MXPA05004162A

MXPA05004162A - Preparacion de codeina a partir de morfina.

Info

Publication number: MXPA05004162A
Application number: MXPA05004162A
Authority: MX
Inventors: P Hill Lloyd
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2002-10-21
Filing date: 2003-10-14
Publication date: 2005-06-22
Also published as: WO2004037826A2; CN1692117A; ES2282689T3; AU2003279287B2; DE60312543T2; US6579985B1; EP1560833B1; EP1560833A2; AU2003279287A1; DE60312543D1; ATE356819T1; WO2004037826A3; JP2006505588A; CA2502935A1

Abstract

Se describe un proceso mejorado para la preparacion de codeina a partir de morfina, que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar la morfina con un agente metilante en presencia de un solvente de hidrocarburo a una temperatura entre 100 a 215¦C en condiciones de reflujo, de manera que aproximadamente el 50% o mas del solvente de hidrocarburo sea regresado a la mezcla de reaccion para evitar sustancialmente la formacion de metileter de codeina: y b) recuperar la codeina de la mezcla de reaccion. El proceso puede incluir el paso del inciso a) anterior seguido por b) enfriar la mezcla de reaccion hasta aproximadamente 85¦C y agregar agua para terminar la reaccion; c) elevar el pH de la mezcla de reaccion hasta aproximadamente 11; d) separar la fase de solvente de hidrocarburo que contiene codeina y dimetilanilina; y e) agregar un acido organico o mineral diluido y aproximadamente 6 a 7 veces el volumen de agua por cada volumen de solvente de hidrocarburo para separar la dimetilanilina y codeina.

