MXPA05004689A - Composiciones utiles como inhibidores de rock y otras proteinas cinasas. - Google Patents

Composiciones utiles como inhibidores de rock y otras proteinas cinasas.

Info

Publication number
MXPA05004689A
MXPA05004689A MXPA05004689A MXPA05004689A MXPA05004689A MX PA05004689 A MXPA05004689 A MX PA05004689A MX PA05004689 A MXPA05004689 A MX PA05004689A MX PA05004689 A MXPA05004689 A MX PA05004689A MX PA05004689 A MXPA05004689 A MX PA05004689A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
independently
hydrogen
optionally substituted
compound according
Prior art date
Application number
MXPA05004689A
Other languages
English (en)
Inventor
Marhefka Craig
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MXPA05004689A publication Critical patent/MXPA05004689A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados sustitutos de tiazol y tiofeno, utiles como inhibidores de proteinas cinasas rock y otras. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos y metodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, condiciones, o trastornos, incluyendo enfermedades proliferativas, cardiacas y neurodegenerativas.

Description

COMPOSICIONES ÚTILES COMO INHIBIDORES ROCK Y OTRAS PROTEÍNAS CINASAS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica la prioridad de conformidad con el 35 U.S.C. 119 § con las solicitudes provisionales de los Estados Unidos números 60/422,441, presentada el 30 de octubre de 2002, titulada "Compositions üseful as Inhibitors of Rock and Othex Protein Kinase"; 60/476,433, presentada el 6 de junio de 2003, titulada "Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Proteins Kinases"; 60/476,691, presentada el 6 de junio de 2003, titulada "Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases"; y 60/479,903, presentada el 19 de junio de 2003, titulada "Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases", y el contenido total de cada una de estas solicitudes se incorpora en la presente como referencia. CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de proteínas cinasas .
La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de proteínas cinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda por agentes terapéuticos novedosos se ha auxiliado de manera importante en años recientes mediante una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que han sido objeto de estudio exhaustivo son las proteínas cinasas. Las - proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralment e que son responsables del control de una variedad de procesos para transducción de señal dentro de la célula. (Véase, Hardie, G., y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book , I and II r Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Se piensa que las proteínas cinasas evolucionaron de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalizadora . Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las cinasas se pueden clasificar en familias por los substratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina , lípidos, etc.) . Se han identificado los motivos de secuencia que en general corresponden a cada una de estas familias de cinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al.; Science 1991, 253, 407-414 ; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361) . Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anormales activadas por eventos provocados por proteínas cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteínas cinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos. Una familia de cinasas de interés es la proteína serina/treonina formadora de espiras enroladas Rho-asociada (ROCK) , que se cree será un determinante de la GTPase Rho pequeña Ras-relacionada. La familia ROCK incluye pl60ROCK (ROCK-1) (Ishizaki et al.,. EMBO J. 1996, 15, 1885-1893) y ROKa/Rho-cinasa/ROCK-II (Leung et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 29051-29054; Matsui et al., EMBO J. 1996, 15, 2208-2216; Nakagawa et al., FEBS Lett. 1996, 392, 189-193), proteina cinasa PKN (Amano et al., Science 1996, 211, 648-650; Watanabe et al., Science 1996, 271, 645-648), y la cinasa citrón (Madaule et al., Nature, 1998, 394, 491-494; Madaule et al., FEBS Lett. 1995, 377, 243-248) . Se ha mostrado que la familia ROCK de cinasas está involucrada en una variedad de funciones entre las que se incluyen la formación inducida por Rho de fibras resistentes de actina y adhesiones focales (Leung et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 5313-5327 ; Amano et al., Science, 1997, 275, 1308-1311; Ishizaki et al., FEBS Lett. 1997, 404, 118-124) y en la subregulación de la miosina fosfatasa (Kimura et al., Science, 1996, 273, 245-248), la activación de plaquetas (Klages et al., J. Cell. Biol., 1999, 144, 745-754), la contracción de músculo liso aórtico mediiante diversos estímulos (Fu et al., FEBS Lett., 1998, 440, 183-187), respuestas inducidas por trombina de células de músculo liso aórtico (Seasholtz et al., Cir. Res., 1999, 84, 1186-1193), hipertrofia de cardiomiocitos (Ku ahara et al., FEBS Lett., 1999, 452, 314-318), contracción de músculo liso bronquial (Yoshii et al., Am . J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, 20, 1190-1200), contracción de músculo liso y reorganización citoesquelética de células que no son de músculo (Fukata et al., Trends in Pharm. Sci 2001, 22, 32-39), activación de canales aniónicos regulados por volumen (Nilius et al., J. Physiol., 1999, 516, 67-74), repliegue de neuritas (Hirose et al., J. Cell. Biol., 1998, 141, 1625-1636), quimiotaxis de neutrófilos (Niggli, FEBS Lett., 1999, 445, 69-72), curación de heridas (Nobes y Hall, J. Cell. Biol., 1999, 144, 1235-1244), invasión tumoral (Itoh et al., Nat . Med., 1999, 5, 221-225) y transformación celular (Sahai et al., Curr. Biol., 1999, 9, 136-145) . Más específicamente, ROCK se ha implicado en diversas enfermedades y trastornos entre los que se incluyen hipertensión (Satoh et al., J. Clin. Invest. 1994, 94, 1397-1403; Mukai et al., FASEB J. 2001, 15, 1062-1064; üehata et al., Nature 1997, 389, 990-994; Masumoto et al., Hypertension , 2001, 38, 1307-1310), vasospasmo cerebral (Sato et al., Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Miyagi et al., J. Ne rosurg. 2000, 93, 471-476; Tachibana et al., Acta Neurochir (Wien) 1999, 141, 13-19), vasospasmo coronario (Shimokawa et al . , Jpn . Cir. J. 2000, 64, 1-12 ; Kandabashi et al., Circulation 2000, 102, 1319-1323; Katsumata et al., Circulation 1997, 96, 4357-4363; Shimokawa et al., Cardiovasc. , Res. 2001, 51, 169-177; Utsunomiya et al., J". Pharmacol. 2001, 134 , 1724-1730; Masumoto et al., Circulation .2002, 105, 1545-1547) , asma bronquial (Chiba et al., Comp. Biochem. Physiol. C Pharmacol. Toxicol . Endocrinol. 1995, 11, 351-357; Chiba et al., Sr. J. Pharmacol. 1999, 127, 597-600; Chiba et al., Br. J. Piaraiacoi. 2001, 133, 886-890; Iizuka et al., Eur . J. Pharmacol. 2000, 405, 273-279), parto prematuro (Niro et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 230, 356-359; Tahara et al., Endocrinology 2002, 143, 920-929; Kupittayanant et al., Pflugers Arch . 2001, 443, 112-114), disfunción eréctil (Chitaley et al., IVat. Med. 2001, 7, 119-122; Mills et al., J. Appl. Physiol. 2001, 51, 1269-1273), glaucoma (Honjo et al., Arch. Ophthalmol. 2001, 1171-1178; Rao et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001, 42, 1029-1037), proliferación celular de músculo liso vascular (Shimokawa et al., Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Morishige et al., Arterios cler . Thromb .
Vasc. Biol. 2001, 22, 548-554 ; Eto et al., Am . J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 278, H1744 -Hl 750 ; Sawada et al . , Circulation 2000, 101, 2030-2023; Shibata et al . , Circulation 2001, 103, 284-289), hipertrofia miocardiaca (Hoshijima et al . , J. Biol. Chem. 1998, 273, 7725-77230 ; Sah et al . , J. Biol. Chem. 1996, 272, 31185-31190 ; Ku ahara et al., FEBS ett. 1999, 452, 314-318 ; Yanazume et al . r J. Biol. Chem. 2002, 277, 8618-8625), malignoma (Itoh et al., Nat. Med. 1999, 5, 221-225; Genda et al., Hepatology 1999, 30, 1027-1036; Somlyo et al . , Biochem. Biophys . Res. Commun. 2000, 269, 652-659), lesión isquémica/inducida por reperfusión (Ikeda et al . r J. of Surgical Res. 2003, 109, 155-160 ; Miznuma et al. Trasplantation 2003, 75, 579-586), disfunción endotelial ( Hernande z - Pere a et al . f Circ. Res. 2000, 87, 616-622; Laufs et al . , J. Biol. Chem. 1998, 273, 24266-24271; Eto et al., Circ. Res. 2001, 89, 583-590), Enfermedad de Crohn y colitis (Segain et al., Gastroenterology 2003, 124(5), 1180-1187), brote neurítico (Fournier et al., J. Neurosci. 2003, 23, 1416-1423), Enfermedad de Raynaud (Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 39, 319-327), y aterosclerosis (Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Ishibashi et al. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1590, 123-130) . Por consiguiente, el desarrollo de inhibidores de la cinasa ROCK podrían ser útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos implicados en la trayectoria de la cinasa ROCK. La ERK2 (cinasa regulada por señal extracelular ) es un miembro de la familia de la proteína (???) 1 cinasa mit ógeno-act ivada mamífera. Las (MAP)l cinasas son serina/treonina cinasas que suministran trayectorias de transducción de señal intracelular (Cobb y Goldsmith, J Biol . Chem . , 1995, 270, 14843; Davis, Mol. Reprod. Dev. 1995, 42, 459) y se activan por mitógenos y factores de crecimiento (Bokemeyer et al. Kidney Int. 1996, 49, 1187) . Los miembros de la familia MAP cinasa comparten similitud de secuencia y dominios estructurales conservados, y, además de la ERK2, incluyen la JNK (cinasa Jun N-terminal), y las cinasas p38. Las JNK y las cinasas p38 se activan en respuesta a las citocinas pro-inflamatorias TNF-alfa e interleucina-1 , y mediante tensión celular tal como por ejemplo, choque térmico, hiperosmolaridad, radiación ultravioleta, lipopolisacáridos e inhibidores de la síntesis proteínica (Derijard et al., Cell 1994, 76, 1025; Han et al., Science 1994, 265, 808; Raingeaud et al., J Biol. Chem. 1995, 270, 7420; Shapiro y Dinarello, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1995, 92, 12230) . Por el contrario, las ERK se activan por mitógenos y factores de crecimiento (Bokemeyer et al., Kidney Int. 1996, 49, 1187) . La ERK2 es una proteina cinasa distribuida ampliamente que alcanza máxima actividad cuando se fosforilan tanto Thrl83 como Tyrl85 por la cinasa MAP en la dirección 5', MEK1 (Anderson et al., Nature 1990, 343, 651; y Crews et al., Science 1992, 258, 478 ) . En el momento de la activación, la ERK2 fosforila muchas proteínas reguladoras, entre las que se incluyen las proteínas cinasas Rsk90 (Bjorbaek et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 18848) y MAPKAP2 (Rouse et al., Cell 1994, 78, 1027) , y los factores de transcripción tales como por ejemplo, ATF2 (Raingeaud et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 1247), c-Fos (Chen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10952), y c-Myc (Oliver et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995, 210, 162) . La ERK2 también es un blanco en la dirección 3' de las trayectorias dependientes Ras/Raf (Moodie et al., Science 1993, 260, 1658) y puede ayudar a retardar las señales provenientes de estas proteínas po t encialmente oncogénicas. La ERK2 ha mostrado que desempeña una función en el control de crecimiento negativo de células cancerosas de mama (Frey y Mulder, Cáncer Res. 1993, 57, 628) y se ha reportado la hiperexpresión de la ER 2 en cáncer de mama humano (Sivaraman et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 1478) . La ERK2 activada también se ha implicado en la proliferación de células de músculo liso en vías respiratorias estimuladas por endotelina, lo que sugiere una función para esta cinasa en el asma (Whelchel et al., Am . J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 589) . La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una proteina cinasa de serina/treonina comprendida de las isoformas y ß que están cada una codificadas por genes distintos [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 2000, 7, 793-803; Kim y Kimmel, Curr. Opinión Genetics Dev. , 2000 10, 508-514] . La GSK-3 se ha implicado en diversas enfermedades entre las que se incluyen diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del CNS tales como por ejemplo, trastorno maniaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia cardiomiocí tica [solicitudes del PCT Nos.: WO 99/65897 y WO 00/38675 ; y Haq et al., J. Cell Biol., 2000, 151, 117-30] . Estas enfermedades se asocian con el funcionamiento anormal de ciertas trayectorias de señalización celular en- las cuales GSK-3 desempeña una función. Se ha encontrado que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de varias proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen la glucógeno sintasa, que es la enzima limitante de proporción requerida para la síntesis de glucógenos, la proteína Tau asociada con microtúbulos, el factor de transcripción génica ß-catenina, el factor para la iniciación de traducción elF2B, así como la ??? citrato liasa, axina, el factor-1 de choque térmico, c-jun, c-myc, c-myb, CREB, y CEPBa. Estos diversos blancos proteínicos implican GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación, y desarrollo celular. En una trayectoria suministrada por GSK-3 que es pertinente para el tratamiento de diabetes tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la captación de glucosa celular y la síntesis de glucógenos. Junto con esta trayectoria, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina provoca la inhibición de fosforilación suministrada por GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a la síntesis de glucógenos y captación de glucosa aumentadas [Klein et al., PNASr 1996, 93, 8455-8459; Cross et al., Biochem. J., 1994, 303, 21-26; Cohén, Blochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555-567; y Massillon et al., Biochem J. 1994, 299, 123-128]. Sin embargo, cuando la respuesta a insulina se daña en un paciente diabético, la síntesis de glucógenos y la captación de glucosa fracasan en aumentar a pesar de la presencia de niveles sanguíneos relativamente altos de insulina. Esto conduce a niveles sanguíneos anormalmente altos de glucosa con efectos agudos y a largo plazo que al final pueden producir una enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal y ceguera. En estos pacientes, la inhibición inducida por insulina normal de GSK-3 fracasa en presentarse. También se ha reportado que GSK-3 se sobreexpresa en pacientes con diabetes tipo II [véase, solicitud del PCT : WO 00/38675] . Los inhibidores terapéuticos de GSK-3 por lo tanto son útiles para tratar pacientes diabéticos que padecen una respuesta dañada a la insulina . La actividad de GSK-3 también se asocia con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia del péptido ß-amiloide bien conocido y la formación de hebras neurofibrilares intracelulares . Los péptidos ?ß se derivan de la proteína precursora amiloide (APP) mediante proteólisis secuencial, catalizada por la aspartilo proteasa BACE2, seguida por la escisión de ?- se eretasa dependiente de presenilina. Se ha demostrado que los anticuerpos contra las placas ß-amiloides pueden retardar el declive cognoscitivo en pacientes con la enfermedad de Alzheimer (Hock et al., Neuron, 2003, 38, 547-554), y de esta forma otras estrategias para disminución ß-amiloide (por ejemplo, el desarrollo de agentes capaces de inhibir el péptido ß-amiloide) serían útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzherimer y otros trastornos psicóticos y neurodegenerativos. Adicionalmente , las hebras neurofibrilares contienen la proteína Tau hiperfosforilada , en las cuales Tau se fosforila en sitios anormales, y de esta forma los agentes capaces de inhibir la hiperfosforilacion de la proteína Tau podrían ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzherimer y otros trastornos psicóticos y neurodegenerativos. Se sabe que la GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Además, se ha mostrado que la inhibición de GSK-3 evita la hiperfosforilacion de Tau en células [Lovestone et al., Current Bíology, 1994, 4, 1077-86; y Brownlees et al., Neuroreport 1997, 8, 3251-55]. Por lo tanto, la actividad de GSK3 estimula la generación de hebras neurofibrilares y el progreso de la enfermedad de Alzheimer. También se ha mostrado que la GSK-3 facilita el procesamiento APP y que un inhibidor de GSK-3 (litio) inhibe la generación de péptidos ?ß a través de la inhibición de GSK-3 (Phiel et al. Nature 2003, 423, 435-439) . De esta forma, el desarrollo de inhibidores de GSK-3 seria útil para la reducción de la formación de placas amiloides y hebras neurofibrilares, los sellos patológicos de la Enfermedad de Alzheimer, -y también seria útil para el tratamiento de otros trastornos psicóticos y neurodegenerativos . Otro substrato de GSK-3 es ß-catenina, que se degrada después de la fosforilación mediante GSK-3. Se han reportado niveles reducidos de ß-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades relacionadas para aumento en muerte celular neuronal [Zhong et al., Nature, 1998, 395, 698-702; Takashima et al., PNAS , 1993, 90, 7789-93; y Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 1997, 56, 70-78] .
La actividad de GSK-3 también se asocia con apoplejía [Wang et al., Brain Res 2000, 859, 381-5; Sasaki et al., Neurol Res 2001, 23, 588-92; Hashimoto et al., J. Biol. Chem 2002, 277, 32985-32991] . La subfamilia de cinasas AGC fosforilan sus substratos a los residuos de serina y treonina y participan en una variedad de procesos de señalización bien conocidos, incluyendo, de manera enunciativa: señalización AMP cíclica, la respuesta a insulina, protección apoptósica, señalización de diacilglicerol, y control de la traducción proteínica (Peterson et al., Curr. Biol. 1999, 9, R521) . Esta subfamilia incluye PKA, PKB (c-Akt), PKC, PRKl, 2, p70s6K, y PDK. Se ha mostrado que AKT (también conocida como PKB o de Rac-PK beta) , una proteína cinasa de serina/treonina, se sobreexpresará en diversos tipos de cáncer y es una suministradora de funciones celulares normales [(Khwaja, A., Nature, 1999, 401, 33-34,1999); (Yuan, Z.Q., et al., Oncogene, 2000, 19, 2324-2330,); (Namika a, K., et al., J Neurosci., 2000, 20, 2875-2886,)] . AKT comprende un dominio de homología pleckstrina N-terminal (PH), un dominio de cinasa y una región "de extremo" C-terminal . Hasta ahora se han reportado tres isof ornas de cinasa AKT humana (AKT-1, ~2 y -3) [(Cheng, J.Q., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 9267-9271); (Brodbeck, D., et al., J. Biol. Chem . 1999, 274, 9133-9136, 1999)] . El dominio PH une 3-fosfoinositides , que se sintetizan mediante la fosfatidil inositol 3-cinasa (PI3K) en la estimulación mediante los factores de crecimiento tales como por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) [(Kulik et al., Mol. Cell. Biol., 1997, 17, pp . 1595-1606); (Hemmings, ?.?., Science, 1997, 275, 628-630)] . El lipido que se une al dominio PH estimula la translocación de AKT a la membrana plasmática y facilita la fosforilación mediante otras proteínas cinasas que contengan el dominio PH, PDK1 a Thr308, Thr309, y Thr305 para las isoformas 1, 2 y 3, de AKT respectivamente. Una segunda cinasa, hasta el momento desconocida, se requiere para la fosforilación de Ser473, Ser474 o Ser472 en los extremos C-terminales de AKT-1, -2 y -3 respectivamente con el fin de proporcionar una enzima AKT totalmente activada. Una vez localizada la membrana, AKT provoca diversas funciones dentro de la célula incluyendo los efectos metabólicos de la insulina (Calera, M.R. et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 7201-7204), la inducción de diferenciación y/o proliferación, la síntesis proteínica y las respuestas a la tensión (Alessi, D.R. et al., Curr. Opin. Genet . Dev . , 1998, 8, 55-62) . Las manifestaciones de la regulación de ??? alterada aparecen tanto en la lesión como en la enfermedad, la función más importante que es el cáncer. Lo primero que se tomó en cuenta de AKT se asoció con carcinomas ováricos humanos donde se encontró que la expresión de AKT se amplifica en un 15% de los casos (Cheng, J.Q. et al . , Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 1992, 89, 9267-9271) . También se ha encontrado que se sobreexpresará en un 12% de los cánceres pancreáticos (Cheng, J.Q. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 1996, 93, 3636-3641) . Se demostró que la AKT-2 se sobreexpresó en un 12% de carcinomas ováricos y que la amplificación de AKT fue especialmente frecuente en un 50% de los tumores sin diferenciar, sugiriendo que la AKT también se puede asociar con la agresividad tumoral (Bellacosa, et al., Int. J. Cáncer, 1995, 64, 280-285) . Se ha mostrado que PKA (también conocida como proteina cinasa dependiente de cAMP) regula muchas funciones vitales incluyendo el metabolismo energético, transcripción génica, proliferación, diferenciación, función reproductora, secreción, actividad neuronal, memoria, contractilidad y movilidad (Beebe, S.J., Semin. Cáncer Biol . , 1994, 5, 285-294) . PKA es una holoenzima tetramérica que contiene dos subunidades catalizadoras unidas a una subunidad reguladora homo-dimérica (que actúa para inhibir las subunidades catalíticas) . En la unión de cMP (activación en z imática ) , las subunidades catalíticas se disocian de las subunidades reguladoras para proporcionar la cinasa de serina/treonina activa (McKnight, G.S. et al., Recent Prog. Horm. Res., 1988, 44, 307) . A la fecha se han reportado tres isoformas de la subunidad catalizadora (C-o£, C-ß y C-?) (Beebe, S.J. et al., J. Biol. Chem . , 1992 , 267, 25505-25512) con la subunidad C-a que es la más ampliamente estudiada, principalmente debido a su · expresión elevada en melanomas primarios y met astáticos (Becker, D., et al., Oncogene, 1990, 5, 1133) . A la fecha, las estrategias para modular la actividad de la subunidad C-OÍ incluyen el uso de anticuerpos, las moléculas que bloquean la actividad de PKA al dirigirse a los dímeros reguladores y la expresión de oligonucleótidos antisentido.
Las proteínas cinasas ribosomales p70 -1 y -2 también son miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas y catalizan la fosforilación y posterior activación de la proteína ribosomal S6, que se ha implicado en la sobrerregulación de los ARNm traducionales que codifican para los componentes del aparato sintético proteínico. Estos ARNm contienen una columna de oligopirimidina en su sitio de inicio 5 ' trans cripcional , denominado un 5T0P, que se ha mostrado que es esencial para su regulación a nivel traduccional (Volarevic, S., et al., Prog . Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 65, 101-186) . La fosforilación de S6 dependiente de p70s6K se estimula en respuesta a una variedad de hormonas y factores de crecimiento principalmente vía la trayectoria de PI3K (Coffer, P.J. et al., Biochem. Biophys . Res. Commun, 1994, 198, 7pp 780-786), que puede estar de conformidad con la regulación de mTOR, debido a que la rapamicina actúa para inhibir la actividad de p70s6K y bloquea la síntesis proteínica, específicamente como resultado de una subregulación de traducción de estos ARNm que codifican para proteínas ribosomales (Kuo, C.J. et al., Nature, 1992, 358, 70-73) .
In vitro la PDK1 cataliza la fosforilación de Thr252 en el asa de activación del dominio catalítico de p70, que es' indispensable para la actividad de p70 (Alessi, D.R., Curr. Biol., 1998, 8, 69-81) . El uso de rapamicina y los estudios de supresión génica de dp70S6K proveniente de Drosophila y p70s6Kl proveniente de ratón han establecido la función principal que p70 desempeña tanto en el desarrollo celular como en la señalización de proliferación. La proteina cinasa-1 dependiente de 3-fosfoinositide (PDK1) desempeña una función clave en la regulación de la actividad de varias cinasas que pertenecen a la subfamilia de AGC de proteínas cinasas (Alessi, D., et al., Biochem. Soc. Trans , 2001, 29, 1) . Éstas incluyen las isoformas de la proteína cinasa B (PKB, también conocida como AK ) , la S6 cinasa ribosomal de p70 (S6K) (Avruch, J., et al., Prog. Mol. Subcell. Biol., 2001, 26, 115) , y la S6 cinasa ribosomal de p90 (Fródin, M., et al., EMBO J. , 2000, 19, 2924-2934) . La señalización suministrada por PDKl se activa en respuesta a la insulina y a los factores de crecimiento y como una consecuencia de unión de la célula a la matriz extracelular (señalización de integrina) . Una vez activadas, estas enzimas provocan muchos eventos celulares diversos al fosforilar proteínas reguladoras clave que de s empeñan funciones importantes que controlan procesos tales como por ej emplo , supervivencia, desarrollo, proliferación celular, y la regulación de glucosa [ (Lawlor, ?.?. et al., J. Cell Sel., 2001, 114, 2903-2910), (Lawlor, M.A. et al., EMBO J.r 2002, 21, 3728-3738)] . PDK1 es una proteina de 556 aminoácidos, con un dominio catalítico N-terminal y un dominio de homología de pleckstrina C-terminal (PH) que activa sus substratos al fosforilar estas cinasas en su asa de activación (Belham, C, et al., Curr. Biol., 1999, 9, R93-R96) . Muchos cánceres humanos incluyendo el de próstata y NSCL han elevado la función de la trayectoria de señalización de PDKl que resulta de varios eventos genéticos distintos tales como por ejemplo, las mutaciones de PTEN o la sobreexpresión de ciertas proteínas reguladoras clave [(Graff, J.R., Expert Opin. Ther. Targets , 2002, 6, pp . 103-113), (Brognard, J., et al., Cáncer Res., 2001, 61, 3986-3997)] . La inhibición de PDKl como un mecanismo potencial para tratar el cáncer se demostró por la transfección de una línea celular de cáncer humano de PTEN negativo (U87MG) con oligonucleótidos antisentido dirigidos contra PDKl. La disminución resultante en los niveles de la proteína PDK1 conduce a una reducción en la proliferación y supervivencia celular (Flynn, P., et al., Curr . Biol., 2000, 10, 1439-1442) . Por consiguiente, el diseño de los inhibidores del sitio de unión ATP de PDK1 ofrece, entre otros tratamientos, un blanco atractivo para la quimioterapia del cáncer. La diversa variación de genotipos celulares de cáncer se ha atribuido a la manifestación de las siguientes seis alteraciones esenciales en fisiología celular: autosuficiencia en la señalización de crecimiento, evasión de apoptosis, insensibilidad a la señalización inhibidora del crecimiento, el potencial replicativo ilimitado, la angiogénesis sostenida, y la invasión de tejidos que conduce a metástasis (Hanahan, D., et al., Cell, 2000, 100, 57-70) . PDK1 es una suministradora decisiva de la trayectoria de señalización de PI3K, que regula una multitud de funciones celulares incluyendo el desarrollo, proliferación y supervivencia. Por consiguiente, la inhibición de esta trayectoria podría afectar cuatro o más de los seis que definen los requerimientos para la progresión del cáncer. Como tal se prevé que un inhibidor de PDK1 tendrá un efecto sobre el desarrollo de una variedad muy amplia de cánceres humanos. Específicamente, los niveles aumentados de la actividad de la trayectoria de PI3K se han asociado directamente con el desarrollo de varios cánceres humanos, la progresión a un estado refractario agresivo (resistencia adquirida a las quimioterapias) y prognosis deficiente. Esta actividad aumentada se ha atribuido a una serie de eventos clave entre los que se incluyen la actividad disminuida de los reguladores de trayectoria negativos tales como por ejemplo, la fosfatasa PTEN, que activan las mutaciones de reguladores de trayectoria positivos tales como por ejemplo, Ras, y la sobreexpresión de los componentes de la trayectoria misma tal como por ejemplo, PKB, los ejemplos incluyen: cerebro (gliomas), mama, colon, cabeza y cuello, riñon, pulmón, hígado, melanoma, ováricos, pancreáticos, próstata, sarcoma, tiroides [(Teng, D.H. et al., Cáncer Res., 1997, 57, 5221-5225), (Brognard, J. et al., Cáncer Res., 2001, 61, 3986-3997), (Cheng, J.Q. et al., Proc. Nati. Acad. Sel., 1996, 93, 3636-3641), (Int. J. Cáncer, 1995, 64, 280), (Graff, J.R., Expert Opin . Ther. Targets, 2002 , 6, 103-113), (Am. J. Pathol., 2001, 159, 431)] .
Adicionalmente, la función de trayectoria disminuida a través de eliminación génica, caída génica, estudios negativos dominantes e inhibidores de moléculas pequeñas de la trayectoria han demostrado que invierten muchos de los fenotipos de cáncer in vitro (algunos estudios también han demostrado un efecto similar in vivo) tales como por ejemplo, bloquear la proliferación, reducir la viabilidad y sensibilizar las células cancerosas a las quimioterapias conocidas en una serie de lineas celulares, que representan los siguientes cánceres: pancreático [(Cheng, J.Q. et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 1996, 93, pp. 3636-3641), (Neoplasia, 2001, 3, 278)], pulmonar [ (Brognard, J. et al., Cáncer Res. 2001, 61, 3986-3997), {Neoplasia, 2001, 3, 278)], ovárico [(Hayakawa, J. et al., Cáncer Res., 2000, 60, 5988-5994), (Neoplasia, 2001, 3, 278)], de mama {Mol. Cáncer Ther. 2002, 1, 707), de colon [(Neoplasia, 2001 , 3, 278), (Arico, S. et al., J. Biol. Chem . , 2002, 277, 27613-27621)], cervical (Neoplasia, 2001, 3, 278), prostético [(Endocrinology, 2001, 142, 4795), (Thakkar, H., et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 38361-38369), (Chen, X., et al., Oncogene, 2001, 20, 6073-6083, 2001)] y cerebral ( glioblast ornas ) [(Flynn, P., et al., Curr. Biol., 2001, 10, 1439-1442)] .
Por consiguiente, existe una gran necesidad por desarrollar inhibidores de las proteínas cinasas ROCK, ERK, GSK, y los miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB) gue serían útiles para tratar diversas enfermedades o condiciones asociadas con la activación de ROCK, ERK o GSK, o la activación de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB) , en particular dados los tratamientos inadecuados disponibles actualmente para la mayoría de estos trastornos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de ROCK, ERK o GSK, y los miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB ) . Estos compuestos tienen la fórmula general I: I o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el anillo B, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, y Q1 son como se definen más adelante. Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de trastornos, incluyendo trastornos alérgicos tales como por ejemplo, asma y dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, lupus SLE y psoriasis, condiciones asociadas con trasplante de órganos, trastornos proliferativos tales como por ejemplo, cáncer, enfermedades inflamatorias, trastornos óseo destructivos, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular , asma, trastorno de circulación periférica, nacimiento prematuro, arteriosclerosis , espasmo, retinopatia, disfunción eréctil (ED) , Enfermedad de Alzheimer, lesión inducida por reperfusión/isquemia (por ejemplo, apoplejía), y SIDA, por nombrar algunos. Los compuestos proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio de las cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las trayectorias para transducción de señal intracelular suministradas por estas cinasas, y la evaluación comparativa de inhibidores de cinasa novedosos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 1. Descripción general de los compuestos de la invención : La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : en donde R1 es halógeno, CN, N02, o VmR; Z1 y Z3 cada uno son independientemente N o CRZ, y Z2 es N o CR1, con la condición de que Z1, Z2 y Z3 no sean simultáneamente N; cada incidencia de Rz es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' ; R2 es ünR' ; X1 y X2 son cada uno independientemente CR4 o N; cada incidencia de R4 es independientemente halógeno, CN, N02, o VmR; cada incidencia de U o V es independientemente una cadena de Ci_6 alquilideno sustituido opcionalmente , en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CON -, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR- , -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, o -POR-; m y n cada uno son independientemente 0 ó 1; cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_s alifático sustituido opcionalmente; y cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R' , dos incidencias de R, o dos incidencias de R' , se toman junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado sustituido opcionalmente de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroát omos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; Q1 es -CO-, -S02-, -CONR-, o -S02NR-; R es Q2-Ar1r o R2 y Qx-R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el grupo cíclico: , donde s es 1 ó 2, cada incidencia de Y es independientemente, según lo permitan la valencia y estabilidad, -CO-, -CS-, -S02-, -O-, -S-, -NR5-, o -C (R5) 2-, y R5 es UnR' ; Q2 y Q3 cada uno son independientemente un enlace o una cadena de Ci_ 6 alquilideno, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena cada una se reemplaza opcional e independientemente por -NR' - , -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'C02-, -S02NR'-, -NR' S02-, -CONR' NR' -, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'S02NR'-, -SO-, -S02-, PO-, -P02-, o -POR'-; y en donde cualquier átomo de carbono en una o más unidades de metí leño se sustituye opcionalmente con una o dos incidencias de R6, en donde cada incidencia de R6 es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' , o dos incidencias de R6 , o R' y R6 , tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo o heteroarilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente ; y Ar1 y Ar2 cada uno son independientemente un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; en donde Ar1 y Ar2 cada uno se sustituye opcionalmente con 0-5 incidencias independientes de TR7; en donde t es un enlace o es una cadena de Ci-C6 alquilideno en donde hasta dos unidades de metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR- ; y cada incidencia de R7 es independientemente R' , halógeno, N02, o CN. En ciertas modalidades, para los compuestos descritos donde \—I es *2~Xi , se aplican una o más o todas las siguientes condiciones: compuestos que tienen la estructura: i) cuando R1 es Cl, y R2 es -CH ( CH3 ) COOCH3 o hidrógeno, entonces Qa-R3 no es -CO(fenilo sin sustituir) , -CO(2-furilo sin sustituir) , o -COCH2 (fenilo sin sustituir) ; ii) cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y Q1 es -CO-, entonces R3 no es: a) fenilo sustituido con 4 -O ( CH2 ) 4-.7CH3 o 4- (CH2) 4-7CH3; b) fenilo sustituido con 2-C1, 4-N02, 4-C1, 2-Br, 3-Br, 3-1, 3-CH3, 4-OCH3, 3-N02, o 4-1; c) 2 , 6-OCH3-fenilo d) (5-C1, 3-CH3, 1-fenil) -pirazol-4-ilo ; o e) 4-OnBu-fenilo, -CH20 ( 2-F-fenilo ) , ( CH2 ) 2fenilo , furan-2-ilo, tiofen-2-ilo , 4-CH3-fenilo, -CH20 ( 2 -CH3- fenilo ) , 3-OCH3- fenilo, 2-(2, 5 -dimetoxilfenil ) quinolin-4- ilo, -NH- ( -Cl-fenilc ) , -NH-(3,4- diclorofenilo) , (2-C02H, 3 -N02 ) -fenilo , 3, 5-dimetil-ixoxazol-4-ilo, -CH=CH- fenilo, 4-F-fenilo, C ( CH3 ) 20- ( 4 -Cl- fenilo), -NH ( 3-Cl-fenilo ) , -NHfenilo, fenilo sin sustituir, 3 , 4 , 5 -OCH3-fenilo , 4-N02-fenilo, 4 -ciclopentoxi-fenilo, - (CH2) 3fenilo, -(triciclo[3.3.1.13,7]- decan-l-ilo, -CH20- ( 3 -CH3- fenil o ) , 3-N02- fenilo, -ciclopropil- ( 4-ter-butil- fenilo), 2 , 3-OCH3-fenilo , 1 , 3-benzodioxo- 5-ilo, -CH2-O- (4-F-fenilo) , o 3-Br-fenilo ; iii) cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y Q1 es -CSNH-, entonces R3 no es 2 , 3 , 4 , 6-tetra-O-acetil^-D-glucopiranosilo; iv) cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y Q1 es S02, entonces R3 no es fenilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, naftilo sin sustituir, fenilo sustituido con para-NHCOCH3 , para-NH2, o para-CH3 y v) cuando R1 es hidrógeno, R2 es -CH2CH=CH2, y Q1 es CO, entonces R3 no es 4-OCH3-fenilo , naftilo sin sustituir, -NH- ( 4-OCH3-fenilo ) , 3 , 5-OCH3-fenilo, -CH20fenilo, -CH2-tiofen-2-ilo , o -CH ( fenilo ) ( CH2CH3 ) ; y vi) cuando R1 es hidrógeno, R2 es CH2CH3, y Q1 es CO, entonces R3 no es 2 , 4-Cl-fenilo ; y B) para los compuestos que tienen la estructura: , cuando R2 es hidrógeno o CH3, y Q1 es -CO-, entonces R3 no es -OCH2CH2OCH2fenilo .
En ciertas modalidades distintas, para los compuestos descritos donde es se aplican una o más, o todas las siguiente condiciones: A) para los compuestos que tienen la estructura: i) cuando R3 es Q2-Ar1, y Q2 es un enlace entonces Ar1 no es ninguno de uno o más de los siguientes: fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 2-Br; 2-C1; 2-1; 2,6-F; 3,5-OCH3; 3,4,5-OCH3; 2,4- OCH3; 3,4-CH3; 2,5-Cl; 3,4,-OCH3; 2-C1, 5-N02; 3,5-Cl; 3-0 (CH2) 4CH3, 3-0-n-butilo, 3-CF3, 3-OCH3r 3-Br; 3-N02; 3-CH3; 3-0-fenilo; 3-C1; 4-N(CH3)2; 4 -N ( CH2CH3 ) 2 ; 4-S02N(R')2; 4-CN; 4-COOCH3; 4-C (0) fenilo ; 4-fenilo; 4-ter-butilo, 4-0-fenilo; 4-0-isopropilo ; 4-OCH3; 4-OCH2CH3 ; 4-0-n-butilo; 4-C1; 4-Br; 4-F; 4-CH3; 4-N02; 4-C1; 3- O2, 4-morfolino; 3-N02, 2,5-dioxopirrolidir. ilo, o 4 -piperidinil o ; y ii) R3 no es ninguno de uno o más de los siguientes grupos: -CH=CH (tiofen-2-ilo) , -CH=CH-fenilo sin sustituir, -CH2 (3-NHCOPh-fenilo) , -6-bromo-2- ( 4-etilfenil ) -4-quinolinilo, -CH2-pirrolidina , ciclohexilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, furan-2-ilo sin sustituir, -CH=CH ( 3-N02-fenilo) , -CH=CH ( -N02-fenilo) , -CH2-naft ilo , naftilo sin sustituir, tiofeno sin sustituir, ciclopropilo sin sustituir, 1*4-benzodioxina , 2-oxo-l-benzopirano, 4-oxo-l-benzopirano, 2-tieni 1-quinolin- 4 -ilo , 3-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo , 5-Br- ( tiofen-2 -ilo ) , 5-C1- (tiofen-2-ilo) , 5-N02 (tiofen-2-ilo ) , 5-N02- ( furan-2- ilo) , 2, 5-Cl- (tiofen-3-ilo) , ~CH=CH- ( 5-N02-tiofenfilo), 5- O2- (benzotiofen-2-ilo) , 3-OCH3- (naf -2-ilo) , -CH20 (2 , 4-Cl-fenilo) , - ( CH2 ) 2 S - fenil o , 2-fenil-quinolin-4-ilo, -CH20 ( 4-Cl-fenilo ) , -CH2-CH2- 3 - ( 4 -Cl-fenil) -1-fenil-l-H-pirazol-4-ilo, o -CH2(1,3-dioxoisoindol ) ; y B) para los compuestos que tienen la estructura : i) cuando R es Cl, y ?? es C-Cl, entonces R3 no es NHS02- ( 2 -CF3-feni lo ) o -NHS02- ( 2 , 6-dimet oxi-fenilo ) ; ii) cuando R1 es CH3, y Xx es C-CH3, entonces R3 no es un indol sustituido opcionalment e o dihidroindol sustituido opcionalmente ; y C) para los compuestos de la fórmula general 1, cuando Zlr Z2 y Z3 son cada uno CH, R1 es H, X1 es CH y X2 es C-COOCH3, entonces R3 no es 2- ( -et liteni 1 ) - 6-bromo-quinolin- 4 -ilo . Todavía en otras modalidades, para los compuestos descritos anteriormente en donde es S—X, r se aplican una o más o todas las siguientes condiciones: A) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, X2 es N, X1 es CH, Q1 es -CONR-, y R2 es hidrógeno o -CH3, entonces R3 no es piridilo sustituido opcionalmente , tiazol-4-ilo sustituido opcionalmente, -CH2piridilo , benzimidazol- -ilo , quinolin-2 -ilo , 1-bromo-iosoquinolin-3-ilo , benzt iazol-2 -ilo , 5,6,7,8-tetrahidro-naftiridin-2-ilo sustituido opcionalmente, o fenilo sustituido con -CH2piperidinilo ; y B) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada' uno CH, X2 es N, X1 es CH, Q1 es S02, y R2 es hidrógeno, entonces R3 no es fenilo sustituido con DONDE R" es hidrógeno o -COCH3; C) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, Xi es C-C02H, X2 es hidrógeno, y Q1 es S02, entonces R3 no es 2-CH3-fenilo; D) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, Xi es CH, X2 es hidrógeno, y Q1 es CO, entonces R3 no es 5-metoxi- 6-trifluorcmetil-lH-ii 2. Compuestos y definiciones Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies expuestas en la presente. En el sentido en que se utiliza en la presente, se deberán aplicar las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a. ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, üniversity Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5a. Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido total de los mismos se incorpora en la presente como referencia. Según se describe en la presente, los compuestos de la invención se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes , tales como aquellos ilustrados en general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", ya sea que vaya precedido o no por el término "opcionalmente" , se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada con el radical de un sustituyente especifico. A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que se pueda sustituir, y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada se puede sustituir con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser cualquiera del mismo o diferente en cualquier posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención de preferencia son aquellas que den por resultado en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y de preferencia su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos expuestos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta (es decir, sin ramificar) o cadena de hidrocarburo ramificada, sustituida o sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de ins aturación , o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en' la presente como "carbociclo" " cicloalifático" o " cicloalquilo" ) , que tiene un punto de unión individual al resto de la molécula. A menos se especifique de otra manera, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifático. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifático. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifático. Todavía en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifático, y todavía en otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifático. En algunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo" ) se refiere a un C3-C8 hidrocarburo monocíclico o C8-Ci2 hidrocarburo biciclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un punto de unión individual para el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo biciclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen de manera enunciativa: grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, e híbridos de los mismos tales como por ejemplo, ( cicloalquil ) alquilo , ( cicloalquenil ) alquilo o ( cicloalquil ) alquenilo . El término "heteroalifático", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono se reemplazan independientemente por uno o más de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio. Los grupos heteroalifáticos se pueden estar sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos "heterociclo" , "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocí clico" .
El término "heterociclo", "heterociclilo" , "heterocicloalifático" , o "heterocíclico", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa sistemas de anillo no aromáticos, monocíclicos, biciclicos, o tríciclicos en los cuales uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "het erociclilo", "heterocicloalifático" , "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo en los cuales uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroátomo" significa uno o más de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo,, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno que se pueda sustituir de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4-dihidro-2ií-pirrolilo ) , NH (como en pirrolidinilo ) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido ) ) .
El término "insaturado", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa que una entidad tiene una o más entidades de insaturació . El término "alcoxi", o "tioalquilo", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxí") o azufre ( "tioalquilo") . Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según pueda ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. El término "arilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquílo" , "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillo monocíclíco, biciclico, y triciclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "añilo de arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillo de heteroarilo como se definirá más adelante.
El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, biciclico, y triciclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más het eroát omos , y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término "añilo de heteroarilo" o el término "het eroaromát ico" . ün grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxial quilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sust ituyent es y de esta forma puede estar "sustituido opcionalment e" . ? menos que se haya definido de otra manera anteriormente y en la presente, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan en general de halógeno; -R°; -OR°; -SR°; fenilo (Ph) sustituido opcionalmen e con R° ; -O(Ph) sustituido opcionalment e con R°; - ( CH2 ) 1-2 ( P ) , sustituido opcionalmente con R° ; -CH=CH(Ph) , sustituido opcionalmente con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C ( O ) N ( R 0 ) 2 ; -NR°C (S) N (R°) 2; -NR°C02R° -NR 0 NR ° C ( 0 ) R ° ; -NR°NR°C (0) (R°) 2; -NR 0 NR ° C02R ° ; -C(0)C(0)R°; -C (O) CH2C (O) R° ; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C ( O ) N ( R ° ) 2 -C(S)N(R°)2; -OC(0)N(R°)2; -OC(0)R°; -C ( O ) ( OR 0 ) R 0 ; -C{NOR°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; ~S(0)R°; -NR°S02 (R°) 2; -NR°S02R°; -N(OR°)R°; -C ( =NH ) - ( R ° ) 2 ; -P(0)2R°; -PO(R°)2; -OPO(R°)2; - ( CH2 ) 0-2NHC ( O ) R 0 ; fenilo (Ph) sustituido opcionalmente con R°; -O(Ph) sustituido opcionalmente con R°; - ( CH2 ) i_2 ( Ph ) , sustituido opcionalmente con R°; o -CH=CH(Ph), sustituido opcionalmente con R°; en donde cada incidencia independiente de R° se selecciona de hidrógeno, Ci_6 alifático sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, a pesar de la definición anterior, dos incidencias independientes de R°, en el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes , tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R° está unido, forman un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH ( Ci_4alifático ) , N ( C1_4alifático ) 2 , halógeno, Ci_4alif tico, OH, 0 (Ci_4alif ático) , N02, CN, C02H, CO2 (Ci_4alifático) , 0 (haloCi_4alifático) , o haloCi_4alif ático, en donde cada uno de los grupos Ci_4alifáticos anteriores de R° está sin sustituir. ün grupo alifático o heteroalifático , o un anillo het erociclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes y de esta forma puede estar "sustituido opcionalmente" . A menos que se haya definido de otra manera anteriormen e y en la presente, los sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalif ático , o de un anillo het erociclico no aromático se seleccionan de aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 ( alquilo ) , o =NR* , donde cada R* se selecciona independientemente hidrógeno o un C1-6 alifático sustituido opcionalmente.
A menos que se haya definido de otra manera anteriormente y en la presente, los sustituyentes opcionales sobre el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+r -C02R+, -C(0)C(0)R÷, -C ( 0 ) CH2C (0 ) R+ , -S02R+, -S02N(R+)2, -C (=S) N (R+) 2, -C ( =NH ) -N ( R+ ) 2 , o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un Ci-6alifático sustituido opcionalmente , fenílo sustituido opcionalment e , -O(Ph) sustituido opcionalmente , -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, - ( CH2 ) i-2 ( P ) sustituido opcionalmente -CH=CH ( Ph ) sustituido opcionalmente; o un anillo de heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, nitrógeno, o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos incidencias independientes de R+, sobre el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes, tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R+ está unido, forman un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado "o completamente insaturado de 3-12 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de -NH2, -NH(d-4 alifático), -N ( Ci_4alifático ) 2 , halógeno, Ci_4alifático , -OH, -0 ( C1_4alifáti co ) , -N02, -CN, -C02H, -C02 (Ci_4alifático) , -0 (halo C1_4alifático ) , o halo ( Ci_4alifático ) , en donde cada uno de los grupos Ci_4alifáticos anteriores de R+ está sin sustituir. El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono recta o ramificada que se puede saturar totalmente o puede tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. Como se detalló anteriormente, en algunas modalidades, dos incidencias independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida similarmente en la presente), se toman junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos incidencias independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida incluyen de manera enunciativa los siguientes: a) dos incidencias independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) que se unen al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N (R° ) 2, donde ambas incidencias de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo , piperazin-l-ilo , o morfolin-4-ilo ; y b) dos incidencias independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) que se unen a diferentes átomos y se toman junto con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo se sustituye con dos incidencias de OR° , estas dos incidencias de R° se toman junto con los átomos de oxigeno a los cuales están unidos para formar un anillo que contiene oxigeno de 6-miembros fusionado: apreciará que se puede formar una variedad de otros anillos cuando dos incidencias independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitaciones.
A menos que se establezca de otra manera, las estructuras epresentadas en la presente también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastoméricas , y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de enlace doble (Z) y (E) , y los isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquimicos individuales asi como también las mezclas enantioméricas, diastoméricas, y geométricas (o conformaci onal e s ) de los compuestos de la presente quedan dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención quedan dentro del alcance de la invención. Adicionalmente , a menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente a excepción del reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o soluciones de ensayo en análisis biológicos. 3. Descripción de los compuestos de ejemplo: Como se describió en general anteriormente para los compuestos de la fórmula I, \—/ es ¾ Xi Xi-S ,o s ? .. De esta forma, en ciertas modalidades, se proporciona los compuestos de la fórmula I-A, I-B, o I-C: ¾ S-vXT s I-A I-B I-C También como se describió en general anteriormente para los compuestos de la fórmula I, R3 es Q2-Ar1, o R2 y C^-R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el grupo cíclico: , donde s es 1 ó 2, cada incidencia de Y es independientemente, según lo permitan la valencia y estabilidad, -C0-, -CS-, - S O 2 - , -0-, -S-, -NR5-, o -C (R5)2-, y R5 es UnR' .
Por consiguiente, en una modalidad, R3 es Q2-Ar1 y se proporcionan los compuestos de la fórmula I-A-i, I-B-i, y I-C-i.
I-A-i I-B-i I-C-i En general, para los compuestos de la fórmula I (y los compuestos de la fórmula I-A-i, I-B-i, y I-C-i) , R2 es UnR' . En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno, o es UnR' , donde n es 1, y U es una cadena de Ci_6 alquilideno en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -NR-, -S-, o -C0- . En otras modalidades, ü es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, ~CH2S-, -CH2NR-, -CH2CH2O-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2S- , -CH2CH2CH2NR- , -CH2CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2OCH2CH2-, - (CH2) 4NHCH2-, - (CH2) 3NHCH2CH2-, o -CH2CH2NHCH2CH2- , y los grupos R' de ejemplo son hidrógeno, Ci-C4alquilo , tetrahidropi anilo pirrolidinilo , piperidinilo , piperazinilo , morfolinilo, t iomorfolinilo, piridinilo, fenilo, o ciclohexilo sustituidos opcionalmente , , o R y R' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente insaturado, o insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente. Como se describió en general anteriormente, para los compuestos de la fórmula I (y los compuestos de la fórmula I-A-i, I-B-i, y I-C-i) , Q1 es -C0-, -S02-, -CONR-, o -S02NR -. En algunas modalidades, Q1 es -C0- o -SO2NR-. En otras modalidades, Q1 es -C0- . Para los compuestos de la fórmula general I (y los compuestos de la fórmula I-A-i, I-B-i, y I -C-i) , Q2 es un enlace o una cadena de Ci-6alquilideno , en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan cada una opcional e independientemente por -NR'-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -C0-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'C02-, -S02NR'-, -NR'S02-, -CONR' NR' - , -NR' CONR- , -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'S02NR'-, -SO-, -SO2-, -P0-, -P02-, o -POR' - ; y en donde cualquier átomo de carbono en una o más unidades de metileno se sustituye opcionalment e con una o dos incidencias de R6, en donde cada incidencia de R6 es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' , o dos incidencias de R6, o R' y R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo o heteroarilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente . En algunas modalidades, Q2 es un enlace directo, o es -(CHR6)q-, -(CHR6)q0-, -(CHR6)qS-, - ( CHR6 ) qS ( 0 ) 2- , - ( CHR6 ) qS ( 0 ) - , - ( CHR6 ) qNR- , o - ( CHR6 ) qC ( 0 ) - , en donde q es 0, 1, 2 ó 3. En ciertas modalidades distintas, R6 es R' , -N(R) (R'), - ( CH2 ) X_4N ( R) ( R' ) , -OR' , - (CH2) 1-4O ' -, -NR (CH2) 1-4N (R) (R' ) , -NR (CH2) i_4S02R' , -NR ( CH2 ) 1-4COOR' , o -NR (CH2) 1-4COR' , o dos incidencias de R5, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-6 miembros sustituido opcionalmente . Los ejemplos de estos grupos R6 incluyen de manera enunciativa: CH2OH, CH2CH2OH, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N (Me ) (Me ) , CH2NH2, CH2CH2NH2, NHC02 t-buti lo , fenilo, ciclopent ilo , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo , NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH ( CH2 ) 2NHE , NHCH2piridilo, NHS02fenilo , NHC ( 0 ) CH2C ( O ) O t-butilo , NHC (O) CH2NH3, y NHCH2-imidazol-4-ilo . En ciertas modalidades de ejemplo, los grupos Ar1 son: h i j k m u w aa ce dd ee hh Ü kk II nun nn oo pp en donde t es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y en donde cualquier Ar1 se une a Q2 a través de cualquier átomo de nitrógeno o carbono que se pueda sustituir, y en donde uno o más átomos de hidrógeno en cualquier átomo de nitrógeno o carbono que se pueda sustituir se sustituye con una o más incidencias independientes de TR1, en donde TR7 se definió en general anteriormente . En otras modalidades, Ar1 es a, b, e, g, h , i, j, k, r, ce, dd, ff, jj, 11, o p . Como se describió en general anteriormente, Ar1 se sustituye opcionalment e con 0-5 incidencias independientes de TR7; en donde t es un enlace o es una cadena de Ci-C3alquilideno en donde hasta dos unidades de metileno de T se reemplazan opcionalmente por -NR-, -S-, -O-, -C-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR- , -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, o -POR-; y cada incidencia de R7 es independientemente R' , halógeno, N02, o CN . En ciertas modalidades, T es un enlace o es una cadena de Ci_6alquilideno sustituido opcionalmente en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -NR-, -S-, -S02-, -C00-, -C0-, -0S02-, -NRS02, -CONR-, o -S02NR-, y R7 es R' o halógeno. En otras modalidades, cada incidencia de TR7 es independientemente -Cj-aalquilo , -0R' , -SR' , -CF3, -0CF3, -SCF3, - F , -Cl, I, -Br, -C00R' , -COR', -0 (CH2) 4N (R) (R' ) , -0 (CH2) 3N (R) (R' ) , -0 ( CH2 ) 2N ( R ) ( R' ) , -0 (CH2) N (R) (R' ) , -0 (CH2) 4C0N (R) (R' ) , -0 (CH2) 3CON ( R) (R' ) , -0 (CH2) 2C0N (R) (R' ) , -0 (CH2) CON (R) (R' ) , -C (O)N(R) ( R' ) , -(CH2)4OR', -(CH2)3OR', -(CH2)20R', -CH20R' , fenilo o bencilo sustituido opcionalmente , -N(R) (R'), - ( CH2 ) 4N (R) (R' ) , - (CH2)3N(R) (R' ) , - (CH2) 2N (R) (R' ) , - ( CH2 ) N ( R) ( R' ) , o S02N(R) (R'), NRS02R' , C0N(R) (R'), u -0S02R' , donde, como se definió en general anteriormente, cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente; y cada incidencia de R' es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente Insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos -seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R' , dos incidencias de R, o dos incidencias de R' , se toman junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-12 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. En otra modalidad, R3 es Q2-Ar1, o R2 y Q1-R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el grupo cíclico: donde s es 1 ó 2, cada incidencia de Y es independientemente, según lo permitan la valencia y estabilidad, -CO-, -CS-, -S02-, -O-, -s-, -NR5-, o C(R5)2-, y R5 es UaR' , y se proporcionan los compuestos de la fórmula I-A-ii, I -B-ii, y I-C-ii: I-A-ii I-B-a I-C-a Para los compuestos de la fórmula I-A-ii, I -B-ii, y I-C-ii, Q3 es un enlace o una cadena de Ci_ 6alquilideno , en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan cada una opcional e independientemente por -NR' , -S-,- -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'C02-, -S02NR'-, -NR'S02-, -CONR' R' - , -NR' CONR' - , -OCONR'-, -NR' R' - , -NR'S02NR'-, -SO-, -S02-, -P0-, -P02-, o -POR'-; y en donde cualquier átomo de carbono en una o más unidades de metileno se sustituye opcionalment e con una o dos incidencias de R5 es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' ; o dos incidencias de R6 o R' y R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo o heteroarilo de 3-6 miembros sustituido opcionalment e . En algunas modalidades, Q3 es un enlace directo, o es -(CHR6)q-, -(CHR6)q0-, -(CHR6)qS-, - (CHR6) qS (0) 2-, - ( CHR6 ) qS ( 0 ) - , - ( CHR6 ) qNR- , o - ( CHR5 ) qC ( 0 ) - , en donde q es 0, 1, 2 ó 3. En ciertas modalidades distintas, R6 es R' , -N(R) (R' ) , - (CH2) !_4 (R) (R' ) , -OR', - (CH2) !-4OR' -, NR (CH2) 1-4N (R) (R' ) , -NR (CH2) 1-4SO2R' , -NR ( CH2 ) 1-4COOR' , o -NR (CH2 ) 1-4COR' f o dos incidencias de R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-6 miembros sustituido opcionalmente. Los ejemplos de estos grupos R6 incluyen de manera enunciativa: CH20H, CH2CH2OH, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et) , (Me ) (Me ) , CH2NH2, CH2CH2NH2, NHC02 t-but ilo , fenilo, ciclopent ilo , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2r NH (CH2) 2NHEt, NHCH2piridilo , NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (O) O t-but i lo, NHC ( O ) CH2NH3 , y NHCH2-imidazol-4 - i 1 o . Para los compuestos de la fórmula general I - A-ii, I-B-ii, y I-C-ii, los grupos Ar2 de ejemplo son: g m w aa bb ce dd ee 22 hh u Ü kk mm nn oo pp en donde t es O, 1, 2, 3, 4 ó 5, y en donde cualquier Ar2 se une a Q3 a través de cualquier átomo de nitrógeno o carbono que se pueda sustituir, y en donde uno o más átomos de hidrógeno en cualquier átomo de nitrógeno o carbono que se pueda sustituir se sustituye con una o más incidencias independientes de TR7, en donde TR7 se definió en general anteriormente . En modalidades más preferidas, Ar2 es a, b, e, g, h, i, j , k, n, r, co, dd, ff, jj, 11, o p . Como se describió en general anteriormente, Ar2 se sustituye opcionalmente con 0-5 incidencias independientes de TR7; en donde t es un enlace o es una cadena de Ci-C6 alquilideno en donde hasta dos unidades de metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -CO2- , -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -SO2NR- , -NRSO2- , -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR- , -SO-, -SO2- , -PO-, -PO2- , o -POR-; y cada incidencia de R7 es independientemente R' , halógeno, N02, o CN. En ciertas modalidades, T es un enlace o es una cadena de Ci_6alquilideno sustituido opcionalmente en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -NR-, -S-, -S02-, -C00-, -CO-, -0S02-, -NRSOz, -CONR-, o -SO2NR- , y R7 es R' o halógeno. En otras modalidades, cada incidencia de TR7 es independientemente -Ci_3alquilo, -0R' , -SR' , -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -C00R', -COR', -0 (CH2) 4N (R) (R' ) , -0(CH2)3N(R) (R' ) , -0(CH2)2N(R) (R' ) , -0 (CH2) N (R) (R' ) , -0 (CH2) 4CON (R) (R' ) , -0 (CH2) 3CON (R) (R' ) , -0 (CH2) 2C0N (R) (R' ) , -0 (CH2) CON (R) (R' ) , -C(0)N(R) (R') , ~(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R' , fenilo o bencilo sustituido opcionalmente, -N(R)(R'), - (CH2) 4 (R) (R' ) , - (CH2) 3N (R) (R' ) , - (CH2)2N(R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , o S02N(R) (R'), NRS02R' , C0N(R)(R'), u -0S02R', donde, como se definió en general anteriormente, cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente; y cada incidencia de R' es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o R y R' , dos incidencias de R, o dos incidencias de R' , se toman junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-12 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. En ciertas modalidades, para los compuestos de la fórmula -b, R5 es hidrógeno, (CH2)30R', (CH2)2OR', (CH2)OR', ( CH2 ) 3N ( R ' ) 2 , ( CH2 ) 2N ( R ' ) 2 , (CH2)N(R' ) 2, o Ca_4alifático. Como se describió en general anteriormente, para los compuestos de la formula I, I-A-i, I-B-i, I-C-i, I-A-ii, I-B-ii, y I-C-ii, X1 y X2 son cada uno independientemente CR4 o N, y de esta forma se proporcionan los compuestos de las fórmulas II, III,. IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, y XIII: ? ?? IV VI vra IX x XI XII XIII En ciertas modalidades, para los compuestos de la formula I, I-A-i, I-B-i, I-C-i, I-A-ii, I-B-ii, y I-C-ii, al anillo A es un grupo piridilo, pirimidinilo, triazinilo, o piridazinilo . Por consiguiente, en ciertas modalidades, los compuestos tienen una de las estructuras de las formulas II-?, II-B, II-C, II-D, II-E, II-F, III-A, III-B, III-C, III-D, III-E, III-F, IV-A, IV-B, IV-C, IV-D, IV-E, IV-F, V-A, V-B, V-C, V-D, V-E, V-F, VI-A, VI-B , VI-C, VI-D, VI-E, VI-F, VII-A, VII-B, VII-C, VII-D, VII-E, VII-F, VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIIIF, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, IX-F, X-A, X-B, X-C, X-D, X-E, X-F, XI-A, XI-B, XI-C, XI-D, XI-E, XI-F, XII-A, XII-B, XII-C-, XII-D, XII-E, XII-F, XIII-A, XIII-B, XIII-C, XIII-D, XIII-E, y XIII-F representadas enseguida: n-c ?-D 3-m L9 IV-A -B rv-c IV-D IY-F V-A V-B v-c V-D Vn-A Vn-B VII-C VII-D ??-? VII-F Vni-A Vin-B vnr-c vin-o VIII-E Vin-F IX-A IX-B IX-C IX-D IX-E IX-F X-A X-B x-c X-D ??-? XII-B XII-C ??-D ??-? XII-F xm-A XIII-B xin-c ???-D xm-E ???-F En general, para los compuestos de las fórmulas I, I-A-i, I-B-i, I-C-i, I-A-ii, I-B-ii, y I-C-ii, (y los subconjuntos de las formulas II-A, II-B, II-C, II-D, II-E, II-F, III-A, III-B, III-C, III-D, III-E, III-F, IV-A, IV-B, IV-C, IV-D, IV-E , IV-F, V- , V-B, V-C, V-D, V-E, V-F, VI-A, VI-B, VI-C, VI-D, VI-E, VI-F, VII-A, VII-B, VII-C, VII-D, VII-E, VII-F, VIII-A, VIIIB, el VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, IX-F, X-A, X-B , X-C , X-D , X-E, X-F, XI-A, XI-B, XI-C, XI-D, XI-E, XI-F, XII-A, XII-B, XII-C-, XI -D, XII-E, XII-F, XIII-A, XIII-B, XIII-C, XIII-D, XIII-E, y XII -F) cada incidencia de R1 es independientemente halógeno, CN, O2, o VmR, y cada incidencia de Rz es independientemente halógeno, CN, NO2, o UnR' . En ciertas modalidades, los grupos R' son hidrógeno, halógeno, Ci-C alifático sustituido opcionalmente , OH, OR, SR, o N(R)2. En otras modalidades los grupos R1 son hidrógeno, halógeno, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH (CH2) 2NHCH3, NH ( ciclopropilo ) , NH (CH2) ciclopropilo, o NH ( CH2 ) 2N ( CH3 ) 2 · Los grupos Rz de ejemplo cada uno son independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C4alifático , OH, OR' , o N(R) (R') . En ciertas modalidades, los grupos Rz cada uno son independientemente hidrógeno, halógeno, Me, OH, OMe, NH2, o N(CH3)2. Como se describió en general anteriormente, los anillos de tiadiazol, tiazol, tiofeno, e isotiazol cada uno se sustituye opcionalment e con cero, una o dos incidencias de R4 , según lo permita la valencia, en donde cada incidencia de R4 es independientemente halógeno, CN, N02, o VmR . En algunas modalidades, los grupos R4 cada uno son independientemente hidrógeno, Ci_6alifático, -CN, -COR, -COOR, CON (R) 2, o halógeno. En ciertas modalidades, para los compuestos de tiofeno de la fórmula general II, una incidencia de R4 es hidrógeno y la otra incidencia de R4 es CN y los compuestos tienen la estructura general Il-a : ?-a Todavía en otras modalidades, para los compuestos de tiazol de la formula general III, R4 es hidrógeno y los compuestos tienen la estructura general Ill-a: III-a En ciertas modalidades, para los compuestos de tiofeno de la fórmula general VI, una incidencia de R4 es hidrógeno y la otra incidencia de R4 es -COOR y los compuestos tienen la estructura general VI-a: Vl-a Todavía en otras modalidades, para los compuestos de tiazol de la fórmula general VII, R4 es hidrógeno y los compuestos tienen la estructura general Vil-a: Vil-a En ciertas modalidades distintas, para los compuestos de tiofeno de la fórmula general X, una incidencia de R4 es hidrógeno y la otra incidencia de R4 es C(=0)OR y los compuestos tienen la estructura general X-a: Todavía en otras modalidades preferidas, para los compuestos de tiazol de la fórmula general XI, R4 es hidrógeno y los compuestos tienen la estructura general Xl-a: Xl-a También se apreciará que para cada uno de los compuestos I descritos anteriormente, y los subconjuntos de la fórmula II-A, II-B, II-C, II-D, II-E, II-F, III-A, III-B, III-C, III-D, III-E, III-F, IV-A, IV-B, IV-C, IV-D, IV-E, IV-F, V-A, V-B , V-C, V-D, V-E, V-F, VI-A, VI-B, VI-C, VI-D, VI-E, VI-F, VII-A, VII-B, VII-C, VII-D, VII-E, VII-F, VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, IX-A, IX-B , IX-C, IX-D , IX-E, IX-F, X-A, X-B, X-C, X-D , X-E , X-F, XI-A, XI-B, XI-C, XI-D, XI-E, XI-F, XII-A, XII-B, XII-C, XII-D, XII-E, XII-F, XIII-A, III-B, XIII-C, XIII-D, XIII-E, XIII-F, ??-a, Ill-a, Vl-a, Vll-a, X-a, y XI-a, en algunas modalidades R3 es Q2-Ar1, en donde Q2 y Ar1 se describen en general y en los subcon untos anteriores y en la presente. En otras modalidades de ejemplo, para cada una de las clases y subclases de compuestos descritos anteriormente, R2 y Q1-R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el grupo cíclico: en donde s es 1 ó 2, cada incidencia de Y es independientemente, según lo permitan la valencia y estabilidad, -C0-, -CS-, -S02-, -O-, -S-, -NR5-, o -C(R5)2-, y R5 es ünR' , en donde Q3, Ar2, y R5 son como se describieron en general anteriormente y en las clases y subclases anteriormente y en la presente.
Se apreciará que para los compuestos según se describieron anteriormente, son de especial interés ciertos compuestos adicionales. Por ejemplo, en ciertas modalidades de ejemplo, se proporcionan compuestos de tiofeno donde Q1 es -CO-, Q2 es CHR6, q es 1, 2 ó 3, y los compuestos tienen una de las fórmulas XIV, XV, o XVI: En otras modalidades, se proporcionan compuestos de tiazol donde Q1 es -CO-, Q2, es CHR6, q es 1, 2 ó 3, y los compuestos tienen una de las fórmulas XVII, XVIII, o XIX: xvn XVIII XIX En ciertas modalidades, para los compuestos de las fórmulas XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, o XIX, las variables del compuesto se seleccionan de uno o más de los siguientes grupos: a) cada incidencia de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C4alifático sustituido opcionalmente , OR, SR, o N(R)2; b) cada incidencia de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3 , -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH (CH2) 2NHCH3, NH ( ciclopropilo ) , NH ( CH2 ) ciclopropilo , o NH (CH2) 2N (CH3) 2; c) cada incidencia de R es independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C alifático sustituido opcionalmente , OH, O(R'), o N(R) (R'); d) cada incidencia de Rz es independientemente hidrógeno, halógeno, Me, OH, OMe, NH2, o N(Me)2; e) R2 es hidrógeno, o es UnR' , donde n es 1, y U es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR-, - CH2CH20-, -CH2CH2S-, -CH2 CH2NR-, -CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2S - , -CH2CH2CH2NR- , -CH2CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR- , -CH2CH2OCH2CH2-, - (CH2) 4NHCH2-, - ( CH2 ) 3NHCH2CH2- , o -CH2CH2NHCH2CH2-, y los grupos R ' son hidrógeno, Ci- C4alquilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo , piperidinilo , piperazinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo , piridinilo, fenilo, o ciclohexilo sustituido opcionalmente , o R y R' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente ; f) cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ci_6alifático , CN, COR, COOR, CON(R)2, o halógeno; g ) q es 1 , 2 , o 3 ; h) R6 es R', -N(R) (R'), - ( CH2 ) i_4N ( R) ( R' ) , -OR' , - (CH2) 1-4OR' , -NR (CH2) !_4N (R) (R' ) , -NR(CH2)i_ 4S02R' , -NR (CH2) 1--4COOR' , o -NR (CH2) i_4COR' , o dos incidencias de R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-6 miembros sustituido opcionalmente; i) R6 es CH20H, CH2CH2OH, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N (Me ) (Me ) , CH2NH2, CH2CH2NH2, NHC02t-butilo, fenilo, ciclopentilo , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt , NHCH2piridilo, NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (O) Ot-butilo, NHC ( O ) CH2NH3 , y NHCH2-imidazol-4-ilo; j) Ar1 es el anillo a, b, e, g, h, i, j, k, r, ce, dd, ff, jj, 11, o pp, en donde t es 0, 1, 2, o 3, y T es un enlace o es una cadena de Ci_6alquilideno sustituido opcionalmente en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -NR-, -S-, -S02-, -COO-, -CO-, -OS02-, -NRSO2-, -CONR-, o -SO2 R-, y R7 es R' o halógeno; o k) Ar1 es el anillo a,.b, e, g, h, i, j, k, r, ce, dd, ff, jj, 11, o pp, en donde t es 0, 1, 2, o 3, y cada incidencia de TR7 es independientemente -Ci_3alquilo, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR' , -COR', -O ( CH2 ) 4N ( R) ( R' ) , -O (CH2) 3N (R) (R' ) , -O (CH2) 2N (R) (R' ) , -O ( CH2 ) N ( R) ( R' ) , -C (O) N (R) (R' ) , -(CH2)4OR', -(CH2)30R', ~(CH2)2OR', -C^OR' , fenilo o bencilo sustituido opcionalmente, -N(R) (R'), _ ( CH2 ) ( R ) ( R ' ) , - (CH2)3N(R) (R' ) , - (CH2) 2N (R) (R' ) , - (CH2)N (R) (R' ) , o S02N(R) (R'), NRS02R' , CON(R) (R'), u -OS02R' . En otras modalidades, para los compuestos de tiofeno y tiazol de las fórmulas XIV hasta XIX, q es 1, y Ar1 es fenilo sustituido opcionalmente y se proporciona los compuestos de la fórmula general XIV-A hasta XIX-A: xvm-A XIX-A en donde R1 , Rz, R2, R4, R6 , T , R7 y t son como se definieron en general y en las clases y subclases anteriores y en la presente. En modalidades preferidas, para los compuestos de la fórmula XIV-A hasta XIX-A: cada incidencia de R1 es hidrógeno; cada incidencia de Rz es hidrógeno; R2 es hidrógeno, o es UnR donde n es 1, y U es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH20-, -CH2S-, -CH2NR- , -CH2CH20-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2OCH2CH2-, - (CH2) 4NHCH2-, - (CH2) 3NHCH2CH2-, o -CH2CH2NHCH2CH2-, y los grupos R' son hidrógeno, C1-C4alquilo , tetrahidropiranilo , pirrolidinilo , piperidinilo , piperazinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo , piridinilo , fenilo, o ciclohexilo sustituido opcionalmente , o R y R' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente ; cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ci_6alifático , CN, COR, COOR, CON(R')2, o halógeno ; R6 es R, -N(R) (R'), - ( CH2 ) i_4N ( R) ( R ' ) , -OR' , - (CH2) 1-4OR' , -NR(CH2) 1-4N (R) (R' ) , -NR (CH2) 1-4SO2R' , -NR (CH2) 1-4COOR, o -NR (CH2) 1-4COR' ; y t es 0, 1, 2, o 3, y cada incidencia de TR7 es independientemente -Ci_3alquilo , -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, -SCF3 , -F , -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O ( CH2 ) 4N ( R) ( R' ) , -O (CH2) 3N (R) (R' ) , -O ( CH2 ) 2N ( R) ( R' ) , -0(CH2)N(R) (R'), -O (CH2) 4CON (R) (R'), -O (CH2) 3CON (R) (R' ) , O (CH2) 2CON (R) (R' ) , -O (CH2) CON (R) (R' ) , -C (O) N (R) (R' ) , -(CH2)40R', - (CH2) 3OR' , - (CH2) 2OR' , -CH2OR' , fenilo o bencilo sustituido opcionalrtiente, -N(R) (R'), - ( CH2 ) 4N ( R) ( R' ) , - (CH2) 3N (R) (R' ) , - (CH2) 2 (R) (R' ) , - ( CH2 ) ( R) ( R' ) , o S02N(R) (R'), NRS02R, CON(R) (R'), u -OS02R' . Otros subconjuntos incluyen aquellos compuestos donde R2 y Q^-R3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cíclico de 5 miembros, y los compuestos tienen la fórmula general XX hasta XXV : XX XXI XXII XXIII XXIV XXV En otras modalidades, se proporcionan compuestos de tiazol donde R2 y Q1-R3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cíclico de 5 miembros, y los compuestos tienen la fórmula general XXVI hasta XXXI: XXVI xx vn XXVIII XXX XXXI Todavía en otras modalidades, se proporcionan compuestos de tiofeno y tiazol donde R2 y Q1-R3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cíclico de 6 miembros, y los compuestos tienen la fórmula general XXXII hasta XXXVII : XXXIV XXXV en donde W es O, NR5, o CHR5. En ciertas modalidades, para los compuestos de las fórmulas XX hasta XXXVII las variables de los compuestos se seleccionan de uno o más de los siguientes grupos : a) cada incidencia de R1 es hidrógeno, halógeno, C!-C4alifático sustituido opcionalmente, OR, SR, o N(R)2; b) cada incidencia de Rz es independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C4alifático sustituido opcionalmente, OH, OR' o N(R) (R'); c) cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ci_6alifático, CN, COR, COOR, C0N(R) 2 , o halógeno; d) R5 es hidrógeno, (CH2)3OR', (CH2)2OR', (CH2) OR' , (CH2) 3N (R') 2, ( CH2 ) 2N (R' ) 2, (CH2)N(R')2, o Ci_ alifático ; e) Q3 es un enlace directo, o es -(CHR6)q, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, - (CHR6) qS (0) 2-, - ( CHR6 ) qS ( 0 ) - , - ( CHR6 ) qNR- , o - (CHR6) qC (0) -, en donde q es 0, 1, 2, o 3; y f) Ar2 es el anillo a, b, e, g, h, i, j, k, n, r , ce, dd, ff, jj, 11, o pp, en donde t es un enlace o es 0, 1, 2, o 3, y T es un enlace o es una cadena de Ci_6alquilideno sustituido opcionalmente en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -NR- , -S-, - S O2 - , -COO-, -C0-, - O S O2 - , - N R S O2 , -CONR-, o - S O 2N R- , y R7 es R' o halógeno. En ciertas modalidades distintas, para los compuestos de las fórmulas XX hasta XXXVII las variables de los compuestos se seleccionan de uno o más de los siguientes grupos: a) cada incidencia de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, H ( CH2 ) 2NHCH3 , H ( ciclopropilo ) , ? ( CH2 ) ciclopropilo , o ? (CH2) 2? (CH3) 2; b) cada incidencia de Rz es independientemente hidrógeno, halógeno, Me, OH, OMe, NH2, o N(Me)2; c) cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ci_6ali fático , CN, COR, COOR, CON(R')2, o halógeno; d) R5 es. hidrógeno, (CH2)3OR', (CH2)2OR', (CH2)OR', (CH2) 3N (R' ) 2, ( CH2 ) 2N ( R' ) 2 , (CH2)N(R')2, o Ci_ 4alifático ; e) Q3 es un enlace directo, o es -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, - (CHR6) qS (O) 2-, - ( CHR6 ) qS ( O ) - , - ( CHR6 ) qNR- , o - (CHR6) qC (0) -, en donde q es 0, 1, 2, o 3; y f) Ar2 es el anillo a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, ce, dd, ff, jj, 11, o p, en donde t es 0, 1, 2, o 3, y cada incidencia de TR7 es independientemente -Cx-aalquilo , -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O (CH2) 4 (R) (R' ) , -O (CH2) 3 (R) (R' ) , -O ( CH2 ) 2N ( R ) ( R' ) , -O (CH2) N CR) (R' ) , -0 (CH2) 4CON ( R) (R' ) , -O (CH2) 3CON (R) (R'), -0 (CH2) 2CON (R) (R'), -O (CH2) CON (R) (R' ) , -C (O) N (R) (R' ) , -(CH2)4OR', -(CH2)3OR', -(CH2)2OR', -CH2OR' , fenilo o bencilo sustituido opcionalmente, -N(R) (R'), - ( CH2 ) 4N ( R) ( R' ) , - (CH2) 3N (R) (R' ) , - (CH2)2N(R) (R' ) , - ( CH2 ) N ( R ) ( R' ) , o S02N(R) (R'), NRS02R' , CON(R) (R'), u -OS02R' . En otras modalidades, para los compuestos de tiofeno y tiazol de las fórmulas como se describió anteriormente, Ar2 es fenilo sustituido opcionalmente y se proporcionan los compuestos de la fórmula general X -A, hasta XXXVII: XX-A XXI-A XXII-A xxm-A XXIV-A XXV-A XXVI-A XXVII-A XXVUI-A XXXII-A xxxra-A XXXVI-A ?????-? en donde R1, Rz, R4, R5 , Q3 T, R7 , t, y W son como se definieron en general y en las clases y subclases anteriores y en la presente. En modalidades preferidas, para los compuestos de la fórmula XX-A hasta XXXVII-A: cada incidencia de R1 es hidrógeno; cada incidencia.de Rz es hidrógeno; cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ci_6alifático , CN, COR, COOR, CON(R)2, o halógeno ; R5 es hidrógeno, (CH2)3OR', (CH2)2OR' , (CHz)OR', ( CH2 ) 3N ( R ' ) 2 r (CH2) 2N (R' ) 2, (CH2)N(R' )2, o d_ 4alifá ico ; Q3 es un enlace directo, o es -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, - (CHR6) qS (0) 2-, - ( CHR6 ) qS ( 0 ) - , - ( CHR6 ) qNR- , o - (CHR6) qC (0) -, en donde q es 0, 1, 2, o 3; y t es 0, 1, 2, o 3, y cada incidencia de TR7 es independientemente -Ci_3alquilo , -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, -SCF3 , -F, -Cl, I, -Br, -COOR' , -COR', -O (CH2) 4N (R) (R' ) , -O (CH2) 3N (R) (R' ) , -O ( CH2 ) 2N ( R) ( R' ) , -O (CH2) N (R) (R' ) , -O (CH2) 4CO ( R) (R' ) , -O (CH2) 3CON (R) (R'), -0 (CH2) 2CON (R) (R'), -O (CH2) CON (R) (R' ) , -C (0) N (R) (R' ) , -(CH2)4OR', -(CH2)30R' , -(CH2)2OR , -CH2OR' , fenilo o béncilo sustituido opcionalmente, -N(R) (R'), - ( CH2 ) 4N ( R) ( R' ) , - (CH2) 3N (R) (Rf ) , -(CH2)2N(R) (R' ) , - [ CH2 ) N ( R ) ( R' ) , o S02N(R) (R'), NRS02R, CON(R) (R'), u -OS02R' . En la siguiente Tabla 1 se muestran los ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula I-A.
I-A-10 I-A-ll I-A-12 I-A-15 I-A-19 I-A-20 I-A-21 I-A-22 I-A-23 I-A-24 I-A-37 I-A-38 I-A-39 I-A-49 I-A-50 I-A-64 En la siguiente Tabla 2 se muestran los ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula I-B. Tabla 2. Ejemplos de los compuestos de la Fórmula I-B: I-B-l I-B-2 I-B-3 I-B-4 I-B-8 I-B-9 I-B-10 I-B-ll I-B-12 I-B-13 l-B-25 I-B-26 I-B-27 I-B-29 I-B-30 I-B-35 I-B-36 I-B-38 I-B-39 I-B-40 I-B-41 I-B-42 I-B-46 I-B-47 I-B-48 I-B-49 I-B-50 I-B-51 I-B-58 I-B-59 I-B-60 I-B-67 I-B-68 I-B-69 I-B-70 I-B-71 I-B-72 I-B-73 I-B-74 I-B-75 I-B-82 I-B-83 I-B-84 -B-SS I-B-89 I-B-90 I-B 06 I-B-107 I-B-108 I-B-109 I-B-110 I-B-lll I-B-112 I-B-113 I-B-114 I-B-115 I-B-116 I-B-117 I-B-118 I-B-119 I-B-120 [-B-121 t-B-122 I-B-123 I-B-124 I-B-12S I-B-126 I-B-139 I-B-40 I-B-141 I-B-142 I-B-143 I-B-144 ?-?-151 ?-?-152 ?-?-153 ?-?-154 I-B-1S5 ?-?-156 109 I-B-193 I-B-194 I-B-195 I-B-207 I.B-208 I-B-219 I-B-220 I-B-229 I-B-230 I-B-237 I-B-238 I-B-239 I-B-240 I-B-241 I-B-242 I-B-243 I-B-244 I-B-245 I-B-246 I-B-247 I-B-248 I-B-252 I-B-253 I-B-254 I-B-255 I-B-256 I-B-257 I-B-258 I-B-259 I-B-26G I-B-273 I-B-274 I-B-275 I-B-284 I-B-285 I-B-295 I-B-296 I-B-297 I-B-301 I-B-302 I-B-303 I-B-311 I-B-312 I-B-322 I-B-323 I-B-32 I-B-325 I-B-326 I-B-327 I-B-328 I-B-329 I-B-330 I-B-339 I-B-340 I-B-341 I-B-342 I-B-343 I-B-344 I-B-35 I-B-346 I-B-347 En la siguiente Tabla 3 se muestran ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula I-C.
Tabla 3. Ejemplos de los compuestos de la Fórmula I-C: I-C-4 I-C-5 I-C-6 I-C-16 I-C-17 I-C-18 IC-31 I-C-32 I.C-33 I-C-37 I-C-38 I-C-39 I-C-40 I-C-41 I-C-42 I-C 3 I-C-44 I-C-45 I-C-4S I-C-47 4. Metodología sintética general: Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para compuestos análogos . El siguiente Esquema I muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula I -A. 1 2 Fórmula l-A ESQUEMA I Específicamente, como se muestra en el Esquema I, el intermediario de amina 1 se hace reaccionar con un cloruro ácido 2 deseado en presencia de dimetilformamida (DMF) y t riet ilamina (Et3 ) para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula I como se describió en general y en las clases, subclases y especies en la presente. En ciertas modalidades, para los compuestos de la fórmula I-A, Q1 es CHR6 , en donde R6 se definió en general y en las clases, subclases y especies en la presente. El siguiente Esguema 2 representa un procedimiento general para la preparación de los compuestos donde Q 1 es C H R É : BtS02CH3 1 3 4 I'-A E S QUEMA 2 Específicamente, como se muestra en el Esquema 2 , el intermediario de amina 1 se hace reaccionar con BtS02CH3 3 y un ácido 4 deseado en presencia de trietilamina (Et3N) para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula I ' -A como se describió en general y en las clases, subclases y especies en la presente. El siguiente Esquema 3 muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula I-B. 2 Fórmula l-B E S QUEMA 3 Específicamente, como se muestra en el Esquema 3, el intermediario de amina 5 se hace reaccionar con un cloruro ácido 2 deseado en presencia de dimet ilformamida (DMF) y trietilamina (Et3N) para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula I-B como se describió en general y en las clases, subclases y especies en la presente. En ciertas modalidades, para los compuestos de la fórmula I-B, Q1 es CHR6, en donde R6 se definió en general y en las clases, subclases y especies en la presente. El siguiente Esquema 4 representa un procedimiento general para la preparación de los compuestos en donde Q1 es CHR6: ESQUEMA 4 Específicamente, como se muestra en el Esquema 4, el intermediario de amina 5 se hace reaccionar con BtSC>2CH3 3 y un ácido 4 deseado en presencia de trietilamina (Et3N) para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula I'-B como se describió en general y en las clases, subclases y especies en la presente. El siguiente Esquema 5 muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula I-C . 6 2 Fórmula l-C E S QUEMA 5 Específicamente, como se muestra en el Esquema 5, el intermediario amina 6 se hace reaccionar con un cloruro ácido 2 deseado en presencia de dixnetilformamida (DMF) y trietilamina (Et3N) para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula I-C como se describió en general y en las clases, subclases y especies en la presente. En ciertas modalidades, para los compuestos de la fórmula I-C, Q1 es CHR6, en donde R6 se definió en general y en las clases, subclases y especies en la presente. El siguiente Esquema 6 representa un procedimiento general para la preparación compuestos donde Q 1 es CHR6 : BtSOaCHg 4 I'-C ESQUEMA 6 Específicamente, como se muestra en el Esquema 6, el intermediario de amina 6 se hace reaccionar con BtS02CH3 3 y un ácido 4 deseado en presencia de triet ilamina (Et3N) para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula I'-C como se describió en general y en las clases, subclases y especies en la presente. Aunque ciertas modalidades de ejemplo se representaron y se describieron anteriormente y en la presente, se apreciará que los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en general anteriormente utilizando los materiales de partida adecuados por los métodos en general disponibles por alguien con experiencia normal en la técnica. En la presente se ejemplifican con mayor 'detalle modalidades adicionales. 5. Usos, formulación y adminis ración Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se analizó anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de proteínas cinasas, y de esta forma los compuestos de la presente son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y condiciones que incluyen de manera enunciativa: un trastorno proliferat ivo , un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerati o, trastornos psicóticos, un trastorno autoinmune, una condición asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno provocado inmunológicamente, una enfermedad viral, o un trastorno óseo. En modalidades preferidas, los compuestos son útiles para el tratamiento de alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica , reperfusión/isquemia (por ejemplo, apoplejía), calvicie, cáncer, hepatomoegalia , enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia, fibrosis cistica, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis , restenosis, psoriasis, inflamación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, trastorno periférico de la circulación, nacimiento prematuro, arteriosclerosis , vasospasmo (vasospasmo cerebral, vasospasmo coronario), retinopatia, disfunción eréctil (ED), SIDA, osteoporosis , Enfermedad de Crohn y colitis, brote neurítico, y Enfermedad de Raynaud. En modalidades preferidas, la enfermedad, condición, o trastorno es aterosclerosis , hipertensión, disfunción eréctil (ED), reperfusión/isquemia (por ejemplo, apoplejía), o vasospasmo (vasospasmo cerebral y vasospasmo coronario) . Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos según se describe en la presente, y opcionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones además comprenden opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que ciertos de los compuestos de presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o donde sea adecuado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye de manera enunciativa: profármacos farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres, Bales de estos ésteres, o cualquier otro aducto ó derivado que en el momento de la administración a un paciente que necesita del mismo sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como el de otra manera descrito en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance de un juicio médico acertado, adecuadas para utilizar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad irritación, respuesta alérgica indebidas, y lo semejante, y de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un recipiente, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidorament e activo o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de una cinasa ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PK3) . Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences , 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos y bases adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como por ejemplo, intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencen sul fonat o , benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfor sul fonat o , citrato, ciclopent anpropionat o , digluconato, dodecilsulf ato , etansulf onato , formiato, fumarato, glucohept onato , glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro , 2-hidroxi-etansulfonato , lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato , 2 -naft alensulfonato , nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionat o , fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-t oluensulfonat o , undecanoato, sales de valerato, y lo semejante. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, de metal alcalinotérreo , de amonio y de N+ (Ci_4alquilo ) 4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Mediante esta cuaterni zación se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sales alcalinas o de metal al calinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo semejante. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados utilizando contraiones tales como por ejemplo, haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable que, en el sentido en que se utiliza en la presente, incluya cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o" suspensión, agentes tensioact ivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y lo semejante, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington' s Pharmaceut ical Sciences, 16ava. Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa . , 1980) expone diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por ejemplo, al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otra manera interactuar de una manera dañina con cualesquiera otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su utilización se contempla para estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen de manera enunciativa: int ercambiadore s iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina del suero humano, sustancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno , grasa de lana, azúcares tales como por ejemplo, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como por ejemplo, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como por ejemplo, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; un propilenglicol o poliet ilenglicol ; ásteres tales como por ejemplo, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como por ejemplo, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como también, otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como por ejemplo, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes para recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes aromatizantes, también pueden estar presentes en la composición conservadores y antioxidantes, de acuerdo con el juicio del formulador .
Usos de los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables Todavía en otro aspecto, se proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno proliferat ivo , un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno psicótico, un trastorno autoinmune, una condición asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno provocado inmunológicament e , una enfermedad viral, o un trastorno óseo, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende administrar un compuesto a un sujeto que necesita del mismo. En ciertas modalidades de la presente invención una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno proliferat ivo , un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno psicótico, un trastorno autoinmune, una condición asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamato io, un trastorno provocado inmunológicamente, una enfermedad viral, o un trastorno óseo. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier via de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, una condición asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno provocado inmunológicamente, una enfermedad viral, o un trastorno óseo. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y lo semejante. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta del agente adecuado para el paciente que será tratado. Se debe entender, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico que está atendiendo dentro del alcance del juicio médico acertado. El nivel de dosificación eficaz especifico para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, via de administración, y la velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el compuesto especifico empleado, y factores similares bien conocidos en el campo médico. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y de mayor preferencia un ser humano . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales, oral, rectal, parenteral, intraci sternal , intravaginal , intraperitoneal , tópicamente (por ejemplo, mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, como un roció oral o nasal, o lo semejante, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oral o parenteralmente a niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 50 mg/kg y de preferencia entre aproximadamente 1 mg/kg y 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, uno o más veces -al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación liquida para administración oral incluyen de manera enunciativa: emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquida pueden contener diluyentes inertes normalmente utilizados en la técnica tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, coco rallado, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurí lico , polietilenglicoles y ésteres de sorbitán y ácido graso, y mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como por ejemplo, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, sabori zantes , y aromati zantes . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralment e aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalment e aceites fijos, estériles, como un solvente o. medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de soluciones inyectables se utilizan ácidos grasos tales como por ejemplo, ácido oleico . Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de utilizarse. Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es conveniente retardar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto luego depende en su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado parenteralmente se lleva a cabo al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se producen al formar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como por ejemplo, el polioláctido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli ( ortoést eres ) y poli ( anhídridos ) . Las formulaciones inyectables para depósito también se preparar al atrapar el compuesto en liposomas o microemul s ione s que sean compatibles con los tejidos corporales . Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que sea sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por consiguiente se funda en el recto o cavidad vaginal y libere el compuesto activo . Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como por ejemplo, citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o extendedores tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona , sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como por ejemplo, glicerol, d) agentes desintegrantes tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes para retardar la solución tales como por ejemplo, parafina, f) aceleradores de absorción tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como por ejemplo, caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores . Las composiciones sólidas- de un tipo similar también se pueden emplear como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas, utilizando estos -excipientes como lactosa o azúcar láctea, asi como también, polietilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos o capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Las mismas opcionalment e pueden contener agentes opacificant es y también pueden ser de una · composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto intestinal, opcionalment e , de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas, utilizando estos excipientes como lactosa o azúcar láctea, asi como también poletilenglicoles de alto peso molecular y lo semej ante . Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se observó antériormente . Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos, recubrimientos para control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. En estas formas de dosificación de sólidos el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de tabletas y otros auxiliares para formación de tabletas tales como por ejemplo, un estearato de magnesio y celulosa microcrist aliña . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las mismas pueden contener opcionalment e agentes opacificante s y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto intestinal, opcionalment e , de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservado es o amortiguadores necesarios según se pueda requerir. También se contemplan la formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos a medida que estén dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tengan la ventaja agregada de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden llevar a cabo al disolver o suministrar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana para control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel. Como se describió en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de proteínas cinasas. En una modalidad, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de una o más de las cinasas ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB ) , y de esta forma, sin desear estar vinculados a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde la activación de una o más de las cinasas ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB), está implicada en la enfermedad, condición, o trastorno. Cuando la activación de la cinasa ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6 -l y -2, y PKB) está implicada en una enfermedad, condición, o trastorno particular, la enfermedad, condición, o trastorno también se puede denominar como "enfermedad provocada por ROCK, ERK, GSK, AGC (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6 -l y -2, y PKB ) " o síntoma de la enfermedad. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde la activación o una o más de las cinasas ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB), está implicada en el estado de enfermedad . La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de las cinasas ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB) , se puede analizar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición de ya sea la actividad de fosforilación o la actividad ATPasa de las cinasas ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6 -l y -2, y PKB) . ' Los análisis in vitro alternativos* cuantifican la capacida'd del inhibidor para unirse a la cinasa ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB) . La unión del inhibidor se puede medir al radiomarcar el inhibidor antes de que se una, aislando el complejo de inhibidor /ROCK, inhibidor /ERK, inhibidor /cinasa GSK, o inhibidor/AGC (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB) y determinando la cantidad del radiomarcado unido. Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar al correr un experimento de competición donde se incuban inhibidores novedosos con la cinasa ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB) unidas a radioligando s conocidos. El término "inhibir mensurablemente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un cambio mensurable en la actividad de las cinasas ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p7036 -l y -2, y PKB) entre una muestra que comprende la composición y una cinasa ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6K-l y -2, y PKB) y una muestra equivalente que comprende la cinasa cinasa ROCK, ERK, o GSK, o miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas (por ejemplo, PKA, PDK, p70b -1 y -2, y PKB) en ausencia de la composición. Los términos "enfermedad provocada por AKT", o "condición provocada por AKT", en el sentido en que se utilizan en la presente, significan cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sabe que AKT desempeña una función. Los términos "enfermedad provocada por AKT", o "condición provocada por AKT" también significan aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de AKT. Estas condiciones incluyen, sin limitación, trastornos proliferativos , cáncer y trastornos neurodegenerativos. Se ha descrito la asociación de AKT, también conocida como la proteina cinasa B, con diversas enfermedades [Khwaja, A. Nature 1999, 401, 33-34 ; Yuan, Z.Q. et al., Oncogene 2000, 19, 2324-2330; Namikawa, K. et al., The Journal of Neuroscience 2000, 20, 2875-2886] . El término "condición provocada por PDK1", o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sabe que PDK1 desempeña una función. El término "condición provocada por PDK1" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de PDK1. Estas enfermedades o condiciones provocadas por PDK1 incluyen, sin limitación, trastornos proliferativos y cáncer. De preferencia, el cáncer se selecciona de cáncer pancreático, prostático u ovárico. El término "condición provocada por PKA" o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sabe que PKA desempeña una función. El término "condición provocada por PKA" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de PKA. Las enfermedades o condiciones provocadas por PKA incluyen, sin limitación, trastornos proliferativos y cáncer . El término "condición provocada por p70s6K" o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sabe que p70s6K desempeña una función. El término "condición provocada por p70s6K" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de ?70?6?. Las enfermedades o condiciones provocadas por p70s6K incluyen, sin limitación, trastornos proliferat ivos tales como por ejemplo, cáncer y esclerosis tuberosa. Los términos "enfermedad provocada por ERK" o "condición provocada por ERK", en el sentido en que se utiliza en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sabe que ERK desempeña una función. Los términos "enfermedad provocada por ERK-2" o "condición provocada por ERK-2" también significan aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Estas condiciones incluyen sin limitación: cáncer, apoplejía, diabetes, hepat omegalia , enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia , enfermedad de Al zheimer , fibrosis cística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, ateroesclerosis , restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos entre los que se incluyen asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término "cáncer" incluye de manera enunciativa los siguientes cánceres: de mama, ovárico, cérvico, prostático, testicular, del tracto genitourinario, esofágico, laríngeo, gliobla storna , neuroblas t orna , de estómago, de piel, querat oacant orna , pulmonar, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, óseo, de colon, adenoma, pancreático, adenocarcinoma, de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de las vias biliares, carcinoma renal, trastornos mieloideos, trastornos linfoideos, de Hodgkin, de células pilosas, de la cavidad bucal y de la faringe (oral), de labios, de lengua, bucal, de la faringe, del intestino delgado, de colon-recto, del intestino grueso, rectal, cerebral y del sistema nervioso central, y leucemia. Se han descrito la proteina cinasa ERK-2 y su implicación en diversas enfermedades [Bokemeyer et al., Kidney Int. 1996, 49, 1187; Anderson et al., Nature 1990, 343, 651; Crews et al., Science 1992, 258, 478 ; Bjorbaek et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 18848 ; Rouse et al., Cell 1994, 78, 1027; Raingeaud et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 1247 ; Chen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10952 ; Oliver et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995, 210, 162; Moodie et ai., Science 1993, 260, 1658; Frey y Mulder, Cáncer Res. 1997, 57, 628; Sivaraman et al., J Clin. Invest. 1997, 99, 1478 ; Whelchel et al., Am . J. Respir. Cell Mol Biol. 1997, 16, 589] . El término "enfermedad provocada por GSK-3", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición o enfermedad dañina en la cual se sabe que GSK-3 desempeña una función. Estas enfermedades o condiciones incluyen de manera enunciativa: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, neurológicas y neurodegenerativas, (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y trastornos en el movimiento de ganglios básales), corea, distonia, Enfermedad de ilson, Enfermedad de Pick, degeneración del lóbulo frontal, parálisis supranuclear progessiva (PSP), Enfermedad de Creut zfeldt- Jakob, taupatologia y degeneración corticobasal (CBD)), trastornos psicóticos (por ejemplo, esquizofrenia, demencia asociada con SIDA, depresión, trastorno bipolar, y trastornos de ansiedad), enfermedades cardiovasculares, alergia, asma, diabetes, esclerosis lateral amiotrófica (AML, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS), hipertrofia cardiomiocitica , reperfusión/isquemia, apoplejía, y calvicie.
El término "condición provocada por ROCK" o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sabe que ROCK desempeña una función. El término "condición provocada por ROCK" o "enfermedad" también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de ROCK. Estas condiciones incluyen, sin limitación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular , asma, trastorno periférico de la circulación, nacimiento prematuro, cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis , espasmo (vasospasmo cerebral y vasospasmo coronario), retinopatia (por ejemplo, glaucoma), trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, SIDA, osteoporos i s , hipertrofia miocardiaca, lesión inducida por isquemia/reperfusión, y disfunción endotelial. En otras modalidades, la invención se relaciona con un método para reforzar la síntesis de glucógeno y/o disminuir .los niveles sanguíneos de glucosa en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la fórmula I. Este método es especialmente útil para pacientes diabéticos . Todavía en otra modalidad, la invención se relaciona con con un método para inhibir la producción de la proteina Tau hiperfosforilada en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la fórmula I. Este método es especialmente útil para sanar o retardar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Todavía en otras modalidades, la invención se relaciona con un método para inhibir la fosforilación de ß-catenina en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la formula I . Este método es especialmente útil para tratar la esquizofrenia. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente con, antes de, o después de, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que será alcanzado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo se puede administrar concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno), o pueden alcanzar diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adversos) . En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada". Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimiot erapéut icos u otros agentes anti-proliferativos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferat ivas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimiot erapéut icos conocidos incluyen de manera enunciativa: por ejemplo, otras terapias o agentes anticáncer que se pueden utilizar en combinación con los agentes anticáncer inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (a manera de unos cuantos ejemplos, radiación gamma, radioterapia por haz neutrónico, radioterapia por haz electrónico, terapia protónica, braquioterapia , e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar algunos), terapia endocrina, modificadores a respuestas biológicas (interferones , interleucinas , y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimiot erapéut icos aceptados, entre los que se incluyen de manera enunciativa: fármacos alquilantes (mecloretamina , clorambucilo , ciclofos famida , Melphalan, Ifosfamide), antimet abolitos (Metotrexato ) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina ( 6-Mercaptopurina , 5 -Fluorouraci 1 o , Cytarabile, Gemcitabine ) , venenos muy fluidos (Vinblastina , Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podof ilotoxinas (Etoposide, Irinotecan, Topotecan), antibióticos ( Doxorubicina , Bleomicina, Mitomicina), nitrosoureas (Carmustina, Lomustina) , iones inorgánicos (Cisplatina, Carboplat ina ) , enzimas (Asparaginas a ) , y hormonas (Tamoxifen, Leuprolide, Flutamide, y Megestrol), GleevecMR, adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida . Para un análisis más comprensivo de terapias actualizadas de cáncer véase, http://www.nci.nih.go /, una lista de fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistf ame.htm, y El Manual Merck, Decimoséptima Ed. 1999, el contenido total del mismo se incorpora en la presente como referencia . Otros ejemplos de agentes inhibidores de esta invención que también se pueden combinar incluyen, sin limitación: tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tales como por ejemplo, Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson como L-DOPA/carbidopa , entacapone, ropinrole, pramipexole, bromocriptina , pergolide, trihexefendilo , y amantadina; agentes para tratar la Esclerosis Múltiple (MS) tales como por ejemplo, beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®) , Copaxone®, y mitoxant roña ; tratamientos para asma tales como por ejemplo, albuterol y Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia tales como por ejemplo, zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol; agentes anti-inflamatorios tales como por ejemplo, corticoesteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina ; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticoesteroides, ciclofo s famida , azatioprina, y sulfasalazina ; factores neurotróficos tales como por ejemplo, inhibidores de acet ilcolines terasa , inhibidores MAO, interferones , anti-convulsivos , bloqueadores del canal iónico, riluzol, y agentes anti-Parkinson; agentes para tratar una enfermedad cardiovascular tales como por ejemplo, beta-bloqueadores , inhibidores ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, y tinturas; agentes para tratar una enfermedad hepática tales como por ejemplo, corticoesteroides, colest iramina , interferones , y agentes anti-virales ; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como por ejemplo, corticoesteroides, agentes anti-leucémicos , y factores de crecimiento y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como por ejemplo, gamma globulina. La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que se podría administrar normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones expuestas actualmente variará entre aproximadamente 50% y 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir dispositivos médicos implant ábles , tales como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadores y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Todavía en otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable.
Por ejemplo, se han utilizado sujetadores vasculares para superar la restenosis (re-estrechamiento de la pared vascular después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan sujetadores u otros dispositivos iiaplantables están en riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son materiales poliméricos típicamente biocompat ibles tales por ejemplo, un polímero de hidrogel, polimet ildis iloxano , polica rolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato etilenviní lico , y mezclas de los mismos. Los recubrimientos se pueden recubrir opcionalmente además por una capa superior adecuada de fluorosilicona , polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir característicos de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se relaciona con inhibir la actividad de ROCK, ERK, GSK, o AGC (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6 -l y -2, y PKB) en una muestra biológica o un paciente, el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la formula I o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de la cinasa ROCK, ERK, GSK, o AGC (por ejemplo, PKA, PDK, p70s6 -l y -2, y PKB) en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por alguien con habilidad en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen de manera enunciativa: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y análisis biológicos.
EJEMPLOS PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES : Como se representa en los siguiente Esquemas 7, 8, 9, 10, y 11, en ciertas modalidades de ejemplo, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que aunque los métodos generales representan la síntesis de compuestos de la fórmula general VII, los siguientes métodos generales se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, según se describe en la presente . Método general A: Acilación de aminas vn-i ESQUEMA 7 Se disolvieron 0.25 mmol de amina, y 0.5 mmol de cloruro ácido en 2mL de DMF anhidro. Luego se agregaron a la mezcla de reacción 0.75 mmol de Et3N, y la mezcla se agitó a RT durante la noche. Después de finalizar la reacción, se agregó EtOAc, la capa orgánica se lavó co-n H2O y salmuera, y luego se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente proporcionó un sólido, Vil-i que se purificó adicionalment e mediante HPLC preparativa.
Método general B: Acilación de aminas BtS02CH3 Vn-ü ESQUEMA 8 Una mezcla de BtS02CH3 (preparación descrita más adelante) (0.25 mmol), ácido (0.25 mmol) , y Et3N (0.35mmol) se llevó a reflujo en THF seco durante aproximadamente 20 min . Luego se agregó a la mezcla de reacción amina (0.25 mmol), y la mezcla se llevó a reflujo durante 18 h. Después de que la mezcla se concentró, se agregó EtOAC (5 raL) , y la fase orgánica se lavó con NaOH 2M y se secó sobre MgS04 anhidro. La eliminación del solvente proporcionó un sólido, VII-ii que se purificó mediante HPLC preparativa.
Método general C : Acilación de aminas ESQUEMA 9 En un recipiente de reacción para microondas se combinaron Amina (1 mmol) , ácido carboxilico (1.2 mmol) y Bt-S02Me (1.2 mmol) . Se agregó THF anhidro (2 mi) seguido por triet ilamina (2 mmol) y la mezcla se calentó mediante irradiación de microondas a 160°C durante 10 minutos. El producto se aisló mediante precipitación después de la adición de acetonitrilo , o mediante HPLC preparativa.
Protección y deprotección estándar de amino y grupos funcionales del hidróxilo: Método general D: Protección de grupos amino ESQUEMA 10 Se mezclaron 0.25 mmol de amina, 0.25 mmol de anhídrido Boc en 2 mL de CH2CI2 anhidro. A la mezcla de reacción, se agregaron 0.75 mmol de Et3N y la mezcla se agitó durante la noche a R . El solvente se evaporó para proporcionar la amina boc protegida.
Método general E: Desprotección de las aminas Boc-protegidas A la amina Boc protegida (0.25 mmol) en una redoma, se agregaron 2 mL de HCl 4N en dioxano y la mezcla de reacción se agitó a RT 30 min. El solvente se evaporó para proporcionar el producto de amina libre .
Método general F: Protección de fenoles y alcoholes ESQUEMA 11 Se agitó hidroxi ácido (2.5 mol) con anhídrido acético (0.57 mL, 6 mol) en piridina (5mL) durante la noche y luego se evaporó al vacío. El aceite resultante se dividió entre EtOAc y HCl 1N y la capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con HC1 1N, agua y salmuera, se secó sobre gS04, y se evaporó a sequedad.
Método general G: Desproteccion de fenoles y alcoholes acetilados El alcohol acetilo-pro egldo o fenol (0.25 mmol) se disolvió en EtOH , se agregaron 0.5 mL de NaOH 2N y la mezcla se agitó a RT durante 1 hora. El solvente se evaporó y se volvió a disolver en DMF/CH3CN/H2O, y se sometió a HPLC preparativa para purificación .
Método general H: Preparación del ácidos fenilacéticos Se disolvieron benzaldehido sustituido (5 mmol) y yoduro de zinc (10 mg) o se suspendieron en acetonitrilo anhidro (5-10 mL) . Se agregó gota a gota cianuro de trimetilsililo (12 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó en un evaporador giratorio y el residuo se disolvió en ácido acético glacial (2mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL ) . Se agregó cloruro de estaño (II) dihidratado (12 mmol) y la mezcla se calentó al reflujo durante 1-2 horas. ? la mezcla enfriada se agregó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL) . Los extractos se lavaron con agua (x 2) y salmuera y se secaron sobre MgS04. La solución se concentró y el producto se precipitó mediante la adición de hexano.
Método general 1 : Preparación del ácidos o-hidroxifenilacéticos Se disolvieron o se suspendieron benzaldehido sustituido (5 mmol) y yoduro de zinc (10 mg) en acetonitrilo anhidro (5-10 mL ) . Se agregó gota a gota cianuro de trimetilsililo (12 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó en un evaporador giratorio y el residuo se disolvió en ácido acético glacial (2 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL) y la mezcla se calentó al reflujo durante 1-2 horas. A la mezcla enfriada se agregó agua (20 mL ) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL) . Los extractos se lavaron con agua (x 2) y salmuera y se secaron sobre MgSO^. La solución se concentró y el producto se precipitó mediante la adición de hexano. Aunque la preparación de ciertas aminas se describirá más adelante, se debe apreciar que se puede preparar una variedad de aminas alternativas como se describe en general más adelante y se puede utilizar en la preparación de los compuestos de la invenci ón .
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES: Preparación de N- (1-metalsulfonil) enzotriazol (BtSQ2CH3) : ? una solución enfriada con hielo de benzotriazol (11.9g, 0.10 mol) y piridina (12.0 g, 0.16 mol) en tolueno seco (120 mL) se agregó cloruro de metilsulfonilo (9.3 mL, 0.12 mol) en tolueno (30 mL) gota a gota. La mezcla luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAC (150 mL) y H20 (lOOmL), la capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04 anhidro. La eliminación de los solventes in vacuo proporcionó BtS02CH3 como un sólido blanco. La síntesis de ciertas aminas de ejemplo (descritas en general anteriormente) se describirá más específicamente más adelante. Se debe apreciar que se puede preparar una variedad de aminas alternativas de acuerdo con métodos conocidos en la técnica y se pueden utilizar en la preparación de los compuestos de la invención.
Preparación de 5-piridin-4-il- [1 , 3 , 4] tiadiazol-2-i-Lamina Una mezcla de 4-cianopiridina (5.2 g, 50 mmol) y tiosemicarbazida (6.37 g, 70 mmol) se calentó durante la noche en ácido polifosfórico a 100°C. La mezcla de reacción se vació sobre 200 g de hielo y el pH se ajustó a aproximadamente 7.5 mediante la adición de NaOH 6N. El producto se precipitó y se filtró y se secó para producir 5-piridin-4-il- [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilamina (4.59 g, 51%) . aH NMR CD3OD: 7.8 (d, 2H), 8.62 (d, 2H) .
Preparación de 2-piridin-4-il-tiazol-5-ilamina N-Carbamoilmetil-isonicotinamida : A 200mL de DMF se agregó ácido isonicotinico (12.3 g, 0.1 mol), y carbonil diimidazol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora luego se agregaron clorhidrato del glicinamida y 200 mL de THF y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla se agregaron 300mL de acetonitrilo para precipitar el producto, el cual se filtró, se lavó y se secó para producir N-carbamoilmetil-isonicotinamida (13.0 g, 72.6%) . XH NMR d6-DMSO: 3.85 (d, 2H), 7.08 (br s, 1H) , 7.46 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H) , 8.73 (d, 2H) , 9.0 (br, 1H) . 2-Piridin-4-il- tiazol-5-ilamina : Una mezcla de N-carbamoilmet il-isonicotinamida (10.8 g, 0. 06mol), y pentasulfuro de fósforo (13.40 g, 0.06mol) en piridina (250 mL ) se calentó a 100°C durante 6h. La mezcla se vació en una solución acuosa de NaHC03, el producto se extrajo en acetato de etilo, el solvente se eliminó bajo presión reducida, el producto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para producir 2-piridin-4-il-tiazol-5-ilamina en 20% de rendimiento. 1H NMR d6-DMSO: 6.36 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.54 (d, 2H) .
Preparación de 5-piridin-4-il-tiofen-2 -ilamina Dimetil- (2-piridin-4-il-vinil) -amina: Se disolvieron 4-metil-piridina (50 mmol) y reactivo de Bredereck (C-ter-Butoxi- , , N' , ' -t etrametil-me andiamina , 62.5 mmol) en 12.5 mL de D F en un tubo sellado y la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 150°C. El solvente se evaporó para proporcionar un sólido café que se utilizó en el próximo paso.
Etil éster del ácido 2 -amino-5-piridin-4-il-tiofen-3-carboxilico : Una solución agitada de dimetil- (2-piridin-4-il-vinil ) -amina y cianoacetato de etilo (50 mmol) en 60mL de EtOH se trató con 50 mmol de azufre elemental y 2 mL morfolina a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se formó una precipitación, se enfrió a -20 ° C y el sólido se extrajo por filtración, se lavó con hexano para proporcionar un sólido amarilo. (60% de rendimiento) . 1ñ NMR CDCI3 : 8.48 (2H, m) , 7.50(1H, s), 7.29 (2H, m) , 6.30 (2H, br) , 4.32 (2H, q) , 1.37 (3H, t) . Ácido 2-amino-5-piridin-4-il-tiofen-3-carboxilico : Al etil éster del ácido 2 -amino-5-piridin-4-il-tiofen-3-carboxilico (1 mmol) en 4 mL de EtOH se agregó 1 mL de NaOH 2N y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se formó un precipitado que se filtró. El filtrado se diluyó con 2mL de H20 y se neutralizó con H2SO4 diluido hasta que se formó más precipitado. La mezcla se enfrió y el sólido se filtró. Los sólidos combinados se utilizaron sin purificación adicional. MS [M+H] = 221. 1H NMR CD3OD : 8.22 (2H, m) , 7.83 (1H, s) , 7.65 (2H, m) . 5-Piridin-4-il-tiofen-2 -ilamina : se disolvió ácido 2-amino-5-piridin-4-il-tiofen-3-carboxílico en 4mL de n-propanol, se agregaron 2mL de HC1 conc. y la mezcla de reacción se agitó a las 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido se filtró, para proporcionar 5-piridin- 4 -il-tiofen-2-ilamina como un sólido amarilo (82%) . MS [M+H] = 177.
Preparación de -piridin-4 -il-tiofen-2-ilamina : ESQUEMA 12 Etil éster del ácido 2 -ciano-3-piridin-4-il-but-2 -enoico : Se disolvieron cianoacetato de etilo (60 mmol, 6.78 g) y 4-piridilacetofenona (60 mmol, 7.26g) en .35 mi de benceno seco a lo cual se agregaron 7 mmol de acetato de amonio y 1.5mL de ácido acético glacial. La mezcla se llevó a reflujo bajo una trampa Dean-Stark hasta que terminó la formación de H20. La mezcla se enfrió, se diluyó con benceno, y se lavó con H20. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Etil éster del ácido 2-amino-4-piridin-4-il-tiofen-3-carboxilico. A una solución agitada de etil éster del ácido 2 -ciano-3-piridin-4-il-but-2~enoico en lOOmL de EtOH se agregaron 60 mmol de azufre y 1 mL de morfolina. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con EtOH frió y hexano para proporcionar un sólido amarilo claro. El filtrado se concentró y se volvió a disolver en etanol frió, se filtró y se lavó con hexano para proporcionar más producto. El rendimiento global es del 60%. NMR 500MHz, CDC13: 8.57 (2H, m) , 7.31 (2H, m) , 6.25 (2H, br) , 6.17 (1H, s) , 4.10 (2H, q) , 0.99 (3H, t) . 4-Piridin-4-il-tiofen-2-ilamina : Se disolvieron 2.49g de etil éster del ácido 2 -amino- 4 -piridin-4 -il-t iofen-3-carboxilico (10 mmol) en una mezcla de 10 mL de KOH al 20% y EtOH (10 mL) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 10 mL de H20 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con H20, y se secó, para proporcionar el producto como un sólido amarilo claro (65% de rendimiento) . NMR 500MHz, CD3OD: 8.45 (2H, m) , 7.60 (2H, m) , 7.07 (1H, s), 6.54 (1H, s) .
Preparación de 3-piridin-4-il- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-ilamina Se preparó 3-piridin-4-il- [1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-ilamina como se describe en la EP 0455356. NMR 500MHz, d6-DMSO: 8.7 (br s, 2H) , 8.2 (br s, 2H), 7.9 (m, 2H) .
Preparación de 3-piridin-4-il-isotiazol-5-ilamina Se preparó 3-píridin-4-il-isotiazol-5-ilamina de acuerdo con el siguiente esquema como se describe en la EP129407.
ESQUEMA 13 Preparación de 4-pirimidin-4-il-tiofen-2 -ilamina ESQUEMA 14 1- (3-Tienil) -etanol . En un matraz de fondo redondo con cuatro cuellos de 3 L equipado con un agitador elevado, embudo de adición, y termómetro para temperaturas bajas, se disolvieron 202.4 g (1.24 mol) de 3-bromotiof eno en 1L de THF-hexano al 10%. La solución se enfrió a -10°C utilizando un baño de hielo seco/acetona. Se agregó gota a gota n-BuLi via el embudo de adición. Durante la adición se precipitó un sólido blanco. La reacción se agitó durante una hora y se agregaron 80mL (exceso) de etanol. La reacción se agitó durante 10 minutos, se vació en HC1 1N y se extrajo con dietil éter. El extracto se secó (MgSOí) y se filtró sobre un tapón de gel de sílice. El tapón se eluyó con dietil éter y el filtrado se evaporó para producir 82.84 g (53%) de un aceite amarilo claro que se mostró mediante 1H NMR para ser una mezcla 3:1 del producto deseado y el alcohol isomérico en la posición 2 del tiofeno. La mezcla se utilizó en el próximo paso. 3-isómero: ""? NMR (500 MHz, CDC13) d 7.29 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 1.52 (d, 3H) . 2-isómero: 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 7.22 (d, 1H), 6.96 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 5.23 (m, 1H), 1.57 (d, 3H) . 3 -Acetiltiofeno . La mezcla de alcoholes del procedimiento anterior se disolvió en 700 mL de tolueno. Se agregó óxido de manganeso (131.82 g, exceso) y la mezcla se agitó durante la noche a reflujo. La mezcla se enfrió, se filtró, y se evaporó in vacuo. El aceite se disolvió en CH2CI2 y se filtró sobre un tapón de gel de sílice. Tapón se eluyó con CH2CI2 y el filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido amarilo. El producto fue una mezcla 3:1 de 3-acetilo y 2-acetiltiofeno . 3-isómero: 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 8.05 (dd, 1H) , 7.53 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 2.52 (s, 3H) . 2-isómero: XH NMR (500 MHz, CDC13) ó 7.65 (dd, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) . 3-D±metilaiTiino-l- iofen-3-il-propenona . El 3-acetiltiofeno crudo (42.81 q, 339 mmol) se mezcló con 250 mi, de dimetilformamida dimetil acetal y se calentó a reflujo durante la noche. La solución roja se evaporó in vacuo. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua. La solución orgánica se secó ( gS04), y se evaporó in vacuo para producir 61.04 g (99%) de un aceite amarilo claro que se cristalizó al reposar. XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.89 (d, 1H), 7.74 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 5.56 (d, 1H) , 3.05 (br s, 3H) 2.91 (br s, 3H) . 4-Tiofen-3-il-pirimidina . Se disolvió 3-dimetilamino-l-t iofen-3-il-propenona (61.04 g, 337 mmol) en 500 inL de DMF. Se agregó clorhidrato de formamidina (44.65 g, 555 mmol) junto con 62.3 g (451 mmol) de K2CO3. La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se vació en agua y se extrajo con dietil éter. El extracto se secó (MgSC^) y se evaporó in vacuo para producir un sólido café. El sólido se disolvió en CH2CI2 y se filtró sobre un tapón de gel de sílice. El tapón se eluyó con CH2CI2 y el filtrado se evaporó in vacuo para producir 44.7g (82%) de 4-tiofen-3-il-pirimidina . 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 9.18 (s, 1H) , 8.70 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.69 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H), 7.43' (dd, 1H) . 4- (5-Nitro-tiofen-3-il) -pirimidin . Se disolvió 4-tiofen-3-il-pirimidina (640 mg, 3.8 mmol) en 10 mL de ácido sulfúrico al 98% formando una solución roja. La mezcla se enfrió a ,0°C y se agregaron 390 mg (3.86 mmol) de KN03. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C y luego una hora a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua y se extrajo muchas veces con CH2C12. El extracto se secó y se filtró sobre un tapón de gel de sílice. El tapón se eluyó con CH2CI2 y el filtrado se evaporó para proporcionar 4- (5-nitro-tiofen-3-il ) -pirimidina como ' un sólido amarillo. XH NMR (500 MHz, CDC13) d 9.22 (s, 1H) , 8.81 (d, 1H) , 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.57 (d, 1H) .
Clorhidrato de 4-pirimidin-4 -il- iofen-2 -ilamina . A una solución de 4 - ( 5 -nit ro-t iofen- 3 -il ) -pirimidina (0.20 g, 0.97mmol) en 4 mL de 3:1 EtOAc-MeOH se agregaron 50 mg de paladio sobre carbono al 10%. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno durante 4 horas, hasta que no quedó ningún material de partida mediante análisis de TIC. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc y el filtrado se enfrió a 0°C. El volumen del filtrado se duplicó con Et20, y luego a la solución se agregó una solución de HC1 4N en dioxano (500 µ??, 2 mmol). Se precipitó inmediatamente un sólido amarilo claro que se agitó durante aproximadamente 5 minutos a 0°C y luego se filtró. Los sólidos se lavaron con cantidades abundantes de Et20 teniendo cuidado de no exponer el compuesto al aire, y se transfirieron rápidamente a alto vacio para secado. El sólido se secó in vacuo para proporcionar 160 mg (77%) de clorhidrato de 4-pirimidin-4-il-tiofen-2-ilamina como un sólido amarilo pálido. XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 9.17 (t, 1H, J=1.92Hz), 8.82-8.79 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H) , 7.3 (bs, 2H) . FIA/MS [M+H]+ = 308.
Preparación de 5-pirimidin-4-il- tiofen-3-ilamina ESQUEMA 15 2-Acetil-4-nitrotiofeno : Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (42.4 g, 0.44mol) a -10°C y se agregó lentamente 2-acetiltiofeno (20.2 g, 0.16mol) durante 2 horas. Luego se agregó lentamente una mezcla fría (-10°C) de ácido nítrico al 90% (37.8 g, 0.60 mol) y ácido sulfúrico concentrado (28.1 g, 0.28 mol) durante 2 horas y la mezcla de reacción se agitó a -10°C durante otra hora. La mezcla de reacción se vació lentamente- sobre 300 g de hielo y el producto se precipitó. El 2-acet il-4-nitrotiofeno crudo se lavó con éter y se filtró para proporcionar 8.5g de producto puro. 1H NMR (500 MHz , CDC13) d 2.6 (s, 3H) , 8.14 (d, 1H) , 8.5 (d, 1H) . 2-Acetil-4-aminotiofeno : ? una suspensión de etanol de 0.524 g (0.003 mol) 2-acetil-4-nitrotiof eno y 2.1 g (0.009 mol) cloruro de estaño (II) dihidratado se agregaron 3 raL de HC1 6N ( 0.018mol ) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pHIO mediante la adición de NaOH 6N, y el producto se extrajo en acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir 0.20 g de 2-acetil-4-aminotiofeno (47%) . 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 2.52 (s, 3H) , 6.5 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) . 2-Acetil-4- ( t-butoxicarbonilamino) -tiofeno : Una solución de 2-acetil-4-aminotiof eno (1.2 g, 8.5 mmol) y dicarbonato de di-ter-but ilo (2.78 g, 12.7 mmol) en dicloromet ano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante evaporación giratoria y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir 2 -acetil- 4 - ( t-but oxi carbonilamino ) - 1 iofeno (1.48 g, 72%) . XH NMR (500 MHz , CDC13) d 1.5 (s, 9H) , 2.5 (s, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H), 7.65 (s, 1H) . 2- (3-Dimetilaminopropenoil) -4- (t-butoxicarbonilamino) -tiofeno: Una mezcla de 2-acetil-4- (t-butoxicarbonilamino) -tiofeno (0.15 g, 0.622 mmol) y N, AT-dimetilforamida dimetil acetal (0.296 g, 2.49mmol) se agitó a 75°C durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó en un evaporador giratorio. NMR del producto crudo indicó 90% del producto y 10% del material de partida. 1E NMR (500 MHz, CDC13) d 1.45 (s, 9H) , 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 5.47 (d, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.7 (d, 1H) .
N-t-Butoxicarbonil-5-pirimidin-4-il-tiofen-3-ilamina : Se calentaron a 115°C durante 6 h 2 - ( 3-dimetilamino-propenoil) -4 - (t-butoxicarbonilamino) -tiofeno (0.184 g, 0.622mmol) y acetato de formamidina (0.388 g, 3.73 mmol) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSC y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir N-t-butoxicarbonil-5-pi imidin- -il-tiofen-3-ilamina (0.1 g, 58%) . XH NMR (500 MHz, CDC13) d 1.48 (s, 9H), 6.68 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 9.04 (d, 1H) . 5-Pirimidin-4-il-tiofen-3-ilamina : ? una solución de N-t-butoxicarbonil-5-pirimidin-4 -il -t iofen- 3 -i lamina (0.1 g, 0.36mmol) en cloruro de metileno se agregaron 0.5 mL TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se evaporó en un evaporador giratorio. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 5-pirimidin-4-il-tiofen- 3-ilamina (60 mg, 93%) . 1H NMR (500 MHz , CDC13) d 6.95 (s, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 8.69 (s, 1H) , 9.10 (sr 1H) .
Preparación de 2- (pirid-4-il) -4-amiiio-tiazol ESQUEMA 16 Ácido 2- (pirid-4-il) - tiazol-4-carboxílico Se suspendió tioisonicotinamida (22.06 g, 0.16 mol) en alcohol reactivo (280 mL) y se calentó a 40°C. Se disolvió ácido bromopirúvico (28.3 g, 0.16 mol) en alcohol reactivo (100 mL ) y se agregó vía el embudo de adición. La reacción se llevó a reflujo durante 2.5 h, luego se enfrió a 4°C. El precipitado se filtró, se lavó con alcohol reactivo y se secó. El producto se suspendió en alcohol reactivo (100 mL) y se agregó NaOH 2N acuoso ( 8 OmL ) . Después de agitar durante 1 h la mezcla se diluyó con agua ( 500 mL) y se extrajo con EtOAC (2 x 100 mL ) . La solución acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico acuoso al 20% (500 mL) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento 15.1 g. MS: [M+H] = 207 ; XE NMR (Ó6-DMSO) 8.77 (2H, d) , 8.67 (1H, s) , 7.96 (2H, d) , 1.50 (9H,s) . 2- (Pirid-4-il) -4- ( t-btttoxicarbonilamino) -tlazol Se suspendió ácido 2- ( Pir id-4 -il ) -t iazol-4 -carboxilico (16.96 g, 82 mmol) en t-butanol (250 mL) a 30°C. Se agregó trietilamina (18 mL, 129 mmol) , seguido por la adición gota a gota de dif enilfosforilazida (23.5 mL , 109 mmol) . La solución se llevó a reflujo durante 5 h, luego se dejó enfriar. El solvente se eliminó parcialmente mediante evaporación giratoria, con lo cual se formó una masa gelatinosa. Se agregó acetato de etilo (300 mL) para proporcionar una solución clara, café. El filtrado se diluyó a 1000 mL de volumen total con EtOAc y se lavó con agua, NaHC03 acuoso saturado (x2), agua, ácido cítrico acuoso al 5% (x2), agua y salmuera. La solución se secó sobre NaS04 y se evapoó a sequedad.. El sólido se combinó con lo que se aisló anteriormente y se recristalizó a partir de metanol caliente. Rendimiento 11.9 g. MS : [ +H] = 278.1; 1H NMR (d6-DMSO) 10.45 (1H, br s), 8.72 (2H, d), 7.83 (2H, d) , 7.49 (1H, s), 1.50 (9H, s) . 2- (Pirid-4-il) -4-amino-tiazol Se suspendió 2- (pirid-4-il ) -4- (t-but oxicarbonilamino ) -t ia zol (12.49 g, 45.0 mraol) en cloruro de metileno (50 mL) y se agregó ácido trifluoracético (60 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se evaporó a sequedad. Se agregó cloruro de metileno (80 mL) y se evaporó (x3) . El producto se trituró bajo dietil éter anhidro, se filtró, se lavó con éter y se secó. Rendimiento 12.33 g. MS : [M+H] = 178.1; 1H NMR (d6-DMSO) 8.75 (2H, d) , 8.01 (2H, d), 6.35 (1H, s) .
Preparación de 5-piridin-4-il-tiofen-3-ilamina ESQUEMA 17 3-Cloro-3-piridin-4-il-acrilonitrilo: A D F (29.2 g, 0.4 mol) se agregó oxicloruro de fósforo (30.66 g, 0.2 mol) gota a gota a 0-6°C durante 1.5 horas, luego a esta mezcla se agregó 4-acetilpiridina (12.1 g, 0.1 mol) a temperatura ambiente durante 3.5 horas, la temperatura interior se disminuyó a 60°C, luego a la mezcla de reacción se agregó clorhidrato de hidroxilamina suspendido en DMF durante 4 horas (la reacción es extremadamente exotérmica), luego la mezcla de reacción se agitó a 80 OC durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCC>3, el producto se extrajo en acetato de etilo, el solvente orgánico se eliminó, el producto se purificó mediante cromatograf a en gel de sílice para proporcionar 3-cloro-3-piridin-4-il- acrilonitrilo (5.0 g, 30%) . XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.25 (s,lH), 7.8 (d, 2H) , 8.8 (d, 2H) .
Etil éster del ácido 3-amino-5-piridin-4-il-tiofen-2-carboxilico: ? Una solución que contiene 3-cloro-3-piridin-4-il-acrilonitrilo (8.3 g, 0.0504 mol) y 2-mercaptoacetat o de etilo (7.27 g, 0.0605 mol) en etanol se agregó etóxido de sodio (8.23 g, 0.121 mol) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 20 horas, se agregaron acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se secó con MgS04. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el producto se purificó mediante cristalización a partir de cloruro de metileno y hexanos, (10.0 g, 80%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.3 (t, 3H) , 4.23 (q, 2H), 6.63 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H), 8.60 (d, 2H) . Ácido 3-amino-5-piridin-4-il-tio£en-2-carboxilico : Se disolvió etil éster- del ácido 3-amino-5-piridin-4-il-tiofen-2-carboxilico (6.0 g, 0.0242 mol) en etanol caliente (20 mL) , y a la solución se agregó NaOH 1N (24 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 6 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó (4.6g, 86%) . 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 5.96 (s, br, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.48 (d, 2H) , 8.52 (d, 2H) . 5-Piridin-4-il-tiofen-3-ilamina : Al ácido 3-amino-5-piridin-4-il-tiof en-2-carboxilico (4.6 g, 0.0209 mol) se agregó HC1 1N (50 mL) y la suspensión se calentó a 90°C. El sólido entró en solución y después de 30 min ya no se formó más gas. La mezcla de reacción se enfrió temperatura ambiente y se neutralizó mediante la adición de- hidróxido de sodio 6 . El precipitado sólido se filtró, se lavó y se secó para proporcionar 5-pridin-4-il-tiofen-3-ilamína (2.5g, 67%) . 2H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 4.99 (s, br, 2H) , 6.17 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.47 (d, 2H) , 8.5 (d, 2H) . La síntesis de ciertos ácidos de ejemplo (para la reacción con las aminas descritas en general anteriormente) se describirá más adelante. Se debe apreciar que una variedad de ácidos se puede preparar de acuerdo con los métodos generales descritos más adelante.
Preparación del ácido 3- (3- (N-Boc-piperidin-4-il) -propoxi) -fenilacético ESQUEMA 18 3-Hidroxifenilacetato de metilo: Se disolvió ácido 3-hidroxifenilacético (75.3 g, 0.5 mol) en metanol (900 mL) . Se agregó ácido sulfúrico concentrado (2mL) y la mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1000 mL) y se lavó con agua (2 x 600 mL) y salmuera, y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó para proporcionar 3 -hidroxifeni lacet ato de metilo como un aceite (82 g, rendimiento cuantitativo) . 1H NMR (500 MHz , CDC13) d 7.2 (1H, t), 6.9-6.75 (3H, m) , 5.5 (1H, br), 3.75 (3H, s), 3.63 (2H, s) . 3- (3- (N-Boc-piperidin-4-il) -propoxi) -fenilace ato de metilo: ? una solución de THF de 0.409g (2.4 mmol) de 3-hidroxif enilacetato de metilo, 0.50 g (20.5 mmol) de N-Boc-piperidin-4-il-propanol y 0.645 g (24.6 mmol) de trifenilofosfina se agregó a z odi carboxilato de diisopropilo lentamente a 0°C, luego el baño con hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó mediante evaporación giratoria, el residuo se disolvió en 2mL de cloruro de metileno y se cargó en una columna de gel de sílice y el producto se eluyó con 80% de hexano y 20% de acetato de etilo. Se obtuvo 3 - ( 3 - ( N-Boc-piperidin- 4 -il ) -propoxi ) -fenilacetato de metilo (0.5 g, 62%) . 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 1.1 (m, 2H) , 1.4 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.66 (d, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 6.75 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H) . Ácido 3- (3- (N-Boc-piperidin-4-il) -propoxi) -fenilacético : Se disolvió 3- ( 3- (N-Boc-piperidin-4-il ) -propoxi ) -fenilacetato de metilo (0.5 g, 1.3 mmol) en metanol, y se agregó NaOH 2N (3 mL) . La reacción se agitó a 60°C durante 2h, luego la solución se ajustó a pH 6.5, el producto se extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se secó por MgS04. La eliminación del solvente reveló ácido 3-(3-(N-Boc-piperidin-4-il) -propoxi) -fenilacético (0.30 g) . 1H NMR (500 MHz, CDCI3 ) d 1.02 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.33 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 6.63 (m, 3H) , 6.98 (m, 1H) .
Preparación del ácido 3 - (3-cloro-propoxi) -fenilacético ESQUEMA 19 3- (3-cloro-propoxi) -fenílacetato de metilo: Se disolvió 3-hidroxifenílacetato de metilo (87 g, 0.52 mol) en acetona (500 mL) . Se agregó l-bromo-3-cloropropano (55mL, 0.56 mol), seguido por carbonato de potasio (73 g, 0.53 mol) y acetona (100 mL ) . La reacción se calentó a reflujo. Después de 24 horas, se agregó más l-bromo-3-cloropropano (5 mL, 50 mraol) y la reacción se llevó a reflujo durante aproximadamente 24 horas adicionales. La mezcla se enfrió, se filtró y se evaporó en un evaporador giratorio. El producto se purificó mediante el paso sobre una columna corta de gel de sílice (650 g: columna de 135 mi de diámetro) eluido con hexano, y acetato de etilo al 30% en hexano, para proporcionar 3- ( 3-cloro-propoxi ) -fenílacetato de metilo (120g, 95%) como un aceite. 1H NMR (500MHz, CDC13) d 7.25 (1H, dd) , 6.93-6.85 (3H, m) , 4.16 (2H, t) , 3.79 (2H, t) , 3.73 (3H, s) , 3.62 (2H, s) , 2.28 (2H, m) . Ácido 3- ( 3-cloro-propoxi) -fenilacético : Se disolvió 3- ( 3-cloro-propoxi ) -f enilacet ato de metilo (12.7 g, 52.3 mmol) en dioxano (25 mL) y se agregó NaOH 1N (53 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos luego se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1N (60 mL) . Se formó un precipitado blanco el cual se filtró, se lavó con HC1 1N, agua y se secó. Ácido 3- (3-cloro-propoxi) -fenilacético (11.7 g, 98%) . 1R NMR (500 MHz, CDC13) d 7.25 (1H, dd) , 6.93-6.85 (3H, m) , 4.11 (2H, t) , 3.79 (2H, t) , 3.70 (2H, s) , 2.25 (2H, m) .
Preparación del ácido 3- (2 -cloro-etoxi ) -fenilacético ESQUEMA 20 3- (2 -Cloroetoxi) -fenilacetato de metilo: Se disolvió 3 -hidroxifenilacetato de metilo (10.8 g, 65 mmol) en acetona (120 mL) . Se agregó l-Bromo-2-cloroetano (5.5mL, 66 mmol) , seguido por carbonato de potasio (10.1 g, 73.6 mmol) . La reacción se calentó a reflujo. Después de 24 horas, se agregó más 1-bromo-2-cloroetano (11 mL, 132 mmol) y la reacción se llevó a reflujo durante aproximadamente 24 horas adicionales. La mezcla se enfrió, se filtró y se evaporó mediante evaporación giratoria. El producto se purificó mediante el paso sobre una columna corta de gel de sílice eluido con hexano, y acetato de etilo al 30% en hexano, para proporcionar 3- (3-cloroetoxi ) -fenilacet ato de metilo como un aceite. Ácido 3- (2-cloroetoxi) -fenilacético : Se disolvió 3- (2-cloro-etoxi ) -fenilacetato de metilo (7.0 g, 32.9 mmol) en metanol (40 mL) y se agregó NaOH 6N (5.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 6N (5.5 mL) . Se formó un precipitae blanco el cual se filtró, se lavó con HC1 1N, agua y se secó. Ácido 3 - ( 3 -cloroetoxi ) -fenilacético (6.5 g, 99%) . XE NMR (500 MHz, CDC13) d 3.55 (s, 2H) , 3.75 (t, 2H), 4.15 (tr 2H), 6.78 (dd, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.84 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H) .
Preparación del ácido 3 -etoxifenilacético 3-Etoxifenilacetato de metilo: se disolvió 3-hidroxifenilacetato de metilo (6.4 g, 38.5 mmol) en acetona (50 mL) . Se agregó bromuro de etilo (3.5mL, 46.9 mmol), seguido por carbonato de potasio (6.37 g, 46 mmol). La reacción se calentó a reflujo. Después de 24 horas, se agregó más bromuro de etilo (3.55 mL, 46.9 mmol) y la reacción se llevó a reflujo durante aproximadamente 24 horas adicionales. La mezcla se enfrió, se filtró y se evaporó mediante evaporación giratoria. El producto se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y salmuera, y se secó (MgS04) . La eliminación del solvente reveló el 3-etoxifenilacetato de metilo como un aceite gue se cristalizó al reposar. ½ NMR (500 MHz, CD13) d 7.25 (1H, dd) , 6.87 (3H, m) , 4.08 (2H, q) , 3.73 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.45 (3H, t) . Ácido 3-etoxifenilacético: Se disolvió 3-etoxifenilacetato de metilo (7.5 g, 38.6 mmol) en etanol (15 mL) y se agregó NaOH 1N (40 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1N (45 mL) . Se formó un precipitado blanco el cual se filtró, se lavó con HC1 1N, agua y se secó. Ácido 3-etoxifenilacético (6.4 g, 92%). ¾ NMR (500 MHz, CDC13) d 7.20 (1H, dd) , 6.8 (3H, m) , 4.0 (2H, q) , 3.6 (2H, s) , 1.4 (3H, t) .
ESQUEMA 21 Preparación del ácido 3- (metalsulfonil) fenilacético 3-Aniinofenilacetato de metilo: Se suspendió ácido 3-aminofenilacético (15.5 g, 0.10 mol) en metanol (150 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó gota a gota bajo agitación cloruro de tionilo (11.2 mL, 0.15 mol) . Se obtuvo Una solución color naranja claro que se agitó durante 4 horas, luego se evaporó. El residuo sólido se dividió entre acetato de etilo (150 mL) y bicarbonato de sodio saturado (150mL) y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) , y salmuera y se secó (Na2S0 ) . Se aisló 3-aminofenilacetato de metilo como un aceite café. (14. Ig, 83%) . NMR (500 MHz, CDC13) d 7.12 (1H, dd) , 6.7-6.6 (3H, m) , 3.71 (3H, s), 3.55 (2H, s) . 3- (Metansulfonil) fenilacetato de metilo: Se disolvió 3-aminofenilacetato de metilo (2.26 g, 13.7 mmol) en cloruro de metileno seco (20mL) y se enfrió a 0°C.
Se agregó piridina (2.2 mL, 27.2 mmol) seguida por la adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo (1.3mL, 16.8 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se vació en 100 mL de solución saturada con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 mL), HCl 1N (2 x 100 mL) y salmuera. Secado sobre MgSC>4. El solvente se evaporó para revelar el 3- (metansulfonil ) fenilaceta o de metilo. (3.36 g, 100%) . 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 7.32 (1H, dd) , 7.2-7.1 (3H, m) , 6.57 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s) , 3.02 (3H, s) . Ácido 3- (metansulfonil) fenilacético : Se disolvió 3- (metansulfonil ) fenilacetato de metilo (3.36 g, 13.8 mmol) en etanol (16 mL ) y se agregó NaOH 1N (30 mL) . La reacción se agitó durante 1 hora, luego se agregaron HCl 1N (50mL) y agua (50mL) . El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL) y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgS04) . La eliminación del solvente proporcionó ácido 3- (metansulfonil) fenilacético (2.90g, 92%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.32 (1H, br) , 9.69 (1H, br), 7.26 (1H, dd) , 7.10 (2H, m) , 7.00 (1H, d) , 6.57 (1H, s), 3.54 (2H, s) , 2.97 (3H, s) .
Preparación del ácido 3- (3- (N-Boc-piperidin-4-il) -propoxi) -fenilacético ESQUEMA 22 3-Piperidin-4-il-propan-l-ol : Se disolvió 4-piridinapropanol (10.0 g, 73 mmol) en ácido acético glacial (50 mL) . Se agregó paladio sobre carbono al 10% (1.1 g) y la mezcla hidrogenó bajo gas hidrógeno 50 psi durante 6 dias . La mezcla se filtró a través de Celite y el solvente se eliminó mediante evaporación giratoria. Se utilizó el producto crudo 3-piper idin-4 -il-propan-l-ol (sal del ácido acético) como se obtuvo. 1R NMR (500 MHz,CDCl3) d 6.3 (br) , 3.65 (2H, t) , 3.36 (2H, m) , 2.79 (2H, dt ) , 2.01 (3H, s) , 1.85 (2H, m) , 1.7-1.3 (7H, m) . 3- (N-Boc-piperidin-4-il) -propan-l-ol : El 3-piperidin-4-il-propan-l-ol crudo (73 mmol) se disolvió en dioxano (100 mL ) y se agregó NaOH 3N (25 mL) para proporcionar Una solución a pH9. Se agregó gota a gota dicarbonato de di-ter-butilo (16.0 g, 73 mmol) en dioxano (35 mL) , con la adición simultánea de NaOH 3N para mantener la solución a aproximadamente pH9. Después de 2 horas ninguna amina residual estuvo visible mediante TLC (tinción de nin idrina) y la reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO,}) . La eliminación del solvente proporcionó 20 g de producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (200 g de sílice) en un embudo de vidrio sinterizado (L.M. Harwood, Aldrichimica Acta, 1985, 18, 25) eluido con 500 mL cada uno de hexano, 20%, 40%, 60% y 80% de acetato de etilo en hexano. El 3- (N-Boc- Piper idin- 4 -il ) -propan-l-ol se aisló como un aceite claro, sin color (14.5 g, 82%) . 1H NMR (500 Hz, CDC13) d 4.09 (2H, m) , 3.66 (2H, t), 2.69 (2H, dt ) , 1.7-1.5 (4H, m) , 1.47 (9H, s), 1.4-1.3 (5H, m) , 1.12 (2H, m) . 3- (3- (N-Boc-piperidin-4-il) -propoxi) -fenilacetato de metilo: A Una solución de 3-hidroxifenilacetato de metilo (0.409 g , 2.4 mmol), 3- (N-Boc-piperidin-4-il ) -propan-l-ol (0.50 g, 20.5 mmol) y t rifenilofosfina (0.645, 24.6 mmol) en THF, se agregó azodicarboxilato de diisopropilo lentamente a 0°C, luego se retiró el baño con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (2 mL) y se cargó en Una columna de gel de sílice. El producto se eluyó con acetato de etilo al 20% en hexano, para proporcionar . 3-(3-(N-Boc-piperidin-4-il ) -propoxi) -fenilacetato de metilo (0.5 g, 62%) . 1ti NMR (500 MHz, CDCI3 ) d 1.1 (m, 2H), 1.4 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H), 1.66 (d, 2H) , 1.78 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.58 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H), 4.05 (m, 2H) , 6.75 (m, 3H)r 7.18 (dd, 1H) . Ácido 3- (3- (N-Boc-piperidin-4-il) -propoxi) -fenilacético: Se disolvió 3- ( 3- (N-Boc-piperidin- -il ) -propoxi ) -fenilacetato de metilo (0.5 g, 1.3 mmol) en metanol y se agregó NaOH 2N (3 mL ) . La reacción se agitó a 60°C durante 2 horas luego la solución se ajustó a pH 6.5. El producto se extrajo en acetato de etilo, y la fase orgánica se secó mediante MgS04. El solvente se evaporó para proporcionar el ácidO 3-( 3- (N-Boc-piperidin-4 -il ) -propoxi ) -fenilacético (0.30 g) . 1ñ NMR (500 Hz, CDCl3) d 1.02 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.65 (ra, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.75 (s, 2H) , 3.95 (m, 2H), 6.63 (m, 3H) , 6.98 (m, 1H) .
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE EJEMPLO Preparación de 2-amino-4- (4-piridil) iazoles ESQUEMA 23 4-Piridin-4-il-tiazol-2 -ilamin : A bromhidrat o de 4-( bromoacetil ) -piridina (Can. J. Chem., 1970, 7, 1137) (97.5 g, 0.35 mol) y tiourea (26.5 g, 0.35 mol) se agregó etanol (900 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a 4°C el producto se filtró, se lavó con etanol y dietil éter y se secó bajo succión. El dibromhidrat o 4-piridin- 4-il-tiazol-2-ilamina sólido (88.7 g) se disolvió en agua caliente- (500 mi) y se obtuvo la 4-piridin-4-il-t iazol-2-ilamina deseada como un sólido café claro en el momento de la adición de hidróxido de amonio acuoso al 7% (800 mL) . 43.5 g, 71%. XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 8.53 (2H, d) , 7.71 (2H, d) , 7.38 (1H, s), 7.16 (2H, br) . etil- ( -piridin-4-il- tiazol-2-il) -amina: Al bromhidrat o de -( bromoacet il ) -piridina (Can. J. Chem., 1970, 7, 1137) (16.7 g, 59 mmol) y N-metiltiourea (5.4 g, 60 mmol) se agregó etanol (160 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se formó un sólido espeso. Después de enfriar a 4°C el producto se filtró, se lavó con etanol y dietil éter y se secó bajo succión. El dibromhidrato de metil-4-piridin-4-il-tiazol-2-ilamina sólido (15 g) se agitó en NaOH 1N (100 mL) durante 30 min luego se filtró, se lavó con NaOH 1N y agua, y se secó para proporcionar la metil-4-piridin-4-il-tiazol-2-ilamina (7.6 g, 67%) . [M+H]+ = 192. 1E NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (2H, d) , 7.76 (2H, d), 7.67 (1H, br), 7.42 (1H, s) , 2.90 (3H, d) .
E il- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -amina : Al bromhidrato de 4- (bromoacetil ) -piridina (Can. J. Chem., 1970, 7, 1137) (16.7 g, 59 mmol) y N-etiltiourea (6.3 g, 61 mmol) se agregó etanol (160 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se formó un sólido espeso. Después de enfriar a 4°C el producto se filtró, se lavó con etanol y dietil éter y se secó bajo succión. El dibromhidrato de etil-4-piridin-4-il-tiazol-2-ilamina sólido (13.7 g) se agitó en NaOH 1N (100 mL ) durante 30 min luego se filtró, se lavó con NaOH 1N y agua, y se secó para proporcionar la et i 1- 4 -piridin- 4 -il -t i azol-2 -ilamina (6.7 g, 56%) . [M+H]+ = 206. 2H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (2H, d) , 7.75 (3H, m) , 7.40 (1H, s), 3.3 (2H, oscurecido), 1.20 (3H, t) .
ESQUEMA 24 3-Fenil-N- (5-piridin-4-il-tiofen-3-il) -propionamida : Una solución de DMF/THF que contenia piridin-4-il-tiofen-3-ilamina (60mg, 0.341 mmol cloruro de hidrocinnamilo (76.8 mg, 0.411 mmol), ¦piridina (32 mg, 0.411 mmol) se agitó a 70°C durante 3 horas, luego el solvente se eliminó, el residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa. 1ñ NMR (500 MHz, DMSO-6) d 2.64 (t, 2H) , 2.92 (t, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.8 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.73 (d, 2H), 10.52 (s, 1H) . LC-MS (10-90% CH3CN en H20) , Rt = 2.30 min, [M+H]+ = 309, [ -H]~ = 307.
ESQUEMA 25 2- (2-Fluorofenil) -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) - acetaiaida: se colocaron en un recipiente de reacción para microondas 4- ( 4-piridil ) -2-aminotiazol (329 mg, 1.86 mmol), ácido 2 -fluorofenilacético (377 mg, 2.25 mmol) y N- ( 1-metansulfonil ) benzotriazol (440 mg, 2.23 mmol) (Personal Chemistry, Uppsala, Suecia) . Se agregó THF (2mL) seguido por trietilamina (0.52mL, 3.73 mmol) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 160°C durante 10 minutos. Al enfriar a temperatura ambiente el producto 2 - ( 2 - fluorofenil ) -N- ( 4 -piridin- 4-il-tiazol-2-il ) -acetamida se precipitó, se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó. (462 mg , 76%) . 1R NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.68 (1H, s), 8.63 (2H, d) , 8.00 (1H, s), 7.84 (2H, d) , 7.43-7.17 (4H, m) , 3.90 (2H, s) . LC- S Rt = 1.9 min, [M+H]+ = 314, [M-H] " = 312.
ESQUEMA 26 3- [ (4-piridin-4-il-tiazol-2-ilcarbamoil) -metil] -fenil éster del ácido metansulfónico : Se colocaron en un recipiente de reacción para microondas 4 - ( -piridil ) -2-aminotiazol (317 mg, 1.79 mmol) , ácido 3-hidroxifenilacético (343 mg, 2.25 mmol) y N-(l-metansulfonil ) benzotriazol (927 mg, 4.70 mmol) (Personal Chemistry, Uppsala, Suecia) . Se agregó THF (2 mL) seguido por trietilamina (1.24 mi, 8.93 mmol) y la mezcla se calentó en el tubo sellado a 160°C durante 10 minutos. Al enfriar a temperatura ambiente el solvente se concentró y se agregó etanol. La mezcla se guardó a -20°C y luego el producto precipitado se filtró, se lavó con etanol y se secó. (910 mg, 65%) . XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.62 (1H, s), 8.63 (2H, d), 7.98 (1H, s), 7.84 (2H, d) , 7.47 (1H, m) , 7.36 (2H, m) , 7.27 (1H, m) , 3.89 (2H, s), 3.40 (3H, s) . LC-MS Rt = 2.1 min, [M+H]+ = 390, [M-H] " = 388. 2- (3-Hidroxi enil) -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida: Se suspendió 3- [ (-4-piridin-4-il-tiazol-2~ ilcarbamoil) -metil] -fenil éster del ácido met ansulfónico (400 mg) en etanol (6 mL) y se agregó NaOH 1N (2 mL) . La mezcla se agitó a 50°C. Después de 15 horas se agregó NaOH 2N (2mL) y la reacción se agitó durante aproximadamente 5 horas adicionales a 50 °C. Se agregó ácido clorhídrico 1N para precipitar el producto. 1H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 12.7 (1H, s), 9.45 (1H, br s), 8.88 (2H, d) , 8.35 (1H, s), 8.20 (2H, d) , 7.21 (1H, t) , 6.85 (2H, m) , 6.70 (1H, d) , 3.80 (2H, s) . LC-MS Rt = 1.5 min, [M+H]+ = 312, [M-H] ~ = 310.
ESQUEMA 27 2- (4-Fluorofenil) -N- (4-pirimidin-4-il-tiofen-2-il) -acetamida : ? Una solución de 4-pirimidin-4-il-tiofen-2-ilamina (O.OlOg, 0.047 mmol) en DCM (lmL) se agregó 1-etil- (dimetilaminopropil) carbodiiinida clorhidratada (0.025g, 0.13 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (0.015g, 0.11 mmol) , y ácido 4-fluorofenilacético (0.025g, 0.16 mmol) . El material se agitó durante 5 minutos a RT, y luego se agregó gota a gota trietilamina (0.20mL, 1.43 mmol) durante un minuto. La reacción se agitó durante Una hora, luego se dividió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución se evaporó y se depuró a un residuo vitreo que se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano al 50%. Se obtuvo el producto 2- (4-fluorofenil) -N- ( 4 -pirimidin- 4 -il-tiofen-2-il ) -acetamida (6.4mg, 43%) como cristal incoloro. 1E NMR (500 MHz,DMSO-d6) d 9.06 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.42-7.22 (m, 2H) , 7.11-7.00 (m, 2H) , 3.69 (s, 2H) LC-MS (10-90% CH3CN en H20) , Rt = 2.90min, [M+H]+ = 314, [M~H]~ = 312.1.
ESQUEMA 28 2- (3- (3- (Piperidin-4-il) -propoxi) -fenil) -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida : Se disolvió 2-(3- (3 - (N-Boc- iperidin-4-il) -propoxi) -fenil) -N- (4-piridin-4-il-tiazcl-2-il ) -acetamida en cloruro de metileno y se agregó TFA. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC. 1H NMR (500 MHz , CD30D) d 1.4 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) , 1.67 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (dd, 2H), 2.94 (t, 2H) , 3.35 (dd, 2H) , 3.78 (s, 2H), 4.0 (t, 2H) , 6.83 (dd, 1H) , 6.9 (dd, 1H) , 6.92 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H) , 8.4 (d, 2H) , 8.74 (d, 2H) . LC-MS (5-45% de CH3CN en H20, Rt = 2.39 min, [M+H]+ = 437 , [M-H]~ = 435.
ESQUEMA 29 2- (3- (3- (N-metil-Piperidin-4-il) -propoxi) -fenil) -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida: 2- [3- (3-Piperidin-4-il-propoxi) -fenil] -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il ) -acetamida (1 equiv. ) , formaldehido (30 equiv.) y ácido fórmico (30 equiv.) en solución de metanol se calentaron en un tubo sellado a 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se secó sobre gS04. El solvente se eliminó mediante evaporación giratoria y el producto o se purificó mediante HPLC. XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 1.43 (m, 1H) , 1.5 (m, 2H) , 1.62 (m, 1H) , 1.82 (m, 2H), 2.05 (d, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.95 (t, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.79 (s, 2H) , 4.Q2(t, 2H) , 6.82 (d, 1H), 6.9 (d, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 7.24 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.68 (d, 2H) . LC-MS (5-45% de CH3CN en H20, Rt = 2.68 min, [ +H]+ = 451, [ -H] ~ = 449.
ESQUEMA 30 2- (3- (3- (N-etil-piperidin-4-il) -propoxi) -fenil) -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida: 2- [3- (3- Piperidin-4-il-propoxi) -fenil] -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il ) -acetamida (1 equiv. ) , acetaldehido (30 equiv.) y ácido acético (30 equiv.) en solución de etanol se trató con agua (4 gotas) y borohidruro de sodio. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó mediante evaporación giratoria y el producto se purificó mediante HPLC. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.75 (d, 2H) , 8.43 (d, 2H) , 8.23 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H) , 6.93 (d, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 3.98 (q, 2H), 3.79 (s, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.14 (q, 2H), 2.87 (t, 2H) , 2.05 (d, 2H) , 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.40 (d, 2H) , 1.32 (t, 3H) . LC-MS (5-45% de CH3CN en H20, Rt = 2.48 min, [M4H]+ = 465, [M-H] " = 463.
ESQUEMA 31 2- (2-Fluorofenil) -N- ( 3-piridin- -il- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -aoetamida : Se disolvió ácido • 2-fluorofenilacético (86 mg, 0.56 mmol) , en DMF (2mL) . Se agregaron 1-hidroxibenzot r ia zol (89 mg, 0.66 mmol) y 1-etil- ( dimet ilaminopropil ) carbodiimida clorhidratada (115 mg, 0.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó 3-piridin-4-il- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-ilamina (100 mg, 0.56 mmol), y se continuó la agitación durante 4 horas. La DMF se evaporó y el residuo se lavó con el agua. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía de capa fina preparativa (metanol al 5% en cloruro de metileno), proporcionando 5 mg de 2- (2-fluorofenil) -N-(3-piridin-4~il-[l,2,4]tiadiazol-5-il) -acetamida . ½ NMR (500 MHz, CD30D) d: 8.8 (m, 1H) , 8.7 (m, 1H) , 8.2 (m, 1H), 7.8 (m, '??), 7.3 (m, 2H) , 7.1 (m, 2H), 4.2 (s, 1H) , 4.0 (s, 1H) . LC-MS (10-90% de CH3CN en H20), Rt = 2.31 min, [M+H]+ = 315, [M-H] ~ = 313.
ESQUEMA 32 3- (3-Metoxi-fenil) -1- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -piperidin-2 -ona : Se agitaron durante la noche a temperatura ambiente 2 - ( 3 -met oxi-fenil ) -N- ( 4 -piridin- 4 -i 1 -t i a z ol -2 -il ) -acet amida (preparada de acuerdo con el Método General A a partir de 4- ( 4-piridil ) -2-aminotiazol y ácido 3-met oxifenilacético : 1 mmol), trifenilofosfina (1.2 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (1.2 mmol) y THF. La mezcla luego se enfrió a 0°C y se agregó NaH (1.2 mmol) y la mezcla reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos Se agregó MeOH para detener la reacción. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20 y se secó sobre a2S04. El producto o se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice para proporcionar la 3- ( 3-metoxifenil ) -1- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -piperidin-2-ona en 60% de rendimiento. -""H NMR (500 z, DMSO-d6) d 8.67 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 7.46 (s, ), 7.30 (m, 1H), 6.85 ( , 3H), 4.57 (m, 1H), 4.32 , 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.36 (m, 1H), 25 (m, 1H) , 2.15 (m, 2H) . LC-MS (10-90% de CH3CN en 0) , Rt = 2.40 min, [M+H]+ = 366, [M-H] ~ = 364.
ESQUEMA 33 2- (3- etoxi-fenil) -N- (3-piperazin-l-il-propil) -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida : Se agitaron durante la noche a temperatura ambiente 2- (3- metoxifenil) -N- ( 4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida (preparada de acuerdo con el Método General A a partir de 4- ( 4-piridil ) -2-aminotiazol y ácido 3-metoxifenilacético : 1 mmol) , trifenilofosfina (1.2 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (1.2 mmol) y THF. Se agregó piperacina (3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H20 y se secó sobre a2S04. El producto se purificó mediante cromatograf a en columna instantánea en gel de sílice para proporcionar la 2- (3-metoxifenil) -N- ( 3-piperazin-l-il-propil ) -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida al 70% de rendimiento. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.78 (d, 2H) , 8.47 (d, 2H) , 8.32 (sr 1H) , 7.30 (m, 1H) , 6.90 (m, 3H) , 4.43 (t, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.30 (m, 4H oscurecido), 2.87 (br, 4H), 2.85 (t, 2H) , 2.06 (m, 2H) . LC-MS (5-45% de CH3CN en H20, Rt = 1.80 min, [M+H]+ = 452, [M-H]" = 450.
Preparación de acetamidas enlazadas con N, O y S ESQUEMA 34 2 -Cloro-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida: Una solución de 4 -piridin- 4 -il-t ioa zol-2 -ilamina (3.64 g, 0.02 mol) y cloruro de cloroacetilo (3.39 g, 0.03 mol) en dioxano se llevó a reflujo durante la noche luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado sólido se filtró, luego la torta de filtrado se suspendió en KHCO3 saturado, luego se filtró nuevamente. La torta de filtrado se lavó con agua, se secó en desecadora sobre P205. 2-Cloro-N- ( 4 -piridin- -il-t iazol-2 ~il ) -acetamida (4.3g, 85%) . 1R NMR ( 500 MHz, DMSO-d6) d 4.42 (s, 2H) , 7.9 (d, 2H) , 8.77 (d, 2H) .
ESQUEMA 35 2-Fenoxi-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida: Se agregó 2-cloro-N- ( -piridin-4-il-tiazol-2-il ) -acetamida (1 mmol) a Una, solución de DMF agitada (450C, 2h) que contenía fenol (3 mmol) y t-BuO (3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 8 h. ? la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se secó con MgS0 - El producto se purificó mediante HPLC . ?? ¾MR (500 MHz, DMSO-6) d 4.92 (s, 2H) , 7.0 (m, 3H) , 7.35 (dd, 2H) , 8.17 (d, 2H), 8.33 (s, 1H) , 8.8 (d, 2H) , 12.7 (s, 1H) . LC-MS (10-90% de CH3CN en H20) , Rt = 1.67 min, [M+H]+ = 312, [M-H] " = 310.
ESQUEMA 36 2 -Fenilosulfanil-N- ( 4 -piridin-4-il- iazol-2 -il) -acetamida: A un matraz que contenía NaH (65%: 0.53 g, 1.32 mmol) se agregó Una solución en DMF de tiofenol (0.146 g, 1.32 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se liberó más gas. A esto se agregó 2 -cloro-N- ( 4 -piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida (0.112 g, 0.4 mmol) en DMF y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se secó con MgS04. El solvente se eliminó, y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. 2-Fenilsulfanil-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida (0.080g, 55%) . XH N R (500 MHz, DMSO-d6) d 4.0 (s, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 7.35 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H) , 8.83 (d, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 8.62 (d, 2H) , 12.65 (s, 1H) . LC-MS (10-90% de CH3CN en H20) , Rt = 5.09 min, [M+H]+ = 328, [M-H] _ = 326.
ESQUEMA 37 2-Bencensulfonil-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida (Esquema 37: n = 2) : A 2-fenil-sulfanil-N- ( 4-piridin-4-il-tiazol-2-il ) -acetamida (0.08 g, 0.244 mmol) en DMF se agregó m-CPBA (77%: 0.081 g, 0.366 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h, la TLC indicó 2 nuevas tinciones y ningún material de partida. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y salmuera, y la fase orgánica se secó con MgS04. Se aisló 2-bencensulfonil-N- ( 4 -piridin- 4 -il -1i azol-2 -il ) -acetamida seguida por HPLC preparativa. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 4.7 (s, 2H) , 7.68 (dd, 2H), 7.80 (dd, 1H) , 7.94 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.82 (d, 2H) , 12.82 (s, 1H) . LC-MS (10-90% de CH3CN en H20) , Rt = 3.77 min, [M+H]+ = 360, [M-H]" = 358. 2-Bencensulfinil-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida (Esquema 37: n = 1) : A 2 -fenilosulfanil-N- ( 4-piridin-4-il-tiazol-2-il ) -acetamida (30 mg, 91.7 mmol) en DMF se agregó m-CPBA (77%: 20 g, 91.7 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a 40CC durante Ih, luego se diluyó con agua. Se aisló 2-bencensulfinil-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida seguida por HPLC preparativa (20 mg, 54%) . 1ñ NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 4.07 (d, 1H) , 4.29 (d, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.75 (d, 1H) , 8.20 (d, 2H) , 8.41 (s, 1H) , 8.84 (d, 2H) , 12.74 (s, 1H) . LC-MS (10-90% de CH3CN en H20) , Rt = 3.36 min, [M+H]+ = 344, [M-H]" = 342.
ESQUEMA 38 2-Penilamino-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida: Una suspensión de 2 - cloro-N- ( 4 -piridin-4 -il-tiazol-2-il ) -acetamida (1 mmol) y anilina (4 mmol) en n-propanol se agitó durante la noche a 75°C. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se inyectó en HPLC preparativa. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 4.3 (s, 2H) , 6.73 (dd, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 7.2 (dd, 2H) , 8.3 (s, 1H) , 8.47 (d, 2H) , 8.79 (d, 2H) . LC- S (10-90% de CH3CN en H20), Rt = 3.36 rain, [M+H]+ = 311, [M-H] ~ = 309. 2- (Metil-fenil-amino) -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida: Se suspendió 2-cloro-N- ( 4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida (1 mmol) y N-met ilanilina (3 mmol) en dimetilacet amida y se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se inyectó en HPLC preparativa. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 3.18 (s, 3H) , 4.17 (s, 2H) , 6.8 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H) , 7.32 (dd, 2H) , 7.85 (s, 1H), 8.22 (d, 2H) , 8.8 (d, 2H) . LC-MS (10-90% de CH3CN en H20), Rt = 3.36 min, [M+H]+ = 329, [M-H]" = 327.
Preparación de 3-fenil-1- ( 4-piridin-4-il-tiazol-2 -il) -piperazin-2 -ona f ESQUEMA 39 Bencil éster del ácido [ fenil- ( 4-piridin- 4 -il-t iazol-2-ilcarbamoil ) -metil] -carbámico : ? Una solución de 4 -piridin- 4 - il-t ia zol-2 -ilamina ; di-bromhidrato (1.0 g, 2.95 mmol) en 60 mL THF (tetrahidrofurano) , se agregó 1-metansulfonil-lH-benzotriazol (1.0 g, 5.08 mmol), trietilamina (1.5 mL, 10.8 mmol), y ácido benciloxicarbonilamino-fenil-acético (1.0 g, 3.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó utilizando un baño de aceite a reflujo durante 12 horas. Después de que la reacción se enfrió se eliminó el THF bajo vacio, y luego la reacción se diluyó con 100 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 125 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con ácido cítrico al 10%, carbonato ácido de sodio saturado acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar 1.7 g como un sólido color canela. El material se purificó mediante cristalización a partrir de EtOAc-DCM caliente (9:1: 40 mL) para proporcionar 0.7 g (54% en teoría) de bencil éster del ácido [fenil- ( 4-piridin-4-il-tiazol-2-ilcarbamoil ) -met il ] -carbámico como un sólido amarilo pálido. 1H NMR (CD3CN) d 10.4 (bs, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.8 (d, 2H) , 7.7 (s, 1H) , 7.6-7.3 (m, 5H) 6.65 (bs, 1H) , 5.65 ( , 1H) , 5.15 (s, 1H) . Este material se utilizó sin modificaión en el próximo paso. 2-Amino-2-fenil-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida; bromhidrato (b) : Se preparó Una mezcla de (0.275g, 0.62 mmol) en 5mL de 33% de HBr en ácido acético. La mezcla se calentó a 100°C, y la mezcla se tornó homogénea. Después de agitar durante 1.5 horas, se eliminó bajo vacio el exceso de HBr en ácido acético para proporcionar la conversión cuantitativa a 3 como un cristal rojo brillante que se tornó a Una espuma bajo alto vacio. LC-MS (10-90% de CH3CN en H20), Rt = 0.31min, [M+H]+ = 311, [M-H] ~ = 309.2. Este material se utilizó sin modificación en el siguiente paso. 2- [2- ( ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -etilamino] -2-fenil-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida (c) : A Una solución de b (0.132g, 0.28 mmol) en MeOH (6mL) se agregó ( t er-but il -dimet il - si 1 aniloxi ) -etanol (0.059 raL, 0.308 mmol), cianoborohidruro de sodio 1M en THF (0.4mL, 0.4 mmol), y AcOH ( 0.05mL ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y luego la reacción se redujo a un sólido bajo vacio. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 25-100% de EtOAc-hexanos . Se obtuvo el producto c (40mgs, 30% en teoría) como cristal incoloro, y se utilizó sin modificación y sin purificación adicional. 2- (2-Hidroxi-etilamino) -2-fenil-N- ( 4-piridin- -il-tiazol-2-il) -acetamida (d) : A Una solución de c (0.14g, 0.297 mmol) en THF (2mL) se agregó solución de fluoruro de t etrabutilamonio 1M (l.OmL, 1 mmol), y la reacción se agitó durante 1.0 hr . El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH-EtOAc. Se obtuvo el producto d (67mgs, 64% en teoría) como cristal café. 1H NMR (500MHz, CDC13, ppm) d 8.53 (d, 2H, J=6.19Hz), 7.60 (d, 2H, J=6.18Hz), 7.36-7.20 (m, 6H) , 4.06-4.02 (m, 1H) , 3.76-3.73 (m, 2H) , 2.90-2.71 (m, 03H), 1.55 (m, 1H) , 1.30-1.67 (m, 3H) , 0.87 (t, 1H, J = 7.65Hz) . FIA/MS [M+H]+ = 355, [M-H]~ = 353. Este material se utilizó sin modificación en el siguiente paso. 3-Fenil-l- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -5,6-dihidro-lH-pirazin-2 -ona (e) : A Una solución de d (35 mg, 0.10 mmol) en THF anhidro se agregó trifenilofosfina (0.0314 g, 0.12 mmol), y azodicarboxilato de dietilo (0.025 mL, 0.22 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora o hasta que la reacción ya no mostró d restante mediante HPLC . El solvente se eliminó de la reacción y luego el material se extrajo en EtOAc, y se lavó con salmuera. El residuo se purificó mediante cromatografía TLC preparativa en gel de sílice, eluyendo con 5% de MeOH-EtOAc. El producto se obtuvo como un sólido incoloro (16 mgs, 46% en teoría) . 1H NMR (500MHz, CDC13) d 8.60 (d, 2H, J=5.43Hz), 7.88 (m, 2H) , 7.71 (m, 2H) , 7.46-7.36 (m, 4H) , 4.55 (t, 2H, J=6.18), 4.15 (t, 2H, J=6.18) . LC-MS (10-90% de CH3CN en H20) , Rt = 2.1min, [M+H]+ = 335. 3-Fenil-l- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -piperazin-2-ona (f ) : A Una solución de e (O.OlOg, 0.03 mmol) en EtOH se agregó Una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 10%, y luego la reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1.5 horas. La reacción se filtró a través de celite y se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH-EtOAc. Se obtuvo el producto f como un cristal incoloro (6.0 mgs, 60% en teoría) . XH NMR (500MHz, CDC13) d 8.58 (d, 2H, J=5.97Hz), 7.71 (m, 2H) , 7.46-7.18 (m, 6H), 4.78 (s, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) . LC-MS (10-90% de CH3CN en H20) , Rt = 0.25min, [M+H]+ = 337 (fuerte ) . 2- [3- (3-Cloropropoxi) -fenil] -N- (4-piridin-4-il- tiazol-2-il) -acetamida: Una suspensión de 1- metilsulfonilbencentriazol (2.87 g, 0.0146mol ) , ácido [3- (3-cloro-propoxi) -fenil] -acético (3.33 g, 0.0146 mol) y trietilamina (2.94 g, 0.0291 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego a la suspensión se agregó 4-piridin-4-il-tiazol-2-ilamina, y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 20h, luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado sólido se filtró, se lavó y se secó para proporcionar 2 - [ 3- ( 3-cloropropoxi ) -fenil] -N- ( - piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida, (2.5g, 64%) . ""? N R (500 MHz, CD3OD) d 2.18 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.80 (t, 2H) , 4.05 (t, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6. (dd, 1H) , 6.95 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H) , 7.85 (d, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 8.63 (d, 2H) . 2- [3- (3-Piperazin-l-il-propoxi) -fenil] -N- ( 4-piridii.-4-il-tiazol-2-il) -acetamida : Una solución en DMSO de 2 - [3 - (3-c.l oropropoxi) - fenil] -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il ) -acetamida (2.39 g, 6.2 mmol) y piperizina (2.12 g, 24.6 mol) se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua, luego se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- [ 3- ( 3-piperazin-l-il-propoxi ) -fenil] -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -acetamida, 1.9g. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2.1 (t, 2H), 3.2 (t, 2H) , 3.38 (m, 8H), 3.8 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.85 (dd, 1H) , 6.92 (s, 1?), · 6.93 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 8.17 (d, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 8.8 (d, 2H) , 12,.65 (s, br, 1H) . LC-MS (5-45% de CH3CN en H20, Rt = 1.34 min, [M+H]+ = 438, [M-H] ~ = 436.
ESQUEMA 41 3-Fenil-N- (5-piridin-4-il-tiofen-3-il) -propionamida: Una solución de DMF/THF que contenia 5-piridin-4-il-tiofen-3-ilamina (60mg, 0.341 mmol), cloruro de hidrocinamilo (76.8 mg, 0.411 mmol), y piridina (32 mg, 0.411 mmol) se agitó a 70°C durante 3 horas, luego el solvente se eliminó, el residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa. 1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 2.64 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.8 (s, 1H), 7.85 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H), 8.73 (d, 2H) , 10.52 (s, 1H) . LC-MS (10-90% de CH3CN en H20), Rt = 2.30 rain, [M+H]+ = 309, [M-H] *~ = 307.
COMPUESTOS DE EJEMPLO: Se debe apreciar que se puede preparar una variedad de compuestos de acuerdo con los métodos generales descritos anteriormente. Las Tablas 4, 5, y 6 incluyen los datos de ejemplo para ciertos compuestos preparados de acuerdo con los métodos generales descritos anteriormente.
TABLA 4 COMPUESTO LC MASA POSITIVA LC RT I-A-l 380 1.12 I-A-2 320 1.66 I-A-3 350 1.09 I-A-4 350 1.11 I-A-5 380 I-A-6 354 1.24 I-A-7 338 2.3 I-A-8 398 1.56 I-A-13 370 1.63 I-A-14 370 1.3 I-A-21 372.1 2.6 I-A-29 334.13 2.08 I-A-30 309.1 1.79 I-A-31 372.9 2.17 I-A-32 325 2.04 I-A-33 296 1.61 I-A-34 356 1.62 I-A-35 326 1.64 I-A-36 330 1.7 I-A-37 374 1.66 I-A-38 346 1.76 I-A-39 356 0.94 I-A-40 326 1.11 I-A-41 347.99 2.09 I-A-42 314.09 1.73 I-A-43 310.11 1.86 I-A-44 297 1.58 I-A-45 357 1.53 I-A-46 357 1.58 I-A-47 327 1.59 I-A-48 331 1.69 I-A-49 327 1.57 I-A-50 347 1.74 I-A-51 347 1.74 I-A-53 311.1 2.23 I-A-62 348.98 2.49 I-A-63 315 1.42 TABLA 5 COMPUESTO LC MASA POSITIVA LC RT I-B-6 356 1.67 I-B-19 296 1.65 I-B-20 326.1 1.66 I-B-21 326 1.65 I-B-22 356 0.98 I-B-23 330 1.22 I-B-24 314 1.66 I-B-25 374 1.7 I-B-33 346 1.79 I-B-34 346 1.81 I-B-44 314 1.9 I-B-49 312.25 1.49 I-B-53 346.12 2.05 I-B-54 330.16 1.87 I-B-55 310 2.1 I-B-62 302.1 2.04 I-B-65 332.1 1.65 I-B-66 332.2 1.68 I-B-67 332.1 1.82 I-B-68 332.1 1.67 I-B-69 310.2 1.73 I-B-70 380.1 2.19 I-B-71 338.2 2.18 I-B-72 409.9 2.13 I-B-73 382.1 2.05 I-B-74 324.2 2.05 I-B-75 402.2 2.24 I-B-76 346 5.9 I-B-77 346 5.29 I-B-78 322.1 2.02 I-B-79 326 4.62 I-B-80 427.2 2.1 I-B-81 340.06 1.7 I-B-82 402.1 2.47 I-B-83 312 3.53 I-B-85 311 3.49 I-B-86 326 4.45 I-B-87 351.1 3.29 I-B-88 . 367.2 I-B-89 390.10348 1.72 I-B-90 328.1 1.9 I-B-91 381.9 2.23 I-B-92 348 1.3 I-B-93 348 1.94 I-B-94 350.1 1.8 I-B-95 348 1.66 I-B-96 396 2.41 I-B-97 346.1 1.92 I-B-98 336.1 I-B-99 336.1 1.84 I-B-100 352.1 1.46 I-B-101 308.1 2.02 I-B-102 332.1 1.77 I-B-103 324.1 2.3 I-B-104 328 1.75 I-B-105 328.1 2.11 I-B-106 337.1 1.5 I-B-107 342.1 1.36 I-B-108 311 3.13 I-B-109 324.1 1.99 I-B-110 324.1 1.97 I-B-lll 325 3.9 I-B-112 325 3.92 I-B-113 343.1 1.38 I-B-114 361.1 1.56 I-B-115 326.1 1.66 I-B-116 340.1 1.75 I-B-117 342.1 1.39 I-B-118 310.1 1.82 I-B-119 344 2.17 I-B-120 359 1.83 I-B-121 328.1 1.92 I-B-122 355.1 1.58 I-B-123 337.1 1.58 I-B-124 339.2 3.84 I-B-125 339.1 4.32 I-B-126 348 3.88 I-B-127 328 2.89 I-B-128 342 3.54 I-B-129 345.9 4.33 I-B-130 330 3.68 I-B-131 312 1.67 I-B-132 342 1.71 I-B-133 354.1 1.67 I-B-134 348 1.92 I-B-135 354.1 1.64 I-B-136 330 1.75 I-B-137, 346 I-B-138 356.1 1.71 I-B-139 363.1 4.88 I-B-140 363.1 4.84 I-B-141 326 1.96 I-B-142 364 2.05 I-B-143 355.1 1.25 I-B-144 348 1.8 I-B-145 363 4.92 I-B-146 343 2.13 I-B-147 351.1 2.77 I-B-148 421.9 1.96 I-B-149 421.9 1.95 I-B-150 343 I-B-151 357 4.88 I-B-152 340 2.01 I-B-153 328.1 2.31 I-B-154 360.1 2.71 I-B-155 328 5.09 I-B-156 360 3.77 I-B-157 343.9 3.36 I-B-158 359 2.64 I-B-159 377 2.89 I-B-160 392.9 3.8 I-B-161 373 3.3 I-B-162 348 3.93 I-B-163 342.1 3.81 I-B-164 302 1.62 I-B-165 340 2.1 I-B-166 335 1.9 I-B-167 311 1.88 I-B-168 341 2.25 I-B-169 329.1 2.21 I-B-170 329.2 1.84 I-B-171 343 1.1 I-B-174 363 2.1 I-B-175 375.2 1.78 I-B-176 435.9 I-B-177 325 2.1 I-B-178 355.1 2.21 I-B-179 417.8 2.2 I-B-180 373.9 2.1 I-B-181 477.9 I-B-183 351 2.2 I-B-185 389.9 1.8 I-B-186 433.8 1.8 I-B-187 431.9 2.4 I-B-190 402 2.7 I-B-191 329.9 2.5 I-B-192 423.1 0.4 I-B-193 439.1 0.86 I-B-194 443 1.5 I-B-197 347.9 2.8 I-B-198 360 2.9 I-B-199 437.1 2.4 I-B-200 453.1 2.15 I-B-201 457 2.4 I-B-202 423.2 1.8 I-B-203 453.2 2.24 I-B-204 356 1.4 I-B-205 423.1 2.17 I-B-206 397 2.03 I-B-207 437.1 2.3 I-B-208 438.6 1.34 · I-B-209 452.1 1.75 I-B-210 412.9 1.96 I-B-211 383.1 1.92 I-B-212 427.1 0.75 I-B-213 453.4 2.14 I-B-214 467.2 2.03 I-B-215 439.2 1.97 I-B-216 1.99 I-B-217 383.1 1.63 I-B-218 423.1 2.1 I-B-219 424.1 1.09 I-B-220 438.2 1.55 I-B-221 399.1 1.56 I-B-222 369.1 1.62 I-B-223 413.1 1.5 I-B-224 427 2.13 I-B-225 439.1 1.24 I-B-226 451.3 1.13 I-B-227 425.1 1.12 I-B-228 381.1 I-B-229 445 2.2 I-B-230 414 2.6 I-B-231 436.1 1.4 I-B-232 397 1.61 I-B-233 397 1.59 I-B-234 417 1.75 I-B-235 427 1.12 I-B-236 427 1.23 I-B-237 385 1.22 I-B-238 367 1.21 I-B-239 447 1.28 I-B-241 313.1 1.8 I-B-242 331.1 2.06 I-B-243 327.1 2.17 I-B-244 323.1 2.23 I-B-245 359.1 2.57 I-B-246 373 2.13 I-B-247 329 2.11 I-B-248 347 2.18 I-B-249 363 2.42 I-B-250 416.9 2.19 I-B-251 372.9 2.16 I-B-252 325.1 2.01 I-B-253 313.1 2.05 I-B-257 343 6.74 I-B-258 357.1 3.84 I-B-261 330 4.84 I-B-262 344 5.44 I-B-263 387.1 4.98 I-B-264 400.7 5.42 I-B-265 370.1 5.69 I-B-266 384.1 6.96 I-B-267 315.1 2.91 I-B-268 315.1 2.96 I-B-269 344.9 3.3 I-B-270 311 3.13 I-B-271 327 2.84 I-B-272 330.9 3.25 I-B-273 297 2.88 I-B-274 327 2.88 I-B-275 340 2.2 I-B-276 354.1 2.3 I-B-277 389.9 1.9 I-B-278 314 I-B-280 340.0 2.20 I-B-281 354.1 2.3 I-B-282 389.9 1.9 I-B-283 354.1 2.3 I-B-286 380.1 2.5 I-B-287 354.1 2.4 I-B-288 354.1 2.5 I-B-289 366.10 2.40 I-B-290 437.2 2.39 I-B-292 466.2 1.65 I-B-293 420.2 2.11 I-B-299 346.1 3.17 I-B-306 452.2 1.8 I-B-307 466.2 1.9 I-B-308 451.2 2.68 I-B-309 466.2 1.4 I-B-310 296.0 3.3 I-B-311 310.0 3.5 I-B-312 465.2 2.48 I-B-315 479.2 3.76 I-B-316 314.0 2.9 I-B-317 314.0 2.8 I-B-318 332.0 2.9 I-B-319 328.0 3.1 I-B-320 320.0 1.58 I-B-321 326.2 1.89 I-B-323 430.2 2.29 I-B-324 338.2 2.16 I-B-325 380.2 2.54 I-B-326 389.2 1.72 I-B-327 403.2 1.92 I-B-328 354.3 2.47 I-B-329 338.2 2.65 I-B-330 356.3 2.79 I-B-331 420.1 2.8 I-B-332 404.2 2.0 I-B-333 326.0 1.9 I-B-334 340.0 2.0 I-B-335 403.1 1.89 I-B-336 389.1 1.72 I-B-339 352.2 1.9 I-B-340 335.0 0.25 I-B-341 335.1 2.1 I-B-342 336.98 0.25 I-B-343 336 2.3 I-B-344 372.1 2.4 I-B-345 374.0 1.0 I-B-346 314.00 2.0 I-B-347 437.3 2.13 TABLA 6 COMPUESTO LC MASA POSITIVA LC RT I-C-l 309 2.3 I-C-2 325 2.05 I-C-3 329 2.67 I-C-4 295 1.92 I-C-5 325 2.17 I-C-6 313 2.21 I-C-7 372.9 2.5 I-C-8 351.2 1.17 I-C-9 437.2 0.88 I-C-10 438.1 1.79 I-C-ll 335 2.1 I-C-12 363 2.5 I-C-13 356 1.51 I-C-14 356 1.63 I-C-15 326 1.65 I-C-6 330 1.74 I-C-17 326 1.63 I-C-18 374 1.71 I-C-19 296 1.42 I-C-20 346 1.61 I-C-21 348 2.47 I-C-22 314.04 1.99 I-C-23 310.1 I-C-24 331.0 1.99 I-C-26 420.9 1.86 I-C-27 329.0 2.10 I-C-28 389.1 1.87 I-C-29 326.1 2.84 I-C-30 408.95 2.42 I-C-31 313.0 1.92 I-C-32 239.0 2.3 I-C-33 332.0 3.0 I-C-34 345.1 2.34 I-C-35 314.0 4.63 I-C-36 389.1 1.77 I-C-37 311.0 1.50 I-C-38 325 1.9 I-C-39 435.0 2.10 I-C-40 370.20 I-C-41 371.0 2.7 I-C-42 374.2 3.23 I-C-43 310.0 3.16 I-C-44 438.4 1.39 I-C-45 452.4 2.42 I-C-46 437.1 3.34 I-C-47 465.2 3.35 COMPROBACIÓN BIOLÓGICA. Ejemplo 1; ANÁLISIS PARA INHIBICIÓN DE ROCK Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de ROCK I (AA 6- 553) utilizando un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. (1998) Protein Scir 1, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenia HEPES 100 mM (pH 7.5) , MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM, y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales de substrato en el análisis fueron ATP 45 µ? (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 200 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) . Las reacciones se llevaron a cabo a 30°C y ROCK I 45 nM . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvat o 2.5 mM, NADH 350 µ?, 30 pg/ml de piruvato cinasa y 10 pg/ml de lactato deshidrogenasa . Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben ROCK. En ciertas modalidades, se mostró que los compuestos tenían un K± menor a 1 µ? para ROCK.
Ejemplo 2: ANÁLISIS PARA INHIBICIÓN DE ERK Los compuestos se analizaron para la inhibición de ERK2 mediante un análisis espectrofotométrico de enzima acoplada (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . En este análisis, se incubó una concentración fija de ERK2 activada (10 nM) con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2.5%) durante 10 min. a 30°C en amortiguador HEPES .0.1 M, pH 7.5, que contenia MgCl2 10 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 µ?, 150 pg/mL de piruvato cinasa, 50 pg/mL de lactato dehidrogenasa , y péptido erktide 200 µ? . La reacción se inició mediante la adición de ATP 65 µ? . Se supervisó la velocidad de disminución de absorbancia a 340 nm. El Ki se determinó a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora. Se encontró que los compuestos de la invención inhiben la ERK2. En ciertas modalidades, se mostró que los compuestos tenían un Kj. menor a 1 µ? para ERK2.
Ejemplo 3: ANÁLISIS PARA INHIBICIÓN DE GSK Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad GSK3- (AA 1-420) utilizando un sistema enzimático acoplado estándar (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µ?, DTT 1 mM y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales de substrato en el análisis fueron ATP 20 µ? (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 300 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) .
Las reacciones se llevaron a cabo a 30°C y GSK-3P 20 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 pg/ml de lactato deshidrogenase . Se preparó una solución madre amortiguadora para análisis que contuvo todos los reactivos listados anteriormente con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. La solución madre amortiguadora para análisis (175 µ?) se incubó en una placa de 96 cavidades con 5µ1 del compuesto de interés a concentraciones finales que abarcan de 0.002 µ? a 30 µ? a 30°C durante 10 min. Típicamente se condujo una valoración de 12 puntos al preparar diluciones en serie (de compuestos madre 10 mM) con DMSO de los compuestos de prueba en placas descendientes. La reacción se inició mediante la adición de 20 µ? de ATP (concentración final de 20 µ?) . Se obtuvieron las velocidades de reacción utilizando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30°C. Los valores K¿ se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora .
Se encontró que los compuestos de la invención inhiben la GSK3. En ciertas modalidades, se mostró que los compuestos tenían un Ki menor a 1 µ? para GSK3.
Ejemplo 4: ANÁLISIS PARA INHIBICIÓN DE PKA Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir PKA utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. Protein Sci, 1998, 7, 2249) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y 3% de DMSO. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 50 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 80 µ (Kemptide American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y PKA 18 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 µg/ml de piruvato cinasa y 10µg/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenía todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de la presente invención. 55 µ? de la solución madre se colocaron en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 2 µ? de concentrado de DMSO que contiene diluciones en serie del compuesto de prueba de la presente invención (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 5µ?) . La placa se pre-incubó durante 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de ATP (concentración final 50 µ?) . Las velocidades de reacción iniciales se determinaron con un lector de placa Molecular Devices SpectraMax durante un transcurso de 15 minutos. Los datos de IC50 y i se calcularon a partir de un análisis de r regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0a para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA) . Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben la ???. En ciertas modalidades, se mostró que los compuestos tenían un K± menor a 1 µ? para PKA.

Claims (8)

    REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : en donde R1 es halógeno, CN, N02, o VmR; Z1 y Z3 cada uno son independientemente N o CRZ, y Z2 es N o CR1, con la condición de que Z1, Z2 y Z3 no sean simultáneamente N; cada incidencia de Rz es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' ; R2 es ünR' ; X1 y X2 son cada uno independientemente CR4 o N; cada incidencia de R4 es independien emente halógeno, CN , N02, o VmR; cada incidencia de U o V es independientemente una cadena de Ci_6 alquilideno sustituido opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por ~NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -N R S O 2 - , -CONRNR- , -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR- , -N R S O 2N R - , -SO-, - S O2 - , -P0-, - P O 2 - , o -POR-; m y n cada uno son independientemente 0 ó 1; cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo C 1-6 alifático sustituido opcionalmente; y cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o R y R' , dos incidencias de R, o dos incidencias de R' , se toman junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado sustituido opcionalmente de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; Q1 es -CO-, -S02-, -CONR-, o -S02NR-; R3 es Q2-Ara, o R2 y Q1-R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman, el grupo cíclico: , donde s es 1 ó 2, cada incidencia de Y es independientemente, según lo permitan la valencia y estabilidad, -CO-, -CS-, -S02-, -0-, -S-, -NR5-, o -C(R5)2-, y R5 es UnR' ; Q2 y Q3 cada uno son independientemente un enlace o una cadena de Ci_6 alquilideno, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena cada una se reemplaza opcional e independientemente por -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -COCO-, -CONR' - , -NR'CO-, -NR'C02-, -S02NR'-, -NR'S02-, -CONR' NR ' - , -NR' CONR' - , -OCONR'-, -NR' R' - , -NR'S02NR'-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, o -POR'-; y en donde cualquier átomo de carbono en una o más unidades de metileno se sustituye opcionalmente con una o dos incidencias de R6, en donde cada incidencia de R6 es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' , o dos incidencias de R6, o R' y R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo o eteroarilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente ; y Ar1 y Ar2 cada uno son independientemente un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; en donde Ar1 y Ar2 cada uno se sustituye opcionalmente con 0-5 incidencias independientes de TR7; en donde t es un enlace, o es una cadena de Ci~C6 alquilídeno en donde hasta dos unidades de metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -P0-, -P02-, o -POR-; y cada incidencia de R7 es independientemente Rr , halógeno, N02, o CN; con la condición de que: i . para los compuestos descritos donde es , se aplican una o más o todas las siguientes condiciones : compuestos que tienen la estructura: cuando R1 es Cl, y R2 es -CH ( CH3 ) COOCH3 hidrógeno, entonces Q1-R3 no es -CO(fenil sustituir), -C0(2-furilo sin sustituir), o (fenilo sin sustituir); ii) cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y Q1 es -C0-, entonces R3 no es: a) fenilo sustituido con 4 -0 ( CH2 ) 4-7CH3 o 4- (CH2) 4-7CH3; b) fenilo sustituido con 2-C1, 4-N02, 4-C1, 2-Br, 3-Br, 3-1, 3-CH3, 4-OCH3, 3-N02, o 4-1; c) 2 , 6-OCH3-fenilo d) (5-C1, 3-CH3, 1-fenil) -pira z ol - -ilo ; o e) 4-0nBu-fenilo, -CH20 ( 2 -F-fenilo ) , -( CH2 ) 2fenilo , furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, 4-CH3-fenilo, -CH20 ( 2 -CH3-fenilo ) , 3-OCH3- fenilo, 2- (2, 5-dimetoxilfenil) quinolin-4- ilo, -NH- (4-Cl-fenilo) , -NH-(3,4- diclorofenilo) , (2-C02H, 3 -N02 ) -fenilo , 3, 5-dimetil-ixoxazol-4-ilo , -CH=CH- fenilo, 4-F-fenilo, C ( CH3 ) 20- ( 4 -Cl - fenilo) , -NH ( 3-Cl-fenilo ) , -NHfenilo, fenilo sin sustituir, 3 , , 5-OCH3-fenilo , 4-N02-fenilo, 4-ciclopentoxi-fenilo, - (CH2) 3fenilo, -(triciclo[3.3.1.13,7]- decan-
  1. l-ilo, -CH20- ( 3-CH3-fenilo ) , 3-N02- fenilo, -ciclopropil- ( 4-ter-butil- fenilo) , 2 , 3-OCH3-fenilo , 1, 3-benzodioxo- 5-ilo, -CH2-O- ( 4-F-fenilo) , o 3-Br-fenilo; iii) cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y Q1 es -CSNH-, entonces R3 no es 2 , 3 , 4 , 6-tet ra-O-acetil- -D-glucopiranosilo; iv) cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y Q1 es S02, entonces R3 no es fenilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, naftilo sin sustituir, fenilo sustituido con para-NHCOCH3 , para-NH2, o para-CH3; y v) cuando R1 es hidrógeno, R2 es -CH2CH=CH2, y Q1 es CO, entonces R3 no es 4-OCH3-fenilo, naftilo sin sustituir, -NH- ( -OCH3-fenilo ) , 3 , 5-OCH3-fenilo , -CH20fenilo, -CH2-tiofen-2 -ilo , o -CH ( fenilo ) ( CH2CH3 ) ; y vi) cuando R1 es hidrógeno, R2 es CH2CH3, y Q1 es CO, entonces R3 no es 2 , 4-Cl-f enilo; y B) para los compuestos que tienen la estructura: cuando R2 es hidrógeno CH3, y Q1 es -CO-, entonces R3 no -OCH2CH2OCH2fenilo . II. para los compuestos descritos donde se aplican una o más, o todas las siguiente condiciones: ?) para los compuestos que tienen la estructura: i) cuando R3 es Q2-Arx, y Q2 es un enlace entonces Ar1 no es ninguno de uno o m s de los siguientes: fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 2-Br; 2-C1; 2-1/ 2,6-F; 3,5-OCH3; 3,4,5-OCH3; 2,4-OCH3; 3,4-CH3; 2,5-Cl; 3,4,-OCH3;
  2. 2-C1, 5-N02; 3,5-Cl; 3-0 (CH2) CH3 , 3-0-n-butilo, 3-CF3, 3-OCH3, 3-Br; 3-N02;
  3. 3-CH3; 3-0-fenilo; 3-C1; 4-N(CH3)2; 4 - ( CH2CH3 ) 2 ; 4-S02N(R')2; 4-CN; 4-COOCH3; 4-C (0) fenilo ; 4-fenilo; 4-ter-butilo, 4-0-fenilo; 4-0-isopropilo ; 4-OCH3 4-OCH2CH3; 4-0-n-butilo; 4-C1; 4-Br; 4-F; 4-CH3; 4-N02;
  4. 4-C1; 3-NO2, 4-morfolino; 3-N02, 2,
  5. 5-dioxopirxolidinilo , o 4 -piperidinilo ; y ii) R3 no es ninguno de uno o más de los sxguxentes grupos: -CH=CH (tiofen-2-ilo) , -CH=CH-fenilo sin sustituir, -CH2 (3-NHC0Ph-fenilo) , -
  6. 6-bromo-2- ( -etilfenil ) - 4 -quinolinilo, -CH2-pirrol idina , ciclohexilo sin sustituir, bencilo sin sustituir, furan-2-ilo sin sustituir, -CH=CH ( 3-N02-fenilo) , -CH=CH ( 4 -N02-fenilo ) , -CH2-naf ilo , naftilo sin sustituir, tiofeno sin sustituir, ciclopropilo sin sustituir, 1,4-benzodioxina , 2-oxo-l-benzopirano , 4-oxo-l-benzopirano, 2-tienil-quinolin-4-ilo, 3-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-Br- ( tiofen-2-ilo ) , 5-C1- (tiofen-2-ilo) , 5-N02 ( tiofen-2-ilo) , 5-N02- (furan-2-ilo) , 2 , 5-C1- (tiofen-3-ilo) , -CH=CH- ( 5~N02-tiofen-2-ilo) , 5-NO2- (benzotiofen-2-ilo) , 3-OCH3- (naft-2-ilo) , -CH20 (2 , 4-Cl-fenilo) , - (CH2) 2S~fenilo, 2-fenil-quinolin-4-ilor -CH20 ( 4-Cl-f enilo) , -CH2-CH2- 3 - ( 4 -Cl -fenil ) -1-fenil-l-H-pirazol-4-ilo, o -CH2(1,3-dioxoisoindol ) ; y B) para los compuestos que tienen la estructura : i) cuando R1 es Cl, y Xi es C-Cl, entonces R3 no es NHS02 - ( 2 -CF3-fenilo ) o -NHS02- ( 2 , 6-dimet oxi -fenilo ) ; ii) cuando R1 es CH3, y Xi es C-CH3, entonces R3 no es un indol sustituido opcionalmente o dihidroindol sustituido opcionalmente; y C) para los compuestos de la fórmula general I, cuando ? , Z2 y Z3 son cada uno CH, R1 es H, X1 es CH y X2 es C-COOCH3, entonces R3 no es 2-(4-etil-fenil ) - 6-bromo-quí nolin- 4 - ilo y III. para los compuestos descritos anteriormente en donde V_/ es S— i f s aplican una o más o todas las siguientes condiciones: A) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, X2 es , X1 es CH, Q1 es -CONR-, y R2 es hidrógeno o -CH3, entonces R3 no es piridilo sustituido opcionalmen e , tiazol-4-ilo sustituido opcionalmente , -CH2pir idi lo , benzimidazol-4-ilo , quinolin-2-ilo , 1-bromo-ios oquinolin- 3 -ilo , benztiazol-2-ilo, 5,6,7,8-t et ahidro-naft iridin-2 -ilo sustituido opcionalmente, o fenilo sustituido con -CH2piper idinilo ; y B) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, X2 es N, X1 es CH, Q1 es SO2, y R2 es hidrógeno, entonces R3 no es fenilo sustituido con donde R" es hidrógeno o -COCH3; C) cuando Zl , Z2 y Z3 son cada uno CH, Xi es C-C02H, X2 es CH, R2 es hidrógeno, y Q1 es S02, entonces R3 no es 2 -CH3-fenilo ; y D) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, es CH, X2 es hidrógeno, y Q1 es CO, entonces R3 no es 5-meto i- 6-trif luoromet il-lH-indol . 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una de las estructuras: I-A I-B o i-c. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es Q2-Arx y los compuestos tienen una de las fórmulas 1-A-i, I-B-i, o I-C-i: I-A-i I-B-i I-C-i. 4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde R2 es hidrógeno, o es ünR' , donde n es 1, y U es una cadena de Ci-ealquilideno en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por 0, NR, S, o C(0) . 5. El compuesto según la reivindicación 3, en donde U es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH20-, -CH2S-, -CH2NR-, -CH2CH20-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH20- , -CH2CH2CH2S- , -CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH2S- , -CH2CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2OCH2CH2- , - ( CH2 ) 4NHCH2 - , - (CH2) 3NHCH2CH2-, o -CH2CH2NHCH2CH2- , y los grupos R' preferidos son hidrógeno, Ci-C4alquilo , tetrahidropiranilo, pirrolidinilo , piperidinilo , piperazinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo , piridinilo, fenilo, o ciclohexilo sustituido opcionalmente , o R y R' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo de 5 ó ß-miembros sustituido opcionalmente. 6. El compuesto según la reivindicación 3, en donde Q1 es -C(0) - o -S02NR-.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 3, en donde Q2 es un enlace directo, o es -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, - ( CHR6 ) qS (O ) 2- , - ( CHR6 ) qS ( O ) - , - (CHR6) qNR-, o - (CHR6) qC (O) -, en donde q es 0, 1, 2 ó 3 y R6 es R' , -N(R) (R'), - ( CH2 ) X_4N ( R ) ( R' ) , -OR'- - (CH2) i-4OR' , -NR (CH2) a_4N (R) (R' ) , -NR ( CH2 ) 1?S02R ' , -NR (CH2) 1-4COOR' , o -NR ( CH2 ) 1_4COR' , o dos incidencias de R6, tomadas junto con los átomos a los cuales están unidas, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 3-6 miembros. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R6 es CH2OH, CH2CH20H, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N (Me) (Me) , CH2NH2, CH2CH2NH2, NHC02t-butilo, fenilo, ciclopentilo , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo , NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt , NHCH2piridilo, NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (O) Ot-butilo, NHC ( O ) CH2NH3 , y NHCH2-imidazol-4-ilo . 9. El compuesto según la reivindicación donde Ar1 e s : m w (TR7)t (JR7)t (JR7)t aa bb cc dd ee gg hb ii jj kk 11 mía nn oo pp en donde t es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y en donde cualquier ñr1 se une a Q2 a través de cualquier átomo de nitrógeno o carbono que se pueda sustituir, y en donde uno o más átomos de hidrógeno en cualquier átomo de nitrógeno o carbono que se pueda sustituir se sustituye con una o más incidencias independientes de TR7. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde Ar1 es a, b, e, g, h , i, j, k, r, ce, dd, ff, j , 11 , o pp . 11. El compuesto según la reivindicación 9, en donde t es un enlace o es una cadena de Ci-Cealquilideno en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, -CO-, -0S02-, -NRSO2, -CONR-, o -SO2NR-, y R7 es R' o halógeno. 12. El compuesto según la reivindicación 9, en donde cada incidencia de TR7 es independientemente -d-salquilo, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR' , -COR', -O ( CH2 ) 4N ( R ) ( R' ) , -O (CH2) 3N (R) (R' ) , -O (CH2) 2N (R) (R' ) , -O ( CH2 ) ( R) ( R' ) , -O (CH2) 4CON ( R) (R' ) , -O ( CH2 ) 3CON ( R) (R' ) , -O (CH2) 2CON (R) (R' ) , -O (CH2) CON (R) (R' ) , -C (O ) N ( R ) ( R' ) , -(CH2)40R', -(CH2)3OR', -(CH2)2OR', -CH2OR' , fenilo o bencilo sustituido opcionalmente , -N(R) (R' ) , - (CH2) 4N (R) (R' ) , - (CH2) 3N (R) (R' ) , - ( CH2 ) 2N ( R) ( R' ) , - (CH2) (R) (R' ) , o S02N(R) (R'), NRS02R' , C0N(R) (Rf ) , u -OSO2R' - 13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es Q2-Ar1, o R2 y Q1-R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el grupo cíclico: donde s es 1 ó 2, cada incidencia de Y es independientemente, según lo permitan la valencia y estabilidad, -CO-, -CS-, -S02~, -0-, -S-, -NR5-, o -C(R5)2-, y R5 es UnR' , y se proporcionan compuestos de la fórmula I-A-ii, I-B-ii, y I-C-ii I-A-ii I-B-ü I-C-ü 14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde Q3 es un enlace directo, o es -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, - (CHR6)qS (0)2-, - ( CHR6 ) qS ( 0 ) - , - ( CHR6 ) qNR- , o - (CHR6) qC (0) -, en donde q es 0, 1, 2 ó 3, y R6 es R' , -N(R) (R'), - ( CH2 ) i-4N ( R) ( R' ) , -0R' , - (CH2) 1-4OR' -, -NR(CH2) 1-4N (R) (R' ) , -NR ( CH2 ) i-4S02R' , -NR (CH2) 1-4COOR' , o -NR ( CH2 ) i_ 4COR' , o dos incidencias de R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-6 miembros. 15. El compuesto según la reivindicación 14, en donde R6 es CH20H, CH2CH2OH, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N(Me) (Me), CH2NH2, CH2CH2NH2, NHC02t-butilo, fenilo, ciclopentilo , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, NH(CH2) 3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt , NHCH2piridilo, NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (O) Ot-butilo, NHC ( O ) CH2NH3 , y NHCH2-imida zo1 compuesto según la reivindicación en donde Ar es: m t u V X y z aa bb ce dd ee ff gg hh ii JJ kk m nn oo PP en donde t es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y en donde cualquier Ar2 se une a Q3 a través de cualquier átomo de nitrógeno o carbono que se pueda sustituir, y en donde uno o más átomos de hidrógeno en cualquier átomo de nitrógeno o carbono que se pueda sustituir se sustituye con una o más incidencias independientes de TR7. 17. El compuesto según la rei indicación 16, en donde 'Ar2 es a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, ce, dd, 18. El compuesto según la reivindicación 16, en donde t es un enlace o es una cadena de Ci_6alquilideno sustituida opcionalmente en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -NR-, -S-, -S02-, -C00-, -C0-, - O S O 2 - , - N R S O2 , -CONR-, o - S O 2NR - , y R7 es R' o halógeno . 19. El compuesto según la reivindicación 16, en donde cada incidencia de TR7 es independientemente -Ci_3alquilo, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR' , -COR', -O ( CH2 ) 4N (R) (R' ) , -O (CH2) 3 (R) (R' ) , -0 ( CH2 ) 2N ( R) { R' ) , -0 (CH2) N (R) (R' ) , -O (CH2) 4CON (R) (R' ) , -O (CH2) 3CON (R) (R' ) -O (CH2) 2CON (R) (R' ) , -O (CH2) CON (R) (R' ) , -C ( O ) N ( R ) ( R ' ) -(CH2)4OR', -(CH2)3OR', -(CH2)2OR', -CH2OR' , fenilo bencilo sustituido opcionalment e , -N(R) (R' ) - (CH2) 4N (R) (R' ) , - (CH2)3N (R) (R' ) , - ( CH2 ) 2N ( R ) ( R ' ) - (CH2) N (R) (R' ) , o S02N (R) (R' ) / NRS02R' , CON(R) (R'), -OS02R' . 20. El compuesto según la reivindicación 13 en donde R5 es hidrógeno, (CH2)30R', (CH2)2OR' (CH2)OR', (CH2)3N(R' )2, (CH2) 2N (R' ) 2, (CH2)N(R' )2, Ci_4alifático . 21. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X1 y X2 cada uno son independientemente CR4 o N, y los compuestos tienen una de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, o XIII: p m ?p tp 22. El compuesto según la reivindicación 21, en donde los compuestos tienen una de las fórmulas II-A, II-B, II-C, II-D, II-E, II-F, III-A, III-B, III-C, III-D, III-E, III-F, IV-A, IV-B, IV-C, IV-D , IV-E, IV-F, V-A, V-B, V-C, V-D , V-E, V-F, VI-A, VI-B, VI-C, VI-D, VI-E, VI-F, VII-A, VII-B, VII-C, VII-D, VII-E, VII-F, VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D , IX-E, IX-F, X-A, X-B, X-C, X-D, X-E, X-F, XI-A, XI-B, XI-C, XI-D, XI-E, XI-F, XII-A, XII-B, XII-C, XII-D, XII-E, XII-F, XIII-A, XIII-B, XIII-C, XIII-D, XIII-E, o XIII-F: 271 IV-E IV-F V-C V-D VI-A VI-E VI-F -A Vn-B vn-c Vn-D -E VH-F vm-B vni-c VIII-D vm-E vm-F IX-B ?75 ??-? ??-? ??-D xm-A xm-B xm-E xm-F 23. El compuesto según la reivindicación 1, en donde cada incidencia de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C alifático sustituido opcionalmente, OR, SR, o N(R)2. 24. El compuesto según la reivindicación 23, en donde cada incidencia de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH (CH2) 2NHCH3, NH ( ciclopropilo) , NH ( CH2 ) ciclopropilo , o NH (CH2) 2N (CH3) 2. 25. El compuesto según la reivindicación 1, en donde cada incidencia de Rz es independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C4alifático , OH, OR' , o N (R) (R' ) . 26. El compuesto según la reivindicación 25, en donde cada incidencia de Rz es independientemente hidrógeno, halógeno, Me, OH, OMe, NH2, o N(Me)2. •27. El compuesto según la reivindicación 1, en donde los grupos R4 cada uno son independientemente hidrógeno, d-ealifático, CN, COR, C(=0)OR, C(=0)N(R)2, o halógeno . 28. El compuesto según la eivindicación 1, en donde una incidencia de R4 es CN y los compuestos tienen la estructura general Il-a: ?-a 29. El compuesto según la reivindicación en donde R4 es hidrógeno y los compuestos tienen estructura general Ill-a: 30. El compuesto según la reivindicación 1, en donde una incidencia de R4 es hidrógeno y la otra incidencia de R4 es -C00R y los compuestos tienen la estructura general Vl-a: Vl-a 31. El compuesto según la reivindicación en donde R4 es hidrógeno y los compuestos tienen estructura general Vil-a: Vn-a 32. El compuesto según la reivindicación 1, en donde una incidencia de R4 es hidrógeno y la otra incidencia de R4 es C(=0)OR y los compuestos tienen la estructura general X-a: 33. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno y los compuestos tienen la estructura general Xl-a: XI-a 34. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Q1 es -CO-, Q2 es CHR6, q es 1 2, o 3, y los compuestos tienen una de las fórmulas XIV, XV, o XVI: 35. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Q1 es -CO-, Q2 es CHR6, q es 1, 2 ó 3, y los compuestos tienen una de las fórmulas XVII, XVIII, o XIX: xvn xvra XIX 36. El compuesto según las reivindicaciones 34 ó 35, en donde las variables del compuesto se seleccionan de uno o más de los siguientes grupos: a) cada incidencia de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C4alif ático sustituido opcionalmente , OR, SR, o (R)2 b) cada incidencia de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3 , -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH (CH2) 2NHCH3, NH (ciclopropilo) , NH ( CH2 ) ciclopropilo , o NH (CH2) 2N (CH3) 2; c) cada incidencia de Rz es independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C4alif ático sustituido opcionalmente, OH, O(R') , o N(R) (R' ) ; d) cada incidencia de Rz es independientemente hidrógeno, halógeno, Me, OH, OMe, NH2, o N(Me)2; e) R2 es hidrógeno, o es ünR' donde n es 1, y ü es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2 - , -CH20-, -CH2S-, -CH2NR-, - CH2CH20-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2S- , -CH2CH2CH2NR- , -CH2CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR- , -CH2CH2OCH2CH2-, - - (CH2) 4NHCH2-, - ( CH2 ) 3NHCH2CH2- , o -CH2CH2NHCH2CH2- , y los grupos R' son hidrógeno, Ci~ C4alquilo, t etrahidropiranilo sustituido opcionalmente, pirrolidinilo , piperidinilo , piperazinilo , morfolinilo , t iomorfolinilo , piridinilo, fenilo, o ciclohexilo, o R y R' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente; f) cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ci~6alifático, CN, COR, COOR, CON(R)2, o halógeno; g) q es 1, 2, o 3; h) R6 es R' , ~N(R) (R'), - (CH2) i-4N (R) (R' ) , -OR', - (CH2) 1-4OR' , -NR(CH2)i-4N (R) (R' ) , NR (CH2) 1-4SO2R' , -NR (CH2) 1-4COOR' , o -NR ( CH2 ) 1-4COR' , o dos incidencias de R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado d-e 3-6 miembros sustituido opcionalmente; i) R6 es CH2OH, CH2CH2OH, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), ( Me ) (Me ) , CH2NH2, CH2CH2NH2, NHC02t-butilo, fenilo, ciclopentilo , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt , NHCH2pi ridi lo , NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (0) Ot-butilo, NHC ( O ) CH2NH3 , y NHCH2-imidazol-4 -i1o ; j) Ar1 es el anillo a, b, e, g, , i, j, k, r, ce, dd, £f , 33, 11, o pp, en donde t es 0, 1, 2, o 3, y T es un enlace o es una cadena de Ci-galquilideno sustituido opcionalmente en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -NR-, -S-, -SO2-, -C00-, -C0-, -OSO2- , -NRSO2-, -CONR-, o -SO2NR-, y R7 es R' o halógeno; o k) Ar1 es el anillo a, b, e, g, h, i, j, k , r, ce, dd, ff, jj, 11, o p , en donde t es 0, 1, 2, o 3, y cada incidencia de TR7 es independientemente -Ci_3alquilo, -OR' , -SR' , -CF3/ -0CF3, -SCF3r -F , -Cl, I, -Br, -COOR' , -COR', -O ( CH2 ) 4N ( R ) ( R ' ) , -O (CH2) 3N (R) (R' ) , -0 (CH2) 2N (R) (R' ) , -0 ( CH2 ) N ( R ) ( R ' ) , -C (0) N (R) (R' ) , -(CH2)4OR', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R' , fenilo o bencilo sustituido opcionalmente, -N(R) (R'), ~ (CH2) 4N (R) (R' ) , - ( CH2 ) 3N ( R ) ( R ' ) , - (CH2) 2 (R) (R' ) , - (CH2) (R) (R' ) , o S02N(R) (R'), NRS02R' , CON(R) (R')f u -0S02R' . 37. El compuesto según la reivindicación 34 ó 35, q es 1, y Ar1 es fenilo sustituido opcionalmente y se proporcionan los compuestos de la fórmula general XIV-A hasta XIX-A: ????-? ??-? en donde : cada incidencia de R1 es hidrógeno; cada incidencia de Rz es hidrógeno; R2 es hidrógeno, o es ünR' , donde n es 1, y U es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH20-, -CH2S-, -CH2NR- , -CH2CH20-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH20- , -CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2NR- , -CH2CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR- , -CH2CH2OCH2CH2- , - (CH2) 4NHCH2-, - ( CH2 ) 3NHCH2CH2- , o -CH2CH2NHCH2CH2- , y los grupos Rf son hidrógeno, C1-C4alquilo, tetrahidropi anilo, pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo, morf olinilo , t iomorf olinilo , piridinilo, fenilo, o ciclohexilo sustituido opcionalmente, o R y R' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de het erociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente; cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ca-6alif ático, CN, COR, COOR, C0N(R' )2, o halógeno; R6 es R, -N(R) (R' ) , - ( CH2 ) i-4N ( R ) ( R' ) , -OR' , - (CH2) 1-4OR' , -NR (CH2) 1-4N (R) (R' ) , -NR ( CH2 ) i-4S02R' , -NR (CH2) 1-4COOR, o -NR (CH2) 1-4COR' ; y t es 0, 1, 2, o 3, y cada incidencia de TR7 es independientemente -Ci-3alquilo , -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, -SCF3 , -F, -Cl, I, -Br, -COOR' , -COR' , -O (CH2) 4N (R) (R' ) , -O (CH2) 3N (R) (R' ) , -O ( CH2 ) 2N ( R ) ( R' ) , -O (CH2) N (R) (R' ) , -0 (CH2) 4CON (R) (R' ) , -0 (CH2) 3CON(R) (R'), 0 (CH2) 2C0 (R) (R' ) , -O (CH2) CON (R) (R' ) , -C (O) N (R) (R' ) , -(CH2)4OR' f -(CH2)3OR' , -(CH2)2OR' , -CH2OR' , fenilo o bencilo sustituido opcionalmente, -N(R) (R' ) , - ( CH2 ) 4N ( R) ( R' ) , - (CH2) 3N (R) (R' ) , - ( CH2 ) 2N (R ) ( R' ) , - ( CH2 ) ( R) ( R' ) , o S02N(R) (R' ) , NRSO2R, CON(R) (R' ) , u -0S02R' . 38. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 y Q1-R3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cíclico de 5 miembros, y los compuestos tienen la fórmula general XX hasta XXV: XX XXI XXII XXIII 39. El compuesto según la reivindicación 1, R2 y Q^'-R3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cíclico de 5 miembros, y los compuestos tienen la fórmula general XXVI hasta XXXI : XXVI xxvn xxvm XXIX 40. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 y Q1-R3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cíclico de 6 miembros, y los compuestos tienen la fórmula general XXXII hasta XXXVII: XXXVI xxxvn en donde W es O, NR , o CHRf 41. El compuesto según las reivindicaciones 38 , 39 ó 40, en donde las variables del compuesto se seleccionan de uno o más de los siguientes grupos: a) cada incidencia de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, C i - C4alif ático sustituido opcionalraente, OR, SR, o N(R)2 b) cada incidencia de Rz es independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C4alifático sustituido opcionalmente, OH, OR' o N(R) (R' ) ; c) cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ci_6alifático, CN, COR, COOR, CON(R)2, o halógeno; d) R5 es hidrógeno, (CH2)3OR', (CH2)2OR', (CH2)OR', (CH2) 3N (R' ) 2, ( CH2 ) 2N ( R' ) 2 , (CH2)N(R')2, o Ci_4alifático; e) Q3 es un enlace directo, o es -(CHR6)q, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, - (CHR6)qS (0)2-, - ( CHR6 ) qS ( 0 ) - , - ( CHR6 ) qNR- , o - (CHR6) qC (0) -, en donde q es 0, 1, 2, o 3; y f) Ar2 es el anillo a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, ce, dd, f£, jj, 11, o pp, en donde t es 0, 1, 2, o 3, y T es un enlace o es una cadena de Ci_ 6alquilideno sustituido opcionalmente en donde una o dos unidades de metileno se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -NR-, -S-, -S02-, -C00-, -C0-, -OSO2-, -NRS02, -CONR-, o -S02NR-, y R7 es R' o halógeno . 42. El compuesto según las reivindicaciones 38, 39 ó 40, en donde las variables del compuesto se seleccionan de uno o más de los siguientes grupos: a) cada incidencia de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3 , -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH (CH2) 2NHCH3, NH (ciclopropilo ) , NH (CH2) ciclopropilo , o NH (CH2) 2N (CH3) 2 b) cada incidencia de Rz es independientemente hidrógeno, halógeno, Me, OH, OMe, NH2, o N(Me)2; c) cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ci_6al fático, CN, COR, COOR, CON(R')2, o halógeno; d) R5 es hidrógeno, (CH2)3OR', (CH2)2OR', (CH2)OR', ( CH2 ) 3N ( R' ) 2 r (CH2) 2N (R' ) 2 , (CH2)N(R')2, o Ci_4alifático; e) Q3 es un enlace directo, o es -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, - (CHR6) qS (O) 2-, - ( CHR6 ) qS ( O ) - , - ( CHR6 ) qNR- , o - (CHR6) qC (O) -, en donde q es 0, 1, 2, o 3; y f) Ar2 es el anillo a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, ce, dd, ff, jj, 11, o pp, en donde t es 0, 1, 2, o 3, y cada incidencia de TR7 es independientemente -Ci_3alquilo, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O ( CH2 ) 4N ( R ) ( R ' ) , -O (CH2) 3 (R) (R' ) , -O (CH2) 2N (R) (R' ) , -O ( CH2 ) N ( R ) ( R' ) , -O (CH2) 4CON (R) (R' ) , -O (CH2) 3CON (R) (R' ) , -O (CH2) 2CON (R) (R' ) , -O (CH2) CON (R) (R' ) , -C ( O ) N ( R ) ( R' ) , -(CH2) OR', -(CH2)3OR', -(CH2)2OR' , -CH2OR' , fenilo o bencilo sustituido opcionalment e , -N(R) (R' } , - (CH2) 4N (R) (R' ) , - ( CH2 ) 3N ( R) ( R' ) , - (CH2) 2N (R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , o S02N(R) (R'), NRS02R' , CON(R) (R'), u -OS02R' . 43. El compuesto según las reivindicaciones 38, 39 ó 40, en donde Ar2 es fenilo sustituido opcionalment e y se proporcionan los compuestos de la fórmula general XX-A, hasta XXXVII: XX-A XXI-A XXIV-A XXVI-A XXVn-A xxvra-A XXIX-A ????-? xxxm-A XXXVI-A XXXVn-A 44. El compuesto según la reivindicación 43, en donde las variables del compuesto se seleccionan de : cada incidencia de R1 es hidrógeno; cada incidencia de Rz es hidrógeno; cada incidencia de R4 es independientemente hidrógeno, Ci-galifático, CN, COR, COOR, CON(R)2, o halógeno; R5 es hidrógeno, (CH2)3OR', (CH2)2OR', (CH2)OR', (CH2) 3N (R' ) 2, (CH2) 2N (R' ) 2, (CH2)N(R')2, o Ci_ alifático ; Q3 es un enlace directo, o es -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR5)qS-, - ( CHR6 ) qS ( O ) 2- , - ( CHR6 ) qS ( O ) - , - ( CHR6 ) qNR- , o - (CHR6) qC (0) -, en donde q es 0, 1, 2, o 3; y t es O, 1, 2, o 3, y cada incidencia de TR7 es independientemente -Ci_3alquilo , -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, -SCF3, . - F , -Cl, I, -Br, -COOR' , -COR', -0(CH2) 4N (K) (R' ) , -O (CH2) 3N (R) (R' ) , -O ( CH2 ) 2N ( R) ( R' ) , -O (CH2) N (R) (R' ) , -O (CH2) 4CON (R) (R' ) / -O (CH2) 3CON (R) (R' ) , -O (CH2) 2CON (R) (R' ) , -O (CH2) CON (R) (R' ) , -C (O) N (R) (R' ) , -(CH2)4OR', -(CH2)3OR', -(CH2)2OR', -CH2OR' , fenilo o bencilo sustituido opcionalmente, -N(R) (R') , - ( CH2 ) 4N ( R) ( R' ) , - (CH2) 3N (R) (R' ) , - (CH2) 2N (R) (R' ) , - ( CH2 ) N ( R) ( R' ) , o S02N(R) (R')# NRS02 , CON(R) (R'), u -OS02R' . 45. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene una de las estructuras: I-A-4 I-A-5 I-A-6 I-A-28 I-A-29 I-A-30 I-A-31 I-A-32 I-A-33 I-A-34 I-A-35 I-A-36 I-A-37 I-A-38 I-A-39 I-A-43 I-A-44 I-A-45 I-A-46 I-A-47 I-A- 8 I-A-49 I-A-50 I-A-51 I-A-52 I-A-53 I-A-54 I-A-55 I-A-56 I-A-57 I-A-58 I-A-59 I-A-60 ?99 I-B-19 I-B-20 I-B-21 I-B-22 I-B-23 I-B-24 I-B-28 I-B-29 I-B-30 301 I-B-58 I-B-59 I-B-60 I-B-70 I-B-71 I-B-72 I-B-73 I-B-74 I-B-75 I-B-79 I-B-80 I-B-81 l-B-82 I-B-83 I-B-8 I-B-88 I-B-89 I-B-0 305 ?-?-107 ?-?-108 ?-?-109 ?-?-110 ?-?-111 ?-?-115 ?-?-116 ?-?-117 ?-?-118 ?-?-119 ?-?-120 ?-?-121 ?-?-122 ?-?-123 I-B-136 I-B-137 I-B-13S I-B-142 I-B-143 I-B-14 I-B-169 I-B-170 I-B-171 I-B-172 ?-?-173 ?-?-174 ?-?-175 ?-?-17(> ?-?-177 ?-?-181 ?-?-182 ?-?-183 ?-?-184 ?-?-185 ?-?-186 I-B-196 IB-197 I-B-198 I-B-199 I-B-200 I-B-201 I-B-209 I-B-210 I-B-219 I-B-220 I-B-229 I-B-230 I-B-237 I-B-238 I-B-239 I-B-20 I-B-241 I-B-22 I-B-23 I-B-2 I-B-245 I-B-2 6 I-B-247 I-B-248 I-B-252 I-B-253 I-B-254 l-B-255 [-B-256 I-B-257 I-B-258 I-B-259 I-B-260 I-B-261 I-B-262 I-B-263 I-B-267 I-B-268 I-B-269 I-B-270 I-B-271 I-B-272 I-B-273 I-B-274 I-B-275 I-B-284 ?-?-285 -
  8. 8-295 I-B-296 ?-?-297 I-B-298 I-B-299 I-B-300 I-B-301 I-B-302 I-B-303 I-B-304 I-B-305 I-B-306 I-B-311 I-B-312 I-B-317 I-B-318 I-B-319 I-B-320 I-B-321 I-B-322 I-B-323 I-B-32 I-B-328 I-B-329 I-B-330 I-B-334 I-B-335 I-B-336 I-B-337 I-B-338 I-C-l I-C-2 I-C-3 I-C-13 I-C-14 I-C-15 I-C-19 I-C-20 I-C-21 I-C-25 I-C-26 I-C-27 I-C-40 I-C-41 I-C-42 I-C-43 I-C- I-C-45 I-C-46 I-C-47 46. Una composición que comprende una cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 1, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. 47. La composición según la reivindicación 46, que comprende adicionalmen e un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo , un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo , un factor neurotrófico , un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos óseo destructivos, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia . 48. Un método para inhibir la actividad de las cinasas ROCK, ERK, GSK, o AGC en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con compuesto que tiene la fórmula: I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : en donde R1 es halógeno, CN, N02, o VmR; Z1 y Z3 cada uno son independientemente N o CRZ, y Z2 es N o CR1, con la condición de que Z1, Z2 y Z3 no sean simultáneamente N; cada incidencia de Rz es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' ; R2 es UnR' ; X1 y X2 son cada uno independientemente CR4 o N; cada incidencia de R4 es independientemente halógeno, CN, N02, o VmR; cada incidencia de U o V es independientemente una cadena de Ci-e alquilideno sustituido opcionalmente , en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -P0-, -PO2-, o -POR- ; m y n cada uno son independientemente 0 ó 1; cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente ; y cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátorno s seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico saturado, parcialmente ínsaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros , que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o R y R' , dos incidencias de R, o dos incidencias de R' , se toman junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado sustituido opcionalmente de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; Q1 es -CO-, -S02-, -CONR-, o -S02NR-; R3 es Q2-Ar1, o R2 y Q1-R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el grupo cíclico: donde s es 1 ó 2, cada incidencia de Y es independientemente, según lo permitan la valencia y estabilidad, -CO-, -CS-, -S02-, -O-, -S-, ' -NR5-, o -C (R5) 2-, y R5 es UnR' ; Q2 y Q3 cada uno son independientemente un enlace o una cadena de Ci_6 alquilideno, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena cada una se reemplaza opcional e independientemente por -NR'-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -COCO-,' -CONR'-, -NR'CO-, -NR'C02-, -S02NR'-, -NR'S02-, -CONR' R' - , -NR' CONR' - , -OCONR'-, -NR' R' - , -NR'S02NR'-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, o -POR'-; y en donde cualquier átomo de carbono en una o más unidades de metileno se sustituye opcionalmente con una o dos incidencias de R6, en donde cada incidencia de R6 es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' , o dos incidencias de R6, o R' y R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo o heteroarilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente; y Ar1 y Ar2 cada uno son independientemente un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde Ar1 y Ar2 cada uno se sustituye opcionalmente con 0-5 incidencias independientes de TR7; en donde T es un enlace o es una cadena de Ci-Ce alquilideno en donde hasta dos unidades de metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, ~NRC02-, -S02NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -PO2-, o -POR-; y cada incidencia de R7 es independientemente R' , halógeno, N02, o CN; o un sal farmacéuticamente aceptable o composición de los mismos. 49. El método según la rei indicación 48, en donde el método comprende inhibir la actividad de ROCK. 50. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una condición o trastorno de enfermedad seleccionados de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno psicótico, un trastorno autoinmune, una condición asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno provocado inmunológicamente, una enfermedad viral, o un trastorno óseo, que comprende el paso de administrar al paciente un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : en donde R1 es halógeno, CN, N02, o VmR; Z1 y Z3 cada uno son independientemente N o CRZ, y Z2 es N o CR1, con la condición de que Z1, Z2 y Z3 no sean simultáneamente N; cada incidencia de Rz es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' ; R2 es UnRr ; X1 y X2 son cada uno independientemente CR4 o N ; cada incidencia de R4 es independientemen e halógeno, CN, N02, o VmR; cada incidencia de U o V es independien emente una cadena de X-6 alquilideno sustituido opcionalment e , en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -0CONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR-; m y n cada uno son independientemente O ó 1 ; cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente ; y cada incidencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o R y R' , dos incidencias de R, o dos incidencias de R' , se toman junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado sustituido opcionalmente de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; Q1 es -CO-, -SO2-, -CONR-, o -S02NR-; R3 es Q2-Ar1, o R2 y Q1-R3, tomados junto con el átomo de nitróg forman el grupo cíclico: donde s es 1 ó 2, cada incidencia de Y es ndependientemente, según lo permitan la valencia stabilidad, -CO-, -CS-, -S02-, -0-, -S-, -NR5-, C (R5) 2-, y R5 es ü„R' ; Q2 y Q3 cada uno son independientemente un enlace o una cadena de C1-6 alquilideno, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena cada una se reemplaza opcional e independientemente por -NR'-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-/ -0C0-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'C02-, -S02NR'-r -NR'S02-, -CONR' R' - , -NR' CONR' - , -0C0NR'-, -NR' R' - , -NR'S02NR'-, -SO-, -SO2-, -P0-, -P02-, o -POR'-; y en donde cualquier átomo de carbono en una o más unidades de metileno se sustituye opcionalmente con una o dos incidencias de R6, en donde cada incidencia de R6 es independientemente halógeno, CN, N02, o UnR' , o dos incidencias de R6, o R' y R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo o heteroarilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente; y Ar1 y Ar2 cada uno son independientemente un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo bic clico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; en donde Ar1 y Ar2 cada uno se sustituye opcionalmente con 0-5 incidencias independientes de TR7; en donde T es un enlace o es una cadena de Ci-C6 alquilideno en donde hasta dos unidades de metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, - R R- , -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR-; y cada incidencia de R7 es independientemente R' , halógeno, N02, o CN; o un sal farmacéuticamente aceptable o composición de los mismos. 51. El método según la rei indicación 50, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéut ico o anti-proliferativo , un agente anti-inflamatorio , un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente anti-psicótico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos óseo destructivos, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodef iciencia , • en donde : el agente terapéutico adicional · es adecuado para la enfermedad que será tratada; y el agente terapéutico adicional se administra junto con la composición como una forma de dosificación individual o por separado de la composición como parte de una forma de dosificación múltiple . 52. El método según la reivindicación 50, en donde la enfermedad, condición, o trastorno es alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada ' con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML, enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocitica, reperfusión/isquemia (por ejemplo, apoplejía), calvicie, cáncer, hepa omegalia , enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia, fibrosis cística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis , restenosis, psoriasis, inflamación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular , trastorno periférico de la circulación, nacimiento prematuro, arteriosclerosis , vasospasmo (vasospasmo cerebral, vasospasmo coronario), retinopatía, disfunción eréctil (ED), SIDA, osteoporosi s , Enfermedad de Crohn y colitis, brote neurítico, o Enfermedad de Raynaud. 53. El método según la rei indicación 50, en donde la enfermedad, condición, o trastorno es aterosclerosis, hipertensión, disfunción eréctil (ED), reperfusión/isquemia (por ejemplo, apoplejía), o vasospasmo (vasospasmo cerebral y vasospasmo coronario ) .
MXPA05004689A 2002-10-30 2003-10-30 Composiciones utiles como inhibidores de rock y otras proteinas cinasas. MXPA05004689A (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42244102P 2002-10-30 2002-10-30
US47669103P 2003-06-06 2003-06-06
US47643303P 2003-06-06 2003-06-06
US47990303P 2003-06-19 2003-06-19
PCT/US2003/034319 WO2004041813A1 (en) 2002-10-30 2003-10-30 Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05004689A true MXPA05004689A (es) 2005-12-05

Family

ID=32314959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05004689A MXPA05004689A (es) 2002-10-30 2003-10-30 Composiciones utiles como inhibidores de rock y otras proteinas cinasas.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20040122016A1 (es)
EP (1) EP1558607B1 (es)
JP (1) JP2006514684A (es)
KR (1) KR20050088283A (es)
AR (1) AR043057A1 (es)
AT (1) ATE466855T1 (es)
AU (1) AU2003288956A1 (es)
CA (1) CA2504320A1 (es)
DE (1) DE60332475D1 (es)
MX (1) MXPA05004689A (es)
NO (1) NO20052595L (es)
NZ (1) NZ540161A (es)
TW (1) TW200416221A (es)
WO (1) WO2004041813A1 (es)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196106B2 (en) * 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
CA2536253A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminofurazan compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2007504255A (ja) * 2003-09-06 2007-03-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターの調節因子
US20050085531A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Hodge Carl N. Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
EP3002283B1 (en) 2003-12-26 2017-06-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivatives
JP4960708B2 (ja) 2004-01-30 2012-06-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0508230A (pt) 2004-03-30 2007-07-17 Chiron Corp derivados de tiofeno substituìdo como agentes anti-cáncer
US7531556B2 (en) * 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
BRPI0510032A (pt) * 2004-05-20 2007-10-02 Sugen Inc tiofeno heteroaril aminas
AU2005272815A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of ATP-utilizing enzymes
US7354944B2 (en) * 2004-10-18 2008-04-08 Amgen Inc. Thiadiazole compounds and methods of use
EP1814883A1 (en) * 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
CA2590720A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Lone Jeppesen Heteroaromatic glucokinase activators
US20100280023A1 (en) 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
WO2007037543A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ビアリールアミド誘導体
CA2627813A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrrolones as allosteric modulators of glucokinase
CA2627910A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted cycloalkylpyrrolones as allosteric modulators of glucokinase
US7531671B2 (en) * 2005-11-01 2009-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase
CA2627892A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase
CA2636077C (en) * 2006-01-18 2012-01-03 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
AU2007249891A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Selective inhibitors of ROCK protein kinase and uses thereof
EP2081905B1 (en) * 2006-07-28 2012-09-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
WO2008021339A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Pyrrolidine and related derivatives useful as pr modulators
EP2066664A1 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Novartis AG Heterocyclic organic compounds
JPWO2008050600A1 (ja) * 2006-10-25 2010-02-25 株式会社ニュージェン・ファーマ 酸化ストレス性細胞死を分子背景とする難治性疾患の治療または予防剤
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
WO2009011871A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
AU2008275891B2 (en) * 2007-07-19 2013-10-10 H.Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
AU2008299220B2 (en) 2007-09-10 2011-07-21 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2234487A4 (en) * 2007-12-19 2011-09-07 Scripps Research Inst ANILIDES AND ANALOGUES AS INHIBITORS OF RHO KINASE
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
US20110038835A1 (en) * 2007-12-21 2011-02-17 The Scripps Research Institute Anilides and analogs as rho kinase inhibitors
CA2709918A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
WO2009158374A2 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
JP2011525930A (ja) * 2008-06-26 2011-09-29 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ａｋｔ活性の阻害剤
GB0812648D0 (en) * 2008-07-10 2008-08-20 Prosidion Ltd Compounds
DE102008035552A1 (de) * 2008-07-30 2010-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Pyridine und ihre Verwendung
MX2011002149A (es) * 2008-08-27 2011-04-05 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010083246A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
AU2010210426B2 (en) 2009-02-06 2015-06-11 Imago Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Jun N-terminal kinase
US8785468B2 (en) 2009-02-13 2014-07-22 Amgen Inc. Phenylalanine amide derivatives useful for treating insulin-related diseases and conditions
AU2010227225A1 (en) * 2009-03-23 2011-09-15 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Furopyrimidinedione derivatives as TRPA1 modulators
UA107791C2 (en) 2009-05-05 2015-02-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
WO2010150927A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Sk Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention and treatment of cancer diseases comprising benzamide derivatives
US8293753B2 (en) * 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
EP2477982A4 (en) 2009-09-16 2013-04-03 Calcimedica Inc COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
WO2011076732A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating gastrointestinal disorders
WO2011076734A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
AU2011240070A1 (en) 2010-04-16 2012-11-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclic compounds as pest control agents
US9221808B2 (en) 2010-04-16 2015-12-29 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Pyridylthiazole-based ureas as inhibitors of Rho associated protein kinase (ROCK) and methods of use
CN103180316A (zh) 2010-08-27 2013-06-26 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
EP2611801B1 (de) 2010-09-01 2016-05-04 Bayer Intellectual Property GmbH Herbizid wirksame ketosultame und diketopyridine
MX343905B (es) 2010-11-03 2016-11-28 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y procesos relacionados a las mismas.
MX355431B (es) 2011-10-26 2018-04-18 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y procesos relacionados con dichas composiciones.
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US20130291227A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2014060381A1 (de) * 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
JP6434968B2 (ja) 2013-07-02 2018-12-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
MX2016004941A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
US9102655B2 (en) 2013-10-17 2015-08-11 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CA2925954A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CA2925952A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9282740B2 (en) 2013-10-22 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
JP2016536307A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
CA2926345A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9549560B2 (en) 2013-10-22 2017-01-24 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
CA2926444A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
JP2016536304A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
CN105658059A (zh) 2013-10-22 2016-06-08 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
KR20160074634A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
KR20160074632A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
US9788546B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
EP3062619B1 (en) 2013-10-22 2019-07-24 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
JP2016534086A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
TW201519775A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（七）
AU2014340437B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098093A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinérgicas y métodos relacionados
JP2016534073A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
US9497966B2 (en) 2013-10-22 2016-11-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
WO2015106272A1 (en) * 2014-01-13 2015-07-16 Harki Daniel A Small molecule inhibitors of apobec3g and apobec3b
GB201409624D0 (en) * 2014-05-30 2014-07-16 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
JP2017522306A (ja) 2014-07-31 2017-08-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
US9029555B1 (en) 2014-07-31 2015-05-12 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2954747A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Lcc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2958058A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN107074775A (zh) 2014-09-12 2017-08-18 美国陶氏益农公司 3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的制备方法
KR101726819B1 (ko) * 2014-10-27 2017-04-13 동아에스티 주식회사 Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
EP3034500A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-22 Genkyotex Sa Amido thiazole derivatives as NADPH oxidase inhibitors
US10292973B2 (en) 2015-07-31 2019-05-21 Progenra, Inc. Covalent irreversible inhibitors of USP7 as anti-cancer agents
BR112018016729B1 (pt) * 2016-02-16 2023-10-24 Korea Institute Of Science And Technology Novo composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, utilizado como inibidor de proteína quinase
US10100033B2 (en) 2016-12-29 2018-10-16 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US11273154B2 (en) 2017-03-03 2022-03-15 Progenra, Inc. Azole compounds as ubiquitin-specific protease USP7 inhibitors
BR112019018162A2 (pt) 2017-03-13 2020-04-07 Genfit Composições farmacêuticas para terapia de combinação
AU2018285831A1 (en) * 2017-06-14 2019-12-19 European Molecular Biology Laboratory Bicyclic heteroaromatic amide compounds for use in therapy
EP3652164B1 (en) * 2017-07-12 2023-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Phenylacetamides as inhibitors of rock
TWI770246B (zh) * 2017-08-02 2022-07-11 昊運股份有限公司 新穎化合物及包含其之醫藥組成物
WO2021071837A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists
WO2021142006A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-15 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
EP1205478A4 (en) * 1999-08-06 2004-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd P38MAP KINASE INHIBITORS
ATE309241T1 (de) * 1999-09-10 2005-11-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
JP2002053566A (ja) * 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
EP1256578B1 (en) * 2001-05-11 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
ATE339418T1 (de) * 2001-06-01 2006-10-15 Vertex Pharma Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
AR040123A1 (es) * 2002-05-31 2005-03-16 Upjohn Co Compuestos tiofeno, antihelminticos e insecticidas

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050088283A (ko) 2005-09-05
ATE466855T1 (de) 2010-05-15
NO20052595D0 (no) 2005-05-30
WO2004041813A1 (en) 2004-05-21
AU2003288956A1 (en) 2004-06-07
DE60332475D1 (de) 2010-06-17
TW200416221A (en) 2004-09-01
US20040122016A1 (en) 2004-06-24
CA2504320A1 (en) 2004-05-21
JP2006514684A (ja) 2006-05-11
AR043057A1 (es) 2005-07-13
NO20052595L (no) 2005-06-27
EP1558607B1 (en) 2010-05-05
EP1558607A1 (en) 2005-08-03
NZ540161A (en) 2008-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05004689A (es) Composiciones utiles como inhibidores de rock y otras proteinas cinasas.
JP2006514684A5 (es)
JP5019612B2 (ja) Ｒｏｃｋの阻害剤として有用なアザインドールおよび他のプロテインキナーゼ
US7531556B2 (en) Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
ES2338234T3 (es) Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas.
ES2289279T3 (es) Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
US9199984B2 (en) Inhibition of enzymes
AU2002364536B2 (en) Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
ES2316546T3 (es) 2-arilamino-pirimidinas para el tratamiento de trastornos asociados a gsk3.
JP5205276B2 (ja) 酵素阻害剤
BR112014021189B1 (pt) Composto, seu uso para a preparação de uma composição farmacêutica, e, composição farmacêutica contendo o mesmo
JP2006512313A (ja) 抗炎症剤
MXPA05006478A (es) Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas.
MX2007000631A (es) Tienopirimidinas utiles como inhibidores de aurora cinasa.
MX2008014478A (es) Inhibidores selectivos de rock proteina cinasa y sus usos.
NZ526783A (en) (Diazolo-pyridinyl)-pyrimidines for use in treatment of CNS disorders and diabetes
AU2007268056A1 (en) Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
MX2010011370A (es) Inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa.
WO2007039578A1 (en) Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds