酸塩から生成させた ）を３ｍＬのトルエンに溶かした溶液に４４２Ｌ１ｇ　（２，２ｍ■ｏｆ）のＮ −カルポエトキシ吉草酸イミドのエチルエステル（例４段階Ｂ）を加えた。混合 物を４５−５０℃で４５分間加熱した。この時点で混合物を３０７ｍＬ’　（２ ２３１Ｉｇ、２．２ｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理等して９５℃で一晩加熱 した。混合物を冷却して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルを用いてフラッ シュクロマトグラフィーで分離しくジクロロメタン中にメタノールを０．６−２ ％加えた溶出液に用いた勾配溶出）　、２５７　ｍｇ　（５１％）の生成物をわ ずかに灰色がかった白色Ｃｏｆ　ｆ−ｗｈｉｔｅ）の個体として得た。ｗｐ　１ ０３−１０４℃、１９・１ジクロロメタン−メタノールでのＴＬＣによると均質 であった。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣβ３　、　ｐｐＬｇ）　：δ（１，９２（ ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３）１）　、　１　、３８　（ｗ　、２Ｈ）　、　１．　ｅｌ ｌ　（＋ａ　、　２Ｈ）　、　２．５７　（ｔ　、Ｊ−７，５Ｈｚ、２g）　、 ７．３−７．５５ （ｉ、４）１）、１２．０４（ｂｒ　ｓ、１Ｉｌ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｔｉｌｅ　２５２　（Ｍａｌ）　。
Ａｎｙｌｙｓｉｓ　ｆｏｒ　Ｃｌ２Ｈ１４Ｃ４）　Ｎ３０Ｃａｌｃｄ　：　Ｃ， ５７，２８；　Ｈ，５，６１；　Ｎ、　１６．６９Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，５７， ３１；　Ｈ，５，８９；　Ｎ、　１８．５８６４ｍｇ　（０，２５４ｍ！ｏｌ） の段階Ｃの生成物、６．１　ｍｇ　（０，２５４ｉｍｏｌ）の水素化ナトリウム の混合物と０．５ｔｘＬのＤＭＦとを窒素下室型で２．５時間撹拌した。これに １００　ｍｇ　（０，２９９ｉｍｏｌ）の２−（４−ブロモメチルフェノキシ） −２−フェニル酢酸メチル（例１、段階Ｃよ引を加えて最小限のＤＭＦに溶解さ せた。４８時間撹拌を続けた。混合物を５ｉＬの水と８ｉＬの酢酸エチルの２層 に分配し、水層をさらに２Ｘ８ａＬの酢酸エチルで抽出した。−緒にした有機層 を２　Ｘ　ｌｈＬの水と１×１０１１ＩＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。ろ液を真空中で蒸発させて、残留物を４０ＩＩＬシリカゲルを用い てフラッシュクロマトグライーで分離しくジクロロメタンにメタノールを０．５ ％から２．０％加えた溶出液を用いた勾配溶出）　、８２ｍｇの標題の化合物を 無色の油（４８％）、５０：１ジクロロメタン−メタノールでのＴＬＣによると 均質であるとして得た。
’ＨＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ　Ｃ４’　３．ｐｐｌｌ）　：δＯＪ５　 （ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ、　３１（）　、　ｌＪ３（ｍ、　２Ｍ）　、　１．５６ （ｓ、２Ｈ）　、２．４２　（ｔ　、　Ｊ−７，６Ｈｚ、　２Ｈ）　、R．７２ （ｓ、　３Ｈ）　、４Ｊｌ　（ｓ、２）１）　、５．８１　（ｓ、　ＩＨ）　、 ８Ｊ８Ｊ、９５　（１１，２）１）　、７．１０−７　、６O （＋ｓ、１ｌＨ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　５０Ｂ　（Ｍａｌ）。
段階Ｅ：５−ブチル−４−［４−（１−カルボキシ−１−フェニ ル フェニル）−２．４−ジヒドｏ　−　３Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−オ ンの調製 ４９ｍｇ　（０．０９７ａｎｏｌ）の上記のエステル（段階Ｄ）のＴＨＦ溶液を ０．５１１ＩＬ　（　５当量）のＩＮ水酸化ナトリウムメタノール溶液を用いて 室温で２日間処理した。揮発成分を蒸発させて残留物を１、２ｉＬのメタノール に加え、十分なｌＮ塩酸／メタノールを加えてＩｌｌ２に酸性化した。揮発成分 を蒸発させた後、残留物をクロロホルムを用いて粉末にして塩をノーライトのパ ッドでろ過した。揮発成分を真空中で除去した後、残留物を１４ｍＬシリカゲル を用いてフラッシュクロマトグライーで分離しくジクロロメタンにメタノールを ２％から２０％加えた溶出液を用いた勾配溶出）　、３７ｍｇの標題の化合物を ガラス状個体として得た。
ＩＨ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤ３０Ｄ．　ｐｐｍ）：δ０．８９　（ｔ ．Ｊ−７、４Ｈｚ，３Ｈ）　、　１．３７　（ｍ，２Ｈ）　、　１．５６　（ｉ 　、２）１）　、２．５７　（ｔ　、Ｊ−７　、　５Ｈｚ．　２Ｈj　、　５． ６１ （ｓ，１１（）、７．００−７．１０（ｉ．２Ｈ）、７．２５−７．７０（ｍ， ＩＩＨ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　４９２　（Ｍａｌ）　、　５３０　（Ｊｌ＋Ｋ）　 。
例８ ５−ブチル−４−　［４−　（　（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキン） −３−プロピルフェニルコメチル−２−（２−クロロフェニル）−２．４−ジヒ ドロ−３Ｈ−１．２．４−トリアゾールチル−２−（２−クロロフェニル）−２ ．４−ジヒドロ−３Ｈ−１．２．４　−　トリアゾール−３−オンの調製この化 合物は２−（４−ブロモメチル−２−プロピルフェノキシグー２−フェニル酢酸 メチル（例６、段階Ｈの生成物）をアルキル化試薬として用いた以外は例７、段 階りと同じ手順で調製した。クロマトグラフィーで精製した後、９６％の収率で 目的物質を得た。
”Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｊｌｌ　３，　ｐｉ）Ｉ）：δＯＪ５ 　（ｔ，Ｊ−７、４Ｈｚ，３Ｎ）、０．９３（ａ，３）１）、１．３２（ａ．２ Ｈ）、１．８［１（ｇ，２）！＞、１．８８（Ｉｌｌ，２Ｈ）。
２、４３（ｔ　、Ｊ−７．７Ｈｚ．２Ｈ）　、２．８７　（ｔ　、Ｊ−１　、７ Ｈｚ，２Ｈ）　、３．６９（ｓ．３Ｈ）　、４．　８０　（刀B ２Ｈ）　、　５．６２（ｓ，　ＬＨ）　、　６．８７（ｄ　、Ｊ−８．４Ｈｚ， 　ｌ）Ｉ）　、７．００−７．６０（＋ａ．ｌｌ）Ｉ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　５４８　（Ｍ十１）　。　一段階Ｂ：５−ブチル− ４−　［４−　（　（１−カルボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−プロピ ルフェニルコメチル−２−（２−クロロフェニル）−２．４−ジヒドロ−　。
３Ｈ−１．２．４　−　トリアゾール−３−オンの調製二の化合物は段階Ａの生 成物から例７、段階Ｅと同じ手順により調製した。クロマトグラフィーで精製し た後、５０％の収率で標題の化合物を得た。ＴＬＣ（９：１ジクロロメタン／メ タノール）では均質であった。
ｌＨ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　Ｃ　Ｄ　Ｃｕ　ａ　、ｐｐＩｍ）　：δ０． ８２　（ｔ，Ｊ−７、４Ｈｚ．３）１）、０．９１　（ｔ　、Ｊ−７．４Ｈｚ． ３Ｈ）、１．４０（ｍ．２Ｈ）、１．５５（ａ＋．２Ｈ）、１．６３（ｉ．２） １）、２．４１（ｔ．ノー７、４）１２．２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ−７．３Ｈ ｚ．２Ｈ）、４．８０（Ｓ，２Ｈ）。
５、６０　（ｓ．ＬＨ）　、　６．　６１ｉ　（ｄ　、Ｊ−ｆｉ．ＯＨｚ．　Ｅ ）　、　６．　９５−７．　８０（ｍ．　１１Ｈ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　５３４　（Ｍａｌ）。
例９ ２−ベンジル−５−ブチル−４−［４−（（１−カルボキシ−１−（２−クロロ フェニル））メトキシフェニルコメチル−２．４−ジヒドロ−３　Ｋ−１．２． ４−トリアゾール−３−オンの調製段階Ａ：吉草酸エチルカルベトキシヒドラゾ ンの調製７、０　ｇ　（２５．３＋ｕｏｌ）の吉草酸イミドのエチルエステル塩 酸塩（Ａ．Ｊ．　ヒル（Ａ．Ｊ．ＨＩ　ｌ　１）と１，ラビノヴイツ（１．Ｒａ ｂｉｎｏｖｉｔｚ）、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．、１９２［ｉ，４８ ，７３４’の方法により調製した）を３５−Ｌの乾燥エタノールに溶かした溶液 に窒素下−７８℃で撹拌して２４ｇ　（２３ａｎｏｌ）のカルバジン酸エチルを ３５ａＬの乾燥エタノールに溶かした溶液を滴下して加えた。２０分かけて滴下 する間に沈殿が生じ、内部温度が一５０℃まで上昇した。混合物を５℃で６０時 間放置してそれからろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムを用いてフラッ シュクロマトグラフィー（９Ｌ５　１．５　ジクロロメタン−メタノールで溶出 ）で分離して、３．０６ｇ　（６１％）の透明な油を得た。９７二３ジクロロメ タン−メタノールを用いてのＴＬＣによると均質であり、ＮＭＲからはｓｙｎと ａｎｔｉの異性体の混合物であると考えられる。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＩｌｚ、　ＣＤ（１）　３．　ｌ）ｐｍ）　：６０．９１ （ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２−１．４（＊、８Ｈ）、１．４−１．６（ａ ＋、２Ｈ）、２．２−２．４（ｍ、２Ｈ）、　３．９５−４．３（ｓ、４Ｈ）、 ６．９１．１１．１ｌ（ｂｒ　ｓ、ＩＨｔｏｔａｌ）。
ＦＡＢ　ＭＳ　：　ａｌｅ　２１７　（Ｍ＋１）　。
５．００ｙ　（２９４ｇａ＋ｏｌ）の２−りｏ６フエニル酢酸と２．６７ａＬ　 （３Ｂ、［１ｍ１ｏｌ）の塩化チオニルとの混合物を撹拌して還流し、この時、 １．５１ｉＬの臭素を滴下漏斗を通してゆっくりと加えた。滴下が完了した後、 反応混合物を一晩還流し、それから室温に冷却しｆ二。
メタノール（２５＋ｎＬ）を慎重に加え、反応混合物をさらに１時間撹拌し、蒸 発させて油を得た。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムを 用いて５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液にして精製し、２．１３ｇ　（２１１ ％）の標題の化合物を得た。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＤ　３．ｐｐｍ）　：δ３．８（ｓ、３ Ｈ）。
５、．９５（ｓ、ｌＨ）　、７．２５−７．４５（ｍ、３Ｈ）　、７．７−７． １１（ｍ、１）１）。
段階Ｃ：２−（２−クロロフェニル）＝２−　（４−メチルフェノキシ）酢酸メ チルの調製 （１，５３０ｇ　（４，６３ＩＩａ＋ｏｌ）の３５％油性水素化カリウムを５Ｉ ＩＬの無水ＤＭＦに加えて０℃で撹拌した懸濁液に０．５０１１　（４，６３Ｉ Ｉｓｏｌ）のｐ−クレゾールと０．０５０　ｇ：の１８−クラウン−６を加えた 。室温で１５分間撹拌した後、１．２２ｇ　（４，６３ａｎｏｌ）の段階Ｂの生 成物を５ｍＬのＤ　Ｍ　Ｆに溶かした溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を撹 拌し、４５分間室温になるまで放置した。反応混合物を酢酸エチルと水層とに分 配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空中で蒸発させた。残留 物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて５％酢酸エチル／ ヘキサンを溶出液にして精製し、１．０３ｇ　（７７％）の標題の化合物を得た 。
’ＨＮ〜ＳＲ（３００ＭＩｌｚ、　ＣＤ　Ｃｆｌ　ａ　、　Ｉ）ｐＩＯ）　、６ ２．２５（ｓ、３Ｈ）。
３、ｌ１ｌ（ｓ、　３）１）　、６．１２（ｓ、ＬＨ）　、　６．８５（ｄ　、 　２Ｈ）　、７．０５（ｄ　、　２Ｈ）　、　７．２８−７D３５（ｍ。
２）１）、７．４０−７．４５（ｍ、ＩＨ）、７．８３−７．７０（ｍ、ＬＨ） 。
ＥＩ　ＭＳ　：　ｔａｌｅ　２９０，２９２　（Ｍ”　）。
段階Ｄ：２−（４−ブロモメチルフェノキン）−２−（２−クロロフェニル）酢 酸メチルの調製 ０．２００　ｇ　（０，６９＋ｌｌ１ｏｌ）の段階Ｃの生成物を２０１Ｌの四塩 化炭素に溶かした溶液に０．１１７　ｇ　（０，９５当量）のＮ−ブロモコ／Ｘ り酸イミドとＬＯｓｇ　（触媒量）のＡＩＢＮとを加えた。反応混合物を窒素雰 囲気下で３０分間撹拌し還流し、それから冷却して真空中で濃縮した。残留物の 油をシリカゲルクロマトグラフィーカラムを用いて５％酢酸エチル／ヘキサンを 溶出液にして精製し、０．１８６　ｇ　（７３％）の標題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｊｌｌ　３．　ｐｐＨ）：６３．８（ｓ、 ３Ｈ）。
４．５（ｓ　、２Ｈ）　、Ｉｌｉ、　１５　（ｓ、　１）１）　、　５Ｊ５−６ ．９５（ｄ　、　２Ｈ）　、７．２５−７．３５　（ｉ　、S）１）　。
７．４−７．５（ｗ、ＬＨ）、７．６−７．７（ｉ、　ＬＨ）。
ＥＩ　ＭＳ　：　ａｌｅ　３６［ｔ、３７０．３７２　（Ｍ÷Ｉ、ｌ（１：１３ ：３　ｒａｔｉｏ＞　。
段階Ｅ：２−［４−（アジトメデル）フェノキン］−２−（２一クロロフェニル ）酢酸メチルの調製 段階りの生成物を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かして濃縮して撹 拌した溶液を外界温度でリチウムアジド（２５％過剰）を少しずつ用いて処理す る。混合物を外界温度で水分を防いで約１時間、あるいはＴＬＣが反応の完了を 示すまで撹拌する。混合物をエーテル（あるいは酢酸エチル）と水層とに分配す る。有機層を繰り返し水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。残留 物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーで精製するであろう。
段階Ｆ：２−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−’）−（２−クロロフェニ ル）酢酸メチルの調製 段階Ｅの生成物を乾燥テトラヒドロフランに溶かした溶液をトリフェニルホスフ ィン（１当量）を用いて少しずつ処理する。
溶液を窒素下で外界温度で撹拌する。約２時間後、気体の発生がおさまったとき に水（１当ｊｌ）を加え、そして溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルを 用いてクロマトグラフィーで分離して標題の化合物を得る。
段階Ｇ：５−ブチル−４−［４−（１−カルボメトキシ−１−（２−クロロフェ ニル〕）メトキシフェニル］メチル−２，４−ノヒドロー３Ｈ−１，２，４−１ −リアゾール−およそ等モルの吉草酸イミドのエチルエステルとカルベトキシヒ ドラゾン（段階Ａより）と２−　［４−（アミノメチル）フェノキン］−２−（ ２−クロロフェニル）酢酸メチル（段階Ｆ）との混合物をエタノール中で窒素下 ８０℃で撹拌する。約２時間後、あるいはＴＬＣが反応の完了を示すまで混合物 を冷却して濃縮乾固する。残留物をジクロロメタンから再濃縮し、シリカゲルを 用いてクロマトグラフィーで分離して標題の化合物を得る。
上記のエステルで（段階Ｃ）、水素化ナトリウム（３当ｊｌ）そして乾ｆｉＤ〜 ＩＦの混合物を窒素下室温２時間撹拌する。次に、臭化ベンジル（５当りを加え １．゛室温で１５時間あるいはＴＬＣが反応の完了を示すまで撹拌を続ける。混 合物に十分な酢酸を慎重に加えて過剰の水素化ナトリウムを除いて抑制し、酢酸 エチルと水層とに分配する。酢酸エチル層を繰り返し水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルを用いてクロマト グラフィーで分離して標題の化合物を得る。
ル］メチルー２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの 調製 上記のエステル（段階Ｈ）のメタノール溶液を２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （１０当量）で処理する。溶液を室温で２時間あるいはＴＬＣが反応の完了を示 すまで撹拌する。溶液を水で希釈して希塩酸でｐＨ−２に酸性化する。生成物を ろ紙で集めるかあるいは酢酸エチルで抽出して希塩酸（ｐＨ−２）で洗浄する。
必要であれば、標題の化合物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーで分離し てさらに精製する。
滲書（内容に変更なし） 要　約　書 式（１）の新規な置換フェニル誘導体にメチレン架橋を介して結合した置換複素 環はアンギオテンシン■アンタゴニストとして有用である。
手続補正書 平成４年９月１日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 又は薬剤として許容できるその塩： ［ここで： ヘテロ環は： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩｃＲ１は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ ６）−アルキニル、これら各々は無置換又は、次のグループから選んだ置換基で の置換体である：（ｉ）アリール（下記に定義したもの）、（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ ７）−シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ、 （ｉｖ）ＯＨ、 （ｖ）ＮＨ２、 （ｖｉ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アル キル］２、（ｖｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ２、 （ｉｘ）ＣＦ３、 （ｘ）ＣＯＯＲ２、又は （ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＲ２ａ；及び （ｂ）アリール、ここでアリールはフェニル又はナフチルであって、無置換又は 次のグループから選んだ１つ又は２つの置換基で置換したものである： （ｉ）Ｂｒ，Ｉ，Ｃｌ，Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）ＣＦ３、 （ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキシルチオ、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）アミノ、 （ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｘｉ）（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケニ ル；及び（ｃ）ヘテロアリール、無置換体あるいは、５又は６員環の複素芳香部 分に、モノ置換又はジ置換したものであり、それはＮ，Ｏ又はＳから成るグルー プから選んだ１つ又は２つの要素を含み、そして、置換基は次のものから選ぶ： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ （ｉｉ）ＯＨ、 （ｉｉｉ）ＳＨ、 （ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（ｖｉｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル 、（ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、又は（ｘｉ）ＣＦ３、又は （ｄ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；及びＢは： （ａ）単結合、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｓ−、又は（ｃ）−Ｏ−：及び ｎは０から２；及び ｓは０から５：及び Ｊ１は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、（ｂ）Ｊ１としは互いに結合し、Ｒ７ａ，Ｒ７ｂ ，Ｒ８ａとＲ８ｂで置換された６つの炭素の芳香環を形成するか、あるいは、（ ｃ）Ｊ１としは互いに結合し、Ｊ１にではなく１つの窒素原子を含む、Ｒ７ａ、 Ｒ７ｂ、Ｒ８ａとＲ８ｂで置換した６員芳香環を形成し；そして、 Ｋ１は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、（ｂ）Ｋ１とＬは互いに結合し、Ｒ７ａ，Ｒ７ｂ ，Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換した６炭素の芳香環を形成し、あるいは、（ｃ）Ｋ１ としは互いに結合し、炭素原子上でＲ７ａ，Ｒ７ｂとＲ８ｂが置換した、１この 窒素原子を含む６員芳香環を形成し；そして 構造Ｉａにおいてａ１又はｂ１のうちの一方が二重結合であり、ただし、Ｊ１が −Ｃ（＝Ｍ）−であれば、ｂ１は二重結合であり、Ｋ１が−Ｃ（＝Ｍ）−のとき ａ１は二重結合である。 Ｌは６員縮合芳香環の付着の部位であり、それは随意に１つの窒素原子を含み； そして Ｊ２は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、又は（ｂ）−Ｃ（Ｒ１７）−；及びＫ２は（ａ） −Ｃ（＝Ｍ）−、又は（ｂ）−Ｃ（Ｒ１７）−、ただし、Ｊ２及びＫ２のどちら かのうち１つが−Ｃ（＝Ｍ）−であり、そして 構造Ｉｃにおいてａ２又はｂ２のうちの１つは二重結合であり、ただし、Ｊ２が −Ｃ（＝Ｍ）−のときｂ２は二重結合であり、Ｋ２が−Ｃ（＝Ｍ）−のときａ２ は二重結合である、ＭはＯ，ＳまたはＮＲ１５；及び Ｒ２は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；及びＲ２ａは： （ａ）Ｒ２、 （ｂ）ベンジル、又は （ｃ）フェニル；及び Ｒ７ａとＲ７ｂは独立であり、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ （ｄ）ＣＦ３、又は （ｅ）Ｒ７ａとＲ７ｂが隣接の炭素原子に結合しているとき、それらはフェニル 環を形成するのに結合し得る；Ｒ８ａとＲ８ｂは独立であり、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ１− Ｃ４）−アルキル、（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、これは無置換体又は次の グループから成るものから選んだ置換基で置換されたものである：−ＣＯＮ（Ｒ ２ａ）２，−ヘテロアリール，−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２１、−テトラゾール−５−イ ル，−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール，−ＳＯ２ＮＨＣ ＯＲ２１，−ＰＯ（ＯＲ２）２，−ＰＯ（ＯＲ２ａ）２，−ＳＯ２ＮＨ−ＣＮ− 、−ＮＲ２ＣＯＯＲ２１，−ＯＨ、−ＮＨ２、グアニジノ，（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルコキシ，（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ，（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ， （Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ２ａ、−ＣＯＮＨＲ２ａ、−Ｏ −ＣＯＲ２ａ，又はアリール、 （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｇ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ、 （ｈ）−ＯＨ、 （ｉ）−ＯＲ２１、 （ｊ）−ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｌ）−ＣＯＲ２ａ、 （ｍ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｎ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｏ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｐ）−ＮＲ２Ｒ２１、 （ｑ）−ＮＲ２ＣＯＲ２１、 （ｒ）−ＮＲ２ＣＯＯＲ２１、 （ｓ）−ＳＯ２ＮＨＲ２ａ、 （ｔ）−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、 （ｕ）−ＮＯ２、 （ｖ）−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、 （ｗ）−ＣＯＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｘ）−（Ｃ１−Ｃ４）−過フルオロアルキル、（ｙ）−ＣＯＯＲ２、 （ｚ）−ＳＯ３Ｈ、 （ａａ）−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２１、 （ｂｂ）−ＮＲ２ＣＯＮＲ２ａＲ２１、（ｃｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２ａ 、（ｄｄ）−アリール、 （ｅｅ）−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、 （ｆｆ）−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、（ｇｇ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２１、 （ｈｈ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、 （ｉｉ）−ＰＯ（ＯＲ２）２、 （ｊｊ）−テトラゾール−５−イル、 （ｋｋ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｌｌ）−ＳＯ２ＮＨＣＮ、 又は （ｍｍ）ヘテロアリール；及び Ｒ９とＲ１０は独立であり； （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、無置換体又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキ ルで置換じている、 （ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ、 （ｆ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、 （ｇ）Ｒ９とＲ１０が隣接炭素上にあるとき、それらはフェニル環を形成するた め結合し得る、 （ｈ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ アルキルであって、無置換体又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換されている、 （ｊ）アリール、及び Ｘは： （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｃ）−ＮＲ１３−、 （ｄ）−ＣＨ２Ｏ−、 （ｅ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）−ＣＨ２ＮＲ１３−、 （ｇ）−ＯＣＨ２−、 （ｈ）−ＮＲ１３ＣＨ２−、 （ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２−、 （ｊ）−ＣＨ２−、 （ｋ）−（ＣＨ２）２−、 （ｌ）単結合、又は （ｍ）−ＣＨ＝、ここでＹとＲ１２は存在せず、ＺとＲ１１に連結している炭素 に架橋した−Ｃ＝Ｃ−を形成ずる；及びＹは； （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｏ−、 （ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｄ）−ＮＲ１３−、又は （ｅ）−ＣＨ２−；及び Ｚが結合する炭素原子も同時に２つのヘテロ原子と結合している（Ｏ，Ｎ，Ｓ， ＳＯ，ＳＯ２）ようにＸとＹが定義されていない場合を除く。 Ｒ１１とＲ１２は独立であり： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル無置換体又は次のものと置換している： （ｉ）アリール、又は （ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｃ）アリールであり、無置換体又 は次のグループから選んだ１から５の置換体で置換したものである；（ｉ）Ｃｌ 、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 （ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ（ｖｉｉ）ＣＦ３、 （ｖｉｉｉ）ＯＨ、 （ｉｘ）ＮＯ２、又は （ｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、及び （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルであり、無置換体又は次のグループ から選んだ１つから５つの置換体で置換したもの： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、又は（ｖｉ） （Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、又は（ｖｉｉ）ＣＦ３、 （ｖｉｉｉ）ＯＨ、 （ｉｘ）ＮＯ２、又は （ｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、及び （ｅ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル；及びＲ１３は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｅ）（Ｃ１−Ｃ ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｆ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２ −、（ｇ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル］ＣＨ２−、又は（ｈ）アリール−Ｃ Ｈ２−；及び Ｚは： （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｃ）−テトラゾル−５−イル、 （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ（テトラゾル−５−イル）、（ｅ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ア リール、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここでアルキ ル基は無置換体又は次のグループから成る置換体で置換したものである：−ＯＨ 、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 −ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ ４）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ １−Ｃ４−アルキル）］２；及び（ｇ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−過フルオロ−（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリール、（ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２ａ Ｒ２ａ；（ｊ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−アリール、 （ｋ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここでアルキル基は、無 置換体又は次のグループから選んだ置換体で置換したものである：−ＯＨ、−Ｓ Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４） −アルキル］２；及び（ｌ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル、 （ｍ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、（ｎ）−ＳＯＮＨＳＯ２ＮＲ２ａＲ ２ａ、（ｏ）−ＰＯ（ＯＲ２）２、 （ｐ）−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ２）、又は（ｑ）−ＰＯ（ＯＲ２）２；そして Ｒ１５は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリールであり、これは無置換体又は次のグループから選んだ１又は２の 置換体で置換したものである：Ｃｌ、Ｂｒ、ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ ａ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ７）−シ クロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケニル； （ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ ６）−アルキニルの各々は無置換体又は次のグループから選んだ１つ又はそれ以 上の置換体で置換したものである：アリール、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル ］、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］２、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ａ、−ＣＯＯＲ ２ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ２ａ；又は（ｄ）無置換体又はＮ、Ｏ、Ｓから成るグルー プから選んだ１つ又は２つのヘテロ原子を含み得るモノ置換体又はジ置換体であ る芳香族５又は６員環で、ここで置換基は次のグループから選んだものである： −ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルオキシ −ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ又はＮＯ２；そして Ｒ１６は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル； （ｂ）（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル置換体、ここで、次のグループから選んだ１ つ又は２つの置換基で置換している：（１）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （２）ヒドロオキシ、 （３）（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（４）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシカル ボニル、（５）（Ｃ１−Ｃ５）−アシルオキシ、（６）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロ アルキル、（７）アリール、 （８）アリール置換体、ここで置換基はＶとＷである、（９）（Ｃ１−Ｃ１０） −アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（１０）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ） ｎ、（１１）フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ、 （１２）フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ置換体、ここでの置換基はＶとＷである、 （１３）オキソ、 （１４）カルボキシ、 （１５）ＮＲ２ａＲ２ａ、 （１６）（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノカルボニル、（ｃ）過フルオロ−（Ｃ１ −Ｃ４）−アルキル、（ｄ）（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（ｅ）（Ｃ２−Ｃ １０）−アルキニル、（ｆ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（ｇ）（Ｃ３− Ｃ８）−シクロアルキル置換体、ここで置換基は次のものから選んだものである ： （１）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、又は（２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ； （ｈ）アリール、 （ｉ）アリール置換体、ここで置換基はＶとＷである、（ｊ）アリール（ＣＨ２ ）ｒ−（Ｍ１）ｚ−（ＣＨ２）ｔ−、（ｋ）アリール−（ＣＨ２）ｒ−（Ｍ１） ｚ−（ＣＨ２）ｔ−置換体、ここでアリール群はＶ及びＷで置換している、又は （ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｏ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ｐ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｑ）−［Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル］ＮＲ２Ｒ２１、（ｒ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＮＲ２ＣＯＲ２ １、（ｓ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＮＲ２ＣＯＯＲ２１、（ｔ）−［（ Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＣＯＮＲ２ａＲ２ａ、（ｕ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル］Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２１、（ｖ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＮＲ ２ＣＯＮＲ４Ｒ２１、又は （ｗ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２ａ；及びＶと Ｗは各々独立に次のものから選ばれる；（ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、 （ｄ）ヒドロオキシ、 （ｅ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ２、 （ｈ）−ＮＲ２Ｒ２ａ、 （ｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アシル−ＮＲ２Ｒ２ａ、（ｊ）−ＣＯ２Ｒ２ａ、 （ｋ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−カルボニル、（ｌ）ＣＦ３、 （ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｎ）ヒドロオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−、（ｏ）カルボオキシ−（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル−、（ｐ）−テトラゾール−５−イル、 （ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、又は （ｒ）アリール；及び Ｍ１はＭ又は−Ｃ（Ｏ）−；及び Ｚは０または１；及び ｒとｔは０から２；そして Ｒ１７とＲ１８は互いに独立に次から選ぶ：（ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−、（ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ１ −Ｃ４）−アルキル−、（ｄ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは無置換体又は次のグ ループから選んだ置換基で置換したものである；−ＯＨ、−ＮＨ２、グアニジノ 、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４ ）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ２ａ、− ＣＯＮＨＲ２ａ、−Ｏ−ＣＯＲ２ａ、ＣＦ３； （ｅ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉ）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｋ）−（Ｃ１−Ｃ４）−過フルオロ アルキル、（ｌ）−ＳＨ、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｎ）−ＣＨＯ、 （ｏ）−ＣＯ２Ｒ２ａ、 （Ｐ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｑ）−ＮＨ２、 （ｒ）−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、（ｓ）−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル］２、（ｔ）−ＮＨＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｕ）−ＳＯ２ ＮＲ２Ｒ２ａ、 （ｖ）−ＣＨ２ＯＣＯＲ２ａ、 （ｗ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｘ）ピロリジン、モルフ ォリン、又はピペラジンといった１つの窒素原子を含みそして随意にＮ、Ｏ又は Ｓから選んだ１つの他のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和ヘテロ環である、（ ｙ）アリール、ここでアリールはフェニル又はナフチルと定義し、無置換体又は 次のグループから選んだ１つ又は２つの置換基で置換したものである。 （ｉ）Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｉｊ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）ＣＦ３ （ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）ヒドロオキシ、 （ｉｘ）アミノ、 （ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｘｉ）（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケニ ル；及び（ｚ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは５又は６員芳香環でＯ 、Ｎ又はＳのグループから成るものから選んだ１つ又は２つのヘテロ原子を含み 、又は （ａａ）テトラゾール−５−イル、及び（ａｂ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル ］ＮＲ２Ｒ２１、（ａｃ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＮＲ２ＣＯＲ２１、 （ａｄ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＮＲ２ＣＯＯＲ２１、（ａｅ）−［（ Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＣＯＮＲ２ａＲ２ａ、（ａｆ）−［（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル］Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２１、（ａｇ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ ＮＲ２ＣＯＮＲ４Ｒ２１、又は （ａｈ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２ａ；及び Ｒ２１は、 （ａ）Ｈ、又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであって、無置換体又は次のも ので置換したもの； （ｉ）ＮＨ２、 （ｉｉ）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、（ｉｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル］２、（ｉｖ）ＣＯ２Ｈ、 （ｖ）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉ）ＯＨ、 （ｖｉｉ）ＳＯ３Ｈ、又は （ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＨ２］。 ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項１の化合物、あるいは、その薬剤として許容できる塩。 ３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項１の化合物、又はその薬剤として許容できる塩。 ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項１の化合物、又はその薬剤として許容できる塩。 ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項１の化合物、Ｘはその薬剤としし許容できる塩。 ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項１の化合物、又はその薬剤として許容される塩。 ７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、又はその薬剤として許容できる塩：［ここで、 Ｒ１は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ ６）−アルキニルの各々は無置換体又は次のグループから選んだ置換基で置換し ている。 （ｉ）下記に定義したアリール、 （ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃｌ，Ｂｒ．Ｉ，Ｆ、 （ｉｖ）ＯＨ、 （ｖ）ＮＨ２、 （ｖｉ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉｉ）Ｎ［（（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル）］２、（ｖｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ２、 （ｉｘ）ＣＦ３、 （ｘ）ＣＯＯＲ２、又は （ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＲ２ａ；そして （ｂ）アリール、ここでアリールはフェニル又はナフチルと定義し、無置換体又 は次のグループから選んだ１つ又は２つの置換体で置換したものである： （ｉ）Ｂｒ，Ｉ，Ｃｌ，Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）ＣＦ３、 （ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）ヒドロオキシ、 （ｉｘ）アミノ、 （ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｘｉ）（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケニ ル；及び（ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓから成るグループから選んだ１つ又は２つの要素を含 み得る、ヘテロ芳香５又は６員環の無置換、モノ置換、ジ置換体であり、ここで 置換基は次のグループから選んだものであり： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）ＯＨ、 （ｉｉｉ）ＳＨ、 （ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（ｖｉｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル 、（ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、又は（ｘｉ）ＣＦ３、又は （ｄ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；及びＲ２は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；及びＲ２ａは： （ａ）Ｒ２、 （ｂ）ＣＨ２−アリール、又は （ｃ）アリール；及び Ｒ８ａとＲ８ｂは独立であり、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ１− Ｃ４）−アルキル、（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、これは無置換又は次のグ ループから選んだ置換基で置換したものである：−ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２，−ヘテ ロアリール，−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２１、−テトラゾール−５−イル，−ＣＯＮＨＳ Ｏ２Ｒ２１，−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール，−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２１，−ＰＯ （ＯＲ２）２，−ＰＯ（ＯＲ２ａ）２，−ＳＯ２ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ２ＣＯＯＲ ２１，−ＯＨ、−ＮＨ２、グアニジノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ，（Ｃ１− Ｃ４）−アルキルチオ，（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ，（Ｃ１−Ｃ４）−ジ アルキルアミノ、−ＣＯＯＲ２ａ、−ＣＯＮＨＲ２ａ、−Ｏ−ＣＯＲ２ａ，又は アリール、 （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｇ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ、 （ｈ）−ＯＨ、 （ｉ）−ＯＲ２１、 （ｊ）−ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｌ）−ＣＯＲ２ａ、 （ｍ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｎ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｏ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｐ）−ＮＲ２Ｒ２１、 （ｑ）−ＮＲ２ＣＯＲ２１、 （ｒ）−ＮＲ２ＣＯＯＲ２１、 （ｓ）−ＳＯ２ＮＲ２ａ、 （ｔ）−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、 （ｕ）−ＮＯ２、 （ｖ）−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、 （ｗ）−ＣＯＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｘ）−（Ｃ１−Ｃ４）−過フルオロアルキル、（ｙ）−ＣＯＯＲ２、 （ｚ）−ＳＯ３Ｈ、 （ａａ）−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２１、 （ｂｂ）−ＮＲ２ＣＯＮＲ２ａＲ２１、（ｃｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２ａ 、（ｄｄ）−アリール、 （ｅｅ）−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、 （ｆｆ）−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、（ｇｇ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２１、 （ｈｈ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、 （ｉｉ）−ＰＯ（ＯＲ２）２、 （ｊｊ）−テトラゾール−５−イル、 （ｋｋ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｌｌ）−ＳＯ２ＮＨＣＮ、 又は （ｍｍ）ヘテロアリール；及び Ｒ９とＲ１０は独立であり： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであって、無置換又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ アルキルで置換している、（ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ、 （ｆ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、 （ｇ）Ｒ９とＲ１０が隣した炭素にあるとき、それらはフェニル環を形成するた め結合しうる、 （ｈ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｊ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ アルキルであって、無置換又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルと置換したもの、（ｊ ）アリール；そして Ｘは： （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｃ）−ＮＲ１３−、 （ｄ）−ＣＨ２Ｏ−、 （ｅ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）−ＣＨ２ＮＲ１３−、 （ｇ）−ＯＣＨ２−、 （ｈ）−ＮＲ１３ＣＨ２−、 （ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２−、 （ｊ）−ＣＨ２−、 （ｋ）−（ＣＨ２）２−、 （ｌ）単結合、又は （ｍ）−ＣＨ＝、ここでＹとＲ１２がないときＺとＲ１１が連結している炭素へ −Ｃ＝Ｃ−の架橋を形成する；そしてＲ１１とＲ１２は独立であり： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで無置換か又は次のものとで置換している： （ｉ）アリール、又は （ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｃ）アリールであり、無置換か又 は次のグループから選んだ１つから５つの置換基で置換したものである：（ｉ） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 （ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、（ｖｉｉ）ＣＦ３、 （ｖｉｉｉ）ＯＨ、 （ｉｘ）ＮＯ２、又は （ｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、及び （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルであり、無置換又は次のグループか ら選んだ１から５の置換基で置換したもの：（ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 （ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、（ｖｉｉ）ＣＦ３、 （ｖｉｉｉ）ＯＨ、 （ｉｘ）ＮＯ２、又は （ｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、及び （ｅ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル；そしてＲ１３は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｅ）（Ｃ１−Ｃ ６）−アルキル−（＝Ｏ）−、（ｆ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２− 、（ｇ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル］ＣＨ２−、又は（ｈ）アリール−ＣＨ ２−；及び Ｚは： （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｃ）−テトラゾル−５−イル、 （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ（テトラゾル−５−イル）、（ｅ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ア リール、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここでアルキ ル群は無置換又は次のグループから選んだ置換基で置換したものである：−ＯＨ 、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 −ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ ４）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル］２；そして（ｇ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−過フルオロ−（ Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリール、又は（ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ ２ａＲ２ａ；そしてＲ２１は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであって、無置換又は次のもので置換したもの である： （ｉ）ＮＨ２、 （ｉｉ）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、（ｉｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル］２、（ｉｖ）ＣＯ２Ｈ、 （ｖ）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉ）ＯＨ、 （ｖｉｉ）ＳＯ３Ｈ、又は、 （ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＨ２、］。 ８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物又は、その薬剤として許容できる塩：［ここで、 Ｒ１は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ ６）−アルキニルの各々は無置換又は次のグループから選んだ置換基で置換した ものである：（ｉ）アリール（下記で定義したもの）、（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７） −シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ、 （ｉｖ）ＯＨ、 （ｖ）ＮＨ２、 （ｖｉ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉｉ）Ｎ［（（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル）］２、（ｖｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ２、 （ｉｘ）ＣＦ３、 （ｘ）ＣＯＯＲ２、又は （ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＲ２ａ；及び （ｂ）アリール、ここでアリールはフェニル又はナフチルと定義し、無置換又は 次のグループから選んだ１つ又は２つの置換基で置換したものである： （ｉ）Ｂｒ，Ｉ，Ｃｌ，Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）ＣＦ３、 （ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）ヒドロオキシ、 （ｉｘ）アミノ、 （ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｘｉ）（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケニ ル；又は（ｃ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；及びｎは０から２；及 び Ｒ２は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；及びＲ２ａは （ａ）Ｒ２、 （ｂ）ＣＨ２−アリール、又は （ｃ）アリール；及び Ｒ８ｂは： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、これは無置換又は次のグループから選んだ置 換基で置換したものである；−ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２，−ヘテロアリール，−Ｓ（ Ｏ）ｎ−Ｒ２１、−テトラゾル−５−イル，−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１，−ＳＯ２ ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２１，−ＰＯ（ＯＲ２）２，−ＰＯ （ＯＲ２ａ）２，−ＳＯ２ＮＨ−ＣＮ−、−ＮＲ２ＣＯＯＲ２１，−ＯＨ、−Ｎ Ｈ２、グアニジノ，（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ，（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチ オ，（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ，（Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキルアミノ、− ＣＯＯＲ２ａ、−ＣＯＮＨＲ２ａ、−Ｏ−ＣＯＲ２ａ，又はアリール、 （ｇ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ、 （ｈ）−ＯＲ２１、 （ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｊ）−ＣＯＲ２ａ、 （ｋ）−ＮＲ２Ｒ２１、 （ｌ）−ＮＲ２ＣＯＲ２１、 （ｍ）−ＮＲ２ＣＯＯＲ２１、 （ｎ）−ＮＯ２、 （ｏ）−ＣＯＯＲ２、 （ｐ）−ＮＲ２ＣＯＮＲ２ａＲ２１、 Ｒ９とＲ１０は独立であり： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、無置換又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロア ルキルで置換している、（ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ，、 （ｆ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、 （ｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで、無置換又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキ ルで置換している、 Ｘは： （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｃ）−ＮＲ１３−、 （ｄ）−ＣＨ２−、又は （ｅ）−ＣＨ＝、これはＺとＲ１１に連結している炭素との二重結合である。 Ｒ１１は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで、無置換又は次のもので置換したもの： （ｉ）アリール、又は （ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｃ）フェニルで、無置換又は次の グループから選んだ１つから５つの置換基で置換したものである：（ｉ）Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 （ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、（ｖｉｉ）ＣＦ３、 （ｖｉｉｉ）ＯＨ、 （ｉｘ）ＮＯ２、又は （ｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、そして （ｄ）フェニル−（Ｃ１−Ｃ２）−で、無置換又は次のグループから選んだ１つ から５つの置換基で置換したもの；（ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、又は（ｖｉ） （Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、又は（ｖｉｉ）ＣＦ３、 （ｖｉｉｉ）ＯＨ、 （ｉｘ）ＮＯ２、又は （ｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、そして （ｅ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル；そしてＲ１３は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）フェニル又はナフチル、 （ｄ）フェニル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｅ）（Ｃ１−Ｃ ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｆ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２ −、（ｇ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル］ＣＨ２−、又は（ｈ）アリール−Ｃ Ｈ２−；及び Ｚは： （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルル、（ｃ）−テトラゾル−５−イル 、 （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ（テトラゾル−５−イル）、（ｅ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ア リール、（ｆ）ヘテロアリール、その中でヘテロアリールは無置換基、一置換基 、又は二置換基の５員又は６員環状ヘテロ芳香環であり、それらはＮ、Ｏ、Ｓを 含むグループから選んだ１つ又は２つの基を含み、その中で置換基は次のグルー プから選んだものである： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｉｉ）ＯＨ、 （ｉｉｉ）ＳＨ、 （ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル、（ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキニル 、（ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、又は（ｉｘ）ＣＦ３、 （ｇ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここでアルキル基は無 置換又は次のグループから選んだもので置換したものである：−ＯＨ、−ＳＨ、 −Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＦ３、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アル キル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４） −アルキル］２（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アル キル、 （ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ。 Ｒ２１は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、無置換又は次のもので置換したもの： （ｉ）ＮＨ２、 （ｉｉ）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、（ｉｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル］２、（ｉｖ）ＣＯ２Ｈ、 （ｖ）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉ）ＯＨ、 （ｖｉｉ）ＳＯ３Ｈ、又は （ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＨ２、］。 ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項６の化合物、又はその薬剤として許容できる塩：［ここで、 Ｒ１は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ ６）−アルキニルの各々は無置換又は次のグループから選んだもので置換したも のである：（ｉ）フェニル、 （ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ、 （ｉｖ）ＣＦ３、 （ｂ）フェニルで、無置換又は次のグループから選んだ１つ又は２つの基で置換 したものである： （ｉ）Ｂｒ，Ｉ，Ｃｌ，Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）ＣＦ３、 （ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、又は（ｖｉｉｉ）（Ｃ３−Ｃ１０） −アルケニル；及び（ｃ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；及びＲ２は ： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；そしてＲ２ａは： （ａ）Ｒ２、 （ｂ）ＣＨ２−フェニル、又は （ｃ）フェニル；及び Ｒ８ｂは： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、これは無置換又は、次のグループから選んだ 基で置換したものである：−ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２，−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１，− ＮＲ２ＣＯＯＲ２１，（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル チオ、−ＣＯＯＲ２ａ、−ＣＯＮＨＲ２ａ、（ｃ）−ＣＯ−アリール、 （ｄ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ、 （ｅ）−ＯＲ２１、 （ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｇ）−ＮＲ２Ｒ２１、 （ｈ）−ＮＲ２ＣＯＲ２１、 （ｉ）−ＮＲ２ＣＯＯＲ２１、 （ｊ）−ＮＯ２、 （ｋ）−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、 （ｌ）−Ｃ１−Ｃ４−過フルオロアルキル、（ｍ）−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２１、 （ｋ）−ＮＲ２ＣＯＮＲ４Ｒ２１、 ｎは０から２；そして Ｒ９とＲ１０は独立であり： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで無置換又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル で置換している、 （ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ、 （ｆ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、 （ｇ）過フルロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｈ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロア ルキルで、無置換又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換したもの、 Ｘは： （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 ロ （ｃ）−ＮＲ１３−、 （ｄ）−ＣＨ＝、ここでＺとＲ１１に連結する炭素と二重結合している；そして Ｒ１１は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）フェニルで無置換又は次のグループから選んだ１つから５つの基で置換し たもの： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、又は（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、そして（ ｃ）フェニル−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルで無置換又は次のグループから選んだ １つから５つの置換基で置換したものである。： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、又は（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、及びＺは ： （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｃ）−テトラゾル−５−イル、 （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ（テトラゾル−５−イル）、（ｅ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−フ ェニル、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここでアルキ ル基は無置換又は次のグループから選んだ基で置換されている；−ＯＨ、−ＳＨ 、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＦ３ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４ ）−アルキル］２；及び（ｇ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４ ）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２ヘテロアリールでヘテロアリールは無置換基、一置換 基又は二置換基の５員又は６員環状のヘテロ芳香環と定義し、それは、Ｎ、Ｏ、 Ｓを含むグループから選んだ１つ又は２つの基を含み、その中で置換基は次のグ ループから選んだものである： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｉｉ）ＯＨ、 （ｉｉｉ）ＳＨ、 （ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（ｖｉｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル 、（ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、又は（ｉｘ）ＣＦ３、又は （ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ；及びＲ２１は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、］。 １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物、又はその薬剤として許容できる塩：［ここで、 Ｒ１は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ ６）−アルキニルで、各々は無置換又は次のグループから選んだ基で置換したも のである：（ｉ）下記で定義するアリール、 （ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ、 （ｉｖ）ＯＨ、 （ｖ）ＮＨ２、 （ｖｉ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アル キル］２、（ｖｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ２、 （ｉｘ）ＣＦ３、 （ｘ）ＣＯＯＲ２、又は （ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＲ２ａ；及び （ｂ）アリール、ここでアリールはフェニル又はナフチルと定義され無置換又は 次のグループから選んだ１つ又は２つの基で置換したものである： （ｉ）Ｂｒ，Ｉ，Ｃｌ，Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、（ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）ＣＦ３、 （ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）アミノ、 （ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｘｉ）（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケニ ル；及び（ｃ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓを含むグ ループから選んだ１つ又は２つの基を含みうる、無置換、一置換、二置換の５員 又は６員のヘテロ芳香環であり、それらは、次のグループから選んだ基で置換し たものである：（ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）ＯＨ、 （ｉｉｉ）ＳＨ、 （ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（ｖｉｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル 、（ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、又は（ｉｘ）ＣＦ３、又は （ｄ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；及びＲ２は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；そしてＲ２ａは： （ａ）Ｒ２、 （ｂ）アリールメチル；又は （ｃ）アリール；そして Ｒ９とＲ１０は独立であり： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、無置換又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル で置換したもの、 （ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ、 （ｆ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、 （ｇ）Ｒ９とＲ１０が隣接した炭素上にあるとき、それらは結合し、フェニル環 を形成できる。 （ｈ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ アルキル、無置換又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換している、 （ｊ）アリール；そして Ｘは： （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｃ）−ＮＲ１３−、 （ｄ）−ＣＨ２Ｏ−、 （ｅ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）−ＣＨ２ＮＲ１３−、 （ｇ）−ＯＣＨ２−、 （ｈ）−ＮＲ１３ＣＨ２−、 （ｊ）−ＣＨ２−、 （ｋ）−（ＣＨ２）２−、 （ｌ）単結合、又は （ｍ）−ＣＨ＝、ＺとＲ１１に連結している炭素と二重結合している；そして Ｒ１１とＲ１２は独立であり： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル無置換又は次のものを置換している。 （ｉ）アリール、又は （ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｃ）アリール、無置換又は次のグ ループから選んだ１つから５つの基で置換したもの： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 （ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、（ｖｉｉ）ＣＦ３、 （ｖｉｉｉ）ＯＨ、 （ｉｘ）ＮＯ２、又は （ｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、そして （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、無置換又は次のグループから選ん だ１つから５つの基で置換したもの：（ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 （ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、（ｖｉｉ）ＣＦ３、 （ｖｉｉｉ）ＯＨ、 （ｉｘ）ＮＯ２、又は （ｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、そして （ｅ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル；そしてＲ１３は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｅ）（Ｃ１−Ｃ ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｆ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２ −、（ｇ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル］ＣＨ２−、又は（ｈ）アリール−Ｃ Ｈ２−；そして Ｚは： （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｃ）−テトラゾル−５−イル、 （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ（テトラゾル−５−イル）、（ｅ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ア リール、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここでアルキ ル基は無置換又は次のグループから選んだ基で置換したもの：−ＯＨ、−ＳＨ、 −Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＦ３、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アル キル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４） −アルキル］２；そして（ｇ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４ ）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリール、又は（ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ ２ａＲ２ａ；そしてＲ１７とＲ１８は次のものから独立に選んだものであり：（ ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−、（ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ１ −Ｃ４）−アルキル−、（ｄ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは無置換又は次のグル ープから選んだ基で置換したもの：−ＯＨ、−ＮＨ２、グアニジノ、（Ｃ１−Ｃ ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ２ａ、−ＣＯＮＨＲ２ ａ、−Ｏ−ＣＯＲ２ａ；（ｅ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉ）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｋ）−（Ｃ１−Ｃ４）−過フルオロ アルキル、（ｌ）−ＳＨ、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｎ）−ＣＨＯ、 １（ｏ）−ＣＯ２Ｒ２ａ、 （ｐ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｑ）−ＮＨ２、 （ｒ）−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、（ｓ）−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−ア ルキル］２、（ｔ）−ＮＨＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｕ）−ＳＯ２ ＮＲ２Ｒ２ａ、 （ｖ）−ＣＨ２ＯＣＯＲ２ａ、 （ｗ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｘ）１つの窒素原子そし て随意にＮ、Ｏ又はＳから選んだもう１つのヘテロ原子を含む、５員又は６員飽 和ヘテロ環であり、例えば、ピロリジン、モルフォリンあるいはピペラジンがあ る、（ｙ）アリール、ここでアリールはフェニル又はナフチルと定義し、無置換 又は次のグループから選んだ１つ又は２つの基で置換したもの： （ｉ）Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）ＣＦ３ （ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）アミノ、 （ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｘｉ）（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケニ ル、（ｚ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはＯ、Ｎ又はＳのグループか ら選んだ１つ又は２つのヘテロ原子を含む５員又は６員芳香環で、又は （ａａ）テトラゾール−５−イル、そして（ａｂ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ ル］ＮＲ２Ｒ２１、（ａｃ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＮＲ２ＣＯＲ２１ 、（ａｄ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル〕ＮＲ２ＣＯＯＲ２１、（ａｅ）−〔 （Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＣＯＮＲ２ａＲ２ａ、（ａｆ）−〔（Ｃ１−Ｃ４） −アルキル］Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２１、（ａｇ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル ］ＮＲ２ＣＯＮＲ４Ｒ２１、又は （ａｈ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２ａ；そして Ｒ２１は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは無置換又は次のもので置換している： （ｉ）ＮＨ２、 （ｉｉ）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、（ｉｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル］２、（ｉｖ）ＣＯ２Ｈ、 （ｖ）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉ）ＯＨ、 （ｖｉｉ）ＳＯ３Ｈ、又は （ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＨ２］。 １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物、又は、その薬剤として許容できる塩。 ［ここで、 Ｒ１は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ ６）−アルキニルの各々は無置換又は次のグループから選んだ基で置換したもの である：（ｉ）アリール（下記で定義したものである）、（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７ ）−シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ、 （ｉｖ）ＯＨ、 （ｖ）ＮＨ２、 （ｖｉ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）−アル キル］２、（ｖｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ２、 （ｉｘ）ＣＦ３、 （ｘ）ＣＯＯＲ２、又は （ｘｉ）ＳＯ２ＮＨＲ２ａ；そして （ｂ）アリール、ここでアリールはフェニル又はナフチルと定義し、無置換又は 次のグループから選んだ１つ又は２つの基で置換したもの： （ｉ）Ｂｒ，Ｉ．Ｃｌ，Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）ＣＦ３、 （ｖｉ）ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ、 （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）アミノ、 （ｘ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｘｉ）（Ｃ３−Ｃ１０）−アルケニ ル；そして（ｃ）ヘテロアリール、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓを含むグループ から選んだ１つ又は２つの基をもつ、ヘテロ芳香５員又は６員環部分に無置換、 一置換又は二置換したものと定義したものであり、ここで置換基は次のグループ から選んだものである、（ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）ＯＨ、 （ｉｉｉ）ＳＨ、 （ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（ｖｉｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル 、（ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、又は（ｉｘ）ＣＦ３、又は （ｄ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；そしてＲ２は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；そしてＲ２ａは： （ａ）Ｒ２、 （ｂ）アリールメチル、又は （ｃ）アリール；そして Ｒ９とＲ１０は独立であり： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、無置換又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル で置換したもの、 （ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、 （ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ、 （ｆ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、 （ｇ）Ｒ９とＲ１０が隣接の炭素上にあるとき、フェニル環を形成するため結合 しうる、 （ｈ）過フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ アルキル、無置換又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換している、 （ｊ）アリール、そして Ｘは： （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｃ）−ＮＲ１３−、 （ｄ）−ＣＨ２Ｏ−、 （ｅ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）−ＣＨ２ＮＲ１３−、 （ｇ）−ＯＣＨ２−、 （ｈ）−ＮＲ１３ＣＨ２−、 （ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２−、 （ｊ）−ＣＨ２−、 （ｋ）−（ＣＨ２）２−、 （ｌ）単結合、又は （ｍ）−ＣＨ＝、これはＺとＲ１１に連結している炭素と二重結合する；そして Ｒ１１とＲ１２は独立であり： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、無置換又は次のもので置換している： （ｉ）アリール、又は （ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（ｃ）アリール、無置換又は次のグ ループから選んだ１つから５つの基で置換したもの： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、又は（ｖｉ） （Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、（ｖｉｉ）ＣＦ３、 （ｖｉｉｉ）ＯＨ、 （ｉｘ）ＮＯ２、又は （ｘ）ＣＯ２Ｒ２ａ、そして （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、無置換又は１つから５つの次のグ ループから選んだもので置換している、（ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｉｉｉ）［（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ２−、（ｉｖ）［（Ｃ１−Ｃ５ ）−アルキニル］ＣＨ２−、（ｖ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、又は（ｖｉ） （Ｃ１−Ｃ５）−アルキルチオ、又は（ｅ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル； そしてＲ１３は：（ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アリール−（Ｃ１−Ｃ６−）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｅ）（Ｃ１− Ｃ６）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（ｆ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル］ＣＨ ２−、（ｇ）［（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル］ＣＨ２−、又は（ｈ）アリール− ＣＨ２−；そして Ｚは： （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ｃ）−テトラゾル−５−イル、 （ｄ）−ＣＯ−ＮＨ（テトラゾル−５−イル）、（ｅ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ア リール、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここで、アル キル基は、無置換又は次のグループから選んだもので置換したもの：−ＯＨ、− ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、− ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４ ）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１ −Ｃ４）−アルキル］２；そして（ｇ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−過フルオロ−（Ｃ １−Ｃ４）−アルキル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリール、ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓを含 むグループから選んだ１つ又は２つの基をもつ無置換、一置換又は二置換したヘ テロ芳香５員又は６員環であり、置換基は次のグループから選んだものである： （ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、 （ｉｉ）ＯＨ、 （ｉｉｉ）ＳＨ、 （ｉｖ）ＮＯ２、 （ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、 （ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキニル 、（ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、又は（ｉｘ）ＣＦ３、又は （ｉ）−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ａ；そしてＲ１６は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル； （ｂ）（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルの、次のグループから選んだ１つ又は２つの 置換基で置換したものである：（１）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （２）ヒドロオキシ、 （３）（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（４）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシカル ボニル、（５）（Ｃ１−Ｃ５）−アシルオキシ、（６）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロ アルキル、（７）アリール、 （８）アリールの置換体、ここでの置換基はＶとＷである、（９）（Ｃ１−Ｃ１ ０）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（１０）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−Ｓ（ Ｏ）ｎ、（１１）フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ、 （１２）フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎの置換体、ここでの置換基はＶとＷである、 （１３）オキソ、 （１４）カルボキシ、 （１５）ＮＲ２ａＲ２ａ、 （１６）（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノカルボニル、（ｃ）過フルオロ−（Ｃ１ −Ｃ４）−アルキル、　（ｄ）（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（ｅ）（Ｃ２− Ｃ１０）−アルキニル、（ｆ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（ｇ）（Ｃ３ −Ｃ８）−シクロアルキルの置換体、置換基は次の中から選んだものである： （１）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、又は（２）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ； （ｈ）アリール、 （ｉ）アリール置換体、置換基はＶとＷである、（ｊ）アリール（ＣＨ２）ｒ− （Ｍ１）ｚ−（ＣＨ２）ｔ−、（ｋ）置換アリール−（ＣＨ２）ｒ−（Ｍ１）ｚ −（ＣＨ２）ｔ−の置換体、ここではアリール基にＶとＷが置換したもの、又は （ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｏ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ｐ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｑ）−［（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル］ＮＲ２Ｒ２１、（ｒ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＮＲ２ＣＯＲ ２１、（ｓ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＮＲ２ＣＯＯＲ２１、（ｔ）−［ （Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＣＯＮＲ２ａＲ２ａ、（ｕ）−［（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル］Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２１、（ｖ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］Ｎ Ｒ２ＣＯＮＲ４Ｒ２１、又は （ｗ）−［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２ａ；そしてＶ とＷは各々次のものから独立で次のものから選択され；（ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、 （ｄ）ヒドロオキシ、 （ｅ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｒ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ２、 （ｈ）−ＮＲ２Ｒ２ａ、 （ｉ）（Ｃ１−Ｃ５）−アシル−ＮＲ２Ｒ２ａ、（ｊ）−ＣＯ２Ｒ２ａ、 （ｋ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル−カルボニル、（ｌ）ＣＦ３、 （ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｎ）ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−、（ｏ）カルボキシ−（Ｃ１− Ｃ４）−アルキル−、（ｐ）−テトラゾル−５−イル、 （ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、又は （ｒ）アリール；そして Ｍ１はＭ又は−Ｃ（Ｏ）−；そして Ｚは０又は１；及び ｒとｔは０から２；そして Ｒ２１は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、これ無置換又は次のものと置換している： （ｉ）ＮＨ２、 （ｉｉ）ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル］、（ｉｉｉ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル］２、（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、 （ｖ）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ｖｉ）ＯＨ、 （ｖｉｉ）ＳＯ３Ｈ、又は （ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＨ２、］。 １２．請求項１の化合物であって、該化合物又はその薬剤として許容できる塩が 、次のグループから選ばれたものである：２−ブチル−３−［４−（１−カーボ キシ−１−フェニル）メトキシフェニル］−メチル−６−メチルキナゾリン−４ （３Ｈ）−オン； ２−ブチル−３−［４−（（１−カーボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３− アリル］−フェニル］メチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ２−ブチル−３−［４−（（１−カーボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３− プロピル−フェニル］メチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ２−ブチル−３−［４−（（１−カーボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３− クロロ−フェニル］メチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ３−［４−（（１−カーボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−クロロ−５− メトキシ−フェニル］メチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソ−ブチルオキシカー ボニル）−アミノ−２−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；３−［４−（ （１−カーボキシ−１−フェニル）メトキシ）−３−プロピルフェニル］メチル −６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソ−ブチルオキシカーボニル）アミノ−２−プロピ ルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン； ５−ブチル−４−［４−（１−カーボキシ−１−フェニル）メトキシフェニル］ メチル−２−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４− トリアゾル−３−オン；５−ブチル−４−［４−（１−カーボキシ−１−フェニ ル）メトキシ）−３−プロピル−フェニル］メチル−２−（２−クロロフェニル ）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン； ２−ベンジル−５−ブチル−４−［４−（１−カーボキシ−１−（２−クロロ− フェニル））メトキシフェニル］メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４ −トリアゾル−３−オン；２−ブチル−６−メチル−３−［４−（（Ｎ−フェニ ルスルホニル）カーボキシアミド）−１−フェニル）メトキシフェニル］メチル キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソ−ブチルオキシ カーボニル）アミノ−３−［４−（（（Ｎ−フェニルスルホニル）カーボキシア ミド）−１−フェニル）メトキシ−３−プロピル−フェニル］メチルキナゾリン −４（３Ｈ）−オン；６−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）アミ ノ−３−［４−（（（Ｎ−フェニルスルホニル）カーボキシアミド）−１−フェ ニル）メトキシ−３−プロピル−フェニル］メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オ ン； ５−ブチル−４−［４−（（（Ｎ−フェニルスルホニル）カーボキシアミド）− １−フェニル）メトキシ−３−プロピルフェニル］メチル−２−（２−クロロ− フェニル）−２，４−ジヒドロ−３−１，２，４−トリアゾル−３−オン。 １３．Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの複素環のアルカリ金属塩と置換基を持ったフェニ ル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ との反応から成る請求項１の化合物の合成方法であって［ここで置換基は請求項 １に定義されたものと同一である。また、Ｑは脱離基を表す。］、極性の非プロ トン性溶媒あるいは極性のプロトン性溶媒を用いることによってアルキル化され た生成物 ▲数式、化学式、表等があります▼ を得る前記方法。 １４．複素環のアルカリ金属塩と下記の構造式で表される置換されたベンジル基 との反応から成る請求項１の化合物の合成に使用される中間生成物の合成方法で ある；▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の置換基は請求項１に定義してとうりであって、そしててＰｇは中間生成 物 ▲数式、化学式、表等があります▼ を得るための適切な保護基である。］。 １５．請求項１の化合物の合成反応であって、中間生成物▲数式、化学式、表等 があります▼ の保護基を適当な方法ではずした後、中間生成物▲数式、化学式、表等がありま す▼ と反応する活性なアルカリ金属塩を形成するために、極性の非プロトン性溶媒中 、金属水素化物で処理することから成る前記方法 ［ここで置換基は請求項１で定義したものと同一であり、Ｑは目的とする生成物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ を得るための脱離基である。］。 １６．医薬上許容できる担体と治療に効果的な量の請求項１の化合物から成る高 血圧の治療に有用な医薬組成物。 １７．利尿剤、アンジオテンシン変換酵素抑制剤、カルシウムチャネルブロッカ ーおよびβブロッカーから選別された他の抗高血圧剤を含有する請求項１６の組 成物であって、これらは以下に示す群から選択される該組成物：アシロライド、 アテノロール、ベンドロフルメチアジン、クロロタリドン、クロロチアジン、ク ロニジン、クリプテナミンアセテートおよびクリプテナミンタンネート、デセル ピジン、ジアゾキシド、グアニチジンサレファイト、ヒドラジンヒドロクロライ ド、ヒドロクロロチアジン、メチルドパ、メチルドペートハイドロクロライド、 シノキシジル、パルギリンハイドロクロライド、ポリチアジン、プラゾシン、プ ロプラノロール、ラウヴォルフィア、サーベンチナ、レスシンナメート、レセル ピン、ナトリウムニトロプルサイド、スピロノラクトン、ティモロールマレート 、トリクロロメチアジン、トリメトファンカンシメート、ベンズチアジン、キネ タゾン、ティクリナファン、トリアンチレン、アセタゾールアミド、アミノフィ リン、シクロチアジン、ユダクリニツクアミド、フロセミド、メレトキシリンプ ロカリン、ナトリウムユダクリネート、カプトプリル、デラプリルハイドロクロ ライド、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリルナトリウム、リシノプ リル、ベントプリル、キノプリル、ハイドロクロライド、ラマプリル、テプロタ イド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフンサール、ジルチアゼン、フェロジピン 、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ニト レンジピンおよびこれらの混合物及び配合物。 １８．高血圧の治療が必要な患者に対する請求項１の化合物の治療に効果的な量 の投与から成る高血圧の治療法。 １９．眼科的に許容できる担体と、眼の血圧降下に効果的な量の請求項１の化合 物から成る眼の高血圧症の治療のための眼科製剤。 ２０．そのような治療が必要な患者に対する眼の高血圧症の請求項１の化合物の 眼の血圧降下に効果的な量の局所的な投与から成る眼の高血圧症の治療法。 ２１．認識機能の悪化、不安および意気消沈の治療の必要な患者に対するそのよ うな治療に効果的な量の請求項１の化合物の投与から成るこれらの症状の治療法 。
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