Description

PREPARACION DE CODEINA A PARTIR DE MORFINA / Campo de la Invención Esta invención se relaciona con la preparación de codeína a partir de morfina y más particularmente, con un proceso mejorado para la preparación de codeína, que proporciona un control más completo con respecto a la formación del subproducto metilado de éter metílico de codeína y para una separación más exhaustiva de dimetilanilina y codeína. Antecedentes de la Invención La codeína se utiliza ampliamente como analgésico y es el éter metílico de la morfina. Aunque en menor grado se encuentra naturalmente en el opio, se ha preparado sintéticamente mediante metilación del grupo de hidroxilo fenólico en la morfina. Por lo tanto, se conoce el método de preparación de codeína mediante la reacción de morfina con un agente metilante como el sulfato de dimetilo o etóxido de trimetilfenilamonio o hidróxido de trimetilfenilamonio en presencia de una base como hidróxido de sodio acuoso o etóxido de sodio alcohólico. Ver W. R. Heumann, Boletín de Narcóticos, volumen 10, número 3, páginas 15-17 (1958); Patente de EE.UU. No. 4,764,615 y Patente de EE.UU. No. 6,204,337. Las condiciones modificadas del proceso descrito por Heumann se han utilizado comercialmente durante algunos años. Los procesos actualmente empleados tienen el conveniente Ref. 162677 de una significativa pérdida de rendimiento, un gran volumen de reciclaje, una elevada exposición del operador y prolongados tiempos de ciclo. La pérdida de rendimiento o producción ocurre parcialmente debido a la necesidad actual de retirar los cuerpos cromáticos y morfina sin reaccionar mediante precipitación, cristalizaciones de sales y tratamiento por carbón. La mayoría de los pasos de cristalización y precipitación requieren de una excavación manual de limpieza de la centrifugadora o filtro. Esto crea demasiada exposición del operador y una mayor dependencia del equipo protector para el personal. Puede haber como resultado síntomas alérgicos de los narcóticos por una exposición prolongada. También pueden ocurrir lesiones por movimientos repetitivos debido a la excavación manual de limpieza. Aún se necesitan una mayor mejora para la preparación de codeína a partir de morfina con el fin de controlar más completamente la formación del subproducto indeseado, éter metílico de codeína y proporcionar más eficientemente el retiro de la morfina sin reaccionar y la separación de dimetilanilina de la codeína. Breve Descripción de la Invención Entre los diversos objetivos de la invención, se puede mencionar la proporción de un proceso mejorado para preparar codeína a partir de morfina; la proporción de este proceso en donde la formación del subproducto éter metílico de codeína se controla más completamente; la proporción de este proceso mejorado en donde el retiro de morfina sin reaccionar se logra de manera más eficiente y la proporción de este proceso mejorado que da como resultado una producción más eficiente de codeína a partir de morfina y se sobrepone a la pérdida significativa de rendimiento, un gran volumen de reciclaje y períodos de ciclos prolongados de los procesos de la técnica anterior. Otros objetivos y características se señalarán y serán parcialmente evidentes de aquí en adelante. En concreto, la presente invención concierne a un proceso para la preparación de codeína a partir de morfina que comprende los pasos de a) hacer reaccionar morfina con un agente metilante en presencia de un solvente de hidrocarburo a una temperatura aproximada de 100 a 115°C bajo condiciones de reflujo, de manera que aproximadamente el 50% o más del solvente de hidrocarburo sea regresado a la mezcla de reacción para evitar sustancialmente la formación de éter metílico de codeína; y b) recuperar la codeína a partir de la mezcla de reacción. La presente invención también concierne a este proceso en donde el paso a) anterior es seguido por el paso b) enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 85°C y agregar agua para finalizar la reacción; c) elevar el pH de la mezcla de reacción hasta aproximadamente 11; d) separar la fase de solvente de hidrocarburo que contiene codeína y dimetilanilina de la fase acuosa que contiene morfina sin reaccionar; y e) agregar un ácido orgánico o mineral diluido y aproximadamente 6 a 7 veces el volumen de agua para cada volumen de solvente de hidrocarburo para efectuar una separación de dimetilanilina y codeína. Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas De conformidad con la presente invención, se ha descubierto que se puede lograr un proceso más eficiente para la producción y purificación de codeína a partir de morfina mediante ciertas condiciones mejoradas del proceso. En el primer paso de los procesos conocidos, como el que describe la publicación de Heumann para preparar codeína a partir de morfina, un agente metilante, como el etóxido de trimetilfenilamonio en etanol, se agrega a una suspensión acuosa de morfina-tolueno u otro solvente de hidrocarburo. A temperatura de reacción de 90°C y más, el etanol y tolueno se separan y purgan. El tolueno y etanol forman una mezcla azeotrópica binaria de 32% en peso de etanol que tiene su punto de ebullición a 76.7°C. Durante la destilación simultánea de etanol y tolueno, se ha descubierto de conformidad con esta invención que con un suficiente regreso del reflujo, el etanol (b.pt. = 78.5°C) y tolueno (b.pt. = 110.6°C) pueden separarse regresando la mayor parte de tolueno a la mezcla de reacción. Más particularmente, se ha descubierto que cuando las condiciones de reflujo son tales, que al menos 50% más del tolueno es regresado a la mezcla de reacción, se evita la sobreconcentración de codeína en tolueno previniendo así la formación del subproducto metilado de la codeína, éter metílico de codeína. En general, la proporción de dos placas teóricas en el condensador vertical asegura una cantidad adecuada de tolueno en la mezcla de reacción y controla la formación de éter metílico de codeína. La reacción de metilación se lleva a cabo a una temperatura aproximada de 90° a 110°C. Se puede utilizar cualquier solvente compatible de hidrocarburo como el tolueno o xileno como el medio de reacción y el agente metilante puede ser alguno de los que conocen los expertos en la técnica, como el cloruro de trimetilfenilamonio, etóxido de trimetilfenilamonio, diazometano o sulfato de dimetilo. Luego de haberse llevado a cabo la reacción de metilación durante un período de tiempo suficiente, normalmente 2 a 6 horas, la mezcla de la reacción se enfría a una temperatura aproximada de 50 a 85°C y se agrega agua para finalizar la reacción. Debido a la naturaleza básica de la solución metilante, la mezcla resultante de tolueno-agua es básica con un pH aproximado de 9-10. Se agrega una pequeña porción de hidróxido de sodio u otro material alcalino para hacer la mezcla fuertemente básica con un pH aproximado de 11-12. A este pH, la morfina sin reaccionar es soluble en agua y la separación de las fases de tolueno y agua efectúa una separación de codeína y morfina sin reaccionar.

La fase de tolueno contiene tanto codeína como dimetilanilina que se deja luego de haberse neutralizado y reaccionado el etóxido de trimetilfenilamonio y solución metilante. La dimetilanilina es ligeramente menos básica que la codeína y permanece en su base libre a un pH de 5.0 a 6.0, mientras que la codeína está en forma de sal en este intervalo de pH. Como una sal, la codeína es hidrosoluble y como una base libre, la dimetilanilina es soluble en tolueno en este intervalo de pH. De conformidad con la invención, a fin de efectuar una separación de dimetilanilina y codeína, se agrega un ácido orgánico o mineral diluido para ajustar el pH en aproximadamente 4.0 a 6.0 y aproximadamente 6 a 7 veces el volumen de agua para cada volumen de solvente de hidrocarburo es agregada para efectuar la separación de dimetilanilina y codeína en la fase de solvente de hidrocarburo. Para este propósito, se puede usar cualquier ácido orgánico o mineral diluido como el ácido acético, ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Al llevar a cabo la presente invención, el material de partida de morfina puede ser altamente purificada o de calidad técnica y puede estar en forma de monohidrato estable que contiene 5.9% agua en peso o incluso mayores niveles de agua. De conformidad con la invención, el control de la formación de éter metílico de codeína, el retiro de morfina sin reaccionar, los cuerpos cromáticos y dimetilanilina que se forman durante la reacción de metilación permiten, de manera ventajosa, decolorizar la codeína restante se mediante cromatografía u otros medios conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos ilustran la práctica de la invención: Ejemplo 1 Se carga en un matraz con capacidad de 1 lt. 525 mi de tolueno. Se puede emplear tolueno ya sea recién preparado o tolueno que contiene una pequeña porción de codeína a partir del uso previo. Se agregan al tolueno 46.5 g (0.163 gramo/moles) de morfina. La morfina también puede contener diversas cantidades de codeína y en este Ejemplo, 11.1 gramos de codeína (0.037 g/moles) fueron parte de la carga de morfina. La suspensión acuosa resultante de tolueno-morfina se calienta y agita a una temperatura de 111 °C con una eliminación azeotropica del agua contenida y en condiciones de reflujo en donde no más del 50% de la porción de tolueno es regresada de la destilación azeotropica a la suspensión acuosa . Se prepara una suspensión acuosa metilante de la siguiente manera: se combinan 28.0 gramos (0.163 gramos/moles) de cloruro de trimetilfenilamonio de calidad comercial con 60.8 mi ó 0.163 gramos/moles de 21% de una solución comercial de etóxido de sodio en etanol . Se agregan 95 mi de etanol para completar la mezcla. La suspensión acuosa metilante se agrega a la suspensión acuosa de morfina deshidratada en tolueno a una temperatura entre 90 a 105 °C durante el transcurso de una hora. El tiempo mínimo de adición es de 0.5 horas. La configuración del condensador incluye una suficiente área de superficie para regresar a más del 50% del tolueno destilado nuevamente en el medio de reacción mientras que se elimina el etanol con menor temperatura de ebullición. El etanol es parte de la solución metilante, pero también es un subproducto de la reacción entre el anión de etóxido y morfina. La adición de la solución metilante puede ocurrir durante un período de tiempo de 0.5 a 3 horas. Se utilizan 18 mi de etanol para enjuagar el aparato de adición. Después de la adición y enjuagado, la mezcla de reacción se calienta a 110°C. Luego la mezcla se enfría a una temperatura de 85°C o menos y se agregan 200 mi de agua a manera de fluido extintor para terminar la reacción. El sistema bifásico resultante tiene un pH de 9.13. Se agregan 2 mi de una solución al 25% de hidróxido de sodio en agua en la fase de tolueno y la mezcla resultante tiene un pH de 11.7. Luego de agitar esta mezcla durante unos minutos para asegurar una buena interacción de líquido en líquido, se permite que se asienten las fases y luego se separan. La fase acuosa contiene morfina sin reaccionar, aproximadamente 5.5% en este Ejemplo de la fase de tolueno contiene codeína y dime ilanilina. La fase de tolueno (375 mi) se mezcla con 3 litros de agua o con un flujo acuoso del proceso que contiene codeína. Se agregan 70 mi de 3N de una solución de ácido sulfúrico con agitación en la mezcla de tolueno y agua y la mezcla resultante tiene un pH de 5.7. Este pH puede tener un intervalo aproximado de 4.0 a 6.0, preferiblemente 5.0 a 5.7. Se permite que las fases se asienten y luego se separan. La fase acuosa que contiene codeína se separa y se mide en 3273 mi. La solución de codeína tiene aproximadamente 15-20 mg/ml y es adecuada para la decoloración y aislamiento. Ejemplo 2 Se carga un crisol de reacción para uso de laboratorio con 300 mi de tolueno. El tolueno usado puede ser recién preparado o contener una pequeña porción de codeína del uso previo. Se agregan al tolueno 33.7 gramos (0.118 gramos/moles) de morfina. La morfina usada puede estar altamente purificada o ser de calidad técnica. La morfina también contiene 6.6 gramos (0.022 gramos/moles) de codeína. La eliminación por destilación azeotrópica del agua mediante el calentamiento antes de la reacción de metilación elimina el agua de hidratación de la morfina en condiciones de reflujo de manera que hubo un regreso de más del 50% del tolueno hacia la suspensión acuosa de reacción.

Se prepara de la siguiente manera una suspensión acuosa metilante: se combinan 20.2 gramos (0.118 gramos/moles) de cloruro de trimetilfenilamonio de calidad comercial con etóxido de sodio en etanol. Se utiliza una solución al 21% de calidad comercial en una cantidad de 44.0 mi ó 0.118 moles de etóxido de sodio. Se utilizan 68 mi de etanol para completar la mezcla. A la suspensión acuosa de morfina anterior se le agrega una suspensión acuosa metilante de manera continua durante un período de 2 horas y 10 minutos. Este tiempo puede variar desde un mínimo efectivo de aproximadamente 0.5 horas a un período sin límite superior. La adición de la suspensión acuosa metilante se lleva a cabo con un 100% de regreso de reflujo en este Ejemplo. Después de esta adición, se lleva a cabo un enjuagado de 15 mi de etanol para asegurar una transferencia completa de la suspensión acuosa metilante. La temperatura de reacción/reflujo llega hasta aproximadamente 84.8°C después del enjuagado y la mezcla de reacción se calienta a 110°C en condiciones de destilación. Luego se enfría la mezcla de reacción hasta aproximadamente 86°C y se extingue mediante la adición de 150 mi de agua desionizada. Se agrega aproximadamente 1 mi de una solución al 25% de hidróxido de sodio para hacer la mezcla alcalina y el pH de la mezcla ajustada tiene 11.4, la capa acuosa de la mezcla de reacción se separa luego de asentarse durante 2 horas. El contenido de morfina sin reaccionar se recupera agregando sulfato de amonio en la fase alcalina acuosa a un pH de 9.08.

Después de la eliminación de la fase acuosa, la fase de tolueno/dimetilanilina/codeína se mezcla con 2 litros de agua desionizada y se ajusta a un pH de 5.7 con ácido sulfúrico diluido. Las capas se separan con una fase acuosa que contiene codeína de la reacción de metilación. La solución de codeína tiene aproximadamente 15-20 mg/ml y es adecuada para la decoloración y aislamiento. En vista de lo anterior, se puede observar que los diversos objetivos de la invención pueden lograrse y obtenerse otros resultados ventajosos. Ya que diversos cambios se pueden llevar a cabo en los métodos anteriores sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior se interprete como ilustrativa y no con un sentido limitante . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de codeína a partir de morfina, caracterizado porque comprende los pasos de; a) hacer reaccionar la morfina con un agente metilante en presencia de un solvente de hidrocarburo a una temperatura aproximada de 90°C a 110°C en condiciones de reflujo, de manera que aproximadamente 50% o más del solvente de hidrocarburo se ha regresado a la mezcla de reacción para evitar sustancialmente la formación de metiléter de codeína; b) recuperar la codeína de la mezcla de reacción. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente metilante se selecciona a partir del grupo que comprende cloruro de trimetilfenilamonio, etóxido de trimetilfenilamonio, diazometano y sulfato de dimetilo.
3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente de hidrocarburo se selecciona a partir del grupo que comprende tolueno y xileno.
4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las condiciones de reflujo incluyen proporcionar dos placas teóricas en el condensador aéreo a fin de asegurar un adecuado regreso del solvente de hidrocarburo en la mezcla de reacción.
5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente metilante es etóxido de trimetilfenilamonio.
6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente de hidrocarburo es tolueno.
7. Un proceso para la preparación de codeína a partir de morfina, caracterizado porque comprende los pasos de: a) hacer reaccionar la morfina en un solvente de hidrocarburo con un agente metilante en metanol a una temperatura aproximada de 90° a 110°C en condiciones de reflujo de manera que aproximadamente 50% o más del solvente de hidrocarburo sea regresada a la mezcla de reacción para evitar sustancialmente la formación de metileter de codeína; b) enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 50° a 85°C y agregar agua para terminar la reacción; c) elevar el pH de la mezcla de reacción hasta aproximadamente 11-12; d) separar la fase del solvente de hidrocarburo que contiene codeína y dimeti1anilina de la fase acuosa que contiene morfina sin reaccionar; y e) agregar un ácido orgánico o mineral diluido para ajustar el pH dentro del intervalo aproximado de 4.0 a 6.0 y agregar aproximadamente 6 a 7 veces el volumen de agua para cada volumen de solvente de hidrocarburo para efectuar la separación de dimetilanilina y codeína en la fase de solvente de hidrocarburo.
8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el agente metilante se selecciona a partir del grupo que comprende cloruro de trimetilfenilamonio, etóxido de trimetilfenilamonio, diazometano y sulfato de dimetilo.
9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el solvente de hidrocarburo se selecciona a partir del grupo que comprende tolueno y xileno.
10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque las condiciones de reflujo incluyen proporcionar dos placas teóricas en el condensador aéreo a fin de asegurar un regreso adecuado del solvente de hidrocarburo en la mezcla de reacción.
11. Un proceso de. conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agente metilante es etóxido de trimetilfenilamonio.
12. Un proceso como el que se expone de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el solvente de hidrocarburo es tolueno.
13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el ácido orgánico o mineral diluido se selecciona a partir del grupo que comprende ácido acético, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico.
14. Un proceso para preparar codeína a partir de morfina haciendo reaccionar morfina con un agente metilante en presencia de un solvente de hidrocarburo a una temperatura aproximada de 90°C a 110°C, caracterizado porque la mejora comprende llevar a cabo la reacción bajo condiciones de reflujo, de manera que aproximadamente 50% o más del solvente de hidrocarburo sea regresado a la mezcla de reacción para evitar sustancialmente la formación de metiléter de codeína.
15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porgue el agente metilante se selecciona a partir del grupo que comprende cloruro de trimetilfenilamonio, etóxido de trimetilfenilamonio, diazometano y sulfato de dimetilo.
16. Un proceso como el que se expone de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el solvente de hidrocarburo se selecciona a partir del grupo que comprende tolueno y xileno.
17. Un proceso para preparar codeína a partir de morfina haciendo reaccionar morfina con un agente metilante en presencia de un solvente de hidrocarburo a una temperatura aproximada de 90°C a 110°C y enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 50°C a 85°C y agregar agua para terminar la reacción, elevar el pH de la mezcla de reacción hasta aproximadamente 11-12 y separar la fase resultante del solvente de hidrocarburo de la fase acuosa, caracterizado porque la mejora comprende agregar un ácido orgánico o mineral diluido para ajustar el pH en un intervalo aproximado de 4.0 a 6.0 y agregar aproximadamente de 6 a 7 veces el volumen de agua por cada volumen del solvente de hidrocarburo para efectuar una separación de dimetilanilina y codeína en esta fase del solvente de hidrocarburo.
18. Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente metilante se selecciona a partir del grupo que comprende cloruro de trimetilfenilamonio, etóxido de trimetilfenilamonio, diazometano y sulfato de dimetilo .
19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el solvente de hidrocarburo se selecciona a partir del grupo que comprende tolueno y xileno.
20. Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el ácido orgánico o mineral diluido se selecciona a partir del grupo que comprende ácido acético, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico.